HUT75101A - Oxazolidinedione derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Oxazolidinedione derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT75101A
HUT75101A HU9503116A HU9503116A HUT75101A HU T75101 A HUT75101 A HU T75101A HU 9503116 A HU9503116 A HU 9503116A HU 9503116 A HU9503116 A HU 9503116A HU T75101 A HUT75101 A HU T75101A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
phenyl
optionally substituted
methyl
Prior art date
Application number
HU9503116A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503116D0 (en
Inventor
Mitsuru Kawada
Yu Momose
Hiroyuki Odaka
Takashi Sohda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU9503116D0 publication Critical patent/HU9503116D0/hu
Publication of HUT75101A publication Critical patent/HUT75101A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új oxazolidindion-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények diabétesz (cukorbetegség) kezelésére. A találmány szerinti új oxazolidindion-származékok a vér cukor és lipid szintjét csökkentő hatással rendelkeznek.
A diabétesz gyógyszeres kezelésére különféle biguanid és szulfonilurea típusú vegyületeket alkalmaztak ezidáig. A biguanidokat ma már azonban alig használják, mivel tejsavas acidózist okoznak. Bár a szulfonilurea vegyületeknek jelentős vércukor-szint csökkentő hatása van, gyakran azonban súlyos hipoglikémiát okoznak és emiatt alkalmazásuk nagy körültekintést igényel. Másrészt ismert, hogy bizonyos tiazolidindion- és oxazolidindion-származékok is csökkentik a
82689-5372-SZŐ-fa
Z vér cukor és lipid szintjét, és ugyanakkor az említett hátrányokkal nem rendelkeznek.
Például A JPA H3-170478 számú japán és a WO 92 02520 számú nemzetközi találmányi bejelentések 2,4-oxazolidindion vegyületekként leírnak 5-helyzetben szubsztituált származékokat, 5-(szubsztituált-benzil)-2,4-oxazolidindion-származékokat; továbbá a JPB 562-30993 számú japán szabadalmi leírásban az 5-helyzetben egy aliciklusos szénhidrogén csoporttal helyettesített 2,4-oxazolidindion-származékokat, míg a JPB 563-35632 számú japán szabadalmi leírásban az 5-helyzetben, többek között, egy szubsztituált aromás gyűrűvel helyettesített 2,4-oxazolidindion-származékokat írnak le.
2,4-Oxazolidindion-származékkal kapcsolatos kutatásaink során azt találtuk, hogy olyan új 2,4-oxazolidindion-származékok, amelyek az 5-helyzetben szubsztituensként egy egyenes vagy elágazó szénláncú kétvegyértékű, a láncvégen (másszóval terminálisán) egy helyettesített fenilcsoporttal
- például 2-(szubsztituált fenil)-etil-csoporttal, 3-(helyettesített fenil)-propil-csoporttal, 4-(helyettesített fenil)-butil-csoporttal vagy 5-(helyettesített)-pentil-csoporttal - szubsztituált csoportot tartalmaznak, vércukor-szintet és a vér lipid szintjét csökkentő hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok, ahol a képletben
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogén csoport vagy egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
- Y jelentése egy -C0-, -CH(OH)- vagy -NR3- képletű csoport, ahol R3 egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent;
- m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- A jelentése egy 1-7 szénatomos alifás szénhidrogén csoport ;
- R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesi tett benzolgyűrű;
- L és M mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy adott esetben együttesen egy kötést képeznek; azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő cső portot jelent;
továbbá mindezek sói; valamint
- gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékot vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák; továbbá
- eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik az (I-Al), (I-A2) és (I-A3) képletű vegyületek - ahol a képletekben valamennyi szimbólum jelentése azonos a fentiekkel. E vegyületek közül a farmakológiai hatás és toxicitás szempontjából előnyösek az (I-Al) és (I-A2) általános képletű vegyületek és legelőnyösebbek az (I-Al) általános képletű vegyületek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L és M együttesen egy kötést jelentenek képezik az (I-Bl) általános képletű vegyületeket, ahol az egyes szimbólumok jelentése azonos a fentiekkel, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében mind L és mind M jelentése hidrogénatom, képezik az (I-B2) általános képletű vegyületeket, ahol az egyes szimbólumok jelentése megegyezik a fentiekkel.
Az (I-Bl) általános képletű vegyületek esetében az oxazolidindion-gyűrű 5-helyzetű kettős kötésére vonatkoztatva (E)- és (Z)-izomerek létezhetnek. Az (I-B2) általános képlet magában foglalja mind az (R), mind az (S) optikai izomereket, továbbá a racém izomereket is.
Az (I-Bl) és (I-B2) általános képletű vegyületek közül az (I-B2) vegyületek előnyösek.
Az R csoport adott esetben helyettesített szénhidrogén csoportként lehet például egy alifás szénhidrogéncsoport, aliciklusos szénhidrogéncsoport, aliciklusos-alifás szénhidrogén csoport, aromás-alifás szénhidrogéncsoport vagy aromás szénhidrogéncsoport. Az alifás szénhidrogéncsoport lehet például, 1-8 szénatomos csoport, így 1-8 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoport (például alkilcsoportok), például metil, etil, propil, izopentil, neopentil, terc-pentil, hexil, izohexil, heptil és oktil, továbbá 2-8 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogén csoportok (például alkenilcsoport, vagy alkinil-csoport) például etenil,
1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-l-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 3-metil-2-butenil, 1-hexenil, 3-hexenil, 2,4-hexadienil, 5-hexenil, 1-heptenil, 1-oktenil, illetve etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-hexinil,
3-hexinil, 2,4-hexadiinil, 5-hexinil, 1-heptinil és 1-oktinil. Aliciklusos szénhidrogéncsoportok például lehetnek
3-7 szénatomos csoportok (például cikloalkil-csoportok), például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilés cikloheptilcsoport; 5-7 szénatomos telítetlen aliciklusos szénhidrogéncsoportok (például cikloalkenil és cikloalkadienil-csoport), például 1-ciklopentenil, 2-ciklopentenil, 3-ciklopentenil, 1-ciklohexenil, 2-ciklohexenil, 3-ciklohexenil, 1—cikloheptenil, 2-cikloheptenil, 3-cikloheptenil és 2,4-cikloheptadienil. Aliciklusos-alifás szénhidrogén csoportok lehetnek például a fent említett aliciklusos szénhidrogéncsoportok és alifás szénhidrogén csoportok kombinációjával képzett csoportok (például cikloalkil-alkil-csoportok, cikloalkenil-alkil-csoportok, cikloalkinil-alkil-csoportok), 4-9 szénatomos csoportok, így ciklopropil-metil, ciklopropil-etil, ciklobutil-metil, cikiopentil-metil, 2—ciklopentenil-metil, 3-ciklopentenil-metil, ciklohexil-metil, 2-ciklohexenil-metil, 3-ciklohexenil-metil, ciklohexil-etil, ciklohexil-propil, cikloheptil-metil és cikloheptil-etil. Aromás alifás szénhidrogén csoportok lehetnek például 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoportok, így benzilcsoport, fenetilcsoport, 1-fenil-etil-cso. - 6 port, 3—fenil—propil-csoport, 2-fenil-propil-csoport és 1-fenil-propil-csoport; 11-13 szénatomos naftil-alkil-csoportok, így a-naftil-metil, α-naftil-etil, β-naftil-metil és β-naftil-etil. Aromás szénhidrogéncsoportok például 6-14 szénatomos csoportok, így fenilcsoport, naftilcsoport (a-naftil, β-naftil) lehetnek.
Az (I) általános képletben R csoportként adott esetben helyettesített heterociklusos csoport például egy kénatomot, nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó 5-7-tagú heterociklusos csoport; vagy egy vagy két nitrogénatomot és egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó 5-6-tagú heterociklusos csoport lehet. E heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú gyűrűvel, benzolgyűrűvel vagy egy kénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrűvel kondenzált csoportok is lehetnek. Heterociklusos csoportokként az alábbiakat nevezzük meg példaként: 2-piridil, 3-piridil,
4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirazinil,
2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il,
1,2,3-triazol-4-il, tetrazol-5-il, benzimidazol-2-il, indol-3-il, lH-indazol-3-il, lH-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il, ΙΗ-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il és lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il. Előnyösek az oxazolil-, tiazolil- és triazolilcsoportok.
- 7 Az (I) általános képletben R előnyösen egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot, különösen előnyösen egy adott esetben helyettesített oxazolilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletben az R szénhidrogén és heterociklusos csoport adott esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat a helyettesíthető pozíciókban. Szubsztituensek lehetnek például, alifás láncú szénhidrogéncsoport, aliciklusos szénhidrogéncsoport, arilcsoport, aromás heterociklusos csoport, nem-aromás heterociklusos csoport, halogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, adott esetben helyettesített acilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített tiolcsoport és adott esetben észterezett karboxilesöpört. Alifás szénláncú szénhidrogéncsoportok lehetnek például,
1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó alifás szénhidrogén csoportok, például alkilcsoportok, előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportok; alkenilcsoportok, előnyösen 2-10 szénatomos alkenilcsoportok; valamint alkinilcsoportok, előnyösen 2-10 szénatomos alkinilcsoportok. Előnyös alkilcsoportok az alábbiak, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, szek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, terc-pentil, 1-etil-propil, hexil, izohexil, 1,1-dimetil-butil, 2,2-dimetil-butil, 3,3-dimetil-butil, 2-etil-butil, hexil, pentil, oktil, nonil és decil. Előnyös alkenilcsoportok például a vinil, allil, izopropenil, 1-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 3-butenil, 2-etil-1-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-
-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil és 5-hexenil. Előnyös alkinilcsoport például az etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, l-hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil és 5-hexinil. Aliciklusos szénhidrogéncsoportok lehetnek például 3-12 szénatomos telített vagy telítetlen aliciklusos szénhidrogéncsoportok, például cikloalkil-, cikloalkenil- vagy cikloalkadienil-csoportok. Előnyös ciklo alkilcsoportok az alábbiak: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2,2,1] heptil, biciklo[2,2,2]oktil, biciklo[3,2,1]oktil, biciklo[3,2,2]nonil, biciklo[3,3,ljnonil, biciklo[4,2,1]nonil és biciklo[4,3,l]devil. Előnyös cikloalkenil-csoportok az aláb biak: 2-ciklopenten-l-il, 3-ciklopenten-l-il, 2-ciklohexen-1-il és 3-ciklohexen-l-il. Előnyös cikloalkadienil-csoportok az alábbiak: 2,4-ciklopentadien-l-il, 2,4-ciklohexadien -1-il és 2,5-ciklohexadien-l-il. A fenti arilcsoport monociklusos vagy kondenzált policiklusos aromás szénhidrogén csoportot jelent. Arilcsoportként előnyösek az alábbiak, fe nil-, naftil-, antril-, fenantril- és acenaftilenilcsoport. Különösen előnyösek a fenil- és 1-, valamint 2-naftil-csoportok.
Előnyös aromás heterociklusos csoportok az aromás mono ciklusos heterociklusos csoportok, így furil, tienil, pirro lil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4 -oxadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil és triazinil; és aromás kondenzált heterociklusos csoportok, így benzofuranil, izobenzofuranil, benzo[b]tienil, indolil, izoindolil, lH-indazolil, benzimidazolil, benzoxazolil, 1,2-benzoizoxazolil, benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 1H-benzotriazolil, kinolil, izokinolil, cinnolinil, kinazolinil, kinoxalinil, ftalazinil, naftilidinil, purinil, pteridinil, karbazolil, a-karbolinil, β-karbolinil, akridinil, fenoxazinil, fenotiazinil, fenazinil, fenoxatinil, tiantrenil, fenatridinil,fenatrolinil, indolizinil, pirrolo[l,2-b]piridazinil, pirazolo[l,5-a]piridil, imidazo[l,2-a]piridil, imidazo[l,5-a]piridil, imidazo[l,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil és 1,2,4triazolo[4,3-b]piridazinil.
Előnyös nem-aromás heterociklusos csoportok például az oxiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetrahidrofuril, tiolanil, piperidil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, pirrolidino, piperidino és morfolino.
A halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Különösen előnyös a fluor- és klóratom. Adott esetben helyettesített aminocsoport például, a helyettesítetlen aminocsoporton kívül, egy vagy két 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, 1-10 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-10 szénatomos acilcsoporttal vagy aromás csoporttal helyettesített aminocsoportot (az aminocsoport képlete -NH2) jelent, így például metil-amino, dimetil-amino, etil-amino, dietil-amino, dibu10 til-amino, diallil-amino, ciklohexil-amino, acetil-amino, propionil-amino, benzoil-amino, fenil-amino és N-metil-N-fenil-amino csoportot.
Az adott esetben helyettesített acilcsoport jelenthet helyettesítetlen acilcsoportot, valamint helyettesített acilcsoportot. Helyettesítetlen acilcsoport lehet például forrnilesöpört, továbbá karbonilesöpört és 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkenilcsoport vagy 6-12 szénatomos aromás csoport összekapcsolásával képzett acilcsoport, így acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, hexanoil, heptanoil, oktanoil, ciklobután-karbonil, ciklpentán-karbonil, ciklohexán-karbonil, cikloheptán-karbonil, krotonil, 2-ciklohexén-karbonil, benzoil és nikotinoil. Helyettesített acilcsoportokra példaként a fenti helyettesítetlen acilcsoportok 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, nitrocsoporttal, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített származékait nevezzük meg.
Az adott esetben helyettesített hidroxilcsoport jelenthet helyettesítetlen és helyettesített hidroxilcsoportot, így egy alkalmas szubsztituenst tartalmazó hidroxilcsoportot. Helyettesített hidroxilcsoportra példaként nevezzük meg a hidroxil-védócsoporttal védett csoportokat, például ariloxi, továbbá alkoxi, alkenil-oxi, aralkil-oxi és acil-oxi csoportokat. Előnyös alkoxiesoportok például az 1-10 szénatomos alkoxiesoportok, például metoxi, etoxi, propoxi, izo11 propoxi, butoxi, izobutoxi, szek-butoxi, terc-butoxi, pentil-oxi, izopentil-oxi, neopentil-oxi, hexil-oxi, heptil-oxi, nonil-oxi, ciklobutoxi, ciklopentil-oxi és ciklohexil-oxi. Alkenil-oxi-csoportként megemlítjük a 2-10 szénatomos alkenil-oxi-csoportokat, így allil-oxi, krotil-oxi,
2-pentenil-oxi, 3-hexenil-oxi, 2-ciklopentenil-metoxi és
2-ciklohexenil-metoxi csoportokat; míg aralkil-oxi csoportként, például a fenil-1-4 szénatomos alkil-oxi, így benzil-oxi és fenetil-oxi-csoportokat nevezzük meg. Előnyös acil-oxi-csoportok a 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok, így az acetil-oxi, propionil-oxi, butiril-oxi és izobutiril-oxi Aril-oxi-csoportként a 6-14 szénatomos aril-oxi csoportokat nevezzük meg példaként, így a fenoxi- és a 4-klór-fenoxi-csoportot.
Adott esetben helyettesített tiolcsoportként a helyettesítetlen, és a tiolcsoportban egy alkalmas szubsztituenst előnyösen egy tiol-védőcsoportként alkalmazható szubsztituenst tartalmazó tiolcsoportokat nevezzük meg példaként. Ilyenek például, alkil-tio-, aralkil-tio- és acil-tio-csoportok. Előnyös alkil-tio-csoportok az 1-10 szénatomos alkil-tio-csoportok, így metil-tio, etil-tio, propil-tio, izopropil-tio, butil-tio, izobutil-tio, szek-butil-tio, terc-butil-tio, pentil-tio, izopentil-tio, neopentil-tio, hexil-tio, heptil-tio, nonil-tio, ciklobutil-tio, ciklopentil-tio és ciklohexil-tio. Aralkil-tio csoportra példaként a fenil- 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportokat, így benzil-tio és fenetil-tio-csoportot említjük meg. Előnyös acil-tio-csoportok például a 2-4 szénatomos alkanoil-tio-cso12 portok, így az acetil-tio, propionil-tio, butiril-tio és izobutiril-tio.
Adott esetben észterezett karbonilcsoportra példaként említjük a helyettesítetlen karboxilcsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot, így például a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportokat, például metoxi-karbonil, etoxi-karbonil, propoxi-karbonil és butoxi-karbonil-csoportokat; aralkil-oxi-karbonil-csoportokat, például a 8-10 szénatomos aralkil-oxi-karbonil-csoportokat, így a benzil-oxi-karbonil-csoportot; aril-oxi-karbonilcsoportokat, például a 7-15 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoportokat, így például fenoxi-karbonil és p-tolil-oxi-karbonil-csoportokat.
Az R szénhidrogén és heterociklusos csoportok szubsztituenseiként a fenil-, naftil-, furil-, tienilcsoport és az 1-3 szénatomos alkilcsoportok különösen előnyösek.
A fenti (I) általános képletű vegyületek R szénhidrogén és heterociklusos csoportja aliciklusos szénhidrogén csoportként, arilcsoportként, aromás heterociklusos vagy nem-aromás heterociklusos csoportként egy vagy több, előnyösen 1-3 alkalmas szubsztituenst tartalmazhat. A szubsztituensek például az alábbiak lehetnek, kis szénatomszámú (1-6 szénatomos) alkilcsoportok, kis szénatomszámú (2-6 szénatomos) alkenilcsoportok, kis szénatomszámú (2-6 szénatomos) alkinil-csoportok, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok, aralcsoportok, így például fenil és naftil, aromás heterociklusos csoportok, például tienil, furil, piridil, oxazolil és tiazolil, nem-aromás heterociklusos csoportok, például tetrahidrofuril, morfolino, piperidino, pirrolidino és pipera13 zino, 7-9 szénatomos araikilesöpörtök, aminocsoport, N-mono(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoportok, N,N-di(l-4 szénatomos) alkil-amino-csoportok, acil-amino-csoport, például acetil-amino, propionil-amino és benzoil-amino, amidino-csoport, 2—8 szénatomos acilcsoport, karbamoilcsoport, N-mono(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportok, N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportok, szulfamoilcsoport, N-mono(l-4 szénatomos)alkil-szulfamoil-csoportok, N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-szulfamoil-csoportok, karboxilesöpört, kis szénatomszámú (2-8 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoportok, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú (1-4 szénatomos) alkoxicsoportok, rövidszénláncú (2-5 szénatomos) alkenil-oxi-csoportok, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportok, 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoportok, aril-oxi-csoportok, például fenil-oxi és naftil-oxi, merkaptocsoport, kis szénatomszámú (1-4 szénatomos) alkil-tio-csoportok, (7-9 szénatomos) arai kil-tio-csoportok, aril-tio-csoportok, például fenil-tio és naftil-tio, szulfocsoport, cianocsoport, azidocsoport, nitrocsoport, nitrozocsoport és halogénatom például fluor-, klór-, bróm- és jódatom.
Az (I) általános képletben R jelentése különösen előnyösen egy adott esetben 1-3-szorosan helyettesített oxazolil-, tiazolil- vagy triazolilcsoport, ahol a szubsztituensek fenil-, naftil-, furil-, tienilcsoport vagy 1-3 szénato mos alkilcsoport lehetnek.
Az (I) általános képletben R1 alkilcsoportként például a következő csoportokat jelenti: 1-4 szénatomos alkilcsopor tót, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobu14 til-, szekunder-butil- és terc-butil-csoportot. R1 előnyösen hidrogénatomot jelent.
Az (I) képletben m jelentése 0 vagy 1, előnyösen 0; n jelentése 0, 1 vagy 2, előnyösen 0 vagy 1, különösen előnyösen 0.
Abban az esetben, ha m és n jelentése 0, az R1 szubsztituenst viselő szénatom közvetlenül kapcsolódik az R csoporthoz; abban az esetben, ha m 0 és n jelentése 1 vagy 2, úgy az R csoport a -(CH2)n- képletű csoporthoz kapcsolódik közvetlenül; és abban az esetben, ha m jelentése 1 és n jelentése 0, úgy az Y csoport közvetlenül kapcsolódik az R1 csoportot viselő szénatomhoz.
Y jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR3-, előnyösen -CH(OH)- vagy -N(R3)- képletű csoport. R3 adott esetben helyettesített alkilcsoportban az alkilcsoport jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil és tercier-butil lehet, míg a szubsztituensek például halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom; 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi- és tercbutoxi csoport; hidroxilcsoport; nitrocsoport; és 1-4 szénatomos acilcsoport, így formil-, acetilés propionil-csoport lehetnek.
Az A 1-7 szénatomos kétvegyértékű alifás szénhidrogéncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen csoport lehet. Telített csoportok lehetnek például -ch2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-z -CH(CH2H5)-, -(CH2)3-,
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- és (CH2)7 csoportok, míg telítetlen csoportok lehetnek például -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -ch=ch-ch2-, -(c2h5)=ch-, -ch2-ch=ch-ch2-, -ch2-ch2-ch=ch-CH2~, -CH=CH-CH=CH-CH2- és -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2-. Előnyösek az 1-4 szénatomos telített csoportok, igen előnyös a -CH2- vagy -CH2CH2 csoport, különösen előnyös a -CH2CH2csoport.
Az (I) általános képletben az E gyűrű 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat bármelyik helyettesíthető pozícióban. Szubsztituensek lehetnek például a következők: alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített acilcsoport és adott esetben helyettesített aminocsoport. E szubsztituensek jelentése lényegében azonos a fent ismertetett R szénhidrogén és heterociklusos csoport szubsztituenseinek jelentésével .
Az E gyűrűt tartalmazó (a) képletű csoport előnyösen (b-1) képletű csoportot jelent, ahol R2 jelentése egy adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített acilcsoport, nitrocsoport vagy adott esetben helyettesített aminocsoport. Az adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített acilcsoport és adott esetben helyettesített aminocsoport R2 jelentéseként az R szénhidrogén és heterociklusos csoport szubsztituenseire fentiekben megadott szubsztituenst jelenthet. Előnyösek az alábbi R2 csoportok: adott esetben helyettesített hidroxilcsoport vagy halogénatom, különösen előnyösek a kis szénatomszámú (1-4 szénatomos) alkoxiesoportok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek (a) csoportja csak a (b) képletű csoporttól eltérő csoportot jelenthet, ahol R' jelentése alkilcsoport. A (b) képlet ben az R' alkilcsoport az R szénhidrogén és heterociklusos csoportok szubsztituenseire fent megadott csoportokat jelenthet .
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R adott esetben egy-háromszorosan helyettesített oxazolil-, tiazolil- vagy triazolilcsoportot jelent, ahol a szubsztituens fenil-, naftilfuril-, tienilcsoport és 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet; m jelentése 0; n jelentése 0 vagy 1; R1 jelentése hidrogénatom és az E gyűrűt tartalmazó (a) általános képletű csoport (b-1) általános képletű csoportot jelent, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; A jelentése -CH2-CH2csoport; és L és M jelentése egyaránt hidrogénatom.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyü letekként az alábbiakat nevezzük meg:
(R) -(+)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion;
(S) -(-)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion;
5-[3-[3—fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion;
5-[5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil] -pentil]-2,4-oxazolidindion;
5-[3-[3,3-dimetoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-oxazolil-metoxi]-fe nil]-propil]-2,4-oxazolidindion.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyület az (R) -(+)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sóiként előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók, például szervetlen vagy szerves bázisokkal, szervetlen vagy szerves savakkal, továbbá bázikus vagy savas jellegű aminosavakkal képzett sók. Szervetlen bázisokkal képzett előnyös sók például az alkálifém-sók, így nátrium- és kálium-sók; alkáliföldfém-sók, így kalcium- és magnézium-sók; valamint az alumínium- és ammónium-sók. Szerves bázisokkal képzett előnyös sók például a trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, diciklohexil-amin és N,N'-dibenzil-etiéndiamin bázisokkal képzett sók. Szervetlen savakkal képzett előnyös sók például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval képzett sók. Szerves savakkal képzett előnyös sók például hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsawal, furmásawal, oxálsawal, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, borkősavval, almasavval, metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal és p-toluolszulfonsawal képzett sók. Bázikus aminosawal képzett sók közül előnyösek például az argininnel, lizinnel és ornitinnel képzett sók, míg a savas jellegű aminosavakkal képzett sók közül előnyösek például az aszparaginsawal és glutaminsawal képzett sók. Különösen előnyösek a fenti sók közül a nátrium- és káliumsók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik toxicitása csekély, ugyanakkor vércukor-szintet és a vér lipid szintjét csökkentő hatással rendelkeznek, továbbá fokozzák az úgynevezett inzulin-szenzitivitást; így önmagukban vagy valamilyen önmagában ismert gyógyászatilag elfogadható vivő-, töltőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve diabétesz kezelésére szolgáló és antihipertenzív hatású terápiás szerként alkalmazhatók emlősökben, így például humán terápiában, továbbá különféle állatfajok esetében, egér, patkány, nyúl, kutya, macska, szarvasmarha, ló, sertés és majom esetében.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik tumorsejtek proliferációját gátló hatással rendelkeznek, így rákellenes ágensként alkalmazhatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély. így például a 22. példa szerinti vegyületet 10 mg/kg/nap dózisban 14 napon át orálisan egereknek adagolva sem a testtömegben, sem pedig a máj tömegében a kontrolihoz képest változást nem okozott, és pusztulás sem történt. Továbbá a 13. példa szerinti vegyületet és úgyszintén a 24. példa szerinti vegyületet 30 mg/kg/nap dózisban 4 héten át orálisan patkányoknak adagolva pusztulás nem történt.
Az adagolást általában orálisan, például tabletta, kapszula (lágy és mikrokapszulát is ideértve), por és granulátum formájában, és adott esetben nem-orálisan, például in- 19 jekció, kúp és pilula formájában végezhetjük. Orális adagolás esetén a felnőtt dózis értéke 0,05 és 10 mg/kg/nap érték között változhat, célszerűen napi egy-háromszori adagolással.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható vivóanyagokkal összekeverve orálisan vagy nem-orálisan szilárd készítmények, így tabletta, kapszula, granulátum és por formájában; vagy folyékony készítmények, így szirup és injekció formájában adagolhatjuk.
Gyógyászatilag elfogadható vivóanyagként például szokásos szerves vagy szervetlen vivóanyagokat alkalmazhatunk, így például töltőanyagokat, sikosító- és kötőanyagokat, továbbá szétesést fokozó ágenseket szilárd készítmények esetében; míg folyékony készítmények esetében oldószereket, oldódást fokozó és szuszpendáló ágenseket, izotónizáló és pufferáló ágenseket, valamint helyi érzéstelenítő szereket. Kívánt esetben antiszeptikus, antioxidáns ágenseket, valamint színező- és édesítőszereket és ezekhez hasonló más ágenseket is alkalmazhatunk.
Töltőanyagként előnyösek a laktóz, a répacukor, a D-mannit, a keményítő, a kristályos cellulóz és a könnyű szilicium-dioxid. Előnyös sikosító szerek például a magnéziumsztearát, a kalcium-sztearát, a talkum és a kolloidális szilicium-dioxid. Kötőanyagként előnyösek például a következők: kristályos cellulóz, cukor, D-mannit, dextrin, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon). Szétesést fokozó szerként előnyösek például a
keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz kalciumsója, crosscarmellose nátrium- és karboxi-metil-keményítő nátriumsója. Oldószerként előnyösek például a desztillált víz injekciós készítmények esetében, az alkohol, propilén-glikol, macrogol, szezámolaj és kukoricaolaj. Előnyös oldódást fokozó szerek például a következők: poli(etilén-glikol), propilén-glikol, D-mannit, benzil-benzoát, etanol, trisz-amino-metán, koleszterin, trietanol-amin, nátrium-karbonát és nátrium-citrát. Szuszpendáló ágensként előnyösek a felületaktív anyagok, például a sztearil-trietanol-amin, nátrium-lauril-szulfát, lauril-amino-propionát, lecitin, benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, glicerin-monosztearát; továbbá hidrofil polimerek, például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon) , nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz és hidroxi-propil-cellulóz. Előnyös izotonizáló sterek például a nátrium-klorid, glicerin és D-mannitol. Előnyös pufferáló ágensek például a foszfát, acetát, karbonát és citrát típusú pufferoldatok. Előnyös helyi érzéstelenítő ágens például a benzil-alkohol. Előnyös antiszeptikumok például a paraoxi-benzoesav-észterek, klór-butanol, benzil-alkohol, fenetil-alkohol, dehidroecetsav és szorbinsav. Előnyös antioxidáns vegyületek a szulfitok és az aszkorbinsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő.
Az A eljárásváltozatot az A) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a szubsztituensek, m és n jelentése azonos a fent megadottakkal. Az (I-Bl) általános képletű vegyületeket olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. A reakciót oldószerben valamilyen bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és 2-metoxi-etanolt; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például etil-étert, izopropil-étert, dioxánt és tetrahidrofuránt; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; és ecetsavat használhatunk. Bázisként nátrium-alkoxidokat, például nátrium-metoxidot és nátrium-etoxidot; kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidroxidot; nátrium-acetátot; vagy egy szekunder-amint, például piperidint, piperazint, pirrolidint, morfolint, dietil-amint és diizopropil-amint alkalmazhatunk. A 2,4-oxazolidindion mennyisége a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 és 10 mólekvivalens közötti, előnyösen 1 és 5 mólekvivalens közötti lehet. A bázis mennyisége a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,01 és 5 mólekvivalens közötti, előnyösen 0,05 és 2 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót 0 és 150 °C közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 30 óra közötti időtartamon át végezzük.
A fenti módon előállított (I-Bl) általános képletű vegyületet adott esetben (E)- és (Z)-konfigurációjú vegyületek keverékeként kapjuk, ahol az (E)- és (Z)- konfiguráció a 2,4-oxazolidindion-rész 5-helyzetű kettős kötésére vonatkozik.
A fenti módon kapott (I-Bl) általános képletű 2,4-oxa- 22 zolidindion-származékot ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például, adott esetben vákuumban végzett bepárlás és betöményítés, oldószeres extrakció, kristályosítás, átkristályosltás, fázisátvitel és kromatográfia alkalmazásával .
A találmány szerinti B eljárásváltozatot a B) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol Z jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy aralkil-csoport, továbbá a többi szubsztituens jelentése azonos a fent megadottakkal.
A (III) általános képletben a Z szubsztituens kis szénatomszámú alkilcsoportként például 1-4 szénatomszámú alkil-csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder-butil- és tercier-butil-csoportot jelenthet. Z szubsztituens aralkilcsoportként egy aralcsoporttal helyettesített alkilcsoportot, azaz egy aril-alkil-csoportot jelent, így például az arilcsoport adott esetben helyettesített fenil- és naftilcsoportot jelenthet, ahol a helyettesítők kis szénatomszámú alkilcsoportok (1-4 szénatomszámú alkilcsoportok), halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), hidroxilcsoport és nitrocsoport lehetnek. Az alkilcsoport jelenthet például 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat, így például metil-, etilés propilcsoportot. Előnyős aralkil-csoportok például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, (1-naftil)-metil- és (2-naftil)-metil-csoportok. Különösen előnyös aralkilcsoportok a benzilcsoport és a fenetil-csoport.
Az (I-B2) általános képletű vegyület alkálifém-sóját olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képle• · · · · · * · • ··« · a a · ·· • · · ♦ · · tű vegyületet egy alkálifém-cianáttal, például kálium-cianáttal vagy nátrium-cianáttal reagáltatunk. Ezt követően a kapott alkálifém-sót egy savval kezelve, az (I-B2) általános képletű vegyületet kapjuk. A (III) általános képletű vegyület és az alkálifém-cianát reakcióját egy megfelelő oldószerben, általában valamilyen alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, 2-metoxi-etanolban és butanolban; vagy N,N-dimetil-formamidban; dimetil-szulfoxidban; acetonitrilben, vagy ezeknek egy alkalmas keverékében végezzük. Az alkálifém-cianát mennyisége a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 és 10 mólekvivalens közötti, előnyösen 1 és 5 mólekvivalens közöt ti lehet. A reakciót 0 és 180 °C közötti, előnyösen 30 és 150 °C közötti hőmérsékleten 0,5 és 100 óra közötti időtartamon át végezzük. Az (I-B2) általános képletű vegyület ily módon előállított alkálifém-sóját ezt követően egy savval a szokásos módon alakítjuk át az (I-B2) általános képletű vegyületté. A savval végzett kezelést adott esetben egy alkal más oldószerben, például alkoholokban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, 2-metoxi-etanolban és butanolban; valamilyen aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban és xilolban; valamilyen éterben, például etil-éterben, izopropil-éterben, dioxánban és tetrahidrofuránban; halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, diklór-metánban és 1,1,2,2-tetraklór-etánban; etil-acetátban; acetonitrilben vagy a megadott oldószerek egy alkalmas keverékében végezhetjük. E reakcióban savként előnyösen pél dául valamilyen feleslegben vett szervetlen savat, így hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat és hidrogén-bromidot, továbbá szerves savat, például ecetsavat, citromsavat vagy borkősavat alkalmazhatunk.
A fenti módon nyert (I-B2) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékot ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például adott esetben vákuumban végzett bepárlássál és betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográf iával.
A találmány szerinti C eljárásváltozatot a C) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol A1 jelentése 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó, kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoport, míg a többi szubsztituens, és m és n jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
Az A1 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoport egy az A jelentésében definiált telített, kétvegyértékű alifás szénhidrogéncsoportot jelent.
Az (I-Bl) általános képletű vegyületek redukciójával az (I-B2a) általános képletű vegyületeket kaphatjuk meg. A redukciót, miként az általában szokásos, oldószerben egy katalizátor jelenlétében 1 és 150 atmoszféra hidrogén-nyomáson végezzük. Oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és 2-metoxi-etanolt; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; valamilyen étert, például etil-étert, izopropil-étert, dioxánt és tetrahidrofuránt; egy halogénezett szénhidrogént, például • · * · · « «· · • « «·· • · 4 · ·« i
- 25 kloroformot, diklór-metánt és 1,1,2,2-tetraklór-etánt; etil-acetátot; ecetsavat; Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy ezeknek egy alkalmas keverékét használjuk. Előnyös katalizátorok például a fémek, így a nikkel-vegyületek, valamint az átmeneti fémek, így palládium, platina és ródium. A reakciót 0 és 150 °C közötti, előnyösen 10 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakcióidő 0,5 és 100 óra közötti időtartam lehet.
A fenti módon kapott (I-B2a) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékokat a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával.
A találmány szerinti D) eljárásváltozatot a D) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol B jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport vagy kis szénatomszámú acil-oxi-csoport, továbbá a többi szubsztituens, m és n jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
B jelentésében a kis szénatomszámú alkoxicsoport, például egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és butoxicsoport lehet; a kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, például egy 1-4 szénatomos csoport, így metil-tio-, etil-tio-, propil-tio, izopropil-tioés butil-tio-csoport lehet; míg a kis szénatomszámú acil-oxi-csoport például egy 1-4 szénatomos csoport, így acetil-oxi- és propionil-oxi-csoport lehet. A két B csoport, adott esetben, együttesen például etiléndioxi-, propiléndioxivagy egy ditio-trimetilén-csoportot képezhet. Ennek megfele• ·«« · ·· •« · · a · «··»·· • » · · · · « ··· ··· ♦· ··* * • ·« lően a -CH(B)2 képletű rész a (IV) általános képletben egy védett aldehidcsoportot jelent.
Az (I-Bl) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyület 2,4-oxazolidindionnal végzett kondenzációs reakciójával nyerjük. A reakciót lényegében az A eljárásváltozatnál a (II) általános képletű vegyületek 2,4-oxazolidindionnal végzett kondenzációs reakciójára ismertetett körülmények között végezzük.
Az ily módon kapott (I-Bl) általános képletű vegyület bizonyos esetekben (E)- és (Z)-izomerek keverékeként képződik, ahol az (E) és (Z) megjelölés a 2,4-oxazolidindion 5helyzetű kettős kötésének konfigurációjára vonatkozik.
A kapott (I-Bl) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékokat a szokott módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlássál, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával.
A találmány szerinti E eljárásváltozatot az E) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol Q egy távozó csoportot jelent, míg a többi szubsztituens, valamint m és n jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. Q jelentésében távozó csoportként például halogénatom, így klór-, bróm-, jódatom; metánszulfonil-oxi-csoport, benzolszulfonil-oxi-csoport és p-toluolszulfonil-oxi-csoport jön számításba.
Az (I-Cl) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű és (VI) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciójával nyerjük. A reakciót, miként az általában szokásos, egy megfelelő oldószerben valamilyen bázis jelen27
V ··«· «4 • · · · ' « ··· · • · · ·«· ··« «· létében végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogéné két, így benzolt, toluolt és xilolt; valamilyen étert, így dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; ketonokat, így acetont és 2-butanont; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt; valamint ezeknek egy alkalmas keve rékét használjuk. Bázisként alkálifém-sók, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; aminok, például piridin, trietil-amin és Ν,Ν-dimetil-anilin; fém-hidridek, például nátrium-hidrid és kálium-hidrid; nátrium-etoxid, nátrium-metoxid és kálium-terc-butoxid jönnek számításba. Az alkalmazott bázis menynyisége az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1 és 5 mólekvivalens között lehet. A reakciót általában -50 és + 150 °C közötti, előnyösen mintegy -10 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 50 óra közötti időtartamon át végezzük.
A fenti módon kapott (I-Cl) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékokat szokásos módon különítjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlás oldószeres extrakció, kristályosítás, átkristályosítás, fázisátvitel és kromatográfia alkalmazásával.
Az E eljárásváltozattal kapott (I-Cl) általános képletű vegyületek közül azokból, amelyek esetében R telítetlen kötéseket tartalmaz (így C=C, C=C kötéseket), olyan vegyületek nyerhetők, amelyekben az R csoport az (I-Cl) vegyület R csoportjában lévő telítetlen kötések lényegében a C eljárásváltozat szerinti módon történő redukciójával képző28 dik.
Az E eljárásváltozattal kapott (I-C2) általános képletű vegyületekböl további redukcióval az (I-C3) általános képletű vegyületek nyerhetők.
A találmány szerinti F eljárásváltozatot az F) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal.
Az F eljárásváltozatban egy az E eljárásváltozattal nyert (I-C2) általános képletű vegyület redukciójával egy (I-C3) általános képletű vegyületet állítunk eló. A redukciót végezhetjük önmagában ismert módon, például egy fém-hidridet, valamilyen fém-hidrid komplex vegyületét, diboránt és egy helyettesített boránt alkalmazva, vagy katalitikus hidrogénezéssel. A reakcióban tehát az (I-C2) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel reagáltatjuk. Redukálószerként például az alábbiak alkalmazhatók: alkálifém-bór-hidridek, így nátrium-bór-hidrid és lítium-bór-hidrid; valamilyen komplex fém-hidrid, például lítium-aluminium-hidrid; fém-hidridek, például nátrium-hidrid; szerves ónvegyületek, például trifenil-őn-hidrid; fémek és fém-sók, például nikkelvegyületek, cinkvegyületek és ezekhez hasonlók; katalitikus redukcióhoz alkalmazott ágensek, például átmeneti fém katalizátorok, például, palládium, platina, ródium vagy ezekhez hasonlók hidrogén jelenlétében; és diborán. Előnyösen egy alkálifém-bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet vagy litium-bór-hidridet használunk. A reakciót egy a reakció szempontjából inertnek tekinthető oldószerben végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, széntetrakloridot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt és 1,1,2,2-tetraklór-etánt; valamilyen étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt, alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, 2-metoxi-etanolt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot; vagy ezeknek egy alkalmas keverékét használjuk. A fenti oldószerek közül a megfelelőt a redukálószer típusának függvényében választjuk ki. A reakciót -20 és +150 °C közötti, előnyösen 0 és +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 1 és 24 óra közötti időtartam lehet.
A fenti módon nyert (I-C3) általános képletű vegyületeket a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával.
Az A eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például a G eljárásváltozattal állíthatjuk elő. A G eljárást a G) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol R5 és R6 egymástól független jelentése egy kis szénatomszámú alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; q jelentése 0, 1 vagy 2; a többi szubsztituens és m és n jelentése azonos a fentiekkel. Az R4, R3 és R® csoportok jelentésében a kis szénatomszámú alkilcsoportok, például 1-4 szénatomos csoportokat, így metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot jelentenek.
A G) eljárás értelmében először egy (IX-1) általános képletű telítetlen észter-származékot állítunk elő egy (VII-1) általános képletű karbonil-származék és egy (VIII-1) általános képletű foszfónokarbonsav reakciójával. E reakciót, a szokott módon, egy megfelelő oldószerben valamilyen bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; valamilyen étert, például dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt; N,N-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt; valamint ezeknek egy alkalmas keverékét használhatjuk. Bázisként alkálifém-sók, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; aminok, például piridin, trietil-amin és Ν,Ν-dimetil-anilin; fém-hidridek, például nátrium-hidrid és kálium-hidrid; nátrium-etoxid, nátrium-metoxid és kálium-terc-butoxid alkalmazhatók. Az alkalmazott bázis mennyisége a (VIII-1) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen mintegy 1 és mintegy 5 mólekvivalens közötti lehet. A (VIII-1) általános képletű vegyület mennyisége a (VII-1) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 és 5 mólekvivalens közötti, előnyösen mintegy 1 és 3 mólekvivalens közötti mennyiségű lehet. A reakciót általában -50 és +150 °C közötti, előnyösen mintegy -10 és +100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 30 óra közötti időtartam alatt végezzük.
A következő lépésben a (IX-1) általános képletű vegyület redukciójával egy (X-l) általános képletű alkoholt állí31 tünk elő. A redukciót önmagában ismert módon, például egy fém-hidrid, egy fém-hidrid komplex vegyület, vagy diborán vagy egy helyettesített borán redukálószer alkalmazásával végezzük. A reakcióban tehát a (IX-1) általános képletű vegyületeket egy redukálószerrel reagáltatjuk. Redukálószerként például az alábbiak alkalmazhatók: alkálifém-bór-hidridek, például nátrium-bór-hidrid és lítium-bór-hidrid; fém-hidrid komplexek, például lítium-aluminium-hidrid; valamint diborán; előnyösen diizobutil-aluminium-hidrid alkalmazható. A reakciót egy a reakció körülményei között inért szerves oldószerben végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogének, például benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, széntetraklorid, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és 1,1,2,2-tetraklór-etán; valamilyen éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol és 2-metoxi-etanol; amidok, például N,N-dimetil-formamid; vagy ezeknek egy megfelelő keveréke alkalmazható. Az alkalmas oldószer megválasztása a redukálószer függvényében történik. A reakciót -20 és +150 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 és +100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1 és 24 óra közötti időtartam alatt végezhetjük.
A következő lépésben egy (X-l) általános képletű vegyü létből oxidációval egy (II-l) általános képletű telítetlen aldehid-származékot állítunk elő. Az oxidációt végezhetjük önmagában ismert módon, például oxidálószerként mangán-di32 oxid, krómsav, dimetil-szulfoxid vagy más hasonló ágens alkalmazásával. E reakcióban tehát egy (X-l) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatunk. Oxidálószerként mangán-dioxid vagy krómanhidrid vagy a fent megadottak alkalmazhatók előnyösen. A reakciót egy a reakció szempontjából inért szerves oldószerben végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogének, például benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, széntetraklorid, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és 1,1,2,2-tetraklór-etán, valamilyen éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; dimetil-szulfoxid; vagy ezeknek egy megfelelő keveréke alkalmazható. A megfelelő oldószert az oxidálószer függvényében választjuk meg. A reakciót -20 és +150 ’C közötti, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1 és 24 óra közötti időtartamon át végezzük.
A következő lépésben egy (II-l) általános képletű vegyületből redukcióval egy (II-2) általános képletű vegyületet állítunk elő. A redukciót lényegében a C eljárásváltozatban ismertetett módon végezzük.
A fenti módon nyert (II-l) és (II-2) általános képletű aldehid-származékokat a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, például adott esetben vákuumban végzett betöményítés, oldószeres extrakció, kristályosítás, átkristályosítás, fázisátvitel, kromatográfia vagy ezekhez hasonló módszerek alkalmazásával.
A (II)-3) általános képletű G eljárásváltozattal előállított vegyületekből a meghosszabbított szénláncú (II-4) és (II-5) általános képletű vegyületek állíthatók elő, például a H eljárásváltozat szerint. A H eljárásváltozatot a H) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol 1 jelentése 0 vagy 1, és a többi szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal .
A H eljárásban lényegében a G eljárásváltozat szerint járunk el; ennek megfelelően a (II-3) általános képletű vegyületeket a (VIII-2) általános képletű vegyületekkel lényegében a G eljárásváltozatban a (VII-1) és (VIII-1) általános képletű vegyületek reakciójára megadott módon reagáltatjuk, illetve a (IX-2) általános képletű vegyületek redukcióját lényegében a G eljárásváltozatban a (IX-1) általános képletű vegyületek redukciójára ismertetett módon hajtjuk végre. Továbbá a (X-2) általános képletű vegyületek oxidációját lényegében a G eljárásváltozatban a (X-l) általános képletű vegyületek oxidációjára megadott körülmények között végezzük, amikoris a (II-4) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekből a lényegében a G eljárásváltozatban (II-l) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett redukciós módszerrel a (II-5) általános képletű vegyületek nyerhetők.
A fenti módon kapott (II-4) és (II-5) általános képletű aldehid-származékokat a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával.
A B eljárásváltozatban alkalmazott (III) általános képletű vegyületek például az I eljárással állíthatók elő. Az I eljárásváltozatot az I) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol A2 jelentése egy kötés vagy egy 1-6 szénatomos kétvegyértékű alifás szénhidrogéncsoport; A3 jelentése egy kötés vagy egy 1-6 szénatomos kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoport; a többi szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal.
Az A2 jelentésében megadott 1-6 szénatomos kétvegyértékű alifás szénhidrogéncsoportok jelentése azonos az A jelentésében megadott 1-6 szénatomos kétvegyértékű alifás szén hidrogéncsoportok jelentésével, továbbá az A3 jelentésében megadott 1-6 szénatomos kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoportok jelentése azonos az A2 jelentésében megadott telített csoportok jelentésével.
Az eljárásban először egy (XI) általános képletű vegyületet állítunk elő egy (VII-2) általános képletű vegyület és piroszőlősav kondenzációs reakciójával. A kondenzációs reakciót lényegében az A eljárásváltozat szerinti módon, miként a (II) általános képletű vegyületeket 2,4-oxazolidindionnal reagáltatjuk, hajtjuk végre. A következő lépésben a (XI) általános képletű vegyületeket észterezve, (XII) általános kép letű vegyületeket állítunk elő. Az észterezési reakciót végezhetjük önmagában ismert módon, például olyan módon, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet közvetlenül egy R6OH általános képletű alkohollal egy sav jelenlétében reagáltatunk, vagy olyan módon, hogy egy a (XI) általános képletű vegyületnek valamelyik reaktív származékát - például egy anhidridet, savhalogenidet (savkloridot vagy savbromidot), sav imidazolidot vagy vegyes anhidridet (például metil-karbonáttal vagy etil-karbonáttal vagy izobutil-karbonáttal képzett anhidridet) - reagáltatjuk az R^OH általános képletű alkohollal. Ezt követően a (XII) általános képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk, amikoris a (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk. A redukciót lényegében a C eljárásváltozat szerint végezzük. A következő lépésben a (XIII) általános képletű vegyület redukciójával a (III-l) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Ezt a redukciós reakciót lényegében az F eljárásváltozat szerint végezhetjük.
A fenti módon kapott (III-l) általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlás, betöményítés, oldószeres extrakció, kristályosítás, átkristályositás, fázisátvitel és kromatográfia alkalmazásával.
A D eljárásváltozatban alkalmazott (IV) általános képletű vegyületeket például a J eljárás szerint állíthatjuk elő. A J eljárást a J) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol W jelentése halogénatom; t jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám, a többi szimbólum jelentése a fentiekkel megegyezik.
W jelentésében halogénatomként klór-, bróm- és jódatomot nevezzük meg.
A J eljárásváltozat értelmében az első lépésben egy (VII-1) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy (IV-1) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót lényegében a G eljárásváltozatnál a (VII-1) és (VIII-1) általános képletű vegyületek reakciójára megadott körülmények között végezzük.
A kapott (IV-1) általános képletű vegyület redukálásával a (IV-2) általános képletű vegyületet nyerjük. E redukciót lé- 36 nyegében a C eljárásváltozat szerint hajtjuk végre.
A fenti módon kapott (IV-1) és (IV-2) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával. A (IV-1) és (IV-2) általános képletű vegyületekból a (II-6), illetve a (II—7) általános képletű aldehid-származékok állíthatók elő a védőcsoport vizes oldószerben savval végzett eltávolításával. A reakciót az 1) reakcióvázlaton mutatjuk be. Oldószerként víz és valamely oldószer, így alkoholok, például metanol, etanol, propanol, éterek, például tetrahidrofurán és dioxán, acetonitril, aceton, 2-butanon; vagy ecetsav; elegyeit alkalmazhatjuk. A reakcióban savként p-toluolszulfonsavat, továbbá szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat és hidrogén-bromidot alkalmazhatunk.
Az A) eljárásváltozatban alkalmazott (II) általános képletű aldehid-származékokat a K eljárással állíthatjuk elő. Az eljárást a K) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol valamennyi szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben definiáltakkal.
Az eljárás első lépésében egy (IX-3) általános képletű vegyületet, amelyet egy (IX-1) vagy (IX-2) általános képletű vegyület katalitikus redukciójával nyerhetünk, redukálva egy (X-3) általános képletű vegyületet állítunk elő. E redukciót lényegében a G eljárás szerint a (IX-1) általános képletű
- 37 • ♦· vegyületek redukálására megadott módon hajtjuk végre. Ezt követően egy (X-3) általános képletű vegyületet oxidálunk és így egy (II-8) általános képletű vegyületet kapunk. Az oxidációs reakciót önmagában ismert oxidációs módszerekkel, például krómsavas oxidálással, így a Jones-féle oxidációs módszerrel króm-oxid-kénsav-piridin elegyét alkalmazva, Collins-féle oxidációs módszerrel, króm-oxid-piridin-komplexet alkalmazva, piridinium-klór-kromát és piridinium-diklorid alkalmazásával; továbbá aktivált dimetil-szulfoxid; vagy oxo-ammónium-só oxidálószerek alkalmazásával végezhetjük. Előnyösen aktivált dimetil-szulfoxidot használunk. Oxidálószerként aktivált dimetil-szulfoxid alkalmazása esetén a reakciót valamilyen oldószerben dimetil-szulfoxid és egy elektrofil reagens egyidejű jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként étereket, például etil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; Ν,Ν-dimetil-formamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot és diklór-metánt; piridint; és dimetil-szulfoxidot használhatunk. A megfelelő oldószert az elektrofil reagenstől függően választjuk meg.
A fenti módon kapott (II-8) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlássál, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával. A (II-8) általános képletű vegyületek adott esetben a D eljárásváltozatban alkalmazhatók, miután az aldehid-csoportot valamilyen szó- 38 kásos módszerrel acetál- vagy ditio-acetál-csoporttá alakítjuk át.
A G eljárásban alkalmazott (IX-1) általános képletű intermedierek és a K eljárásban alkalmazott (IX-3) általános képletű kiindulási vegyületek egy részét az L eljárás szerint is előállíthatjuk. Az L eljárást az L) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol minden egyes szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben definiáltakkal.
Ebben az eljárásban az első lépésben egy (XV) általános képletű vegyüietet reagáltatunk egy (XVI) általános képletű vegyülettel, és így a (XVII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót lényegében az E eljárásváltozat szerint végezzük. A következő lépésben a kapott (XVII) általános képletű vegyüietet redukálva egy (XVIII) általános képletű vegyüietet állítunk elő. A redukciós reakciót önmagában ismert módszerek szerint végezhetjük, előnyösen a C eljárásváltozat szerint hajtjuk végre.
A következő lépésben az így kapott (XVIII) általános képletű vegyüietet önmagában ismert Meerwein-féle arilezési reakcióban alakítjuk át (XIX) általános képletű vegyületté.
