JPH04217970A - ５−アシロキシ及び５−アルコキシ−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリメチル−２−（ｒｓ）−ベンゾフラン酢酸類の新規合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は５−アシルオキシ及び５
−アルコキシ−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリメ
チル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸の新規な合成法
である。

【０００２】

【従来の技術】１９８９年８月のイタリア特許出願番号
２１６０３Ａ／８８には、一般式（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒは水素、モノ又はジカルボン酸のアシル及び
低級アルキルである、Ｒ１は水素、アルキル、エーテル
（ｅｔｈｅｒ）アルキル、アルキルアミン及びエテロ（
ｅｔｈｅｒｏ）環状アルキルである）の新規ジヒドロベ
ンゾフラン構造化合物が請求された。これらの化合物、
特に２，３−ジヒドロ−５−アセトキシ−４，６，７−
トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸及び２，
３−ジヒドロ−５−メトキシ−４，６，７−トリメチル
−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸は、顕著な抗酸化及
びラジカル哺そく作用を有し、呼吸系の粘膜の多くの種
類の炎症の処理に有効であることを示した。

【０００３】

【発明の構成、効果等】本発明は、２，３−ジヒドロ−
４，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン
酢酸、以下、略語ＩＲＦＩ００５で示す、及び一般式（
ＩＩ）

【化４】 （式中、Ｒは、水素、 −ＣＯＲ２アシル（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝状のアル
キルで、炭素原子の数は１と４の間を変化する。）、直
鎖又は分枝状のアルキルで、炭素原子の数は１と４の間
を変化する。）の５−アシルオキシ及び５−アルコキシ
−２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリメチル−２−（
ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸の新規合成方法である。先に
説明した方法に対して、新規方法は、基質がより容易に
入手できる、より少ない生産段階しか要しない、従って
生成物が容易に生産でき、より有益である、ということ
により特徴づけられる。数多くの毒性反応剤や触媒もプ
ロセスから除かれ、非常に安全になった。全プロセスも
再生産するのがより容易で、工業的規模に拡大すること
が容易である。本発明は、式（ＩＩＩ）の

【化５】 （式中、Ｒ３＝水素又は低級アルキル、特にメチル）の
４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチル
フェニル）−２−ブテン酸の誘導体（特にそのメチルエ
ステル）とアルカリ水酸化物、例えばＫＯＨの水性溶液
とを還元剤、例えばＮａ２Ｓ２０４の存在下、適した温
度（典型的には溶液還流温度）で、１ないし１２時間反
応させることからなる。

【０００４】式（ＩＩＩ）の化合物は、モーナー（Ｍｈ
ｏｒｎｅｒ）及びエイ．ニッセン（Ａ．Ｎｉｓｓｅｎ）
によってＤＥ−０５−３，０１０，４７４（１９８１年
１０月１日）に記載された方法により、トリメチルヒド
ロキノンと適当な２又は３−ブテン酸誘導体、例えば４
−ブロモ−２−ブテン酸メチルとを、１又はそれ以上の
無機酸触媒の存在下反応させることにより製造すること
ができる。化合物（ＩＩＩ）は、環化反応用に、アルキ
ル化反応により生成後のように粗製状態で用いることが
でき、これにより分離及び精製しなくてもよい。従って
、幾つかの有機生成物、例えばトリメチルヒドロキノン
及び無機生成物、例えば塩化亜鉛を混合することもでき
る。

【０００５】加水分解２０位環化反応により生成される
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリ
メチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸は反応混合物
を酸性化することにより分離し、次いで有機溶媒を用い
て抽出する。従って生成物は炭酸水素ナトリウムの水性
溶液でそのナトリウム塩を抽出することにより、又は、
有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミンを用いてその
塩の一つを結晶化することにより、非酸不純物から分離
することができる。ＩＲＦＩ非解離形は、水性酸状態で
沈澱する。ＩＲＦＩ００５化合物のフェノール基は、２
，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメ
チル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸を適当量の酸の
無水物（特に無水酢酸）中に、不活性溶媒に希釈後、触
媒として作用する適量の強鉱酸（例えば硫酸）と分散す
ることによりアシル化する。反応混合物を適当な温度（
通常６０℃と９０℃の間）で０．５から１２時間までの
間保持する。 水で希釈後、２，３−ジヒドロ−５−アシルオキシ−４
，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢
酸が沈澱し、適当な溶媒又は溶媒混合物を用いる結晶化
により、又、通常の脱色剤で処理して精製できる。フェ
ノール性水酸基のアルキル化は、アルカリ水酸化物の水
性溶液中にＩＲＦＩ００５を溶解し、適当なジアルキル
硫酸（特にジメチル硫酸）を徐々に加えることにより実
施する。反応が終了すると、混合物を酸性にしたのち、
２，３−ジヒドロ−５−アルコキシ−４，６，７−トリ
メチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸が得られる。 別法として、 ａ）　　ＩＲＦＩ００５化合物と過剰の適当なハロゲン
化アルキル（特にヨウ化メチル）を、有機溶媒、例えば
ジメチルホルムアミドを含む溶液中、酸度受容体、例え
ば炭酸カリウムの存在下、反応させることにより２，３
−ジヒドロ−５−アルコキシ−４，６，７−トリメチル
−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸アルキルを形成する
。 ｂ）　　得られるアルキルエステルを水を加えた有機溶
媒中、アルカリ水酸化物で処理することにより加水分解
して２，３−ジヒドロ−５−アルコキシ−４，６，７−
トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸を得る。 ことからなる二段階法を行なうこともできる。生成物は
適当な溶媒又は溶媒混合物を用いる結晶化により精製し
、通常の脱色剤で処理する。以下の実施例は本発明を示
すが、これに限定するものではない。

【０００６】実施例１ ２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリ
メチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸（ＩＲＦＩ０
０５）１ｌのｎ−ヘプタン中、１５２ｇのトリメチルヒ
ドロキノン、２３ｇの塩化亜鉛及び１００ｍｌの４−ブ
ロモ−２−ブテン酸メチル（トランス及びシス）の混合
物を不活性雰囲気中、還流温度で２時間反応させたのち
、溶媒を除去する、粗製残渣を１４６ｇの次亜硫酸ナト
リウムを含む水酸化カリウムの２０％溶液、２．２ｌで
処理する。冷却後、塩酸の溶液をｐＨ３になるまで加え
、次いで混合物を酢酸エチルを用いて抽出する。有機性
抽出物を塩化ナトリウムの溶液で洗浄後、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液で処理する。次いで生成物（１２６
ｇ）を濾過し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで結晶化して
乾燥する。融点＝１７６−７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：　３
３７４（νＯＨ）、１７０５ｃｍ−１・（νＣＯＯＨ）
；　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２（１
Ｈ，ｓｂ）、７．４（１Ｈ，ｓｂ）、５．３５−４．８
５（１Ｈ，ｍ）、３．５−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．７
５−２．５５（２Ｈ，ｄ）、２．１（６Ｈ，ｓ）、２．
０（３Ｈ，ｓ）。 Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４（分子量２３６．２７）の元素分析：
　計算値Ｃ％６６．０９、Ｈ％６．８３、分析値Ｃ％６
６．１６、Ｈ％６．９１。

【０００７】実施例２ ２，３−ジヒドロ−５−アセトキシ−４，６，７−トリ
メチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸２０ｇの２，
３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチ
ル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸と４７ｍｌの無水
酢酸の混合物に、５ｍｌの酢酸中、０．１ｍｌの濃硫酸
の溶液を少量づつ加える。得られる溶液を不活性雰囲気
中、８０℃に４時間加熱する。冷却後、水を徐々に加え
、生成物を沈澱させ、次いで濾過し、真空乾燥する。脱
色剤として木炭を用いて精製し、次いでトルエンから結
晶させる。１６．８ｇの固体白色結晶が得られる。融点
１６７−８℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５２（νＡｃＯ
）、１７１０ｃｍ−１（νＣＯＯＨ）：　１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：　δ１０．３（１Ｈ，ｓ）、５．３−
４．８（１Ｈ，ｍ）、３．６−２．７（４Ｈ，ｍ）、２
．３（３Ｈ，ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．０（６Ｈ
，ｓ）。Ｃ１５Ｈ１８Ｏ５（分子量２７８．３０）の元
素分析１８０５、計算値Ｃ％６４．７４、Ｈ％６．５２
。実験値Ｃ％６４．７４、Ｈ％６．９０。

【０００８】実施例３ ２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−４，６，７−トリメ
チル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸３．４５ｇの炭
酸カリウムと１，５ｍｌのヨウ化メチルを１５ｍｌのジ
メチルホルムアミド中２．０ｇの２，３−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）
−ベンゾフラン酢酸の溶液に加える。反応混合物を連続
して撹拌し、不活性雰囲気中、室温で２４時間保持し、
次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を
蒸発させ、真空乾燥し、２．４ｇの粗製２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−２−（
ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸（ＩＲ／１７４０ｃｍ−１）
を得る。生成物を次いで１０ｍｌのアセトンに溶解し、
３４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１時間、還流温
度で処理する。混合物を冷却し、酸性としたのち沈澱す
る固体を濾過し、真空乾燥し、脱色炭で処理し、ベンゼ
ン／ｎ−ヘキサンで結晶化し、かくして１．８ｇの固体
白色結晶を得る。融点−１３５−６℃、ＩＲ（ＫＢｒ）
：　１７０２ｃｍ−１（νＣＯＯＨ）；　１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：　ε１０．２（１Ｈ，ｓ）、５．２−
４．８（１Ｈ，ｍ）、３．６（３Ｈ，ｓ）、３．４−２
．５（４Ｈ，ｍ）、２．１（６Ｈ，ｓ）、２．０５（３
Ｈ，ｓ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４（分子量２５０．２９）の
元素分析；　計算値Ｃ％６７．１８、Ｈ％７．２５。実
験値Ｃ％６７．４１、Ｈ％７．４２。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　その一般式が（ＩＩＩ）【化１】 （式中、Ｒ３＝水素又は低級アルキル、特にメチル、二
   重結合配置はトランス又はシスである）である４−（２
   ，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル
   ）−２−ブテン酸の一又はそれ以上の誘導体とアルカリ
   金属の水酸化物の水性溶液とを、還元剤、例えば次亜硫
   酸ナトリウムの存在下反応させることよりなる２，３−
   ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−
   ２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸の製造法。
2. 【請求項２】　　反応を室温と請求項１に記載の溶液の
   還流温度の間の温度の範囲内で行なうことを特徴とする
   、請求項１の２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
   ６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸
   の製造法。
3. 【請求項３】　　反応混合物が酸性であり、生成物を有
   機溶媒、例えば酢酸エチルを用いて抽出し、次いで適当
   な無機又は有機塩基で塩化し、最後に鉱酸の水性溶液で
   処理することにより酸を再び分離し、次いで沈澱した生
   成物の濾過、乾燥及び結晶化することを特徴とする、請
   求項１及び２で得られる２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
   キシ−４，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾ
   フラン酢酸の分離、精製法。
4. 【請求項４】　　触媒として作用し、不活性溶媒、例え
   ば酢酸で希釈しうる強鉱酸、例えば硫酸の量の存在下、
   ２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリ
   メチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸をその酸の適
   当な無水物で処理することからなる、一般式が（ＩＩ）
   である【化２】 （式中、Ｒは炭素原子の数が２から５である直鎖又は分
   枝状のアシル（特にアセチル）である）２，３−ジヒド
   ロ−５−アシルオキシ−４，６，７−トリメチル−２−
   （ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸の製造方法。
5. 【請求項５】　　反応を室温と請求項４に記載した溶液
   の還流温度の間の温度範囲内、特に４０と９０℃の間で
   行なうことを特徴とする、請求項４の２，３−ジヒドロ
   −５−アシルオキシ−４，６，７−トリメチル−２−（
   ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸の製造方法。
6. 【請求項６】　　２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
   ４，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン
   酢酸の水性アルカリ溶液を適当なジアルキル硫酸で処理
   することからなる、一般式が（ＩＩ）（式中、Ｒは直鎖
   又は分枝状のアルキルで、炭素原子の数は１から４（特
   にメチル）である）である２，３−ジヒドロ−５−アシ
   ルオキシ−４，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベ
   ンゾフラン酢酸の製造方法。
7. 【請求項７】　　有機溶媒、例えばジメチルホルムアミ
   ドの溶液中、酸度受容体、例えば炭酸カリウムの存在下
   、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ト
   リメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸を過剰のハ
   ロゲン化アルキル（特にヨウ化メチル）で処理し、次い
   でこうして得たアルキル体、２，３−ジヒドロ−５−ア
   ルコキシ−４，６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベ
   ンゾフランアセタートを水と有機溶媒からなる溶液中、
   アルカリ水酸化物で処理することにより加水分解するこ
   とからなる、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
   ６，７−トリメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸
   の二段階製造方法。
8. 【請求項８】　　反応を０℃から１００℃の範囲の温度
   で行なうことを特徴とする、請求項６又は７の２，３−
   ジヒドロ−５−アルコキシ−４，６，７−トリメチル−
   ２−（ＲＳ）−ベンゾフラン酢酸の製造方法。