CA2113074A1 - Noveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Abstract

2113074 9302065 Nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale (I), leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule (I): Ar représente un radical aryle, R représente un radical de formule générale (II): R7O- dans laquelle R7 représente un radical alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (III) dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alcoyle (éventuellement substitué par hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle ou un radical de formule (IV) dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent hydrogène ou alcoyle ou forment ensemble un hétérocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons) ou bien R3 et R4 forment un hétérocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons. Les nouveaux produits de formule (I) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

W~ 93~02065Pcr/FR92/~0687

2 ~ 1 3 3 1 ~
~, I~OU~IJX P~RIV~D'ANALQ(~UES D~1 T~XQL~
1~1~ PR~:~3,TIQN E~:~l.ES ~OMPQ~ITIQN~i QI~ ES CQNl~El~Nl' I,a présente invention concerne de nouveatLx dérivés d'analogues du taxol de 5 fonnule générale:

R-CONH o j ~

HO _ OCOCH3 : ~ ~ OCOC6H5 :
leur préparation et les compositions ql~i les con~iennent.
D~ la formule générale (I), :Ar represente un radical aryle, ~ ~s~te ~ ~
un:radical de ~ormule générale: :
R7~- (II) :
dans laquelle R7 represente un radical alcoyle droit ou ramifié cDntetlan~ 1 à ~ atomes de carbone, alcenyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alc3~yle contenant 3 :à 8 15: ~ ~atomes~de carbone, cycl~aleoy!e: contenant 3 à 6 atomes de carbone, cyclo~lcényle , co~arlt 4 à: 6 atomes:de ca~e ~u bicycloalcoyle contenant 7 à 10 a~omes-de carbonet ces radicaux étant éventuellernent ~bstitues par un ou plusi~Lrs subs~ituan~
choisis parn~i les atomes~:d'halogene et les radica~hydroxy~ ~lcoyloxy contenan~ ~ à
4 atom~s de carbone,:dialcoylamirlo dont chaque p~ alcoyle contient 1 à 4 atomes: 20 : d~ carbone,~piperidino, morpholino, pipérazinyl 1 (éven~uellement substitue en~ par : un radical ~alc :yle contenant~l a:4 atomes de carbone ~u par un~radical ph~yllalcoyle d~nt la~par~ alcoyle contient 1 à 4 atomes~de c~rbone), cycloalcoyle cont~ant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle cont~ant 4 à 6 atomes: de carbone, phenyle, cyano, carboxy ou alcoyloxyca~nyle dont: la par~ie alcoy}e conti~ ~ ~ 4 atomes de 25: carbone,~
::

.

:: `

WO 93~02065 P~r/F~92/0~687 IJ 1 1 ~ `3 ~ 1 2 - ou un radical phényle éventuellement subs~hlé par un ou plusieurs atomes ou radi-caux choisis pa~mi les atomes d'halogène et les radicawc alcoyles c~ntenant 1 à 4 atomes de ca~one ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ^ ou un radical héterocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaîn~ns et 5 éventuellement subs~itué par un ou plusieurs radica~Lx alcoyles contenant 1 à 4 a~omes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peu-~ent etre éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 aton~es de carbone, 10 Rl et R2, identiques ou di~férents, representent un atome d~ydrogène ou un radical de formule générale:

NC~

dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hy~rogène ou un radical alc~yle contenarlt 1 à 4 atomes de car~one en cba~ne droite ou ramifiee 15 éventuellernent subst;tue:
a) par Im radical hydr~xy, c~rboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement subst;~uee par um radical phényle,b) par un radical de fonmlle genérale:
R5\
N-- (IV) R
20 dans laqueDe Rs et R~, identi~ues ou ~fférents, ~n~en~ stome d~ydr~gène :: ~u un radical ~lc~yle contenant 1 à ~ atomes de çsrbone en chaine droite ou ramifiee, ou bien Rs et R6 fo~ent ensemble avec l'a~ome d'azote auquel ils sont liés un héte-~ycle sabsé ou n~ à 5 ou 6 chaînons contell~t é~ent~aellement un second :
: hétéroat~ne choisi parmi les atomes:d'az~te ~éven~uellement substi~ué par W1 radical 25 , atcoyle:contenan~ 1~à 4 a~omes de carb~ne ou ben~Je), d'oxygene ou de soufre~ ~u bien R3 et R4 fonnent ~mble avec l'atome d'azo~ auquel ils sont lies lan héte~
cycle saturé ou non sahlré à 5 ou 6 chaînons contenant é~entuellement un s~ond :héte~oat~me choisi panni les atomes d'azote (éventuellesnen~ subs:titué par un radical Ucoyle contenant I ~ 4 atomes de carbone ou benzyle~, d'oxygene ~u de sou~e, ~ : ' W~93/~2~65 211~71 PCI/F~92/006~7 hant entendu que l'un au moins des symboles Rl ou R2 re~te un radical de formule génerale ~m~
De preférence Ar represente un radical phényle ou c~- ou ,~naphtyle éven-tuelleme~t substitué par un ou plusieurs atomes ou ~dicaux choisis parsni les atomes 5 d'halogène (fluor, chlore, brome, iode~ et les radicaux alcoyles, alcenyles. alcynyles, aryles, a~ytalcoylPs, alcoxy, alcoylthio, a~yloxy, arylthîo, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, fo~nyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycar~onylamino, amino, ~lamino, dialkyl~o, carboxy, alco~ycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba-moyle, cyano, nitro et ~ifluorométhyle, é~nt entendu que les radica~Lx alcoyles et les 1~ portions alcoyles des autres radicalLx contiennent 1 à 4 atomes de carbone, gue les radicatLx alcenyles e~ alcynyles contieMent 3 à 8 atomes de carbonc et que les rad;-calLx aryles ~nt des radicaux phényles ou a- ou ,~naphtyles.
Plus par~iculièrement, Ar represente un radical pllenyle éventuellement subs~tlaé par un ou pl1JsielLrs atomes ou radicaux, ide~ltiques ou différents, choisis 15 pa~i les atomes d'halogene et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alco~carbonylamino et ~ifluoromé~yle : Plus particulièrement encore, Ar represente un MdiCa] phenyle éventuelle-ment substit~é pa~ un atome de chlore ou de fluor, 9U par un radical alcc~yle (méthyle), alco~y (rnéthoxy), dialcoylamino (dimé~hylamino), acylamino 20 ~achylamino) ou alcoxycarbonylamino (te~-butoxycarbonylamino).
~ lon la presente invention, les nouveaux den~es d'analogues du taxol de ~nnule génerale (I) peuvent ê~e obtemls par action d'lme amine de forrnule générale R3 ~

dans laquelle R3~et R4 sont définis comme precédemmen~ sur un de~iYé du ~axane de 25 ; fonnule~genérale ~
a3C~H2OCoo o ~ 2CC13 R-CC~NH O

Ar~ ~ /~ ~O
OH ~ H OCOC:H

OCt)C6H~

:~
:~:

vvo 93/~0~ PCr/F~92~006~7 J ~ ~ ~

dans laql-elle R et Ar sont définis comme préc~demment, pour obt~ le produit de formule générale:
Gl-o~ 4 ~o-G2 R~O~ ~ D

dans laquelle R et Ar so~t définis comme precéden~nent, C;l R G2 representent 5 chacun ull raclical de ~ormule genérale (m) ou un groupemen~ p~otecteur ~(: Cl~CH2OCO-), étant entendu que l'un au moins des radlicatLlc (;1 et G2 represente un radical de formllle gen~rale ~m), suivie, si neces~e, du remplacement du ou des ~oupements protecteurs ~C3: 13CH2OCO-) par un atome d'hydrogene.
Genéralement, l'action de l'amine de fonnule generale (V) alr lé der vé du 10 ~ane de fonnule (VI) est real~e dans un solvant organique inerte tel qu'un hyd~
carbure aliphatigue halogené comme le chlonure de méthylène à tane tempera~e compnse en~e 0~ e~ la tempera~e d'ebullition du mélange réacti~nnel. Afin d'evi-ter l'attaque en position -7, il est particulièrement ~vantagetLx d'operer dans le chl~
rure de méthylèrle à une tem~erature inférieure à 50~. En operant a une temperature 15; superieure à 50C, éY~uellement en presence d'un excès suffisant d'amine de fomlule~ générale (V), ii æ forme un melange des produits de forrnule genérale ~:dans laq~lle l'un des radicaux G1 ou G2 r~p~esente un radical de forrnule gènérale (m) ou ~len dans; laquelle les deux ~a~icatLY Gl e~ G2 representent chaclJn un radical de ~rmule genérale:~
0 ~ Le remplacement du groupement protecteur ~presen~é p~ G1 ~u G2 e~t g~al èffec~é pa~ ~aitement par le zinc da~s l'acide ac~dque éventuellBment en présence de m~anDl à une:te~rature compriæ en~ 30 gt 80C.
~ S produ~b de forsnule génerale (I~ peuvent ~ sepa~s de l~ mél~ges par chromalographie~p~epara~v~ Sur ~eS suppons ~p~pneSO
: 25; : Le produit de formule génerale ~I) obtenu pa~ le~ éde selon 1~LnYen~n peut ê~:punfié par des~m es physiques te1]es gue la cristallisation Ol~ 1a ch20ma-tographie sur un suppo~t approprie.

.

WO ~3/02~65 ~ 1 ~ 3 ~ 7 ~1 Pcr/FR92JO~687 Le produit de formule générale ~I) peut ê~e ~ansformé éventuellement en sel d'addition avec les acides minéraux (acides ch~orhyd~ique, sulfurique, ~ique, phosphorique) ou organiques (acides acétique, oxalique, maléique, fumanque).
Les produits de fonnule générale (VI) peuvent ê~e obtenus selon les procé-dés décrits dans les b~vets europeens EP-0 253 738 et EP-n 253 739.
Les prod~Lits de formule générale ~I), e~ en particulie~ ceux pour lesquels R
re~sente un radical t.butoxy, presentent des p~opriétés biologiques remar~quables.
In ~ri~o, la mesure de l'activité biologique est effectuee sur la tubuline extra-ite du cerveau de porc par la mé~ode de M.L. Shelanski et coll" Proc. Nad. Acad.Sci. USA, ZQ 765-768 (1973). I,'étude de la d~lymérisation des microtubules en tu~uline est effechlee selon la méthode de G. Chau~riere et coll., C.R. Acad. Sci., ~
Série n, 501-503 ~19%1). Dans ce~e éhlde les pr~duits de fonnule générale ~I) se sont mon~és au moins aussi actifs que le taxol.
In vi~ro, ~les prod~ts de formule 8éné~e (I) se sont montrés a~ifs chez la ; 15 s~ is greffée~par le melanome B16 ~ des doses comprises enae 1 et 10 mg/kg par voie ant~aperitonéale, ~nsi que sur d'autres hLmeurs liql~ides ou solides.
Par silleurs, les p~dui-d de forrnule genérale ~ ont une sc~lubilite dans l'eau meilleure que celle du ~xol ou des denves du taxane qui fon~ l'o~et du brev~t eur~
peen EP-0 253 738.: ~
20 ~ s exemples suivants illus~ Ia presen~e irlverltio~.

: Dans un ball~n muni d'une agitation magnétique et d'tan refrigérant, on duit 365 ~ mg~ de t.~u$oxycarbonylamino 3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-: (2R,3S) ~'acé$oxy 4~ benzoyio~ 2 époxy-5,~,20 bydroxy-1~ ox~9 bi~[[trichlQro 25 ~ :~2,2,~:étho~:y)carbonyloxy~-7~,10~ taxene-11 yle-13à ~en solu~don dans 10 cm3 de chkxu~ de~éthyl~ne~On:a~o~te 80 ~1 de:;diméthylamin~3 propylamine. Le mélang~réa~ionnel~ hauffé à 40C sous a~ hère d'argon pcndant 4 heur~. La solutio~ t la-~ée par 2:~ois 10 cm3 d'eau.:~pres:sechage et eYapora~iorl du ~lvant, le resid~i~ o~tenu est pu~ié~ par chromatographie sur couche epaisse de silice cn éluant 30 ~ ' avec un melange d~sure de mé~hylene-méthanol (~2 en volwne~). On ob~ amsi250 mg de t butoxycarbon~:lamin~3 hydro~j-~ phényl-3 propionate-~2R,3S) d'ac~
to~ benzoyl~ 5~,20 hydroxy-l~ ox~9 (dimé~ylamin~3 pr~
pyl)aminoca~bonyloiy-lO,~ ~richloro~Z,2,2 ~o~y)carbonyloxy]~7,1?, taxene-11 yl~
13a~dont la stru~e est confirmee par 1e spec~ de resonanc~ magnétique nucléaire ~:

, ~ , wo 93/~2~65 P~r/~3R92/0~687 ~
~113~'~1 6 du prcton déterminé dans lè chlo~oforme deutére, les d~lacements chimiques é~nt e~és en ppm et les constantes de couplage ~J) en Hertz -1,16 (s, 3H); 1,25 ~s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,83 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,26 (s, 6H);
2,38 (s, 3II); 3,25 (m, 2H); 3,93 (d, J=7, lH); 4,16 et 4,33 (2d, J=9, 2H); 4,62 (s, large, lH); 4,73 et 4,99 (2d, J=12, 2H); 4,96 (d, J=9, lH); ~,29 ~d, J-9, lH); 5,47 ~d, J-9, lH); 5,54 (m, lH), 5,66 (d, J=7, lH); 6,19 (t, J=9, lH); 6,29 (s, lH~; 7,37 (5H); 7,49, 7,62 et 8~09 (5H3.
A une solution de 137 mg du produit obteslu precédemment dans un mélange acide ac~ique-méth~nol (1-1 en volumes), on ajoute 130 mg de zinc en p~udre. Le mélange reactiolmel est agité à 60~C pendant 1 heure. Après filtration et co~centra-tion à ~, le résidu est repris par de l'eau pu`is extrait par de }'acétate d'éthyle Apres decantation et sechage, les ~hases ~ganiques sont concen~ees à s0c. Le ~du obtenu est punfié par chromatographie en couche epaisse de silice en éluaslt a~ec un melange chlorure de rnethylene-méthanol ~8-2 en volumes~ On obtient ainsi 73 mg de ~utoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy 4 ben-zoyloxy-2 ~-5~,20 dihydroxy-1,3,7~ ox~9 (diméthylamin~3 propyl) a~
carbonyloxy-10l3 taxene-l 1 yle-13cc qw p;é~te les car~cteristiques SlliYant - spe~e ul~iolet (é~anol): A max = 230 nrn ( = 12700) Amax=275nsn~-1040) 20 - spec~e ir~ rouge (en solution dans le Ghl0rllr9? de méthylène): principales bandes diabsorp~ion c~ra~teristiqlles à 3400,~ 2960 et 1729 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton:
1,18 (s, 3H~; 1,23 (s,::3Ht; 1,33 (s, 9H); 1,66 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 2,28 (s, 6H);
2,38 ~s, 3H); 3,20 (m, ZH~; 3,78 ~(d, J=7, lH~ S,17 et 4,31 (2d, J-8, 2H); 4,43 (dd, 25 J=6 et 12, lH); 4,62 (s Iarge, lH); 4,97 ~d, J=9, lHj, 5,26 I(d9 J=9, lH); 5,54 (d, J=9, lH); 5,66 (d, J=7, IH) ;~62l (m, 2H); 7,39 (5H); 7,51, 7,62 et 8,11 ~5H) spe~re de masse ~F~): 936 ;(MH+) : :
A une solution du produit obtenu precé~demmen~ da~ 0,5 cm3 d'é~anol, ~n j~te 0,780~cm3 d'une soIution d'acide chlorhydrique 0,1M. ~ mélange reactio~nel 30 j est collcen~ à sec :puis Iy~phi3ise. On obtient ainsi 1~ chlo~hydrate~ du t.butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate--~2:R,3$) d'acétoxy~ ben-zoyloxy-2a epoxy-~;'"20 dihydroxy-113,713 ox~9 (diméthylamin~3 propyl) an~inocarbonyloxy-1013 taxène-11 yl~-13a dont les carac~eristiques sont les sui~ pouvoir rotatoire: ~a~20D = -29~ ~c = 0,4; éthanol) 35 ~ spec~re de reso~anoe magn~ique nucléaire du pr~ton (CDCl3-CD3OD~:
:~

wo 93,02065 2 ~ ~ 3 3 7 !1 PCI /I; R92/00687 1,16 ~s, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,66 (s, 3H); 1,93 Is, 3H); 2,38 (s, 3H);
2,83 (s, 6H); 3,16 (m, 2H); 3,81 ~d, J=7, lH); 4,23 et 4,31 (2d~ J=8, 2H); 4,38 (m, lH); 4,58 (m, lH,~; 4,99 (d, J=9, lH); 5,1~ ~s, lH); 5,66 (d, J=7, lH); 6,16 (t, J-9.
lH~; 6,26 (s, lH); 7,37 (5H); 7,52, 7,70 et 8,09 (5H).

5 E~LE 2 A une solution de 4,63 g de tert-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoylo~y-2cc époxy-5~3,20 hydroxy-l oxo-9 bis-(tric}llorG2,2,2 é~oxy) carbonyloxy-7,13,10,~ taxène-ll yl~l3c~ d~ns lO0 cm3 d'acé-toni~;le, maintellue SOlLS atmosphère d'argon, on ajoute 0,50 cm3 de diméthy~amino-10 3 propylamine. Le nnilieu reactionnel est chauffé sous agitation pendant 3 heures à~e tem~ature Yoisine de 60C puis refroidi ~ une temperature voisine de 20C et concentré à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. On ~btient 5,3 g d'une meringue blanche que l'on ~ie par chroma~ographie sur 150 g de silice (0,063-0,2m~ coritenus dans une colonne de 4 cm de diamètre ~éluant: dichlo~méthane-mé~anol (95-5 en ~olumes)~ en recueillant des fractions de 100 cm3. ~es fractions 1 ~ 10 sont ~liminees, puis on poursuit la cl~omatographie en éluant ~rec un méla~:
:: dîcl~orométh~e-méthanol (80-20 en volwnes). L~s fractions 17 à 30 s~t reunies et conc~ à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à une t~mperature Yoisine de 40C.
On obtient a~si 2,57 g d'un~mélange en proportions molai~es: 66/33 des deux deri-20 vés de substitlltion, [(dimethylarI~in~3 propyl~ carbamoyloxy]-, respectivement en ;~ positi~ 10 et 7.
~ mélange~pnecédent est separé par chroma~o~aphie liquide haute perfor-mance sur 400 g de support,~dont la préparation est de~nte ei-apres, contenu dans une colonr~e ~ 25 crn~de longueur et de 6 cm~de diamètre ~ec comme phase mobile le 25 m~lange~ h~ane-~hanol (8Q^20-2,5 en volumes) au d~bit de 45 cm3~minute. On obt~ient par o~dre d'~lubon slaccessive:
O~:g de tert-~qcrrlxmylalDino 3 hydroxy-2 ph~nyl-3 propior~e-(2R,3S) d'aceto~4~ zoylo~ epoxy-5,B,20 hydro~y-l [(di~ylamin~3 prapyl) ca~-bamoyioxy]-7,~: oxo-9 (~chloro 2,2,2 é~oxy) car~onyloxy-lQ~ taxe~e-ll yl~l3a 30 sous f~rme d'une me~gue blanche, 0,81 g de te~-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phemyl-3 propionate42R,3S) d'acéto~y4 b3~zoyloxy-2~ epoxy-5,~,20 hydroxy-l ~(diméthylamin~3 propyl~ car-b~noyloxy]-10~ o~9 (~richlor~2,2,2 éthoxy~ carbonyl~ 7~ ne-ll yle-13a for,me d'une me~ingu~:blanche.
: ~ 35Le support peut etre prepare de la masiie~e sui~ante:

~ ~;
.
.

