IT9019644A1 - Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2, 3-diidro-4, 6, 7-trimetil-2-(rs)-benzofuranacetici - Google Patents
Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2, 3-diidro-4, 6, 7-trimetil-2-(rs)-benzofuranaceticiInfo
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PROCEDIMENTO PER LA SINTESI DEGLI ACIDI 5-ACILOSSI- E 5-ALCOS SI-2,3-D IIDRO-4 ,6,7-TRIMET IL-2-(RS ) -BENZOFURANACETICI"
RIASSUNTO
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento di sintesi degli acidi 5 - acilossi e 5 - alcossi - 2,3 -diidro - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) -benzofuranacetici, ottenibile con un numero minore di reazioni, e quindi a minor costo unitario del prodotto e maggiori rese complessive.
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento di sintesi degli acidi 5 - acilossi e 5 - alcossi - 2,3 -diidro - 4,6—7 - trimetil — 2 — (RS) -benzofuranacetici .
Nella domanda di brevetto italiano n. 21603 A/88 dell' 1 Agosto 1988 venivano rivendicati nuovi composti struttura diidrobenzpfuranica di formula generale (I) Cfl3
R0-.
(i)
H3C-CH3
in cui
R è un idrogeno, un acile di un acido mono- o bicarbossilico , un alchile inferiore;
R è un idrogeno, un alchile, un alchil etere, un alchil dietere, un 'alchilammina , un alchil eterociclico.
Tali composti, e in particolare l'acido 2 ,3-diidro-5-acetossi- 4,6,7 — trimetil —2 — (RS) — benzofuranacetico e l'acido 2,3-diidro-5-metossi-4 ,6 ,7-trimetil-2- (RS)-benzofuranacetico, sono risultati essere efficaci nel trattamento di molti processi infiammatori delle mucose dell'apparato respiratorio, esercitando in vivo una rilevante azione antiossidante e radicai—scavenger.
La nreseflt.ft invenzione si riferisce ad un nuovo procedimento di fabbri cazione dell ' aci do 2 , 3-di idro-5-idrossi - 4,6,7 — trimetil -2 — (RS) — benzofuranacetico che nel seguito sarà indicato anche con la sigla IRF1 005, e degli acidi 5 - acilossi e 5 - alcossi - 2,3 d i i dr o 4,6,7 trime ti l (RS) benzofuranacetic i di formula general e ( I I )
RO
(II)
H3C '-^CH?COOH
nei quali R è:
- un idrogeno,
- un acile -COR , in cui R è un alchile lineare o
2 2
ramificato con un numero di atomi di carbonio variabile da 1 a 4,
- un alchile lineare o ramificato con un numero di atomi di carbonio variabile da 1 a 4.
Tale nuovo procedimento, rispetto a quello precedentemente descritto, è caratterizzato da una facile accessibilità dei substrati, da un minor numero di passaggi sintetici e conseguentemente da maggiori rendimenti di prodotto. Sono stati poi eliminati dal processo sintetico alcuni reagenti e catalizzatori tossici, ottenendo in tal modo un procedimento che offre maggiori garanzie di sicurezza. Risulta inoltre sensibilmente migliorata la riproducibilità dell'intero processo, che si traduce in una sua più facile estensione su scala industriale.
Il procedimento di sintesi illustrato nella presente invenzione consiste nella reazione fra derivati dell' acido 4-(2,5-diidrossi-3,4,6— trimetilfenil)— 2-butencicc (in particolare il suo metil estere), avente formula (III)
CH3
HO >■ CH2CH=CH—COOR3
(III)
1<' >OH
CH3
(in cui = idrogeno o alchile inferiore, in particolare metile), ed una soluzione acquosa di un idrossido alcalino quale KOH in presenza di un agente riducente quale Na^S^O^ ad una adeguata temperatura (tipicamente quella di riflusso della soluzione), per un tempo variabile da 1 a 12 ore.
