HUT66600A - New derivatives of taxol analogues, preparation thereof and compositions contaning them - Google Patents
New derivatives of taxol analogues, preparation thereof and compositions contaning them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT66600A HUT66600A HU9400113A HU9400113A HUT66600A HU T66600 A HUT66600 A HU T66600A HU 9400113 A HU9400113 A HU 9400113A HU 9400113 A HU9400113 A HU 9400113A HU T66600 A HUT66600 A HU T66600A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- hydroxy
- alpha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
A találmány (I) általános képletű új taxol-analóg származékokra, ezek előállítására, valamint a gyógyszerkészítményekre, amelyek ezeket a vegyületeket tartalmazzák, vonatkozik.
A (I) általános képletben
Ar jelentése arilcsoport,
R jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, ezek a csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, amelynek minden alkilrésze 1-4 szénatomos, piperidino- csoporttal, morfolinocsoporttal, piperazin-1-il-csoporttal (amely adott esetben 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-alkil-csoporttal szusztituált, ez utóbbi alkilrésze 1-4 szénatomos), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, fenilcsoporttal, cianocsoportal, kaboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-kabonil-csoporttal, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mint halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, vagy
4-6-tagú, nitrogéntartalmú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a cikloalkilcsoportok, a cikloalkenilcsoportok vagy a bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak,
Rí és R2 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport, ahol • * * · · · 4 · • · 4 · 4 · ··· ♦ ·· · ··
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített:
a) hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, alkil-oxi-kaboxil-csoporttal, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos csoport, és adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált,
b) (IV) általános képletű csoporttal, ahol R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, telített vagy telítetlen, 5 vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben még egy heteroatomot tartalmaz, nitrogénatomot (amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált), oxigénatomot vagy kénatomot, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú telitett vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben még egy heteroatomot tartalmazhat, nitrogénatomot (amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált ), oxigénatomot vagy kénatomot, Rí vagy R2 közül legalább az egyik egy (Ili) általános képletű csoportot jelent.
Ar jelentése előnyösen fenilcsoport vagy alfa- vagy béta-naftil-csoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mint halogénatommal (fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal), alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, arilcsoporttal, aril-alkil-csoporttal, alkoxicsoporttal, alkiltiocsoporttal, aril-oxi-csoporttal, ariltiocsoporttal, hidroxilcsoporttal, hidroxi-alkil-csoporttal, merkaptocsoporttal, formilcsoporttal, acilcsoporttal, acil-amino-csoporttal, aril-amino-csoporttal, alkoxi-kabonil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino« · 4
-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, alkoxi-karbonilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, és trifluor-metil-csoporttal, az alkilcsoportok és az alkilrészek 1-4 szénatomos csoportok, az alkenilcsoportok és az alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, az arilcsoport, fenilcsoport vagy alfa- vagy béta-naftil-csoport.
Ar jelentése előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, amelyek azonosak vagy eltérőek, igy halogénatommal , alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, alkoxi-karbonil-amino-csoporttal és trifluor-metil-csoporttal.
Ar jelentése elsősorban fenilcsoport, amely adott esetben egy klóratommal vagy fluoratommal, vagy alkilcsoporttal (metilcsoporttal), alkoxicsoporttal (metoxicsoporttal), dialkil-amino-csoporttal (dimetil-amino-csoporttal), acil-amino-csopottal (acetil-amino-csoporttal), vagy alkoxi-karbonil-amino-csoporttal (terc-butoxi-karbonil-amino-csoporttal) szubsztituált.
A találmány szerint a (I) általános képletű új taxol-analóg származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amint, ahol R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, reagáltatunk egy (VI) általános képletű taxán-származékkal, ahol R és Ar jelentése a fentiek szerinti, és így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R és Ar jelentése a fentiek szerinti, G1 és G2 mindegyike (III) általános képletű csoportot jelent, vagy (CCI3CH2OCO-) védőcsoport, természetesen G1 és G2 közül legalább az egyik (III) általános képletű csoport, ezt követően, amennyiben szükséges, a (CCI3CH2OCO-) védőcsoportot vagy védőcsoportokat hidrogénatommal helyettesítjük.
A (V) általános képletű amint a (VI) általános képletű taxán-származékkal általában inért szerves oldószerben reagáltatjuk, mint alifás halogénezett szénhidrogénben, mint diklór-metánban, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös diklór-metánban reagáltatni 50°C alatti hőmésékleten, hogy a 7-es helyzetben a reakciót elkerüljük. Amennyiben 50°C fölötti hőmérsékleten dolgozunk, a (V) általános képletű amin elegendő feleslegében, akkor (VII) általános képletű vegyület olyan elegyét kapjuk, ahol Gi vagy G2 közül az egyik jelentése (III) általános képletű csoport, vagy ahol G1 és G2 mindegyike (Ili) általános képletű csoportot jelent.
A G1 vagy G2 védőcsoport eltávolítását általában cinkkel végezzük ecetsavban, adott esetben metanol jelenlétében, 30°C és 80°C közötti hőmérsékleten.
A (I) általános képletű vegyületek elkülönítését elegyeikből preparativ kromatográfiás eljárással végezzük megfelelő hordozón.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket fizikai módszerekkel tisztítjuk, mint kristályosítással, vagy kromatográfiás eljárással megfelelő hordozón.
A (I) általános képletű vegyületeket savaddiciós sókká alakíthatjuk, ásványi savakkal (hidrokloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval) vagy szerves savakkal (ecetsavval, oxálsavval, maleinsavval, fumársavval).
A (VI) általános képletű vegyületeket a 0 253 738 számú és a 0 253 739 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A (I) általános képletű vegyületek, és különösen azok, ahol R jelentése terc-butoxi-csoport, különösen értékes biológiai tualjdonságokkal rendelkeznek.
A vegyületek in vitro biológiai aktivitását Shelanski, M.L. és munkatársai által a Proc. Natl. Acad. Sci.,-ben [USA, 70, 765-768 (1973)] ismertetett módszerrel végezzük, sertésagyból extrahált tubulinnal. A mikrotubulusok depolimerizációját tubulinná Chauviére, G. és munkatársai által a C.R. Acad. Sci.-ben [293, II. sorozat, 501-503 (1981)] ismertetett módszer szerint vizsgáltuk. A vizsgálat szerint a (I) általános képletű vegyületek legalább olyan hatékonyak, mint a taxol.
A (I) általános képletű vegyületek in vivő hatékonyabbak a B16 melanoma ellen, amellyel egereket oltottunk be, 1-10 mg/kg-os intraperitoneális adagolás esetén, valamint a szilárd és nemszilárd tumorok ellen.
A (I) általános képletű vegyületek egyébként jobban oldódnak vízben, mint a taxol vagy a taxán származékai, amelyek a 0 253 738 számú európai szabadalmi leírás tárgyát képezik.
A következő példák a találmányt mutatják be.
1. példa
Mágneses keverővei és hűtőberendezéssel ellátót lombikba 365 g (2R,3S)-4alfa-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-etoxi-1 béta-hidroxi-9-oxo-7béta,10béta-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11 -taxén-13alfa-il3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 10 ml diklór-metánnal készített oldatát visszük. 80 mikroliter S-dimetil-amino-propil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 40°C hőmérsékleten hevítjük 4 órán keresztül argonatmoszférában. Ezt követően az oldatot kétszer 10-10 ml vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer bepárlása után a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, elu• · <
- 7 ensként diklór-metán és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 250 mg (2R,3S)-4-alfa-acetoxi-2-alfa-benzoil-oxi-5béta,20-etoxi-1bétahidroxi-9-oxo-10béta-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil-oxi-7béta-[(2,2,2-t riklór-etoxi )-karboni l-oxi]-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk, amelynek a szerkezetét a protonmágneses magrezonancia spektrum megerősítette és amelyet deutérezett kloroformban határoztunk meg, a kémiai eltolódást ppm-ben fejezzük ki és a kapcsolási állandót (J) Hertz-ben:
1,16 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,83 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,93 (d, J=7, 1H), 4,16 és 4,33 (2d, J=9, 2H), 4,62 (s, széles, 1H), 4,73 és 4,99 (2d, J=12, 2H), 4,96 (d, J=9, 1 H), 5,29 (d, J=9, 1H), 5,47 (d, J=9, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,66 (d, J=7, 1H), 6,19 (t, J=9, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 7,37 (5H), 7,49, 7,62 és 8,09 (5H).
A fentiekben kapott termék 137 mg-ját ecetsav és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, majd 130 mg cink reszeléket adunk hozzá. A reakcióelegyet 60°C-on keverjük 1 órán keresztül. Szűrjük és szárazra betöményitjük. A kapott maradékot vízzel felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist leöntjük és szárítjuk, majd szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 73 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxi-2alfa-benzil-oxi-5béta,20-epoxi-1 béta, 7béta-dihidroxi-9-oxo-10béta-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil-oxi-11 -taxén-13-alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
UV-spektrum (etanol) : lambda max = 230 nm (e = 12700) lambda max = 275 nm (e = 1040) • ·«·· »· *··« «· • · · · « · « • * · ·« · · • « · « <
··· » · · 4 9·
- 8 IR-spektrum (diklór-metánban oldva): a jellemző abszorpció főbb sávjai 3400, 2960 és 1729 cm-1 1 H-NMR-spektrum:
1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,66 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,78 (d, J=7, 1H), 4,17 és 4,31 (2d, J=8, 2H), 4,43 (dd, J=6 és 12, 1H), 4,62 (s széles, 1 H), 4,97 (d, J=9, 1H), 5,26 (d, J=9, 1 H), 5,54 (d, J=9, 1 H), 5,66 (d, J=7, 1 H), 6,21 (m, 2H), 7,39 (5H), 7,51,7,62 és 8,11 (5H)
MS (FAB): 936 (MH+).
A fentiekben kapott terméket 0,5 ml etanolban oldjuk és 0,780 ml
0,1 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szárazra betöményijtük, majd liofilezzük. Igy (2R,3S)-4alfa-acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1 béta,7béta-dihidroxi-9-oxo-10béta-(3-dimetil-amino-propil)-amino-karbonil-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-hidrokloridot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [alfa]20D= -29° (c = 0,4, etanol)
- 1 H-NMR-spektrum (CDCI3-CD3OD):
1,16 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,66 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,83 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 3,81 (d, J=7, 1H), 4,23 és 4,31 (2d, J=8, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,99 (d, J=9, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,66 (d, J=7, 1H), 6,16 (t, J=9, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,37 (5H), 7,52, 7,70 és 8,09 (5H).
2. példa
4,63 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 hidroxi♦ 4
- .........
-9-oxo-7béta, 10béta-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboni l-oxi]-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 100 ml acetonitrillel készített oldatához argonatmoszférában, 0,50 ml 3-dimetil-amino-propil-amint adunk. A reakcióelegyet keverés közben hevítjük 3 órán keresztül 60°C körüli hőmérsékleten, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C hőmésékleten szárazra betöményítjük. Igy 5,3 g fehér habot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon (0,063-0,2 mm), az oszlop átmérője 4 cm, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat kapunk. Az 1-10. frakciót eltávolítjuk, majd folytatjuk a kromatográfiás eljárást és eluensként diklór-metán és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A 17-30. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük 40°C hőmérsékleten. így 2,57 g elegyet kapunk, ami a 7-es, illetőleg a 10es helyzetben [(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-csoporttal szubsztituált két származék elegye és mólaránya 66:33. '
Ezt az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással különítjük el 400 g hordozón, amelynek az előállítását az alábbiakban írjuk le, az oszlop magassága 25 cm, átmérője 6 cm, mozgó fázisként hexán és etanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, a teljesítmény 45 ml percenként. Az elució sorrendjében a következő vegyületeket kapjuk:
- 0,46 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-10béta-(2,2,2-tríklór-etoxi)-karbonil-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként,
- 0,81 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-10béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór• «
• « ·
-etoxi)-karbon il-oxi -11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként.
A hordozót a következőképpen állíthatjuk elő:
literes, 3-nyakú lombikba 600 g szilicium-dioxid-amino-propil (100 A pórusméretű - 10 millimikron - NH2, Macherey-Nagel) 2 liter dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját visszük.95 g 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsav-anhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten.
A szilicium-dioxidot szűréssel elkülönítjük és kétszer 1500-1500 ml diklór-metánnal, majd kétszer 1500-1500 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az így mosott szilicium-dioxidot 2 liter dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 95 g 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsav anhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A szilicium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, kétszer 600600 ml diklór-metánnal, kétszer 600-600 ml tetrahidrofuránnal, kétszer 600-600 ml metanollal és kétszer 600-600 ml dietil-éterrel mossuk, ezt követően csökkentett nyomáson 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 610 g szilicium-dioxidot kapunk, amelynek jelölése BOC-C11-C3szilicium-dioxid, fehér porként, amelynek a szerkezetét IR-spektrummal megerősítettünk, és amelynek elemanalizise (talált) a következő: C % = 8,8, H % = 1,7; N % = 1,2.
literes 3-nyakú lombikban 607 g szilicium-dioxidot, BOC-C11-O3-szilicium-dioxid-ot, 2 liter diklór-metánban és 69 ml piridinben szuszpendálunk. Cseppenként 530 ml dimetil-oktil-klór-szilánt adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter metanollal, kétszer 1-1 liter tetrahid• V • · ·*♦ · · * • ♦ 4 · · · *·· · ·· 4 *4
- 1 1 rofuránnal, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal és kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Igy 712 g szilicium-dioxidot, amelynek a jelölése BOC-Ci I-C3-SZÍlicium-dioxid-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3, fehér porként kapunk, amelynek a szerkezetét IR-spektrum megerősítette és amelynek elemanalizise (talált) a következő: C % = 12,1; H % = 2,4; N % = 1,0.
literes, 3-nyakú lombikban 711 g szilicium-dioxidot BOC-C11-C3-szilicium-dioxid-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3-at 2200 ml diklór-metános, 6 térfogat%-os trifluor-ecetsav-oldatban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A szilicium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter diklór-metán és diizopropil-etil-amin 70:30 térfogatarányú elegyével, 1 liter diklór-metánnal és kétszer 1-1 liter tetrahidrofuránnal, kétszer 1-1 liter metanollal és kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 50°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Az igy mosott szilicium-dioxidot szárítjuk és 2 liter diklór-metános, 6 térfogat%-os trifluor-ecetsav-oldatban szuszpendáljuk.
A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A szilicium-dioxidot elkülönítjük szűréssel és kétszer 1,5-1,5 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter diklór-metán és diizopropil-etil-amin 70:30 térfogatarányú elegyével, 1,5 liter diklór-metánnal, kétszer 2-2 liter tetrahidrofuránnal, kétszer 2-2 liter metanollal és kétszer 2-2 liter dietil-éterrel mossuk, szárítjuk csökkentett nyomáson, és 50°C körüli hőmérsékleten. így 607 g Cl 1-C3-szilicium-dioxid-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3 jelölésű fehér port kapunk, amelynek a szerkezetét az IR-spektrum alátámasztja, és amelynek elemanalizise (talált) a következő: C % = 8,8; H % = 1,7; N% = 1,3.
> »· ®· »4 » f4<
* · · » 4 44« « 4 «^4 4« φ ♦ · « 4 ·· |7 _ ...... ··· literes, 3-nyakú lombikban 400 g C-|-|-C3-szilicium-dioxid-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3 jelölési szilicium-dioxidot 1800 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. 42 g 3,5-dinitro-benzoil-D-fenil-glicin és 30 g 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolint adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A szilicium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter tetrahidrofuránnal és kétszer 1-1 liter metanollal, majd kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk. Az igy mosott szilicium-dioxidot 2 liter dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 30 g 2-etoxi-1 -etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolint és 42 g 3,5-dinitro-benzoil-D-fenil-glicint adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A szilicium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 1-1 liter dimetil-formamiddal, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter tetrahidrofuránnal és kétszer 1-1 liter metanollal és kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson és 140°C hőmérsékleten szárítjuk. Igy 434 g szilicium-dioxidot kapunk, amelynek jelölése DNB-D-Phg-Ci 1-03-szilicium-dioxid-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 fehér porként, amelynek a szerkezetét a IR-spektrum megerősítette és amelynek elemanalizise (talált) a következő: C % = =12,3; H % = 1,8; N % = 2,1.
literes, 3-nyakú lombikban 434 g DNB-D-Phg-Ci 1-C3-szilicium-dioxid-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3 jelölésű szilicium-dioxidot 1,3 liter diklór-metánban szuszpendálunk és 100 ml dimetil-oktil-metoxi-szilánt adunk hozzá és a reakcióelegyet 54 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A szilicium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter metanollal, kétszer 1 -1 liter tetrahidrofuránnal és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal mossuk, majd csökkentett *4 4« ·4 ·|»« 4 « ·· · * · 4 4 4 • » 444444 ♦ ·«444 «··· >4 4«4
- kinyomáson és 140°C hőmérsékleten szárítjuk. Igy 425 g reoktilezett DNB-D-Phg-Ci j -C3-szilicium-dioxid-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 szilicium-dioxidot kapunk fehér porként, amelynek a szerkezetét a IR-spektrum alátámasztja, és amelynek elemanalizise (talált) a következő: C %= 12,7; H% = 1,9;N% = 2,0.
literes, 3-nyakú lombikban 425 g reoktilezett DNB-D-Phg-C-|-|-C3-szilicium-dioxid-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 jelű szilicium-dioxidot 1,3 liter diklór-metánban szuszpendálunk. Cseppenként 545 ml trimetil-szilil-imidazolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kétszer 1-1 liter tetrahidrofuránnal, kétszer 1-1 liter metanollal, kétszer 1-1 liter acetonnal, és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal mossuk, ezt követően csökkentett nyomáson 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 431 g DNB-D-Phg-Ci 1 -C3-szilicium-dioxid-[0-Si(CH3)2(CH2)7CH3j szilicium-dioxidot kapunk fehér porként, amelynek a szerkezetét az IRspektrum alátámasztja és amelynek elemanalizise (talált) a következő: C % = 13,7; H % = 2,2; N % = 2,0.
A 11 -N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavanhidridet a következőképpen állíthatjuk elő:
30,1 g 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsav 480 ml etil-acetáttal készített oldatához, amelyet 5°C körüli hőmérsékleten tartunk, 10 perc alatt 10,63 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 120 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 5°C körüli hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 30 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson és 30°C hőmérsékleten betöményitjük. A kapott szilárd anyagot vákuumban 30°C hőmérsékleten szárítjuk. így ·»«· «4 *·<·« ·* • · · · · • <·* · * • · ·' · • · 4 « « « g 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavanhidridet kapunk, amely 58°C-on olvad.
A 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavat Sparrow, J.T. által a J. Org. Chem.-ben [41, 1350, (1976)] ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő.
A fentiekben kapott (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-10béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 104 g -ját 8 ml metanol és 8 ml ecetsav elegyében oldjuk és keverés közben hevítjük argonatmoszférában 60°C körüli hőmérsékleten, majd 1,2 g cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 1 óra 30 percen keresztül keverjük 60°C körüli hőmérsékleten, majd 20°C hőmérsékletre lehűtjük, szűrjük fritt-üvegen át, amely celittel van ellátva. A frittüveget háromszor 5-5 ml diklór-metánnal mossuk, a szőrieteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük 40°C körüli hőmérsékleten.
A maradékhoz 5 ml víz és 5 ml etil-acetát elegyét adjuk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd ismét háromszor 5-5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra betöményítjük. így 19 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2-alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1, 7béta-di hidroxi-10béta-[(3-di metil-amino-propi l)-karbamoi l-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfa-i l-3-terc-butoxi-karboni l-am i no-2-hidroxi-3-fenilpropioná- tót kapunk fehér habként, amelynek jellemzői a következők: - NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm): 1,30 (2s, 3H mindegyike: -CH3 16 és 17), 1,38 (s, 9H: -C(CH3)3). UO (s, 3H: -CH3 18 vagy 19), 1,90 (s, 3H: -CH3 18 vagy 19), 1,90 [m, 2H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], ···· ♦· ···· ** • · · i ♦ « • ··♦ · · · • * · 4 · • 44 · «4
2,2-2,90 [m, 15H: -(CH2)- 6, -CH2 14, -CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -COCH3],
3,2 és 3,4 [2m, 2H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 3,8 (d, 1H: -H 3), 4,2 és 4,34 (AB, 2H: -CH2- 20), 4,45 (dd, 1H, J=11 és 7: -H 7), 4,66 (bs, 1 Η: -H 2'), 5,0 (bd, 1H,J=9,-H 5), 5,3 (bs, 1 Η: -H 3j, 5,6 [bd, 1H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 5,68 (d, 1 H, J=7: -H 2), 6,25 (m, 2H: -H 13 és -H 10), 6,4 [bs, 1 H: -NHCOOC(CH3)3]. 7,2-7,4 (mt, 5H: -C6H5 3j, 7,5 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,64 [t, 1 H: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,12 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
A fentiekben előállított (2R,3S)-4-acetoxi-2-alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-10béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-11-taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 59 mg-ját 6 ml metanol és 6 ml ecetsav elegyében oldjuk és keverés közben hevítjük argonatmoszférában, amíg 60°C-t el nem éri, majd 1,2 g cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 1 óra 30 percen keresztül hevítjük 60°C hőmérsékleten keverés közben, majd 20°C-ra lehűtjük, celittel ellátott frittüvegen át szűrjük. A frittüveget háromszor 5-5 ml diklór-metánnal mossuk és a szürleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük 40°C hőmérsékleten. A maradékhoz 5 ml víz és 5 ml etil-acetát elegyét adjuk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és háromszor 5-5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra betöményitjük. Igy 9 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,10béta-dihidroxi-7béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként, amelynek jellemzői a következők:
• 4 «··· ··«··« ·· · · ·5 • « ··· * ♦ * ♦ · ··« 4· · «
- 16 NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm): 1,30 (2s, 3H mindegyike: -CH3 16 és 17), 1,36 (s, 9H: -C(CH3)3), 1,82 (s, 3H: CH3 18 vagy 19), 1,95 (s, 3H: -CH3 18 vagy 19), 1,88 [m, 2H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 2,22,70 [m, 15H: -(CH2)- 6, -CH2 14, -CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -COCH3], 3,15 és 3,3 [2m, 2H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 4,0 (d, 1 Η: -H 3), 4,2 és 4,38 (AB, 2H: -CH2- 20), 4,68 (bs, 1 Η: -H 2'), 4,96 (bd, 1H, J=9 Hz: -H 5),
5,3 (bs, 1 Η: -H 3j, 5,40 (dd, 1H, J=11 és 7: -H 7), 5,5 [s+bs, 2H: -H 10 és -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 5,7 [d+bs, 2H: -H 2 és -NHCOOC(CH3)3], 6,22 (bt, 1 Η: -H 13), 7,2-7,4 (mt, 5H: -C6H5 3j, 7,53 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,65 [t, 1 H: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,12 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)],
3. példa
A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azolnban 6,95 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5-béta,20-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-7béta,10béta-bi sz (2,2,2-trikló r-etoxi)-karbo ni I-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátból indulunk ki, a kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként metanol, etanol, hexán és diklór-metán 10:10:80:2 térfogatarányú elegyét használjuk és a következőket kapjuk:
- 1,37 g (2R,3S)-4-acetoxi-2-alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-
-10béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként,
- 2,17 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-10béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-11 -taxén-3alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként.
··«♦ <· υ··· ·* • w * · * · • ♦·· · · « • · · · · <· «« · ··
A (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-10béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi )-karbo ni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,7béta-dihidroxi-10béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionáttá alakítunk cinkkel metanol és ecetsav elegyében, ahogy ezt a 2. példában a (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-10béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil]-oxi-9-oxo-7béta- (2,2,2-t riklór-etoxi )-karbon i l-oxi-11 -taxén-13alf a-i l-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát előállításakor ismertettük.
Az igy előállított vegyület jellemzői a következők:
-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm): 1,18 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,27 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,33 (s, 9H: -C(CH3)3). 1.7 (s, 3H: CH3 19), 1,6-1,95 [mt, 3H: -OCONHCH2CH2CH2N= és -(CH)-H 6], 1,88 (s, 3H: -CH3 18), 2,2-2,7 [mt, 13H:-CH2N(CH2CH2)2NCH3, -CH2- 14 és -(CH)H 6], 2,29 (s, 3H: =NCH3), 2,4 (s, 3H: -COCH3), 3,2-3,45 (mt, 2H: -OCONHCH2CH2CH2N=)i 3,8 (d, 1H, J=7: -H 3), 4,18 és 4,31 (2d, 1H mindegyike, J=8: -CH2- 20), 4,44 (dd, 1 H, J=11 és 7: -H 7), 4,63 (mf, 1H: -H 2'), 4,97 (d széles, 1 H, J=10: -H 5), 5,27 (d széles, 1 H, J=9,5: -H 3'), 5,4 [d, 1H, J=9,5:-NHCOOC(CH3)3].5,67 (d, 1H, J=7:-H 2), 6,20 (s, 1H:-H 10), 6,25 (mt, 1H: -H 13), 7,0 (mf, 1H: -NHCH2CH2CH2N=), 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 3'), 7,51 [t, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,62 [t, 1 H, J=8: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,13 [d, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
A fentiek szerint előállított (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1, 7béta-di hidroxi-10béta-[[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi18 « «·«« ·· *··· ·» a· · * * · 4 * • « ··· 4 · · • * · to · · ··» · ·» · ·»
-3-fenil-propionát 5 mg-ját 0,1 ml vizes, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk és 0,2 ml desztillált vizet adunk hozzá és a kapott oldatot liofilezzük. így 5 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,7béta-dihidroxi-10béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrokloridot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
NMR-spektrum (400 MHz, D2O + eCD3COOD), delta (ppm): 0,88 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 0,93 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,09 (s, 9H: -C(CH3)3),
1,4 (s, 3H: -CH3 19), 1,4-1,9 (mt, 5H:-OCONHCH2CH2CH2N=, -CH2- 14 és-(CH)-H 6), 1,66 (s, 3H: -CH3 18), 2,09 (s, 3H:-COCH3), 2,32 (mt, 1H: -(CH)-H 6), 2,81 (s, 3H: -NCH3), 2,9-3,2 és 3,4-3,55 (2 mt illetve 4H és 9H: -OCONHCH2CH2CH2N(CH2CH2)2NCH3 és -H 3), 4,01 (mt , 3H: -CH220 és -H 7), 4,36 (d, 1H, J=6,6 Hz: -H 2'), 4,6-4,8 (-H 3': a jelet az oldószer jele előzetes telítés miatt kioltja), 4,84 (d széles, 1H, J=9: -H 5), 5,34 (d, 1H, J=7: -H 2), 5,82 (t, 1H, J=9: -H 13), 6,01 (s, 1 Η: -H 10), 7,03 [t, 1 H, J=8: -C6H5 3' (-H 4)], 7,13 [d, 2H, J=8: -C6H5 3' (-H 2 és -H 6)], 7,2 [t, 2H, J=8: -C6H5 3' (-H 3 és -H 5)], 7,38 [t, 2H, J=8: -OCOC6H5(-H 3 és -H 5)], 7,51 [t, 1H, J=8, -OCOC6H5 (-H 4)], 7,8 [d, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
A (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi7béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-10béta-(2,2,2-triklór-etoxi )-karbo ni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-kabonil-amino2—hidroxi-3-fenil-propionátot (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi5béta,20-epoxi-1,10béta-dihidroxi-7béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi)-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionáttá alakítjuk cinkkel, metanol és ecetsav elegyében, amint ezt a 2. példában leírtuk a (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20epoxi-1 -hidroxi-10béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karboni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát előállításakor.
A kapott vegyület jellemzői a következők:
Forgatóképesség: [alfa]20D = -14° (c = 0,41, metanol) NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm): 1,13 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,24 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,37 (s, 9H: -C(CH3)3). 1,6-2,0 [mt, 3H: -OCONHCH2CH2CH2N= és -(CH)-H 6], 1,84 (s, 3H: -CH3 19), 1,92 (s, 3H: -CH3 18), 2,3 (d, 2H, J=8,5: -CH2- 14), 2,38 (s, 6H: =NCH3 és -COCH3 ),
2,3-2,8 [mt, 11 H: -CH2N(CH2CH2)2NCH3 és -(CH)- H 6], 3,14 és 3,3 (2mt, 1H mindegyike:- -OCONHCH2CH2CH2N=), 4,01 (d, 1 H, J=7: -H 3), 4,21 és 4,33 (2d, 1 H mindegyike, J=9: -CH2- 20), 4,63 (s széles, 1 Η: -H 2'), 4,94 (d széles, 1H, J=10: -H 5), 5,27 (d széles, 1H, J=9,5: -H 3'), 5,38 (dd, 1H, J=11 és7:-H7), 5,44[d, 1H, J=9,5:-NHCOOC(CH3)3],5,51 (s, 1H:-H 10), 5,68 (d, 1 H, J=7: -H 2), 6,09 (mt, 1H: -NHCH2CH2CH2N=), 6,21 (t széles, 1 H, J=8,5: -H 13), 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 3'), 7,50 [t, 2H, J=8: -OCOC6H5(-H 3 és -H 5)], 7,62 [t, 1 H, J=8: -OCOC6H5(-H 4)], 8,10 [d, 2H, J=8: OCOC6H5(-H 2 és -H 6)].
A fentiekben előállított (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi5béta,20- ,
-epoxi-1,10béta-dihidroxi-7béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi)-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 5 mg-ját 0,1 ml vizes, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk és 0,3 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd liofilezzük a kapott oldatot. Igy 5 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,1 Obéta-dihidroxi
-7béta-{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrokloridot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
NMR-spektrum (400 MHz, D2O + eCD3ÜOOD), delta (ppm): 0,82 (s, 3H: -CH3 15 vagy 17), 0,92 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,1 (s, 9H: -C(CH3)3),
1,4-1,8 (mt, 5H: OCONHCH2CH2CH2N=, -CH2- 14 és (CH)-H 6), 1,48 (s, 3H: -CH3 19), 1,6 (s, 3H: -CH3 18), 2,1 (s, 3H,-COCH3), 2,28 (mt, 1H: -(CH)-H 6), 2,78 (s, 3H: -NCH3), 2,8-3,1 és 3,42 (mt és mf, illetve 4H és 8H: -OCONHCH2CH2CH2N(CH2CH2)NCH3), 3,57 (d, 1H, J=7, -H 3), 4,01 és 4,1 (2d, 1H mindegyike, J=8: -CH2- 20 és -H 7), 4,3-4,4 (-H 2': a jelet az oldószer sávja átfedi), 4,73 (d, 1H, J=7: -H 3'), 4,85 (d széles, 1H, J=9: -H
5), 5,02 (mt, 1H: -H 7), 5,24 (s, 1H: -H 10), 5,32 (d, 1H, J=7: -H 2), 5,82 (t, 1 H, J=9: -H 13), 7,02 [t, 1 H, J=8: -C6H5 3' (-H 4)], 7,12 [d, 2H, J=8: -C6H5 3' (-H 2 és -H 6)], 7,22 [t, 2H, J=8: -C6H5 3' (-H 3 és -H 5)], 7,41 [t, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 3 és-H 5)], 7,52 [t, 1 H, J=8:-OCOC6H5 (-H 4)], 7,8 [d, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
4. példa
A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,95 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo-7béta,10béta-bisz[(2,2,2-tri kló r-etoxi)-karbo ni l-oxi]-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátból és 0,88 ml 3-morfolino-propil-aminból indulunk ki, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, mozgó fázisként metanol, 2-propanol és hexán 20:5:75 térfogatarányú elegyét használjuk:
- 1,53 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-10béta-[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karboni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-29 ·
- 21 -hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként, valamint
- 1,35 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi7béta-[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-10béta-(2,2,2-triklóretoxi)-karbonil-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként.
A (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-10béta-[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,7béta-dihidroxi-10béta-[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionáttá alakítjuk cinkkel metanol ésecetsav elegyében, ahogy ezt a 2. példában leírtuk a (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1hidroxi-10béta-[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2trikló r-etoxi)-karbo ni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino2-hidroxi-3-fenil-propionát előállításakor leírtuk.
Az igy kapott vegyület jellemzői a következők:
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm):
1,15 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,28 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,35 (s, 9H: -C(-CH3)3). 1.68 (s, 3H: -CH3 19), 1,65-1,9 (mt, 2H: OCONHCH2CH2CH2N=), 1,88 (s, 3H: - CH3 18), 1,9 (mt, 1H: -(CH)- H 6), 2,28 (mt,2H: -CH2- 14), 2,4 (s, 3H: -COCH3), 2,45-2,75 [mt, 7H: CH2N(CH2CH2)2O és -(CH)- H 6], 3,28 és 3,42 (2 mt, 1H mindegyike: OCONHCH2CH2CH2N=), 3,8 [mt, 5H: -CH2N(CH2CH2)2O és -H 3], 4,18 és 4,31 (2d, 1 H mindegyike, J=8,5: -CH2- 20), 4,44 (dd, 1 H, J=11 és 7: -H • · · ··· · - * ’ · · ·· · ·· · ··
- 22 7), 4,3 (s, széles, 1 Η: -H 2'), 4,98 (d széles, 1 H, J=10: -H 5), 5,27 (d széles,
H, J=9: -H 3'), 5,41 [d, 1H, J=9: -NHCOOC(CH3)3], 5,67 (d, 1H, J=7: -H 2),
6,21 (s, 1H: -H 10), 6,25 (mt, 1H: -H 13), 6,58 (t széles, 1H, J=5: -NHCH2CH2CH2N=), 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 3'), 7,52 [t, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,62 [t, 1H, J=8: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,12 [d, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
A (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi7béta-[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-10béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-ka rbo n i l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi3-fenil-propionátot (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,10béta-dihidroxi-7béta-[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionáttá alakítjuk cinkkel metanol és ecetsav elegyében, ahogy ezt a 2. példában a (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-10béta-[(3dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-7béta-(2,2,2-triklór-etoxi)-karboni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionát előállításakor ismertettük.
A kapott vegyület jellemzői a következők: NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm): 1,11 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,24 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,37 (s, 9H: -C(-CH3)3), 1,6-1,9(mt, 2H: OCONHCH2CH2CH2N=), 1,81 (s, 3H: - CH3 19), 1,93 (s, 3H: -CH3 18), 1,93 (mt, 1H: -(CH)- H 6), 2,3 (d, 2H, J=8: -CH214), 2,4 (s, 3H: -COCH3), 2,4-2,7 [mt, 7H: CH2N(CH2CH2)2O és -(CH)- H
6], 3,12 és 3,31 (2 mt, 1H mindegyike: OCONHCH2CH2CH2N=), 3,5 [mf, 1 H: -OH 2'), 3,8 [mf, 4H: -CH2N(CH2CH2O ], 4,0 (d, 1H, J=7: -H 3), 4,2 és 4,33 (2d, 1 H mindegyike, J=8,5: -CH2- 20), 4,64 (mf, 1 Η: -H 2'), 4,94 (d széles, 1H, J=9,5: -H 5), 5,28 (d széles, 1H, J=9:-H 3'), 5,38 [dd, 1H, J=10 • · · « * • · · ·· · ·· és 7: -Η 7), 5,45 [d széles, 1H, J=9: -NHCOOC(CH3)3], 5,51 (s, 1 Η, -H 10), 5,68 (d, 1 H, J=7: -H 2), 5,8 (t, 1H, J=5: -NHCH2CH2CH2N=), 6,21 (t, 1 H, J=8: -H 13), 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 3'), 7,51 [t, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,62 [t, 1H, J=8: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,12 [d, 2H, J=8: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
5. példa
0,29 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1hidroxi—9-oxo-7béta, 10béta-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11 taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 100 ml acetonitrillel készített oldatához argonatmoszférában, 0,31 ml 3-dimetil-amino-propil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 60°C körüli hőmérsékleten, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra betöményitjük. így 0,32 g fehér habot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk 30 g aluminium-oxidot (0,12-0,15 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,5 cm, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 10 ml-es frakciókat szedünk, a 7-15. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten szárazra betöményitjük. Igy 0,12 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta,10béta-bisz[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11taxén--13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként, amelynek jellemzői a következők: Forgatóképesség: [alfa]20D = -26° (c = 0,75, metanol) NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm):
1,17 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,20 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,36 (s, 9H: -C(-CH3)3), 1,6-1,8[mt, 4H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2j, 1,78 (s, 3H: - CH3 • · • · · · · · · ·- · · · · *· · · ·· ·
- 24 19), 1,83 (mt, 1H: -(CH)- H 6), 1,96 (s, 3H: -CH3 18), 2,26 [s, 6H:-N(CH3)2],
2,36 (s, 3H: -COCH3), 2,2-2,6 [mt, 6H: -CH2- 14 és -CH2N(CH3)2]. 2,66 (mt, 1H: -(CH)-H 6]) 3,24 [mt, 4H: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 3,92 (d, 1H, J=7: -H 3), 4,16 és 4,3 (2d, 1H mindegyike, J=8,5: -CH2- 20), 4,62 (s széles, 1 Η: -H 2'), 4,93 (d , 1H, J=9: -H 5), 5,27 (mt, 1 Η, -H 3'), 5,4 (mt, 1 Η: -H
7), 5,48 és 5,76 [2 mt, 1H mindegyike: -NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 5,55 [d széles, 1 H: -NHCOOC(CH3)3], 5,64 (d, 1 H, J=7: -H 2), 6,16 (t széles, 1H, J=9: -H 13), 6,32 (s, 1H: -H 10), 7,3-7,5 (mt, 5H: -C6H5 3'), 7,5 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,61 [t, 1H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,1 [d, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
10,6 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-7béta,10béta-bisz[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11-taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 0,2 ml vizes, 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal készített oldatához 0,4 ml desztillált vizet adunk és a kapott oldatot liofilezzük. így 10 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta,10béta-bisz[(3-dimetil-amino-propil)-karbamoil-oxij-9-oxo-11 -taxén-13alfa-i l-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrokloridot kapunk, amelynek a jellemzői a következők: NMR-spektrum (400 MHz, D2O/CH3COOD 90:10 térfogatarányú elegye), delta (ppm):
0,85 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 0,9 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,10 (bs, 9H: -C(CH3)3), 1,5 (s, 3H: -CH3 19) 1,6-1,8 [m, 10H: -CH3 18, NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2- 14, -(CH)-H 6], 2,10 (s, 3H: -COCH3), 2,3 (m, 1H: -(CH)- H 6), 2,65 [2s, 6H mindegyike: -N(CH3)2]. 2,8-3,1 [vbm, 8H: -CH2N(CH3)2, NHCH2CH2CH2N(CH3)2], 3,6 (bd, 1 Η,: -H 3), 4 és 4,15 (2d, AB, 2H: -CH2- 20), 4,40 (bd, 1H: -Η 2'), 4,70 (vbs, 1H: -H 3'), 4,90 • ···· ·· ···· ·· •· · · · · · · * * ··· · · · — : ..· : ·..·
- 25 (bd, 1H:-H 5), 5,10 (bdd, 1H: -H 7),5,35 (bd, 1H: -H 2), 5,8 (bt, 1H: -H 13),
6,05 (s, 1 Η: -H 10), 7,0-7,25 (mt, 5H: C6H5 3j, 7,4 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,5 [t, 1 H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 4)], 7,8 [d, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk , azonban 1,18 g (2R.3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7béta,10béta-bisz[ (2,2,2-tri klór-etoxi)-karbo n i l-oxij-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátból és 1,6 g 3-(4-metil-piperazinil)-propil-aminból indulunk ki, és így 1,1 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-7béta, 10béta-bisz{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi)-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként, amelynek jellemzői a következők:
Forgatóképesség: [alfa]20D = -22,9° (c = 0,51, metanol)
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm):
1,24 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,28 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,4 (s, 9H: -C(-CH3)3), 1,6-1,85 (mt, 4H: -OCONHCH2CH2CH2N=), 1,83 (s, 3H: CH3 19), 1,87 (ddd, 1H, J=15, 11 és 2: -(CH)- H 6), 2,01 (s, 3H: -CH3 18), 2,3-2,7 [mt, 31 H: -CH2N(CH2CH2)2NCH3, -COCH3 és -CH2- 14], 2,7 (mt, 1H: -(CH)-H 6), 3,15 és 3,45 (mt, 4H: -OCONHCH2CH2CH2N=), 4,00 (d, 1H, J=7: -H 3), 4,21 és 4,32 (2d, 1 H mindegyike, J=8,: -CH2- 20), 4,66 (d, 1H, J=2: -H 2'), 4,98 (d széles, 1 H, J=9: -H 5), 5,28 (mt, 1 Η, -H 3'), 5,4-5,5 [mt, 2H: -H 7 és -NHCOOC(CH3)3], 5,7 (d, 1 H, J=7: -H 2), 6,0 és 6,4 (2mf, 1H mindegyike: NHCH2CH2CH2N=), 6,21 (t , 1H, J=9: -H 13), 6,4 (s, 1H: -H 10), 7,3-7,5 (mt, 5H: -C6H5 3j, 7,51 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és
- 26 -Η 5)], 7,64 [t, 1 Η, J=7,5: -OCOC6H5 (-Η 4)], 8,12 [d, 2H, J=7,5:-OCOC6H5 (-H 2 és-H 6)].
A fentiekben kapott (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-7béta, 10béta-bisz{[3-(4-metil-piperazinil)-propil]-karbamoil-oxi}-9-oxo-11-taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 0,35 g-ját 12 ml vizes, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk és liofilezzük. Igy 0,365 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 -hidroxi-7béta,10béta-bisz{[3-(4-metil-piperazinil)-propilJ-karbamoil-oxi}-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-tetrahidrokloridot kapunk, amelynek a jellemzői a következők: Forgatóképesség: [alfa]20o = -22° (c = 0,41, metanol) NMR-spektrum (400 MHz, D2O), delta (ppm):
1,1 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,14 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,36 (s, 9H: -C(-CH3)3), 1.72 és 1,92 (2s, 3H mindegyike: -CH3 18 és -CH3 19) 1,652,05 (mt, 7H: -OCONHCH2CH2CH2N=, -CH2 14 és -(CH)-H 6), 2,38 (s, 3H: -COCH3), 2,55 (mt, 1 H: -(CH)- H 6), 2,92 és 2,94 (2s, 6H: -NCH3), 3,03,7 (mt, 24H: -OCONHCH2CH2CH2N(CH2CH2)2NCH3), 3,79 (d, 1H: J=7: -H 3) 4,23 és 4,4 (2d, 1H mindegyike, J=9: -CH2- 20), 4,67 (d, 1 H, J=7: -H 2'), 4,98 (mf, 1 Η: -H 3'), 5,16 (d széles, 1H, J=9: -H 5), 5,33 (dd, 1 H, J=11 és 7:-H 7), 5,58 (d, 1H, J=7:-H 2), 6,07 (t, 1H,J=9:-H 13),6,28 (s, 1H:-H 10), 7,27 [t, 1H, J=7,5: -C6H5 3' (-H 4)], 7,38 [d, 2H, J=7,5: -C6H5 3' (-H 2 és -H 6)], 7,48 [t, 2H, J=7,5: -C6H5 3' (-H 3 és -H 5)], 7,67 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,78 [t, 1 H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,18 [d, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
7. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,58 g (2R,3S) • · ·
- 27 -acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7béta,10béta-bi sz(2,2,2-t riklór-etoxi)-karbo ni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátból és 0,73 ml 3-morfolino-propil-aminból indulunk ki, igy 0,4 g (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta,10béta-bisz[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér habként, amelynek jellemzői a következők: Forgatóképesség: [alfaj^o = -24,7° (c = 0,52, metanol)
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3), delta (ppm):
1,25 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,28 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,41 (s, 9H: -C(CH3)3), 1,6-1,85 (mt, 4H: -OCONHCH2CH2CH2N=), 1,81 (s, 3H: -CH3 19), 1,89(ddd, 1H,J=15, 11 és 2:-(CH)-H 6), 2,0 (s, 3H:-CH3 18),2,36 (mt, 2H:-CH2 14), 2,36 (s, 3H:-COCH3), 2,4-2,6 [mt, 12H: -CH2N(CH2)2O], 2,7 (mt, 1H: -(CH)-H 6), 3,15-3,45 (mt, 4H: -OCONHCH2CH2CH2N=), 3,76 [mt, 8Η: -CH2N(CH2CH2)2O], 3,98 (d, 1H: J=7: -H 3), 4,2 és 4,31 (2d, 1 H mindegyike, J=8: -CH2- 20), 4,65 (d, 1H, J=2: -H 2'), 4,98 (d széles, 1H, J=10: -H 5), 5,3 (d széles, 1H, J=9: -H 3'), 5,4 [d, 1 H, J=9: -NHCOOC(CH3)3], 5,45 (mt, 1 Η: -H 7), 5,7 (d, 1H, J=7: -H 2), 5,6-6,2 (mf, 2H, NHCH2CH2CH2N=), 6,22 (t, 1H, J=9: -H 13), 6,38 (s, 1 Η: -H 10), 7,3-7,5 (mt, 5H: -C6H5 3'), 7,51 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (H 3 és -H 5)], 7,62 [t, 1 H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 4)], 8,11 [d, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 2 és-H 6)].
A fentiekben kapott (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta,10béta-bisz[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát 11,5 mg-ját 0,2 ml vizes, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, és 0,4 ml desztillált vizet adunk hozzá és a kapott oldatot liofilezzük. Igy 12 mg (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-7béta,1 Obéta-bisz[(3-morfolino-propil)-karbamoil-oxi]-9-oxo-11 -taxén-13alfail-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-dihidrokloridot kapunk, amelynek a jellemzői a következők:
NMR-spektrum (400 MHz, D2O/CH3COOD: 90:10 térfogatarányú elegye), delta (ppm):
0,85 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 0,9 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17), 1,1 (s, 9H: -C(CH3)3), 1,5 (s, 3H: -CH3 19), 1,6-1,8 (m, 10H: -CH3 18, OCONHCH2CH2CH2N=, -CH2-14,-(CH)-H 6), 2,1 (s, 3H:-COCH3), 2,3 (m, 1H:-(CH)-H 6), 2,8-3,10 (vbm, 12H:-CH2N(CH2CH2)2O), 3,3 (bm, 4H: -OCONHCH2CH2CH2N=), 3,6 (bm, 4H: -CH2N(CH2CH2)2O), 3,85 (bm, 4H: -CH2N(CH2CH2)2O), 4,0 és 4,15 (bd, AB, 2H: -CH2- 20), 4,4 (bd, 1H: -H 2'), 4,75 (bs, 1H: -H 3'), 4,9 (bd, 1H: -H 5), 5,1 (bdd, 1H: -H 7), 5,35 (bd, 1H: -H 2), 5,8 (bt, 1H: -H 13), 6,04 (s, 1H: -H 10), 7,0-7,25 (m, 5H: -C6H5 3’), 7,4 [t, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 3 és -H 5)], 7,52 [t, 1H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 4)], 7,8 [d, 2H, J=7,5: -OCOC6H5 (-H 2 és -H 6)].
Az új (I) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással rendelkeznek.
Az új (I) általános képletű vegyületek jelentősen gátolják a sejtek kóros proliferációját, terápiás hatással rendelkeznek, és ennek következtében olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyekhez a sejtek patológiás proliferációja kapcsolódik. A patológiás állapothoz a különböző szövetek és/vagy szervek malignus vagy nem malignus sejtek kóros proliferációja tartozik a következő területeken - a felsoroltak azonban nem korlátozó jellegűek - : izomszövetek, csontszövetek, kötőszövet, bőr, agy, tüdő, nemi szervek, nyirokrendszer, vesék, emlősejtek, vérsejtek, máj, emésztőtraktus, hasnyálmirigy, pajzsmirigy vagy mellékvese. Ehhez a patológiás állapothoz tartoznak még a következők: pszoriázis, szolid tumorok, petefészekrák, emlőrák, agytumor, prosztatarák, vastagbélrák, gyomorrák, veserák, hererák, Kaposi-szarkóma, eperák, choriocarcinoma, az idegrendszer rosszindulatú daganatai, Wilms-tumor, Hodgkin-kór, melanóma, mielóma multiplex, krónikus limfoid leukémia, akut vagy krónikus mieloid leukémia. Az új találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a petefészekrák kezelésében. A találmány szerinti készítményeket a patológiás állapot megelőzésére, megjelenésének vagy újrajelentkezésének késleltetésére vagy ezek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket a betegeknek különböző formában adagolhatjuk, előnyös a parenterális alkalmazás. A parenterális alkalmazás lehet intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris, vagy szubkután. Előnyös az intraperitoneális vagy az intravénás alkalmazás.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak elegendő mennyiségben ahhoz, hogy a humán vagy az állatgyógyászati terápiában alkalmazni lehessen. A készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, a gyógyászatban alkalmazható egy vagy több segédanyaggal, hordozóval vagy vivőanyaggal összekeverve. A megfelelő hordozókhoz tartoznak az oldószerek, steril vizes közeg és a különböző nem toxikus oldószerek. A készítmények előnyösen vizes oldatok vagy szuszpenziók, befecskendezhető oldatok, amelyek tartalmazhatnak emulgeálószereket, színezőanyagokat, tartósítószereket vagy stabilizálószereket.
A segédanyagok és a vivőanyagok kiválasztását meghatározza a vegyület oldékonysága és kémiai tulajdonságai, az alkalmazás módja és a megfelelő gyógyszerészi gyakorlat.
·· ·
- 30 A parenterális alkalmazáshoz vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazunk. A nemvizes oldatok vagy szuszpenziók előállításához növényi olajokat, mint olívaolajat, szezámolajat, vagy paraffinolajat, vagy befecskendezhető szerves észtereket, mint etil-oleátot alkalmazhatunk. A steril vizes oldatok gyógyászatban elfogadható só vizzel készített oldatából állnak. A vizes oldatok intravénás alkalmazásra megfelelőek ha a pH értékét izotóniássá tesszük, például elegendő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával. A sterilezést hőhatással érjük el, vagy bármely más módszerrel, amely a készítményt nem támadja meg.
Természetesen a találmány szerinti készítménybe bevitt vegyületek tiszták és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak.
A készítmény legalább 0,01 % terápiásán hatékony vegyületet tartalmaz. A készítményben a hatóanyag mennyisége annyi, amennyit a megfelelő adagolás mellett a betegnek rendelni lehet. A készítményeket úgy állítják elő, hogy az egyes adagok parenterális alkalmazás esetén 0,01-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A terápiát elvégezhetjük más gyógyszerei való kezeléssel egyidejűleg beleértve a tumorellenes gyógyszereket, a monoklonális antitesteket, az immunológiai terápiát, a besugárzást vagy a biológiai válasz módosítókat is. A válaszmódositókhoz tartoznak - nem korlátozó jelleggel - a limfokinek, a citokinek, mint az interleukinek, az interferonok (alfa, béta és delta) és a TNF (tumornekrózisfaktor). Más kemoterápiás szerekkel, amelyek hatásosak a sejtek kóros szaporodásának kezelésére, ezek a következők korlátozó jelleg nélkül - :az alkilezőszerek, mint a mustárnitrogén, meklóretamin, a ciklofoszfamid, a melfalán, a klorámbucil, az alkilszulfonátok, mint a buszulfán, a nitrozo karbamidok, mint a karmusztin, a lomuzin, a szemusztin, és a sztreptozocine, a triazének, mint a dakarbazin, az antimeta»♦ « · *·· ·
- 31 bolitok, mint a fólsav analógok, mint a metotrexát, a pirimidin analógonok, mint a fluorouracil, és a citarabin, a purin analógonok, mint a merkaptopurin és a tiogvanin, a természetes vegyületek, mint a Vinca alkaloidok, a vinblasztin, a vinkrisztin és a vendezin, az epipodofillotoxinok, mint az etoposid és a teniposid, az antibiotikumok, mint a daktinomicin, daunorubicin, a doxorubicin, a bléomicin, a plicamicin és a mitomicin, az enzimek, mint az L-asparagináz, különböző szerek, mint a platina koordinációs komplex vegyület, szubsztitiuált kabamidok, mint a hidroxikarbamid, a metilhidrazin-származékok, mint a prokarbazin, az adrenocortikoid szupreszszorok, mint a mitotán és az aminoglutetimid, a hormonok és antagonistáik, mint az adrenokortikoszteroidok, a prednizon, a progesztinek, mint a hidroxi-progeszteron kaproát, a metoxiprogeszteron acetát és a megesztrol acetát, az ösztrogének, mint a dietil-stilbesztrol és az etinilesztradiol, az antiösztrogének, mint a tamoxiféne, az androgének, mint a teszoszteron propionát és a fluoximeszteron.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott dózisok lehetővé teszik a profilaktikus kezelést, vagy a maximális terápiás választ. Az alkalmazott adag az alkalmazás módjától, a kiválasztott vegyülettől, és a kezelendő személy jellemzőitől függ. Általában a sejtek kóros proliferációjának kezelésében hatásos terápiás adagokat alkalmazunk. A találmány szerinti készítményeket olyan gyakran adagoljuk, hogy a kívánt terápiás hatást elérhessük. Néhány beteg esetében a relatív erős vagy gyenge adagok után gyors terápiás válasz következik be, és ezt követően kis adagokat adunk, vagy megszüntetjük az adagolást. A kezelés kezdetén kis adagokat alkalmazunk, és amennyiben szükségessé válik, egyre nagyobbak az adagok, amíg az optimális hatást el nem érjük. Más betegek esetében szükségessé válhat naponta 1-8-szor adagolni, ’t
- 32 előnyösen 1-4-szeri az adag, a beteg fiziológiás szükségleteitől függően. Előfordulhat az is, hogy bizonyos betegek esetében csak 1-2 adagolás szükséges naponta.
Embereknek általában 0,01 és 200 mg/kg az adag.
Intraperitoneálisan 0,1 és 100 mg/kg közötti az adag, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg közötti, és különösen 1 és 10 mg/kg. Intravénásán az adagok 0,1 és 50 mg/kg, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg közötti, és specifikusan 1 és 2 mg/kg közötti. Az adag megválasztása függ az alkalmazás módjától, a beteg testsúlyától, az általános egészségi állapotától, korától és egyéb faktoroktól, amelyek a kezelés hatékonyságát befolyásolják.
A következő példa a találmány szerinti készítményt mutatja be.
PÉLDA mg 1. példa szerinti vegyületet oldunk 1 ml Emulphor EL 620ban és lm I etanolt adunk hozzá, majd az oldatot 18 ml fiziológiás szérummal hígítjuk.
A készítményt úgy alkalmazzuk, hogy fiziológiás oldatba visszük és órán keresztül perfúzióval vezetjük be.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Új (I) általános képletű taxol-analóg származékok, aholAr jelentése arilcsoport,R jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, ezek a csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, dialkil-aminocsoporttal, amelynek minden alkilrésze 1-4 szénatomos, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, piperazin-1 -il-csoporttal (amely adott esetben 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-alkil-csoporttal szusztituált, ez utóbbi alkilrésze 1-4 szénatomos), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 4-6 szénatomos cikloalkenil-csoporttal, fenilcsoporttal, cianocsoportal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, mint halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, vagy4-6-tagú nitrogéntartalmú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a cikloalkilcsoportok, a cikloalkenilcsoportok vagy a bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,Rí és R2 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport, aholR3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített:a) hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos csoport, és adott esetben fenilcsoporttal helyettesített,b) (IV) általános képletű csoporttal, ahol R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy R5 és Rö a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, telített vagy telítetlen, 5 vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, és adott esetben egy második heteroatomot tartalmaz, nitrogénatomot (amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált), oxigénatomot vagy kénatomot, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben még egy heteroatomot tartalmaz, mint nitrogénatomot (amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált), oxigénatomot vagy kénatomot,Rí vagy R2 közül legalább az egyik egy (III) általános képletű csoportot jelent, és amennyiben előállítható savakkal képzett addíciós sóik.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti új származékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű amint, ahol R3 és R4 je- •· ··· lentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatunk egy (VI) általános képletű taxán-származékkal, ahol R és Árjelentése az 1. igénypont szerinti, és így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, Ar jelentése a fentiek szerinti, Gi és G2 mindegyike (Ili) általános képletű csoportot, vagy (CCI3CH2OCO-) védőcsoportot jelent, G1 és G2 közül legalább az egyik (III) általános képletű csoportot jelent, és szükség esetén (CCI3CH2OCO-) védőcsoportot vagy védőcsoportokat hidrogénatommal helyettesítünk, egy (I) általános képletű vegyületet az elegyéből elkülönítünk és egy kapott terméket izolálunk, kívánt esetben sója alakjában.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű amint reagáltatunk egy (VI) általános képletű taxán-származékkal, inért szerves oldószerben, mint halogénezett alifás szénhidrogénben, mint diklór-metánban, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-védöcsoportot hidrogénatommal helyettesítjük, amelyet cinkkel végzünk ecetsavban adott esetben metanol jelenlétében 30°C és 80°C közötti hőmérsékleten.
- 5. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza elegendő mennyiségben a gyógyszerészeiben alkalmazható inért egy vagy több higitószerrel vagy segédanyaggal, vagy farmakológiai szempontból hatásos anyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9108937A FR2679230B1 (fr) | 1991-07-16 | 1991-07-16 | Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400113D0 HU9400113D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT66600A true HUT66600A (en) | 1994-12-28 |
Family
ID=9415141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400113A HUT66600A (en) | 1991-07-16 | 1992-07-16 | New derivatives of taxol analogues, preparation thereof and compositions contaning them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0596010A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06509107A (hu) |
| AU (1) | AU2388092A (hu) |
| CA (1) | CA2113074A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ9094A3 (hu) |
| FI (1) | FI940191A0 (hu) |
| FR (1) | FR2679230B1 (hu) |
| HU (1) | HUT66600A (hu) |
| IE (1) | IE922305A1 (hu) |
| MX (1) | MX9204140A (hu) |
| NO (1) | NO934723L (hu) |
| NZ (1) | NZ243548A (hu) |
| SK (1) | SK4894A3 (hu) |
| TW (1) | TW201740B (hu) |
| WO (1) | WO1993002065A1 (hu) |
| YU (1) | YU69892A (hu) |
| ZA (1) | ZA925245B (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| ATE232854T1 (de) * | 1993-03-05 | 2003-03-15 | Univ Florida State | Verfahren zur herstellung von 9-desoxotaxanen |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| US5547981A (en) * | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| DK0982301T3 (da) * | 1993-06-11 | 2003-12-08 | Upjohn Co | Delta 6,7-taxoler antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| FR2711370B1 (fr) * | 1993-10-18 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| WO1995011020A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| IL127598A (en) * | 1994-01-28 | 2003-04-10 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| EP0927175A4 (en) | 1996-05-06 | 2002-05-22 | Univ Florida State | 1-DEOXYBACCATIN III, 1-DEOXYTAXOL AND 1-DEOXYTAXOL ANALOG AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO1998002426A1 (fr) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Derives de taxane et medicaments les contenant |
| GB9705903D0 (en) | 1997-03-21 | 1997-05-07 | Elliott Gillian D | VP22 Proteins and uses thereof |
| EP1044971A4 (en) * | 1997-12-19 | 2001-11-07 | Yakult Honsha Kk | TAXANE DERIVATIVES |
| EP1165551B1 (en) * | 2000-02-02 | 2008-07-16 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| HUP0200752A3 (en) | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| MXPA04005038A (es) | 2001-11-30 | 2004-08-11 | Bristol Myers Squibb Co | Solvatos de paclitaxel. |
| WO2005035003A2 (en) * | 2003-09-22 | 2005-04-21 | Dihedron Corporation | Compositions and methods for increasing drug efficiency |
| AR048078A1 (es) | 2004-03-05 | 2006-03-29 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1991
- 1991-07-16 FR FR9108937A patent/FR2679230B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-14 NZ NZ24354892A patent/NZ243548A/en unknown
- 1992-07-14 ZA ZA925245A patent/ZA925245B/xx unknown
- 1992-07-14 TW TW081105531A patent/TW201740B/zh active
- 1992-07-15 YU YU69892A patent/YU69892A/sh unknown
- 1992-07-15 MX MX9204140A patent/MX9204140A/es unknown
- 1992-07-15 IE IE230592A patent/IE922305A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-16 EP EP92916744A patent/EP0596010A1/fr not_active Ceased
- 1992-07-16 SK SK48-94A patent/SK4894A3/sk unknown
- 1992-07-16 AU AU23880/92A patent/AU2388092A/en not_active Abandoned
- 1992-07-16 CA CA002113074A patent/CA2113074A1/fr not_active Abandoned
- 1992-07-16 CZ CS9490A patent/CZ9094A3/cs unknown
- 1992-07-16 EP EP92402046A patent/EP0524093A1/fr active Pending
- 1992-07-16 WO PCT/FR1992/000687 patent/WO1993002065A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1992-07-16 HU HU9400113A patent/HUT66600A/hu unknown
- 1992-07-16 JP JP5502629A patent/JPH06509107A/ja active Pending
-
1993
- 1993-12-20 NO NO934723A patent/NO934723L/no unknown
-
1994
- 1994-01-14 FI FI940191A patent/FI940191A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9400113D0 (en) | 1994-05-30 |
| JPH06509107A (ja) | 1994-10-13 |
| CZ9094A3 (en) | 1994-06-15 |
| WO1993002065A1 (fr) | 1993-02-04 |
| NO934723D0 (no) | 1993-12-20 |
| FI940191A (fi) | 1994-01-14 |
| EP0596010A1 (fr) | 1994-05-11 |
| FI940191A0 (fi) | 1994-01-14 |
| CA2113074A1 (fr) | 1993-02-04 |
| FR2679230B1 (fr) | 1993-11-19 |
| AU2388092A (en) | 1993-02-23 |
| NO934723L (no) | 1993-12-20 |
| EP0524093A1 (fr) | 1993-01-20 |
| YU69892A (sh) | 1995-10-03 |
| NZ243548A (en) | 1994-07-26 |
| TW201740B (hu) | 1993-03-11 |
| IE922305A1 (en) | 1993-01-27 |
| FR2679230A1 (fr) | 1993-01-22 |
| SK4894A3 (en) | 1994-12-07 |
| ZA925245B (en) | 1993-04-28 |
| MX9204140A (es) | 1993-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT66600A (en) | New derivatives of taxol analogues, preparation thereof and compositions contaning them | |
| FI110941B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| KR950006153B1 (ko) | 탁솔 유도체, 그 제법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 | |
| KR100485309B1 (ko) | 신규택소이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 | |
| KR100206457B1 (ko) | 탁산 유도체의 제조 방법, 이로써 얻어진 신규한 유도체 및 이를 함유하는 제약학적 조성물 | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| SK92794A3 (en) | Baccatine iii and 10-deacetyl baccatine iii derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR19990087398A (ko) | 택소이드, 이의 제조 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
| HUT75063A (en) | Novel taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ287430B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised | |
| WO1996028447A1 (fr) | Derives de pyrrolocarbazole | |
| EP0901492B1 (en) | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them | |
| SK139994A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same | |
| CZ125797A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH05221950A (ja) | ベンズアミド多剤耐性逆転剤 | |
| US20120208787A1 (en) | Crystalline form of fosamprenavir calcium | |
| DK161833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JP2003526665A (ja) | 抗腫瘍剤としてのチオコルヒチン及びバッカチンの縮合誘導体 | |
| JPH05247001A (ja) | 置換ベンゾイルウレア誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤 | |
| WO2016206138A1 (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN110066239B (zh) | 咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117700389A (zh) | 新型含有香豆素结构药物小分子的合成及抗肿瘤活性研究 | |
| HUT73250A (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |