DE69532495T2

DE69532495T2 - Oxazolidindion-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69532495T2
Application number: DE69532495T
Authority: DE
Inventors: Takashi Sohda; Hiroyuki Kobe Odaka; Yu Momose; Mitsuru Kawada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-11-01
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2015-11-02
Also published as: HUT75101A; AU701847B2; RU2144030C1; FI955235A0; FI955235A; ATE258549T1; KR960017648A; NO306401B1; AU3660795A; DE69532495D1; BR9505051A; TW403748B; NO954369L; AR002241A1; AR002240A1; HU9503116D0; EP0710659A1; NO954369D0; CA2161944A1; EP0710659B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Oxazolidindionderivat mit einer blutzuckersenkenden und Lipide im Blut senkenden Wirkung, auf ein Verfahren zu seiner Herstellung und auf ein dieses umfassendes Mittel zur Therapie von Diabetes, das auf dem Gebiet der Pharmazeutika verwendet wird.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Als Heilmittel von Diabetes sind bisher verschiedene Biguanidverbindungen und Sulfonylharnstoffverbindungen verwendet worden. Biguanidverbindungen werden jedoch derzeit kaum verwendet, da sie eine Lactatazidose hervorrufen, wogegen Sulfonylharnstoffverbindungen, die eine starke blutzuckersenkende Wirkung aufweisen, oft eine schwere Hypoglykämie hervorrufen, die beim Gebrauch besondere Aufmerksamkeit erfordert. Zum anderen ist von Thiazolidindionderivaten und Oxazolidindionderivaten bekannt, daß sie blutzuckersenkende und Lipide im Blut senkende Wirkungen aufweisen und frei von derartigen Nachteilen sind.
Zum Beispiel beschreiben die JP-A-H3(1991)-170478 und WO92/02520-A1 als 2,4-Oxazolidindionderivate mit Substituenten in der 5-Stellung eine Reihe von 5-(substituiertes Benzyl)-2,4-Oxazolidindionderivaten, beschreibt die JP-B-S62(1987)-30993 2,4-Oxazolidindionderivate, die in der 5-Stellung mit einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sind, und beschreibt die JP-B-S63(1988)-35632 ein 2,4-Oxazolidindionderivat, das unter anderem in der 5-Stellung mit einem substituierten aromatischen Ring substituiert ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder untersuchten ausführlich 2,4-Oxazolidindionderivate und fanden, daß neue Derivate mit einer zweiwertigen, geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette mit einem substituierten Phenyl an ihrem Ende, z. B. eine 2-(substituiertes Phenyl)ethylgruppe, 3-(substituiertes Phenyl)propylgruppe, 4-(substituiertes Phenyl)butylgruppe, 5-(substituiertes Phenyl)pentylgruppe usw., als Substituenten in der 5-Stellung des 2,4-Oxazolidindionrings blutzuckersenkende und Lipide im Blut senkende Wirkungen besitzen, auf welche Weise die vorliegende Erfindung vollendet wurde.
Die EP-A-0 612 743 offenbart Oxazolidindionderivate, ihre Herstellung und Verwendung beim Senken des Blutzucker- und -lipidspiegels.
Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf

1. ein 2,4-Oxazolidindionderivat dargestellt durch die Formel
worin R eine Oxazolylgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist; R₂ eine C_1-4-Alkoxygruppe ist; n 0 oder 1 ist; A ein zweiwertiger, gesättigter, aliphatischer C_1-4-Kohlenwasserstoffrest ist; Y für eine durch -CO-, -CH(OH)- oder -NR³- (worin R³ für eine C_1-4-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogen, eine C_1-4-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder C_1-4-Acylgruppe substituiert ist) dargestellte Gruppe steht; m 0 oder 1 ist; R¹ für Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe steht, oder ein Salz davon,
2. eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksame Komponente ein durch die Formel (I) dargestelltes 2,4-Oxazolidindionderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, und
3. ein Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I) dargestellten Verbindung.

In der Formel (I) ist R bevorzugter eine Oxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 aus einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe oder C_1-3-Alkylgruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist.
In der vorstehenden Formel (I) werden als durch R¹ dargestellte Alkylgruppen zum Beispiel C_1-4-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl angeführt. Als R¹ ist Wasserstoff bevorzugt. Das Symbol m bezeichnet 0 oder 1 und 0 ist bevorzugt. Das Symbol n bezeichnet 0 oder 1, am bevorzugtesten 0.
Wenn m und n beide 0 sind, ist der durch R¹ substituierte Kohlenstoff direkt an R gebunden; wenn m 0 ist und n 1 ist, ist R direkt an -(CH₂)_n- gebunden, und wenn m 1 ist und n 0 ist, ist Y direkt an den durch R¹ substituierten Kohlenstoff gebunden.
Y steht für -CO-, -CH(OH)- oder -NR³-, vorzugsweise -CH(OH)- oder -N(R³)-. Als Alkylgruppe in der durch R³ dargestellten, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe werden zum Beispiel C_1-4-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl angeführt. Beispiele der Substituenten schließen Halogen (Fluor, Chlor, Brom und Iod), C_1-4-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und t-Butoxy), eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe und C_1-4-Acylgruppen (z. B. Formyl, Acetyl und Propionyl) ein.
Der durch A dargestellte zweiwertige, gesättigte, aliphatische C_1-4-Kohlenwasserstoffrest kann geradkettig oder verzweigt sein. Spezifische Beispiele davon schließen gesättigte [z. B. -CH₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂-, -CH(C₂H₅)-, -(CH₂)₃- und -(CH₂)₄-] ein. Darunter ist -CH₂- oder -CH₂CH₂- bevorzugter und -CH₂CH₂- ist am bevorzugtesten.
In der Formel (I) steht R² für eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe. Bevorzugte Beispiele von R² schließen eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, vorzugsweise (C_1-4)-Alkoxygruppen ein.
Bevorzugte Beispiele der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen schließen die der Formel (I) ein, worin R Oxazolyl ist, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und C_1-3-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; m 0 ist; n 0 oder 1 ist; R¹ Wasserstoffstoff ist; R² eine C_1-4-Alkoxygruppe ist und A -CH₂CH₂- ist.
Bevorzugte spezifische Beispiele der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen schließen
(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion,
(S)-(–)-5-[3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion und
5-[5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]pentyl]-2,4-oxazolidindion ein.
Unter diesen Verbindungen ist (R)-(+)-5-(3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion besonders bevorzugt.
Als Salze der Verbindung (I) dieser Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare bevorzugt, wie sie durch mit einer anorganischen Base gebildete Salze, mit einer organischen Base gebildete Salze, mit einer anorganischen Säure gebildete Salze, mit einer organischen Säure gebildete Salze und mit einer basischen oder sauren Aminosäure gebildete Salze veranschaulicht werden. Bevorzugte Beispiele mit einer anorganischen Base gebildeter Salze schließen sowohl Alkalimetallsalze wie etwa Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie etwa Calciumsalze und Magnesiumsalze als auch Aluminiumsalze und Ammoniumsalze ein. Bevorzugte Beispiele mit einer organischen Base gebildeter Salze schließen die mit zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin gebildeten ein. Bevorzugte Beispiele mit einer anorganischen Säure gebildeter Salze schließen die mit zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure gebildeten ein. Bevorzugte Beispiele mit einer organischen Säure gebildeter Salze schließen die mit zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxasäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäu re und p-Toluolsulfonsäure gebildeten ein. Bevorzugte Beispiele mit einer basischen Aminosäure gebildeter Salze schließen die mit zum Beispiel Arginin, Lysin und Ornithin gebildeten ein und bevorzugte Beispiele mit einer sauren Aminosäure gebildeter Salze schließen die mit zum Beispiel Asparaginsäure und Glutaminsäure gebildeten ein. Unter diesen Salzen sind Natriumsalze und Kaliumsalze am bevorzugtesten.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind weniger toxisch und besitzen eine Wirkung des Senkens des Blutzuckers und der Lipide im Blut und des Erhöhens der Insulinempfindlichkeit und kann als solche oder in Kombination mit zum Beispiel einem an sich bekannten, pharmakologisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger und Füllstoff als therapeutisches Mittel für Diabetes und blutdrucksenkendes Mittel bei Säugern (z. B. Menschen, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde, Schweine, Affen) verwendet werden.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen eine Wirkung des Hemmens der Vermehrung von Tumorzellen, die als Antikrebsmittel verwendet werden können.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung ist von niedriger Toxizität. Zum Beispiel verursachte die orale Verabfolgung der Verbindung des Bezugsbeispiels 127 in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag über 14 Tage an Mäuse keine Änderung des Körpergewichts und Lebergewichts im Vergleich mit der Kontrollgruppe, wobei keine Tiere getötet wurden. Weiter verursachte die orale Verabfolgung der Verbindungen des Ausführungsbeispiels 5 beziehungsweise 11 in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag über 4 Wochen an Ratten keinen Todesfall.
Die Verabreichung erfolgt üblicherweise oral in Form von zum Beispiel Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), Pulvern und Granulaten und fallabhängig nicht-oral in Form von zum Beispiel Injektionen, Suppositorien und Pellets. Die Dosierung für Erwachsene reicht in dem Fall der oralen Verabreichung von 0,05 bis 10 mg/kg/Tag, wünschenswerterweise einmal bis dreimal täglich.
Die mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern gemischte Verbindung (I) dieser Erfindung kann oral oder nicht-oral in Form fester Zubereitungen wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulver oder in Form flüssiger Zubereitungen wie etwa Sirupe und Injektionen verabreicht werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Träger wird von herkömmlichen organischen oder anorganischen Trägern für pharmazeutische Zubereitungen, genauer zum Beispiel Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallshilfsmittel für feste Zubereitungen und Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer und Lokalanästhetika für flüssige Zubereitungen Gebrauch gemacht. Bei Bedarf werden weiter solche Additive wie Antiseptika, Antioxidantien, Farbmittel und Süßstoffe verwendet. Bevorzugte Beispiele von Arzneimittelhilfsstoffen schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose und leichtes Siliziumdioxid ein. Bevorzugte Beispiele von Gleitmitteln schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talg und kolloides Siliziumoxid ein. Bevorzugte Beispiele von Bindemitteln schließen kristalline Cellulose, Zucker, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Bevorzugte Beispiele von Zerfallshilfsmitteln schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Crosscarmellosenatrium und Carboxymethylstärkenatrium ein. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln schließen destilliertes Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl ein. Bevorzugte Beispiele von Lösungsvermittlern schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein. Bevorzugte Beispiele von Suspendiermitteln schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat und hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein. Bevorzugte Beispiele von Isotoniemitteln schließen Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein. Bevorzugte Beispiele von Puffermitteln schließen Pufferlösungen aus Phosphaten, Acetaten, Carbonaten und Citraten ein. Bevorzugte Beispiele von Lokalanästhetika schließen Benzylalkohol ein. Bevorzugte Beispiele von Antiseptika schließen p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzy lalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Antioxidantien schließen Sulfite und Ascorbinsäure ein.
Das Folgende ist die Beschreibung des Verfahrens zum Herstellen der Verbindung (I) dieser Erfindung. Verfahren A
worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist.
Die Verbindung (I-B1) kann durch Kondensieren der Verbindung (II) mit 2,4-Oxazolidindion hergestellt werden. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Als Lösungsmittel werden Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Essigsäure angeführt. Als Base wird von einem Natriumalkoxid (z. B. Natriummethoxid und Natriumethoxid), Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumacetat oder einem sekundären Amin wie etwa Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Diethylamin und Diisopropylamin Gebrauch gemacht. Die zu verwendende Menge 2,4-Oxazolidindion reicht von 1 bis 10 Mol-äquivalent, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung (II). Die zu verwendende Basenmenge reicht von 0,01 bis 5 Moläquivalent, vorzugsweise 0,05 bis 2 Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung (II). Diese Reaktion wird bei von 0 bis 150°C, vorzugsweise von 20 bis 100°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 0,5 bis 30 Stunden ausgeführt.
Die durch das vorstehende Verfahren herzustellende Verbindung (I-B1) wird in einigen Fällen als ein Gemisch aus der (E)-Verbindung und (Z)-Verbindung bezüglich der Doppelbindung in 5-Stellung des 2,4-Oxazolidindions erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene 2,4-Oxazolidindionderivat (I-B1) kann durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren B
worin Z für Wasserstoff, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C_1-4-alkyl- oder Naphthyl-C_1-4-alkylgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
In der vorstehenden Formel (III) wird als durch Z dargestellte C_1-4-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl angeführt. Die durch Z dargestellte Phenyl-C_1-4-alkyl- oder Naphthyl-C_1-4-alkylgruppe kann gegebenenfalls mit den vorstehend angeführten C_1-4-Alkylgruppen, Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), einer Hydroxygruppe und Nitrogruppe substituiert sein. Beispiele der Alkylgruppe schließen C_1-4-Alkylgruppen ein, wie sie durch Methyl, Ethyl und Propyl veranschaulicht werden. Bevorzugte Beispiele der Phenyl-C_1-4-alkyl- oder Naphthyl-C_1-4-alkylgruppe schließen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, (1-Naphthyl)methyl und (2-Naphthyl)methyl ein. Darunter sind Benzyl und Phenethyl bevorzugt.
Ein Alkalimetallsalz der Verbindung (I-B2) kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung (III) mit einem Alkalimetallcyanat wie etwa Kaliumcyanat oder Natriumcyanat reagieren läßt. Anschließend wird das Alkalimetallsalz mit einer Säure unter Herstellen der Verbindung (I-B2) umgesetzt. Die Reaktion der Verbindung (III) mit dem Alkalimetallcyanat wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel wird im allgemeinen von Alkoholen wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, 2-Methoxyethanol und Butanol, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder einem geeigneten Gemisch davon Gebrauch gemacht. Die zu verwendende Menge Alkalimetallcyanat reicht von 1 bis 10 Moläquivalent, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung (III). Die Reaktionstemperatur reicht von 0 bis 180°C, vorzugsweise von 30 bis 150°C, und die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 100 Stunden. Das auf diese Weise erhaltene Alkalimetallsalz der Verbindung (I-B2) wird mit einer Säure durch herkömmliche Mittel unter Herstellen der Verbindung (I-B2) umgesetzt. Diese Säurebehandlung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, 2-Methoxyethanol und Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethylacetat, Acetonitril oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Als Säure wird vorzugsweise von einer Überschußmenge einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Bromwasserstoffsäure Gebrauch gemacht, während eine organische Säure wie etwa Essigsäure, Citronensäure oder Weinsäure ebenfalls eingesetzt werden kann.
Das auf diese Weise erhaltene 2,4-Oxazolidindionderivat (I-B2) kann durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren C
worin A¹ für einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen C_1-7-Kohlenwasserstoffrest steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Der durch A¹ dargestellte geradkettige oder verzweigte, zweiwertige, gesättigte, aliphatische C_1-7-Kohlenwasserstoffrest bedeutet den gesättigten unter den durch A dargestellten zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffresten.
Durch Unterziehen der Verbindung (I-B1) der Reduktion kann die Verbindung (I-B2a) hergestellt werden. Diese Reduktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 150 atm ausgeführt. Als Lösungsmittel werden Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethylacetat, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Beispiele bevorzugter Katalysatoren schließen Metalle wie etwa Nickelverbindungen und Übergangsmetalle wie etwa Palladium, Platin und Rhodium ein. Die Reaktionstemperaturen reichen von 0 bis 150°C, vorzugsweise von 10 bis 120°C. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 100 Stunden.
Das auf diese Weise erhaltene 2,4-Oxazolidindionderivat (I-B2a) kann durch ein bekanntes Isolier- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter ver ringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren D
worin B für Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederacyloxy steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Als durch B dargestelltes Niederalkoxy wird zum Beispiel C_1-4-Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy angeführt; als Niederalkylthiogruppe wird zum Beispiel C_1-4-Alkylthio wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio angeführt und als Niederacyloxy wird zum Beispiel C_1-4-Acyloxy wie etwa Acetyloxy und Propionyloxy angeführt. Fallabhängig können sich zwei B unter Bilden von zum Beispiel Ethylendioxy, Propylendioxy oder Dithiotrimethylen verbinden. Mit anderen Worten bedeutet -CH(B)₂ der Formel (IV) eine geschützte Aldehydgruppe.
Die Verbindung (IV) wird zum Herstellen von (I-B1) mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Diese Kondensationsreaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (II) mit 2,4-Oxazolidindion bei Verfahren A ausgeführt.
Die durch das vorstehende Verfahren herzustellende Verbindung (I-B1) wird in einigen Fällen als Gemisch der (E)-Verbindung und (Z)-Verbindung bezüglich der Doppelbindung in 5-Stellung des 2,4-Oxazolidindions erhalten.
Das auf diese Weise erhaltene 2,4-Oxazolidindionderivat (I-B1) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter ver ringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren E
worin Q für eine Abgangsgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Als durch Q dargestellte Abgangsgruppe wird ein Halogenatom (Chlor, Brom, Iod), Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy angeführt.
Die Verbindung (V) wird zum Herstellen einer Verbindung (I-C1) mit der Verbindung (VI) kondensiert. Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Als Lösungsmittel werden zum Beispiel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Ketone wie etwa Aceton und 2-Butanon, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Als Base wird ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin, ein Metallhydrid wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Natriumethoxid, Natriummethoxid und Kalium-t-butoxid angeführt. Die zu verwendende Menge dieser Basen liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (V). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –50 bis 150°C, vorzugsweise etwa –10 bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden.
Das auf diese Weise erhaltene 2,4-Oxazolidindionderivat (I-C1) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Unter den durch Verfahren E hergestellten Verbindungen (I-C1) können die Verbindungen, bei denen R ungesättigte Bindungen (C-C-Doppelbindungen, C-C-Dreifachbindungen) enthält, in Verbindungen überführt werden, bei denen die ungesättigten Bindungen (C-C-Doppelbindung, C-C-Dreifachbindung) in R durch im wesentlichen dieselbe Reduktionsreaktion wie bei Verfahren C reduziert sind.
Unter den durch Verfahren E hergestellten Verbindungen kann (I-C2) durch deren weiteres Unterziehen einer Reduktion in eine Verbindung (I-C3) überführt werden. Verfahren F
wobei jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren wird die durch Verfahren E hergestellte Verbindung (I-C2) zum Herstellen der Verbindung (I-C3) reduziert. Diese Reduktionsreaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel Reduktion durch ein Metallhydrid, Reduktion durch eine Metallhydrid-Komplexverbindung, Reduktion durch Diboran und ein substituiertes Boran und katalytische Hydrierung ausgeführt werden. Mit anderen Worten wird diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (I-C2) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt. Als Reduktionsmittel wird unter anderem ein Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), eine Metallhydrid-Komplexverbindung wie etwa Lithiumaluminium hydrid, ein Metallhydrid wie etwa Natriumhydrid, eine Organozinnverbindung (z. B. Triphenylzinnhydrid), Metalle und Metallsalze einschließlich Nickelverbindungen, Zinkverbindungen oder dergleichen, ein Mittel zur katalytischen Reduktion unter Verwenden von Übergangsmetallkatalysatoren einschließlich Palladium, Platin, Rhodium oder dergleichen zusammen mit Wasserstoff und Diboran angeführt. Vor allem ist die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid) vorteilhaft. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht stört. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, 2-Methoxyethanol, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Von diesen wird in Abhängigkeit vom Typ der Reduktionsmittel ein geeignetes selektiv eingesetzt. Die Reaktionstemperatur reicht von –20 bis 150°C, insbesondere von 0 bis 100°C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I-C3) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung (II) bei dem Verfahren A wird zum Beispiel durch Verfahren G hergestellt. Verfahren G
worin R⁵ und R⁶ unabhängig für eine Niederalkylgruppe stehen; R⁴ für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe steht, q 0, 1 oder 2 ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Beispiele der durch R⁴, R⁵ und R⁶ dargestellten Niederalkylgruppen schließen C_1-4-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl ein.
Bei diesem Verfahren läßt man zuerst ein Carbonylderivat (VII-1) mit einem Phosphonocarbonsäurederivat (VIII-1) unter Herstellen eines ungesättigten Esterderivats (IX-1) reagieren. Die Reaktion von (VI-1) mit (VIII-1) wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen sowohl einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan als auch ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbo nat und Natriumhydrogencarbonat, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Natriumethoxid, Natriummethoxid und Kalium-tert-butoxid ein. Die einzusetzende Menge dieser Basen reicht vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (VIII-1). Die zu verwendende Menge der Verbindung (VIII-1) reicht von 1 bis 5 Moläquivalent, vorzugsweise von etwa 1–3 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (VII-1). Diese Reaktion wird im allgemeinen bei von –50 bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10 bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden.
Anschließend wird die Verbindung (IX-1) zum Herstellen eines Alkoholderivats (X-1) einer Reduktion unterzogen. Diese Reduktionsreaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel Reduktion mit einem Metallhydrid, Reduktion mit einer Metallhydrid-Komplexverbindung und Reduktion mit Diboran und einem substituierten Boran ausgeführt werden. Mit anderen Worten kann diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (IX-1) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt werden. Beispiele der Reduktionsmittel schließen Alkalimetallborhydride (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), Metallhydridkomplexe wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Diboran ein und die Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid dient zum vorteilhaften Ausführen der Reaktion. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht stört. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein und von diesen wird in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels ein geeignetes selektiv eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen reichen von –20 bis 150°C, insbesondere bevorzugt von 0 bis 100°C, und die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Anschließend wird die Verbindung (X-1) der Oxidation unter Herstellen eines ungesättigten Aldehydderivats (II-1) unterzogen. Diese Oxidationsreaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel Oxidation mit Mangandioxid, Oxidation mit Chromsäure, Oxidation mit Dimethylsulfoxid oder dergleichen ausgeführt werden. Mit anderen Worten wird diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (X-1) mit einem Oxidationsmittel ausgeführt. Als Oxidationsmittel wird von Mangandioxid oder Chromsäureanhyrid Gebrauch gemacht und die Verwendung des ersten ist zum vorteilhafteren Ausführen der Reaktion bevorzugt. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht stört. Als Lösungsmittel wird zum Beispiel von aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethern wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylsulfoxid oder einem geeigneten Gemisch dieser Lösungsmittel Gebrauch gemacht und aus diesen wird in Abhängigkeit von der Art des Oxidationsmittels ein geeignetes selektiv eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen reichen von –20 bis 150°C, wobei insbesondere die von 0 bis 100°C reichenden bevorzugt sind, und die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Anschließend wird die Verbindung (II-1) einer Reduktionsreaktion zum Herstellen der Verbindung (II-2) unterzogen. Diese Reduktionsreaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie Verfahren C ausgeführt.
Die auf diese Weise erhaltenen Aldehydderivate (II-1) und (II-2) können durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung (II-3) unter den durch Verfahren G hergestellten Verbindungen kann durch zum Beispiel Verfahren N zu der Verbindung (II-4) und (II-5) mit verlängerter Kohlenstoffkette modifiziert werden. Verfahren H
worin I 0 oder 1 ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Dieses Verfahren wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren G ausgeführt. Mit anderen Worten wird die Reaktion der Verbindung (II-3) mit der Verbindung (VIII-2) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (VII-1) mit der Verbindung (VIII-1) bei dem Verfahren G ausgeführt und die Reduktion der Verbindung (IX-2) wird im wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei der Reduktion der Verbindung (IX-1) bei dem Verfahren G ausgeführt. Weiter wird die Oxidation der Verbindung (X-2) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Oxidation der Verbindung (X-1) bei dem Verfahren G unter Ergeben der Verbindung (II-4) ausgeführt, die der Reduktion auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reduktion der Verbindung (II-1) bei Verfahren G unter Herstellen der Verbindung (II-5) unterzogen wird.