A reakcióban először egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy oldószerben hidrogénhalogén sav (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid és hidrogén-jodid) jelenlétében diazotálunk nátrium-nitrit vizes oldatának becsepegtetésével, majd a terméket egy akrilsav-észterrel réz-katalizátor (például réz(I)-oxid, réz(II)-oxid, réz(I)-klorid, réz(II)-klorid, réz(I)-bromid és réz(II)-bromid) jelenlétében reagáltatjuk, és így egy (XIX) általános képletű vegyüietet ka39 púnk. Oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt és izopropanolt; valamilyen étert, például dioxánt és tetrahidrofuránt; acetont, 2-butanont; vagy ezeknek egy alkalmas keverékét alkalmazzuk. A reakciót -50 és +100 °C közötti, előnyösen -20 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 20 óra közötti időtartamon át végezzük. A következő lépésben egy (XIX) általános képletű vegyületet dehidrohalogénezve egy (IX-4) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót egy alkalmas oldószerben bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolt; valamilyen étert, például dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; alkoholokat, így metanolt, etanolt és propanolt; etil-acetátot; acetonitrilt; piridint; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt; acetont, 2-butanont; és ezek alkalmas keverékét használhatjuk. Bázisként valamilyen szervetlen bázist, például alkálifém-hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; alkáliföldfém-hidroxidokat, így magnézium-hidroxidot és kalcium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, így nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkáliföldfém-karbonátokat, így magnézium-karbonátot és kalcium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot; és alkálifém-acetátokat, így nátrium-acetátot és kálium-acetátot; továbbá szerves bázisokat, így trialkil-aminokat, például trimetil-amint és trietil-amint; pikolint; N-metil-pirrolidint; N-metil-morfolint; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-di- 40 * ··· azabiciklo[2,2,2]non-5-ént, 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undecént. A bázis menynyisége a (XIX) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen mintegy 1 és mintegy 5 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót általában -20 és +150 °C közötti, előnyösen -10 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (IX-4) általános képletű vegyületeket (IX-5) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át a C eljárásváltozat szerint.
A fenti módon kapott (IX-4) és (IX-5) általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, például adott esetben vákuumban végzett betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel, kromatográfiával és ezekhez hasonló módszerekkel.
A G eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VII-1) általános képletű vegyületeket például az M eljárással állíthatjuk elő. Az M eljárást az M) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol az egyes szimbólumok jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal.
Az eljárás értelmében egy (XX) általános képletű vegyületet egy (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy (VII-1) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót lényegében az E eljárásváltozat szerint végezzük.
Az így kapott (VII-1) általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiával.
:
·#»
Az (I-B2) általános képletű vegyületeket az N eljárással is előállíthatjuk. Ez az eljárásváltozat különösen előnyösen alkalmazható a 2,4-oxazolidindion gyűrű 5-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmazó optikailag aktív vegyületek előállítására. Az N eljárásváltozatot az N) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol a (XXIII) általános képletben R7 jelentése kis szénatomszámű alkilcsoport vagy egy helyettesített fenilcsoport, míg a többi szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
A reakcióvázlaton szereplő (XXII), (III), (XXIII) és (XXIV) általános képletek azokra az optikailag aktív vegyületekre is vonatkoznak, amelyek egy az észtercsoport a-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, továbbá az (I-B2) általános képlet azokra az optikailag aktív vegyületekre is vonatkozik, amelyek esetében a 2,4-oxazolidindion gyűrű 5-helyzetében egy aszimmetriás szénatom van jelen.
A (XXIII) általános képletben R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoportként például egy 1-4 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilés izobutilcsoport, míg ha R7 jelentése helyettesített fenilcsoport, úgy a fenilcsoport szubsztituense a fent megadott kis szénatomszámű alkilcsoport, így 1-4 szénatomos csoportok; halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom; hidroxilcsoport; és nitrocsoport lehet.
Az eljárás révén egy (I-B2) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékot egy (XXII) általános képletű a-acetoxi-észter származékból kiindulva állítunk elő.
Az első lépésben egy (XXII) általános képletű vegyület- 42 * *·♦ ·♦ · • · »· * · bői egy (III) általános képletű a-hidroxi-karbonsav-észter-származékot állítunk elő. A reakciót önmagában ismert módon, egy ZOH általános képletű alkoholban sav jelenlétében végezzük. Általában a ZOH általános képletű alkoholt és a savat nagy feleslegben alkalmazzuk. A reakciót rendszerint -80 és +100 °C közötti, előnyösen -50 és +30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 100 óra közötti reakcióidő alatt végezzük. A következő lépésben a (III) általános képletű vegyüle tét klór-karbonsav-észterrel (képlete: ClCOOR7) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet továbbreagáltatva ammóniával a (XXIV) általános képletű vegyületet kapjuk. A (III) általános képletű vegyület és a klór-karbonsav-észter (képlete: ClCOOR7) reakcióját szokásos módon, egy alkalmas oldószerben bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolt; valamilyen étert, így dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt,
1,1,2,2-tetraklór-etánt; és ezeknek valamilyen alkalmas keverékét alkalmazhatjuk. Bázisként alkálifém-sókat, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot; aminokat, így piridint, trietil-amint és N,N-dimetil-anilint használunk. A bázis mennyisége a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen mintegy 2 és 5 mólekvivalens közötti lehet. Amennyiben bázisként piridint és trietil-amint alkalmazunk, úgy ezek oldószerként is használhatók. A klór-karbonsav-észter (képlete: ClCOOR7) mennyi43 sége a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1 és 5 mólekvivalens közötti, előnyösen 1 és 3 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót általában -80 és +100 °C közötti, előnyösen mintegy -50 és +50 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 30 óra közötti reakcióidő alatt hajtjuk végre.
Az így nyert (XXIII) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatva a (XXIV) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót általában egy alkalmas oldószerben ammónia jelenlétében végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogének, például benzol, toluol és xilol; valamilyen éter, így dioxán, tetrahidrofurán és dimetoxi-etán; kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán; etil-acetát; és ezeknek egy alkalmas keveréke alkalmazható. Ammónia-forrásként ammóniagázt vagy vizes ammóniaoldatot használunk, és a reakciót -100 és +50 °C közötti, előnyösen -80 és +30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 30 óra közötti reakcióidő alatt hajtjuk végre. A kapott (XXIV) általános képletű vegyületet ciklizálva nyerjük az (I-B2) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékot. A ciklizálási reakciót a (XXIV) általános képletű vegyületből kiindulva szokásos módszerek szerint, bázissal egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; valamilyen éter, így dioxán, tetrahidrofurán és dimetoxi-etán; kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán; acetonitril; és ezeknek valamilyen alkalmas keveréke alkalmazható. Bázisként alkáli-fém-sókat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxi• ·· · ««
- 44 dót, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot; aminokat, például piridint, trietil-amint, N,N-dimetil-anilint, 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU), l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént (DBN); nátrium-etoxidot, nátrium-metoxidot, kálium-terc-butoxidot; valamint ezekhez hasonlókat használunk. A bázis mennyisége a (XXIV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 és 5 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót általában -80 és +50 °C közötti, előnyösen -50 és +30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 30 óra közötti reakcióidő alatt végezzük.
A fenti módon kapott (I-B2) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékokat szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például adott esetben vákuumban végzett bepárlás, oldószeres extrakció, kristályosítás, átkristályosítás, fázisátvitel és kromatográfiás módszer alkalmazásával.
A (XXII) és (III) általános képletű vegyületeket, beleértve az optikailag aktív vegyületeket is, amelyeket az N eljárásváltozatban alkalmazunk, például az O eljárás szerint állíthatjuk elő. Az O eljárásváltozatot az (O) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol minden egyes szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal. Az eljárás értelmében az első lépésben egy (IX-6) általános képletű vegyületet egy (COOR6)2 képletű oxálsav-észterrel valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk. E reakciót a szokásos módon, egy alkalmas oldószerben bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatók például alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol és 2-metoxi-etanol; aromás • ·*··
- 45 szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; éterek, így etil-éter, izopropil-éter, dioxán és tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán és
1,1,2,2-tetraklór-etán; N,N-dimetil-formamid; továbbá az említett oldószerek egy alkalmas keveréke. Bázisként a reakcióban például nátrium-etoxid, nátrium-metoxid és kálium-terc-butoxid alkalmazható. A reakcióban alkalmazott bázis mennyisége a (IX-6) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1 és 5 mólekvivalens közötti, a (COOR6)2 általános képletű oxálsav-észter mennyisége a (IX-6) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen mintegy 1 és 5 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót -50 és +150 °C közötti, előnyösen mintegy -10 és +100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 50 óra közötti időtartamon át végezzük.
Az így kapott kondenzációs termékből dekarboxilezési reakcióval egy (XIII-1) általános képletű α-keto-észtert képezünk. A dekarboxilezési reakciót vizes dimetil-szulfoxidban nátrium-klorid vagy lítium-klorid jelenlétében hevítései hajtjuk végre. Nátrium-kloridból vagy lítium-kloridból 1 és 5 mólekvivalens közötti mennyiséget alkalmazunk. A reakciót 50 és 150 °C közötti, előnyösen mintegy 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 50 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre. A következő lépésben az így kapott (XIII-1) általános képletű α-keto-észterből redukcióval egy (III-2) általános képletű vegyületet állítunk elő. A redukciót végezhetjük egy önmagában ismert módszer szerint, például egy fém-hidriddel vagy egy komplex fém-hidriddel, vagy diboránnal, vagy egy helyettesített diboránnal végzett redukciós módszerrel
vagy katalitikus hidrogénezéssel. Vagyis a reakcióban egy (XIII-1) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel reagáltatunk. Redukáló ágensként alkálifém-bór-hidrideket, például nátrium-bór-hidridet és lítium-bór-hidridet; komplex fém-hidrideket, például lítium-aluminum-hidridet; fém-hidrideket, például nátrium-hidridet; szerves ónvegyületeket, például trifenil-ón-hidridet; fémeket, például nikkel- vagy cinkvegyületeket és azok sóit; egy átmeneti fémet, például palládiumot, platinát vagy ródiumot és hidrogént alkalmazó katalitikus redukálószereket; diboránt és például egy alkáli-fém-bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidridet alkalmazhatunk előnyösen. A reakciót egy a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként például alkalmazhatók aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, szén-tetraklorid, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és
1,1,2,2-tetraklór-etán; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol és 2-metoxi-etanol; amidok, így N,N-dimetil-formamid; vagy ezeknek egy alkalmas elegye. A megfelelő oldószert a redukáló ágens típusától függően választjuk meg.
A reakciót -20 és +150 °C közötti, különösen előnyösen 0 és +100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1 és 24 óra közötti időtartamon át végezzük.
Az optikailag aktív (III-2) általános képletű vegyületeket a (XIII-1) általános képletű vegyületek önmagában ismert aszimmetrikus redukálásával állíthatjuk elő. Ketonok alkoholokká történő aszimmetrikus redukciója végezhető például kenyér-élesztővel; optikailag aktív DIOP/[Rh(COD)Cl2]2, Ph2SiH2 redukáló rendszerrel; királis katalizátor [(cinkonidin, Pt-Al2C>3) , (kinidin, Pt-Al2C>3) , (cinkonidin, Pt-Al2C>3) , (optikailag aktív BINAP, RuC12)] alkalmazásával. A (XXII) általános képletű optikailag aktív vegyületek kinetikus rezolválással, önmagában ismert enzimatikus reakcióval is előállíthatok. így például egy (III-2) általános képletű racemátot toluolban vinil-acetát és egy lipáz enzim jelenlétében reagáltatva egy (XXII) általános képletű optikailag aktív vegyület állítható elő.
Az 0 eljárásváltozatban alkalmazott (IX-6) általános képletű vegyületek közül a (IX-9) általános képletű vegyületek a (VII—3) általános képletű karbonil-származékokból a P eljárás szerint állíthatók elő. A P eljárást a (P) reakcióvázlaton illusztráljuk, ahol minden egyes szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal.
Az eljárás első lépésében egy (VII-3) általános képletű karbonil-származékot egy (VIII-2) általános képletű foszfónoecetsav-származékkal reagáltatva egy (IX-7) általános képletű telítetlen észter-származékot állítunk elő. A reakciót lényegében a G eljárásváltozatban a (VII-1) általános képletű vegyületek (VIII-1) általános képletű vegyületekkel végzett reakciójára megadott körülmények között hajtjuk végre. Az így kapott (IX-7) általános képletű vegyületekből lényegében a G eljárásváltozatban a (II-l) általános képletű vegyületek katalitikus redukciójára ismertetett eljárás szerint eljárva egy (IX-8) általános képletű vegyületet állítunk elő. E vegyületből lényegében a G eljárásban a (IX-1)
- 48 ··· »·· ·*· általános képletű vegyületek redukciójára alkalmazott körülményei között egy (X-4) általános képletű alkohol-származékot képezünk. A kapott (X-4) általános képletű alkohol-származékot egy önmagában ismert reakcióval, például tionil-kloriddal végzett klórozással vagy foszfor-tribromiddal végzett brómozással vagy metánszulfonil-kloriddal végzett mezilezési reakcióval egy (XXV) általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol a (XXV) általános képletben Q jelentése megfelelően klór-, brómatom, illetve metánszulfonil-csoport. A (XXV) általános képletű vegyületekból kálium-cianiddal vagy nátrium-cianiddal egy alkalmas oldószerben végzett reakcióval a (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk eló. E reakcióban oldószerként alkalmazhatók például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; éterek, így dioxán, tetrahidrofurán és dimetoxi-etán; alkoholok, így metanol, etanol és propanol; N,N-dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid; kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán; aceton, 2-butanon; és ezeknek egy alkalmas elegye. A reakcióban a kálium-cianid vagy nátrium-cianid mennyisége előnyösen, a (XXV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, 1 és 5 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót 0 és +150 °C közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten,
0,5 és 30 óra közötti időtartamon át végezzük. Az így kapott (XXVI) általános képletű vegyületekből hidrolízissel a (XXVII) általános képletű karbonsav-származékokat nyerjük.
A hidrolízist előnyösen vizes oldószerben kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük. A következő lépésben a kapott (XXVII) általános képletű karbonsav-szár49 mazékból, lényegében az I eljárásváltozat (XI) általános képletű vegyületek észterezésére ismertetett módszerével, (IX-9) általános képletű vegyületeket nyerünk.
A (IX-9) általános képletű észter-származékok a szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok, így adott esetben vákuumban végzett bepárlás, oldószeres extrakció, átkristályosítás, kristályosítás, fázisátvitel vagy kromatográfia alkalmazásával.
Az A eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületek, a D eljárásváltozatban alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási vegyületek, a G és J eljárásváltozatokban alkalmazott (VII-1) általános képletű kiindulási vegyületek, az I eljárásváltozatban alkalmazott (VII-2) és (XIII) általános képletű vegyületek, a K eljárásváltozatban alkalmazott (IX-3) általános képletű kiindulási vegyületek, az 0 eljárásváltozatban alkalmazott (IX-6) általános képletű kiindulási vegyületek, a P eljárásban alkalmazott (VII-3) általános képletű kiindulási vegyületek, valamint ezekhez hasonló vegyületek a Q eljárás értelmében is előállíthatok. A Q eljárást a (Q) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol F jelentése egy -A-CHO, -A-CH(B)2, C(R4)=O, -A2-CHO, -A3-CH2CH2COOR6, -Ai-COOR6 vagy -A-CH2COOR5 képletű csoport, továbbá a többi szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal .
Az eljárás értelmében egy (XXVIII) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. így egy (XXX) általános képletű vegyületet kapunk.
• 4
- 50 A reakciót az ismert Mitsunobu-reakció szerint végezzük.
A reakciót előnyösen egy oldószerben trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatók például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; éterek, így etil-éter, izopropil-éter, dioxán és tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán és 1,1,2,2-tetraklór-etán; továbbá az említett oldószerek egy alkalmas keveréke. A reakcióban a (XXVIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát mennyisége előnyösen 1 és 5 mólekvivalens közötti, míg a (XXIX) általános képletű vegyület mennyisége a (XXVIII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1 és 2 mólekvivalens közötti lehet.
A reakciót általában -50 és +100 °C közötti, előnyösen mintegy -30 és +80 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 50 óra közötti időtartamon át végezzük.
A kapott (XXX) általános képletű vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel, kromatográfiával vagy ezekhez hasonló módszerek alkalmazásával. Az E eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű vegyületeket például az R, S és T eljárásváltozatok értelmében állíthatjuk elő. Az R eljárást az (R) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol minden egyes szimbólum jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal .
Az eljárás értelmében egy az A, B, D vagy N eljárás• ··.» ., , ..
! ; · ·· » ϊ ··· · · · ···
... ·..· · · · változattal nyert (I-C4) általános képletű benzil-vegyületből a benzilcsoportot elimináljuk, és ily módon az (V-l) általános képletű vegyületeket nyerjük. A reakciót lényegében a C eljárásváltozatban ismertetettek szerint végezzük.
Az így kapott (V-l) általános képletű vegyületeket a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel vagy kromatográfiával.
Az S eljárást az (S) reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol minden egyes szimbólum jelentése megegyezik fentiekben megadottakkal.
Az eljárás értelmében egy az A, B, C, D vagy N eljárás szerint nyert (I-C5) általános képletű izopropil-vegyületből az izopropil-csoportot eliminálva (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
A reakciót egy alkalmas oldószerben titán-tetraklorid, titán-triklorid, bór-triklorid, szilicium-tetraklorid vagy ezekhez hasonló reagensek alkalmazásával végezzük. A reakcióban oldószerként alkalmazhatók például halogénezett szénhidrogének, így szén-tetraklorid, kloroform, diklór-metán, 1,1,2,2-tetraklór-etán; acetonitril; vagy ezeknek valamilyen alkalmas keveréke. A reakcióban alkalmazott titán-tetraklorid, titán-triklorid, bór-triklorid, szilicium-tetraklorid típusú reagensek mennyisége az (I-C5) képletű vegyület egy izopropoxi-csoportjára vonatkoztatva előnyösen 1 és 6 mólekvivalens közötti lehet. A reakciót általában -80 és +100 °C közötti, előnyösen mintegy -50 és +80 °C közötti hőmér- 52 ·· · * · «· » ··· · · · ··· ··· ··· ♦«· ·β sékleten, 0,5 és 50 óra közötti időtartamon át végezzük. A reakciót lényegében a C eljárásváltozat szerinti módon hajtjuk végre.
A fenti módon kapott (V) általános képletű vegyületeket a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például adott esetben vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel, kromatográfiával.
A találmány szerinti T eljárást röviden az alábbiakban ismertetjük. Egy az A, B, C, D, E, F vagy N eljárással kapott, az E-gyűrűben metoxicsoportot tartalmazó vegyületekből a metilcsoport eltávolításával a megfelelő fenol-származékokat állíthatjuk elő. A reakciót egy alkalmas oldószerben alkil-merkaptánokkal, például etil-merkaptánnal vagy dodeka-merkaptánnal, aluminium-klorid jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatók például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; éterek, így etil-éter, izopropil-éter, dioxán és tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán és 1,1,2,2-tetraklór-etán; és ezeknek egy alkalmas elegye. A reakcióban alkalmazott aluminium-klorid mennyisége a metoxi-származékra vonatkoztatva előnyösen 5 és 20 mólekvivalens közötti lehet, míg a titán-tetraklorid mennyisége a metoxi-származékra vonatkoztatva előnyösen 5 és 20 mólekvivalens közötti lehet.
A reakciót általában -80 és +100 °C közötti, előnyösen -50 és +50 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 50 óra közötti időtartamon át végezzük.
A fenti módon nyert fenol-származékot a szokásos módon ♦ ·· • ·
- 53 különíthetjük el és tisztíthatjuk, így adott esetben vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel, kromatográfiával.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik kitűnő hipoglikémiás és hipolipidémiás (más néven hipolipémiás) hatással rendelkeznek. E hatásokat az alábbi kísérleti adatokkal illusztráljuk.
Kísérleti példa: Hipoglikémiás és hipolipidémiás hatás vizsgálata egerekben
A vizsgálandó vegyületet 0,005 %-ban poralakú egértáphoz (CE-2 típusú, Clea Japan Inc.) kevertük, és a tápot KKAY törzsű, 9-14 hetes egerek négy napon át szabadon fogyaszthatták. A kísérlet alatt az állatok vizet szabadon fogyaszthattak. Ezt követően a szemüregi vénás kötegből (orbitális v. plexus) vért vettünk és a plazmában a glükóz és triglicerid tartalmat enzimátikusan kvantitative meghatároztuk. A méréshez Iatrochem-GLU (A) és Iatro-MA701 TH készleteket (latron Laboratories Inc.) alkalmaztunk. Az eredményeket a kezelt állatok esetében kapott értékeknek a kezeletlen kontrolihoz történő százalékos viszonyításával fejeztük ki és az adatokat az 1. táblázatban ismertetjük.
- 54 ···· ·· * «.
• · · · · ·· ·
J ··· 1 · · ·*· ··· «·· ·« ««< ·β
1. táblázat
Vegyület Hipoglikémiás Triglicerid-
(Példa száma) hatás csökkentő hatás
5 48 72
15 51 47
17 61 75
22 57 56
A fenti adatok azt demonstrálják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok kiváló hipoglikémiás és hipolipidémiás hatással rendelkeznek a nem-inzulin függő diabétesz mellitusz egér modellen, és ily módon terápiás szerként gyógyászatilag alkalmazhatók többek között diabétesz (cukorbetegség), hiperlipidémia (lipidvérűség) és hipertónia (magas vérnyomás) kezelésére.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
5,5 g 3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehid, 6,7 g 2,4-oxazolidindion, 1,4 g piperidin és 120 ml ecetsav elegyét 3 napon át visszafolyatással keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a kapott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, majd egymás után • *·*· «« ·· · » ι * ··· · • · · •·· ··· ·· • · ··· vízzel, etanollal és izopropil-éterrel mossuk. így 2,9 g (43 %) 5-[3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamilidén]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet kloroform-metanol oldószerelegybol átkristályosítva sárga tűs kristályos termékhez jutunk, olvadáspontja: 227-228 °C.
2-4. példák
Lényegében a fenti 1. példa szerint eljárva állítottuk elő a 2. táblázatban ismertetett vegyületeket.
2. Táblázat
A példa sorszáma A c op. (°C) Átkristályosítási oldószer
2 ch3- 211-212 kloroform- metanol
3 (CH3)2CH- ch3- 226-227 etil-acetát- hexán
4 O*0*XH. ch3-ch2- 240-242 diklór-metán- metanol
5. példa
1,0 g 5-[3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamilidén]-2,4-oxazolidindion, '0,2 g platina-oxid és 190 ml tetrahidrofurán-ecetsav 4:1 arányú oldószerelegy keverékét 1 atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten kataliti56 kus hidrogénezésnek vetjük alá. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kloroformban feloldjuk, majd az oldatot egymás után vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, végül ismét vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A kloroform-etil-acetát (4:1) elulálószerrel nyert frakcióból 0,19 g (19 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 134-135 °C.
6. példa
0,76 g 5-[3-metoxi-4-(2-fenil-4-tiazolil-metoxi)-cinnamilidén]-2,4-oxazolidindion, 1,0 g 5 %-os szénhordozós pallá diumkatalizátor és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 1 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kloroform-etil-acetát (4:1) eluálószerrel nyert frakcióból 0,25 g (32 %) 5-[3-[3-metoxi-4-(2-fenil-4-tiazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 96-97 °C.
7. példa
5-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamilidén]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 6. példa szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így 5-[3-[3-etoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet diklór-metán-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályos anyaghoz jutunk, olvadáspontja 129-130 °C.
8. példa
7,1 g 5-(4-izopropoxi-3-metoxi-cinnamilidén)-2,4-oxazolidindion, 7,1 g 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 1 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. így a kloroform-etil-acetát (4:1) oldószerelegyből 4,3 g (60 %) 5-[3-(4-izopropoxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk olaj formában.
NMR (S ppm, CDC13) : 1,35 (6H, d, J=6 Hz), 1,79-2,05 (4H,
m) , 2,62 (2H, t, j=7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,47 (1H, m) ,
4,84 (1H, dd, J=7&5 Hz), 6,67 (1H, dd, J=8&2 HZ) , 6,69
(1H, s), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 8,33 (1H, s).
9. példa
1,0 g 5-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindion 20 ml N,N-dimetil-formamiddal képzett oldatához 0°C hőmérsékleten 0,32 g nátrium-hidridet (60 %-os óla- 58 jós diszperzió) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,87 g 4-(klór-metil)-2-[(E)-sztiril]-oxazolt adunk hozzá, majd 3,5 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük és 2N sósavval megsavanyítjuk, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. így 1,1 g (66 %) 5-[3-[3-metoxi-4-[2-[(E)-sztiril] -4-oxazolil-metoxi] -fenil] -propil] -2 ,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályos anyaghoz jutunk, olvadáspontja
178-179 °C.
10. példa
5-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-metil)-2-[(E)-sztiril]-tiazollal reagáltatva 5-[3-[3-metoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-tiazolil-metoxi]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk. A terméket kloroform-metanol oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 202-203 °C.
11. példa
3,0 g 3-etoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehid, 1,7 g 2,4-oxazolidindion, 0,73 g piperidin és 50 ml ecetsav elegyét 24 órán át visszafolyatással keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet etil-acetátban feloldjuk és a kapott oldatot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, vízzel, IN sósavval, végül ismét vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátos fázist vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Kloroform-metanol (50:1) eluálószerrel nyert frakcióból további kristályos anyagot nyerünk, amelyet a fenti kristályos anyaggal egyesítünk és az így kapott terméket 100 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz 1,0 g 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd az elegyet 1 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kloroform-metanol (50:1) eluálószerrel nyert frakcióból az 5-[3-[3-etoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion vegyületeket kapjuk, amelyet kloroform-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 119-120 °C.
12. példa
4-[5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidionnal kondenzálunk. Az így nyert kondenzátumot katalitikusán hidrogénezzük. így az 5-[3-[4-[5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion vegyülethez jutunk, amelyet kloroform-metanol-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályo- 60 kát nyerünk, olvadáspontja: 173-174 °C.
13. példa
4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. Az így nyert terméket katalitikusán hidrogénezzük és így az 5-[3-[4-2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion vegyülethez jutunk. A terméket diklór-metán-éter oldószerelegyból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 127-129 °C.
14. példa
3-izopropoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. Az így nyert terméket katalitikusán hidrogénezzük. így az 5-[3-[3-izopropoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion vegyületet kapjuk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen tűs kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 120-121 °C.
15. példa (E,E)-5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2,4-pentadién-l-al kiindulási vegyületet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. Az így nyert terméket katalitikusán hidrogénezzük. így az 5-[5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil61
-metoxi)-fenil]-pentil]-2,4-oxazolidindion terméket kapjuk, amelyet diklór-metán-éter oldószerelegybol átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 114-115 °C.
16. példa
4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-3-propoxi-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. Az így nyert terméket katalitikusán hidrogénezzük. így az 5-[3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-3-propoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindint kapjuk, amelyet etil-acetát-éter oldószerelegybol átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 119-120 °C.
17. példa
3-Metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. Az így nyert terméket katalitikusán hidrogénezzük. így az 5-[3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion vegyületet kapjuk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 161-162 °C.
18. példa
3,6 g 2-[5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-pentil]-l,3-dioxolán, 1,7 g 2,4-oxazolidin62 dión, 0,72 g piperidin és 50 ml ecetsav elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, vízzel, IN sósavval, végül ismét vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátos fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiának vetjük alá.
A kloroform-metanol (50:1) eluálószerrel nyert frakcióból 5-[6-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]hexilidén]-2,4-oxazolidindiont kapunk olaj formájában. Az olajat 80 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 1,0 g 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 1 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kloroform-metanol (50:1) eluálószerrel nyert frekcióból az 5-[6-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-hexil] -2,4-oxazolidindiont kapjuk, amelyet etil-acetát-izopropil-éterből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja
113-117 °C.
19. példa
2-[6-[3-Metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-hexil]-1,3-dioxolánt lényegében a 18. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. A kapott vegyüle63
tét katalitikusán hidrogénezzük, és így 5-[7-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 109-111 °C.
20. példa
2-[3-[3-Metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-1,3-dioxolánt lényegében a 18. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnnal kondenzálunk. A kapott vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, és így 5-[4-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-butil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet diklór-metán-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 135-136 °C.
21. példa
0,7 g 5-[3-[3-izopropoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion 25 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,1 g titán-tetraklorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2N sósavba öntjük, és a kapott elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymást követően vízzel, 2N sósavval, majd ismét vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen • · · ·
- 64 oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kloroform-metanol (50:1) eluálószerrel nyert frakcióból így 0,22 g (34 %) 5-[3-[3-hidroxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet kloroform-metanol elegyból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 162-164 °C.
22. példa
3- Fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. A kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk, és így 5-[3-[3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet diklór-metán-metanol oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 180-181 °C.
23. példa
4- Metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. A kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk, és így 5-[3-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet kloroform-metanol elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 185-187 °C.
• · · • ·«·
24. példa
2,92 g metil-(R)-(+)-2-karbamoil-oxi-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-pentanoát 100 ml kloroformmal készített oldatához -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,54 g l,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undecént (DBU) csepegtetünk. A reakciőelegyet 1 órán át ugyanezen hőmérséklettartományban keverjük. Ezt követően 2N sósavval és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 2,46 g (91 %) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet aceton-izopropil-éter elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 122-123 °C, [a]D +39,4° (c = 0,495, CHC13).
25. példa
Metil-(S)-(-)-2-karbamoil-oxi-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-pentanoát vegyületből lényegében a 24. példa szerinti módon (S)-(-)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont nyerünk. A kapott terméket aceton-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 122-123 °C, [α]β -39,8° (c = 0,500, CHCI3).
26. példa
5-[2-[4-(Hidroxi-3-metoxi-fenil) -etil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-metil)-5-metil-2-fenil-oxazollal reagáltatva 5-[2-[4-(5-metil-2• · * · ···
-fenil-4-oxazolil-metoxi)-3-metoxi-fenil]-etil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-kloroform oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadásponja 194-195 °C.
27. példa
5-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(bróm-acetil)-5-metil-2-fenil-oxazollal reagáltatva 5-[3-[3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-oxo-etoxi]-fenil]-propil]—2,4-oxazolidindiont kapunk olaj formájában.
NMR (S ppm CDC13): 1,7-2,15 (4H, m), 2,63 (2H, t, J=7Hz), 2,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,85 (1H, dd, J=6,5 & 5Hz), 5,43 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 6,73 (1H, d,
J=2Hz), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,45-7,55 (3H, m), 7,95 (1H, br s), 8,0-8,1 (2H, m).
28. példa
0,37 g 5-[3-[3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-oxoetoxi]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml etanol oldószereleggyel képzett oldatához szobahőmérsékleten 0,045 g nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és az oldatot 2N sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kloroform- 67 -
-metanol (100:1, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból 0,31 g (83 %) 5-[3-[4-[2-hidroxi-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet aceton-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 151-152 °C.
29. példa
3-Metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-fahéjaldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. A kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük, és így 5-[3-[3-metoxi-4-[l-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk.
NMR (S ppm CDC13): 1,73 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,7-2,1 (4H, m) , 2,28 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,82 (1H, dd, J=7 & 4,5 Hz), 5,32 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 6,68 (1H, d, J=2Hz), 6,78 (1H, d, J=8Hz), 7,35-7,5 (3H, m), 7,95-8,1 (2H, m), 8,66 (1H, br s) .
30. példa
0,64 g 5-[3-[3-metoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-oxazolil-metoxi]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion, 1,3 g 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor 35 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 1 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban bepárol··· ·
- 68 juk. így 0,43 g (67 %) 5-[3-[3-metoxi-4-[2-(2-fenil-etil)-4-oxazolil-metoxi]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 122-123 °c.
31. példa
5-[3-[3-Metoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-tiazolil-metoxi ]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 30. példa szerinti módon 1 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezünk. így 5-[3-[3-metoxi-4-[2-(2-fenil-etil)-4-tiazolil-metoxi]-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja
136-137 °C.
32. példa
5-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-me— til)-5-metil-2-fenil-tiazollal reagáltatunk, és így 5-[3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolil-metoxi]-fenil]-propil] -2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-kloroform elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 128-129 °C.
33. példa
5-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 5-(klór-me···
- 69 • ·«·« ·· · • ·«· • · ··· ··· til)-3-fenil-l,2,4-oxadiazollal reagáltatunk, és így 5-[3-[3-metoxi-4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il-metoxi)-fenil]propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 110-111 °C.
34. példa
15,22 g 6-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-hexanoát, 13,26 g kálium-cianát (KCNO) 180 ml butanollal készített elegyét 72 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízbe öntjük, majd az oldatot 2N sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:1, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióhoz így 11,22 g (74 %) 5-[4-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-butil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 92-93 °C.
35. példa
5-[4-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-butil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-metil)-5-metil-2-[(E)-sztiril]-oxazollal reagáltatunk. így 5-[4-[3-metoxi-4-[2-[(E) -sztiril]-4-oxazolil-metoxi]-fenil]-butil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán
- 70 ···· ·*· 1 « I elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 171-172 °C.
36. példa
5-[4-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-butil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-metil)-5-metil-2-[(E)-sztiril]-tiazollal reagáltatunk. így 5-[4-(3-metoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-tiazolil-metoxi]-fenil]-butil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 167-168 °C.
37. példa
Etil-4-(4-benzil-oxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxi-butanoátot lényegében a 34. példa szerinti módon kálium-cianáttal reagáltatunk. így 5-[2-(4-benzil-oxi-3-etoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-aceát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 143-144 °C.
38. példa
Etil-4-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-butanoátot lényegében a 34. példa szerinti módon kálium-cianáttal reagáltatunk. így 5-[2-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidindiont kapunk olaj formájában.
NMR (<S ppm CDC13) : 1,95-2,25 (2H, m) , 2,59-2,84 (2H, m)
3,87 (3H, s), 4,58 (1H, dd, J=8,2 & 4,8 Hz), 5,15
- 71 (2Η, s) , 6,72-6,86 (3H, m) , 7,26-7,45 (5H, m), 8,52 (1H, br s).
39. példa
5-[4-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-butil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-metil)-2-[(E)-2-(2-naftil)-etil]-oxazollal reagáltatunk. így 5—[4—[3—metoxi—4—[2—[(E)-2-(2-naftil)-etinil]-4-oxazolil-metoxi]-fenil]-butil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 169-170 °C.
40. példa
4- (Benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-fahéjaldehidet lényegében az 1. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal reagáltatunk. így 5-[3-(4-benzil-oxi-3,5-dimetoxi)-cinnamilidén]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva sárga prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 181-182 °C.