Il composto di formula (III) può essere preparato nella maniera descritta da Mhorner A.Nissen in DE-05-3 .010 .474 (1 Ottobre 1981) mediante una reazione di alchilazione secondo Friedel-Craf ts fra il trimetilidrochinone e un opportuno derivato dell'acido 2- o 3-butenoico quale il metil 4-bromo-2-butenoato , in presenza di uno o più catalizzatori acidi inorganici. E' possibile impiegare per la reazione di ciclizzazione il composto (III) allo stato grezzo, così come viene ottenuto dalla reazione di alchilazione, potendo evitarsi il suo isolamento e la sua purificazione. Esso può quindi essere anche in mesceia con taluni prodotti organici quale il trimetilidrochinone e prodotti inorganici quale il cloruro di zinco.
L'acido 2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuranacetico che viene prodotto dalla reazione di cic 1izzazione idrolitica isolato madiante acidificazione della miscela di reazione, seguita da estrazione con un solvente organico. Il prodotto può essere quindi separato dalle impurezze non acide per estrazione del suo sale sodico mediante trattamento con una soluzione acquosa di sodio bicarbonato o per cristallizzazione di un suo sale con una base organica quale la dicicloesilammina . 1 'IRFI 005 sotto forma indissociata viene infine fatto precipitare in ambiente acido acquoso.
L'acilazione del gruppo fenolico del composto IRFI 005 viene effettuata disperdendo l'acido 2,3 - diidro- 5 -idrossì- 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacetico nell'opportuna quantità dell'anidride dell'acido (in particolare anidride acetica), in presenza di una quantità catalitica di un acido minerale forte (tipicamente acido solforico) eventualemente diluito con un solvente inerte. La miscela di reazione viene mantenuta ad un adeguata temperatura (di solito compresa fra 60 e 90°C) per un tempo variabile da 0.5 a 12 ore.
Dopo diluizione con acqua si ottiene la precipitazione dell 'acido 2,3-diidro-5-acilossi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzof uranacetico che può essere purificato per cristallizzazione da un opportuno solvente o miscela di solventi ed ventualmente per trattamento con uno degli usuali agenti decoloranti.
L <1 >alchilazione dello stesso ossidrile fenolico viene invece effettuata sciogliendo il composto IRFI 005 in una soluzione acquosa di un idrossi alcalino ed aggiungendo gradualmente l'opportuno dialchil solfato (in particolare dimetil solfato). Al termine della reazione si ottiene la precipitazione dell'acido 2,3 -diidro - 5 - alcossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) -benzofuranacetico dopo acidificazione della miscela. Alternativamente, si può utilizzare un procedimento a due stadi che prevede nell'ordine:
a) la formazione di un alchil 2,3—diidro—5—alcossi—4,6, 7-trimetil-2- (RS)-benzof uranacetato per reazione del composto IRFI 005 con un eccesso dell'opportuno alchil alogenuro (in particolare metil ioduro) in soluzione di un solvente organico quale dimetilformammide ed in presenza di un accettore di acidità quale il potassio carbonato ;
b) l'idrolisi dell'alchil estere così ottenuto ad acido 2,3 - diidro - 5 - alcossi —4,6,7 — trìimetil1 - 2 - (RS) - benzof uranacetico , per trattamento con un idrossido alcalino in ambiente di acqua solvente organico.
La purificazione del prodotto viene effettuata per cristallizzazione da un opportuno solvente o miscela di solventi ed eventualmente per trattamento con uno degli usuali agenti decoloranti.
Gli esempi seguenti illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarla.
ESEMPIO 1
Acido 2,3 - diidro - 5_ _i_dj^o_s_si_ _4_,_6_,_7_ _tri_me_ti_1__-_2 —_^RSj__—_benzofuranacet^co_(^RFI_005j^
Una miscela di 152g di trimetilidrochinone , 23g di zinco cloruro anidro e 100ml di metil 4-bromo-2-butenoato (trans cis) in 1.0 1 di n-eptano, dopo essere stata fatta reagire per 2 ore alla temperatura di riflusso sotto atmosfera inerte, viene privata del solvente. Il residuo grezzo risultante viene trattato con 2.2 1 di una soluzione di potassio idrato al 20% contenente 146g di sodio iposolfito e la miscela risultante viene posta a riflusso sotto atmosfera inerte per 3 ore. Dopo raffreddamento si aggiunge una soluzione di acido cloridrico fino a pH=3, quindi si estrae la miscela con etile acetato. Dopo lavaggio degli estratti organici con una soluzione di sodio cloruro, essi vengono trattati con una soluzione acquosa satura di sodio bicarbonato.