Die auf diese Weise erhaltenen Aldehydderivate (II-4) und (II-5) können durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die in Verfahren B einzusetzende Verbindung (III) kann zum Beispiel durch Verfahren I hergestellt werden. Verfahren I
worin A² für eine Bindung oder einen zweiwertigen, aliphatischen C_1-6-Kohlenwasserstoffrest steht; A³ für eine Bindung oder einen zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen C_1-6-Kohlenwasserstoffrest steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Die durch A² dargestellten zweiwertigen, aliphatischen C_1-6-Kohlenwasserstoffreste sind C_1-6-Kohlenwasserstoffreste unter den durch A dargestellten zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffresten und die durch A³ dargestellten zwei wertigen, gesättigten, aliphatischen C_1-6-Kohlenwasserstoffreste sind gesättigte unter den durch A² dargestellten.
Bei diesem Verfahren wird zuerst die Verbindung (VII-2) mit Brenztraubensäure unter Herstellen einer Verbindung (XI) kondensiert. Die Kondensationsreaktion der Verbindung (VII-2) mit Brenztraubensäure wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (II) mit 2,4-Oxazolidindion bei Verfahren A ausgeführt. Anschließend wird die Verbindung (XI) der Veresterung unter Herstellen einer Verbindung (XII) unterzogen. Diese Veresterungsreaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel ein Verfahren, das das direkte Reagierenlassen der Verbindung (XI) mit einem Alkohol (R⁶OH) in Gegenwart einer Säure unter Bewirken der Veresterung umfaßt, oder ein Verfahren ausgeführt werden, das das Reagierenlassen eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (XI), zum Beispiel ein Säureanhydrid, Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid), Imidazolid oder gemischtes Säureanhydrid (z. B. Anhydrid mit Methylcarbonat, Anhydrid mit Ethylcarbonat, Anhydrid mit Isobutylcarbonat oder dergleichen) unter geeignetem Umsetzen mit dem Alkohol (R⁶OH) umfaßt. Anschließend wird die Verbindung (XII) der katalytischen Reduktion unter Herstellen einer Verbindung (XIII) unterzogen. Diese katalytische Reduktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren C ausgeführt. Anschließend wird die Verbindung (XIII) der Reduktion unter Herstellen einer Verbindung (III-1) unterzogen. Diese Reduktionsreaktion kann auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren F ausgeführt werden.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (III-1) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die in Verfahren D einzusetzende Verbindung (IV) kann zum Beispiel durch Verfahren J hergestellt werden. Verfahren J
worin W für ein Halogenatom steht, t eine ganze Zahl von 1 bis 6 bezeichnet und die anderen Symbole dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen.
Als durch W dargestelltes Halogenatom werden Chlor, Brom und Iod angeführt.
Bei diesem Verfahren läßt man zuerst die Verbindung (VII-1) mit der Verbindung (XIV) reagieren, um die Verbindung (IV-1) herzustellen. Diese Reaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (VII-1) mit der Verbindung (VIII-1) bei dem Verfahren G ausgeführt. Anschließend wird die Verbindung (IV-1) der Reduktion unter Herstellen der Verbindung (IV-2) unterzogen. Diese Reduktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie die bei Verfahren C ausgeführt.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (IV-1) und (IV-2) können durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Weiter können die Verbindungen (IV-1) und (IV-2) jeweils durch Entfernen einer Schutzgruppe mit einer Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel in die Aldehydderivate (II-6) beziehungsweise (II-7) überführt werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen ein Gemisch aus Wasser mit Alkoholen wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, Aceton, 2-Butanon oder Essigsäure ein. Als Säure wird p-Toluolsulfonsäure neben anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Bromwasserstoffsäure angeführt.
Das bei Verfahren A einzusetzende Aldehydderivat (II) kann auch gemäß Verfahren K hergestellt werden. Verfahren K
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren wird zuerst die Verbindung (IX-3), die durch Unterziehen der Verbindung (IX-1) oder der Verbindung (IX-2) der katalytischen Reduktion hergestellt wird, der Reduktion unter Herstellen der Verbindung (X-3) unterzogen. Diese Reduktion wird im wesentlichen auf dieselbe Weise wie die der Verbindung (IX-1) bei Verfahren G ausgeführt. Anschließend wird die Verbindung (X-3) der Oxidation unter Herstellen der Verbindung (II-8) unterzogen. Die Oxidation der Verbindung (X-3) zu (II-8) wird gemäß einem, an sich bekannten Oxidationsverfahren, zum Beispiel der Chromsäureoxidation wie etwa der Jones-Oxidation mittels Chromoxid-Schwefelsäure-Pyridin, Collins-Oxidation mittels eines Chromoxid-Pyridin-Komplexes, der Oxidation mittels Pyridiniumchlorchromat (PCC) und der Oxidation mittels Pyridiniumdichlorid (PDC), der Oxidation mittels aktiviertem DMSO oder der Oxidation mittels eines Oxoammoniumsalzes ausgeführt. Die Oxidation mittels aktiviertem DMSO ist bevorzugt. Die Oxidation mittels aktivierten Dimethylsulfoxids (DMSO) wird in einem Lösungsmittel bei gleichzeitiger Anwesenheit von DMSO und einem elektrophilen Reagenz durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, N,N-Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform und Dichlormethan, Pyridin und Dimethylsulfoxid angeführt. Aus diesen Lösungsmitteln wird in Abhängigkeit von der Art des dabei eingesetzten elektrophilen Reagenzes ein geeignetes ausgewählt.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (II-8) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Übrigens kann die Verbindung (II-8) nach Unterziehen der Aldehydgruppe der Acetalisierung oder Dithioacetalisierung durch ein herkömmliches Verfahren zu Verfahren D verwendet werden.
Ein Teil des Zwischenprodukts (IX-1) bei Verfahren G oder der Ausgangsverbindung (IX-3) bei Verfahren K kann auch zum Beispiel durch Verfahren L hergestellt werden. Verfahren L
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren läßt man zuerst die Verbindung (XV) mit der Verbindung (XVI) reagieren, um die Verbindung (XVII) herzustellen. Diese Reaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren E ausgeführt. Anschließend wird die Verbindung (XVII) einer Reduktion unter Herstellen der Verbindung (XVIII) unterzogen. Diese Reduktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren durchgeführt werden, wird aber vorteilhafter gemäß Verfahren C durchgeführt.
Anschließend wird die Verbindung (XVIII) einer an sich bekannten Meerwein-Arylierungsreaktion unter Herstellen von (XIX) unterzogen. Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (XVIII) zuerst durch tropfenweises Hinzufügen einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. HCl, HBr und HI) diazotiert, die man anschließend mit Acrylsäureester (CH₂=CHCOOR⁶) in Gegenwart eines Kupferkatalysators (z. B. Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(II)-bromid) unter Herstellen der Verbindung (XIX) reagieren läßt. Als Lösungsmittel werden Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, Ether wie etwa Dioxan und Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Butanon oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Die Reaktionstemperatur reicht von –50 bis 100°C, vorzugsweise von –20 bis 60°C. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 20 Stunden. Anschließend wird die Verbindung (XIX) einer Dehydrohalogenierung unter Herstellen von (IX-4) unterzogen. Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Aceton, 2-Butanon und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Als Base werden anorganische Basen einschließlich zum Beispiel einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat) und ein Alkalimetallacetat (z. B. Natriumacetat und Kaliumacetat) und organische Basen einschließlich eines Trialkylamins (z. B. Trimethylamin und Triethylamin), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]non-5-en und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen angeführt. Die zu verwendende Menge dieser Basen reicht vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (XIX). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –20 bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10 bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Verbindung (IX-4) kann gemäß Verfahren C in (IX-5) überführt werden.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (IX-4) und (IX-5) können durch bekannte Trenn- und Reinigungsverfahren wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung (VII-1) bei Verfahren G kann zum Beispiel durch Verfahren M hergestellt werden. Verfahren M
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren läßt man die Verbindung (XX) mit der Verbindung (XXI) reagieren, um die Verbindung (VII-I) herzustellen. Diese Reaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren E ausgeführt.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (VII-1) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung (I-B2) kann auch durch das nachstehend beschriebene Verfahren N hergestellt werden. Dieses Verfahren ist insbesondere zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung bezüglich des asymmetrischen Kohlenstoffs in der 5-Stellung des 2,4-Oxazolidindionrings von Vorteil. Verfahren N
worin R⁷ in der Formel (XXIII) für eine Niederalkylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Die durch die vorstehenden Formeln (XXII), (III), (XXIII) und (XXIV) dargestellten Verbindungen schließen optisch aktive Verbindungen aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs in der α-Stellung des Esterrests ein und die durch die Formel (I-B2) dargestellten Verbindungen schließen optisch aktive Verbindungen aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs in der 5-Stellung des 2,4-Oxazolidindionrings ein.
Als durch R⁷ in der Formel (XXIII) dargestellte Niederalkylgruppe wird C_1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl) angeführt. Beispiele des Substituenten an der durch R⁷ dargestellten Phenylgruppe schließen die vorstehend angeführten Niederalkylgruppen (C_1-4-Alkylgruppen), Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom und Iod), eine Hydroxygruppe und Nitrogruppe ein.
Dieses Verfahren stellt ein Verfahren zum Herstellen des 2,4-Oxazolidindionderivats (I-B2) ausgehend von dem durch die Formel (XXII) dargestellten α-Acetoxyester bereit.
Bei diesem Verfahren wird zuerst das α-Hydroxycarbonsäureesterderivat (III) aus der Verbindung (XXII) hergestellt. Diese Reaktion wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren in einem Alkohol (Z-OH) in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Die einzusetzenden Mengen Alkohol (Z-OH) und Säure sind üblicherweise große Überschußmengen. Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –80 bis 100°C, vorzugsweise von etwa –50 bis 30°C reichenden Temperaturen durchgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 100 Stunden. Anschließend läßt man die Verbindung (III) mit einem Chlorkohlensäureester (ClCOOR⁷) reagieren und läßt das Reaktionsgemisch weiter mit Ammoniak unter Herstellen der Verbindung (XXIV) reagieren. Die Reaktion der Verbindung (III) mit dem Chlorkohlensäureester (ClCOOR⁷) wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel werden zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Als Base werden Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat und Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin angeführt. Die einzusetzende Menge dieser Basen liegt vorzugsweise in dem Bereich von etwa 2 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (III). Basen wie etwa Pyridin und Triethylamin können ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die zu verwendende Menge Chlorkohlensäureester (ClCOOR⁷) reicht von etwa 1 bis 5 Moläquivalent, vorzugsweise von 1 bis 3 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (III). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –80 bis 100°C, vorzugsweise von etwa –50 bis 50°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden.
Anschließend wird das Produkt (XXIII) der Reaktion mit Ammoniak unter Herstellen der Verbindung (XXIV) unterzogen. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt. Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ethylacetat und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Als Ammoniak wird Am moniakgas oder wäßriger Ammoniak verwendet und die Reaktion wird bei von –100 bis 50°C, vorzugsweise von etwa –80 bis 30°C reichenden Temperaturen durchgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden. Die so erhaltene Verbindung (XXIV) wird der Cyclisierung unterzogen, um das 2,4-Oxazolidindionderivat (I-B2) herzustellen. Die Cyclisierungsreaktion wird durch Umsetzen der Verbindung (XXIV) gemäß einem herkömmlichen Verfahren mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Acetonitril und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Als Base werden zum Beispiel Alkalimetallsalze wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBU); Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalum-tert-butoxid oder dergleichen angeführt. Die einzusetzende Menge dieser Basen reicht von 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (XXIV). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –80 bis 50°C, vorzugsweise von etwa –50 bis 30°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden.
Das so erhaltene 2,4-Oxazolidindionderivat (I-B2) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die in Verfahren N einzusetzenden Verbindungen (XXII) und (III) einschließlich optisch aktiver Verbindungen können zum Beispiel durch Verfahren 0 hergestellt werden. Verfahren O
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (IX-6) der Reaktion mit Oxalsäureester (COOR⁶)₂ in Gegenwart einer Base unterzogen. Die Reaktion der Verbindung (IX-6) mit dem Oxalester (COOR⁶)₂ wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Als Lösungsmittel werden zum Beispiel Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, N,N-Dimethylformamid und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel angeführt. Als Base wird Natriumethoxid, Natriummethoxid und Kalium-tert-butoxid oder dergleichen angeführt. Die einzusetzende Menge dieser Base reicht von etwa 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (IX-6) und die einzusetzende Menge (COOR⁶)₂ reicht vorzugsweise von etwa 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf Verbindung (IX-6). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –50 bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10 bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden.
Das so erhaltene Kondensat wird der Decarboxylierungsreaktion unter Herstellen des α-Ketoesters (XIII-1) unterzogen. Diese Decarboxylierungsreaktion wird unter Erhitzen in wäßrigem Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumchlorid oder Lithiumchlorid ausgeführt. Die Menge Natriumchlorid oder Lithiumchlorid reicht von 1 bis 5 Moläquivalent. Die Reaktionstemperaturen reichen von 50 bis 150°C, vorzugsweise von etwa 80 bis 120°C. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden. Anschließend wird der so erhaltene α-Ketoester (XIII-1) der Reduktion unter Herstellen der Verbindung (III-2) unterzogen. Diese Reduktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel Reduktion mit einem Metallhydrid, Reduktion mit einer Metallhydrid-Komplexverbindung, Reduktion mit Diboran und einem substituierten Diboran, katalytische Hydrierung oder dergleichen durchgeführt werden. Mit anderen Worten wird diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (XIII-1) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt. Beispiele des Reduktionsmittels schließen Alkalimetallborhydride (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), Metallhydrid-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Metallhydride wie etwa Natriumhydrid, Organzinnverbindungen (z. B. Triphenylzinnhydrid), Metalle wie etwa eine Nickelverbindung oder eine Zinkverbindung und Salze davon, katalytische Reduktionsmittel unter Verwenden eines Übergangsmetalls wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium und Wasserstoff, und Diboran ein und davon dient die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid) dazu, die Reaktion vorteilhaft ablaufen zu lassen. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht stört. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2-Methoxyethanol, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein und daraus wird in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels ein geeignetes selektiv eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen reichen von –20 bis 150°C, insbesondere bevorzugt von 0 bis 100°C und die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Eine optisch aktive Verbindung der Verbindung (III-2) kann aus der Verbindung (XIII-1) gemäß einer an sich bekannten asymmetrischen Reduktion, wie sie durch die asymmetrische Reduktion eines Ketons zum Alkohol durch Bäckerhefe, die asymmetrische Reduktion eines Ketons zum Alkohol mittels optisch aktivem DIOP/[Rh(COD)Cl₂]₂, Ph₂SiH₂ und die asymmetrische Reduktion eines Ketons zum Alkohol durch asymmetrische Hydrierung mittels eines chiralen Katalysators [(Cinchonidin, Pt-Al₂O₃), (Chinidin, Pt-Al₂O₃), (Cinchonidin, Pt-Al₂O₃), (optisch aktives BINAP, RuCl₂) usw.] veranschaulicht wird, hergestellt werden. Eine optisch aktive Verbindung der Verbindung (XXII) kann durch eine optische Trennung nach einem geschwindigkeitsabhängigen Verfahren durch eine an sich bekannte Enzymreaktion hergestellt werden. Zum Beispiel läßt man ein Racemat der Verbindung (III-2) in Toluol in Gegenwart von Vinylacetat und Lipase unter Herstellen einer optisch aktiven Verbindung der Verbindung (XXII) reagieren.
Unter den durch die allgemeine Formel (IX-6) dargestellten Verbindungen, auf die in Verfahren O Bezug genommenen wird, kann die Verbindung (IX-9) gemäß Verfahren P von dem Carbonylderivat (VII-3) abgeleitet werden. Verfahren P

wobei jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren läßt man zuerst ein Carbonylderivat (VII-3) mit einem Phosphonoessigsäurederivat (VIII-2) unter Herstellen eines ungesättigten Esterderivats (IX-7) reagieren. Die Reaktion von (VII-3) mit (VIII-2) wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reaktion der Verbindung (VII-1) mit der Verbindung (VIII-1) bei Verfahren G ausgeführt. Anschließend wird die Verbindung (IX-7) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der katalytischen Reduktion der Verbindung (II-1) bei Verfahren G unter Herstellen der Verbindung (IX-8) umgesetzt. Weiter wird die Verbindung (IX-8) auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Reduktion der Verbindung (IX-1) bei Verfahren G unter Herstellen eines Alkoholderivats (X-4) umgesetzt. Das Alkoholderivat (X-4) wird einer an sich bekannten Reaktion, zum Beispiel Chlorierung mit Thionylchlorid, Bromierung mit Phosphortribromid oder Mesylierung mit Methansulfonylchlorid unter Herstellen von Verbindungen der Formel (XXV) unterzogen, worin Q Cl, Br beziehungsweise OSO₂CH₃ ist. Die Verbindung (XXV) wird in eine durch die Formel (XXVI) dargestellte Verbindung überführt, indem man sie mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel reagieren läßt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Aceton, 2-Butanon und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Menge an Kaliumcyanid oder Natriumcyanid liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf Verbindung (XXV). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von 0 bis 150°C, vorzugsweise von 20 bis 100°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 30 Stunden. Anschließend wird die Verbindung (XXVI) der Hydrolyse unter Herstellen eines Carbonsäurederivats (XXVII) unterzogen. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ausgeführt. Das Carbonsäurederivat (XXVII) wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Veresterung der Verbindung (XI) bei Verfahren I unter Herstellen der Verbindung (IX-9) umgesetzt.
Das Esterderivat (IX-9) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie oder dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung (II) bei Verfahren A, die Ausgangsverbindung (IV) bei Verfahren D, die Ausgangsverbindung (VII-1) bei Verfahren G und Verfahren ), die Ausgangsverbindung (VII-2) und die Verbindung (XIII) bei Verfahren I, die Ausgangsverbindung (IX-3) bei Verfahren K, die Ausgangsverbindung (IX-6) bei Verfahren 0, die Ausgangsverbindung (VII-3) bei Verfahren P und dergleichen können auch durch Verfahren Q hergestellt werden. Verfahren Q

worin F für -A-CHO, -A-CN(B)₂, -C(R⁴)=O, -A²-CHO, -A³-CH₂CH₂COOR⁶, -A¹-COOR⁶ oder -A-CH₂COOR⁵ steht, und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Bei diesem Verfahren läßt man die Verbindung (XXVIII) mit der Verbindung (XXIX) unter Herstellen der Verbindung (XXX) reagieren. Dieses Verfahren wird gemäß einer an sich bekannten Mitsunobu-Reaktion durchgeführt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Menge an Triphenylphosphin beziehungsweise Diethylazodicarboxylat liegt vorzugsweise in dem Bereich von 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (XXVIII) und die Menge der Verbindung (XXIX) liegt vorzugsweise in dem Bereich von 1 bis 2 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (XXVIII). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –50 bis 100°C, vorzugsweise von etwa –30 bis 80°C reichenden Temperaturen ausgeführt.
Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden.
Die so erhaltene Verbindung (XXX) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie oder dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung (V) bei Verfahren E kann zum Beispiel durch das nachstehend beschriebene Verfahren R, Verfahren S und Verfahren T hergestellt werden. Verfahren R
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren wird die gemäß Verfahren A, Verfahren B, Verfahren D oder Verfahren N hergestellte Benzylverbindung (I-C4) einer Reaktion zum Entfernen der Benzylgruppe unter Herstellen der Verbindung (V-1) unterzogen. Dieses Verfahren wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren C durchgeführt.
Die so erhaltene Verbindung (V-1) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie oder dergleichen isoliert und gereinigt werden. Verfahren S
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren wird die gemäß Verfahren A, Verfahren B, Verfahren C, Verfahren D oder Verfahren N hergestellte Isopropylverbindung (I-C5) einer Reaktion zum Entfernen der Isopropylgruppe unter Herstellen der Verbindung (V) unterzogen.
Diese Reaktion wird durch Umsetzen in einem Lösungsmittel mit Titantetrachlorid, Titantrichlorid, Bortrichlorid, Siliziumtetrachlorid oder dergleichen durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Acetonitril und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Menge an Titantetrachlorid, Titantrichlorid, Bortrichlorid, Siliziumtetrachlorid oder dergleichen liegt vorzugsweise in dem Bereich von 1 bis 6 Moläquivalent bezogen auf eine Isopropoxygruppe in der Verbindung (I-C5). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –80 bis 100°C, vorzugsweise von etwa –50 bis 80°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden. Die Reaktion wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren C durchgeführt.
Die so erhaltene Verbindung (V) kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie oder dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Verfahren T
Bei diesem Verfahren wird die gemäß Verfahren A, Verfahren B, Verfahren C, Verfahren D, Verfahren E, Verfahren F oder Verfahren N hergestellte Verbindung mit einer Methoxygruppe als Substituent in Ring E einer Reaktion zum Entfernen der Methylgruppe unter Herstellen des Phenolderivats unterzogen. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durch die Reaktion mit Alkylmercaptanen wie etwa Ethylmercaptan und Dodecamercaptan in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan und ein geeignetes Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Aluminiumchloridmenge liegt vorzugsweise in dem Bereich von 5 bis 20 Moläquivalent bezogen auf das Methoxyderivat und die Titantetrachloridmenge liegt vorzugsweise in dem Bereich von 5 bis 20 Moläquivalent bezogen auf das Methoxyderivat. Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –80 bis 100°C, vorzugsweise von etwa –50 bis 50°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden.
Das so erhaltene Phenolderivat kann durch ein bekanntes Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer, Chromatographie oder dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder Salze davon besitzt ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipidämische Aktivitäten. Diese Aktivitäten stützende Versuchsdaten sind wie folgt.
Versuchsbeispiel
Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung bei Mäusen Eine mit einer pulverförmigen Nahrung (CE-2, Clea Japan, Inc.) in einem Anteil von 0,005% gemischte Testverbindung wurde KKAY-Mäusen (9–14 Wochen alt) 4 Tage freizügig gefüttert. Während dieses Zeitraums gewährte man den Tieren freien Zugang zu Wasser. Blut wurde aus dem Venengeflecht der Augenhöhle abgenommen. Unter Verwenden des Plasmas wurde Glucose und Triglycerid mittels des Iatrochem-GLU (A) und Iatro-MA701 TG Kits (Iatron Laboratories Inc.) enzymatisch quantitativ bestimmt. Die entsprechenden Werte sind die prozentuale Senkung (%), die bei der wirkstoffbehandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe gefunden wurde, die die Testverbindung nicht erhalten hatte, und werden in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Wie vorstehend gezeigt, zeigen die Oxazolidindionderivate (I) der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen bei Modellmäusen, die an nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus leiden und sind als therapeutische Mittel unter anderem für Diabetes, Hyperlipidämie und Bluthochdruck pharmazeutisch brauchbar.
Die folgenden Ausführungsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Bezugsbeispiele sind bloß zum genaueren Veranschaulichen der vorliegenden Erfindung bestimmt, sollten aber keinesfalls als den Erfindungsumfang definierend aufgefaßt werden.
Bezugsbeispiel 116
Ein Gemisch aus 3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd (5,5 g), 2,4-Oxazolidindion (6,7 g), Piperidin (1,4 g) und Essigsäure (120 ml) wurde drei Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Ethanol und Isopropylether nacheinander unter Ergeben von 5-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamyliden]-2,4-oxazolidindion (2,9 g, 43%) gewaschen, das unter Liefern gelber Nadeln aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurde; Schmp. 227–228°C.
Bezugsbeispiel 117 bis 119
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 116 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 2
Ausführungsbeispiel 1
Ein Gemisch aus 5-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamyliden]-2,4-oxazolidindion (1,0 g), Platinoxid (PtO₂) (0,2 g) und Tetrahydrofuran (THF) – Essigsäure (4 : 1, 190 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform gelöst und nacheinander mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, gefolgt vom Trocknen (MgSO₄). Die Chloroformschicht wurde unter verringertem Druck eingeengt und das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Ethylacetat (4 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[3-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,19 g, 19%) erhalten. Umkristallisation des Produkts aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 134–135°C.
Bezugsbeispiel 20
Ein Gemisch aus 5-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)cinnamyliden]-2,4-oxazolidindion (0,76 g), Palladiumkohle (5%, 1,0 g) und Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulench romatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Ethylacetat (4 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[3-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,25 g, 32%) erhalten. Umkristallisation des Produkts aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 96–97°C.
Ausführungsbeispiel 2
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 120 wurde 5-[3-Ethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamyliden]-2,4-oxazolidindion der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[3-Ethoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Dichlormethan-Ether umkristallisiert; Schmp. 129–130°C.
Bezugsbeispiel 121
Ein Gemisch aus 5-(4-Isopropoxy-3-methoxycinnamyliden)-2,4-oxazolidindion (7,1 g), Palladiumkohle (5%, 7,1 g) und Tetrahydrofuran (THF) (150 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Ethylacetat (4 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[3-(4-Isopropoxy-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion (4,3 g, 60%) als öliges Produkt erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.35 (6H, d, J = 6 Hz), 1.79–2.05 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.47 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 7&5 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6,69 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 8.33 (1H, s).
Bezugsbeispiel 122
Natriumhydrid (60% in Öl, 0,32 g) wurde bei 0°C einer Lösung von 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (20 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde anschließend 4-Chlormethyl-2-[(E)-styryl]oxazol (0,87 g) zugefügt und es wurde 3,5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 2 N HCl angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Liefern von 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-styryl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (1,1 g, 66%) eingeengt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan unter Ergeben farbloser Prismen umkristallisiert; Schmp. 178–179°C.
Bezugsbeispiel 123
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 122 ließ man 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-styryl]thiazol unter Liefern von 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-styryl]-4-thiazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion reagieren. Das Produkt wurde aus Chloroform-Methanol unter Ergeben farbloser Prismen umkristallisiert; Schmp. 202–203°C.
Ausführungsbeispiel 3
Ein Gemisch aus 3-Ethoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd (3,0 g), 2,4-Oxazolidindion (1,7 g), Piperidin (0,73 g) und Essigsäure (50 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 1 N HCl und Wasser gewaschen, gefolgt vom Trocknen (MgSO₄). Die Ethylacetatschicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluierten Fraktion wurden weitere Kristalle gesammelt, die mit dem vorstehend erhaltenen kristallinen Produkt vereinigt und in Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) gelöst wurden. Der Lösung wurde Palladiumkohle (5%, 1,0 g) zugefügt und es wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[3-[3-Ethoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Chloroform-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 119–120°C.
Ausführungsbeispiel 4
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyzimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[4-[5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Chloroform-Methanol-Ether umkristallisiert; Schmp. 173–174°C.
Ausführungsbeispiel 5
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyzimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[4-2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Dichlormethan-Ether umkristallisiert; Schmp. 127–129°C.
Ausführungsbeispiel 6
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 3-Isopropoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[3-Isopropoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 120–121°C.
Ausführungsbeispiel 7
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde (E,E)-5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadien-1-al mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-(5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]pentyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Dichlormethan-Ether umkristallisiert; Schmp. 114–115°C.
Ausführungsbeispiel 8
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-propoxyzimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-propoxyphenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 119–120°C.
Ausführungsbeispiel 9
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 161–162°C.
Bezugsbeispiel 124
Ein Gemisch aus 2-[5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-phenyl]pentyl]-1,3-dioxolan (3,6 g), 2,4-Oxazolidindion (1,7 g), Piperidin (0,72 g) und Essigsäure (50 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 1 N HCl und Wasser gewaschen, gefolgt vom Trocknen (MgSO₄). Die Ethylacetatschicht wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[6-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]hexyliden]-2,4-oxazolidindion als öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde in Tetrahydrofuran (THF) (80 ml) gelöst und es wurde Palladiumkohle (5%, 1,0 g) zugefügt. Das Gemisch wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[6-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]hexyl]-2,4-oxazolidindion erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 113–117°C.
Bezugsbeispiel 125
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 124 wurde 2-[6-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]hexyl]-1,3-dioxolan mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[7-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 109–111°C.
Ausführungsbeispiel 10
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 124 wurde 2-[3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-1,3-dioxolan mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[4-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]butyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Dichlormethan-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 135–136°C.
Bezugsbeispiel 126
Eine Lösung von Titantetrachlorid (TiCl₄) (1,1 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C einer Lösung von 5-[3-[3-Isopropoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,7 g) in Dichlormethan (25 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 2 N HCl gegossen und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde der Extraktion mit Chloroform unterzogen. Die organische Schicht wurde vereinigt und nacheinander mit Wasser, 2 N HCl und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (50 : 1) eluierten Fraktion wurde 5-[3-[3-Hydroxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,22 g, 34%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurde; Schmp. 162–164°C.
Bezugsbeispiel 127
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert wurde; Schmp. 180–181°C.
Bezugsbeispiel 128
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Reduktion unter Liefern von 5-[3-[4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurde; Schmp. 185–187°C.
Ausführungsbeispiel 11
Einer Lösung von Methyl-(R)-(+)-2-carbamoyloxy-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]pentanoat (2,92 g) in Chloroform (100 ml) wurde tropfenweise bei einer von –5 bis 0°C reichenden Temperatur 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) (1,54 g) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde im selben Temperaturbereich gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N HCl und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und unter Liefern von (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (2,46 g, 91%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 122–123°C; [α]_D +39,4° (c = 0,495, CHCl₃).
Ausführungsbeispiel 12
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 11 wurde (S)-(–)-5-[3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion aus Methyl-(S)-(–)-2-carbamoyloxy-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]pentanoat erhalten. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert; Schmp. 122–123°C; [α]_D –39,8° (c = 0,500, CHCl₃).
Ausführungsbeispiel 13
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol unter Erhalten von 5-[2-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-methoxyphenyl]ethyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Chloroform umkristallisiert wurde; Schmp. 194–195°C.
Ausführungsbeispiel 14
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Bromacetyl-5-methyl-2-phenyloxazol unter Erhalten von 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-2-oxoethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion als öliges Produkt umgesetzt.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.7–2.15 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.85 (1H, dd, J = 6.5&5 Hz), 5.43 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45–7.55 (3H, m), 7.95 (1H, br s), 8.0–8.1 (2H, m).
Ausführungsbeispiel 15
Natriumborhydrid (0,045 g) wurde bei Raumtemperatur portionsweise einer Lösung von 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-2-oxoethoxy]-phenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion (0,37 g) in Tetrahydrofuran (THF) (5 ml) – Ethanol (5 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 2 N HCl angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (100 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 5-[3-[4-[2-Hydroxy-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion (0,31 g, 83%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 151–152°C.
Ausführungsbeispiel 16
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]zimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.73 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.7–2.1 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.82 (1H, dd, J = 7&4.5 Hz), 5.32 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35–7.5 (3H, m), 7.95–8.1 (2H, m), 8.66 (1H, br s).
Bezugsbeispiel 129
Ein Gemisch aus 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-styryl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,64 g), Palladiumkohle (5%, 1,3 g) und Tetrahydrofuran (THF) (35 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Liefern von 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-(2-phenylethyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,43 g, 67%) unter verringertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 122–123°C.
Bezugsbeispiel 130
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 129 wurde 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-styryl]-4-thiazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unter Liefern von 5-[3-[3-Methoxy-4-[2-(2-phenylethyl)-4-thiazolylmethoxy]-phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 136–137°C.
Bezugsbeispiel 131
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenylthiazol unter Erhalten von 5-[3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2- phenyl-4-thiazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Chloroform umkristallisiert wurde; Schmp. 128–129°C.
Bezugsbeispiel 132
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion mit 5-Chlormethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol unter Erhalten von 5-[3-[3-Methoxy-4-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 110–111°C.
Bezugsbeispiel 133
Ein Gemisch aus Ethyl-6-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyhexanoat (15,22 g), Kaliumcyanat (KCNO) (13,26 g) und Butanol (180 ml) wurde 72 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit 2 N HCl angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das verbliebene ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 5-[4-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)butyl]-2,4-oxazolidindion (11,22 g, 74%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 92–93°C.
Bezugsbeispiel 134
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-[(E)-styryl]oxazol unter Erhalten von 5,-[4-[3-Methoxy-4-[2-(E)-styryl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 171–172°C.
Bezugsbeispiel 135
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butyl]-2,4-oxazolidindion mit, 4-Chlormethyl-5-methyl-2-[(E)-styryl]thiazol unter Erhalten von 5-[4-[3-Methoxy-4-[2-(E)-styryl]-4-thiazolylmethoxy]phenyl]butyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 167–168°C.
Bezugsbeispiel 136
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 133 wurde Ethyl-4-(4-benzyloxy-3-ethoxyphenyl)-2-hydroxybutanoat unter Erhalten von 5-[2-(4-Benzyloxy-3-ethoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion mit Kaliumcyanat (KCNO) umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 143–144°C.
Bezugsbeispiel 137
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 133 wurde Ethyl-4-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxybutanoat unter Erhalten von 5-[2-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion als öliges Produkt mit Kaliumcyanat (KCNO) umgesetzt.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.95–2.25 (2H, m), 2.59–2.84 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, dd, J = 8.2&4.8 Hz), 5.15 (2H, s), 6.72–6.86 (3H, m), 7.26–7.45 (5H, m), 8.52 (1H, br s).
Bezugsbeispiel 138
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(2-naphthyl)ethyl]oxazol unter Erhalten von 5-[4-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-2-(2-naphthyl)ethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 169–170°C.
Bezugsbeispiel 139
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 116 wurde 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyzimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion unter Erhalten von 5-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxy)cinnamyliden]-2,4-oxazolidindion kondensiert, das unter Ergeben gelber Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 181–182°C.
Bezugsbeispiel 140
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 122 wurde 5-[3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-[(E)-styryl]oxazol unter Erhalten von 5-[3-[3,5-Dimethoxy-4-[2-(E)-styryl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 94–95°C.
Bezugsbeispiel 141
1-Dodecanthiol (2,37 g) wurde bei 0°C einer Suspension von Aluminiumchlorid (1,56 g) in Dichlormethan (30 ml) zugefügt und 10 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurde tropfenweise bei derselben Temperatur eine Lösung von 5-[3-[4-[2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,5 g) in Dichlormethan (10 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Dichlormethan. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das verbliebene ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Chloroform (1 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 5-[3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-hydroxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (0,21 g, 43%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert wurde; Schmp. 152–153°C.
Bezugsbeispiel 142

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde 3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]zimtaldehyd mit 2,4-Oxazolidindion kondensiert. Das Kondensat wurde der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-[3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]phenyl]propyl-2,4-oxazolidindion unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 124–125°C, Formulierungsbeispiel 1 (Herstellung von Tabletten)

(1) 5-[3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (in Ausführungsbeispiel 9 hergestellte Verbindung)	10 g
(2) Lactose	50 g
(3) Maisstärke	15 g
(4) Carboxymethylcellulosecalcium	44 g
(5) Magnesiumstearat	1 g
1000 Tabletten	120 g

Die Gesamtmenge an (1), (2) und (3) und 30 g (4) wurden mit Wasser verknetet und dem Vakuumtrocknen, gefolgt vom Granulieren unterzogen. Das so granulierte Pulver wurde mit 14 g (4) und 1 g (5) gemischt, gefolgt vom Tablettieren mittels einer Tablettiermaschine unter Herstellen von 1000 Tabletten, die jeweils 10 mg (1) je Tablette enthielten. Formulierungsbeispiel 2 (Herstellung von Tabletten)

(1) 5-[3-[3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion (in Bezugsbeispiel 127 hergestellte Verbindung)	30 g
(2) Lactose	50 g
(3) Maisstärke	15 g
(4) Carboxymethylcellulosecalcium	44 g
(5) Magnesiumstearat	1 g
1000 Tabletten	140 g

Die Gesamtmenge an (1), (2) und (3) und 30 g (4) wurden mit Wasser verknetet und dem Vakuumtrocknen, gefolgt vom Granulieren unterzogen. Das so granulierte Pulver wurde mit 14 g (4) und 1 g (5) gemischt, gefolgt vom Tablettieren mittels einer Tablettiermaschine unter Herstellen, von 1000 Tabletten, die jeweils 30 mg (1) je Tablette enthielten.
Bezugsbeispiel 1
Ein Gemisch aus Zimtsäureamid (25,3 g) und 1,3-Dichloraceton (20,9 g) wurde eine Stunde auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das mit Kaliumcarbonat neutralisiert wurde, gefolgt von der Extraktion mit Ethyl acetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Aus der mit Ether-Hexan (1 : 5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-Chlormethyl-2-[(E)-styryl]oxazol (16,9 g, 47%) erhalten, das unter Liefern farbloser Nadeln aus Ether-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 72–73°C.
Bezugsbeispiel 2
Ein Gemisch aus Thiozimtsäureamid (11,7 g), 1,3-Dichloraceton (9,1 g) und Ethanol (145 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Aus der mit Ether-Hexan (1 : 6, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-Chlormethyl-2-[(E)-styryl]thiazol (9,4 g, 56%) erhalten, das unter Liefern farbloser Platten aus Ether-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 88–89°C.
Bezugsbeispiel 3
Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol (10,0 g), Vanillin (7,9 g), Kaliumcarbonat (8,6 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (90 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Chloroform (400 ml) gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das zurückgebliebene kristalline Produkt wurde durch Filtration unter Liefern von 3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (15,4 g, 97%) gesammelt und unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 119–120°C.
Bezugsbeispiel 4 bis 12
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurden die in Tabelle 3 angeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 3
Bezugsbeispiel 13
Natriumhydrid (60% in Öl, 1,93 g) wurde bei 0°C portionsweise einer Lösung von Triethylphosphonoacetat (10,81 g) und 3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (14,62 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (230 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Liefern von Ethyl-3-methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat (17,24 g, 96%) eingeengt und unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 128–129°C.
Bezugsbeispiel 14 bis 15
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 4
Bezugsbeispiel 16
Eine Methanollösung von Natriummethoxid (28%, 3,4 g) wurde tropfenweise einer eisgekühlten Lösung von Trimethylphosphonoacetat (3,2 g) und 3-Ethoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (5,1 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (30 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten unter Eiskühlen, anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Liefern von Methyl-3-ethoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat (5,5 g, 91%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Chloroform-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 125–126°C.
Bezugsbeispiel 17 bis 22
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 16 wurden die in Tabelle 5 angeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 5
Bezugsbeispiel 23
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 16 ließ man 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat unter Herstellen von Methyl-(E,E)-5-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadienoat reagieren, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat umkristallisiert wurde; Schmp. 166–167°C.
Bezugsbeispiel 24
Eine Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M, 72,2 ml) wurde bei 0°C tropfenweise einer Lösung von Ethyl-3-methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat (16,4 g) in Tetrahydrofuran (THF) (240 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde unter Eiskühlen Methanol (7 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 N HCl (600 ml) gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Liefern von (E)-3-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol (14,4 g, 98%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 113–114°C.
Bezugsbeispiel 25 bis 32
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 24 wurden die in Tabelle 6 angeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 6
Bezugsbeispiel 33
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 24 wurde Methyl-(E,E)-5-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadienoat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Liefern von (E,E)-5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadien-1-ol unterzogen, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat umkristallisiert wurde; Schmp. 149–151°C.
Bezugsbeispiel 34
Eine Lösung von Aluminiumchlorid (AlCl₃) (6,1 g) in Ether (70 ml) wurde bei 0°C tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) (6,4 g) in Ether (270 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde anschließend tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von Ethyl-4-isopropoxy-3-methoxycinnamat (35,4 g) in Ether-Tetrahydrofuran (THF) (3 : 1, 220 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde tropfenweise unter Eiskühlung Wasser (170 ml) und 6 N H₂SO₄ (230 ml) zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde der Extraktion mit Ether unterzogen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde (E)-3-(4-Isopropoxy-3-methoxyphenyl)-2-propen-1-ol (27,0 g, 91%) erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.37 (6H, d, J = 6 Hz), 1.52 (1H, s), 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, dd, J = 6&1 Hz), 4.52 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J = 16&6 Hz), 6.55 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2 Hz).
Bezugsbeispiel 35
Aktiviertes Mangandioxid (28,0 g) wurde einer Lösung von (E)-3-[3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol (13,6 g) in Chloroform (250 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der Filtration durch eine Celite-Schicht unterzogen. Das Filtrat wurde unter Liefern von 3-Methoxy-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd (11,8 g, 88%) konzentriert, der unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 144–145°C.
Bezugsbeispiel 36 bis 44
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 35 angeführt wurden die in Tabelle 7 angeführten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 7
Bezugsbeispiel 45
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 35 wurde (E,E)-5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadien-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Liefern von (E,E)-5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2,4-pentadien-1-al unterzogen, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat umkristallisiert wurde; Schmp. 133–134°C.
Bezugsbeispiel 46
Eine Lösung von Titantetrachlorid (TiCl₄) (10,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise einer Lösung von 5-[3-(4-Isopropoxy-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion (4,3 g) in Dichlormethan (130 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und in 2 N HCl gegossen, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde der Extraktion mit Chloroform unterzogen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2 N HCl und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Einengen unter Liefern von 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]-2,4-oxazolidindion (2,8 g, 76%). Umkristallisation des Produkts aus Ethanol-Hexan ergab farblose Prismen, Schmp. 147–148°C.
Bezugsbeispiel 47
Ein Gemisch aus 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd (5,6 g), Palladiumkohle (5%, 0,5 g) und Tetrahydrofuran (THF) (160 ml) wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Druck unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) eluierten Fraktion wurde 3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-propionaldehyd erhalten, der unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 80–81°C.
Bezugsbeispiel 48
Einer Suspension von [2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid (6,7 g) in Tetrahydrofuran (THF) (60 ml) wurde tropfenweise bei –30°C im Stickstoffstrom eine Hexanlösung von n-Butyllithium (1,6 M, 9,4 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt und ihm wurde anschließend bei –30°C eine Lösung von 3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propionaldehyd (4,1 g) in Tetrahydrofuran (THF) (10 ml) zugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wur de der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2) eluierten Fraktion wurde 2-[5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-3-pentenyl]-1,3-dioxolan als öliges Produkt (4,5 g) erhalten. Dieses ölige Produkt wurde in Methanol (50 ml) – Tetrahydrofuran (THF) (30 ml) gelöst. Der Lösung wurde Palladiumkohle (5%, 0,5 g) zugefügt und es wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Druck unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben von 2-[5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]pentyl]-1,3-dioxolan (3,8 g, 75%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 81–82°C.
Bezugsbeispiel 49
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 48 wurde das durch die Reaktion von [2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid mit 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd erhaltene Reaktionsprodukt der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 2-[3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propyl]-1,3-dioxolan unterzogen, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 74–75°C.
Bezugsbeispiel 50
Einer Suspension von (5-Ethoxycarbonylpentyl)triphenylphosphoniumbromid (3,0 g) in Tetrahydrofuran (THF) (70 ml) wurde tropfenweise in einem Stickstoffstrom bei –30°C eine Hexanlösung von n-Butyllithium (1,6 M, 3,9 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und ihm wurde bei –30°C tropfenweise eine Lösung von 3-Methoxy-4-[5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (1,0 g) in Tetrahydrofuran (THF) (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei von 50 bis 60°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 4) eluierten Fraktion wurde Ethyl-7-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptanoat (9,7 g, 85%) als öliges Produkt erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.25–1.75 (11H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.40 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03 (2H, s), 6.65–6.75 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38–7.51 (3H, m), 7.95–8.08 (2H, m).
Bezugsbeispiel 51
Eine Lösung von Ethyl-7-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptanoat (9,6 g) in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,96 g) in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde anschließend unter Eiskühlen Wasser (6 ml) zugefügt. Unlösliches wurde abfiltriert, anschließend wurde das Filtrat eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (2 : 3) eluierten Fraktion wurde 7-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptanol erhalten, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Chloroform-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 78–79°C.
Bezugsbeispiel 52
Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (DMSO) (4 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise bei von –60 bis –50°C reichenden Temperaturen einer Lösung von Oxalylchlorid [(COCl₂)] (2,9 g) in Dichlormethan (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten in demselben Temperaturbereich gerührt und ihm wurde anschließend tropfenweise eine Lösung von 7-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptanol (4,3 g) in Dichlormethan (15 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und ihm wurde bei –20°C tropfenweise Triethylamin (10,6 g) zugefügt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3) eluierten Fraktion wurde 7-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptanal erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 64–65°C.
Bezugsbeispiel 53
Ein Gemisch aus 7-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]heptanal (3,8 g), Ethylenglykol (1 g), p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und Toluol (50 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3) eluierten Fraktion wurde 2-[6-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]hexyl]-1,3-dioxolan (3,9 g, 94%) als öliges Produkt erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.20–1.74 (10H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.72–4.01 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.84 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.02 (2H, s), 6.62–6.76 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36–7.52 (3H, m), 7.95–8.08 (2H, m).
Bezugsbeispiel 54
Natriumhydrid (60% in Öl, 2,2 g) wurde bei 0°C portionsweise einer Lösung von 3,4-Difluornitrobenzol (8,8 g) und 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazoylmethanol (10,0 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit 2 N HCl angesäuert. Anschließend wurde der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt und unter Ergeben von 3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)nitrobenzol (14,0 g, 81%) als farblose Prismen aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert; Schmp. 155–156°C.
Bezugsbeispiel 55
Ein Gemisch aus 3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)nitrobenzol (13,6 g), Palladiumkohle (5%, 2,0 g) und Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter 1 Atmosphäre Druck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Liefern von 3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)anilin als öliges Produkt eingeengt.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.38 (3H, s), 3.53 (2H, breit, s), 4.96 (2H, s), 6.35 (1H, ddd, J = 8.5&3&1.5 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 12.5&3 Hz); 6.91 (1H, t, J = 9 Hz), 7.35–7.5 (3H, m), 7.95–8.1 (2H, m).
Bezugsbeispiel 56
Eine Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂) (3,1 g) in Wasser (5 ml) wurde bei einer von 0 bis 5°C reichenden Temperatur tropfenweise einem Gemisch aus 3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)anilin (12,3 g), wäßriger HBr (47%, 28,4 g) und Aceton (150 ml) – Methanol (50 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 25 Minuten in demselben Temperaturbereich gerührt und ihm wurde Methylacrylat (21,3 g) zugefügt. Das Gemisch wurde auf von 30 bis 35°C reichende Temperaturen erwärmt und ihm wurde Kupferoxid (Cu₂O) (0,05 g) im selben Temperaturbereich zugefügt. Das gesamte Gemisch wurde heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten weitergerührt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde wäßriger Ammoniak zugefügt und es wurde der Extraktion mit wäßrigem Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und wurde anschließend getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 4) eluierten Fraktion wurde Methyl-2-brom-3-[3-fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propionat (14,2 g) als öliges Produkt erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.42 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 14&7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 24&8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 8.5&7 Hz), 5.05 (2H, s), 6.85–7.0 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.35–7.5 (3H, m), 7.95–8.05 (2H, m).
Bezugsbeispiel 57
Ein Gemisch aus Methyl-2-brom-3-[3-fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propionat (14,1 g), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (4,8 g) und Toluol (150 ml) wurde 2 Stunden bei von 80 bis 90°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 N HCl gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck und Liefern von Methyl-3-fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyoxy)cinnamat (10,0 g). Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Kristalle aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert; Schmp. 167–168°C.
Bezugsbeispiel 58
Eine Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M, 37,2 ml) wurde bei 0°C tropfenweise einer Lösung von Methyl-3-fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat (9,3 g) in Dichlormethan (200 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde tropfenweise unter Eiskühlen 2 N HCl (200 ml) zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Dichlormethan. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Chloroform (1 : 5) eluierten Fraktion wurde (E)-3-[3-Fluor-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol (6,9 g, 80%) eluiert, das unter Liefern farbloser Nadeln aus Dichlormethan-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 134–135°C.
Bezugsbeispiel 59
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 35 wurde (E)-3-[3-Fluor-4-(2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Liefern von 3-Fluor-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd unterzogen, der unter Ergeben blaßgelber Prismen aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert wurde; Schmp. 133–134°C.
Bezugsbeispiel 60
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 3 ließ man 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol mit Isovanillin unter Liefern von 4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd reagieren, der unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 121–122°C.
Bezugsbeispiel 61
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 16 ließ man 4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat unter Liefern von Methyl-4-methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat reagieren, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 135–136°C.
Bezugsbeispiel 62
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 24 wurde Methyl-4-methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)cinnamat der Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Liefern von (E)-3-[4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen, das unter Ergeben blaßgelber Prismen aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 137–138°C.
Bezugsbeispiel 63
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 35 wurde (E)-3-[4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]-2-propen-1-ol der Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid unter Liefern von 4-Methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)zimtaldehyd unterzogen, der unter Ergeben blaßgelber Nadeln aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert wurde; Schmp. 136–137°C.
Bezugsbeispiel 64
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13 ließ man 4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzaldehyd mit Triethylphosphonoacetat unter Liefern von Ethyl-4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxycinnamat reagieren, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde; Schmp. 142–143°C.
Bezugsbeispiel 65
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde Ethyl-4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxycinnamat der katalytischen Hydrierung unter Liefern von Ethyl-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propionat unterzogen, das aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 88–89°C.
Bezugsbeispiel 66
Einem Gemisch aus Ethyl-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propionat (20 g), Natriumborhydrid (9,8 g) und Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) wurde während 2 Stunden tropfenweise Methanol (50 ml) unter Rückfluß zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Liefern von 3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propanol (15,5 g, 87%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 99–100°C.
Bezugsbeispiel 67
Einem Gemisch aus 3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propanol (14,5 g), Triethylamin (5,16 g) und Ethylacetat (150 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von Methansulfonylchlorid (5,8 g) in Ethylacetat (10 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Liefern von 3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl-methansulfonat (16,6 g, 94%) eingeengt, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, Schmp. 100–101°C.
Bezugsbeispiel 68
Ein Gemisch aus 3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl-methansulfonat (16,3 g), Natriumcyanid (3,9 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (100 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt und in Wasser gegossen. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde unter Liefern von 4-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]butyronitril (12,5 g, 91%) durch Filtration gesammelt, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 94–95°C.
Bezugsbeispiel 69
Ein Gemisch aus 4-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]butyronitril (30,0 g), 4 N KOH (150 ml) und 2-Methoxyethanol (150 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis wasser gegossen und mit konz. HCl angesäuert. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde unter Liefern von 4-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]buttersäure (31,0 g, 98%) durch Filtration gesammelt, die unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat umkristallisiert wurde; Schmp. 129–130°C.
Bezugsbeispiel 70
Ein Gemisch aus 4-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]butansäure (106 g), Isopropyliodid (58,2 g), Kaliumcarbonat (47,3 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (100 ml) wurde 4 Stunden bei von 65 bis 70°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und anschließend eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2) eluierten Fraktion wurde Isopropyl-4-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]butanoat (107 g, 91%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 45–46°C.
Bezugsbeispiel 71
Eine Lösung von Isopropyl-4-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]butanoat (100 g) in Toluol (30 ml) – N,N-Dimethylformamid (DMF) (30 ml) wurde bei 100°C tropfenweise einem Gemisch aus Diisopropyloxalat (84,3 g), Natriumhydrid (60% Öl, 11,6 g) und Toluol (300 ml) – N,N-Dimethylformamid (DMF) (30 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt und zwischen Eiswasser-2 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und anschließend eingeengt. Das Konzentrat wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) (400 ml) – Wasser (40 ml) gelöst und es wurde Natriumchlorid (14,1 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und anschließend eingeengt. Das Konzentrat wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) – Isopropanol (200 ml) gelöst und es wurde portionsweise Natriumborhydrid (NaBH₄) (1,83 g) unter Eiskühlung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten bei 0°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit 2 N HCl angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2) eluierten Fraktion wurde Isopropyl-(±)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (35,1 g, 33%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 75–76°C.
Bezugsbeispiel 72
Ein 3-l-Kolben wurde nacheinander mit Isopropyl-(±)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (33,0 g), LIP-301 [aus Pseudomonas sp stammende immobilisierte Lipase, TOYOBO CO., LTD] (16,5 g), Molekularsieb 4A (33 g), Toluol (1650 ml) und Vinylacetat (158 ml) beschickt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Filtration unterzogen und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Isopropylether eluierten Fraktion wurde Isopropyl-(R)-(+)-2-acetoxy-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]pentanoat (15,9 g) erhalten. Die chirale Analyse dieser Verbindung durch HPLC zeigte 96% ee.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1,22 (3H, d, J = 6 Hz) 1.26 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.95 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.95 (1H, t, J = 6 Hz), 4.95–5.15 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.5&2 Hz), 6.65–6.75 (2H, m), 6.9–7.0 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2&1 Hz). [α]_D +12.4° (c = 2.0, 2-Propanol).
Aus der nachfolgend eluierten Fraktion wurde Isopropyl-(S)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (19,7 g) erhalten. Die chirale Analyse dieser Verbindung durch HPLC zeigte 89% ee.
Bezugsbeispiel 73
Ein 3-l-Kolben wurde nacheinander mit in Bezugsbeispiel 72 erhaltenem Isopropyl-(S)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2- hydroxypentanoat (19,7 g), LIP-301 [aus Pseudomonas sp stammende immobilisierte Lipase, TOYOBO CO., LTD] (16,5 g), Molekularsieb 4A (33 g), Toluol (1650 ml) und Vinylacetat (158 ml) beschickt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Filtration unterzogen und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Isopropylether eluierten Fraktion wurde Isopropyl-(S)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (13,9 g) erhalten. Die chirale Analyse dieser Verbindung durch HPLC zeigte 98% ee. Umkristallisation dieses Produkts aus 2-Propanol ergab farblose Prismen; Schmp. 90–91°C.
[α]_D –2,35° (c = 2,0, 2-Propanol)
Bezugsbeispiel 74
Isopropyl-(R)-(+)-2-acetoxy-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]pentanoat (4,87 g) wurde in methanolischer HCl (5%, 100 ml) gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) eluierten Fraktion wurde Methyl-(R)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (3,2 g, 77%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 83–84°C.
[α]_D –3,08° (c = 1,0, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 75
Isopropyl-(S)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (3,55 g) wurde in methanolischer HCl (5%, 100 ml) gelöst. Die Lösung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) eluierten Fraktion wurde Methyl-(S)-(+)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (3,03 g, 91%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen;
Schmp. 80–81°C; [α]_D +3,03° (c = 1,0, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 76
Einer Lösung von Methyl-(R)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat (3,15 g) in Pyridin (50 ml) wurde 4-Nitrophenylchlorformat (2,3 g) in begrenzten Mengen bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 2 N HCl angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2) eluierten Fraktion wurde Methyl-(R)-(+)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)pentanoat (4,3 g, 98%) erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.7–2.05 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7 Hz), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.06 (1H, t, J = 6 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.5&2 Hz), 6.65–6.75 (2H, m), 6.9–7.0 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2&1 Hz), 8.29 (2H, d, J = 9 Hz).
[α]_D +8.06° (c = 1.0, CHCl₃).
Bezugsbeispiel 77
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 76 wurde aus Methyl-(S)-(+)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-hydroxypentanoat Methyl-(S)-(–)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)pentanoat erhalten; [α]_D –8,09° (c = 1,0, CHCl₃).
Bezugsbeispiel 78
In eine Lösung von Methyl-(R)-(+)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)pentanoat (4,25 g) in Tetrahydrofuran (THF) (80 ml) wurde 10 Minuten Ammoniak (Gas) bei einer von –65 bis –70°C reichenden Temperatur eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser-6 N HCl gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und einge engt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) eluierten Fraktion wurde Methyl-(R)-(+)-2-carbamoyloxy-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]pentanoat (3,0 g, 89%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 110–111°C; [α]_D +5,30° (c = 1,0, CH₃OH)
Bezugsbeispiel 79
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 78 wurde aus Methyl-(S)-(-)-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]-2-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)pentanoat Methyl-(S)-(–)-2-carbamoyloxy-5-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]pentanoat erhalten das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 110–111°C, [α]_D –5,41° (c = 1,0, CH₃OH).
Bezugsbeispiel 80
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 15,6 ml) wurde bei –15°C tropfenweise einem Gemisch aus (1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)triphenylphosphoniumbromid (10,74 g) und Tetrahydrofuran (110 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt und es wurde 3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehyd (6,74 g) zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50°C gerührt worden war, wurde es in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit 0,1 N HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das zurückgebliebene ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-[2-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]vinyl]-1,3-dioxolan (4,84 g) als öliges Produkt erhalten. Dieses ölige Produkt (4,84 g) wurde in Tetrahydrofuran (90 ml) gelöst. Der Lösung wurde Palladiumkohle (5%, 50% feucht, 1,8 g) zugefügt und es wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Druck unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Das sich daraus ergebende ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-[2-[3-Methoxy-4-(5- methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]ethyl]-1,3-dioxolan (3,03 g, 37%) erhalten, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, Schmp. 90–91°C.
Bezugsbeispiel 81
Ein Gemisch aus 2-[2-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]ethyl]-1,3-dioxolan (2,73 g) und einer wäßrigen Essigsäurelösung (50%, 75 ml) wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter Liefern von 3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propionaldehyd (2,09 g, 86%). Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 85–86°C.
Bezugsbeispiel 82
Ein Gemisch aus 3-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]propionaldehyd (1,79 g), Natriumcyanid (0,3 g), Acetanhydrid (0,62 g), Benzyltributylammoniumchlorid (0,79 g), Wasser (12 ml) und Dichlormethan (35 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das sich daraus ergebende ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-Acetoxy-4-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]butyronitril (2,0 g, 94%) erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.14 (3H, s), 2.12–2.31 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 8 Hz), 3.87 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.27 (1H, t, J = 7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.42–7.47 (3H, m), 7.99–8.04 (2H, m)
Bezugsbeispiel 83
Ein Gemisch aus 2-Acetoxy-4-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]butyronitril (2,0 g), 6 N HCl (24 ml) und Dioxan (12 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Dem sich daraus ergebenden öligen Produkt wurde ethanolische Salzsäure (10%, 24 ml) zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das sich daraus ergebende ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-2-hydroxy-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)butanoat (0,73 g, 60%) erhalten.