41. példa
5- [3-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil) -propil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 9. példa szerinti módon 4-(klór-metil)-5-metil-2-[(E)-sztiril]-oxazollal reagáltatunk. így 5-[3-[3,5-dimetoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-oxazolil-metoxi]-fenil] -propil]—2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kris72 tályokat nyerünk, olvadáspontja 94-95 ’C.
42. példa
1,56 g aluminium-klorid 30 ml diklór-metánnal képzett szuszpenziójához 0 °C-on 2,37 g 1-dodekántiolt adunk, majd az elegyet 10 percen át keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 0,5 g 5-[3-[4-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion 10 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, majd az oldatot diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Az etil-acetát-kloroform (1:3, térfogat szerint) eluálószerreí nyert frakcióból 0,21 g (43 %) 5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-hidroxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet diklór-metán-metanol elegyból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 152-153 ’C.
43. példa
3-Fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil) -amino]-etoxi]-fahéj aldehidet lényegében a 11. példa szerinti módon 2,4-oxazolidindionnal kondenzálunk. A kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük. így 5-[3-[3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-fenil]-propil-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva szinte73 len prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 124-125 °C.
1. Gyógyszerkészítmény példa:
Tabletta előállítása
Összetétel:
(1) 5-[3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion (a 17. példa szerinti vegyület) 10 g (2) laktóz 50 g (3) kukorica-keményítő 15 g (4) karboxi-metil-cellulóz-kalcium 44 g (5) magnézium-sztearát 1 g
1000 tabletta 120 g
Az (1), (2) és (3) komponensek teljes mennyiségét és a (4) komponens 30 g-ját vízzel péppé alakítjuk, majd azt vákuumban végzett szárítás után granuláljuk. A poralakú granulátumot 14 g (4) komponenssel és 1 g (5) komponenssel összekeverjük, majd tablettázó gépben 1000 tablettát készítünk. Egy tabletta 10 mg (1) komponenst tartalmaz.
2. Gyógyszerkészítmény példa:
Tabletta előállítása
Összetétel:
(1) 5-[3-[3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion (a 22. példa szerinti vegyület) g
(2) laktóz (3) kukorica-keményítő (4) karboxi-metil-cellulóz-kalcium (5) magnézium-sztearát g
g g
1000 tabletta
140 g
Az (1) , (2) és (3) komponensek teljes mennyiségét és a (4) komponens 30 g-ját vízzel péppé alakítjuk, majd azt vákuumban végzett szárítás után granuláljuk. A poralakú granulátumot 14 g (4) komponenssel és 1 g (5) komponenssel összekeverjük, majd tablettázó gépben 1000 tablettát készítünk. Egy tabletta 30 mg (1) komponenst tartalmaz.
1. referenciapélda
25,3 g fahéjsavamid és 20,9 g 1,3-diklór-aceton elegyét 1 órán át 130 ’C-on hevítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az éter-hexán (1:5, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 16,9 g (47 %) 4-(klór-metil)-2-[(E)-sztiril]-oxazolt kapunk, amelyet éter-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 72-73 ’C.
2. referenciapélda
11,7 g tiofahéjsavamid, 9,1 g 1,3-diklór-aceton és 145 ml etanol elegyét 1 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd kálium-karbonáttal semlegesítjük, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az éter-hexán (1:6, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 9,4 g (56 %) 4-(klór-metil)-2-[(E)-sztiril]-tiazolt kapunk, amelyet éter-hexán elegyből átkristályosítva színtelen lemezes kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 88-89 °C.
3. referenciapélda
10,0 g 4-(klór-metil)-2-fenil-oxazol, 7,9 g vanillin, 8,6 g kálium-karbonát és 90 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 400 ml kloroformban feloldjuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott kristályos maradékot szűréssel elkülönítjük, és így 15,4 g (97 %) 3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benzaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 119-120 °C.
4-12. referenciapéldák
Lényegében a 3. referenciapélda szerinti módon eljárva a 3. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő.
3. táblázat
A referenciapélda A sorszáma
Op. Átkristályosítási C (°C) oldószer
83- 84 etil-acetát-hexán (CH3)2CH- CBj1]
CjHs —
107-108 diklór-metán-izopropil-éter
1
ch3CHj
131-132 diklór-metán
-éter diklór-metán·
-etil-acetát (CH,):CH- 127-128 etil-acetát
CHjCHiCH:- 109—110 etil-acetát-hexán
CjHj- 142-143 diklór-metán-éter
CHj— 126-127 etil-acetát-hexán 1) Forráspont: 122-124 °C/O,25 mmHg
13. referenciapélda
10,81 g trietil-foszfónoacetát és 14,62 g 3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benzaldehid 230 ml N,N-dimetil-formamiddal képzett oldatához 0 °C-on 1,93 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió) adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges-vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 17,24 g (96 %) etil-3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamátot kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 128-129 °C.
14. és 15. referenciapélda
Lényegében a 13. referenciapélda szerinti módon a 4. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő.
4. táblázat
A referenciapélda sorszáma A c Op. (°C) Átkristályosítási oldószer
1 4 oVc’ CHj — 92- 93 etil-acetát-hexán
15 (CBj)jCH— CHj- 103-104 etil-acetát-hexán
16. referenciapélda
3,2 g trimetil-foszfónoacetát és 5,1 g 3-etoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benzaldehid 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 3,4 g nátrium-metilát 28 %-os metanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 percen át jéghűtéssel keverjük, majd a keverést 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 5,5 g (91 %) metil-3-etoxi-4-(2-fenil)-4-oxazolil-metoxi)-cinnamátot kapunk, amelyet kloroform-éter elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 125-126 °C.
17-22. referenciapélda
Lényegében a 16. referenciapélda szerinti módon az 5. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő.
5. táblázat
A referenciapélda A sorszáma c Op. Átkristályosítási (°C) oldószer
17 (LyCHj- OCrV-cH, CH,- 151-162 kloroform-éter
1 8 CH,- 129-130 diklór-metán-éter
19 N__-ca,— OVca, (CHj)xCH— 125—125 etil-acetát-éter
(Cas)jCH- 125-125 etil-acetát-éter
5. táblázat folytatása
A referenciapélda A sorszáma
Op. Átkristályosítási C (°C) oldószer
CHj
140—141 etil-acetát-hexán
23. referenciapélda
3-Metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet lényegében a 16. referenciapélda szerinti módon trimetil-foszfónoacetáttal reagáltatunk. így metil-(E,E)-5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi) -fenil]-2,4-pentadienoátot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja
166-167 °C.
24. referenciapélda
16,4 g etil-3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamát 240 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 72,2 ml 1,5 mólos toluollal készített diizobutil-aluminium-hidrid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtés közben 7 ml metanolt adunk hozzá. Ezután 600 ml 2N sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, • *··
magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. így 14,4 g (98 %) (E)-3-[3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2-propén-l-olt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 113-114 ’C.
25-32. referenciapélda
Lényegében a 24. referenciapélda szerinti módon a 6. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő.
6. táblázat
A referenciapélda sorszáma A c Op. Átkristályosítási (°C) oldószer
25 oVc~ ca3- 7l~ 72 etil-acetát-hexán
26 C 5 — 120 — 121 etil-acetát-éter
27. K— OQV-ch, CH3- 14.9“ 15.0. kloroform-éter
2-8 íAC CE,- 128.-129-- diklór-metán-éter
29 QVch, (CE5)2CH- 1Ο8~1Ο9 etil-acetát-éter
30 fUfCHi- qVxs, CH3CE2CH:- 127 — 128 etil-acetát-éter
31 qVch, C:H3- 152-153 Rloroform-etil-acetát
• · · * ···
6. táblázat folytatása
A referen- Op. Átkristályosítási
ciapélda sorszáma A c (°C) oldószer
32 ζ CHZ — CH, CH:- 137—138 etil-acetát-éter
33. referenciapélda
Metil-(E,E)-5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2,4-pentadienoátot lényegében a 24. példa szerinti módon diizobutil-aluminium-hidriddel redukálunk.
Í9Y (E,E)-5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2,4-píentadién-l-olt kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva színtelen tus kristályokat nyerünk, olvadáspontja 149-151 ’C.
34. referenciapélda
6,4 g lítium-aluminium-hidrid 270 ml éterrel készített szuszpenziójához 0 °C-on 6,1 g aluminium-klorid 70 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten 35,4 g etil-(4-izopropoxi-3-metoxi-cinnamát) 220 ml éter-tetrahidrofurán eleggyel (3:1) készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtéssel 170 ml vizet és 230 ml 6N kénsavat adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-ace• · · ·
- 82 tát-hexán (1:2, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 27,0 g (91 %) (E)-3-(4-izopropoxi-3-metoxi-fenil)-2-propén-l-olt kapunk.
NMR (í ppm CDC13): 1,37 (6H, d, J=6 Hz), 1,52 (1H, s), 3,87 (3H, s), 4,30 (2H, dd, J=6 & 1 Hz), 4,52 (1H, m), 6,24 (1H, dt, J=16 & 6 Hz), 6,55 (1H, d, J=16 Hz), 6,83 (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, dd, J=8 & 2Hz), 6,94 (1H, d, J=2
Hz) .
35. referenciapélda
13,6 g (E)-3-[3-metoxi-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2-propén-l-ol 250 ml kloroformmal készített oldatához 28,0 g aktivált mangán-dioxidot adunk. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd celit-rétegen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és így 11,8 g (88 %) 3-metoxi—4—(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 144-145 °C.
36-44. referenciapéldák
Lényegében a 35. referenciapélda szerinti módon a 7. táblázatban ismertetett vegyületeket állítottuk elő.
- 83 7. táblázat 45 * * * *
A referenciapélda sorszáma A c Op. Átkristályosítási (°C) oldószer
3 6 CHj — 115—116 etil-acetát-hexán
3 7 CCH3)2CH- ch3- 93— 94 etil-acetát-hexán
38 ÍÍ-^CS i — C2TS- 148-149 kloroform-éter
3 9 ν_λη2- CH,- 187—188 diklór-metán-hexán
40 ówr CH,- 125-128 diklór-metán-hexán
41 Jixc8!' (CHj)jGH- 114—115 etil-acetát-éter
42 CHjCSzCHj- 156-157 etil-acetát
4 3 fL__xC3 2 QtVxh, CíRí- m diklór-metán1U il0·· -etil-acetát
44 Jhf1- QVxh, Cth- 159—150 etil-acetát
45. referenciapélda (E,E)-5-[3-Metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2,4-pentadién-l-olt lényegében a 35. példa szerinti módon aktivált mangán-dioxiddal oxidálunk. így (E,E)-5-[3-metoxi-4-(5-meti1-2-feni1-4-oxazolil-metoxi)-fe84 nil]—2,4-pentadién-l-alt kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 133-134 °C.
46. referenciapélda
4,3 g 5-[3-(4-izopropoxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindion 130 ml diklór-metánnal készített oldatához °C-on 10,6 g titán-tetraklorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 2N sósavba öntjük, és a kapott elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd 2N sósavval és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. így 2,8 g (76 %) 5-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk. A terméket etanol-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 147-148 °C.
47. referenciapélda
5,6 g 3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehid, 0,5 g 5 %-os szénhordozós palládium katalizátor és 160 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:1) eluálószerrel nyert frakcióból így 3-[3-metoxi-4-(5-metil-285
-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propionaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 80-81 °C.
48. referenciapélda
6,7 g [2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil]-trifenil-foszfónium-bromid 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -30 °C-on nitrogénáramban 9,4 ml n-butil-lítium hexánnal készített 1,6 mólos oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük, majd -30 °C-on 4,1 g 3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propionaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a hűtófürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezt követően vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:2) eluálószerrel nyert frakcióból így olaj formájában 4,5 g 2-[5-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-3-pentenil]-1,3-dioxolánt kapunk. Ezt az olajat 50 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk és az oldathoz 0,5 g 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 1 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort ezt követően szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 3,8 g (75 %) 2-[586
-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi) -fenil]-pentil]-1, 3-dioxolánt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 81-82 °C.
49. referenciapélda [2-(1,3-Dioxolán-2-il)-etil]-trifenil-foszfónium-bromidót lényegében a 48. példa szerinti módon 3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benzaldehiddel reagáltatjuk és a terméket katalitikusán hidrogénezzük. így 2-[3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil]-1,3-dioxolánt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, ol vadáspontja 74-75 °C.
50. referenciapélda
3,0 g (5-etoxi-karbonil-pentil)-trifenil-foszfónium-bromid 70 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénáramban -30 °C-on 3,9 ml n-butil-lítium hexánnal ké szített 1,6 mólos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd -30 °C-on 1,0 g 3-metoxi-4-[5-metil-2-fenil-4-oxaeolil-metoxi)-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cse pegtetjük hozzá. Az elegyet 4 órán át 50 és 60 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és magné zium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfi87 ··· ««· ·« ··· · «· • · • *· ·
ának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:4) eluálószerrel nyert frakcióból így 9,7 g (85 %) etil-7-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptanoátot kapunk olaj formájában.
NMR (í ppm CDC13): 1,25-1,75 (11H, m), 2,29 (2H, t, J=7,5
Hz), 2,40 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,86 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,03 (2H, s), 6,65-6,75 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=8 HZ), 7,38-7,51 (3H, m), 7,95-8,08 (2H, m) .
51. referenciapélda
0,96 g lítium-aluminium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 9,6 g etil-7-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptanoát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtéssel 6 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (2:3) oldószer eleggyel nyert frakcióból így 7-[3-metoxi-4(5-metil—2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptanolt kapunk, amelyet kloroform-éter elegyből átkristályositva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 78-79 ’C.
52. referenciapélda g dimetil-szulfoxid (DMSO) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát -60 és -50 °C közötti hőmérsékleten 2,9 g *>·· «·« «· oxalil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 4,3 g 7-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptanol 15 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, és ezután -20 °C hőmérsékleten 10,6 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:3) eluálószerrel nyert frakcióból 7-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptanal terméket kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 64-65 °C.
53. referenciapélda
3,8 g 7-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-heptanal 1 g etilén-glikol, p-toluolszulfonsav-monohidrát és 50 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyatással keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográf iával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:3) eluálószerrel nyert frakcióból így 3,9 g (94 %) 2-[6-[3-metoxi-4—(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-hexil]• ··· « · • »*·
- 89 -1,3-dioxolánt kapunk olaj formájában.
NMR (5 ppm CDC13): 1, 20-1,74 (10H, m) , 2,40 (3H, s), 2,54
(2H, t, J=7,6 HZ) , 3,72- -4,01 (4H, m), 3,86 (3H, S),
4,84 (1H, t, J=4, 7 HZ) , 5,02 (2H, s), 6,62-6,76 (2H,
m), 6,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,36-7,52 (3H, m), 7,95-8,08 (2H, m).
54. referenciapélda
8,8 g difluor-nitro-benzol, 10,0 g 5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metanol 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,2 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában) adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, végül 2 N sósavval megsavanyítjuk. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, majd diklór-metán-metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 14,0 g (81 %) 3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-1-nitro-benzolt kapunk színtelen prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 155-156 °C.
55. referenciapélda
13,6 g 3—fluor—4-(5—metil-2-fenil—4-oxazolil—metoxi)—1— -nitro-benzol, 2,0 g 5 %-os szénhordozós palládium-katalizátor 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 1 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4- 90 -oxazolil-metoxi)-anilint kapunk olaj formájában.
NMR (6 ppm CDCI3): 2,38 (3H, s), 3,53 (2H, széles s), 4,96 (2H, s), 6,35 (1H, ddd, J=8,5 & 3,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J=12,5 & 3 Hz), 6,91 (1H, t, J=9 Hz), 7,35-7,5 (3H, m) , 7,95-8,1 (2H, m).
56. referenciapélda
12,3 g 3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-anilin, 28,4 g 47 %-os vizes hidrogén-bromid és 150 ml aceton és 50 ml metanol oldószereleggyel képzett oldatához 3,1 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 25 percen át ugyanebben a hőmérséklettartományban keverjük, majd 21,3 g metil-akrilátot adunk hozzá. Az elegyet 30 és 35 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd 0,05 g réz(I)-oxidot (CU2O) adunk hozzá a megadott hőmérséklet-tartományban. A reakcióelegyet intenzíven 30 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékhoz vizes ammóniaoldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetáttal kapott fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán eluálószerreí nyert frakcióból 14,2 g metil-{2-bróm-3-[3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propionát}-ot kapunk olajos termék formájában.
NMR (5 ppm CDCI3): 2,42 (3H, s), 3,16 (1H, dd, J=14 & 7 Hz),
3,39 (1H, dd, J=14 & 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 4,34 (1H, dd, J=8,5 & 7 Hz), 5,05 (2H, s), 6,85-7,0 (2H, m), 7,07 (1Η, t, J=8,5 Hz), 7,35-7,5 (3H, m) , 7,95-8,05 (2H, m) .
57. referenciapélda
14,1 g metil-[2-bróm-3-[3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propionát], 4,8 g 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) és 150 ml toluol elegyét 2 órán át 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 2 N sósavba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 10,0 g metil-(3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamátot kapunk. A terméket diklór-metán-metanol oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályos anyagot nyerünk, olvadáspontja 167-168 °C.
58. referenciapélda
9,3 g metil-[3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamát] 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on diizobutil-aluminium-hidrid toluollal készített 1,5 mólos oldatának 37,2 ml-ét csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtés közben 200 ml 2 N sósavat csepegtetünk hozzá. Ezt követően diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-kloroform (1:5) eluálószerrel nyert frakcióból így 6,9 g (80 %) (E)-3-[3-fluor-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2-propen-l-olt kapunk, amelyet di92 klór-metán-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 134-135 °C.