La fase acquosa contenente il prodotto viene infine concentrata ed addizionata di acido cloridrico fino a completa precipitazione del composto IRFI 005. La filtrazione e l'essiccamento del prodotto (126g) possono eventualmente essere seguiti da cristallizzazione da n-esano/eti le acetato. P.f.=176 —7°C; IR(KBr): 3374 ( ^ OH), 1705 era"1 {^ C00H); 1 H—NMR (DMSO-d ): 6 12.2
6
(1H ,sb), 7.4 (IH,sb ), 5.35-4.85 (lH;m), 3.5-2.8 (2H,m), 2.75-2.55 (2H,d), 2.1 (6H,s) 2.0 (3H,s). Analisi elementare per C H 0 (P.M. 236.27): cale. C% 66.09,
13 16 4
H% 6.83, trov. C% 66.16, H% 6,91.
ESEMPI0_2
Acido 2,3 - diidro - 5- acetossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacet ico^
Ad una miscela di 20g di acido 2,3 - diidro - 5 -idrossi 4,6,7 trimetil (RS) benzof uranacetico e 47ml di anidride acetica viene aggiunta, poco alla volta, una soluzione di 0,lml di acido solforico concentrato in 5ml di acido acetico. La soluzione risultante viene posta a 80°C sotto atmosfera inerte per 4 ore. Dopo raffreddamento e gradule aggiunta di acqua si ottiene la precipitazione del prodotto, che viene infine filtrato e seccato sotto vuoto. la purificazione viene effettuata per la decolorazione con carbone vegetale seguita da cristallizzazióne da toluene. Si ottengono 16. 8g di un solido bianco cristallino P .f.=167-8°C ; IR (KBr) : 1752 ( Ò AcO), 1710 cm<_1 >( Ò C00H); <1>H-NMR (CDC1 ): 6 10.3 (lH,s), 5.3-4. 8 (1H,m), 3.6-2. 7 (4H,m), 2.3 (3H,s), 2.1 (3H,s), 2.0 (6H,s). Analisi elementare per C H O (P.M.
15 18 5 278.30): cale. C% 64.74, W% 6.52; trov. C% 64.74, H3⁄4 6.90.
ESEMPI0_3
Acido_2j_3_-__dj:^;_dro_^-_ 5_ '^_m_e_to-ss_i__-__4_!_6_,_7__-_tr^m^til__-_2 - (RS) - benzofuranacetico .
Ad una soluzione di 2.Og di acido 2,3 - diidro - 5 -idrossi - 4,6,7 - trimetil - 2- (RS) - benzofuranacetico in 15 mi di dimeti1formammide vengono aggiunti 3.45g di potassio carbonato e 1.5ml di metil ioduro. la miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente in atmosfera inerte per 24 ore, quindi diluita con acqua ed estratta con etile acetato. La fase organica viene seccata ed evaporata sotto vuoto, ottenendo 2.4g di metil 2,3 - diidro - 5 - metossi -4,6,7, - trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacetato grezzo (IR/ 1740 cm ^). Tale prodotto viene quindi sciolto in 10ml di acetone e trattato con 34ml di soluzione di sodio idrossido IN per 1 ora alla temperatura di riflusso della soluzione. Il solido che precipita dopo raffreddamento ed acidificazione della miscela viene filtrato, seccato sotto vuoto, trattato con carbone de c o 1 or an t e cristallizzato da benzene/n-esano, ottenendo 1.8g di un solido bianco cristallino. P.f. = 135—60C; IR (KBr): 1702 cm 1 {^COOH); 1H—NMR (CDCL ): S 10.2 (lH,s), 5.2-4. 8. (lH,m), 3.6. (3H,s), 3
3.4-2. 5 (4H,m), 2.1 (6H,s), 2.05 (3H,s). Analisi elementare per C H 0 (P.M. 250.29): cale. C% 67.18,
F 14 18 4
H3⁄4 7.25: trov. C% 67.41, H% 7.42.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Procedimento per la preparazione dell'acido 2,3 -diidro - 5 - idrossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) -benzofuranacetico , consistente nella reazione fra uno o più derivati dell'acido 4-(2 ,5-diidros si-3,4,6-trimetilf enil )-2-buteno ico, di formula generale (III) CH2CH=CH-C00H3 (III) CH3 (in cui R è un idrogeno o un alchile inferiore, in particola re metile; la configurazione del doppio legame può essere trans o cis), e una soluzione acquosa di un idrossido di un metallo alcalino in presenza di un agente riducente quale sodio iposolfito. Procedimento di sintesi dell'acido 2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trime ti1 (RS ) benzcfuranauetico secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione viene eseguita ad una temperatura variabile da quella ambiente fino alla temperatura di riflusso della soluzione di cui alla rivendicazione 1. ^ ^ Procedimento di isolamento e purificazione dell'acido 2,3 - diidro - 5 - idrossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacetico ottenuto secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che la miscela di reazione viene acidificata, il prodotto estratto con un solvente organico quale etile acetato, quindi salificato con una opportuna base inorganica od organica ed infine isolato di nuovo come acido mediante trattamento con una soluzione acquosa di un acido minerale seguito da filtrazione , essiccamento ed eventualmente cristallizzazione del prodotto che precipita. Θ Procedimento per la preparazione degli acidi 2,3 diidro - 5 - acilossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) benzofuranacetici di formula generale (II) CH R(K (II ) H3C-- 0/^CH 2C00H T CH 3 in cui R è un acile lineare o ramificato avente un numero di atomi di carbonio variabile da 2 a 5 (in particolare acetile), consistente nel trattare l'acido 2,3 - diidro - 5 - idrossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) - benzof uranacetico con l'opportuna anidride dell'acido in presenza di una quantità catalitica di un acido minerale forte quale acido solforico, eventualmente diluito con un solvente inerte qua1e acido acetico. (^5^ Procedimento di s inte s i degl i acidi 2 , 3 - di idro - 5 acilossi 4 , 6 , 7 - trime ti l 2 (RS) benzofuranacetici secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la reazione viene eseguita ad una temperatura variabile dalla temperatura ambiente a quella di riflusso della soluzione di cui alla rivendicazione 4, preferibilmente fra 40+ e 90°C. 6)j Procedimento per la preparazione degli acidi 2,3 diidro — 5 — alcossi — 4,6,7 — trimetil — 2 — (RS) -benzofuranacetici di formula generale (II), in cui R è un alchile lineare o ramificato con un numero di atomi di carbonio variabile da 1 a 4 (in particolare metile), consistente nel trattare una soluzione acquosa alcalina dell'acido 2,3 - diidro - 5 - idrossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacetico con l'opportuno dialchil solfato . ~~7<>>ν^ Procedimento in due stadi per la preparazione degli acidi 2,3 - diidro - 5 - alcossi - 4,6,7 - trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacetici di cui alla rivendicazione 6, consistente nel trattamento dell'acido 2,3 - diidro - 5 idros s i 4,6,7 tr ime ti l (RS) benzofuranacetico con un eccesso di alogenuro alehilice quale metil ioduro in un solvente organico quale dimetilf ormammide in presenza di un accettore di acidità quale potassio carbonato, segui to dall'idrolisi dell'alchil 2,3 - diidro - 5 - alcossi - 4,6,7 -trimetil - 2 - (RS) - benzofuranacetato così ottenuto mediante l'azione di un idrossido alcalino in un solvente misto acqua solvente organico. 8 Procedimento di sintesi degli acidi 2, - diidro - 5 alcossi - 4,6,7 - trimetil - - (RS) benzofuranacetici secondo una delle rivendicazioni 6 o 7, caratterizzato dal fatto che le reazioni vengono eseguite ad una tempertura variabile da 0° a 100°C.
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