NMR (δ, ppm in CDCl₃): 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.81–2.17 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 2.84 (1H, d, J = 5 Hz), 3.88 (3H, s), 4.13–4.19 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 5.50 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 7&2 Hz), 6.72 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 9 Hz)
Bezugsbeispiel 84
Ein Gemisch aus Ethyl-2-hydroxy-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)butanoat (0,73 g), Kaliumcyanat (KCNO) (0,7 g) und Butanol (25 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit 2 N HCl angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das sich daraus ergebende ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Chloroform (1 : 4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 5-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion (0,2 g, 28%) erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.12–2.16 (2H, m), 2.73–2.83 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.80 (1H, dd, J = 8&5 Hz), 5.53 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 2 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7&2 Hz), 6.86 (1H,d , J = 9 Hz), 8.21 (1H, br s)
Bezugsbeispiel 85
Natriumborhydrid (1,41 g) wurde bei 0°C einer Lösung von 4-Acetyl-5-methyl-2-phenyloxazol (15,0 g) in Ethanol (100 ml) portionsweise zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und unter Erhalten von 1-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (13,0 g, 86%) mit 2 N HCl neutralisiert, das unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 101–102°C.
Bezugsbeispiel 86
Diethylazodicarboxylat (DEAD) (4,71 g) wurde unter Eiskühlung tropfenweise einem Gemisch aus 1-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (5,0 g), Vanillin (3,75 g), Triphenylphosphin (Ph₃P) (7,1 g) und Tetrahydrofuran (THF) (80 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd (4,48 g, 54%) erhalten, der unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 104–105°C.
Bezugsbeispiel 87
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13 wurde 3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd mit Triethylphosphonoacetat unter Liefern von Ethyl-3-methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-ethoxy]cinnamat umgesetzt, das unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 121–122°C.
Bezugsbeispiel 88
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 24 wurde Ethyl-3-methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]cinnamat einer Reduktionsreaktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Liefern von (E)-3-[3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.44 (1H, br t, J = 6.5 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.25–4.35 (2H, m), 5.37 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.23 (1H, dt, J = 16&6 Hz), 6.52 (1H, dt, J = 16&1.5 Hz), 6.8–6.95 (3H, m), 7.35–7.5 (3H, m), 7.95–8.05 (2H, m)
Bezugsbeispiel 89
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 35 wurde (E)-3-[3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol einer Oxidationsreaktion mit aktiviertem Mangandioxid unter Liefern von 3-Methoxy-4-[1-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]zimtaldehyd unterzogen, der unter Ergeben farbloser Nadeln aus Aceton-Isopropylether umkristallisiert wurde; Schmp. 152–153°C.
Bezugsbeispiel 90
Natriumhydrid (60% in Öl, 8,43 g) wurde bei 0°C portionsweise einer Lösung von 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (46,4 g) und Triethylphosphonocrotonat (50,3 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (190 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 1 N HCl (1 l) gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Das sich daraus ergebende ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-(E,E)-5-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoat (38,3 g, 59%) erhalten, das unter Ergeben blaßgelber Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 85–86°C.
Bezugsbeispiel 91
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde Ethyl-(E,E)-5-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2,3-pentadienoat einer katalytischen Reduktion unter Liefern von Ethyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentanoat unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61–1.66 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.46 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9 Hz)
Bezugsbeispiel 92
Ein Gemisch aus Ethyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pentanoat (27,92 g), Benzylbromid (20,82 g), Kaliumcarbonat (22,9 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (140 ml) wurde 15 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1 : 6, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-5-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-pentanoat (31,64 g, 84%) erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61–1.66 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28–7.47 (5H, m)
Bezugsbeispiel 93
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 71 wurde Ethyl-5-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)pentanoat mit Diethyloxalat kondensiert. Das Produkt wurde einer Decarboxylierungsreaktion unterzogen und wurde anschließend unter Liefern von Ethyl-6-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyhexanoat der Reduktion mit Natriumborhydrid unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43–1.79 (6H, m), 2.55 (2H, t, J = 8 Hz), 2.73 (1H, d, J = 6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.12–4.17 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.26–7.46 (5H, m)
Bezugsbeispiel 94
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 5-[4-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)butyl]-2,4-oxazolidindion der katalytischen Reduktion unter Liefern von 5-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)butyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 115–116°C.
Bezugsbeispiel 95
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13 wurde 4-Benzyloxy-3-ethoxybenzaldehyd unter Liefern von Ethyl-4-benzyloxy-3-methoxycinnamat mit Triethylphosphonoacetat umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert; Schmp. 74,5–75°C.
Bezugsbeispiel 96
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde Ethyl-4-benzyloxy-3-methoxycinnamat unter Liefern von Ethyl-3-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)propionat der katalytischen Hydrierung unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.54 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Bezugsbeispiel 97
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 92 wurde 3-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)propionat unter Liefern von 3-(4-Benzyloxy-3-ethoxyphenyl)propionat mit Benzylbromid umgesetzt.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.11 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.3&1.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23–7.61 (5H, m)
Bezugsbeispiel 98
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 93 wurde 3-(4-Benzyloxy-3-ethoxyphenyl)propionat unter Liefern von 4-(4-Benzyloxy-3-ethoxyphenyl)-2-hydroxybutanoat umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Isopropylether-Hexan umkristallisiert; Schmp. 62–63°C.
Bezugsbeispiel 99
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 5-[2-(4-Benzyloxy-3-ethoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion einer katalytischen Hydrie rung unter Liefern von 5-[2-(4-Hydroxy-3-ethoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 154,5–155°C.
Bezugsbeispiel 100
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13 wurde 3-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd unter Liefern von Ethyl-4-benzyloxy-3-methoxycinnamat mit Triethylphosphonoacetat umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ether-Hexan umkristallisiert; Schmp. 95–96°C.
Bezugsbeispiel 101
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde Ethyl-4-benzyloxy-3-methoxycinnamat einer katalytischen Hydrierung unter Liefern von Ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propionat unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.58 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.2&2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2 Hz)
Bezugsbeispiel 102
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 92 wurde Ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propionat unter Liefern von Ethyl-3-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)propionat mit Benzylbromid umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Hexan umkristallisiert; Schmp. 49,5–50,5°C.
Bezugsbeispiel 103
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 93 wurde Ethyl-3-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)propionat unter Liefern von Ethyl-4-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxybutanoat umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 93–94°C.
Bezugsbeispiel 104
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 5-[2-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-oxazolidindion der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyl]-2,4- oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert; Schmp. 121–122°C.
Bezugsbeispiel 105
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 92 wurde Syringaaldehyd unter Liefern von 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd mit Benzylbromid umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 65–66°C.
Bezugsbeispiel 106
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 13 wurde 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd unter Liefern von Ethyl-4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamat mit Triethylphosphonoacetat umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Platten aus Ether-Hexan umkristallisiert; Schmp. 68–69°C.
Bezugsbeispiel 107
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 34 wurde Ethyl-4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamat der katalytischen Hydrierung unter Liefern von (E)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 72–73°C.
Bezugsbeispiel 108
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 35 wurde (E)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol einer Oxidationsreaktion mit aktiviertem Mangandioxid unter Liefern von 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxyzimtaldehyd unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Platten aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 114–115°C.
Bezugsbeispiel 109
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 5-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxy)cinnamyliden]-2,4-oxazolidindion der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 5-[3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)propyl]-2,4- oxazolidindion unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethanol-Hexan umkristallisiert; Schmp. 155–156°C.
Bezugsbeispiel 110
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 54 wurde 3,4-Difluornitrobenzol mit 2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethanol unter Liefern von 3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]nitrobenzol umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben gelber Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 95–96°C.
Bezugsbeispiel 111
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 55 wurde 3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]nitrobenzol der katalytischen Hydrierung unter Liefern von 3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxyanilin als öliges Produkt unterzogen.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 3.15 (3H, s), 3.40–3.55 (2H, brs), 3.96 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.30–6.37 (1H, m), 6.41–6.58 (3H, m), 6.73–6.83 (1H, m), 7.40–7.50 (1H, m), 8.12–8.17 (1H, m)
Bezugsbeispiel 112
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 56 wurde 3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]anilin unter Liefern von Methyl-2-brom-3-[3-fuor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]phenyl]propionat als öliges Produkt umgesetzt.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 3.14 (1H, dd, J = 7.0&14.0 Hz), 3.15 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 8.2&14.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 7.0&8.2 Hz), 6.49–6.58 (2H, m), 6.86–6.96 (3H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 1.8 ,6.8&8.8 Hz), 8.12–8.16 (1H, m)
Bezugsbeispiel 113
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 57 wurde Methyl-2-brom-3-[3-fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]phenyl]propionat unter Liefern von Methyl-3-fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]- cinnamat umgesetzt. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Prismen aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 110–111°C.
Bezugsbeispiel 114
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 58 wurde Methyl-3-fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]cinnamat der Reduktionsreaktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Liefern von (E)-3-[3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol unterzogen. Das Produkt wurde unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 80–81°C.
Bezugsbeispiel 115
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 35 wurde (E)-3-[3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-propen-1-ol einer Oxidationsreaktion mit aktiviertem Mangandioxid unter Liefern von 3-Fluor-4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]zimtaldehyd unterzogen, der unter Ergeben farbloser Nadeln aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wurde; Schmp. 93–94°C.

Claims

2,4-Oxazolidindionderivat dargestellt durch die Formel
worin R eine Oxazolylgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist; R₂ eine C_1-4-Alkoxygruppe ist; n 0 oder 1 ist; A ein zweiwertiger, gesättigter, aliphatischer C_1-4-Kohlenwasserstoffrest ist; Y für eine durch -CO-, -CH(OH)- oder -NR³- (worin R³ für eine C_1-4-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogen, eine C_1-4-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder C_1-4-Acylgruppe substituiert ist) dargestellte Gruppe steht; m 0 oder 1 ist; R¹ für Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe steht, oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A -CH₂CH₂- ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y -CO- ist und n 0 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei A -CH₂- oder -CH₂CH₂- ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyphenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 5-[5-[3-Methoxy-4-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)phenyl]pentyl]-2,4-oxazolidindion ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksame Komponente ein in Anspruch 1 definiertes 2,4-Oxazolidindionderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die zur Blutzuckersenkung bestimmt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die zur Lipidsenkung im Blut bestimmt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die ein Therapeutikum für Diabetes ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die ein Therapeutikum für Hyperlipidämie ist.
Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 1 definierten 2,4-Oxazolidindionderivats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die allgemeine Formel
dargestellte Verbindung, worin Z für Wasserstoff, eine C_1-4-Alkylgruppe oder Phenyl-C_1-4-alkyl oder Naphthyl-C_1-4-alkyl steht, wovon jedes gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkalimetallcyanat reagieren läßt, gefolgt vom Ansäuern.
Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 1 definierten 2,4-Oxazolidindionderivats, das durch das Unterziehen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, einer Reduktion gekennzeichnet ist.
Verfahren zum Herstellen eines durch die Formel
dargestellten 2,4-Oxazolidindionderivats, worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin die Symbole von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer durch die Formel R-(CO)m-CH₂-Q dargestellten Verbindung, worin Q für eine Abgangsgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, reagieren läßt.
Verfahren zum Herstellen eines durch die Formel
dargestellten 2,4-Oxazolidindionderivats, worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 aufweisen, das durch das Unterziehen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Z für Wasserstoff, eine C_1-4-Alkylgruppe oder Phenyl-C_1-4-alkyl oder Naphthyl-C_1-4-alkyl steht, wovon jedes gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, einer Cyclisierung gekennzeichnet ist.
Verwendung einer in Anspruch 1 definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Diabetes.
Verwendung einer in Anspruch 1 definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Hyperlipidämie.