HU208125B

HU208125B - Process for producing 2,3-dihydro-4,6,7-trimethyl-2-(rs)-benzofuranacetic acid derivatives

Info

Publication number: HU208125B
Application number: HU91795A
Authority: HU
Inventors: Stefano Ceccarelli; Vellis Patrizia De; Romolo Scuri; Sergio Zanarella
Original assignee: Foscama Biomed Chim Farma
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1993-08-30
Also published as: RU2035459C1; EP0446809A1; HUT56560A; IT1239946B; KR910016733A; IT9019644A0; CA2037683A1; IT9019644A1; CN1054767A; JPH04217970A

Description

A találmány tárgya eljárás 5-hidroxi-, 5-aciloxi és 5alkoxi-2,3-dihidro-4,6,7-trimetil-2(RS)-benzofurán -ecetsavak előállítására.

A 21603A/88 számú 1988. augusztus 1-jén benyújtott olaszországi szabadalmi bejelentésben leírtak (I) általános képletű új dihidro-benzofurán-származékokat, ahol az általános képletben

R jelentése hidrogénatom, mono- vagy dikarbonsav acil-csoportja vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkil-éter-csoport, alkil-diéter-csoport, alkil-amin-csoport vagy heterociklusos alkilcsoport.

Ismert, hogy a 4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuránecetsav és a 2,3-dihidro-5-metoxi-4,6,7-trimetil-2(RS)-benzofurán-ecetsav hatásosan alkalmazhatók a légzörendszer nyálkahártyagyulladásainak kezelésében, és jelentős antioxidáns és gyökfogó hatással rendelkeznek in vivő.

A találmány tárgya új eljárás a továbbiakban IRFI 005 rövidítéssel jelzett 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsav, valamint 5-aciloxiés 5-alkoxi-2,3-dihidro-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsavak előállítására, melyek (II) általános képletében

R jelentése: hidrogénatom,

-COR₂ általános képletű acilcsoport, ahol az általános képletben R₂ jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 30 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.

A találmány szerinti új eljárás a fentiekben említettel összehasonlítva azzal jellemezhető, hogy a kiindulási anyagok könnyebben rendelkezésre állnak, to- 35 vábbá kevesebb előállítási lépés szükséges és így a termék jobb kitermeléssel állítható elő. Az eljárásból számos toxikus reagenst és katalizátort ugyancsak elhagytunk, ennélfogva biztonságosabban végrehajtható. A teljes eljárást könnyebb reprodukálni és 40 könnyebb nagyipari méretekre való méretnövelését megoldani.

A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű 4-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-butánsav származékokat (különösen metilészter származó- 45 kait) - ahol az általános képletben R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport - vizes alkáli hidroxid, mint például káliumhidroxid oldatával reagáltatjuk, redukálószer, mint például Na₂S₂O₄ (nátriumtetratio- 50 nát) jelenlétében megfelelő hőmérsékleten, így szobahőmérséklet és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti reakció-hőmérsékleten, célszerűen 112 óra időtartamig.

A (III) általános képletű vegyületet Mhorner és A. 55 Nissen DE-05-3010474 számú (1981. okt. 1.) németországi szabadalom szerinti eljárással állíthatjuk elő.

Az előállításban trimetilhidrokinon és megfelelő 2vagy 3-buténsav származék, mint például metil-4bróm-2-butenoát között Friedel-Crafts alkilezési reak- 60 ciót hajtunk végre egy vagy több szervetlen savkatalizátor jelenlétében. A (III) általános képletű vegyületet nyers állapotban, az alkilezési reakcióból kinyert módon alkalmazhatjuk a ciklizálási reakcióban, ennélfog5 va az izolálás és tisztítás lépéseit megtakaríthatjuk. így ez bizonyos szerves vegyületekkel, mint például trimetil-hidrokinonnal, és szervetlen vegyületekkel, mint például cink-kloriddal is elegyíthető. A hidrolízises ciklizációs reakcióval nyert 2,3-dihidro-5-hidroxi10 4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsavat a reakcióelegy megsavanyításával izoláljuk, és szerves oldószert alkalmazva extraháljuk. A termék ennélfogva a nemsavas szennyezésektől megtisztítható úgy, hogy nátrium sóját extraháljuk vizes nátriumhidrogénkarbonát 15 oldattal vagy valamilyen sóját kristályosítjuk szerves bázis, mint például diciklohexil-amin alkalmazásával. A nem-disszociált formájú IRFI 005 vegyület vizes-savas közegben csapadékként kiválik.