59. referenciapélda (E)-3-[3-fluor-4-(2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2-propen-l-olt lényegében a 35. referenciapélda szerinti módon aktivált mangán-dioxiddal oxidálunk. így 3-fluor-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet kapunk, amelyet diklór-metán-metanol oldószerelegyből átkristályosítva halványsárga prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 133-134 °C.
60. referenciapélda
4-(Klór-metil)-5-metil-2-fenil-oxazolt izovanillinnel lényegében a 3. referenciapélda szerinti módon reagáltatunk. így 4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benzaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 121-122 °C.
61. referenciapélda
4-Metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-olxazolil-metoxi)-benzaldehidet lényegében a 16. referenciapélda szerinti módon trimetil-foszfónoacetáttal reagáltatunk. így metil-(4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metixo)-cinnamátot kapunk, amelyet etil-acetát-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 135-136 °C.
62. referenciapélda
Metil-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-cinnamát]-ot lényegében a 24. referenciapélda szerinti módon diizobutil-aluminium-hidriddel redukálunk. így (E)-3-[4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi) -fenil]-2-propen-2-olt kapunk, amelyet etil-acetát-éter oldószerelegyből átkristályosítva halványsárga prizmás kristályos terméket nyerünk, olvadáspontja 137-138 °C.
63. referenciapélda (E)-3-[4-Metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-2-propen-l-olt lényegében a 35. referenciapélda szerinti módon aktivált mangán-dioxiddal oxidálunk. így 4-metoxi-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fahéjaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-éter oldószerelegyból átkristályosítva halványsárga tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja
136-137 °C.
64. referenciapélda
4-[2-(2-Furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-benzaldehidet lényegében a 13. referenciapélda szerinti módon trietil-foszfónoacetáttal reagáltatunk. így etil-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-cinnamát]ot kapunk, amelyet etil-acetátból kristályosítunk, olvadás94 pontja 142-143 °C.
65. referenciapélda
Etil-[4—[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-cinnamát]-ot lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így etil-(3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]propionát}-ot kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítunk, olvadáspontja 88-89 °C.
66. referenciapélda g etil(-3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propionát}, 9,8 g nátrium-bór-hidrid és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez 2 óra alatt 50 ml metanolt csepegtetünk, miközben az elegyet visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. így 15,5 g (87 %) 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil] -propanolt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokhoz jutunk, olvadáspontja 99-100 °C.
67. referenciapélda
14,5 g 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propanol, 5,16 g trietil-amin és 150 ml etil-acetát elegyéhez jéghűtés közben 5,8 g metánszulfonil-klorid 10 ml etil-acetáttal készített oldatát csepegtetjük. A
reakcióelegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és így 16,6 g (94 %) metánszulfonsav- [ 3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fεπί 1]-propil] terméket kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 100-101 °C.
68. referenciapélda
16,3 g metánszulfonsav-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil], 3,9 g nátrium-cianid és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és a kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. így 12,5 g (91 %) 4-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-butironitrilt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 94-95 °C.
69. referenciapélda
30,0 g 4-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-butironitril, 150 ml 4N kálium-hidroxid és 150 ml 2-metoxi-etanol elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, és így 31,0 g (98 %) 4-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-butánsavat kapunk, amelyet etil-acetátból átkris96 tályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 129-130 °C.
70. referenciapélda
106 g 4-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-butánsav, 58,2 g izopropil-jodid, 47,3 g kálium-karbonát és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 4 órán át 65-70 ’C-on keverjük. A reakciőelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:2) eluálószerrel nyert frakcióból így 107 g (91 %) izopropil-{4-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-butanoát}-ot kapunk, amelyet aceton-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen tűs kristályos terméket nyerünk, olvadáspontja 45-46 °C.
71. referenciapélda
84,3 g diizopropil-oxalát, 11,6 g nátrium-hidrid (60 %-os olajos diszperzió formájában), 300 ml toluol és 30 ml N,N-dimetil-formamid oldószereleggyel készített oldatához 100 °C-on 100 g izopropil-{4-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-butanoát} 30 ml toluol és 30 ml toluol és 30 ml N,N-dimetil-formamid oldószereleggyel ké szített oldatát csepegtetjük. A reakciőelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd jeges víz-2N sósav elegye és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos fá- 97 zist elkülönítjük, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezt kővetően az oldószert lepároljuk, és a maradékot 400 ml dimetil-szulfoxid és 40 ml víz elegyében feloldjuk, majd a kapott oldathoz 14,1 g nátrium-kloridot adunk. Az elegyet ezt követően 10 órán át 120 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml tetrahidrofurán és 200 ml izopropanol elegyében feloldjuk, majd a kapott oldathoz 1,83 g nátrium-bór-hidridet adagolunk jéghűtés közben. A reakcióelegyet 90 percen át 0 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és 2N sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:2) eluálószerrel nyert frakcióból így 35,1 g (33 %) izopropil-(+)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoátot kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályos terméket nyerünk, olvadáspontja
75-76 °C.
72. referenciapélda
Egy háromliteres lombikba egymás után az alábbi anyago kát mérjük be: 33,0 g izopropil-[(+)-5-(4-[2-(2-furil)-5-me til-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát] ot, 16,5 g LIP-301 enzimet (Pseudomonas sp-ből nyert immobi • ·· · ··
- 98 lizált lipáz, TOYOBO CO., LTD), 33 g 4 X típusú molekulaszitát, 1650 ml toluolt és 158 ml vinil-acetátot. A reakcióelegyet 4 órán át 23 “C-on keverjük, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az izopropil-éterrel nyert frakcióból így 15,9 g izopropil-[ (R) - (+-)-2-acetoxi-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-pentanoát] terméket kapunk. E termék optikai tisztasága: 96 % ee, királis nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis szerint.
NMR (6 ppm CDC13): 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,26 (3H, d, J=6Hz), 1,6-1,95 (4H, m) , 2,13 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,59 (2H, t, J=8HZ), 3,86 (3H, s), 4,95 (1H, t, J=6 Hz), 4,95-5,15 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=3,5 & 2 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J=2 & 1 Hz). [a]0+12,4° (c=2,0, 2-propanol).
A következő frakcióból 19,7 g izopropil-[(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát]-ot kapunk. A termék optikai tisztasága 89 % ee, királis nagynyomású-folyadékkromatográfiával végzett meghatározás szerint.
73. referenciapélda
Egy háromliteres lombikba egymás után az alábbi anyagokat mérjük be. 19,7 g izopropil-(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoátot, amelyet a 72. referenciapélda szerint állítunk elő,
16,5 g LIP-301 enzimet (Pseudomonas sp.-ból nyert immobili• · ·
- 99 zált lipáz, TOYOBO CO. , LTD], 33 g 4& típusú molekulaszitát, 1650 ml toluolt és 158 ml vinil-acetátot. A reakcióelegyet 4 órán át 23 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiának vetjük alá. Az izopropil-éterrel nyert frakcióból így 13,9 g izopropil-[(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát]-ot kapunk, amelynek optikai tisztasága: 98 % ee, királis nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint. A terméket 2-propanolból átkristályosítva színtelen prizmás kristályos anyagot nyerünk, olvadáspontja 90-91 °C.
[a]d -2,35° (c = 2,0, 2-propanol)
74. referenciapélda
4,87 g izopropil-[(R)-(+)-2-acetoxi-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-pentanoát 100 ml 5 %-os metanolos sósavval készlett oldatát 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:1) oldószereleggyel nyert frakcióból így 3,2 g (77 %) metil-[(R)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát]-ot kapunk, amelyet etil-acetát-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, ol• · ·
- 100 vadáspontja 83-84 °C.
[a]D -3,08° (c = 1,0, CHC13)
75. referenciapélda
3,55 g izopropil-[(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát] 100 ml 5 %-os metanolos sósavval készített oldatát 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:1) oldószerelegygyel nyert frakcióból igy 3,03 g (91 %) metil-[(S)-(+)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil] -2-hidroxi-pentanoát] -ot kapunk. Etil-acetát-hexán oldószerelegyből végzett átkristályosítással színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 80-81 °C.
[a]D +3,03° (c = 1,0, CHCI3)
76. referenciapélda
3,15 g metil-[(R)-(-)-5-[4—[2—(2-furil) -5-metil-4-oxazo lil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát] 50 ml piridinnel készített oldatához 2,3 g 4-nitro-fenil-(klór-formiét )-ot adagolunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, 2N sósavval megsavanyítjuk, és azt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiának vetjük
101 alá. Az etil-acetát-hexán (1:2) eluálószerrel nyert frakcióból így 4,3 g (98 %) metil-[(R)-(+)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-(4-nitrofenoxi-karbonil-oxi)-pentanoát]-ot kapunk.
NMR (6 ppm CDC13): 1,7-2,05 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=7 Hz), 3,81 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,06 (1H, t, 6Hz), 6,53 (1H, dd, J=3.5 & 2 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=2 & 1 Hz), 8,29 (2H, d, J=9 Hz).
[a]D +8,06° (c = 1,0, CHC13).
77. referenciapélda
Metil-[(S) — (+)—5-[4—[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxi-pentanoát]-ból lényegében a 76. referenciapélda szerinti módon metil-[(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-(4-nitro-fenoxi-karbonil-oxi)-pentanoát]-ot kapunk. [a]D -8,09° (c = 1,0, CHCI3)
78. referenciapélda
4,25 g metil-[(R)-(+)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-(4-nitrofenoxi-karbonil-oxi)-pentanoát] 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába 10 percen át -65 és -70 °C közötti hőmérsékleten ammóniagázt vezetünk be. A reakcióelegyet ezután víz-6N sósav elegybe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen ősz102 lopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:1) oldószereleggyel nyert frakcióból így 3,0 g (89 %) metil-[(R)“(+)-2-karbamoil-oxi-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-pentanoát]-ot kapunk, amelyet aceton-izopropil-éter oldószerelegyból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 110-111 °C.
[a]D +5,30° (c = 1,0, CH3OH)
79. referenciapélda
Metil-[(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-2-(4-nitrofenoxi-karbonil-oxi)-pentanoát]-ból lényegében a 78. referenciapélda szerinti módon metil -[ (s)-(“) -2-karbamoil-oxi-5-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-pentanoát]-ot kapunk, amelyet aceton-izopropil-éter oldószerelegyból átkristályositva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 110-111 °C.
[a]D -5,41° (c = 1,0, CH3OH)
80. referenciapélda
10,74 g (1,3-dioxolán-2-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromid 110 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához
15,6 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexánnal készített oldatát csepegtetjük -15 ’C hómérsékleten. Az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 6,74 g 3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 50 ’C-on keverjük, majd jeges vízbe
103 öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist egymás után O,1N sósavval, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:2, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 4,84 g 2-[2-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-vinil]-l,3-dioxolánt kapunk olaj formájában. A 4,84 g így kapott olajat 90 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz 1,8 g (50 %-os nedvesítettségű formában) 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:3, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 3,03 g (37 %) 2-[2-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-etil]-1,3-dioxolánt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 90-91 °C.
81. referenciapélda
2,73 g 2-[2-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-etil]-1,3-dioxolán 75 ml 50 %-os vizes ecetsavval készített elegyét 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot vízbe öntjük, majd kálium-karbonáttal meg104 lúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és így 2,09 g (86 %) 3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propionaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 85-86 °C.
82. referenciapélda
1,79 g 3-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propionaldehid, 0,3 g nátrium-cianid, 0,62 g ecetsavanhidrid, 0,79 g benzil-tributil-ammónium-klorid, 12 ml víz és 35 ml diklór-metán elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-hexán (1:3, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 2,0 g (94 %) 2-acetoxi-4-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-butironitrilt kapunk.
NMR (<S ppm CDC13) : 2,14 (3H, s) , 2,12-2,31 (2H, m) , 2,41 (3H, S), 2,78 (2H, t, J=8 Hz), 3,87 (3H, s), 5,04 (2H, s), 5,27 (1H, t, J=7Hz), 6,70 (1H, dd, J=8 & 2 Hz), 6,71 (1H, d, J=2 Hz), 7,00 (1H, d, J=9 Hz), 7,42-7,47 (3H, m) , 7,99-8,04 (2H, m) .
83. referenciapélda
2,0 g 2-acetoxi-4-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazo105 lil-metoxi)-fenil]-butironitril 24 ml 6 N sósav és 12 ml dioxán elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos maradékhoz 24 ml 10 %-os etanolos sósavat adunk, majd az elegyet keverés közben másfél órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:2, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 0,73 g (60 %) etil-[2-hidroxi-4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-butanoát]-ot kapunk.
NMR (í ppm CDC13): 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,81-2,17 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=8 Hz), 2,84 (1H, d, J=5 Hz), 3,88 (3H, s), 4,13-4,19 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 5,50 (1H, s) , 6,70 (1H, dd, J=7 & 2 Hz), 6,72 (1H, s) , 6,84 (1H, d, J=9 HZ).
84. referenciapélda
0,73 g etil-[2-hidroxi-4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-butanoát], 0,7 g kálium-cianát és 25 ml butanol elegyét 18 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot vízbe öntjük, majd 2 N sósavval megsavanyítjuk. Ezután etil-ace• *« *·
- 106 tattal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos terméket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az etil-acetát-kloroform (1:4, térfogat szerint) eluálószerreí nyert frakcióból így 0,2 g (28 %) 5-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidindiont kapunk.
NMR (6 ppm CDC13): 2,12-2,16 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m),
3,89 (3H, s), 4,80 (1H, dd, J=8 & 5 Hz), 5,53 (1H, s),
6,70 (1H, d, J=2 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7 & 2 Hz), 6,86
(1H, d, J= =9 Hz) , 8,21 (1H, széles s) 9
85. referenciapélda
15,0 g 4-acetil-5-metil-2-fenil-oxazol 100 ml etanollal készített oldatához 0 ’C-on 1,41 g nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át a keverést szobahőmérsékleten végezzük. Ezután vízbe öntjük, és az oldatot 2 n sósavval semlegesítjük. így 13,0 g (86 %) 1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etanolt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 101-102 °C.
86. referenciapélda
5,0 g 1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etanol, 3,75 g vanillin, 7,1 g trifenil-foszfin és 80 ml tetrahidrofurán elegyéhez jéghütés közben 4,71 g dietil-azodikarboxilátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten ke107 verjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szili kagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:4, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 4,48 g (54 %) 3-metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegybol átkristályosítva színtelen tűs kris tályokat nyerünk, olvadáspontja 104-105 °C.
87. referenciapélda
3-Metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benz aldehidből lényegében a 13. referenciapélda szerinti módon trietil-foszfónoacetáttal etil-[3-metoxi-4-[1-(5-metil-2-fe nil-4-oxazolil)-etoxi]-cinnamát]-ot kapunk, amelyet aceton -izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 121-122 °C.
88. referenciapélda
Etil-{3-metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi] -cinnamát} -ot lényegében a 24. példa szerinti módon diizobutil-aluminium-hidriddel redukálunk. így (E)-3-[3-metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-fenil]-2-propen-l-olt kapunk.
NMR (5 ppm CDC13): 1,44 (1H, széles t, J=6,5 Hz), 1,75 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,28 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,25-4,35 (2H m), 5,37 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,23 (1H, dt, J=16 & 6 Hz), 6,52 (1H, dt, J=16 & 1,5 Hz), 6,8-6,95 (3H, m), 7,35-7, (3H, m), 7,95-8,05 (2H, m).
108 • ···* ·« ·· · ι · • *·« « · * · · · ··· ··· ··
89. referenciapélda (E)—3—[3—metoxi-4—[1-(5-metil-2—fenil-4-oxazolil)-etoxi] -fenil] -2-propen-l-olt aktivált mangán-dioxiddal lényegében a 35. referenciapélda szerinti módon oxidálunk. így 3-metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-fahéjaldehidet kapunk, amelyet aceton-izopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályos anyagot nyerünk, olvadáspontja 152-153 °C.
90. referenciapélda
46,4 g 4—(benzil-oxi)-3-metoxi-benzaldehid és 50,3 g trietil-foszfónokrotonát 190 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 8,43 g (60 %-os olajos diszperzió formában) nátrium-hidridet adagolunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter 1 N sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagélen őszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:3, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból így 38,3 g (59 %) etil-[(E,E)-5-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2,4-pentadienoát]-ot kapunk, amlyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva halványsárga tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 85-86 °C.
91. referenciapélda
Etil-[(E,E)-5-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2,4-pentadienoát]-ot lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon ·· · » · · ······ ··· ··· ··* ··· ·» ···
- 109 katalitikusán redukálunk. így etil-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pentanoát]-ot kapunk.
NMR (S ppm CDC13): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,61-1,66 (4H, m) , 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,56 (2H, t, J=7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,46 (1H, s), 6,66 (1H, dd,
J=8 & 2 Hz), 6,83 (1H, d, J=9 Hz).
92. referenciapélda
27,92 g etil-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pentanoát],
20,82 g benzil-bromid, 22,9 g kálium-karbonát és 140 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 15 órán át 90 ’C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az etil-acetát-hexán (1:6, térfogat szerint) eluálószerrel nyert frakcióból Így 31,64 g (84 %) etil-[4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-pentanoát]-ot kapunk.
NMR (S ppm CDCI3): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,61-1,66 (4H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,56 (2H, t, J=7 Hz), 3,88 (3H, s) , 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 6,64 (1H, dd,
J=8 & 2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28-7,47 (5H, m).
93. referenciapélda
Etil-[5-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-pentanoát]-ot lényegében a 71. referenciapélda szerinti módon dietil-oxaláttal kondenzálunk. A kapott terméket dekarboxilezzük, majd nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. így etil-[6-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-hexanoát]-ot kapunk.
110
NMR (S ppm CDC13): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,43-1,79 (6H, m) , 2,55 (2H, t, J=8 Hz), 2,73 (1H, d, J=6Hz), 3,88 (3H, s) 4,12-4,17 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J=8 & 2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,26-7,46 (5H, m).
94. referenciapélda
5-[4-(4-Benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-butil]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon katalitikusán redukálunk. így 5-[4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-butil]-2,4-oxazolidindiont kapunk. A terméket etil-ace tát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja: 115-116 °C.
95. referenciapélda
4-(Benzil-oxi)-3-etoxi-benzaldehidet lényegében a 13. referenciapélda szerinti módon trietil-foszfónoacetáttal re agáltatunk. így etil-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-cinnamát]-ot kapunk. A terméket izopropil-éter-hexán oldószerelegyből át kristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 74,5-75 °C.
96. referenciapélda
Etil-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-cinnamát]-ot lényegében 47. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így etil-[3-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propionát]-ot kapunk.
111
NMR (δ ppm CDC13): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,44 (3H, t, J=7
HZ) , 2,57 (2H, t, J=7,7 Hz) , 2,87 (2H, t, J=7 Hz), 4,09
(2H, q, J= =7 HZ) , 4,13 (2H, q, J= =7 HZ) , 5,54 1H, S) ,
6,69 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=
=8,4 HZ) .
97. referenciapélda
3-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propionátot lényegében a 92. referenciapélda szerinti módon benzil-bromiddal reagáltatunk. így 3-(4-benzil-oxi-3-etoxi-fenil)-propionátot kapunk.
NMR (í ppm CDCI3): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,45 (3H, t, J=7
Hz) , 2,58 (2H, t, J=7,6 HZ) , 2,87 (2H, t, J=7, 6 Hz) ,
4,09 (2H, q, J =7 Hz), t l, 12 (2H, q, J=7 Hz) , 5, 11 (2H,
s) z 6,66 (1H, dd, J=8,3 & 1, 9 Hz), 6,76 (1H , d, J=l,9
Hz) , 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz) , 7,23-7,61 (5H, m) .
98. referenciapélda
3-(4-Benzil-oxi-3-etoxi-fenil)-propionátot lényegében 93. referenciapélda szerinti módon kezelünk. így 4-(4-benzil-oxi-3-etoxi-fenil)-2-hidroxi-butanoátot kapunk, amelyet etil-acetát-izopropil-éter-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja
62-63 °C.
99. referenciapélda
5-[2-(4—Benzil-oxi-3-etoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidin diont lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon kata112 litikusan hidrogénezünk. így 5-[2-(4-hidroxi-3-etoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja: 154,5-155 °C.
100. referenciapélda
3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet lényegében a 13. referenciapélda szerinti módon trietil-foszfónoacetáttal reagáltatunk. így etil-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-cinnamát]-ot kapunk, amelyet éter-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályos anyagot nyerünk, olvadáspontja 9596 °C.
101. referenciapélda
Etil-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-cinnamát]-ot lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így etil-[3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-propionát]-ot kapunk.
NMR (6 ppm CDC13): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,86 (3H, s) , 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,58 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J=8,2 & 2 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J=2 Hz).
102. referenciapélda
Etil-[3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-propionát]-ot lényegében a 92. referenciapélda szerinti módon benzil-bromiddal reagáltatunk. így etil-[3-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-propionát] -ot kapunk, amelyet hexánból átkristályosítva szinte113 len tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 49,5-50,5 °C.
103. referenciapélda
Etil-[3-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-propionát]-ot lényegében a 93. referenciapélda szerinti módon reagáltatva etil-[4-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-butanoát]-ot kapunk. A terméket etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 93-94 °C.
104. referenciapélda
5-[2-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidin-diont lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így 5-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet izopropil-éter-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 121-122 °C.
105. referenciapélda
Sziringaaldehidet lényegében a 92. referenciapélda szerinti módon benzil-bromiddal reagáltatunk. így 4-(benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-benzaldehidet kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 65-66 °C.
106. referenciapélda
4-(Benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-benzaldehidet lényegében a
13. referenciapélda szerinti módon trietil-foszfónoacetáttal • ·
- 114 reagáltatunk. így etil-[4-(benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-cinnamát]-ot kapunk. A terméket éter-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen lemezes kristályokat nyerünk, olvadáspontja 68-69 °C.
107. referenciapélda
Etil-[4-(benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-cinnamát]-ot lényegében a 34. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így (E)-3-(4-benzil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-2-propen-l-olt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 72-73 °C.
108. referenciapélda (E)-3-(4-benzil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-2-propen-l-olt lényegében a 35. referenciapélda szerinti módon aktivált mangán-dioxiddal oxidálunk. így 4-(benzil-oxi)-3,5-dimetoxi-fahéjaldehidet kapunk. A terméket etil-acetát-hexán oldószerelegyból átkristályositva színtelen lemezes kristályokat nyerünk, olvadáspontja 114-115 ’C.
109. referenciapélda
5-[3-(4-Benzil-oxi-3,5-dimetoxi)-cinnamilidén]-2,4-oxazolidindiont lényegében a 47. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így 5-[3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiont kapunk, amelyet etanol-hexán oldószerelegyból átkristályosítva színtelen priz115 más kristályokat nyerünk, olvadáspontja 155-156 °C.
110. referenciapélda
3,4-Difluoro-nitro-benzolt lényegében az 54. referenciapélda szerinti módon reagáltatunk 2-[N-metil-N-(2-piridil)amino]-etanollal. így 3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-nitrobenzolt kapunk. A terméket etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva sárga prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 95-96 °C.
111. referenciapélda
3-Fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil) -amino]-etoxi]-nitrobenzolt lényegében az 55. referenciapélda szerinti módon katalitikusán hidrogénezünk. így 3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi-anilint kapunk olaj formájában.
NMR (6 ppm CDC13): 3,15 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, brs), 3,96
(2H, t, J=5,4 Hz ), 4,16 (2H, t, J=5,4 Hz), 6,30-6,37
(1H, m) , 6,41-6, 58 (3H, m) , 6,73-6,83 (1H, m), 7,40-7,50
(1H, m) , 8,12-8, 17 (1H, m) .
112. referenciapélda
3-Fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi-anilint lényegében az 56. referenciapélda szerinti módon reagáltatunk. így metil-[2-bróm-3-[3-fluor-4-[2-[metil-N-(2-piidil)-amino]-etoxi]-fenil]-propionát]-ot kapunk olaj formájában.
NMR (5 ppm CDC13): 3,14 (1H, dd, J=7,0 & 14,0 Hz), 3,15 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=8,2 & 14,0 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00
- 116 -
(2H, t, J=5,4 Hz), 4,23 (2H, t , J=5,4 Hz), 4,32 (1H,
dd, J=7,0 & 8 ,2 HZ), 6,49 -6,58 (2H, m), 6,86-6,96 (3H,
m) , 7,45 (1H, ddd, J=l,8, 6,8 & 8,8 Hz), 8,12-8,16 (1H,
m) .
113. referenciapélda
Metil-(2-bróm-3-[3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-fenil]-propionát]-ot lényegében az 57. referenciapélda szerinti módon reagáltatunk. így metil-[3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-cinnamátot kapunk. A terméket etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat nyerünk, olvadáspontja 110-111 ’C.
114. referenciapélda
Metil-[3-fluor-4-[2-[N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-cinnamát] -ot lényegében az 58. referenciapélda szerinti módon diizopropil-aluminium-hidriddel redukálunk. így (E)-3-[3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-fenil]-2-propen-l-olt kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítba színtelen tűs kristályokat nyerünk, olvadáspontja 80-81 °C.
115. referenciapélda (E)-3-[3-fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi] -fenil] -2-propen-l-olt lényegében a 35. referenciapélda szerinti módon aktivált mangán-dioxiddal oxidálunk. így 3fluor-4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]-etoxi]-fahéjaldehi- 117 det kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítva színtelen tus kristályokat nyerünk, olvadáspontja 93-94 °C.

Claims (25)

1. (I) Általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok, ahol a képletben
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
- Y jelentése egy -C0-, -CH(OH)- vagy -NR3- képletű csoport, ahol R3 egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent;
- m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- A jelentése egy 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport ;
- R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzolgyűrű;
- L és M mindegyike hidrogéncsoportot jelent, vagy adott esetben együttesen egy kötést képeznek; azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő csoportot jelent;
továbbá mindezek sói.
2. 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
- 119 (a) képletű csoport egy (b-l) képletű csoportot jelent, amelyben R2 jelentése egy adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített acilcsoport, nitrocsoport vagy egy adott esetben helyettesített aminocsoport;továbbá R, Y, m, n, A, L és M jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol (a) képletű csoport egy (c) képletű csoportot jelent, továbbá R, Y, m, n, A, L és M jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol n jelentése 0 vagy 1; A jelentése 1-4 szénatomos kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoport; L és M mindegyikének jelentése hidrogénatom; és R2 jelentése halogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
5. 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése -CH2CH2- képletű csoport.
6. 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport.
7. 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése egy adott esetben helyettesített oxazolilcsoport.
8. 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése egy adott esetben fenil-, naftil-, furil-, tienilcsoporttal vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazolilcsoport.
9. 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése
-CO- csoport; n jelentése 0; A jelentése 1-4 szénatomos kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoport; L és M .: :··· _«·
- 120 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
10. 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport.
11. 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése egy adott esetben helyettesített hidroxilcsoport.
12. 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
13. 1. igénypont szerinti vegyület, amely (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil]-2,4-oxazolidindion.
14. 1. igénypont szerinti vegyület, amely 5—[3—[3—
-fluor-4-(5-metil)-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-propil] -2 ,4-oxazolidindion.
15. 1. igénypont szerinti vegyület, amely 5-[5-[3-metoxi-4-(5-metil)-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-fenil]-pentil]-2,4-oxazolidindion.
16. 1. igénypont szerinti vegyület, amely 5-[3-[3,5-dimetoxi-4-[2-[(E)-sztiril]-4-oxazolil-metoxi]-fenil]-propil] -2 ,4-oxazolidindion.
17. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékot - ahol
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
- Y jelentése egy -C0-, -CH(OH)- vagy -NR3- képletű csoport, ahol R3 egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent;
121
- m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- A jelentése egy 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport;
- Rl jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzolgyűrű;
- L és M mindegyike hidrogéncsoportot jelent, vagy adott esetben együttesen egy kötést képeznek; tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő csoportot jelent;
vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
18. Egy 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vércukor-sz int csökkentésére.
19. Egy 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a vér lipid szintjének csökkentésére.
20. Egy 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény diabétesz kezelésére.
21. Egy 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény hiperlipidémia kezelésére.
22. Eljárás (I-B2) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok - ahol
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy egy adott esetben helyettesített hetero ciklusos csoport;
- 122 - Y jelentése egy -C0-, -CH(OH)- vagy -NR3- képletű csoport, ahol R3 egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent;
- m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- A jelentése egy 1-7 szénatomos alifás szénhidrogén csoport ;
- R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesi tett benzolgyűrű;
azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő cső portot jelent;
előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol 2 jelentése hidrogénatom, egy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy aralkilcsoport továbbá R, Y, m, n, R1, E és A jelentése a fenti - egy alká lifém-cianáttal reagáltatunk, majd a reakciót követően az elegyet megsavanyítjuk.
23. Eljárás (I-B2a) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok - ahol
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
- Y jelentése egy -C0-, -CH(OH)- vagy -NR3- képletű csoport, ahol R3 egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent;
« · · ·
- 123 - m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- A1 jelentése egy kétvegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoport
- R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzolgyűrű;
- L és M mindegyike hidrogéncsoportot jelent, vagy adott esetben együttesen egy kötést képeznek; azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő csoportot jelent;
előállítására, azzal j ellemezve, hogy egy (I-Bl) általános képletű vegyületet - ahol A jelentése egy kétvegyértékfl alifás szénhidrogéncsoport, továbbá R, Y, m, n, Rl,
E és (a) jelentése az 1. igénypontban megadott - redukálunk.
24. Eljárás (I-Cl) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok - ahol
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoport vagy egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
- m jelentése 0 vagy 1;
- A jelentése egy 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport ;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesi tett benzolgyűrű;
- L és M mindegyike hidrogéncsoportot jelent, vagy adott ♦ * • ·< Λ
124 esetben együttesen egy kötést képeznek; azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő csoportot jelent;
előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol E, A, L és M jelentése a fenti - egy (R-(CO)mCH2-Q általános képletű vegyülettel ahol Q jelentése egy távozó csoport, továbbá R és m jelentése a fenti - reagáltatunk.
25. Eljárás (I-B2) általános képletű 2,4-oxazolidindion-származékok - ahol
- R jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogénj-csoport vagy egy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
- Y jelentése egy -C0-, -CH(OH)- vagy -NR3- képletű csoport, ahol R3 egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent;
- m jelentése 0 vagy 1;
- n jelentése 0, 1 vagy 2;
- A jelentése egy 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport ;
- Rl jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- E-gyűrű jelentése egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzolgyűrű;
azzal a megkötéssel, hogy az (a) képletű csoport a (b) képletű csoporttól, ahol R1 jelentése alkilcsoport, eltérő csoportot jelent;
• «·4 •»· ··· t
- 125 ι I
X.
előállítására, azzal jelle mez ve, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy aralkilcsoport, továbbá R, Y, m, n, R1, E és A jelentése a fenti ciklizálunk.
HU9503116A 1994-11-02 1995-11-01 Oxazolidinedione derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them HUT75101A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26982694 1994-11-02
JP17176895 1995-07-07
JP22094295 1995-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503116D0 HU9503116D0 (en) 1995-12-28
HUT75101A true HUT75101A (en) 1997-04-28

Family

ID=27323527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503116A HUT75101A (en) 1994-11-02 1995-11-01 Oxazolidinedione derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5932601A (hu)
EP (1) EP0710659B1 (hu)
KR (1) KR960017648A (hu)
AR (2) AR002241A1 (hu)
AT (1) ATE258549T1 (hu)
AU (1) AU701847B2 (hu)
BR (1) BR9505051A (hu)
CA (1) CA2161944A1 (hu)
DE (1) DE69532495T2 (hu)
FI (1) FI955235A (hu)
HU (1) HUT75101A (hu)
NO (1) NO306401B1 (hu)
RU (1) RU2144030C1 (hu)
TW (1) TW403748B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
WO1998052946A1 (en) * 1997-12-02 1998-11-26 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2226413T3 (es) 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
IL133146A (en) 1998-03-30 2004-02-08 Japan Tobacco Inc Method for the preparation of oxazolylethanol derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1312807A (zh) * 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
GB9814414D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6087385A (en) * 1998-10-30 2000-07-11 University Of Mississippi Flavonoid derivatives
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL145759A0 (en) * 1999-04-07 2002-07-25 Sankyo Co Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CA2377246A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Ranjit C. Desai Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1194146B1 (en) 1999-06-18 2006-07-19 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002020495A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7105551B2 (en) 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
EP1394154A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
WO2003059907A1 (fr) * 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
CN1777576A (zh) * 2003-04-22 2006-05-24 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
EP1682508A1 (en) 2003-11-05 2006-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342771A (en) * 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4332952A (en) * 1980-07-28 1982-06-01 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
GB2080803B (en) 1980-07-28 1984-01-18 Pfizer Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4430337A (en) 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
TW268952B (hu) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
ATE179709T1 (de) * 1993-12-27 1999-05-15 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivate und deren verwendung
NO305987B1 (no) * 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503116D0 (en) 1995-12-28
EP0710659A1 (en) 1996-05-08
FI955235A (fi) 1996-05-03
DE69532495T2 (de) 2004-11-04
AR002241A1 (es) 1998-03-11
TW403748B (en) 2000-09-01
RU2144030C1 (ru) 2000-01-10
AU701847B2 (en) 1999-02-04
US5932601A (en) 1999-08-03
AR002240A1 (es) 1998-03-11
BR9505051A (pt) 1997-10-21
AU3660795A (en) 1996-05-09
KR960017648A (ko) 1996-06-17
NO954369D0 (no) 1995-11-01
FI955235A0 (fi) 1995-11-01
CA2161944A1 (en) 1996-05-03
DE69532495D1 (de) 2004-03-04
NO306401B1 (no) 1999-11-01
EP0710659B1 (en) 2004-01-28
NO954369L (no) 1996-05-03
ATE258549T1 (de) 2004-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75101A (en) Oxazolidinedione derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0612743B1 (en) Oxazolidinedione derivatives, their production and use in lowering blood sugar and lipid levels
EP0783496B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
JP6049791B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
US5614544A (en) Oxazolidinedione derivatives and their use
KR100645684B1 (ko) 당뇨병 치료에 유용한 ｐｐａｒ 작동제로서 ｎ-치환된-1ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물
KR100736955B1 (ko) Ｐｐａｒ알파 및 ｐｐａｒ감마 작용제로서의 신규한 2-아릴티아졸 화합물
KR100623819B1 (ko) 키랄 옥사졸-아릴프로파이온산 유도체 및 ｐｐａｒ작용제로서 그의 용도
EP1742903A1 (en) Pentenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
JP3880108B2 (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2850809B2 (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JP3762607B2 (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP3466273B2 (ja) テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
JP3836521B2 (ja) ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP3300869B2 (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
CN102300853A (zh) 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药学用途

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee