HUT72623A

HUT72623A - Composition for stimulating of hair growth and/or inhibiting of falling hair (alopencia) containing alfa-pyron derivatives and use of the compositions

Info

Publication number: HUT72623A
Application number: HU9500780A
Authority: HU
Inventors: Georges Rosenbaum
Original assignee: Oreal
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 1996-05-28
Also published as: EP0672406B1; JPH0840894A; DE69515070T2; FR2717381B1; CA2144556A1; CN1113142A; FR2717381A1; PL307674A1; EP0672406A1; DE69515070D1; HU9500780D0; US5585386A; CN1062732C; RU95103892A

Description

A találmány topikális alkalmazású új kozmetikai és/vagy terápiás készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak a hajnövekedés serkentésére és/vagy a hajhullás gátlására és amely készítmények hatóanyagként legalább egy a-piron-származékot tartalmaznak. A találmány vonatokzik továbbá ezen készítmények alkalmazására is.

Humán egyedeknél a hajnövekedést és a megújulást túlnyomórészt a hajtüszők aktivitása határozza meg. Ez az aktivitás ciklusos és lényegében három fázisból, nevezetesen az anagén, a katagén és a telogén fázisból áll.

Az aktív anagén fázist vagy növekedési fázist, amely több évig tart és amely alatt a haj növekedik, egy igen rövid és átmeneti katagén fázis, majd egy nyugalmi fázis a telogén fázis követi, amely néhány hónapig tart.

A nyugalmi periódus végén a hajszálak kihullanak és egy másik ciklus kezdődik. A hajzat ily módon állandóan megújul és a hajzatot alkotó kb. 150000 hajszálnak kb. 10%-a van minden időpontban nyugalmi állapotban és így néhány hónapon belül kerül pótlásra.

Az esetek nagy részében a korai hajhullást genetikailag örökletes okok váltják ki és különösen férfiaknál fordul elő. Ez vonatkozik különösen az androgenetikus vagy androgén vagy az androgén-genetikus kopaszságra.

A kopaszság lényegében a haj megújulás zavara, amely kezdetben egy gyorsított és gyakrabban előforduló ciklushoz vezet, ami a haj minőségének, majd mennyiségének romlását okozza. Ez a hajzatnak egy fokozatos károsodása, amely az úgynevezett “terminális” hajszálak alsó részének regcrssziója ····*«··· révén megy végbe. Bizonyos részek különösen érintettek, így különösen érintett a férfiaknál a halánték és a frontális terület, nőknél viszont a fejtetőn diffúz kopaszodás figyelhető meg.

Evek óta folynak a kozmetikai vagy gyógyszeriparban a kutatások különböző készítményekre, amelyek lehetővé teszik az androgén kopaszodás hatásainak kiküszöbölését vagy csökkentését és különösen elősegítik a hajnövekedést vagy elősegítik a hajhullás csökkenését.

Ezzel kapcsolatban igen nagy számú különböző vegyületet javasoltak már erre a célra, ilyen például a 6-amino-l,2-dihidro-l-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidin, valamint származékai, közelebbről az US-A-4 139 619 számú szabadalmi leírásban ismertetett hatóanyagok, de továbbra is fennáll az igény a jelenleg ismert hatóanyagoknál hatásosabb és előnyösebb hatóanyagok kidolgozására.

Nagyszámú kísérlet után felismertük, hogy az α-piron típusú vegyületek topikális alkamazásnál lehetővé teszik a hajnövekedés serkentését és/vagy a hajhullás csökkenését.

Ez a felsimerés a találmányunk alapja.