Az IRFI 005 vegyület fenolos csoportját oly módon 20 acilezzük, hogy a 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil2-(RS)-benzofurán-ecetsavat megfelelő mennyiségű savanhidridben (különösen ecetsav-anhidridben), inért oldószerrel hígított, katalitikus mennyiség erős ásványi savval (mint pl. kénsavval) diszpergálunk. A reakció25 elegyet megfelelő hőmérsékleten tartjuk (általában 6090°C közötti hőmérsékleten) 0,5-12 óra időtartamon át. Miután a reakcióelegyet vízzel hígítottuk, a 2,3dihidro-5-aciloxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsav csapadékként kiválik, mely alkalmas oldószer vagy oldószer keverék alkalmazásával és kívánt esetben valamely általánosan alkalmazott színtelenítő szer felhasználásával kristályosítással tisztítható.

A fenolos hidroxilcsoport alkilezését úgy végezzük, hogy az IRFI 005 vegyületet valamely alkáli hidroxid vizes oldatában oldjuk, majd fokozatosan alkalmas dialkil-szulfátot (különösen dimetil-szulfátot) adagolunk az elegyhez. Amikor a reakció befejeződik, a

2,3-dihidro-5-alkoxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofuránecetsavat az elegy megsavanyításával nyerhetjük ki. Más eljárás szerint kétlépéses reakciót alkalmazhatunk, amely az alábbi lépésekből áll:

a) Az IRFI 005 vegyületet feleslegben alkalmazott alkalmas alkil-halogenid (előnyösen metiljodid) vagy dialkil-szulfát alkalmazásával valamely szerves oldószerben, mint például dimetil formamidban vagy acetonban savkötő jelenlétében, mint például káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk, és így 2,3-dihidro-5alkoxi-4,6,7-trimetil-2(RS)-benzofurán-ecetsav alkilésztert állítunk elő.

b) Az így nyert alkilésztert egy alkáli hidroxidnak vizet és valamilyen szerves oldószert tartalmazó oldatával hidrolizáljuk, és így a 2,3-dihidro-5-alkoxi-4,6,7trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsavat állítjuk elő. A terméket valamely alkalmas oldószer, vagy oldószer keverék és adott esetben egy színtelenítő reagens segítségével kristályosítás révén tisztíthatjuk.

A találmány szerinti eljárást annak korlátozása nélkül, az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

HU 208 125 Β

1. példa

2.3- dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsav (IRFI005)

152 g trimetil-hidrokinon, 23 g vízmentes cinkklorid és 100 ml metil-4-bróm-2-butenoát (transz és cisz izomerek) 1,0 liter n-heptánban készült elegyéből visszafolyatás mellett, inért atmoszférában, 2 órán át végzett forralás után az oldószert eltávolítjuk. A nyers maradékhoz 2,2 liter 20%-os káliumhidroxid oldatot adunk, amely 146 g nátriumhiposzulfítot tartalmaz, és a kapott reakcióelegyet három órán át inért atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és pH 3 értékig sósavoldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátriumklorid oldattal mossuk, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal kezeljük. A terméket tartalmazó vizes oldatot ezután bepároljuk és sósavat adagolunk hozzá, amíg az IRFI 005 vegyület teljes mértékben kiválik. Szűrés és szárítás után a tennéket (126 g) adott esetben hexán/etil-acetát oldószerelegyből kikristályosítjuk.

Op.: 176-177°C

IR (KBr): 3374 (vOH), 1705 (vCOOH) cm¹; ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12,2 (1H, sz s), 7,4 (1H, sz

s), 5,35-4,85 (1H, m), 3,5-2,8 (2H, m), 2,75-2,55 (2H, d), 2,1 (6H, s), 2,0(3H, s)

Elemanalízis a C₁₃H_!6O₄ képlet alapján (MS: 236,27) Számított: C% 66,09, H% 6,83;

Mért: C% 66,16, H%6,91.

2. példa

2.3- dihidro-5-acetoxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsav

20,0 g 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofurán-ecetsav és 47 ml ecetsavanhidrid elegyéhez kis adagokban 0,1 ml tömény kénsavnak 5 ml ecetsavban készült oldatát adagoljuk. A kapott oldatot 4 órán át inért atmoszférában 80°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és fokozatosan vizet adagolunk hozzá, miközben a termék csapadékként kiválik. A terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk, majd növényi eredetű aktív szénnel színtelenítjük, és toluolból kristályosítással tisztítjuk. 16,8 g fehér, szilárd kristályos terméket nyerünk.

Op.: 167-168’C

IR (KBr): 1752 (vAcO), 1710 (vCOOH) cm’¹; Ή-NMR (CDC1₃): δ 10,3 (1H, s), 5,3-4,8 (1H, m),

3,6-2,7 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0 (6H, s).

Elemanalízis a C₁₅H₁₈O₅ képlet alapján (MS: 278,30) Számított: C% 64,74, H% 6,52;

Mért: C% 64,74, H% 6,90.

3. példa

2.3- dihidro-5-metoxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsav

2,0 g 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofurán-ecetsav 15 ml dimetil formamidban készült oldatához 3,45 g káliumkarbonát és 1,5 ml metiljodid elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten inért atmoszférában 24 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk, így 2,4 g nyers metil-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-acetátot nyerünk. (IR/1740 cm'¹). Ezt a terméket 10 ml acetonban oldjuk, majd az oldatot 34 ml In nátriumhidroxid oldattal reagáltatjuk egy órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük és megsavanyítjuk, majd a kivált szilárd csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és benzol/hexán oldószerelegyből aktív szén segítségével tisztítva átkristályosítjuk. 1,8 g fehér, szilárd kristályos terméket kapunk.

Op.: 135-136’C

IR (KBr): 1702 (vCOOH) cm 'H-NMR (CDCI3): δ 10,2 (1H, s), 5,2-4,8 (1H, m),

3,6 (3H, s), 3,4-2,5-(4H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s).

Elemanalízis a C,₄H₁₈O₄ képlet alapján (MS: 250,29) Számított: C% 67,18, H%7,25;

Mért: C% 67,41, H% 7,42.

4. példa g 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofurán-ecetsavnak 60 ml vízmentes acetonnal készült oldatához 5°C-on, keverés közben, 7 g por alakú kálium-hidroxidot adunk. A kapott szuszpenzióhoz 10 ml acetonnak 10 ml metil-szulfáttal készített oldatát adjuk cseppenként. Öt perccel később az elegyét szobahőmérsékletűre hagyjuk felmelegedni és 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez, mely metil-2,3-dihidro5-metoxi-4,6,7-trimetil-2-benzofurán-acetátot tartalmaz, hozzáadunk káliumhidroxidnak 10%-os vizes oldatából 40 ml-t, 1,5 órán át keverjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk és színtelenítő szénnel forraljuk, majd szűrjük és az oldatot bekoncentráljuk. 2,5 ml etanol-amint adunk hozzá, 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük és a kivált só kiszűrésével 8,2 g beige színű szilárd anyagot nyerünk. Ezt vízben feloldjuk, 2 n HCl-val kezeljük, amíg az összes csapadék kiválik. A nyers 2,3-dihidro-5-metoxi-4,6,7-trimetil-2benzofurán-ecetsavat (IRFI 048) kiszűrjük, vízzel mossuk, és így szárítás után 6,2 g terméket nyerünk, melyet izopropil-acetátból átkristályosítunk. 4,1 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 129-13l’C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 2,3-dihidro-4,6,7-trimetil-2-(RS)-benzofurán-ecetsav 5-hidroxi-, 5-acetoxi és 5-alkoxi-származékainak előállítására, melyek (II) általános képletében R jelentése hidrogénatom,

-COR₂ általános képletű acilcsoport, ahol R₂ jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) az 5-hidroxi-vegyület előállítására egy (III) álta3 i

1 HU lános képletű 4-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2butánsav-származékot, ahol az általános képletben R₃jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport, és a kettős kötés konfigurációja cisz vagy transz, alkálifém hidroxid vizes oldatával redukálószer, mint például nátriumhiposzulfit, jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben a terméket izoláljuk és tisztítjuk;

b) a (II) általános képletű 5-aciloxi-vegyület előállítására, ahol az általános képletben R jelentése -COR₂képletű acilcsoport, R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, a 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofurán-ecetsavat a megfelelő savanhidriddel katalitikus mennyiségű erős ásványi sav, mint például kénsav jelenlétében reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet adott esetben inért oldószerrel, mint például ecetsavval hígítjuk;

c) a (II) általános képletű 5-alkoxi-vegyület előállítására, ahol az általános képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, a 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofurán-ecetsav vizes alkalikus oldatát egy alkalmas dialkil-szulfáttal reagáltatjuk, vagy

d) a 2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-2-(RS)benzofurán-ecetsavat feleslegben alkalmazott alkilhalogeniddel (különösen metiljodiddal), melyet szerves oldószerben, célszerűen dimetilformamidban vagy ace125 B 2 tonban oldottunk, valamely savkötő szer, célszerűen kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk, majd az így nyert vegyületet vizet és egy szerves oldószert tartalmazó oldatban lévő alkáli-hidroxiddal hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten és az la) igénypontban megadott oldat visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az 5-hidroxivegyület izolálására és tisztítására, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk, a terméket valamely szerves oldószer segítségével, mint például etilacetát segítségével extraháljuk, ezután valamely alkalmas szervetlen vagy szerves bázis segítségével sóvá alakítjuk, és végül a savat ismét izoláljuk úgy, hogy az elegyet egy ásványi sav vizes oldatával kezeljük, és a kapott anyagot leszűrjük, szárítjuk, majd adott esetben kristályosítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérséklet és az lb) igénypontban megadott oldat visszafolyatás melletti forrás hőmérséklete közötti, előnyösen 40-90°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.