Y~'O 93/~ 0~,5 pcr/FR92/t~0~87 2 ~ 1 3 ~ 7 1 8 Dans lm ~icol de 6 li~es, on met en susper~iion 600 g de silice aminopropyle (100 ~ - 10 ~ ; Macherey-l~lagel) ~s 2 li~es de diméthylforrnarnide. On ajoute 95 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonyl~nin~11 und~canoïque et on ~gite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une tem~atur~ voisine de 20C.
5 La silice est séparee par fil~ation et lav~e successivement par delLx fois 1500 cm3 de clichlorométharle puis deux fois 15û~ em3 de dimethylfoITnamjde. La silice ~i lavee est remise en suspension dans 2 litres de diméthylfonnamide ea on ajoute 95 g d'~ydride de l'acide N-tert-butoxycarbonylamino-11 undécanoique puis on agite lemélange réactionnel pendant 18 heures à une temperature voisine de ?~.
La silice est separee par filtration, lavee suceessi~ement par deux fois 600 cm3 de dich~orométhane, detLx fois 600 cm3 de té~hydrofurarLne, deux fois 600 cm3 de méthanol et deux fois 600 cm3 d'oxyde de diéthyle pt~is sechee sous pression reduite à usle temperature vois~ne de 20C. On obtient ainsi 610 g de silice désignee par l'appellation 'iBOC-Cll-C3-silice" sc~us forme de poudre blanche dont ~: 1$ la s~ucture est confirmée par le spectre is~fra-r~uge et dont l'arlalyse élémen~aire ~trouvee~ est: C %:= 8,8; H % = 1,7; N ~ = 192.
Dans un ~:icol: de 6 li~, on met en suspension 6û7 g de silice "BOC-C1 1^
C3-silice" dans 2 li~es de d~chlorométhane et 69 cm3 de pyridine. On aj~ute goutte a : ~ :g~utte 530 cm3 de diméthylotylchlorosilane puis on agite le mélange reac$i~nnel 20 pend~nt 16 heures à une temperature voisine de 20C. Le solide obteml est separé par fil~ation ~t lavé successivement par dewc ~ois 1 li~e de dichlorome~hane, deux f~is 1 litre de méthanol, deux fois 1 litre de tétrahydrofuranne, de~x fois 1 litre de dichl~
~: :
rométh~ne:et deux fois 1 li~e~d'o~yde~de diéthyle puis seché so~s pression réd~te à
ne~tempéràb~ ~rois~ne~de~ 20~C. On obtient a~si 712 g de silice designee par 25 I'a~ll~tion :'BO~-C11 C3-sih;oe-O-Si(CH3)2(CH2~7CH3" s~ orme de poudre bl~nche~ dont la~ s~ucture est~ confilmee par le spec~re infra-rouge et dont l'analyse élémentaire ~troue~ es~ % = 12,1:; H ~o - 2,4; N ~o -1,0.
Dans url ~icol~:de 6~1i~;, on met e~ ~ion 711 g de sili~e l'BOC~
: C3-sili~e-O-Si~CH3)2(CH~)7CH3" dans 2200 cm3 d'une ~olution à 6 % en Yolumes 30 ~ f d'acide ~uoroaceti~ue d~ns le dicblorométhane. On agite le mélange ~ac~ionnel penda? lleures à une tempérab~e VOisillC de 20~C. L a silic~ est sepaçee par fil~a-tjon e~ ee successivement par de~Lx ~ois 1 li~re de dichloromé~ane, deux fois 1 . , ~
e d'u~l mél~ge dichloromé~ane/diisop~pyléthylamine (70/30 en vollames)~ 1 li~e de dichloroméUlane, de~ fois 1 li~e de tétrahydrofuranne, deux fois 1 litre de me-35: thanol e~ deux ~is I li~e d'oxyde àe di~yle puis sechee sous pression réduite à une ' :: :

WO 93/1)20~ 2 ~ r~ PCI`/FR92/O~K87 temperatwe voisine de 50C. La silice ainsi lav~ et sechee est remise en su~ensiondans 2 li~es d'une solution à 6 % en ~olumes d'acide trif~uoroacétique dans le dichl~
rométhane.
On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une tem~ture voisine 5 de 20C. La silice est separee par filtration et lavee successivement par deux fois 1,5 li~e de dichlorométhane, deux fois 1 litre d'un mélange dichloromé-~an~ldiisopropyléthylamine (70l30 en volwnes), 1,5 litre de dichlorométhane, deux fois 2 li~es de té~ydrofuranne, delLx fois 2 litres de méthanol et deux fois 2 li~s dloxyde de diéthyle p~is sechee sous pression reduite à ~ne temperature voisine de 50C. On obtien~ ainsi 607 g de silice designee par liappellation "Cl1^C3-silice-O-Si((:~H3)2(CH2)7CH3 sous fonne de poudre blanche dont la s~u~re est confirmee par le ~e infra-rollge et dont l'analyse élementaire (tr~uvee~ est: C ~o = 8,8;
H%= 1,7; N%~ 1,3.
Dans un ~icol de 4 litres, on met en suspensio~ 400 g de silice "Cll-C3-silice-O-Si~CH3)2(CH2j7CH3" dans 1800 cm3 de dimethylformamide. On ajoute 42 g de dinitro-315 benzoyl-D-phenylglyeine et 30 g d'é~oxy-~ i~thoxycarbohyl-l :: ~ ~ydro-1,2 ql~inoléine et on agite le mélange reactionnel pendant 16 h~ ~ une températur~ ~oisine de 20C. La silice est separee par filtration et lavée successiYement par deux fois 1 1itre de~ dic~oromédlane, deux fois 1 litre de 20 ~ahydrof~anne, deux fois 1 li~e de mé~anol et deux fois 1 litre d'oxyde de dié~hyle. La silice ainsi lavée ~ remise en su~ension dans 2 li~es de diznéthylformamide ~ et on ajoute 30 g d'éthoxy-2 éthoxycarbonyl~1 dihydr~1,2 ~:
quinoleine et 42 B de dini~3,5 be~oyl-D-phenylglycine pu~s on agit~ le mélange el pendant 5 heures ~à une température voisine de 20C. La silice est separee 25: ~ par fil~ation,~ lavee~ successivement par deux ~ois I li~ de diméthylforJTI:amide, d~
:fois 1 Ii~e de dichlorométhane,~ delK ~ois 1 litre de té~ahydro~uranne, deux fois l D~e~de~ mé~ol a deux ~ois l litre d'oxyde de ~ ~yIe plus sechee ~ous pression duité à une températ~ voisine :de 140~. On obtient ainsi 434 g de s~lice désigr~ee :par~ra~tion nDNB-D-phg-cll-c3-sil;ce-o-si(cH3)2(i~H~7cH3 sous fonne 30 1 ~ pwdre blancl e~ dont 1~ s~ueture est c~nfinn~ par le ~tre infra-rouge e~,do~t ~: ~ I'analyæ élé~nentaire (tr~uv~) est: C % -12,3; H % -1,8:; N % ~ 2,1.
Dans un trieol de 41itres, on m~t en suspension 434 g de silice l'DNB-l~
hg-C1~-C3-silice-O-Si(CH3~2(CH~)7CH3" dans 1,3 li~e ~e dichloromethatle ~t o~
aJoute 1~ ~ de dimé~ylo~tylmétho~ysilane puis on a8i~e le melange reacti~nnel 35 pendant 54 h~es à :une ~mperature voisine de 2ûG La silice es~ sep~ par :

:

WO 93/02065 pcr~FRs~oo6~7 ~ 1 ~ 3 ~ 7 ~1 lo fil~ation, lavee successivernent par deux fois 1 litre de dichlorométhane, deux fois 1 li~ de mé~hanol, deux fois 1 li~ de ~trahydrofuranne et deux fois 1 li~ de dichloromé$hane puis sechee sous pression reduite à une temperanlre Yoisine de 140C. On obtient ainsi 42~ g de silice désignée par l'appellation "DNB-D-Phg-Cll-5C3-silice-O-Si(~H3)2(CH~)7CH3 réoctylée" sous forme de poudre bl~nche dont la stmcture est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élément~ire ~ouv~)est:C%-12,7;3I%=1,9;N%=2,0.
Dans un ~icol de 4 litres, ~ met en ~sion 425 g de silice "DNB D-Phg-Cll-C3-silice-OSi(CH3)2(CH2)7CH3 ~ylæ"~ 1,3 li~e de dichloromé-10thane. ~ ajoute gout~ à goutte 545 cm3 de ~riméthylsilylimidazole et on agite le mélange reactionnel pendant 15 heures à une temperature voisine de 20C. Le solide obtenu est separé par filtration et la~é successivement par deux fois 1 litre de té~ahy-drof~e, deux ~ois 1 li~re de méthanol, deux fois 1 li~e d'acétosle et deux fois 1 litre de dichlorométhane puis seché SOllS pressions redlite à une tem~ture voisine 15de 20C. On obtient ainsi 431 g de silice désignée par l'appellati~n ~D~D-Phg-Cll-C3-silice-lO-Si(CH3)2(CH2)7-CH3~" sous forrne de poudre blanche dont la StrllC~llr2 est confimiee par le ~e ir~ra-r~uge e~ dont l'analyse elémentaire (~ouvée) est: C %= 13,7; H ~o - 2,2; N % - 2,0.
L'anhydride de l'acide N^~ butoxycarbonylamin~}ll undecanoïque peut 20ê~e prepare de la manière suivante:
A une solu~ion de 30,1 g d'acide N-~ butoxycarbonylamino-ll undeca-noique dans 480 cm3 d'acéeate~d'~thyle, maintenue à une tem~ture Yoisine de 5C,on ajoute en 10 minu~es une solut;on de 10~63 g de N,N'-d;cyclohexylcarbodiimide: ~ dan~ 120 cm3 d'aeét~e d'éthyle. ~ mélange reactionnel es~ agité pendant 1 heure à
` 25une tempéra~e ~oisine de 5C pn~is pendant 16 heures a lane températue voisine de 2~C. Le pecipité es.t separe par fi ~ation et }avé par 30 crn d'acétate d'é~yle. ~e filtrat est concentr~ ~us pression rédwte à 309C. IA~ solide obtenu est s~hé sous vide une températu~ioisine de 30~ ob~t a~si 31 g d'anhydAde de l'acide N~tert-but~xyca~onylamino~ll undécanoique fo~arlt à 58~C.
30 1I,'acide N-t#t bu oxycarbonylamin~ll undecanoï~que peut être orepare selon la méthode d~rite ~ar J.T. SPARROW, J. Org. Chem., ~L1350 ~1976!.
..
IJne~ solu~ion ~ ~: 04 mg de ~ert-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S) ~ d'ace~oxy4 bfflzoylo~y-2a époxy-513,20 hydroxy-l ~(diméthylamsno~3 prop~yl) ca~bamoyloxy~-10,3 ox~9 trichloro 2,2,2 é~ho~y~ car-~ ~ 35bonyloxy-7,~ taxène-ll yle-13a precédemment obtenu, dans un méllan~e de ~ cm3 de :

WO 93/02065 2 1 ~ 3 3 4 l~ PCI /FR92/û06P~7 méthanol et de 8 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agita~ion et sous atmosphère d'argon jusqu'à une temperature vois~ne de 60C puis additionnee de 1,2 g de zinc en poudre. IR mélange reactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minu~es à 60~C
pt~is refroidi à une ternperatue voisine de 20C et fil~é sur ~lerre fIiné ga~i de célite.
Le Yerre fri~é est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane et les fil~ts sont reunis ~s concesl~es à sec sous pression redui~ (2,7 kPa~ à une temperature vo;sine de 4~C.
I,e residu es~ additiormé de 5 cm3 d'eau et de 5 cm3 d'acetate d'éthyle. La phase aqueuse est separee par décantation ~s reex~aite par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont reunies, sechees sur sulfate de ma~snésium, fil-~ées puis concen~ees à sec ~ p~ssion reduite (2,7 kPa) a 40C. On obtient 19 mg de te~t-butoxycarbcnylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S) d'acéto~
benzoyloxy-2a époxy-5~,20 ~ydr~ 1,7~ [(dimethylamin~3 propyl) carbamoyl-oxy~-10~ oxo-9 taxene-11 yle-13 sous fonTJe d'une meringue blanche don~ les caractenssiques sont les suilvantes:
- ~ de RMN (400 MHz; CDCl3) ~ ~ppm): 1,30 ~2s, 3H chacun: -C~3 16 et 17); 1,38 (s, 9H: -C(C~3~3); 1,70 (s, 3H: -C~3 18 ou 19~; 1,90 (s, 3H: -C~3 18 ou 19); 1,9û lm. 2H:
-N~CH2C~2CH2N(C H3)21 ; 2,2 à 2,90 lm, 15H : -(C~2)- 6, -C~2- 14, ~ 2~(CH3)2, -N(C;~I3)2, -C~I3] ; 3,2 et 3,4 [2m, 2H
-NH~2CH2C~2N(C H3)2~, 3.8 ~d, lH ~ 3); 4,2 et 4,34 (AB, 2H: -C~2- 20);
4,45: (dd, 1H, J - 1l et 7 : -~ 7) ; 4,66 (bs, 1H : -~ 2') ; 5,0 (bd, 1H, J - 9 : -~ 5~ ;
: 5,3 (bs, lH ~ 3'); 5,6 lbd, lH ~ CH2CH2~H2N~CH3)2~; 5,68 ~d, 1H, J = 7:
12) ;`6,25 (m, 2H: -~13 et;-~ 10); 6,4:[bs, lH: -~COC)C~CH3)3]; 7,2 à 7,4 ~ (mt,~ 5H: :-C~s 31); 7rS [t~ 2H, J: = 7,5: -OCOC~ls (-~ 3 et -~ 5)~; 7,64 lt. 1H:
OCOC6Hs~ 4)~; 8,12 ld~ 2H: -OCOC6Hs (-~ 2 et -~ 6)~.
Une soluti~ ~de ~9 mg de tert-butoxycarbonylasnino-3 hydroxy-2 phenyl-3 p~pionate-(2R,3S) ~ d'acétoxy- 4 benzoyloxy-2c~ epoxy-5~0 hydroxy-1 [(diméthyiamino-3 ~pyl) carbamoyl~ -7,t~ ox~9 (trichloro-~,2,2 éthoxy) car~
rlyloxy-10,~ taxene-11 yle-13a precédemment obte~u~ dans un mélange de 6 cm3 de j mé~hanol a de 6 ~m3 d'a~ide acétique est chauffee sous agitation et sous atmosphere d'argon jusqu'à une températu~ voisine de 60C puis additionnee de 1,2 g de zinc en ~: poudse. Le méla~e ~actionnel es~ ensuise agité p~ndan~ 1 h~e 30 minutes à 60C
pl~is re~roidi a u~le temperature voisine de; 20C et fil~é sur verre ~itté ga~i de célite.
Le ver~ fn~ est lavé par 3 fois 5 cm3 de dichlorométhane et les filt~ts sont reun-s .

W~ 93/~2065 P~r/~92/0o6~7 2 1 ~ ~t 'li 7 l~ 12 puis concentrés à sec sous pres~sion r~duite ~2,7 kPa) à ~e temperature voisine de 40C. Le residu est additionné de 5 cm3 d'eau et de 5 cm3 d'ac~aee d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis reextraite p~r 3 fois S cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont reunies, sechees sur sulfate de magnesiwn, S filtrées puis concentrees à sec ~ous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient 9 mg de ten-butoxycarbonyl~3 hydroxy-2 phényl-3 p~opionate-(2R,3S) d'acétoxy4 ~oyloxy-~ epoxy-513,20 dihydroxy-1,1013 [(diméthylamino 3 propyl~
carbarnoyloxy~-7~ ox~9 taxene-11 yle-13a sous forrne d'une m~gue blanche don~
les cara~éristiques sc>nt les suivantes:
10 - spe~ de RMN (400 MHz; CDC13) ~ ~ppm): 1,30 (2s, 3H chacun: -C~3 16 et 17); 1,36 (s, 9H: -C(C}13)3); 1,8~ (s, 3H: -C~3 18 ou 19); 1,95 (s, 3H: -C~3 18 ou 19); 1,88 1D1. 2H:
H2C~12~2N(CH31~1; 2,2 à 2,70 lm, 15H: -(C~2)- 6, -C~2- 14, -~;I2N(~H3)2, -N(C~3)2, ~ -COC~3~ ; 3,15 et 3,3 12m, 2H
15-NHC~2CH2C~2N(CH3j21; 4,0 (d, lH: -;~ 3); 4,2 et 4,38 (AB, 2H: -C~2- 20);
4,68 (bs, lH: -~ 2'); 4,96 ~bd, 1H, J = ~ Hz: -~ 5); 5,3 (bs, lH: -~ 3'); 5,40 (dd, lH9 J - 11 et 7: -~ 7); ~,5 (s~ bs, 2H: -~ 10 et -N~CH~CH2CH~N~CH3)~1; 5,7 ld bs, 2H: -~ 2 et -~COOC(CH3)3]; 6,22 (bt, lH: -~ 13); 7,2 à 7,4 (mt, 5H:
-C6~s 3'); 7,53 ~t,:2H, J = 7,5: -OCOC6Hs (-~ 3 et -~ 5)]; 7,65 [t, 1H:
20~ C6Hs ~-~ 4)]; 8,12 ~d, 2H: -OOC6~s -~ 2 et -;EI 6~]-, perant d'une maniere analogue à celle decrite à l'exemple 2, mais à
partir de 6,95 :g~de tert-~utoxyca~onylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-2~,3S) d'acétoxy~ benzoyloxy-2a ~-5~0 hydroxy-1 ox~9 ~is-(~ichloro 252,2,2 élhoxy) carbonylo~y-7~,I0~:saxène-11 yle-13a et de 0,94 g de (mé~hylJ. pip~
razmy})-3 pro~yl~nme, on obtient apres purifica~ion par chromatog~sphie liquide hau~ perEormance a~ comme~phase mobile le mélange methanol-e~anol-hexane-hlc~méthane~(10-1~80-2~en voIumes): ~
37 g de tert~ ycarbonylan~in~3 hydro~r-2 phenyl-3 propionate-~2R,3S) 30 ~ d'ac~toxy4:l:benzoyloxy-~ ~xy-5~20 hydroxy-1 {~(méthyl~ pipérazinyl)-3 7vl] c~amoyloxyl-10~ ox~9 (~ichlor~2,2,2 é~oxy) carbonyloxy-7,3 taxèn~11 yle~ i . ,a sous forme d'une ~merin~e blanche, 2,1~ g de t~-butoLycarbonylamin~3 hydroxy-2 phe~yl-3 propiona~e-(2R,3S) d'o~oxy~ ~y-2a époxy-5~,20 hydroxy-1 {~(mé~hyl~ pipera~nyl)-3 WO93/0~065 2 113~I Pcr1~R92/0o~7 propyl] carbamoyloxy~-7~ oxo-9 (trichlor~2,2,2 éthoxy) carbanyloxy-1~3 taxene-11yle-3a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonylarn,no-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5~,20 hydroxy-l ~(méthyl4 pi~inyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-lOfl ox~g (~ichloro 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-713 ~axène-11 yle-13a est hansformé en tert-~utoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phen~l-3 propi nate-(2R,3S) d'acétoxy-q benzoyloxy-2a epoxy-5,B,20 dihydroxy-1,7~ {E(méthyl~
pi~inyV-3 propyl] carbamoyloxy}-10~ oxo-9 taxene-11 yle-13 par action du zinc dans w~ mélange de méthanol et d'acide acétique comme decrit à l'exemple 2 p~ur le tert-butoxycarbollylarnin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-~2R,3S~ d'acé-toxy~ benzoyloxy-2 epoxy-5~,20 hydroxy-1 [(diméthylamino-3 propyl3 carbamoyloxy3~10~ ox~9 (~ichl~ 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7~ taxène-11 yl~
13a.
L~ produit a~si obtenu possède les carac~éristiques suiv~tes:
lS - spectre de ~ ~400 MHz; CDCl3) (ppm): 1,18:(s, 3H: -C~3 16 ou 17~; 1,27 (s, 3H: -C~3 16 ~ 17); 1,33 ~s, 9H:
C(C~3)3); 1,7 (s, 3H: -C~3 19~; 1,6 à 1,95 lmt. 3H: -OCONHCH2C~2CH2N=
et -(CH~-~ 6]; 1,88 (s, 3H: -C;~3 1~); Z,2 à 2,7 lmt, 13H:
~C~I2N(C~2C~2~2NCH3, -C~I2- 14 et -~CH)- ~ 6}; 2,29 (s, 3H: ~ JC~3); 2,4 (s, 3H: -COC~3); 3,2 à 3,45 (m~, 2H: -OCON~C~CH2CH2N-); 3,8 (d, lH, J ~ 7:
-~ 3); 4,18 et 4,31 (2d, 1H chacun, J = 8: -Cl~- 28); 4,A4 (dd, 1H, J - 11 e~ 7 ~
7); 4,63 (mf, 1H: -~ 2i); 4,97 ~d large, lH, J = lV ~ -~ 5); 5,27 (d large, 1H, J =
9,~ 3'); 5.4 Id9 lH~ J - ~,5: -N~COOC(CH3)3]; 5,67 (d, lH, 3 - 7: -~ 2~;
6,20 (s, lH: -~10); 6,25 (mt, lH: -El 13); 7,0 (mf, 1H: -N~CH2CH2CH2N=);
7,25 3 7,45 ~, SH~: -C6~s 3'); 7,51 [t, 2Hj J = 8: -OCOC6Hs~ 3 et ~ ~)]; 7,62 lt. iH, 3 - 8: -OCOC6Hs (-~14)]; 8,13 I[d. 2H, J = 8: -OCOC6~s (-~ 2 ~ -~ ~J.
: ~ ~ A une solu:tion de 5 mg de tert-butoxycar~onylamisl~3 hydroxy-2 phényl-3 propi(~nate-(2R,35)~ d'acétoxy4 ~b~ylo~ 5,3,20 dihydroxy~
{~(m~yl4 pipérrzinyl)-3 propyl] car~amoylc~cy}~1013 ox~9 taxene-11 yle-13a obtenus p~ecédemment, dans ~,1 cm3 d'une solution aque~s~ 0,1N d'acide chlorhy-drique, ~ ajou~e 0,2 cm3 d'eau distillee et lyoph;lise la solut;on obtenue. On ob~ent ainsi:5 mg de dichl~rhydrat~ de ten-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2 epxy-S~,20 ai}lydroxy-1,7,13 m~yl-4 pi~yl~-3 propyl3 ~carbamoyloxy}-:10,3 oxo 9 taxen~11 yle-13 d~nt les carac~édrtiques sont les suivantes:

.
~:

WO 93/O~a~5 P~r/F~92/0~6~,7 2 1 1 3 ~ 7 ;
- spec~e de RMN (400 MHz; D2O + E CD3COOD~
~ (ppm): 0,88 (s, 3~H: C~3 16 ou 17~; 0,93 (s, 3H: -C~3 16 ~ 17); 1,09 ~s, 9H:
-C(C~3)3); 1,4 (s, 3H: -C~3 19); 1,4 a 1,9 (mt, 5H: -OCONHCH2C~2CH2N=, -C~ 14 et -(CH)-~ 6); 1,66 (s, 3~: -C~3 18); 2,û~ (s, 3H: -COC~3); 2,3 (mt, lH: -(CH)-;~ 6); 2,81 ~s, 3H: -NC~3); 2,9 à 3,2 et 3,4 à 3,55 (2 mt respectivemen~
4H et 9H: -OCONHC~2CH2C~2N(C~2C~2)2NCH3 et -~ 3); 4,01 (mt, 3H:
-C~2- 20 et -;~ 7); 4,36 (d, lH, J = 6,6 Hz: -~ 2'); 4,6 à 4,8 (-~13': signal annule par la ~a~ration du signal du solvant); 4,84 ~d large, lH, J = 9: -~ 5): 5,34 ld, lH,J=7:-~2);5,82(t,1H,J=9:-~13);6,01(s,1H:-~10);7,03[t,1H,J=
8:-C6~;~s3'(-~43];7,13~d,2H,J=8:-C6~s3'(-~et-~6)];7,2[t,2H,J-8:
-C~s 3' ~-~ 3 et -~ 5)]; 7,38 [t, 2H, J = 8: -OCOC6Hs(-~3 et -~ 5)3; 7.51 [t, lH, J = 8: -OCOC~,Hs (-.EI 4)]; 7,8 ld, 2H, J = 8: -OCOC6Hs (-H 2 e~ -~16)]-Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio~ate-(2R,3S) d'acétoxy 4 benzoyloxy-2~ époxy-5~,20 hydroxy-1 ~l(méthyl4 piperazinyl3-3 pr~
1~ pylJ carbamoyloxy}-713 oxo-9 (~ichloro 2,2,2 é~oxy) carbonyloxy-1013 taxène-11 yle-13~ est ~ansformé en ~ert-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propio-n~te-(2R,3S) d'acétoxy 4 ~yloxy~ 5,~,20 dihydroxy-1,10,~ {[(méthyl~
pi~yl)-3 pr~pyl] carbamoyloxy~-7~3 ox~ taxène-11 yle-13a par action du zinc dans un mélange de m~thanol et d'acide acétique comme decrit a l'exentple 2 pour le tert-butoxycarbonylan~ino 3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R73S) d'acétoxy-4 ~: - benzoyloxy-2a epoxy^~,3,20 hydroxy-1 [(diméthylasrlin~3 propyl) carbamoyloxy]-10¦3OX~9 (~;chlor~2~2~2étho~) carbonyloxy-7i3taxene-11 yle-13~.
I~e ~uit ainsi obtenu poss~de les caracteristiques su~vantes:
- pou~oir rotatoire: la~2~D = -14 ~c = 0,41; méthanol) ~ spec~re de Rl~ (400 MHz; CDCl3) 8 (ppm): 1,13 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); l,24 (S! 3H: -C~3 16 ou 17); 1,3~ (s, 9H:
-C(C~3)3~; 1,6 a 2,0 ~mt, 3H: -OCONHCH2~2CH2N~ et -(CH~-~ 63; 1,84 (s, :: 3H: -C~3 19); 1,92 ~s, 3H : ~C~3 18); 2,3 (d, ~H, J = 8,5: -C~ 14); 2,38 (s~
6H: ~C~3 et~-COC~13); 2,3 ~ 2,8 [mt, llH -C~I2N(C~I2C~2NCH3 et -(CH)-~I 6~; 3,14 et 3,3 ~2 mt, lH chacun: -ocoNHc~I2cH2cH2Nc); 4,01 (d, 1~3, J - 7:
-~ 3); 4,21 et 4,33 (2d, lH chacun, J - g: -C~ 20); 4,63 (s large, ~H: ~ 2');
4,94 (d large. l~I, J = 10: -~ 5): ~7 (d :lar~e, lH[9 J = 9,~ 13'~; S,38 (dd, lH, J =
11 et 7: -~17); 5,44 ld. lH, J ~ ICOOC(~H3~3J; 5,51 (s, lX: -~1 10); 5,68 (d, lH, J = 7: -~12); 6,09 (mf9 lH ~ cH2cH~H~=); 6,21 (~ large, lH, J -8,5: -~ l3); 7,25 à 7,45 (mt, SH: -c6~ls 3'); 7,50 ~t, ?H. J = 8: ~OcOc~5(-~l 3 .

W~ 93/02065 2 ~ 1 3 3 7 fl pcr/~g2,00687 et -~15)]; 7,62 ~t, lH, J = 8: -VCOC6H5(-~ 4)]; 8,10 ld, 2H~ J = 8: -OCOC6Hs(-~
2et-~6~.
A une solution de 5 mg de tert-butoxyc?rbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy~ benzoyloxy-2 epoxy-5~,20 dihydroxy-1,1013 ~[(méthyl4 pi~yl)-3 propyl] carbamoyloxy}-7~3 oxc> 9 taxene-11 yle-13 préc~demrnent obtenus, dans 0,1 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhy-drique on ajoute 0,3 cm3 d'eau distillée et Iyophilise la solution obte~ue. On obtient ainsi 5 mg de dic}llorhydrate de tert-butoxycar~nyl~rnin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S) d'acetoxy~ ~oyloxy-~ époxy-5~,20 dihydroxy-1,1013 {[~méthyl-4 piperaz~yl)-3 propyl~ c~bamoyloxy}-7~ox~9taxène-11 yle-13cx dont les c~racteristiques s~t les suivantes:
- spes~e de ~ (400 ~z; D2O ~ E CD3COOD~
~ (ppm): 0,82 ~s, 3H: -C~3 16 ou 17~; 0,92 (s, 3H: -C;~3 16 ou 17); 1,1 (s, 9H:
-C~C~I3)3); 1,4 à 1,8 ~mt, 5H: -OCONHCH2C~2CH2N=, -C~2- 14 et -(CH)-~ 6~;
1,48 (s, 3H: -C~3 19); 1,6 (s, 3H: -C~3 18); 2,1 (s, 3H, -COC~3); 2,28 (rnt, lH:-(CH)-~ 6); 2,78 (s, 3~: -NC~31; 2,8 à 3,1 et 3,42 (mlt et mf, respectiveme~ 4H et 8H: -OCONHC;~2CH~C~2N(C~I2C~2)zN~H3~; 3,57 (d, lH, J - 7: -~ 3); 4,01 et 4,1 ~2d, 1H chacun, J - 8: -C~2~ 20 et ~ 7); 4,3 ~ 4~4 (-~ 2': signal masqué p~
la bande du solvas~); 4,73 (d, 1H, J = 7: -~ 3i); 4,85 (d large, 1H, J = 9: -~ 5);
: 20 5,02 (mt, 1H: -~[ 7~; 5,24 (s,: IH: -~10); 5,32 Id, 1H, J = 7: -~ 2); 5,~2 (t, lH, J -:9: -~ 13); 7,02 k. lH, J -~ 8: -C6~s 3' (-~ 4)]; 7,12 [d, 2H, 3 = 8: -C6~s 3' 2 et -~ 6)]; 7,22 [t, 2H, Jl = 8: -C6~s 3' (-~ 3 et -~ 5)}; 7,41 [t, 2H, J = 8:
OCOC6~Is (-~ 3: et -~1 5)]~; 7,52 [t, lH, J = 8 -OCOC6Hs ~-~ 4)]; 7,8 ~d, 2H, J -;8: -OC~ ~s (-~ 2;et -~;I 6)].

: En op~ d'une~ mar~iere a~alogue a celle d~rite à l'exemple 2, mais a rtir~de~6,95 g~de tert-bytoxycarbonylamino3 hydroxy-2 phenyl-3 propionat~
2R,3S) d'acétoxy4 ;~berlzoyl~2a époxy-5,3,20; ~ydroxy-1 ox~ bis ~trich~or~
2,2~2 éthoxy) carbonyioxy-7~,10~ taxene-11 yle~13a et de 0,88 cmi3 de morph~
~: ~ 30 lino 3 propylamLne, orl obtient apre~ purif~cation par chroma~graphie liquide haute : ~ performance ave comme phase mobile le ~néla~ge méthanol-~pr~panol-2)-hexane (20-5-7i~ en volumes) ~
1,53 g de tert~blnoxycarbonyl~nin~3 hydroxy-2 phenyl 3 propionaite-(2R,3S) :::: : : :
, :
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:~: :: :

:~ : :

:: :

W~ ~3/02~6s Pcr/F~92/00~87 2~1~3~7~ 16 d'acétoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5,~,20 hydroxy-1 ~(molpholino-3 propyl) carba-moyloxy~ OXG9 (tnchlor~2,2~2 éthoxy) carbonyloxy-7,~ ~ene-11 yle-13 sous fonne d'une meringue blanche, -1,35 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(ZR,3S) d'acétoxy~ benzoyloxy-2a epoxy-5~,20 hydroxy-1 [~ms:rpholino-3 propyl) carba-moyloxy]~7~ ox~9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-10~B taxene-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanehe.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S~
d'acéto~4 benzoyloxy-~ epoxy-5,13,20 hydroxy-l [(morpholin~3 propyl) carba-moyloxy]-10~ ox~9 t~ichloro 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7~ ~axene-11 yle-13 est *ansfonné en te~-~utoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 ~yloxy-2a ~poxy-5~,20 dihydroxy-1,7,B l(mo~holin~3 propyl) carbamoyloxy~-10~ ox~9 taxene-11 yle-13a par action du zinc dans un mélange de m~thanol et d'acide acétique comme dé~rit à liexemple 2 ~ le tert-butoxycar~onyl-amin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propiorlate-(2R,3S) d'acétox~r ~I benzoyloxy-2a époxy-5~,20 hydroxy-l [~dimé~ylamino 3 propyl) carbamoyloxy]-10,13 ox~9 (~ichlor~
2,2,2 é~oxy) carbony10xy-7~taxene-ll yle-13a.
Le prod7~it ainsi obienu possède les caractenstiques suiYantes:
- spectre de RI~ ~00 MHz; CDCI3) ~ (ppm): 1,15 (s, 3H: -C;~3 16 ou 17); 1,28 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); 1,35 ~s, 9H: (C~3)3); 1,68~ ~s, 3H: -C~3 19); 1,65 à 1,9 ~mt, 2H
-OC~CH2C~2CH2N=); 1,88: ~s, 3H :~-C~3 18); 199 ~mt, lH: -(CH)- ~ 6);
,28~ (mt, 2H: -C~2- 14) ~;~:2,4 (s, 3H: -COC~3); 2,45 à 2,75 lmt, 7H: -~2N(~I2CH2)2O :~et ~-(CH)- ~ 6]: 3,28 et: 3,42 ~2 mt, lH chac~:
25~ OI~C~2~H~2N-)~; 3,8: lmt, 5H: -CH2N(CH2C~2)2O et -~. 3~; 4~18 e$
4,31: (~d, lH cha~, J: 8,~: -C~ ~0); 4,44 ~dd, lH, J = 11 et 7: -~ 7); 4,63 (s larF, lH~ 2') ;; 4,98 ~d large, :lH, J = 10: ~ ~ 5,27 (d large, lH, J - 9: -~ 3');
5 ,41 ~d, 1~, J - 9`:~ COOClCH3)3J ;:~,67 (d, 1H, J = 7: -~ 2); 6,21 (s, lH: -~
10) ~; 69;~5~ (mt, lH ~ 13) i~; 6,~8 (t large, lH, 3 5 ~ CH2CH2CH~N=); 7,25 a 7,45 (mt, 5H: -C6~ 3')~; 7,52 [t, 2H, J - 8: -OCOC~6Hs ~-~ 3 et -~ 5)3; 7,62 lt,lH, J = 8: -OCOC6Hs~ 14)]; 8,12~ ld, 2Y, J = 8: -OCOC6Hs (-~1 2 et -~ 6)l.
butoxycarbonylan~in~ y~-2 pher yl-3 propsonate-(2R,3S) d'ace~o:xy~ benzoyloxy-2a~q~xy-5~,20 hydroxy-1 [~norpnol~n~3 propyl) carba-moylo~q]-713 oxo-9 ~(~ichlor~22,2 &thoxy) carborlyloxy-10~ ~cene-11 yl~13a est 35 ~ ~nsfonné en ~t~ .yo~yc~roonylamin~3 hydroxy~2 phényl-3 p~pio~a~e-(2R,3S~

Wo 93t02065 Pcr/~7R92/Q~687 2~1337~

d'acétoxy~ benzoyloxy~ oxy-5,~,20 dihydroxy-1,10~ [~morpholin~3 propyl) car~oyloxy3-7,~ ox~9 taxene-11 yle-13a par action du ~inc dans Ull mélange de méthanol e~ d'acide acétique comme décrit à }'exemple 2 pour le tert-butoxyc~rbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy~ benzoyl~xy-2a époxy 5~,20 hydroxy-1 [~d~mé~hylamin~3 p~opyl) carbamoyloxy}-10~ oxo~9 (~ichl~
2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7~taxene-11 yle-13a.
Le p~oduit a~i obtenu possède les caracter~stiques suivantes:
- spectre de RMN (400 M~; CI)C13) ~ ~ppm): 1,11 (s, 3H: -C~3 16 ou 17~; 1,24 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); 1,37 (s, 9H:
-C(C1~3)3); 1,6 à 1,9 (mt, 2H: -OCONHCH2C~I2CH2N=); 1,81 (s, 3H: -~3 19);
1,93 (s, 3H: -CE13 18); 1,93 (mt, lH: -(CH)-}I 6); 2,3 ~d, 2H, J = 8: -C~2- 14);2,4 (s, 3H: -COC;~3); 2,4 à 2,7 lmt. 7H: -C~2N~C~2CH2)2O et -(CH)-~ ~; 3,12 et 3,31 (2 mt, 1H chacun: -OCONHC~2~H2CH2N-); 3,~ ~mf, lH: -O~ 2'); 3,8 lmf, 4H: -CH2N(CH2C~2O~; 4,0 (d, 1H, J = 7: ~ 3); 4,2 et 4,33 (2d, 1~ chacun, J = 8,5 . -C~2- 20); 4,64 (mf, lH: -~ 2'); 4,94 ld large, lH, J ~ 9,5: -~ 5); 5,28 (d large, 1H,J c 9: -~ 3'3; 5,38 ~dd, lH,J = 10 et 7: -.~ 7); 5.45 ld large, lH,J = 9:
COOC(CH3)3]; 5,51 (s, lH: -~ 10); 5968 ~d, lH, J = 7: -~ 2); 5,8 (t, lH, J =
5 ~ CH~CH2CH2N=~; 6,Zl (t, lH, J G 8 ~ 3); 7,25 ~ 7,45 ~mt, 5H: -C~I5

3'); 7,51 lt, 2H, J - 8: -OCOC~Hs (-El 3 et -~ 5)]; 7,62 lt. lH, J _ 8: ^OCOC6Hs(-~ 4j~; 8~12 [d, 2H, ~ = 8: -OCOC6Hs (-~ 2 et -;~ 6)~.
:

:A une solution de 0,29~ g de tert-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phényl-3 propiot~ate-(2R,3S) d'a~é~ox~ ~nzoyloxy~ epoxy-5~,20 hydrwcy-1 ox~9 bi~-ichl~2,2,2 éthoxy~ car~nylo~y-7,B,10~ taxene-11 yle-13a dans 100 ~m3 d'acé-toni~ile, maint~e st)us a~osphère~ d'argo~ aj~ute 0,31 cm3 de dimé~hylamino-3 pr~1pylamine. Le milieu neactîonnel est chauffé sous agit~n pend~nt 3 he~s à
une gempératu~ vois1ne de ~ 60C puis refroidi ~ une te~npera~ure voisine de 20~C et concen~é:à ~ scrus pr~ssiorl reduite (2,7 ldPa) ~ 40C. On obtien~ 0,32 g d'une meIingue blanche ~ue l'on pu~îfie par c}~m~tographie sur 30 g d'al~ine, (0,12-Q,15 mm) contenus dans une coionne de 1,5 cm de dîamètre ~eluant:
dîchlorQmé~ane-méthanol (95-5 en volwnes)] en recueillant des fractîons de 10 cm3~
Les frac[ions 7 a ~ 5 sont ~eunies et concen~ees a s~c sous pression ri~duite ~2,7 kPa) à
~e températu~ ~oisine d~: 40C. On obtient a~si û~12 g de tert-butoxycarbonylan~ 3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S~ d'acétoxy-4 ; ~ 35 benzoylloxy-2~ epoxy-5,~,20 hyd~oxy-1 bis-1(diméthylami}l~3 propyt~
.

WO 93/0~i~6~ Pc~ 92/0~687 21~`07'1 18 car~amoyloxy]^7~,10~ ox~9 ~axene-11 yle-13c~ sous fonne d'une m~gue blanche dont les c~ract~ristiques sont les ~ivantes:
- pouvoir rc)tatoire: la}2~D = -26 (c = 0,75; méthanol) - spe~e de RMN (40~ MHz; CDC13) ~ ~ppm): 1,17 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); 1,20 (s, 3H: -C;~3 16 ou 17); 1,36 (s, 9H:C(C~3)3); 1,6 à 1,8 ~mt, 4H: -NHCH2C~2CH2N~CH3)~}; 1,78 (s, 3H: -C~3 19); 1,83 ~mt, lH: -~CH)-~ 6); 1,96 (s, 3H: -C~3 18); 2,26 ~S9 6H: -N(C~3)21;
2,36 (s, 3H: -COC;~3); 2,2 à 2,6 [mt, 6H: -C~ 14 et -~ H3)2~ ~ 2~ mt~
1H: -~CH)-H 6); 3,24 lmt, 4H: -NHc~2cH2c:H2N(cH3)2l; 3~92 (d~ J = 7 -~ 3); 4,16 ~ 4~3 (2d, 1H chacun, J = 8: -C~2- 20); 4,62 (s large, 1H: -~I 2'~; 4,93 (d, 1H, J = 9: -;el 5); 5,77 (mt, lH: -~ 3'); 5,4 (mt7 ~ 7 ); 5,48 et 5,76 12 mt, lH chacun ~ CH2CH2CH2N(CH3)21; 5,55 ld large, 1H ~ C~C(CH3)3];
5,64 ~d, lH, J ~ 7: -a 2); 6,16 (t large, lH, J = 9 ~ 13); 6,32 (s, lH: -~1 10); 7,3 ~ 7,5 (mt, 5H: -C6~s 3'); 7,5 [t, 2H, J = 7,5: -(:>COC6Hs ~ 13 et -~ 5)]; 7,61 [t, lH, J - 7,5: -OCOC6Hs(-~ 4)~; 8,1 ld. 2H, J = 7,5: -OCOC6Hs(-~ 2 et -~I 6)l.
A une solutio~ de 10,6 mg de ~t-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 ~ pheflyl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy~ ~nzoyloxy-2a epoxy-5~,20 hydroxy-1 bi~
: ~ ~ l(din é~ylamin~3 propyl) car~amoyloxyJ-7,~,10,~ ox~9 taxene-11 yle-13c~ ~
demrnent obtenus, dar~ 0,2 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'~cide chlvr~ydrique, on ajoute 0,4 cm3 d'eau distillee et lyophilise la solution obtenue. On obtient ains;
10 mg de dichlorhy~ate de tert-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S)~ d'acé~4 benzoyloxy-2cL epoxy-5~,20 hydroxy-1 bi~
[(~iznéthylamin~3 propyl) carbamoyloxy~-7~ x~9 ~axene-ll yle-13a dont les c~éAstiques sont les suivsntes:
: 25 - spec~e de Rl~ ~(400: M~z; D20/CH3COO~ 90/10 en ~olumes) S ~ 0,85 (s,:3H: -CB3 1~6 ou 17); 0,9 (s, 3H: ~13 16 ou 17); 1,10 (bs, gH:
-C(C~I3~3): 15 (s, ~3~ c~3 lg); 1,6 à 1,8 Im, ~ C~I3 ~8, CH2C~2( H2N(C~3~2,;~-~2 14, -(~H)-~ 6~; 2,10 (s, 3H: rOC~3); 2,3 tm, lH~ 6~ ~;: 2,65 12s, :6H :chacun: -N(C~3t2]; 2,~ a 3,1 lvbm, 8H:
~ (CH3)2, -N~c~2cH2cH2N(cH3)2l; 3,6 (bd, 1H: -EI 3); 4 et 4,15 (2d, AB, 2H: -~ 20); 4,40 (~d, lH: -~I 2'); 4,70:(vbs, lH: -~I 3'); 4,90 (bd, 1H: -a 5);
5,10 tbdd, lH: -~ 7); 5t35 (bd, lH: -~ 2); 5,8 (bt, lH: -~13); 6,05 ~s, lH: -~I
10~; 7~0 à 7~25 (m~, ~H: C6~s 3'~; 7.4 k. 2H, J = 7,5: -OCO~6Hs(-~ 3 et -~153};
7,5 It, lH, J - 7,5: -OCC~6Hs(-~ 4)]; 7,~0 ld, 2H, J ~ 7,5: -OCOC6Hs(-~ 2 et -~
6)3.

93/02~65 ~ 1 ~ 3 ~ ~ ~1 Pcr/F~2/00~7 ' En opérant d'une manière analogue à celle decr~te à l'exemple 5, mais à
par~ir de 1,18 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy^2 phényl-3 propionate-(2R,3S~ d'acétoxy4 benzoyloxy-2a epoxy-5f3,20 hydroxy-1 ox~9 bis-(~ichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7~,10~ ~xène-11 yle-13a et de 1,6 g de (méthyl4 pipé-razinyl)-3 propylamine on ob~ient 1,1 ~g de ~er~-butoxycarbonyl~nin~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy~ benzoyloxy-2a epoxy-5~,20 hydroxy-l bi~
{[(méthyl-4 pi~razinyl)-3 propyl] carbamoyloxy3-713,10~ ox~9 ~xèn~11 yle-13a sous forme d'une merLngue blanche dont les caracteris~iques sont les suivantes:
- ~uvoir rotatoire: la]20D = -22,9~ (c = 0,51; méthanol) - spe~e de RMN (400 MHz; CDC13) ~ (ppm): 1,24 (s, 3H ~ 3 16 ou 17); 1,28 (s, 3Hl: -C~3 16 ~u 17 ); 1,4 (s, 9H:
-C~C~3)3); 1,6 a 1,B5 ~mt, 4H: -OCONHCH2C~2CH2N=); 1,83 (s, 3H: -C~I3 19): 1,87 (ddd, lH, J = 15, 11 et 2: -(CH)-~ 6); 2,01 (s, 3H: -C~3 18 ); 2,3 à 2,7 ~mt, 31H: -C~2N~C~2C~2)2NC~3 -COC~3 et -C~2- 14]; 2,7 (mt9 lH: -(CH)-~
6); 3,15 et 3,45 (m~, 4H: -O~ONHC~2CH2CH2N-); 4,0 (d, lH, J = 7: -~ 3~;

4,21 et 4,32 (2d, lH chacun, J - 8: -C~ 20); 4,66 ~d, lH, J - 2: -~ 2'~; 4,98 (d large, lH, J = 9: -~ 5); 5,28 ~mt, 1H: -~ 3'); 5,4 à 5,5 [mt, 2H: -~ 7 et -~COOC(CH3)3]; 5,7 (~d, 1H, J - 7: -~ 2); 6,0 ~ 6,4 (2 mf, lHl chacun:
-N~CH2CH2CH2N_); 6,21 (t, lH, J = 9: -~ 13); 6,4 ts, lH: -~1 10~; 7,~ à 7,5 (m~, 5H: -C6~5 3'); 7,~1 lt, 2~, J = 7,5: -OCOC6Hs (-~ 3 ~t -~ 5)]: 7,64 [t, lH,3 = 7,5 -OCC)C6H~ 4)]; 8,12 [d, 2H, J = 7,5: -~~6~5 (-~ 2 et -~ 6~]-Une soluti~n de 0,35 g de te~-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 phényl-3 ~: propiorlate-(2R,3S) d'acetoxy- 4 benzoyloxy-2~x ~xy-5,~,20 hydroxy-1 bi~
(1(mé~yl 4 pi~yl)-3 pr~lpyl; carbamoyloxy~-713,10~3 oxo-9 taxen~ll yle-13a céden~n~nt obtenus, dans 12 cm3 d'une solution aque~ 0,1N d'acide chlo~hy-~: ~ drique est lyophilisee. On obtient ainsi 0,365 g de té~rachlorhydrate de ~rt-butoxy-carbonylamin~3 hydro~y-2 phenyl-3 propionate-12R,3S) d'acétoxy~ be~yloxy-2 epoxy-5~,20 hy~-l: bis-~l(mé~yl~ piperazinyl)-3 propyl] carbamoyloxy}-7~,10,~ ox~9 ~cène-11 yle-13~ don~ les caracteriseiques sont les suivantes:
- pouvoir ro~atoire: ~a~20D - -22 ~c = 0,41; méthanol) spectre de RMN (4~0 ~Z; ~2) 8 (ppm~: 1,1 ts, 3H: -C~13 16 ou 17~; 1,14 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); 1,36 ~s, ~H:
-~(C~3)3); 1,72 et 1,92 ~2s, 3H cha~n: -C~3 1~ et -C~3 19~; 1,65 à 2,05 (mt, 7H: -OCONHCH2C~2CH2N=, -C~;I2- 14 et -~CH~ l 6 ~; 2?3~ ~5~ 3H: -COC~3);

5 PC~/FR92/006i~7 2 1 1 3 D r~ 20 2,55 (mt, lH: -(CH)-~ 6); 2,92 et 2,94 (2s, 6H: -NC~3); 3,0 à 3,7 (mt, 24H:
-OcoNHc~2cH2c~I2N(c~l2c~I2)2NcH3); 3,79 ~d, lH, J = 7: -~ 3~; 4,23 et 4,4 t2d, lH chacun, J - 9: -C~2- 20); 4,67 ~d, lH, J = 7: -~ 2'); 4,98 (n~, lH: -~ 3');
5,16 (d large, 1H, J - 9: -~ 5); 5,33 (dd, lH, J = 11 et 7: -;~ 7); 5,58 ~d, lH, J = 7:
-~I 2); 6,07 (t, 1H, J = 9: -~ 13); 6,28 (s, lH: -~ 10); 7,27 lt, 1H, J = 7,5: -C6~s 3' (-~14)~; 7,38 ld, 2H, J = 7,5: -C6~5 3' (-~ 2 et -~ 6)~; 7,48 [t, 2H, J = 7,5:
-C6~s 3' ~-~ 3 et -~ 5)]; 7,67 ~t, 2H, J = 7,5: -OCOC6Hs (-~ 3 et -~ 5)~ s 7,78 lt.
lH, J - 7,5: -OCO( 6Hs (-~ 4~3; 8,18 Ld. 2H, J = 7,5: -O(: OC6Hs (-~ 2 et -~ 6)].

~ .
E:n o~t d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 53 mais à
partir de 0,58 g de t~-~utoxycarbonylasnino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate-~2R,3S) d'acétoxy~ ~ oylo~-2 epoxy-5~,20 hydroxy-1 ox~9 bis-(trichlo~
2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7~,10~ taxène-11 yle-13a et de 0,73 cm3 de morph~
lin~3 propylarr~ine, on obtient 0,4 g de teTt-butoxycarbonylamin~3 hydr~xy-2 phenyl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy~ benzoylox~-2a époxy-5~,20 hydroxy-1 bis-[~norpholino-3 propyl~ carbamoyloxy-7~,10~ oxo-9 taxène-11 yle-13~ sou~ fonne d'une menngue bl~che dont les caractéristiques sont les suivantes:
- pouvoîr rotatoire: 1CC]20D = -24,7 ~c = 0,52; méthanol) - ~ de RMkl (400 MHz; CDC13~
~ ~ppm): 1,25 (s, 3H -C~3 16 Oll 17); 1,28 ~s, 3H: -Cj~3 16 ou 17); 1,41 (s, 9H:
-Cl~l3)3); 1,6 à 1,85 (mt, M: -C)CON~CH2C~12CH2N=); 1,81 (s, 3H: -C~3 : ~ 19); 1,89 ~ddd, lH, J - 15, 11 et 2: -(CH)-~ 6); 2,0 ~s, 3H: -C~3 18); 2,36 (m~, 2H: -C~- 14~; 2,36 (s, 3H: -COC~3); 2,4 à 2,6 lmt, 12~ 2NtC~2)2C)]; 2,7 (m~ H)-~ 6); 3,15 à 3,45 (mt, 4H ~ )CONHC~12CH2CH2N-); 3,76 ~mt, 25 ~ 8H ~: -C:H2N(CH2C~2)2O]~ ;~ 3,98 (d, lH, J = 7: -H 3~; 4,20 e~ 4,31 (2d, lH chacun, J = 8: -C~ 20); 4,65 (d, lH, J - 2: -;~ 2`); 4,98 (d large, lH, J = 10: -~, 5); 5,3 large, lH, J = 9 ~ 3'~; 5.4 Ld, lH, J - 9 ~ COO~(C~I3)3]; 5,45 (mt, lH: -~
: ~ 5,7 (d, lH, J = 7: -~ 2)~, 5,6 a 6,2 (mf, 2~: -~CH2CH2CH2~ 6,22 (t, lH, :~ ~ J ~ 9: -~ 13); 6,38 ¦s9 ~lH: -~ 10); 7~3 a 7,5 tmt, 5H: ~C6~s 3'); 7,51 lt, 2H, J
30 ~ 1 7~5: -OCOC~6Hst-~ 3 et -;~I 5)]; 7,62 [t, lH, J - 7,5: -OCC~Cf6Hs(~ 4)~; 8,11 [d, 2H~ J = 7,5: ^0CO6Hs(-~ 2 et -~1 6)].
:: A une solution de 11,5 mg de tert-butoxycarbonylamin~3 hydroxy-2 ph~yl-3 propiotlate-(2R,3S) d'acétoxy-A ben~oy~oxy-2~ epo:y-5,3,20 hydr~ l bi~
[morpholin~3 propyl~ carbamoyloxy]-7~,1Q,13 ox~9 taxene-ll yle-13c~ pr~édem-WO 93/02065 pcr~R92/oo687 2 1 1 3 ~3 r~ ll ment obtenu, dans 0,2 cm3 d'urle solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, onajoute 0,4 cm3 d'eau distillee et lyophilise la solution obtenue. On ob~ent ainsi 12 mg de dichlorhydrate de te~^butoxycarbonylan~in~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'ace~oxy4 benzoyloxy-2~x ~xy-5~,20 hydroxy-1 bi~[molpholin~3 propyl) carbamoyloxy]-7~,10~ oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caracteris~iques sont les sl~ivarl~
- s~ de RMN (400 MHz; D2O/CH3COOD: 90/10 en volumes~
,85 (s, 3H: -C~3 16 ou 17~; 0,9 (s, 3H: -C~3 16 ou 17); ,1,1 (s, 9H:
-C(C~13~3); 1,5 (s, 3H: -C~3 19 ~; 1,6 à 1,8 (m, lOH: -C;~I3 18, -OCONHCH2C~2CH2N=, -C~ 14, -tCH)-~ 6); 2,1 (s, 3H: -COC~3); 2,3 (m, lH: -(CH)-~ 6); 2,8 à 3~10 (~bm, 12H: -C~2N(c~2cH2)20); 3~3 ~bm, 4H:
-OCO~C~2CH2CH2N=); 3,6 (bm, 4H: (:~2~(c~2c~l2)2o); 3~85 (b~ 4H
-CH2N(CH2C~)20); 4 et 4,15 (bd, AB, 2H: -C~2- 20 ); 4,4 (W, lH ~ 2');
4,75 (bs, lH: -~ 3'); 4,9 (bd, lH: -~5); 5,1 (Wd, lH: -~ 7); 5,35 (bd, lH: -~
2); 5,8 (bt, lH: -~13); 6,04 (s, lH: -~10); 7,0 à 7,25 (m, SH: -C6~s 3'~; 7,4 lt.
2H, J = 7,5: -OCOC6Hs (-~ 3 et -}~ 5)~; 7,52 lt. lH, J = 7,5: OCOC6Hs (-.~I 4)];7~8 ld, 2H, J - 7,5 :~-OCOC6Hs (-~ 2 et -~ 6)].

RS nouYeswc produits de formlale genérale (Ia) presentent des activit~
biologiques particulierement intérEssantes 20 ~ Les nou~eaux p~duits de formule générale ~Ia) manifesten~ une activité
inhibi~ice si~ificati~e de la~ proliferation cellulaire anonnale et possedent des pr~
pr~étés :~herapeutiques: permet~ant le ~aitement de malades ayan~ des conditionspathologiques ~iees à une~ proli~ération cellulaire anormale. L~s conditions pathologi~es incluent~la proGfer~ldon cellulaire anor~aa}e de ~elllales malignes ou 25~ no~} malign~s de di~ers~tis~us et,~u organes compr~ant, de mas~iere non 1imi~ative, u conjonctifs, :la p~au, le cer-reau, les pownons, les organes sexuels,~ les systèmes ~lynphatiques ou: renaux, les cellules mammaires ou sangu~, le:foie, I'appareil~ estif, le pancreas et les gl~des thyr~ldes ou adre-nales.::Ces ~nditions~pa~ologiqu~ peuvent incIure egalement le ps~riasis, Ies h~neurs solides, les cancers de I'ovaire, du sein, du cen~eau, de la prost~te, ~u ool~n, de I'estomac, du rein ou des :te~i~ules, :le sarcome de ~aposi, le cholangi~
carcitlome, :le chorioc~cillome, }e: neurobl~stome~ la twneur de Wilms9 la maladie de Hlodgkin, les mélano~nes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chronique~, Ies Iymp~omes ~nulocytair~ aigus ou ellrQ2~iques. Les nouYeaux pr~duits selorl l'inventio~ ~ont palticu}ieremerlt utiles pour le haitement du cance~
~ ~ , ` ~: : ::

~:
: ' :

WO ~3/02065 P~/~g2/~0687 2 1 ~ 3 ~3~7 l1 22 de l'ovaire. Les prodlaits ælon l'irlvention peuYent être utilises pour prévenir ou retarder l'appantion ou la reapparilion des condi~ions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent ê~e adminis~ à un malade selon S dif~érentes forsnes adaptees à la voie d'admi~tion choisie qui, de preference, e~t la ~oie parentérale. L'adminis~ion par voie parentérale comprend }es administra-tio~s ~Yeineuse~ intra~tonéale, intramusculaire ou sous~utanee. Plus particu-lierement pre~éree est l'adminis~ation in~aperitoné~le ou in~a~eineuse.
La ~sente invention comprend également les compositions pharrnaceu-tiques qui contiennent au moins un produit de formule gené~ale (Ia) en une quantité
suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou véterinaire. ~es compositions peuYent ~tre preparees selon les méthodes habituelles ell utilisant un ou plu-sieurs adjuvants, supports ou excipients phannaceutiquement acceptables. Les su~ convenables incluent les diluants, les milieux aqueux steriles et div~ sol-vants non to~ques. ~ pneférence les compositions se pn~ tent sous fonne de solutions ou de su~ensions aqueuses, de solutîor~ injectables qui peuvent ccntenir des agents émusifiants, des COlOfantS, des pre~ervatiI's ou des stabilisants.
L,e choLx des adjuvan~ ou excipients p~ut ê~e déterminé par la solubilité
et les propriétés chimiques du produit, le mode ~ iculier d'adrninistration et les bonnes pra~iques phannaceutiques.

Pour l'administration paren~éralej on u~Lilise des solu~ions ou des suspen-sions ster~l~ aqueuses ~u noll aqueuses. P~ur la prep~ratioqn de solutio~s ou de :
pensions non aqueuses ~e~t ^~e utilises des huiles ~égi~tales naturelles telle que uile~d'olivet l'huile de sesame ou l'huile de pa afhne ~u les esters otganiques :~ ~ 25 ~)ectab!es tel que l~oléate ~d'é~yle. Les solutions s~;les a~ueuses peuvent êere ~tuees d'une scsluti~ d'un~ sel pha~naceu~iquement acceptable ~ solutio~ dans ~:~ de l'eau. Les soluti~s aqueuses conviennent pour l'adm~nistra~ion i~ e~euse dans la mes~re QU le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est realisee, par exemple, par une quantité suffisante de chlon~e de sodium ou de glucose. La ~élisa~don peut ê~e realisée par chau~fage ou par ~ autre moyen qui n'altere : pas:la composition.
Il est bien er~t~ndu que tous les produits en~ant dans les composîti~ns selon l'imention doivent etre purs et non toxiques pour les qu~ti~.es utilisées.

WO 93/û2065 PCl /FR92/00687 23 2 1 ~ 3 ~

I,es compositions peuvent contenir au moins 0,01 5'o de prod-~it therapeuti-quement actif. La quant;~é de produit actif dans lane composition est telle qu'une posologie convenable puisse ê~e prescrite. De ~ference, les compositions sont preparees de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ 5 de produit actif pour l'administ:ration par voie parentérale.
~ e traitemeNt thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'au~es~aite~nents thérapeutiques incluant des médicaments antineoplas~iques, des anti-corps monoclonaux, des thérapies immunolo~ques ou des radiothérapies ou des modificate~ars des repon~ biologiques. Les modifica~eurs des ~ses incluen~, 10 de mar~i~re non limitati~re, les lymphokines et les cy~okines telles que les is~erleu-kines, les interférons(c~"~ ou ~) et le TNF. D'autres agents chimio~hérapeutiques utiles dans le ~aitement des desordres dus à la prolifération anorrnale des cellules incluent, de maniere non limitative~ les agents ~lants tels que les moutardes à
I'azote coxnme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan e~ le chl~
15 ram~ucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les r~i~sourees comme la:: carmustine,:la lomusine, la semustine et la s~eptozocine. les triaænes comme la dlacarbazîne, les antimétabolites comme les analogue~ de l'acide folique tel que le métho~xate, les analogues de pyrimidine comme le fluorc)uracil et la ~bîne, ~ des~ analogues de purines comme la mercaptopl~rine ~t la ~ioguanine, des pr~duits 20 ~ nan~rels tels que les alcaloides de vinca comme la vinblas~ine, la ~incristLne et la vendésine, des ~pipodophyllotoxines comme l'é~oposide et le teniposide, d~ anti-biotiques comme la da~tino~nycine, la da~noru~ici~, la doxorubicirle, la bleomy-e, la~ plicamycine~ et la mitomycine~ des enzymes comme la I~asparaginase, desa~ divets comme l~ ~c~mple~xes de~coordination du platine tel que le cispla~ine, 25 ~ ~ les ~urees substituee~ tel que :l'hydroxyu~e, les deri:v~s de methylhydra~ne comme la procarbazine, les::suppresseu~ adrénocotico~ques comme le mit~tane et 13aSniS~
I~;de, les:honnone~ et~les antag~nistes eomme les adré~ocorticostéroides comme~la prednisone,~les pro es~ines comme le caproate d'hyd~gesterone, I'aoetate de mé~oxylxoges~ne et l'acétate de:meges~ol, les oesu-oge~ omme 30 ! le di~thylstilbes~l et l'e~ynyles~adiol, les ~doestro~ene comme le tamoxifène, les:androgenes comme le~propiate ~e tes~osté~ne et la ~uo~esterone.
Les doses utilisees p~ur mettre en ~nre les mé~hodes selon l'invention .:~ : : sont celles~qui pen~ettent un ~aitement prophylactique ou un maximlam de rep~
rapeu~ique. Les doses varient selon la forme d'admini~ation, le produit particu-: ~ ~ 35 lie:r selec~oMé e~ les caracte~ ique~ propres du suJet à ~iter. En général, les : :
' WO ~3J~)2065 P(~ 92/0~687 2 ~ 7 l,~ 24 doses sont celles qui sont therapeu~iquement efficaces pour le ~itement des d~dres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produi~. selon l'invention p~Yent etre adrninis~és aussi souvent que necessaLre pour obtenir l'effet therapeu-tique désire. Certains malades ~vent repondre rapidement à des doses rela$ive-ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles.Genéralement, de faible~ doæs seront utili~ au dé~t du traitement et, si né~e~
saire, des doses de plus ell plus fortes seront administrées j~U'8 I'o~tention d'un effet optimum. Pour d'autres malades i} peut être neces~aire d'adrninis~er des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de preférence 1 à 4 fois, sel~n les besoins physiol~
giques du malade considere. Il est aussi possible que pour c~ains malades ii soit necessaire de n'util~r qu'une à deux adrninistrations jourrlalieres.

Chez l'homme, les doses sont genéralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie in~peritonéale, les doses seront en général comprises en~e 0,1 et 100 mg/kg et, de preférence en~e 0,5 et 50 mglkg et, encore plus ~ifiquement entre 1 et 10 mg/kg Par Yoie in~aveineuse, les doses sont généralement com~ses entre 0,1 et 50 m~g et, de preférence en~are 0,1 et 5 mglkg e~, encoçe pltas specifi-quement entre 1 et 2 m~g. Il est entendu ~que, pour choisir le dosage le plus ~: a~é, devront e~re pris en connpte la voie d'administration, Je poids du malade3 son ~tat de santé genéraI, son âge et ~ous Ies facteurs qui peuvent influer sur l'effi-~; ~ 2û cacité du~traitement.
L'exemple ~ivant illus~e une compositic~n selon l'invention.

On dissout 40 mg du produi~ obtenu à l'exemple 1 dar s 1 cm3 d'Emulp~or EL 620 et 1 cm3 d'éth~ol puis la solutiorl est dilu~ par addition de 18 ~m3 de ~: : 25 ~ri~m physioIogique : La composition est admini~ par in~oduction dans une pe~fusi~n d'tm té physiologique pe~ant 1 heure.

, ::

:: `

Claims (5)

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale :

(I) dans laquelle :
Ar représente un radical aryle, R représente - un radical de formule générale :
R7O- (II) dans laquelle R7 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcénylecontenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de car-bone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à
4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en-4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi-caux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peu-vent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

(III) dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué :
a) par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient

1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle,b) par un radical de formule générale:

(IV) dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hété-rocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro-cycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, étant entendu que l'un au moins des symboles R1 ou R2 représente un radical de formule générale (III) ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels d'addition avec les acides.

2 - Procédé de préparation des nouveaux dérivés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale:

(V) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 sur un dérivé du taxane de formule générale :

(VI) dans laquelle R et Ar sont définis comme dans la revendication 1, pour obtenir un produit de formule générale :

(VII) dans laquelle R, Ar sont définis comme précédemment, G1 et G2 représentent chacun un radical de formule générale (II) ou un groupement protecteur (CCl3CH2OCO-), étant entendu que l'un au moins des radicaux G1 et G2 représente un radical de formule générale (II), suivie, si nécessaire, du remplacement du ou des groupements protecteurs (CCl3CH2OCO-) par un atome d'hydrogène, sépare les produits de formule générale (I) de leur mélange et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.

3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amine de formule générale (I) sur le dérivé du taxane de formule générale (III) en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné
comme le chlorure de méthylène à une température comprise entre 0°C et la tempé-rature d'ébullition du mélange réactionnel.

4 - Procédé selon la revendication 3 caractérise en ce que le remplacement du groupement protecteur trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène est effectué au moyen de zinc dans l'acide acétique éventuellement en présence de méthanol à une température comprise entre 30 et 80°C.

5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou pharma-cologiquement actifs.