TW201740B - - Google Patents

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201740 81.12. A6 B6 五、發明説明（ 本發明提供如下化學式之特酵類似物，係新穎化合物 者：

R-CONH

Ar . ： °' OH

(I) 其中： -Ar代表苯基， - R代表化學式（II)之基

RtO

(II 其中R7代表·含1至8僩碳原子之直鍵或支_烷基； 1及1?2可K相同或相異，代表一氫原子或下列式（III)所 示之基： R3 NC0 III) ......................................................5t..............................ίτ..............................ίί. {請先Μ讀背面之注意事項再填窵本页) 甲 4(210X297 公发） 201740 bi. ί^. A6 56 五、發明说明（-) 其中及R4可以相同或相異·每一代表一氫原子或真鍵或 支鐽中含1至4個碳原子的烷基，可隨意由下式基團取代 »» 被氬氧基或羧基或烷氧嫌基，其烷基部分含1至4個 碳原子*且可隨意經一届苯基所取代，或者 <b) 被化學式（IV)所示之基所取代：

(IV) 其中RB&Re可以相同或相異，代表想原子或于直鐽或支鐽 中含1至4儸碳原子的烷基，或者1?5及ReM及和它們相連 的氮原子一同形成飽和的5或6貝雑環，此雜環可随意地 含有堪自氮原子（可隨意地纆含1至4個碳原子的烷基取 代）與氧原子之第二興元子，至少^或“之一代表化學式 (III)所示之基，並且它們存在何處，它們的酸加成蘧也 存在。 依據本發明，化學式（I)之特酵類似物侏由化學式 (V)所示胺類之作用而得：

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •打. (V) 甲 4(210X 297 V 簷) 201740 A6 B6 五、發明说明（-) 其中1{3及1?4之定義•同上已述；與化學式（VI)所示之特烯 衍生物作用：

(VI) {請先《靖背面之注意事項再填窵本百) .装· 其中R及Ar之定義，同於已述；如此可得到如下列化學式 (VI I)所示之產物： •打.

0 (VII) 其中R及Ar之定義同於已述；Gift G2#自代表化學式 (III)所示之基或代表一保護性基團（CC13CH20C0-)，至 少01及02二基團之一代表化學式（III)所示之基，跟著* 甲 4(210X 297乂沒） 201740 A6 B6 五、發明説明（-) 若有須要，Μ—個氫原子替代埴保護性基蘭 (CClaCHsOCO-) 〇 化學式（V)所示之胺類與化學式（VI)所示之特烯的衍 生物發生作用的環境•是在一惰性有檐溶劑中，如··鹵代 脂肪族碳氫化合物，例如：二氫甲垸；而溫度則在or及 反應琨合物沸黏之間。為了避免對第7位置造成攻擊，則 最好在砝於下之二氛甲烷中反應。若在高於50 t的情 況下反應，若也有足夠遇量的化學式(V)所示'之胺類存在 時，則以化學式（VII)表示的產物將Μ混合物方式出現’ 其中的Gi及Gz兩基圃之一代表化學式（111)所示之基， 或者，也可以如此’ GaaG2兩基SB各自都代表化學式 (請先閱碛背面之注意事項再填寫本页) _装· •打· f -h - 肀 4(210X297公潘） A 6 Π 6 201740 五、發明説明（6 ) (請先閲^背而之注意^項孙^寫本頁- (III)所示之基。 代表的保護性基團之替代作用，通常是在酺 酸中用鋅加W庳理，可選擇有甲酵之存在下，且溫度在30 至Bd TC之間作用。 化學式（I)所示之產物，可藉隨著有逋當支持物的製 備式層析法*將它們從混合物中分離出來。 藉本發明之方法獲得，如化學式（I)所示之產物，可 以用物理的方法如：结晶法或附有遴當支持物之層析法加 Μ純化。 化學式（I)所示之產物可逋須要，用無機酸類（鹽酸 、硫酸、硝酸、磷酸）或有機酸（醋酸、草酸、顧-丁烯 二酸、反-丁烯二酸）將其轉化成酸加成鹽。 化學式（VI)所示之產物的製造法•可從歡洲專利 ΕΡ-0253,738 及 ΕΡ-0253739中之描述得知。 化學式（I)所示之產物，特別是那些產物•其R代表 三级的丁氧基者，具有顯著的生物特性。 經沭部屮央標準^β工消"合作杜印3i 於體外試驗·對於生物活性的測量，乃從事自豬腦中 抽取微管蛋白質（tubulin )之賁驗，方法乃參考薛籣斯 基_等人，發表於美國國家學術科學會報，第70卷，765至 768 頁，1973 年（M. L. Shelanski e_L a 1 . , P r o c · Natl. Acad. Sci. USA UI, 765-768 (1973))對於微管 (microtubules)行去聚合作用成為微管蛋白質之研究方法 則依據喬威銳等人，發表於C. R.學術科學，第293卷， 系列 II，501 至 503 頁，1981 年的方法（G. Chau viere 本紙张尺度逍用中國明家烊準（CNS)TM規t»(210x297公*) H]. 7. 20 ΟΟΟί/c (II) Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（7 ) et al., C. R. Acad. Sci.，Series II, 501-503 (1981))。在這個研究中，發現化學式（I)所示之產物， 起碼具有和特酵相當之活性。 於動物試驗，發現化學式（I)所示之產物，對腹膜内 移植人劑量為1至奄克/公斤黑素瘤之老鼠，具有活性 ;並且也可對抗其它液態或固態類之腫瘤。 更有甚者，化學化（I)所示之產物，較諸歡洲專利公 報ΕΡ-0,253,738號之主角：特酵或特烯之衍生物，具較佳 之水溶解度。 Μ下所列之範例用來說明本發明。 筋例1 4 α_乙篇氧一 2 α —苯甲酺[氧*20 —環氧一 1 /3 -氫氧一9 -氧一7/8 ，10泠一雙〔（2 , 2 . 2 —三 氯乙基氧）一羰氧〕—11—特烯— 13 α —基（2R，3S )—3—三级丁氧一搂胺一 2 —氳氧一3 —苯基丙酸篇（ 365毫克），溶於二氯甲烷（10奄升），放人一圓底瓶中 (請先閲請背而之注意亊項#填寫本頁¥ 經濟部中央標準局ex工消Λ·-合作社印3i 3 , 升砂之 4 I 的1〇奄矽2:0 升4010有.·到 1 微至水附 8 得 | 80热用 Μ 為可氧 入加次，比便環 加下每物積此 I 再氣，留體如20 後氬次殘用。， 然物兩之，來点 。 合洗得化出 5 器混水所純離 -凝應κ , Μ溶氧 冷反液發加之醚 及此溶蒸法將甲 器。此劑析液苯 拌胺，溶層合 I 播基後將層混 α 石丙時並備酵 2 磁基小之製甲 I 了胺4燥之 \ 氧 置基用乾a)烷II SE甲作後1C甲乙 並二續然11氯 一 ,-持 o(s二 α 本紙张尺度边用中a國家楳毕(CN5)1M規格(2丨0X297公犮) 81. 7. 20,000伥（II) Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（8 ) 氫氧一 9 -氧-10/3 一 〔 （3 —二甲基一胺丙基）胺基一 羰氧〕一 7/3 — （ 〔 （2，2，2—三氯乙氧 > -羰氧〕 一 11—特烯—13α -基（2R，3S) — 3 —三鈒一丁氧 羰基胺一 2 —氫氧一 3 —笨基丙酸腰，·（250毫克）•此 產物结構式之確定，及箱溶於重氫化氣仿中，测其質子核 磁共振光繒所得，其化學位移Κρρβ值表示，耦合常數（ 則Μ赫玆值（ΗΖ)表示： 1.16 (S, 3H); 1.25 (S, 3H); 1.35 (S, 9H); 1.83 (S, 3H); 1.93 (S, 3H); 2.26 (S, 6H); 2.38 (S, 3 Η ) ; 3 . 2 5 (值，2 Η ) ; 3.9 3 (d , J = 7 , 1 Η ) ; 4 . 1 6 及 4 . 3 3 (2入』=9,21〇;4.62(5,寬，11〇;4.73及4.99(2(1， J=12, 2H); 4.96 (d, J=9, 1H)； 5.29 (d, J=9, 1H)； 5.47 (d, J=9, 1H)； 5.54 (m. 1H)； 5.66 (d, J=7, 1H)； 6.19 (t, J=9, 1H)； 6.29 (S. 1H)； 7.37 (5H)； 7.49, 7.62及 8.09 (5H)。 將鋅粉（130毫克）加進上述所得之產物（137毫克 )溶於S3欖比1 : 1之_酸/甲酵混合物之溶液中。如此 經濟部屮央標準局员工消设合作杜印^ 之反應混合物於SO t：下播拌1小時。於遇濾並澹埔至乾嫌 後* Μ水將殘餘物取出•然後Μ乙酸乙酯加Μ萃取；於沈 降開始之後·接著加Μ分開並乾烯，將有機相加Μ濃縮至 乾，所得之殘留物用附有矽砂之製備層層析法，Μ體積比 8:2之二氯甲烷/甲酵混合物將之溶離纯化。如此可得 到4α —乙醯氧一2α —苯甲醯氧一5;9 ，2〇 —環氧一1 卢，7/8 -二氫氧一9 一氧一10 /3 - (3 -二甲基胺丙基 -13 - 81. 7. 20,000张（II) 本叭法尺度边用中a Η家標率(CNS)Τ4規格（210x297公龙） 201740 經濟部屮央標準劝员工消价合作杜印Κ 五、發明説明（9 ) )胺毅氧—11—特稀—13 α —基（2R，3S) —3 —三 级丁氧羰胺一 2 —氫氧一3 —苯基丙酸鹽（73毫克），此 產物具有以下之特性： 一紫外光譜（乙醇）： λ max = 230 nm (e = 12,700) λ max = 2 7 5 nm ( e = 10 4 0) 一紅外光譜（於二氯甲烷溶液中）； 主要特別吸收帶在3400, 2960,及1729/公分 -質子核磁共振光譜： 1.18 (S, 3H)； 1.23 (S. 3H)； 1.33 (S, 9H)； 1.66 (S, 3H)； 1.87 (S, 3H)； 2.28 (S, 6H)； 2.38 (S, 31〇;3.20(111,2“；3.78(<^』=7,11〇;4.17及4.31 (2d. J=8, 2H); 4.43 (dd, J=6 及 12. 1H); 4.62 (S, %, 1H)； 4.97 (d, J=9, 1H)； 5.26 (d, J=9, 1H)； 5.54 (d, J=9, 1H)J 5.66 (d, J=7, 1H)； 6.21 (a, 21〇;7.39(51〇;7.51，7.62及8.11(5}〇。 —質譜（FAB) : 936 (W) 0.1M鹽酸溶液（0.780奄升）加到上述所得的產物的乙 酵溶液中（0.5毫升），將此混合物濃縮至乾，然後作冷凍 乾燥處理。如此便可得到4 α —乙醯氧一 2 α —苯甲醸氧 -5 卢，20-環氧一1/3 ，7/3 —二氫氧一9 —氧一10/3 -(3 —二甲基胺丙基）胺基羰氧一 11 一特烯一 13 α —基 (2R，3S) _3_二级—丁氧截基胺—2 —氫氧—3 一苯基一丙酸氛化氫；此產物之特性如下： - 14 - 本紙張尺度边用中a S家樣準（CNS)T4規格（210x297公龙) 81. 7. 20,000张（II) (請先閱請背而之注意事項孙碭寫本頁jt 裝· 訂- 線· 201740 Λ 6 Π 6 五、發明説明（10) -旋 光度 數〔α ] 2 D 〇 =- 29° ·( c = 0 . 4 乙酵） -質 子核 磁共振 光 譜 (CDC 1 3/C0 3〇D) ： 1.16 (S , 3Η)； 1 . 21 (S , 3H)； 1.40 (S , 9H) ； 1.66 (S , 3H)； 1 . 93 (S > 3H)； 2.38 (S , 3H)； 2 . 83 (S , 6H)； 3 . 1 6 (m， 2H)； 3.81 (d. J=7, 1H) ；4 .23及 4.31 (2d , J = 8 ,2H)； 4 .3 8 ( m , 1H)； 4.58 ( (B · 1H) ； 4.99 (d, J = 9 , 1H)； 5 . 16 (S , 1H); 5 . 66 (d, J = 7 , 1H)； 經濟部中央標準局A工消费合作杜印5i 6.16 (t, J=9, 1H)； 6.26 (s, 1H)； 7.37 (5H)； 7.52, 7.70及 8.09 (5H)。 筋例2 使環境維持在氬氣壓下•將0.5毫升3 —二甲基胺基 丙基胺加入4 —乙醢氧一 2 α —苯甲醯氧一5/3 ，20 —環 氧一1—氫氧一9 -氧一7/3 ，10/8 -雙〔（2 ，2 ，2 一三氯乙基氧）一羰氧〕一11—特烯一 13 α —基（2R， 3 S ) 一 3 —二級—丁氧親基胺—2 —氫氧—3 —苯基丙 酸鹽，（4. 63奄克）溶於MO毫升乙腈之溶液中。將此反應 介質邊攪拌，邊加熱至8Q 1C左右，持鑛反應3小時後，將 之冷卻至2Q 1C左右，並於4D 10下減壓（2.7 kPa)濃縮至乾 。如此可得一白色有孔固體（5.3克），此產物K 一内徑 4公分附有矽砂（0.063至0.2毫米）150克之管柱層析 法加Μ純化，〔冲提液：二氯甲烷/甲酵（95 : 5體積比 )〕•每收集毫升作一部分。將部分1至10丟棄，然後 - 15 - 本紙張尺度边用中S Η家樣準（CNS) 1Μ規ΙΜ210Χ297公:《：)

81. 7. 20,000i!t (ID (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫本頁)一 装· 線' 經7&部中央ιί準^工消坨合作杜印3i 201740 五、發明説明（11) 繼續進行層析，以二氛甲烷/甲酵則：2〇體積比混和液加 Μ沖提•將部分第17至3Q合在一起，並在4〇勺左右減騮（ 2.7kPa )濃縮至乾。如此可得2.57克之混合物，其為莫 耳分率比66 : 33之兩種替代衍生物*即各別於第10及第7 位置由〔（3 —二甲基胺丙基）羰基氧〕所取代。 Μ上之混合物，乃Μ高壓液相層法加Μ分離其内有一 400克之支持物·其製備Κ下將有說明；置於一長度！25公 分，内徑6公分之管柱中，Κ己烷/乙酵（80 : 2〇體積比 )之混合液為移動相，其流速為45奄升/分鐘。Μ下即為 沖提所得之物，依序為： -4 -乙醢氧一 2α —苯甲醢氧一5;8 ，20 —環氧一1 — 氫氧一 7冷一 〔（3 —二甲基胺基丙基）胺甲醯氧一 U — 特嫌一 13 α -基（2R，3S) — 3 -三级一丁氧黎肢一 2 —氫氧-3 —苯基丙酸鹽（0.46奄克）其形態為一白色 有孔之固體。 一 4 一乙醢氧一2α -苯甲醢氧一5/9 ，20 —環氧一1 — 氫氧一10 /3 — 〔 （3 —二甲基胺丙基）胺甲醢氧_9— _ ~ 7 β - (2 ，2 ，2 —三氛乙基氧）羰氧一 11_特烯一 13 α —基（2R，3S) —3—三鈒丁氧羰胺_2_氤氧 一 3 —苯基丙酸鹽（0.81克）其形態為一白色有孔之固體 Ο 以上層析管柱中充填之支持物可依下法製備。 於一個6升三頸玻璃瓶中，將胺基丙基矽砂（1微米 —10 微米—氛基；Macherey-Hagel) (600克）’懸浮於一 - 16 * 本紙張尺度逍用中國Η家楳準(CNS) Ή規格（210x297公放） 81. 7. 20.000^(11) (請先閲背而之注意事項朴堝筠本頁~ 裝· 201740 五、發明説明（12) 甲基甲醣胺中（2升）。然後加入11 _ (正一三级一丁氧 羰胺）十一酸酐（9S克），並於20 1C左右溫度下，將此反 應混合物攪拌I8小時。此矽砂藉過濾將其分出，並接連Μ 二氯甲烷（2 X 1 500毫升）然後以二申基甲醯胺（2 X 1500奄克）加Μ冲洗。將經如此沖洗過之矽砂，再次懋浮 於二甲基甲豳胺（2升）中，並加入11 一 （正一三级一丁 氧羰胺）十一酸酐（85克），然後將此反應混合物於20 Ί〇 左右溫度下，攪拌18小時。 此矽砂藉過滅將其分出 > 並接連以二氯甲烷（2 X 600毫升），四氫呋喃（2 x 600毫升），甲酵（2 X 600毫升）及乙醚（2 X 600奄升）加以沖洗，然後於20 右溫度下減壓乾煉之。如此可獲得命名作 "BOC-C^-Cs-Silica"之矽砂（610克），其形態為白色粉 末，其结構可藉紅外光譜Μ及元素分析加K確定，其测得 之元素姐成是：碳％ = 8.8 ;氫％ =1.7;氮％ =1.2 Ο 經潦部屮央標準局β工消代合作杜印^ (請先閱讀背而之注意事項祌项寫本頁^ 於6升三頸玻璃瓶中，將” BOC-C^-Cs-Silica"矽砂 ( 607克）懸浮於二氱甲烷（2升）及吡啶（69奄升）中 ;並逐滴加入二甲基八.氢矽烷（530毫升），然後將此反 應涓合物，於2t)t：左右溫度下攫拌is小時。所得之固《藉 •過滤將其分出*接連以二氯甲垸（2x1升）及甲酵（2 xl升），四氫呋喃（2x1升），二氯甲烷（2x1升 )及乙醚（2x1升）加Μ沖洗，然後在左右溫度下 •將其減壓乾燥。如此可獲得命名作 - 17 - 本紙5民尺度边用中a Η家梂準（CNS) ΤΊ規格（210X297公*) 81. 7. 20,0005k (II) 201740 五、發明説明（13 ) "BOC-Ci!-C3-Si 1 ica-0-

Si(CH3)2(CH2)7CH3”之矽砂（712克），其形態為白色粉 末，其结構可藉紅外光譜Μ及元素分析加以確定，其測得 之元素姐成是：碳％= 12.1;氫％ = 2.4;氮％ =1.0 〇 於6升三頸玻璃瓶中，將”BOC-Cu-Cs-Silica-〇-Si(CH3)2(CH2hCH3"矽砂（711 克）懸浮於 2200 奄升， 其中含6%體積的三氛_酸•的二氯甲烷溶液中。將此反 應混合物於20 t左右溫度下播拌5小時。此矽砂藉過濾將 其分出，接連Μ二氯甲烷（2x1升），二氯甲烷/二異 丙基乙基胺（7〇:3〇體積比）混合液（2x1升），二氯 甲烷（1升），四氫呋喃（2x1升）*甲酵（2x1升 )及乙醱（2x1升）加Μ冲洗，然後在5〇 1C左右溫度下 進行減壓乾燥。將經遇如此沖洗及乾堍而得之矽砂，再次 懸浮於2升，其中含6%體積之三氟醋酸，之二氣甲烷溶 液中。 經濟部+央標準而员工消讣合作杜印51 將此反應混合物，於左右溫度下攫拌1S小時。所 得之矽砂藉遇濾將其分出，接連以二氯甲烷（2 X 1.5升 )•二氯甲烷/二異丙基乙基胺（7〇:3〇體積比）混合後 (2x1升），二氛甲烷（1升），四氫呋喃（2x2升 )，甲酵（2x2升），及乙醚（2x2升）加Μ冲洗； 然後於左右溫度下，將其減壓乾堍。如此可獲得命名 作"C :- C 3 -

Silica-O-Si (CH3)2(CH2)7CH3” 之矽砂（607 克），其

81. 7. 20.000¾ (ID (請先閱讀背而之注意事項凡塡寫木頁~ 本W>张尺度边用中國Η家棕iMCNS) ΤΊ規岱（2】0X297公龙） A 6 Η 6 201740 五、發明説明（14 ) (請先閲讀背而之注意事項典塡寫本頁、 形態為白色粉末，其结構可藉紅外光譜Μ及元素分析加Μ 確定，其元素分析之結果為：碳％= 8.8;氳％ =1.7; 氮 ％ = 1 . 3 。 於4升三頚玻璃瓶中，將” C1；i-C3-Silica-〇-Si(CH3)2(CH2)7CH3"矽砂（400克）懸浮於二甲基甲釀胺 (1800奄升）中。然後加入3，5 —二硝基苯甲醯_右旋一 苯基甘胺酸（+2克）及2 —乙氧一1—乙氧羰基一 1 ，2 一二氫喹啉（30克）。然後將此反應混合物於20 1C左右溫 下播拌16小時。所得之矽砂Μ過濾法分出*並接連以二氯 甲烷（2x1升），四氫呋喃（2x1升），甲酵（2χ 1升）及乙醚（2x1升）加Μ沖洗•將經如此洗過之矽 砂再次懸浮於二甲基甲醣胺（2升）中·並加入2 —乙氧 一 1—乙氧羰基—1 ，2 —二氫域啉（30克）及3，4 一 經濟部屮央榀苹而员工消"合作社印3i 二睹基苯甲醢一右旋—苯基甘胺酸（42克），然後將此反 應混合物，於20 Ί〇左右溫度下播拌5小時。所得之矽砂Μ 過滹法將其分出，並接連以二氯甲烷（2x1升）•二氯 甲烷（2x1升）•四氫呋喃（2x1升），甲酵（2χ 1升）及乙_ (2x1升）加Μ沖洗·然後於140¾左右 潘度下將其減壓乾燥。如此可獲得，命名為 "DNB-D-Phg-Cii-C3_Si 1 ica-〇-Si (CH3)2(CH2)7CH3”之矽砂（434克），其形態為白色粉 末*其結構可藉紅外光譜及元素分析加Μ確定，其元素分 析之結果為：碳％= 12.3;氫％ =1.8;氮％ =2.1 。 -19 - 本紙張尺度边用中a困家標iMCNS)·?*!規格（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) 201740 五、發明説明（15 ) 於4升三頚玻璃瓶中*將 "DNB-D-Phg-Cii-C3-Silica〇-Si(CH3)2 (CH2>7CH3”矽砂（ 434克）懸浮於二氣甲烷（1.3升）中 。並加入二甲基辛基甲氧矽烷（1〇〇毫升 >，然後將此反 應混合液於20它左右灌度下攪拌54小時。所得之矽砂以遇 «法分出，並接連以二氛甲烷（2x1升），甲酵（2x 1升），四氫呋喃（2x1升）及二氯甲烷（2x1升） 加以沖洗，然後於140 t：左右溫度下，將其減懕乾燥。如 此可獲得，命名為”再辛基化的” "DHB-D-Phg-Ci1-C3-Silica-0-Si(CH3)2 (CH2)7CH3”之矽砂（425克），其形態為白色粉末*其结 構可藉紅外光譜及元素分析加以確定•其元素分析之结果 為：碳 ％= 12.7;氫％ =1.9;氮％ =2.0 。 經濟部屮央桴準·知只工消作合作杜印5i (請先閲讀背而之注意事項再碭寫本頁> 於4升三頸玻璃瓶中，將”再辛基化的” "DNB-D-Phg-Cn-C3-Silica-0-Si(CH3)2 (CH2)7CH3"矽砂（ 425克）懸浮於二氯甲烷（1.3升）中 。然後逐滴加入三甲基矽烷眯唑（ 545毫升）》於20*C左 右溫度下將此反應混合物搰拌15小時。所得之固雅藉過濾 法將其分出*並接連以四氫呋喃（2x 1升）•甲醇（2 xl升）*丙酮（2x1升）及二氱甲烷（2x1升）加 W沖洗，然後於2〇υ左右溫度下進行減壓乾燥。如此可獲 得’命名為”DNB_D-Phg-Cii-C3_Silica-[0-Si-(CH3)2(CH2)7CH3"之矽砂（431 克），其形態為 白色粉末，其結構可藉紅外光譜及元素分析加Μ確定，其 -20 - 本紙张尺度边用中a困家橒準（CHS)TM規tt(21〇x297公；《：) 81. 7. 20 OOOik (H) A 6 Π 6 201740 五、發明説明（16) (請先閲請背而之注意事項#碼窝本頁)一 元素分析之結果為：碳％= 13.7;氫％ =2.2;氮％ = 2.0 ° 11—(正一三级一丁氧羰胺）十一酸酐，可依下法製 備： 使環境控制在51C左右溫度下，將溶於乙酸乙酯（ 120毫升）的正，正一二環己基碳二亞胺（10.63克）溶 液，於10分鐘過程中，加入溶於乙酸乙酯（480毫升）的 11 一 （正—三级一丁氧羰胺）十一酸（30.1克）溶液中。 將此反應混合物，於5它左右溫度攪拌1小時後，再於20 t左右溫度下繼績搢拌18小時。所得之沈澱物· Μ過j«法 分出，並用乙酸乙酯（30毫升）加K冲洗，將此濾液於30 Ό下進行減壓湄縮。所得之固體，於30它左右溫度下進行 真空乾燦，如此便可獲得11—(正一丁氧羰胺）十一酸酐 (31 克），熔點：58 "C。 11 -(正—三鈒一丁氧羰胺）十一酸之製備法，可參 考1 976年有楗化學期刊，第41卷，第1 350頁。（J. T. SPARROW, J. Org. Chen, 4_L, 1350 (1976)° 將前述所得之4 一乙_氧一2 α —苯甲醣氧一 5/3 ， 20 —環氧—1-氫氧一10/8 - 〔 （3 —二甲基胺基丙基） 經濟部屮央榀準局A工消讣合作社印5i 胺甲醯氧基一氧]—9—_— 7/S — (2，2，2 —三氯 乙基氧）羰氧一11—特烯一 13 α —基（2R，3S) — 3 一三趿一丁氧羰胺一 2 —氫氧一3 —笨基丙酸鹽（104毫 克）溶於甲醇（8毫升）及醋酸（8毫升）之涓合液，所 得之溶液·於氬氣壓下邊攪拌邊加熱至6Q Ί〇左右溫度後， — 2 1__ 本紙張尺度逍用中S Η家楳毕（CNS) Ή規格（210X297公龙） 81. 7. 20.000ik (II) Λ 6 Η 6 201^40 五、發明説明（17 ) 加入鋅粉（1.2克），繼續於即t下攪拌1小時30分鐘’ 然後將其冷卻至20 ”左右溫度’ Μ覆有賽力特砂薄土之燒 结玻璃過逋之，並以二氯甲烷（3χ 5毫升）冲洗此燒結 玻璃。將濾液都收集在一起，並於左右溫度下進行滅 壓（2.7 k P a )濃縮。 殘餘物以水（5奄升）及乙酸乙醋（5毫升）加以處 理。待分層後，分離出水相，並再次用乙酸乙酯（3x5 毫升）加K萃取。將有機相收集在一起’通過硫酸镁加Μ 乾堍，過逋，然後於从t：下減歷（2.7 kPa )濃縮至乾。 如此可得到4 —乙醯氧一 2 α —笨甲醯氧一'5/3 ，2〇 —環 氧一 1 ，7/3 —二氫氧Θ — 〔 （3 —二甲基胺基丙基 )胺甲釀基氧〕一9 一嗣一 li—特烯一13 α —基（2R. 3 S) — 3 -三级一丁氧羰胺—2 -氫氧一3 —苯基丙酸 _ (13奄克）其形態為白色有孔之固體，所具之特性如下 -核磁共振光譜 （400 MHz ; CDC13 ) δ (ppm): 1.30 (2s, 3H; -CH3 16及 17); 1.38 (s， 9H: -C (C La ) 3 ) ; 1 · 7 0 ( s , 3 H : - C IU 1 8 或 1 9 ) ; 1 . 9 0 ( s， 3H: CIL· 18 或 19>; 1.9 0 U, 2H: -N H C H 2 C C Η 2 N (C H 3 > 2 ] ; 2.2 M2.90[m，15H:-(ClU)-6，-(：112-14，（：11^((^3)2,1({^3)2.-(：0(：1^;3.2及 3 . 4 [ 2 m , 2 H : - N H CJLa C H 2 C H 2 N (C H 3 ) 2 ; 3.8 ( d , 1 H : -13);4.2及4.34“8,211:-(：12-20);4.45((^,1只| J = 11及 7: -H7); 4.66 (bs, 1H: -1L2，）； 5.0 (bd, (請先閲讀背而之注意事項洱填筠本頁} 裝- 線， 經濟部屮央櫺準局A工消作合作杜印3i 本紙張尺度逍用中租困家煤毕（CNS)甲4規格（210x297公¢) S1. 7. 20,000^ Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（18) (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁~ 1H, J = 9： -H.5)； 5.3 (bs, 1H； -H.3')； 5.6 [bd, 1H： -N1LCH2CH2CH2H(CH3)2]; 5.68 (d· 1H, J = 7: -H2); 6.25 (m, 2H: -H_13及-HJO); 6.4 [bs. 1H: -N1LC00C(CH3)3]; 7·2 至 7.4 (Bt, 5H: CelU3’>; 7.5 [t, 2H, J = 7.5: -0C0CeHB (-L3 及-IL5)]; 7.64 [t, 1H : - 〇 C 0 C β H B ( - HJ ] ; 8 . 12 [ d , 2 H : - 0 C 0 C β H s (- L2 及 -L6)]。 將前述所得之4 一乙醢氧一 2ct —苯甲醣氧一 5/0， 2〇 —環氧一1 一氫氧一 7/3 — 〔 （3 —二甲基胺基丙基） 胺甲醢氧基—氧〕一 9 一酮一10/3 — (2，2 ，2 —三氯 乙基氧）羰氧—11 一特烯—13 α-基（2R，3S) - 3 經济部屮央標準而EX工消"合作社印κ 一三级-丁氧羰胺一 2 —氫氧_3 -笨基丙酸馥（59毫克 )溶於甲酵（6毫升）及酷酸（6奄升）之混合液，所得 之溶液，於氮氣壓下邊攪拌邊加热至60 TC左右溫度後，加 入鋅粉（1.2克），繼續於60 υ下攒拌1小時30分鐘，然 後將其冷卻至20 1C左右溫度· Μ覆有賽力特矽薄土之燒結 玻璃過薄之•並Κ二氯甲烷（3x5奄升〉沖洗此燒结玻 璃。將滹液都收集在一起•並於40 υ左右溫度下進行減壓 (2.7 kPa )濃縮。殘餘物以水（5奄升）及乙酸乙醏（ 5毫升）加以處理。待分層後，分雕出水相，並再次用乙 酸乙酯（3x5奄升）加Μ萃取。將有櫬相收集在一起， 通過硫酸鎂加Μ乾》，過濾，然後於40¾下減壓（2.7 k Pa )濃縮至乾。如此可得到4-乙釀氧一 2ot —苯甲釀 氧一5召，20-環氧一 1 ，10/8 — 二值氧一7/3 - 〔 （3 - 9 ^ -___ 本紙张尺度边用中S困家榣毕（CNS)TM規格（210x297公龙） 81. 7. 20.000^(11) 201740 Λ 6η 6 五、發明説明（19 ) 一二甲基胺基丙基）胺甲醢基氧〕一 9 一酮一11 一特烯一 13 α —基（2R，3S) — 3 —三鈒一丁氧一羰胺一 2 — 氫氧一 3 -苯基丙酸蘧（9毫克）其形態為白色有孔之固 體，所具之特性如下： -核磁共振光譜（400 MHz ; CDCU ) δ (ppm): 1.30 (2s. 3H; -CH_3 16及 17); 1.36 (s，9H: -C(CH_3)3); 1.82 (s, 3H: -CHj 18 或 19); 1.95 (s, 3 H : - C H_3 1 8 或 1 9 ) ; 1 · 8 8 { m , 2 H : -ΝΗ(：Η2(：ίί^Η2Ν((：Η3)2]; 2.2 M2.70[m,15H:-(C[U)-6 , - C L - 1 4 , - C IU M C H 3 ) 2 , - N ( C H 3 ) 2 , - C 0 C La ] ; 3 · 1 5 及 3 · 3 [ 2 m , 2 H : - N H ⑴ C H 2 C Η 2 N ( C H 3 ) 2 ; 4 . 0 ( d , 1 H : -iL3); 4.2 及4.38(六8,2[1:-(：匕-20);4.68(65，1}1: -L2')； 4.96 (bd, 1H, J = 9 H2： -1L5)； 5.3 (bs, 1H； -L3，）； 5.40 [dd, 1H: J = 11 及 7: U; 5.5 (s + bs, 2H: -H_10 及-NiLCH2CH2CH2N(CH3)2]; 5.7 (d + bs, 2H , -12 及-NLC00C(CH3)3]; 6.22 (bt, 1H: -H_13); 7.2 至 7.4 Ut, 5H: -CeLB 3’）； 7.53 [t. 2H，J = 7.5: -0C0CeHs(-H_3 及 1L5)]; 7.65 [t, 1H: -0C0CeHB (-L4)]; 8.12 [d. 2H: -0C0CeH5 -H_2 及-H_6)]。 ih 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 孙 填 % 本 頁 經濟部屮央標準而Α工消赀合作社印¾ 使用和範例2所述相似的製程，然而M 4 —乙醯氧一2 α —苯甲皤氧一5/3 ，20 -環氧一1—氫氧一 9 一嗣一7 /9 ，10召一雙[(2 ，2 ，2 —三氛乙氧）羰氧〕一11- 本紙張尺度边用中a Η家烊毕(CNS) "Μ規格（210x297公;《：) 81. 7. 20.000张⑻ Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（20) (請先閱-背而之注意事項#堝"本頁)一 特烯一13α —基（2R，3S> — 3 —三級一丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3 —苯基丙酸鹽（6.95亳克）及3 — （4 一甲 基六氫吡畊基）丙基胺（0.94克）開始。並且Μ高壓液相 曆析加以純化，用甲酵/乙酵/己烷/；二氯甲烷（W : :8Q : 2體積比）混合液作移動相•如此可獲得Μ下兩種 產物： - 4 —乙醯氧一2α —苯甲醢氧一 5/9 *20 —環氧一 1 一氫氧一1〇冷一 { 〔3 — （4 一甲基六氫吡畊基）丙 基〕胺甲醢氧} - 9-酮一 7召_ 〔 （2 ，2 ，2- 三氛乙氧）羰氧〕一 1ί —特稀一 13« —基（2R · 3 S) — 3 —三级一丁氧搂胺一 2 —氫氧—3 —苯基一 丙酸馥（1.37克）其形態為白色有孔之固應：及 — 4 —乙皤氧一2ot —苯甲醸氧一 5/3，20 —環氧一1 一氫氧—7>3 — （ 〔3 — （4 一甲基六氫吡畊基）丙 基〕胺甲醯氧} — 9—酮一 1〇 /5 — 〔 （2，2，2- 三氯乙氧）羰氧〕一U —特烯—13 α —基（2R · 3 S) — 3 —三级一丁氧羰胺一 2 —氫氧一3 —笨基— 丙酸鹽（2.17克）其形態為白色有孔之固«。 如範例2中對4 —乙醸氧一2 α -苯甲醢氧一5/9， 經濟部屮央標準^A工消作合作杜印^ 20 —環氧一1-氫氧一 10 /3 — 〔 （3 —二甲基胺基丙基） 胺甲醚基氧} — 9—酮一7召一〔（2，2，2 —三氛乙 基氧）截氧〕一11_特稀—13 α —基（2R，3S) — 3 一三级一丁氧羰胺一 2 —氫氧一3 —苯基丙酸醴，所述之 轉化法，溶於甲酵及醋酸之混合液中*並藉锌粉的作用， -25 - 81. 7. 20.000^(11) 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS)T4規格（2]0父297公釐） 01740 A 6 Π 6 五、發明説明（21) 可 將 4 — 乙 醻 氧 — 2 α -苯 甲 m 氧 一 5 β t 20 — 環 氧 -1 — 氫 氧 — 10 β 一 { C 3 -( 4 — 甲 基 氫 吡 畊 基 ) 丙 基〕 胺 甲 醯 氧 } — 9 — 酮 — Ί β - c (2 > 2， _ 2 - Ξ氯乙氧 ) 羰 氧 — 11 — 特 烯 — 13 α — 基 ( 2 R • 3 S ) — 3 —二 鈒 — 丁 氧 羰 胺 — 2 — 氫 氧一 3 — 笨 基 — 丙 酸 鹽 轉 化 成 4 - 乙 醢 氧 — 2 α — 笨 甲 醢 氧― 5 β 9 20 — 環 氧 — 1 1 7 β - 二 氫 氧 — 10 β 一 { C 3 -( 4 — 甲 基 氫 吡 畊 基 ) 丙 基〕 胺 甲 醢 氧 } — 9 — 酮 — 11 - 特 烯 一 13 α — 基 ( 2 R » 3 S ) — 3 — —T 级 — 丁 氧 羰 胺— 2 — 氫 氧 3 — 笨 基 丙 酸 豔。 如 此 獲 得 之 產 物 * 具有 以 下 之 特 性 ： — 核 磁 共 振 光 譜 (400 MHz CDC 1 3 ) δ (P P D )： 1 .18 (2 S , 3Η ；- CL 16及 17)； 1 • 27 (S 3Η ； -CH_3 16 及 17) 1 . 33 ( s , 9H ： - C (CH_3) 3 ) 1 . 7 (S * 3Η ： -CH_3 19) ·. 1 . 6至1 .95 [at , 3H ： - OCONHCHz CH^CHz N = 及 -(C Η ) - L6 ]； 1 .88 (S 9 3H ： CH_3 18)； 2 .2 至2 .7 [· t 9 (請先間讀背而之注意事項再塡寫本頁) 13H: -CLNiHClUClL^aHCHs; -CL- 14 及-(CH)-L6]; 2.2 9 ( s , 3 H : = N C Ha ) ; 2 . 4 ( s，3 Η : - C 0 C ) ; 3 · 2 至 3 . 4 5 ( b t , 2 Η : - 0 C 0 N H C C H 2 C Η 2 Η = ) ; 3 . 8 ( d , 1 Η . J = 7:-113);4.18及4.31(20，111,3 = 8:-(：11^-20); 經濟部屮央捣準：：Γβ工消奸合作杜印51 4.44 (dd, 1H, J = 11及 7: -H7); 4.63 (未解析出來之 峰，1H: -H2’）； 4.97 (寬 d, 1H, J = 10: -L5); 5.27 (寬 d, 1H, J = 9.5: -1L3’）； 5.4 [ d, 1H, J = 9.5; -HLCOOC(CH3)3]; 5.67 (d, 1H, J = 7: -H2); 6.20 -26 - 81. 7. 20,000^ (!!) 本扒张尺度逍用中困國家榀毕⑽S)1M規格（210x297公;¢) Λ 6 Β 6 201740 五、發明説明（22) (請先閲請背而之注意事項再塡窍本頁} (S，1Η: -Η_10); 6.25 Ut，1Η: -H13); 7.0 (未解析出 來之峰，111:-1<11(：112(^2(：1121< = );7.25至7.45(111;，511: -CelU3’）； 7.51 [t, 2H, J = 8; -0C0CeHe(-lL3 及 -L5)]; 7.62 [ t, 1H, J = 8: -0C0CeHB(-L4)]; 8.13 [d, 2H, J = 8: -0C0CeHs 及-L6)]。 將蒸皤水（0.2毫升）加入上述所得的4 —乙醯氧一 2α_苯甲醯氧一5>3 ，20 —環氧一1 ，7/9 —二氫氧-10卢一 { 〔3 — (4 —甲基六氫吡畊基）丙基〕胺甲醯氧 } — 9 -麵一 11-特烯— 13 α -基（2R，3S) — 3 — 三鈒一丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3 -笨基丙酸Μ (5奄克） 溶於0.1莫耳濃度鹽酸（0.1奄升）之溶液中，將如此所 得之溶液加以冷凍乾煉，便可得到4 —乙醢氧—2 α —苯 甲教氧一5/3 ，20 —環氧一1 ’ 7/3 — 二氫氧一 1〇 — { 〔3 — (4 —甲基六氫吡畊基）丙基〕胺甲醣氧} 一 9 — _ 一 11—特烯一13 α — 基（2R，3S) - 3 — 三级一丁 氧羰胺一 2_氫氧一 3_苯基丙酸二氯化氫豔（5奄克） ，此產物之特性如下： 經濟部屮央標準而A工消"合作社印^ -核磁共振光譜（400 MHz ; D2〇 + ε CD3C00D S (ppb): 0.88 (s. 3H; -CIU 16及17); 0.93 (s, 3H; -CHj 16 及 17); 1.09 (s, 9H: -(Cb)3); 1.4 (s, 3H: -CL 19): 1.4 至 1.9 Ut, 5H: -0C0NHCH2C1UCH2H = , -CH^- 14 及-(CH)-H_6]; 1.66 (s, 3H: CLa 18); 2.09 (s, 3H： -C0C1L3)； 2.32 [at, 1H： - (C H) - Le) ； 2.81 (8,311:-眈113);2.9至3.2及3.4至3.55(21^,各別地 -27 - 81. 7. 20.000^(11) 本紙5fc尺度边用中a S家榀準（CNS) Ή規怙（2]0x297公龙） Λ 6 Π 6 01740 五、發明説明（23) 4H 及 9H: -OCOHHCiUCHsClLzN (CLzCD 2NCH3 及-H_3); 4.01 (at, 3H: -CH^- 20 及-hj); 4.36 (d, 1H, J = 6.6 Hz: H_2'); 4.6至4.8 ( -1L3，：訊號被溶劑訊號的前 飽和所潸除）；4.84 (寬 d, 1H, J = 9: -H5); 5.34 (d, 1H. J = 7： -IL2); 5.82 (t, 1H, J = 9： -H_13)； 6.01 (s, 1H： LIO)； 7.03 [t, 1H, J = 8： -0^3' (-IL4)]; 7.13 [d，2H, J = 8: -CeHjB3’（-L2 及-L6)]; 7.2 [t, 2H, J = 8: -CejL53’（-H_3 及-H5)]; 7.38 [t. 2H，J = 8: -0C0-CeH_s (-1L2及-H_6)]。 如範例2中對4 一乙醣氧一2 ct —笨甲睡氧一 5/3 , 20 —環氧一1—氫氧一 10/3 — 〔 （3 —二甲基胺基丙基） 胺甲醣基氧〕一9 一詷一7/3- 〔 （2 ，2 ，2 —三氯乙 基氧）羰氧〕—11 一特烯—13 α -基（2R，3S) — 3 一三级一丁氧羰胺一2 -氫氧一 3_苯基丙酸鹽，所述之 轉化法，溶於甲酵及酿酸之混合液中，並藉鋅粉的作用， 可將4 一乙醣氧一2α —笨甲醣氧一 5/9 ,20 —環氧一1 一氫氧一 7泠一 { 〔3 — (4-甲基六氫吡畊基）丙基〕 胺甲醯氧} — 9 一酮一lOyQ — 〔 （2 , 2 ，2 —三氛乙基 氧）羰氧〕一11—特烯一Ι3α - 基（2R，3S) — 3_ 三级一丁氧羰胺一 2 —氬氧一 3_苯基一丙酸鹽，轉化成 4 一乙醯氧一2α —苯甲醮氧一5;8,20 —環氧一 1 ，1〇 点一二氫氧一 7/0 — { [3 - (4 —甲基六氫吡哄）丙基 〕胺甲醢氧）一 9 —酮一11—特烯一 13α —基（2R , 3 S> — 3 —三級一丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3 —苯基丙酸鹽 -28 - 本紙5民尺度边用中gg家楳準(CNS)T4規怙(210x297公:a：) (請先閲^背而之注意事項#项寫本頁~ 裝- 訂_ 經濟部屮央榀準：：工消许合作杜印3i 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（24) ο (請先閱-背而之注意事項外项寫本頁- 如此獲得之產物，具有Κ下之特性： 一旋光度：[tx]D2。= -14° ( C = 0.41;甲酵） _核磁共振光譜（400 MHz ; CDCU ) δ (ρρ·): 1.13 (s, 3H; -CHa 16及 17); 1.24 (s, 3H; -Cb 16 及 17); 1.37 (s, 9H: -C(CD3); 1.6 至 2.0 [mt, 3H: -0C0NHCH2CBUCH2N=及-(CH)-L6]; 1.84 (s. 3H： CIL· 19)； 1.92 (s, 3H： -CI3 18)； 2.3 (d, 2H, J =8.5: -CHz-14); 2.38 (s, 6H: =NC1L3及-COCLa); 2.3 及 2.8 [nt, 11H: -ClUN(CiUCli2)2NCH3及- (CH)-L6]; 3.14及3.3(2»|1;,1}1:-0(：0»^(：1^(：}|2(^2^ = );4.01((3， lH，J = 7:H_3);4.2a4.33(2d,lH,J = 9: -CILz-20) ; 4.63 (寬 s. 1H : -iL2 .) ; 4.94 (寬 d， 1H, J = 10: 5.27 (寬 d, 1H, J = 9.8: -H3.); 5.38 (dd, 1H, J = 11及 7: -L7); 5.44 [d， 1H，J = 9.5: -NH_C00C(CH3)3]; 5.51 (s, 1H: -L10); 5.6 8 (d . 1 H，J = 7 : - L2 ) ; 6 · 0 9 (未解析出來之峰， 1H: -NLCH2CH2CH2CH2N=); 6.21 (寛 t, 1H: J = 8.5: 經濟部屮央標準^工消"合作杜印奴 -H13); 7.45 (mt, 5H: CeHe3，）； 7.50 (t. 2h, J = 8: -0C0CeHs(-IL3及-H_5).]; 7,62 [ t, 1H, J = 8: -0C0CeHB(-L4)]； 8.10 [d, 2H, J = 8： -OCOCeHe (~H_2 及-1L6)]。 將蒸餾水（0.3毫升）加入4 一乙醸氧一 2 α —笨甲 醢氧一 5/3· 20 —環氧一1 ，1〇召一二氣氧一 7/3 — {〔 -29 - 81. 7. 20.000張⑻ 本紙张尺度边用中SH家楳準（CNS)T4規格（2】0χ297公*) A 6 η 6 201740 五、發明説明（25) 3 — （4 —甲基六氫吡畊基）丙基〕胺甲醮氧} — 9 一酮 (請先閲-背而之注意事項孙堝寫本頁¥ —11—特烯一 13α — 基（2R · 3S) — 3 — 三级 一丁氧 羰胺-2-氫氧一 3 —笨基丙酸鹽（5毫克）溶於0.1莫 耳濃度鹽酸水溶液（0.1奄升）之所成之溶液中*將如此 所得之溶液進行冷凍乾燥。如此可獲得4 一乙醢氧一 2 α —苯甲醢氧一5/8 ，2〇 —環氧一1 ，ι〇/3 —二氫氧一 7召 —(〔3 — （4 一甲基六氫吡畊基）丙基〕胺甲皤} — 9 -嗣—11-特烯一13 α —基（2R，3S) —3 — 三级一 丁氧羰胺—2 —氫氧—3—笨基丙酸二氯化氫邇（5毫克 )，此產物之特性如下： —核磁共振光譜（400 MHz ; D20 + ε CD3C00D δ ( p p π ) : 0 . 8 2 ( s， 3 Η ; - C U_3 1 6 及 1 7 ) ; 0 . 9 2 ( s , 3 Η ; -CILa 16 及 1.1 (s, 9H: -C(CL3)3); 1.4 至 1.8 (m t, 5 H : - 0 C 0 H H C H 2 C b C H 2 N =，- CIU - 1 4 及 _(CH)-L6]; 1.48 (s, 3H: CH^ 19); 1.6 (s, 3H: -CLa 18)； 2.1 (s, 3H： -C0C1L·)； 2.28 (mt, 1H： -(CH)-H6); 2.78 (s, 3H: -NCIU); 2.8 至 3.1 及 3.42 (mt,及未解析出的峰，各別地4H及8H: 經濟部屮央標準局β工消疗合作杜印5i -OCONHClLaCHaClUN (CIUCIL·) 2NCH3) ； 3.57 (d, 1H, J = 7;-11_3);4.01及4.1(2(^11』=8:-(：112-20及-11 7); 4.3至4.4 (-H2’：訊號被溶劑帶蓋住）；4.73 ((d, 1H , J = 7 ：-ο ')；4 .85 (寬 d, 1H, ,J = 9 ； - 1L5)； 5.02 ( m t , 1H ： · -U. .7 )； 5.24 (s, 1H： :-〇〇); 5 .32 (d 1 Η , J = 7 ·· -H2)； 5 . 82 (t, 1H, J = 9 ： -03 )； 7.02 -30 - 本紙张尺度边用中SH家炻半（CNS)T·!規怙（2!〇x297公龙） κι. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 Β 6 201740 五、發明説明（26) [t, 1H, J = 8： -CelUS' (-1L4)]； 7.12 [d, 2H, J = (請先間1?背而之注意事項#塥寫本頁々 8: -CeiU3，（-IL2 及-L6)]; 7.22 [t, 2H, J = 8: -(：丄3- (-H_3 及-L5)]; 7.41 [t, 2H, J = 8: -OCOCeL (-L3及-H5)]; 7.52 [t, 1H, J = 8: -OCO-CbLb (-L4)]； 7.8 [d, 2H, J = 8： -OCO-CelU (-IL2 及-H_6)]。 範例4 使用和範例2所述相似的製程*然而K4 一乙醯氧一 2α —苯甲釀氧一5)S，2〇 —環氧一1—氫氧一 9 一嗣一 7/8 ，1〇召一雙〔（2 ，2 ，2 —三氛乙氧）羰氧〕一11 —特烯—13 α —基（2R，3S) — 3 —三级一丁氧羰胺 -2 —氫氧一3 —苯基丙酸鹽（6.95克）及3 —嗎啉丙基 胺（0.88奄升）開始。並以高壓液相層析法加Μ純化，用 甲酵/ 2 —丙酵/己烷（ 20: 5 :75體積比）混合液作移 動相，如此可獲得K下兩種產物： - 4 —乙釀氧一2α —苯甲醯氧一 5/9 ，20 —環氧一1 —氫氧一 10 /9 — 〔 （3 —嗎啉丙基）胺甲睡氧〕一9 一酮一7召一 〔（2 ，2 ，2 —三氯乙氧）羰氧〕一 11 一 特烯一 13 α —基（2R，3S) — 3 — 三鈒一丁 經濟部屮央楳準而Α工消设合作社印驭 氧羰胺一 2 —氫氧一3 —笨基丙酸鹽（1.53克）其形 態為白色有孔之固體； - 4 —乙醸氧一2α -苯甲醯氧一5召，20-環氧一1 —氫氧一7/3 — [ (3 —嗎啉丙基）胺甲醯氧〕一 9 -31 - 81. 7. 20.000ik (II) 本紙》尺度逍用中SB家楳準（CNS)f<i規怙（210X297公犮） Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（27 ) 一嗣一 ιο；8— 〔 （2 ，2 ，2 —三氯乙氧）羰氧]— (請先閲讀背而之注意事項再塥窍本頁~ li-特烯一 13 α —基（2R ，3S) — 3_ 三级一丁 氧羰胺一 2 —氫氧一3 —苯基丙酸鹽（1.35克）其形 態為有白色有孔之固體。 如範例2中對4一乙醢氧一2α —苯甲釀氧一5yS ， 20 —環氧一1—氯氧一10 /3 — 〔 （3 —二甲基胺基丙基） 胺甲醸基氧〕一9 一酮一 7/3— 〔 （2 ，2 ，2 —三氛乙 氧）羰氧〕一 11 一特烯— 13 α —基（2R，3S) — 3 — 三级一丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3 —苯基丙酸邇，所述之轉 化法，溶於甲酵及醋酸之混合液中，並藉鋅粉的作用，可 將4一乙醸氧一 2α—笨甲醯氧一 5/S ，20 —環氧一1 — 氫氧一 10召一 〔（3 —嗎啉丙基）胺甲醢} — 9 —飼_7 β - (2，2，2 —三氱乙氧）羰氧〕_ 11 一特烯一13« 一基（2R，3S) — 3 -三鈒—丁氧羰胺一2 —氫氧— 3 —笨基丙酸鹽轉化成4 —乙醯氧一2 α —笨甲醯氧_5 /3 ，20-環氧一 1 ，7/8 -二氫氧一10;8 — 〔 （3 -嗎啉 丙基）胺甲醢氧} — 9—酮一11 一特烯一13 α —基（2R ，3 S) — 3 —三級一丁氧羰胺—2 -氫氧一 3 —苯基丙 酸鹽。 如此獲得之產物，具有Μ下之特性： 經濟部屮央標準而A工消作合作社印31 —核磁共振光譜 （400 MHz ; CDCU ) δ ( p p m ) : 1 . 1 5 ( s , 3 Η ; - C Rj 1 6 及 1 7 ) ; 1 . 2 8 ( 2 s , 3 Η ; -CH_3 16 及 17); 1.35 (s, 9Η: -C(CH_3)3); 1.68 (s, 3H: -CHa 19); 1.65至 1.9 [mt, 2H: - 32 - 本紙張尺度边用中國困家樣毕（CNS)TM規格（210X297公龙) 81. 7. 20.000张⑻ 201740 Μ 經濟部屮央標準而貝工消奸合作社印5i 五、發明説明（28) -OCONHCHzClUCHzH-)； 1.88 (s, 3H： CH^ 18); 1.9 [at, 1H: -(CH) - 1L6); 2.28 (Bt, 2H: -CLz-14); 2.4(3,311,:-(：0(^3);2.45至2.75[薦1；，711: -CIL2H(ClLzClLz)2〇&-(CH)-lL6];3.28&3.42(2*t，；iH: -0C0NHCL2CHzCH2N = ) ； 3.8 [nt, 5H ： -(：11^(}<(：«12(：1)2〇及-113];4.18及4.31(2(1，111,«1 = 8.5: -CH2-20); 4.44 (dd, 1H, J = 11及 7: -HJ); 4.63 (gs, 1H: -H2，）； 4.98 (寬 d，1H, J = 10: -H_5) ； 5.27 (寬 d，1H, J = 9: 5.41 [ d, 1H, J = 9: -NH_COOC(CH3)3]; 5.67 (d, 1H, J = 7: -H.2)； 6.21 (S, 1H： -Ll〇)； 6.25 (nt, 1H： -IL13)； 6.58(寬七，1}1:』=5:-^11_(：112(：112(^2« = );7.25至 7.45 (it, 5H： -CeH_53')； 7.52 [t, 2H. J = 8； -0C0CeHe(-H_3及-H_5)]; 7.62 [ t, 1H, J = 8: -0C0CeHB(-H_4)]; 8.12 [d, 2H, J = 8： -OCOCeHB (-1L2 及-1L6)]。 如範例2中對4 —乙醯氧一2 α —苯甲釀氧一 5/3， 20 —環氧—1 一氫氧一 i〇点一丨（3 —二甲基胺丙基）胺 甲醻基氧〕一9 一酮一7/3 - (2 ，2 ，2 -三氱乙氧） 羰氧〕一li 一特烯_13α —基（2R，3S) — 3 -三級 丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3-笨基丙酸鹽所述之轉化法；溶 於甲酵及醋酸之混合液中，並藉鋅粉的作用，可將4 一乙 醢氧一2 —苯甲醯氧一 5月，20 —環氧一 1 一氫氧一 7 /3 一 〔（3 -嗎啉丙基）胺甲醯氧]-9 一萌一 1〇 /0 - (2 -33 - 本紙张尺度逍用中國Η家標準（CNS) 規tM2Klx297公¢) 81. 7. 20.000張（Π> (請先閲請背而之注意事項#埙窍本頁一 A 6 H6 201740 五、發明説明) (請先閲-背而之注意事項孙碼寫本頁、 ，2，2 —三氯乙氧羰胺一2-厘氧一 3 —苯基丙酸鹽· 轉化成4 一乙釀氧一 2 α —笨甲醢氧一 ，2〇 —環氧一 1 ，10 /3—二氫氧一7/9 - 〔 [3 —嗎啉丙基）胺甲醯氧 〕一 9 一酮一 11—特烯一13α-基（2R，3S) - 3 - 三級一丁氧羰胺一2 —氫氧一 3 —苯基丙酸鹽。 如此獲得之產物•具有K下之特性： 一核磁共振光譜 （400 MHz ·· CDCU > δ ( p p b ) : 1 . 11 (s , 3 Η ; - C L 1 6 及 1 7 > ; 1 . 2 4 (s · 3 Η : -CLa 16及 17); 1.37 (s, 9Η: -C(CIU)3); 1.6 至 1.9 [t, 2H： -OCONHCH2CH^CH2N = ) ; 1.81 (s, 3H： -CH3l9)* 1*93 (sf 3H* ~C H_a 18)» 1.93 (mt* 1H* -(CH)-H_6); 2·3 (d, 2H· J = 8: HL2-14); 2.4 (s,

3H: -COCLs ); 2.4 至 2.7 [at, 7H: -ClUMClLaCDaO 及-((：}〇-{16];3.12及3.31(2«^,11^ -OCONHCIUCH2CH2 = ); 3·5 (未解析出的峰，iH: _〇1L2，）； 3.8 [未解析出的峰，4H: -CH2N(CH2ClU〇); 4.0 (d, 111.』=7:-〇);4.2及4.33(2€1,]^,』=8.5: -C Η 2 - 2 0) ; 4.6 4 (未解析出的峰 1 η : - H_2，）； 4 9 4 (寬 d，1H. J = 9.5: -H_b); 5.28 (寬 d, 1H, j = 9: 經试部屮央樑準’^工消"合作社印^ _H_3 ); 5.38 (dd, 1H, J = 10 及 7: 5.45 [寬 d 1H, J = 9： -NiLC00C(CH3)3] ； 5.51 (s, 1H: -〇〇)； 5.68 (d, 1H, J=7： -H2); 5.8 (t, 1H, J = 5： -N H_C HaCHzCHzN:); 6.21 (t, 1H: J = 8; _UL13)]; 7 25 至 7.45 [mt， 5H. -CelUS.); 7.51 [t, 2H J = 8: -34 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS) Ή規格（210X297公;¢) 81. 7. 20,000ik (1!) Λ 6 Η 6 201740 五、發明説明（30.) (請先閱-背而之注意事項#塥窩本頁々 -0C0CeHs (-L3 S-lL5)];7.62[t,lHJ = 8: -OCOCeHe (-H_4)]； 8.12[d, 2Η, J = 8： -0C0CeHB (~H_2 及-H6 )]。 筋例5 於氬氣壓下，將3 —二甲基胺基丙基胺（0.31毫升） 加到4 —乙皤氧一2 α —苯甲醣氧一5/9 · 20 —環氧一 1 —氫氧一9 —萌一7卢，10/? —雙〔（2 ，2 ，2 —三氛 乙氧）羰氧〕—11—特烯—13 α —基（2R，3S) — 3 經濟部屮央標準局员工消"合作社印51 一三級一丁氧羰胺一2 —氫氧- 3 —笨基丙酸鹽（0. 29克 )溶於乙腈（1〇〇毫升）之溶液中。此反應介質邊攪拌邊加 熱至SQ1C左右溫度，持績3小時*然後將其冷卻至2t)t：左 右溫度並在40 1C下進行減壓（2. 7kPa)濃縮至乾。如此可 得一白色有孔固體（0. 3 2克），此產物藉一内徑1.5公分 之管柱，其内充填礬土 （0.12 -0.15毫米）（30克〉〔 沖提液：二氯甲烷/甲酵（35: 5體積比）〕進行層析， 加Μ純化·每收集毫升當作-管。將第7至第15管收在 一起，於40¾左右溫度下，進行減壓（2.7kPa)濃縮至乾 。如此可獲得4 -乙醣氧一 2α —笨甲醢氧一5点，20 — 環氧一1—氫氧一 7 /S · 10 /3 —雙〔（3 —二甲基胺基丙 基）胺甲釀氧〕一9一_ — 11~特烯一13〇(—基（211， 3 S) -3 —三级一丁氧羰胺—2 —氫氧—3 —笨基一丙 酸鹽（0.12克），其形態為白色有孔固體，具有以下之特 性： -35 - 本紙法尺度边用中8 81家楳準（〇)5)肀4規怙（2〗0父297公龙) 81. 7. 20.000¾ (II) 201740 五、發明説明（31) -旋光度：[a]D20 = -26° ( C = 0.75;甲酵） -核磁共振光議 （400 MHz ; CDCU ) δ ( p p b ) : 1 . 1 7 (s , 3 Η ; - C BLs 1 6 或 1 7 ) ; 1 · 2 0 (s， 3 Η ; -CIL· 16 或 17); 1.36 (s，9Η: -C(CD3); 1.6 至 1.8 [m t , 4 Η : - N H C H 2 C Hjz C Η 2 ( C Η 3 ) 2 ] ; 1 . 7 8 ( S , 3 Η : - C Ha 19)； 1.83 («it, 1H： -(CH)-H6)； 1.96 (S, 3H： -C]L· 18); 2.26 [s, 6H: -N(CH3)2]; 2.36 (s, 3H: -C 0 C ) ; 2 . 2 至 2 . 6 [ b t , 6 H : - C b 1 4 及 -CIL^N (CH3) 2] ； 2.66 (mt, 1H： -(CH)-L6)； 3.24 [at. 4H： -KHCE^CH^CH2(CH3)2]； 3.92 (d, 1H, J = 7； -H_3); 4.16 及 4.3 (2d，1H，J = 8: -CH^-20); 4.62 (寬 s, 1H： -12')； 4.93 (d, 1H, J = 9： -E_5'); 5.27 (]81;，111:-113’）；5.4(1!11:,1}1:-11_7);5.48及5.76 [2mt, 1H: -NLCH2CH2CH2(CH3)2]; 5·55 (寬 d， 1H: (請先閲1?背而之注意事項#填寫本5 -N LC 0 0 C (C Η 3 ) 3] ； 5.64 (d, 1H, J = 7 ： -L2 ) ； 6 . 16 ( t, 1H, J = 9 :-H_1 3 ); 6.32 ( s , 1H , -H_1 0 ) ； 7 .3 至 7 . 5 (丨 t , 5 Η : C e LB 3 '); 7.5 [t , 2H , J = 7.5： 經濟部屮央標準而β工消价合作社印奴 -OCOCeHe (-L3 及 -1L5) ]； 7 .61 [ t， 1H， J = 7.5； -OCOCeHe (- IL4)] 8 . 1 [d ,2H » J = 7 . 5 ：- OCOCeH 5 (-H2 及 -L6)] < 5 將蒸 餾 水（ 0 · 4 毫 升 )加 入 4 - -乙 醢氧 —2α -苯 甲 链氧 -5 β > 20 — 環 氧 — 1 - -氫氧 -7 /3 10 /3 - -雙 C (3 -二 甲 基胺 基 丙 基 ) 胺甲 醯 氧〕 — 9 — ϋ - 11 -特 烯 -13 α — 基 (2 R > 3 S )- 3 —— :级 -丁 氧羰胺 -2 一 -36 - 本紙張尺度逍用中a Η家標準（CNS) ΤΜ規格（210x297公及） 81. 7. 20.000张（II) 201740 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局A工消奸合作杜印製

五、發明説明（32) 氫氧一3-苯基丙酸鹽（10.6毫克）溶於0.1莫耳濃度» 酸水溶液（0.2奄升）所成之溶液中•將如此獲得之溶液 進行冷凍乾埭。 如此可獲得4 —乙釀氧一 2ct_苯甲醢氧_5/3 ，20 一環氧一 1 一氫氧一7石，10/0 -雙〔（3 —二甲基胺基 丙基）胺甲豳氧〕一 9 一酮一 U —特烯一 13 α —基（2R ，3S) — 3 —三级一丁氧羰胺〕一2 —氫氣_3 —苯基 丙酸二氛化氫》(10奄克）*此產物之特性如下： 一核磁共振光譜 （400 MHz ; D20/CDC13 ，90 : 1〇體積比 ) δ (ρρβ): 0.85 (s. 3Η; -CIU 16或 17); 0.9 (s, 3Η; -CHj 16 或 17); 1.10 (bs, 9H: -C(CH_3)3); 1.5 (s, 3H: -Clbi 19); 1.6 至 1.8 Ut, 10H: -CLb 18, -NHCH2CIUCH2H (CH3) 2 -CHU. 14, -(CH)- L6]； 2.10 (s, 3H： COCHa )； 2.3 (mt. 1H： -(CH)-H6)； 2.65 (2S. 6H: -iHCDz]; 2.8 至 3·1 [vbn, 8H: -CIUN (CH3)2, -HHCIUCH2CHzH (CH3) 2] ； 3.6 (bd, 1H： -13);4及4.15(2(1,厶8,211:-(：11^-20);4.40(匕<1· 1H： -L2')； 4.70 (vbm, 1H： -H_3')； 4.90 (bd, 1H： -H_5); 5.10 (bdd, 1H； -L7)； 5.35 (bd, 1H： -IL2)； 5.8(1>1:,111:-1113);6.05(5,1[1:-110);7.〇至7.25 (rat, 5H: -CeW); 7,4 t, 2H, J = 7.5: -0C0CeHB(-lL3 及-L5)]; 7.5 [ t, 1H, J = 7.5; -0C0CeHB(-H_4)]；7.80 [d, 2H, J = 7.5： -0C0CeHB -37 - 本紙張尺度边用t a H家楳準(CNS) ΤΊ規怙（2丨0X297公龙） 81. 7. 20,000張（II) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁> Λ 6 Ιϊ 6 201740 五、發明説明（33 ) (-IL2 及-1L6)]。 (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁~

鮪例R 使用和範例5所述相似的製程，然而K4 -乙釀氧一 2α —笨甲醢氧一 5泠，20 —環氧一1 一氫氧一9-_-7y3 ,1〇冷一雙〔（2 ，2 ，2 -三氯乙氧）羰氧〕一11 一特烯一 13ct —基（2R，3S) — 3 —三鈒一丁氧羰胺 一 2 —氫氧一 3 —苯基丙酸馥（1.18克）及3 — （4 一甲 基六氫吡畊基）丙基胺（1.6克）開始•如此可得到4 一 乙醣氧一2 α_苯甲醢氧一5/8 · 20-瑁氧一 1 一氫氧一 7/8 ，10 /8 —雙{ 〔3 — （4 一甲基六氫吡畊基）丙基〕 胺甲醢氧〕一9—酮一11 一特烯一 13 α—基（2R，3S )一 3 —三级一丁氧羰胺一2 —氫氧一 3 —笨基丙酸鹽（ 1.1克），其形態為白色有孔固體，其特性如下： —旋光度：[〇t]D2。= -22.9° ( C = 0.51;甲酵） 一核磁共振光譜（400 MHz ; CDCU ) δ (ppm): 1.24 (s, 3H; -C1U 16或 17); 1.28 (s, 3H; -CILa 16 或 17); 1.4 (s, 9H: -C^CDa); 1.6 至 1.85 (mt, 4H： -0C0NHCH2CLs.CH2N = ) ； 1.83 (s, 3H： -CILa 19); 1.87 (ddd, 1H, J = 15, 11 及 2: -(CH)-L6); 經濟部屮央標準^工消设合作杜印製 2.0 1 (s，3 H : - C La 1 8 ) ; 2.3 至 2.7 [ a t, 3 1 H : -C H a N (C C H 2 ) 2 N C ，- C 0 C H_3 及-C H 2 - 1 4 ] ; 2 . 7 (m t, 1H: -(CH)-H6); 3.15 及 3.45 (mt, 4H: -OCONHCLzCHzClLaN:); 4.0 (d，1H，J = 7: -1L3>; 4.21 -38 - 本紙张尺度边用中as家樣iMCNS)T4規格（210x297公龙） 81. 20,000张（II) 201740 Λ 6 Π 6 五、發明説明（34) 經 濟 部 屮 央 標 準 局 工 消 社 印 及 4 . 3 2 ( 2 d , 1 H , J = 8 : - CIU - 2 0) ; 4.6 6 (d，1 H . J = 2 ; -Η_2’）； 4.98 (寬 d, 1Η, J = 9: -Η_5) ; 5,28 Ut. 1H: -JL3’）； 5.4 至 5.5 [Bt, 2H: -H_7 及 -NlLC00C(CH3)3；h 5.7 (d, 1H, J = 7: = -12); 6.0 及 6.4 (未解析出的峰，1H; _HHCH2CH2CH2H = ); 6.21 (t， 11«1 = 9:-11_13);6.4(3.111:-111〇);7.3至7.4(“， 5H: -CeHB 3·); 7.51 [t· 2H. J=7.5: -0C0CeH5(-L3及 -L5)]; 7.64 [ t, 1H, J = 7.5; -0C0CeHB (-IL4)]; 8.12 [d, 2H, J = 7.5: -0C0CeHe (-H2 及-lL6)]〇 將前述所得之4 -乙醸氧一2 α —苯甲醣氧一 5/3， 2〇 —環氧一1-氫氧一7召，/3 —雙{ 〔3 - (4 -甲 基六氫吡畊基）丙基〕胺甲醣氧）—9 一酮一11—特烯一 13 a —基（2R，3S) — 3—三鈒一丁氧羰胺一 2 -氫 氧一 3 -苯基丙酸鹽（0.35克）溶於0.1莫耳溻度Η酸溶 液（12毫升）所得之溶液，進行冷涑乾煉。如此可獲得4 一乙醢氧一 2α —苯甲醯氧一 5>8 ，2〇 —環氧一1 一鈕氧 一 7/9 ，10 /9 —雙{ 〔3 — （4 一甲基六氫吡畊基）丙基 〕胺甲醢氧} 一9 —酮—J1 一特烯一13〇(—基（2R ’ 3 S) — 3 —三级一丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3 —苯基丙酸四 氣化氫鹽（0. 365克），此產物之特性如下： —旋光度：〔a〕D20 = —22。 （C=〇.41;甲酵） —核磁共振光譜 （400 MHz ; D20 ) 5 (pPJB): l.l(s, 3H:-CI^ 16或 17); I】4 (s. 3H; -C La 1 6 或 1 7) ; 1 · 3 6 (s , 9 H : - C ( C tU ) 3 > ; 1 . 7 2 及 1 . 9 2 39 本紙張尺度边用中8租家烊準(CHS)fM規怙（210x297公犮） 81. 7. 20,000¾ (I!) (請先閲請背而之注意事項再塥寫本頁/ 裝- 訂- -線. 201740 五、發明説明（35) (2s, 3H: -CIU 18及-CH^19); 1.65至 2.05(Bt, 7H: -OCONHCHzClUCHzN^, CL-14 及-(CH)-L6); 2.38(s. 311:-(：0(：11^>;2.55(«|1;,111:-((^)-11_6);2.92及 2.94(2S, 6H: -NCIU); 3.0 至 3.7Ut,24H; -OCONHClUCHzCILzH (ClbsClLz) 2HCH3) ； 3.79 (d, 1H, J = 7： -13);4.23及4.4(2<1,111,』=9:-(：112-20);4.67(<1, 11』=7:-112’）；4.98(未解析出的峰，111:-113); 5.16(寬（^,111，』=9:-11_5，）；5,33(«1<},111,』=11及7: -H.7)； 5.58(d, 1H, J = 7： -H2); 6.07(t, 1H, J = 9：-H_13) ; 6.28 (S, 1H, -L10)； 7.27[t, 1H. J = 7.5： HS-i-ILA)]; 7.38[d. 2H, J=7.5: -Cettj53，（-IL2 及 7.48[t, 2H, J = 7.5: -CeHe3M-L3及-1L5)]; 7.67[t. 2H, J = 7.5: -0C0CeHB(-H_3及-L5)]; 7.78[t. 1H, J = 7. 5 ； -0C0CeH8 (-H_4) ] ； 8.18[d, 2H, J = 7.5； -0C0CeHB (-L2及-L6)。 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁；^ 7 例 齡 氧鼷 醯 I 乙 9 I I 4 氧 Μ氫 而-然1 - I 程氧 製環 的 I 物20 似， 相卢 述5 所 I 5氧 例醯 範甲 和苯 用| 使α 2 經濟部屮央榀準：JTis： Η消仲合作杜印¾. 2 S , 3 2 , * R 2 2 rk ί\ 雙 I - 基 <〇. α ο 3 4Χ • I 烯 7特

11胺 - 羰 3氧 氧丁 羰 j >级 氧三 乙 -氣 3 三 I 基苯t 丙 I 雙 啉 α -嗎 2 卢 - _10 3 氧， 及醯/S } 乙 7 克 I I 584 氧 G 到氫 { 得 I 鹽可 1 酸此 I 丙如氧 基，環 笨始 I I 開20 3 )， 一 升卢 氧奄 5 氫Μι ο氧 2(0 I 胺甲 本紙张尺度逍用中a國家樣準(CNS)TM規格(210x297公犮) 81. 7. 20.00〇ik(H) Λ 6 Η 6 201^40 五、發明説明（36) (3 -嗎啉丙基）胺甲醚氧〕一9一踴一11 一特烯一 13 α —基（2R，3S) — 3 -三级一丁氧羰胺一 2 —氫氧一 3 —苯基丙酸麴（0.4克），其形態為白色有孔固體，其 特性如下： 一旋光度：〔a〕d2〇 = — 24.7。 （C=0.52;甲酵） -核磁共振光譜（400 MHz ; CDCU) δ (ppm): 1.25(s, 3H:-CIU 16或 17); 1.28 (s, 3H; -CILa 16 或 17); 1.41 (s, 9H: -C(CH_3)3); 1.6 至及 1.85 (mt, 4H： -0C0NHCH2CL2CH2N = ) ; 1 . 81 (s , 3H : CLs 19); 1.89 (ddd, 1H，J = 15. 11 及 2: -(CH)-H_6); 2.0(S, 3 H : - C b 1 8 ) ; 2 · 3 6 ( b t , 2 H ; - C La - 1 4 ) ; 2 · 3 6 (s , 3 H : -C0CL3); 2.4 至 2.6[nt, 12H: -CL2N(ClU)2〇]; 2.7(mt, 1H: -(CH>L6) ; 3. 15至 3.45Ut, 4H: -0C0Η HCILzCH2CΗ2N = ) ; 3.76 [ m t, 8H : -CH 2N (CH 2 ClLa ) 20 ] 3.98(d· 1H. J = 7: -H_3); 4.20 及 4.31[2d, 1H, J = 8: -C H 2 - 2 0) ; 4.6 5 (d . 1 H · J = 2 : - H2 ·) ; 4.9 8 (寬 d , 1 H , J = 10: -H5); 5.3(寬 d, 1H. J=9: 5.4[d, 1H, J = 9: -NLC00C(CH3)3]; 5.45Ut, 1H: -1L7); 5.7(d, 111,』=7:-11_2);5.6至6.2(未解析出的峰，211: -NH_CH2CH2CH2N = >; 6.22(t, 1H, J = 9: -L13); 6.38(S, 1H, -Ll〇); 7.3 至 7.5Ut, 5H. -CeHj3，）； 7.51(t, 2H, J = 7.5; -0C0CeHB(-lL3 及-L5>]; 7.62[t, 1H, J = 7.5: -0C0CeHB(-H4)]; 8.11[d, 2H, J=7.5: -0C0CeHB(-H2及 -H6)] -41 - (請先閲誚背而之注意事項#場寫本頁> 裝- 經濟部屮央栉準局β工消作合作杜印3i

本紙張尺度边用中SH家烊準(CHS)T4規格（2]0x29/公龙） 81. 7. 20,000* (ID Λ 6 Π 6 201740 五、發明説明（37) 將蒸豳水（0.4毫升）加入上述所得之4_乙醢氧一 2α —笨甲釀氧一5/3 ，20 —環氣一 1 一氫氧一 7冷，10 々一雙〔（3 —嗎啉丙）胺甲醯氧〕一 9 一酮一 11 一特烯 —13 α —基（2R，3S) -3 — 三级一丁氧羰胺一 2 — 氫氧一 3-苯基丙酸鹽（11.5奄克）溶於〇.1奠耳濃度之 邇酸水溶液（0.2毫升）所成之溶液中；將如此所得之溶 液進行冷涑乾煉。如此可獲得4 一乙釀氧_2 α_苯甲醢 -5/3 ，20 — 環氧一1-氫氧- 7/3 ，1〇/3—雙〔（3 — 嗎啉丙基）胺甲醢氧〕一9 一酮一 11 一特烯一 13 α —基（ 2R，3S) — 3 —三级—丁氧羰胺—2-氫氧一 3 —笨 基丙酸二氯化氫鹽（12毫克）此產物之特色如下： 一核磁共振光譜 UOO MHz ; D20/CH3C00D,別：10體積 比〉 S (ppm): 0.85(s, 3H: -CIU 16或 17); 0.9 (s, 3H; -CIb 16或17); 1.1 (s, 9H: -C(CL3>3)3; 1.5(S. 3H: -CILs 19); 1.6 至 1.8 (，10H: -Cl 18, -0C0NHCHaCH2CH2H =, -CH2-14, -(CH)-IL6； 2.1(s, 3H： -C0CIU); 2.3(β· 1H: -(CH)-H6); 2.8至 3.10(vbn, 12H： -CIUH CCtLzCHz) 2〇) ； 3.3(bm, 4H： 經濟部屮央標準而Cl：工消作合作社印51 -0 C 0 N H CIU C H 2 C H 2 H = ) ; 3 · 6 (b b , 4 H : - C la N (C H 2 C H_z ) 2 0 ); 3.85(bn. 4H: -CH^fHClUCDzO; 4及 4.15(bd, AB. 2H: -ClU-20)； 4.4(bd, 1H； -12')； 4.75(bs, 1H： - 〇 ')； 4.9(bd:-1L5); 5.1(bdd, 1H: -HJ); 5.35(bd, 1H: D; 5‘8(bt, 1H: -H_13); 6.04(S, 1H: -H_10); 7.0 至 -42 - 本紙张尺度逍用中國8家楳毕（〇<5)甲4規格（2】0><297公龙) 81. 7. 20.〇〇〇张（II) A 6 η 6 201740 五、發明説明（38) (請先閲讀背而之注意事項孙碭寫木頁』> 7.25(β, 5H, -ILeCe 3')； 7.4[t, 2H, J=7.5： -0C0CeHB(-H3&H5)];7.52[t,lH，J = 7.5: -〇COCeHe(-lL4)]; 7.8[d, 2H, J = 7.5: -0C0CeHe(-L2 及 -L6 ) ] 〇 化學通式（I)所示之新產物具有特別有利的生物活性 〇 化學通式 （I)所示之新產物顧出對不正常的细胞增殖 的明顯的抑制活性，並具《療的性質可使患有與不正常细 胞增殖相闞的病理狀況的病人得到治療。這些病理狀況包 括：不同的姐嫌以及/或器官的惡性或非惡性细胞的不正 常细胞增殖，包含了，無皤含之限定，肌肉、骨骼或结締 姐織* K及皮膚、腦、肺、生殖器官、淋巴或腎臓系統、 乳房的或血液佃胞*肝、消化系统、胰及甲狀腺或腎.上腺 。這些病理狀況也可包括：牛皮癣、固態腫瘤、卵m癌、 胸、腦、前列腺、结腸、胃、腎或睪丸，卡波西氏瘤、膽 管癌、娀毛膜癌、神經母细胞痼、威爾 （Villus’）腫瘸· 何杰金氐症黑素瘤、多發性骨路瘤、慢性淋巴性白血病、 K及急性或慢性顆粒球淋巴瘤。根據本發明之新產物對治 療卵巢癌特別有用。根據本發明之新產物，可被用來預防 或延锾病理狀況的出現或再出現；或用來治療這些病況。 經济部屮央榣苹^工消仲合作社印5i 根據本發明之產物，可依不同的合逋的給蕖途徑而對 病患腌藥，較好的途徑是不經腸道的途徑。不經腸道的給 藥途徑包含了：靜脈注射、腹膜内注射、肌肉内注射或皮 -43 - 本紙張尺度边用中a國家ii毕(CNS) ΤΊ垛怙（210x297公没） 81. 7. 20.000¾ (II) 201740 五、發明説明（33 ) 下注射。腹膜内或靜脈内施藥方式是更佳的途徑。 本發明也包括，至少含有化學通式（I)之一種產物， 且有足夠量逋用於人或家畜的治療的製藥姐合物。這些姐 合物可依傅統方法加以製備，使用一種或多種製藥上可接 受的佐劑、賦形劑或輔劑。合遴的賦形劑包括：稀釋劑、 無菌水媒介及各樣的無毒溶劑。較佳的是，此等姐合物取 水溶液或懸浮液及可注射的溶液的形式，其内可含乳化嫌 、色料、防腐劑或安定劑。 佐劑或輔劑的選擇，可依此產品的溶解度及其化學性 質，施藥的特殊型式Μ及好的製藥程序而定。 就不羥腸道的施藥方式而言：無菌的，水溶液或非水的 溶液或懸浮液皆可被使用。天然的植物油如：橄欖油、芝 麻油或液態石臘或可注射的有機酯如油酸乙_，皆可用來 製備非水的溶液或懸浮液。無菌的水溶液可由一製藥上可 接受的籩類溶於水中所形成的溶液所姐成。水溶液適合供 作靜脈給蕖，設若它的出值已經適當調整且此溶液已調成 等張，例如：用定夠量氯化納或葡萄糖來調。殺菌則可» 加熱或任何其它方法來達成，只要不致壊主成分即可。 當然•我們都了解，所有參與了依據本發明的姐合物 的產物都必須是純的•且所使用的量必須是無毒性的。 經濟部屮央榀準而Α工消"合作社印5i 此等姐合物可含至少ο.οιχ製藥上的活性產物。在一 姐合物中的活性物的董*也就是處方上所示的合逋的劑最 。較好的是*就非經腸道之施藥方式而言•此等姐合物之 製備方式，以一單一劑量含大約0.01至1000毫克的活性產 -44 - 81. 7. 20.00〇ίΚ (|[) (請先閲-背而之注意事項#碼寫本頁~ 本紙诔尺度逍用中困困家烊準（CNS)T4規格（2丨0x297公龙) 經濟部屮央標準局A工消设合作社印5i 201740 Λ6 Π 6 五、發明説明（40 ) 物為佳。 本治療法也可和其它治療法同時進行，包括：抗赘瘤 藥物，單株抗體，免疫療法或放射療法或可調整生物反應 的蕖劑。可調整反應的藥劑包括*無皤含之限定•淋巴激 素及细胞激素，如：白血球間素，干擾素（α - > β - ^ δ -，）及腫瘤埭死因子。其它有效使用於治療起因於不 正常的钿胞增殖的化學治藥療劑包括，無皤含之限定，烷 基化槩劑•如：氮芥，例如：二氯甲基二乙胺，環醯磷胺 ，米爾法蘭（melphalan)及氯芥苯丁酸；烷基磺酸鹽•如 :白消安 （busulphan);亞硝基脲，如：苄氮芥•環亞硝 腺，甲環亞硝腺及鏈腺菌素；二吖哄，如甲氮咪胺；抗代 謝物，如：葉酸類似物，例如：氨甲蝶呤；嘧啶類似物， 如：氟尿嘧啶及喜特拉賓（cytarabine);嘌呤類似物， 如：氫硫基嘌呤及硫鳥糞嘌呤；天然產物，如：長春*6(類 ，例如：長春花鹼，長春新鹼及長春花鐮醣胺；表鬼白脂 素如：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙；抗生素，如：放線菌素 D，柔紅徽素，阿黴素，博來徽素，吡利卡徽素 (plicanycin)及絲裂黴素；酵素，如：左旋天門冬素酶； 各類的槩劑，如鉑的配位錯化物，例如：顒氯氨鉑；經替 代的腺，如：氫氧腺；甲基聯胺衍生物，如：甲基苄肼； 腎上腺皮質抑制劑，如：氛笨二氛乙烷及胺谷胱亞醯胺； 賀爾蒙及拮抗劑，如：腎上腺皮質類脂醇，例如：普瑞德 尼松（prednisone);黃體脂嗣，如：氫氧黃體脂酮己酸 酯，甲氧黃體脂嗣乙酸酯及由地孕酮；雌激素，如：已烯 -45 - 本紙尺度边用中Η困家標毕（CNS)f4規格（210x297公釐） 81. 7. 20.000張（II) (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁~ 裝· 201740 Λ 6 η 6 五、發明説明（4i/ (請先閱讀背而之注意亊項外项寫本瓦 雌酚及乙块基雌脂二酵，雌激素拮抗劑，如：三苯氧胺以 及雄激素，如：睪酮丙酸酸酷及氟氧甲固酵 (f1uoxynesterone ) 用來將依據本發明所示之方法付諸實腌的劑量，乃指 可達到預防疾病的處理或可達最大治療反應的量。此劑量 則依施藥之形式、所選擇的特別產物，及所要治療主題的 特性而異。一般而言，此劑量是指對治療不正常的细胞增 殖性的疾病具有效療效的量。依據本發明之產物，可視B 療效果之需而經常給蕖。某些病人可於相當高或低的劑量 下快速地反應出療效，且往後只需低的或零的維持劑量。 通常，在治療之初會使用低劑量，且若是必須，可投與增 強的劑量，直到得到最佳的療效。對其它病人而言，也許 須要於一天内投與1至8次的維持劑量*較好的是，1至 4次，視病人的生理需要而定。再就另一些病人而言，也 有可能一天只須投藥一至二次。 經濟部屮央標準而员工消价合作社印^ 對人體言，此劑量通常界在0.01至200毫克/公斤。 腹膜内給藥之劑量則通常界在0.1至1〇〇奄克/公斤，較 佳的是界在0.5至50毫克/公斤，而更明確的是界在1至 2奄克/公斤。我們都了解*為了選定最適當的劑量，則 施藥徑，病人的體重•平常的键康吠況及年齡Μ及所有可 能影響治療效價的因子都應該列入考慮。 Μ下的例子*即說明依據本發明之姐合物： 筋例 一 4 6 - 81. 7. 20.000iit (II) 本紙張尺度边用中a Β家楳準(CNS) Τ4規格（210x297公：¢) 201740 Λ fi η 6 五、發明説明（42 ) 將範例1中所得之產物（40毫克）溶於EmulphorEL 620 (1毫升）及乙醇 （1毫升）中，且所得之溶液*藉加 入生理食馥水 （is毫升）加以稀釋。 此姐合物則藉接入一生理溶液之灌流1小時進行施藥 (請先閲-背而之注意苹項孙碼寫本頁一 經濟部屮央標準灼貝工消"合作杜印3i 本紙法尺度边用中困圉家標準（CNS)甲Ί規格（210x297公·¢)

81. 7. 20.000ik (ID

Claims (1)

1. 號專剎中請》 爹fct請專利範菌修王表（办年z·^ A7 B7 C7 D7 82. 2. 六、申請專利fe® 種如下化學式之特酵類似物 R-C Ar

   (I) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： A r代表笨基， R代表 一化學式（11)所示之基 R v 0 - (II) 其中代表含1至8涠碳原子之直鐽或支鐽烷基* 並且1及卩2可Μ相同或相異*代表一氫原子或下列式 (111)所示之基：

   NCO (III) 甲 4(210X297 公省) ,01740 A7 B7 C7 D7 六、申請專則範面 其中I?3及卩4可Μ相同或相異，代表—氫原子或于直鍵或 支_中含 1至4鲴碳原子的烷基.，可隨意經κ下所列基 團取代：

   #中^及1可以相同或相異•代表氫原子或于直鍵或支 ϋ中含1至4個碳的烷基，或者RB及ReM及和它們相連 的氮原子~同形成飽和的5或6員雜環，此雜環可«意 地含有選自氣原子（可隨意地經含1至4個碳的烷基所 取代）及氧原子之第二異原子，至少趴或R2之一代表化 學式（III)所示之基，並且它們存在何處，它們的酸加 成鹽也存在。 2- 一種製備根據申請專利範圍第1項之特酵類似物之方法 *其包含將如下化學式之胺： Ή Η (V) ..................................................5t..............................^ (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印装 其中1{3及R 4係如申請專利範圔第1項所定義，于惰性有 甲 4(210X297 公簷） ο,4: ο 2 A B c D 六、申請專利範® 機溶劑中，諸如二氛甲烷，溫度介於οπ到反懕混合物 沸點間與化學式（VI)之特烷衍生物反應：

   (VI) 其中R及Α「係如申請專利範圃第1項所定義，Μ獲得如 下化學式（V 11): R-CONH A

   OH

   0 (VII) (請先«I讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印54 其中R及Ar之定義同於上述並且〇1及〇2各自代表化學式 (III)所示之基或代表一保護性基ffl(CCl3CH20C0-)， 倘若，至少〇1及02二基圑之一代表化學式（III)所示之 f 4(210X297 公4Π 1 201^40 AI B7 C7 D7 /、、申請專利範圊 基，跟著，若有須要’ Μ—個氫原子替代這保護性基團 (CCUCH^OCO-)，化學式Π)之產物便從此混合物中分 開，然後，分離所得分開產物*視吠況Μ鹽的形式取得 〇 a 根據申請專利範園第2項之方法，其中K —氫原子取代 2，2，2 —三氯乙氧羰基保謅基圈之取代作用係使用 於醋酸中之鋅，適情形于甲酵存在下，於3Q至8QC溫度 間進行。· 4· 一種用於抗腫癯之B藥姐合物，其含有足夠量根據申請 專利範圍第1項之特酵類似物。 (請先閲讀背面之注意事項再填珲本頁) .装. •訂· •綠. 經濟部中央樣準扃印裝 f 4 (210X297 公濩） 201740 81.12.1 8 第81105531號專利申謫案 中文補充說明軎（81年12月） 除實例1到7化合物Μ外*下列本發明之補充化合物亦同樣進行測試 化合物A : 申請専利範圃第1項之化合物，其中Ar為苯基，R為 三級丁基氧，且IU與h皆為2-嗎啉基乙基胺甲醸基。 化合物B ： 申誧専利範圃第1餍之化合物，其中Ar為苯基，R為 三级丁基氧•且1^與|{2皆荈2-二甲'碁胺基乙基肢甲鼸 基。 化合物C ： 申謫専利範_第1項之化合物，其中Ar為苯基，R為 三级丁基氣，h為氲且1?2為3-(4-甲基六氲吡畊基） 丙基胺甲醯基。 微管蛋白試驗 使用 Shelanski 等人所著 Proc. Natl. Sci, USA, 7SL,第 765-768 頁（1973)中所述方法，利用3循環聚合作用-去聚合作用將取自剛烴 屠殺豬*之微苷蛋白加Μ纯化•接著根據Weingarten等人所著Pr〇C._ Natl. Aca3\ Sci. USA 12_，第 1858-1862 頁（1975)中所述方法于磷 纖維素之管柱上行色靥分析。該純的微管蛋白（其濃度為4-8mg/Bl)保 存于-801溫度下及保存于含0.251^»^(：12,0.511^£014,3.4><丙三 酵及200mM GTP，PH為6.8之0.05M Mes級衢液中。該試驗係于一恆溫 電池中，使用波長為350η·之紫外線光繒光度計下進行，所測得光學 密度為時間之函數。于37C下培菏200ul的微管蛋白歷時15分鐘，而 後將待測試化合物溶液加入。混合物置於保持4¾之光譜光度計中。 記錄微管蛋白之去聚合作用動力學曲繚·並決定去聚合作用之最大速 hw\0184.g 201740 率，而與一對照姐（含相同體積溶劑之撖苷蛋白）作比較。決定殘餘去 聚合作用百分比。使用幾種不同濃度之待测化合物，並確立可顯示去 聚合作用之抑制效果為待澜化合物濃度函數之曲線。然後測量待澜試 化合物抑制50% (ICB〇)撤管蛋白去聚合作用之濃度°使用相同方法* 測最特酵抑制50%微苷蛋白去聚合作用之溻度。由此算出待澜試化合 物之IC5〇與特酵ICeo之比例，其係與所用微管蛋白之品»無醑。 所得结果列示於下表I中： 表_1_ 化合物 蛵澜試IGso化合物/ICe〇特酵 實例1與2 0.5

   實例3 實例5 實例6 實例7 A B C 活體外$抗？388白血病细胞之细胞毒性 此等化合_物之活性係就鼠隻P 388白血病细胞株加Μ测悬。Μ不同 濃度待测試化合物培養每升3 X 10s届细胞臁時96小時。以用1 ϋί SDS (十二烷基确酸納）淸洗及分散之0.02S!天然餓丹培育此等细胞歷 時16小時。反廳细胞生長之顔料加入可由于540及346 nm下测量光學 密度加以決定。計算待测試化合物加入顔料所達50»抑制率（ICe〇)之 壤度。所得结果顯示於表I中。 2 hw\0184.g 201740 表 1ί 化合物 實例1與2 實例3 ICso // g/i 1 2.1 1.9 實例5 實例6 10 5.8 實例7 10 A *10 B 6.6 C 5.8 活W内對抗Βίβ里贵齒少沃桦 于第0天（J = 0)時皮下移植Β16黑色素癌染色嫌至母BeDaFi鼠隻中 。移植後，于第5、7與9天用不同劑量之待測試化合物靜脈處理動 物。產物Μ靜脈注射0.4 ml(于水90S! v/v/v中乙酵5!ϋ，聚山梨酸酯 80.5S!，葡萄耱5¾)投藥之。于每種劑量水平下使用10隻鼠隻。對照 姐動物不接受處理。観察動物共133天*並每天注意動物之死亡率。 一星期_董臛瘤3次直到腫瘤數達毎隻老篇為2000 mg 。用來顯示臛 癯活性之膻1B生長抑制作用MT/C比例加以決定，T/C比例代表烴處 理老鼠中腫«平均重除以對照姐老鼠中腫《平均籯之數。结果顯示于 表1中。 3 hw\0184.g 化合物 靜脈注射爾最 κ/ks: 處理天數 總劑量 ηκ/kR T/Cxl00 實例1與2 10* 1 1 to 9 90 174 實例3 4.8 5, 7 & 9 14.4 110 實例5 20(HDT) 5, 7 & 9 60 109 實例6 4.8** 5, 7 & 9 22 128 實例7 20(HDT) 5,* 7 & 9 60 81 A 20(HDT) 5, 7 & 9 . •60 18 B 12.4 5, 7 & 9 37.2 142 C 20 (HDT) 5, 7 & 9 60 80 HDT =最高被測轼劑1 来 于此實驗中，B16黑素癯係經腹膜而植入 ，處理方式則係腹膜投 蕖者。T/C X 100之比例為存活之禰準（經處理鼠隻之存活時間 /對照姐鼠隻之存活時間）。 ** 為_最大容忍劑量，劑量係以如下處理途徑遞增：J = 5，4.8 g/kg; J=7, 6.2 ng/kg; J=9， 11 ag/kg 。 上迷结果當已明白顯示本案所謫化合物可作為抗鼸癤劑而具有產業 上利用價值。 4 hw\0184.g