A fentiek alapján a találmányunk új kozmetikai és/vagy terápiás készítményre vonatozik, amely alkalmas a hajnövekedés serkentésére és/vagy a hajhullás csökkentésére és amely készítmény fiziológiailag elfogadható közegben legalább egy, a következő általános képletnek megfelelő a-piron-származékot tartalmaz:

a képletben

Rj jelentése hidorgénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy sztriril- vagy fenetilcsoport, amely adott esetben egy vagy két metilén-dioxi-csoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal és/vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, azzal a megkötéssel, hogy ha R₂ jelentése hidroxilcsoport, akkor R₃ jelentése szubsztituálatlan fenetilcsoport.

A fentiek szerint a találmány szerinti megoldásnál felhasználásra kerülő α-piron-származékok vagy egy vagy egy vagy két kettőskötést tartalmának.

A találmány vontakozik továbbá a fenti készítmények alkalmazására a hajhullás topikális kezelésénél felhasználásra kerülő gyógykészítmények előállításánál.

A találmány vonatkozik továbbá egy kozmetikai és/vagy terápiás kezelési eljárásra, amelynél a fenti készítményt alkalmazzuk.

A találmány további jellemzői kitűnnek a következő részletes ismertetésből.

A találmány szerinti megoldásnál felhasználásra kerülő α-piron-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben:

- R] és R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése metilcsoport, azaz a paraszorbinsav, ismert mint paraszorbinisav is, vagy 5,6-dihidroxi-6-metil-2H-pirán-2-on,

- R] és R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése metilcsoport, azaz az 5-metil-8-valerolakton vagy tetrahidro-6-metil-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése sztirilcsoport, azaz a káváin, vagy 5,6-dihio-4-metoxi-6-(2-fenil-etenil)-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése sztirilcsoport, azaz az 5,6-dehidrokavain vagy 4-metoxi-6-(2-fenil-etenil)-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése fenetilcsoport, azaz a 7,8-dihidrokavain vagy marindinin vagy 5,6-dihidro-4-metoxi-6-(2-fenetil)-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidroxilcsoport és R₃ jelentése fenetilcsoport, azaz az a dihidrokavain-5-ol vagy 5,6-dihidro-5-hidroxi-4-metoxi-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 3,4-metilén-dioxi-sztiril-csoport, azaz a metilszticin vagy 6-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)-etenil]-5,6-dihidro-4-metoxi-2H-pirán-2-on,

- R] jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 3,4-metilén-dioxi-feneil-csoport, azaz a 7,8-dihidrometiszticin, vagy 6-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)-etil]-5,6-dihidro-4-metoxi-2H-pirán-2-on,

- R] jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 4-metoxi-sztiril-csoport, azaz a yangonin vagy 4-metoxi-6-[2-metoxi-fenil)-etenil]-2H-pirán-2-on,

-6•«•k «V

Μ·

- R] jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 4-hidroxdi-sztiril-csoport, azaz a noryangonin vagy 6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etenil]-4-metoxi-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 4-hidroxi-3-metoxi-sztiril-csoport, azaz a

11-metoxi-noryangonin vagy 6-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etenil]-4-metoxi-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 3,4-dimetoxi-sztiril-csoport, azaz a

1-metoxi-yangonin vagy 6-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etenil]-4-metoxi-2H-pirán-2-on,

- Rj jelentése metoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 4-metoxi-fenetil-csoport, azaz a 7,8-dihidroyangonin vagy 4-metoxi-6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2H-pirán-2-on.

A találmány szerinti megoldásnál különösen előnyösen az 5-metil-ő-valerolaktont és a kavaint alkalmazzuk.

A találmány szerinti készítméynekben a fenti képletnek megfelelő α-piron-származékokat előnyösen 0,05-10 tömeg%, még előnyösebben 0,1-6 tömeg% mennyiségben alkalmazzák a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva.

A fenti vegyületek az irodalomból ismertek.

A káváin és származékai, a metiszticin és származékai, valamint az yangonin és származékai a Piper Methysticum vagy Kawa-kawa polinéziai növény természetes állapotában találhatók, a paraszorbinsav, különösen a Sorbus Aucuparia bogyókban, és az 5-metil-ö-valerolakton különösen az Avena Sativa-ban van jelen.

• · « V ···· «· 99 9

-7 999

Ezeket a anyagokat a növényekből különböző ismer extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki.

Ezeket a vegyületeket továbbá az irodalomból ismert eljárásokkal szintetizálhatjuk is.

így például a káváin és származékaival kapcsolatban utalunk a következő publikációkra: FOWLER és mtársai, J. Chem. Soc., 1950, 3642; ISAWA T. és mtársai, Chem. Lett, 1975, 161; ISRAILI ZH. és mtársai, J. Org. Chem., 1976, 41, 4070; CASTELLINO S. és mtársai, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4059; BELANGER A. és mtársai, Can. J. Chem., 1975, 53, 201; SUSUKI E. és mtársai, Synthesis, 1975, 192; ACHENBACH H. és mtársai, Tetrahedron Lett., 1970, 3259, 1974, 119; HAENSEL R. és mtársai, Chem. Bér., 1973, 106, 570.

A további vegyületekkel kapcsolatban a következő publikációkra utalunk:

- metiszticin és származékai:

KLOHS M.W. és mtársai, J. Org. Chem., 1959, 24, 1829;

- yangonin és származékai:

HARRIS T.M. és mtársai, J. Org. Chem., 1968, 33, 2399; HEPOLITO E. és mtársai, Rév. Latinoam. Quim., 1977, 8, 79;

- paraszorbinsav:

HAYNES L.J. és mtársai, J. Chem. Soc. 1946, 954; SATO T., Heterocycles, 1986, 24, 2173; STEVENSON R. és mtársai, J. Nat. Prod. (Lloydia), 1988, 51,1215; GOPALAN A.S. és mtársai, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5575;

- 5-metil-ó-valerolakton:

PARLIMENT T.H. és mtársai, Chem. Ind. (London), 1966,

1845; TAUB D. és mtársai, Tetrahedron, 1968, 24, 2443;

-8STURTZ G. és mtársai, Tetrahedron Lett., 1976, 47; SEEBACH D. és mtársai, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 2342; GIESE B. és mtársai, J. Org. 20 Chem., 1986, 51, 3726.

A fiziológiailag elfogadható közeg a találmány szerinti készítméynekben lehet bármilyen vízmentes vagy vizes közeg. A vízmentes közeg alatt olyan oldószeres közeget értünk, amelynek víztartalma kisebb mint 1%. Ez a közeg oldószerből vagy különböző oldószerek keverékéből áll, ezek lehetnek például a következők: 2-4 szénatomos alkoholok, így például etil-alkohol, alkilén-glikolok, így például propilénglikol vagy alkilén-glikol és dialkilén-glikol-alkil-éterek, amelyekben az alkil vagy alkilcsoport 1-4 szénatomos. A vizes közeg olyan közeget jelent, amely vízből vagy víz és egy másik fiziológiailag elfogadható oldószer keverékéből áll, ez utóbbi lehet például valamely a fentiekben említett szerves oldószer. Amennyiben más oldószer is jelen van, annak mennyisége 5-95 tömeg% a készítmény tömegére számolva.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más egyéb adjuvánsokat is, amelyeket a kozmetikai és gyógyszerkészítmények területén a topikális készítmények esetén alkalmaznak, ilyenek például a következők: felületaktív anyagok, sűrítő vagy gélesítő anyagok, kozmetikai szerek, konzerválószerek, valamint lúgosító- vagy savanyítószerek, amelyeket a technika állása szerint általában alkalmaznak, és ezek mennyisége olyan, hogy a kívánt formát nyerjük, amelyek lehetnek különösen többé-kevésbé sűrített folyadékok, gélek, emulziók vagy krémek. A készítmények lehetnek továbbá aeroszolos vagy pumpás edényből eltávolítható, permetezhető készítmények.

-9Amennyiben a találmány szerinti készítmény egy sűrített vagy gélesített folyadék, amelyhez sűrítőanyagot alkalmazunk, ennek mennyisége általában 0,1-6 tömeg% a készítmény tömegére számolva.

A készítményt alkalmazhatjuk különböző kezeléseknél, amelyeknél a készítményt akár leöblítjük, akár nem, vagy pedig a készítmények lehetnek samponok is.

A találmány szerinti készítmény pH értéke 3-9 közötti érték, előnyösen 5-8 közötti érték.

A találmány szerinti készítmény tartalmazhat az α-piron vegyületek mellett további vegyületeket is, amelyek fokozzák az aktivitást a haj újra növekedésével és/vagy a hajhullás csökkentésével kapcsolatban és amelyeknél már ilyen aktivitás ismeretes.

Ilyenek a korlátozás szándéka nélkül például a következők:

- nikotinsavészterek, így például tokoferol-nikotinát, benzil-nikotinát, valamint 1-6 szénatomos alkil-nikotinátok, így például metil- vagy hexil-nikotinát;

- szteroid vagy nem-szteroid gyulladásgátló szerek, különösen hidrokortizon, valamint ennek sói és származékai, nifluminsav, stb.;

- retionidok, így például teljesen transz-retinsav, azaz tretinoin, továbbá izotretinoin, retinol vagy A vitamin vagy származékai, így például acetátja, palmitátja vagy propionátja, motretinid, etretinát és cink-teljes-transz-retinoát,

- pirimidin és származékai, például 6-amino-l,2-dihidro-

-1 -hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidin, amely

- 10minoxidil néven is ismert az US-A-4 139 619 számú szabadalmi leírás szerint,

- antibakteriális szerek, így például makrolidok, piranozidok és tetraciklinek, különösen eritromicin;

- kalcium-antagonisták, így pédául cinnarizin és diltiazem;

- hormonok, így például ösztriol vagy analógjai, továbbá tiroxin és sói;

- antiandrogének, így például oxendolon, spironolakton és dietil-stilboösztrol;

- 5-8-reduktáz inhibitorok;

- OH-csoportot befogó szerek, így például dimetil-szulfoxid.

További vegyületeket is említhetünk a fentiek mellett, így például a következőket: diaxozid, spiroxazon, foszfolipidek, így például lecitin, linolsav és linolénsav, szalicilsav és származékai, az FR 2 581 542 számú szabadalmi leírásban leírtak szerint, így például 2-12 szénatomos alkanoilcsoportot a benzolcsoport 5-helyzetében tartalmazó szalicilsav-származékok, hidroxi-karbonsavak vagy ketokarbonsavak, valamint észtereik, laktonok és megfelelő sóik, antralin, karotenoidok, továbbá ikoszatetrainonsavak és ikoszatriinonsavak vagy ezek észterei vagy amidjai.

A találmány szerinti, a hajhullás kezelésére szolgáló eljárásnál a fentiek szerinti készítmény hatásos mennyiségét viszszük fel a kezelendő egyed fejbőrére és hajára a kopaszodó területre, több órán át hagyjuk a hajon, majd adott esetben leöblítjük.

- 11 Eljárhatunk úgy is például, hogy a készítményt a hajra és a fejbőrre éjszakára visszük fel, egész éjszakán át a készítményt fenthagyjuk, majd a samponos mosást reggel végezzük vagy pedig a hajat ezzel a készítménnyel mossuk meg, a szert néhány percig hatni hagyjuk leöblítés előtt. Az ilyen felviteleket naponta ismételhetjük egy vagy több hónapon át az egyéntől függően.

A találmány szerinti kezelési eljárás egy kozmetikai eljárás jellemzőit hordozza, annyiban, hogy az lehetővé teszi a haj vonzóbb megjelenését azáltal, hogy növeli a haj rugalmasságát és szebb megjelenését.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a fenti képletnek megfelelő δ-piron-származékok alkalmazása a fejbőr elváltozásainak, így például a kopaszságnak kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről.

1. példa

A hajhullás kezelésére alkalmas folyadékot állítunk elő, amelynek az összetétele a következő:

- Káváin 1,0 g

- Propilénglikol 10,0 g

- Izopropil-alkohol szükség szerint lOOg-ig

A fenti folyadék 1 ml-es mennyiségét visszük fel a fejbőrre egyszer vagy kétszer naponta.

2. példa

A haj hullásának megakadályozására szolgáló folyadékot állítunk elő, amelynek összetétele a következő:

- 5-metil-ó-valerolakton	1,5 g
- Propilénglikol	30,0 g
- Etil-alkohol	40,5 g
- Víz szükség szerint	100 g-ig
A fenti folyadékot 1 ml-es mennyiségben	visszük fel a
fejbőrre egyszer vagy kétszer naponta.
3. példa
Sűrített folyadékot állítunk elő a hajhullás kezelésére,
amelynek összetétele a következő:
- 5-metil-5-valerolakton	1,0 g
- Káváin	2,0 g
- Hidroxi-propil-cellulóz (Hercules
cég gyártmánya Klucel G néven)	3,5 g
- Etil-alkohol szükség szerint	100 g-ig

A fenti sűrített folyadékot naponta egy vagy kétszer 1-1 ml-es mennyiségben visszük fel a fejbőrre.

4. példa

Sűrített folyadékot állítunk elő a hajhullás kezelésére, amelynek összetétele a következő:

Metiszticin

Propilén-glikol-monometil-éter

0,5 g

(Dowanol PM néven, Dow
Chemical gyártmány)	20,0 g
Hidroxi-propil-cellulóz (Hercules
gyártmány, Klucel G néven)	3,0 g
Etil-alkohol	40,0 g
Víz szükség szerint	100 g-ig

A fenti sűrített folyadékot naponta egyszer vagy kétszer visszük fel a fejbőrre 1-1 ml mennyiségben.

A fenti 1-4. példák szerinti készítmények lelassítják a hajhullást és/vagy haj újranövekedést eredményeznek több hónapos kezelés után a kezelt személytől függően.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Hajnövekedés serkentésére és/vagy hajhullás csökkentésére alkalmas topikális készítmény, amely fíziológialag elfogadható közegben legalább egy következő képletnek megfelelő α-piron-vegyületet tartalmaz:

r₃ o o a képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy sztiril- vagy fenetilcsoport, amely adott esetben egy vagy két metilén-dioxi-csoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal és/vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, azzal a megkötéssel, hogy ha R₂ jelentése hidroxilcsoport, akkor R₃ jelentése szubsztituált fenetilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti szerinti készítmény amelyben az α-piron vegyület káváin vagy 5-metil-5-valerolakton.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a fiziológiailag elfogadható közeg a kozmetikai és/vagy a gyógyszeriparban általában szokásos közeg, amely víz vagy szerves oldószer vagy víz és szerves oldószer keveréke.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a szerves oldószer mennyisége, ha az keverékben van jelen, 5-95 tömeg% a készítmény teljes tömegére számolva.
5. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely sűrítőanyagot tartalmaz 0,1-6 tömeg% közötti mennyiségben a készítmény teljes tömegére számolva.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely még más hatóanyagot is tartalmaz, amelyről a hajnövekedést fokozó és/vagy hajhullást gátló hatás ismert.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy kozmetikai készítmény.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy gyógyszerkészítmény.
9. Eljárás a haj és/vagy fejbőr kozmetikai kezelésére azzal jellemezve, hogy a hajra és/vagy a fejbőrre valamely, 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét visszük fel, a hajon és/vagy fejbőrön hagyjuk, majd kívánt esetben leöblítjük.
10. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti α-piron alkalmazása topikális alkalmazású, hajnövekedést serkentő és/vagy hajhullást csökkentő gyógyászati készítmény előállítására.