CZ9094A3

CZ9094A3 - Novel derivatives of taxol analogs, process of their preparation and compositions in which they are comprised

Info

Publication number: CZ9094A3
Application number: CS9490A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon; Daniel Guenard; Francoise Gueritte-Voegelein; Pierre Potier
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1991-07-16
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1994-06-15
Also published as: HU9400113D0; JPH06509107A; WO1993002065A1; NO934723D0; HUT66600A; FI940191A; EP0596010A1; FI940191A0; CA2113074A1; FR2679230B1; AU2388092A; NO934723L; EP0524093A1; YU69892A; NZ243548A; TW201740B; IE922305A1; FR2679230A1; SK4894A3; ZA925245B

Description

Nové deriváty analogů taxolu, jejich příprava a uoncczice, které je obsahují

Q61ast_teohníky

Vynález se týká nových derivátů analogů taxolu obecného vzorce I

R-CONH o

A

Ar _zOH

jejich přípravy a kompozic, které je obsahují. V obecném vzorci I značí:

Ar arylovou skupinu,

R skupinu obecného vzorce II

R_?0/11/, ve kterém R? značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu, obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo bicykloalkylovou skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substituován;; jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány z atomů halogenů a hydroxylových skupin, alkyloxyskupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaainoskupin, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, zbytků piperidinu, morfolinu nebo 1-piperazinu, který je popřípadě substituován v poloze 4 alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinou, která má v alkylové součásti 1 až 4 atomy uhlíku, dále z cykloalkylových skupin, obsahujících 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylových skupin, obsahujících 4 až 6 atomů uhlíku fenylových skupin, kyanových skupin, karboxylových nebo alkyloxykarbonylových skupin, ve kterých alkylová součást obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou vybrány z atomů halogenů a alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek dusíkatého heterocyklu, nasyceného nebo nenasyceného , obsahujícího 4 nebo 6 členů a popřípadě substituovaného jednou nebo více alkylovými skupinami, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž se rozumí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R-^ a R₂, stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III

R,

NCOve kterém substituenty R^ a R^, stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován:

a/ skupinou hydroxylovou, karboxylovou, alkyloxykarbonylovou, jejíž alkylová součást obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, b/ skupinou obecného vzorce IV ^H5 /=//, ve kterém substituenty R_ a Rg, stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, anebo substituenty R- a Rg, spolu spojeny, tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycený nebo nenasycený, pěti- nebo šestičlenný heterocyklus,který popřípadě obsahuje druhý heteroatom, vybraný z atomů dusíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, kyslíku nebo síry, anebo substituenty R- a R^, spolu spojeny, tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycený nebo ne.n sycený, pěti- nebo šestičlenný heterocyklus, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom, vybraný z atomů dusíku, který je po případě substituován alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 ato my uhlíku nebo benzylovou skupinou, kyslíku nebo síry, přičemž se rozumí, že nejméně jeden ze substituentů R-, a R^ značí skapánu obecného vzorce III.

S výhodou značí Ar fenylovou skupinu nebo alfa- či beta-naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy nebo skupinami, vybranými z atomů halogenů /fluoru, chlo ru, bromu nebo jodu/ nebo skupin, jako jsou alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, aryl-, aralkyl-, alkoxy-, alkylthio-, aryloxy-, aryl thio-, hydroxy-, hydroxyalkyl-, merkapto-, formyl-, acyl-, acylamino-, arylamino-, alkoxykarbonylamino-, amino-, alkylamino-, dial-ylamino-, karboxy-, alkoxylkarbonyl-, karbamoyl-, di alkylkarbamoyl-, kyan-, nitro- a trifluormethylskupiny, přičem se rozumí, že alkylové skupiny a alkylové součásti jiných skupin obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a že alkenylové a alkinylové skuoiny obsahají 5 až δ atomů uhlíku a že arylové skupiny jsou fenylové či alfa- nebo beta-naftylové skupiny.

Výhodněji značí mr fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy či skupinami, stejnými nebo roz4 dílými, vybranými z atomů halogenů a alkyl-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, alkoxykarbonylaminoa trifluormetylskupin.

Ještě výhodněji značí Ar fenylovou skupina, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo fluoru, nebo skupinou aluylovou /methylovou/, alkoxylovou /methoxylovou/, dialkylaminovou /dimethylaminovou/, acylaminovou /acetylaminovou/ nebo al koxykarbonylaminovou /terč.-butoxykarbonylaminovou/.

Podstat?; .vynálezu

Podle tohoto obecného vzorce I vzorce V vynálezu lze nové deriváty analogů taxolu získávat tak, ze se působí aminem obecného

ve kterém substituenty R^ a R^ mají význam uvedený výše, na derivát taxanu obecného vzorce VI

ve kterém R a Ar mají význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

X

(VII) _Λ ve kterém R a Ar mají význam uvedený výše, substituenty G^ a Gg značí každý skupinu obecného vzorce II nebo chránící skupinu CCl^CH^OCO-, přičemž se rozumí, že nejméně jeden ze substituentů Gy a §2 značí skupinu obecného vzorce III, načež následuje, pokud je to žádoucí, náhrada jedné nebo více chránících skupin CCl^CH^CCO- atomem vodíku.

Obecně se působení aminu obecného vzorce V na derivát taxa nu obecného vzorce VI uskutečňuje v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík například methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od 0 °C až k teplotě varu reakční směsi. Aby se předešlo ohrožení v poloze 7, je především výhodné pracovat v methylenchloridu při teplotě nižší než 50 °C. Pokud se pracuje při teplotě vyšší než 50 °C, popřípadě v přítomnosti dostačujícího přebytku aminu obecného vzorce V, tvoří se směs produktů obecného vzorce VII, ve kterém jeden ze substituentů G^ nebo G£ značí skupinu obecného vzorce III, anebo ve kterém každý z obou substituentů G^ a G2 značí skupinu obecného vzorce III.

Náhrada chránící skupiny, představované substituenty G^ nebo G₂, se obvykle provádí působením zinku v kyselině octové, popřípadě v přítomnosti methanolu, při teplotě v rozmezí od 30 až do 80 °C.

Produkty obecného vzorce I mohou být izolovány ze svých směsí preparativní chromatografií na vhodných nosičích,

Produkty obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, mohou být čištěny fyzikálními metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie na vhodném nosiči.

Produkt obecného vaorce I může být popřípadě převeden v adiční sůl s minerální kyselinou /chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou/ nebo s organickou kyselinou /octovou, šíavelovou, maleinovou nebo fumarovou/.

Produkty obecného vzorce VI lze získat postupy, které jsou popsány v Evropských pat. spisech č. ΞΡ-0 253 73o a 3P-0 253 739.

Produkty obecného vzorce I, a zejména ty, u kterých substituent R představuje terč.-butoxylovou skupinu, vykazují pozoruhodné biologické vlastnosti.

In vitro se měření biologické aktivity uskutečňuje na izo lovaném tubulinu mozku prasete, a to metodou, kterou popsal M.L. Shelanski se sp., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765 768 /1973/. Studie depolymerizace mikrotubulů v tubulinu se uskutečňuje metodou, kterou popsal C-. Chauviere se sp. , C. R. Acad. Sci., 2^.3, Série II, 501 - 503 /1981/. V této studii se deriváty obecného vzorce I ukázaly být přinejmenším stejně účinné jako taxol.

In vivo prokázaly deriváty obecného vzorce I účinnost u myší naočkovaných melanomem B 16 v dávkách v rozmezí 1 až 10 mg/kg při intraperitoneální aplikaci, rovněž tak u jiných solidních a podobných tumorů.

Kromě toho jsou deriváty obecného vzorce I lépe rozpustné ve vodě než deriváty taxolu nebo deriváty taxanu, které jsou předmětem Evropského pat. spisu δ. ΞΡ-0 253 738.

Následující příklady vynález ilustrují.

?ř^lady_prqve dění _yynálezu

Příklad 1

Do baňky, opatřené magnetickým míchadlem a chladičem, se umístí 365 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydrcxy-3-íenylpro pionátu-7&R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta hydroxy-9-oxo-7beta,10beta —b is-/(2,2,2-trichloretho xy)karbo- 7 nyloxy/ -ll-taxen-13alfa-ylu, rozpuštěného v 10 ml methylenchloridu. Přidá se 30 ul 3-dinethylaminopropylaminu. Reakční směs se zahřívá na 40 °C v atmosféře argonu po dobu 4 h. Roztok se promyje 2x po 10 ml vody. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získaný odparek čistí na silné vrstvě křemeliny elucí směsí methylenchloridu s methanolem /8 : 2 obj./. Získá se tak 250 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f9nylpropionátu-/2R,38/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9-o xo-i0beta-/3-dimethylaminopropyl/aminokarbonyloxy-7beta-/(2,2,2-trichlorethoxy)karoonyloxy/-11-taxen-13-alfa-ylu, jehož strukturu potvrzuje spektrum NMR, stanovené v deuterovaném chloroformu, kdy chemické přeměny jsou vyjádřeny v ppm a konstanty J v Hertsech:

1,16 /s,3H/; 1,25 /s,3E/; 1,35 /s,9H/; 1,83 /s,3H/; 1,95 /s,3H/;

2,26 /s,6H/; 2,38 /s,3H/; 3,25 /m,23/; 3,93/d,J=7,1H/; 4,16a 4,33 /2á,J=9,2H/; 4,62 /s,široký,13/ 4,73 a 4,99 /2d,J=l?,

2Ξ/; 4,96 /d,J=9,W; 5,29 /d, J=9 ,13/; 5,47 /d,J=13/j 5,54 /m,IH/; 5,66 /d,J=7,13/i 6,19 /t,J=9,IR/; 6,29 /s,13/; 7,37 /53/; 7,49,7,62 a 8,09 /53/.

roztoku 137 mg produktu, který byl získán výše, ve směsi kyseliny octové s methanolem /1 : 1 obj./, se přidá 130 mg zinkového prachu. Reakční směs se míchá při 60 °C 1 h. Po filtraci a odpaření k suchu se odparek vyjme do vody a extrahuje ethylacetátem. Po oddělení a vysušení se organická fáze odpaří k suchu. Získaný odparek se čistí chromatografií na silné vrstvě křemeliny a eluuje směsí methylenchloridu s methanolem /8 : 2 obj./. Získá se tak 73 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-beta,7beta-dihydrox”-9-oxo-10beta-/ 3-dimethylaminopropyl/aminokarbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu, který má tyto charakteristiky:

UV-spektrum /ethanol/: λ max* = 230 nm /g = 12700/

A max = 275 nm /£ = 1040/·,

IČ-spektrum /methylenchlorid/: hlavní charakteristické absorpční pásy při 3400, 2960 a 1729 cm ^x ;

protonové spektrum NMR:

1,1b /s,33/; 1,23 /s,3H/; 1,33 /s,MH/; 1,66 /s,3H/j 1,87 /s, 3H/; 2,28 /s,63/; 2,38 /s,3K/; 3,20 /m,23/; 3,78 /d,J=7,13/;

4,17 a 4,31 /2d,J=8,23/; 4,43 /dd,J=6 a 12,13/; 4,62 /s široký,IH/; 4,97 /d,J=9,13/; 5,26 /d, J=9 ,13/; 5,54 /d,J=9,13/;

5,66 /d,J=7,13/; 6,21 /m,2H/; 7,39 /53/; 7,51, 7,62 a 8,11 /53/;

hmotové spektrum /FAB/: 936 /MEŤ/.

K roztoku produktu, získaného výše, v 0,5 ml ethanolu, se přidá 0,780 ml 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakč ní směs se odpaří k suchu a potom lyofilizuje. Získá se tak hydrochlorid 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-9-oxo-10beta-/3-dimethylaminopropyl/aminokarbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu, který má tyto charakteristiky:

optická otáčivost: /£</ρθ = -29° /c = 0,4; ethanol/;

protonové spektrum NMR /CDCl^-CD^OD/:

1,16 /s,3K/; 1,21 /s,3H/; 1,40 /s,9H/; 1,66 /s,3H/; 1,93 /s, 3Ξ/; 2,38 /s,3H/; 2,83 /s,6H/; 3,16 /m,2E/; 3,81 /d, J=7,13/;

4,23 a 4,3L /2d,J=8,2H/; 4,38 /m,15/; 4,58 /m,13/j 4,99 /d, J=9,1H/; 5,16 /S,1H/; 5,66 /d,J=7,1H/; 6,16 /t,J=9,13/; 6,26 /s,lH/; 7,37 /5H/;7,52, 7,70 a 8,09 /5H/.

Příklad 2

K roztoku 4,63 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1-hydroxy-9—Oxo-7beta,10beta-bis-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu ve ICO ml acetonitrilu, udržovaném v atmosféře argonu, se přidá 0,50 ml 3-dimethyl aminopropylaminu. Reakční směs se za míchání zahřívá 3 h na teplotu okolo 60 °C, pak se ochladí na teplotu okolo 20 °C a odpaří k suchu za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při 40 °C. Získá se 5,3 g bílé pěny, která se čistí chromatografií na sloupci /průměr 4 cm/ 150 g křemeliny /zrnění 0,063 až 0,2 mm/, elu.ce směsí methylenchloridu. s methanolem /95 : 5 obj./ a jímají se frakce co ICO ml. Frakce 1 až 10 se odloží, potom se pokračuje v chromatografi i a eluuje se směsí metnylenchloridu s methanolem /80 : 20 obj./. Frakce 17 až 30 se spojí a odpaří k suchu za sníženého tlaku /2,7 kPa/, při teplotě onolo 40 °C. Získá se tak 2,57 g směsi dvou derivátů, substituovaných v poloze 10 a 7 /(3-dimethylaminopropyl)karbamoyloxy/-skupinou.

Takto získaná směs se rozděluje vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na 400 g nosiče, jehož příprava je popsána níže, umístěného v koloně 25 cm dlouhé a 6 cm v průměru, kdy jako mobilní fáze sloučí směs hexanu s ethanolem /80 : 20 :

2,5 obj./v množství 45 ml/min. Postupnou elucí se získá:

0,46 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-7b et a-/ ( 3 -dime thyl amino pro pyl)karb amo ylo xy/ -9 -o xo -10beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alřa-ylu v podobě bílé pěny,

0,81 g 3-terc.-butcxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2h,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hy dro xy-lOb et a-/ ( 3 -dime thyl amino pro pyl) karb amo ylo xy/ -9 -o xo -beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny.

Nosič je možno připravit takto:

V šestilitrové tříhrdlé baňce se suspenduje 600 g aminopropylkřemeliny /100 1 - 10 jum - NEgJ iíacherey-Nagel/ ve 2 litrech dimethylformamidu. Přidá se 95 g anhydridu kyseliny 11-N-terč.-butoxykarbonylaminoundekanové a reakční směs se míchá 18 h při teplotě okolo 20 °C. Eřemelina se odfiltruje a postupně promyje dvakrát po 1500 ml methylenchloridu a potom dvakrát po 1500 ml dimethylformamidu. Takto promytá křemelina se opět suspenduje ve 2 litrech dimethylformamidu a přidá se 95 g anhydridu kyseliny 11-N-terč.-butoxykarbonylaminoundekanové, načež se reakční směs míchá 18 h při teplotě okolo 20 °C.

křemelina se oddělí filtrací, postupně se promyje dvakrát po 600 ml methylenchloridu, dvakrát po 600 ml tetrahydrofuranu, dvakrát po 600 ml methanolu a dvakrát po 600 ml diethyletheru, pak se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 610 g křemeliny, označované názvem ' 'Křemelina BOC-C^-C^ , v podobě bílého prášku, jehož strukturu potvrzuje infračervené spektrum a jehož elementární analýza je:

C = 6,S Ξ = 1,7 N =1,2 % /nalezeno/.

V šestilitrové tříhrdlé baňce se suspenduje 607 g ''Křemeliny BOC-C^-C^ ve 2 litrech methylenchloridu a 69 ml pyridinu. Přikape se 530 ml dimethyloktylchlorsilanu, načež se reakční směs míchá 16 h při teplotě okolo 20 °C. Získaná pevná látka se odfiltruje a promyje postupně dvakrát po 1 litru methylenchloridu, dvakrát po 1 litru methanolu, dvakrát po 1 litru tetrahydrofuranu, dvakrát po 1 litru methylenchloridu a dvakrát po 1 litru diethyletheru a pak se vysuší za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Získá se tak 712 g křemeliny, označované názvem ' 'křemelina BOC-C-^-Cj-O-Si/CHy^” /CH^/yCS·^' , v podobě bílého prášku, jehož strukturu potvrzuje infračervené spektrum a jehož elementární analýza je: C = 12,1 />; H = 2,4 N = 1,0 % /nalezeno/.

V šestilitrové tříhrdlé baňce se suspenduje 711 g Křemeliny BOC-C^-Cj-O-Si/CH^/g/CH^CHj'' ve 2200 ml šestiprocentního /obj./ roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Reakční směs se míchá 5 h při teplotě okolo °C. Křemelina se odfiltruje a promyje postupně dvakrát po litru methylenchloridu, dvakrát po 1 litru směsi methylenchloridu s diisopropylethylaminem /70 : 30 obj./, 1 litrem methylenchloridu, dvakrát po 1 litru tetrahydrofuranu, dvakrát po 1 litru methanolu a dvakrát po 1 litru diethyletheru, pak se vysuší za sníženého tlaku při teplotě okolo 50 °C. Takto promytá a vysušená křemelina se opět suspenduje ve 2 litrech šestiprocentního /obj./ roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Reakční směs se míchá 16 h při teplotě okolo 20°C. Křemelina se odfiltruje a postupně promyje dvakrát po 1,5 litru methylenchloridu, dvakrát po 1 litru směsi methylenchloridu s diisopropylethylaminem /70 : 50 obj./, 1,5 litrem methylenchloridu, dvakrát po 2 litrech tetrahydrofuranu, dvakrát po litrech methanolu a dvakrát po 2 litrech diethyletheru, pak se vysuší za sníženého tlaku při teplotě okolo 50 °C.

Získá se tak 607 g křemeliny, označované názvem Křemelina C^-O-SÍ/CH^/CE^CH/', v podobě bílého prášku, jehož strukturu potvrzuje infračervené spektrum a jehož elementární analýza je: C = 8,8 H = 1,7 N =1,3 ^aj° /nalezeno/.

Ve čtyřlitrové tříhrdlé baňce se suspenduje 400 g ' Křemeliny C-^-C^-Si/CHy^CS^C^ ^{v 211} dimethylformamidu. Přidá se 42 g 3,5-dinitrcbenzoyl-D-fenylglycinu a 50 g

2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu a reakční směs se míchá 16 h při teplotě okolo 20 °C. Křemelina se odfiltruje a postupně promyje dvakrát po 1 litru methylénchloridu, dvakrát po 1 litru tetrahydrofuranu, dvakrát po 1 litru methanolu a dvakrát po 1 litru diethylether!. Takto promytá křemelina se opět suspenduje ve 2 litrech dimethyIformamidu, přidá se 30 g

2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu a 42 g 3,5-dinitrobenzoyl-D-fenylglycinu a reakční směs se míchá 5 h při teplotě okolo 20 °G. Křemelina se odfiltruje, postupně promyje dvakrát po 1 litru dimethylformamidu, dvakrát po 1 litru methanolu a dvakrát po 1 litru diethyletheru a pak se vysuší za sní zeného tlaku při teplotě okolo 140 °G. Získá se tak 434 g křeme líny, označovaná názvem Křemelina DNB-L-Fhg-C^-C^-O-Si/CH^/₂/CHg/'i ^v Podobě bílého prášku, jehož strukturu potvrzuje infračervené spektrum a jehož elementární analýza je:

C = 12,3 70; H = 1,8 H = 1,8 /0; N = 2,1 /> /nalezeno/.

Ve čtyřlitrové tříhrdlé baňce se suspenduje 434 g Křemeliny LN3-D-Phg-C^-C^-O-Si/023/2/^9/7^3 ' * v 1,3 litru methylenchloridu, přidá se 100 ml dimethyloktylmethoxysilanu a reakční směs se míchá 54 h při teplotě okolo 20 °C. Křemelina se odfiltruje a postupně promyje dvakrát po 1 litru methvlenchloridu, dvakrát po 1 litru methanolu, dvakrát po 1 litru tetrahydrofuranu a dvakrát po 1 litru methylénchloridu, pak se vy suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 140 °C. Získá se tak 425 g křemeliny, označované názvem Křemelina DNB-D-Fhg-C-Q-Cj-Q-Si/CEj/ raoktylovaná , v podobě bílého prášku, jehož strukturu potvrzuje infračervené spektrum a jehož elementární analýza je: G = 12,7 H = 1,9 N = 2,0 /nalezeno/.

Ve čtyřlitrové tříhrdlé baňce se suspenduje 425 g ’ kremeliny D^iB-D-Plig-C^-Cj-ó-Si/CHyyCHy^CH^ reoktylované v 1,3 litru methylenchloridu. Přikape se 545 ml trimethylsilylimidazolu a reakční směs se míchá 15 h při teplotě okolo 20 °C. Získaná pevná látka se odfiltruje a postupně promyje dvakrát po 1 litru tetrahydrofuranu, dvakrát po 1 litru methanolu, dvakrát po 1 litru acetonu a dvakrát po 1 litru methylenchloridu, pak se vysuší za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Získá se tak 431 g křemeliny, označované názvem křemelina KíB-D-Fhg-C-^^-C^ —O-Si/CH^/g/CHg/^CH^ v podobě bílého prášku, jehož strukturu potvrzuje infračervené spektrum a jehož elementární analýza je: C =13,7 H = 2,2 N =2,0 % /nalezeno/.

Anhydrid kyseliny ll-N-terc.-butoxykarbonylaminoundekanov lze připravit takto:

K roztoku 30,1 g kyseliny ll-N-terc.-butoxykarbonylaminoundekanové ve 480 ml octanu ethylnatého, udržovanému při teplotě okolo 5 °C, se přidá v průběhu 10 min roztok 10,63 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu ve 120 ml octanu ethylnatého. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě okolo 5 °C, potom 16 h při teplotě okolo 20 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje 30 ml octanu ethylnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku při 30 °C. Odparek se vysuší ve vakuu při teplotě okolo 30 °C. Získá se 31 g anhydridu kyseliny ll-N-terc.-butoxykarbonylaminoundekanové s teplotou tání 58 °C.

Kyselinu ll-N-terc.-butoxykarbonylaminoundekanovou lze připravit metodou, kterou popsal J.T. Sparrow, J. Org. Chem.

41, 1350 /1976/.

Roztok 140 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-10beta-/( 3-dimethyl amino pro pyl) karbamoyloxy/-9-oxo-7beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu, získaného výše, ve směsi 8 ml methanolu s 8 ml kyseliny octové se zahřeje za míchání a v atmosféře argonu na te- 13 plotu okolo 60 °c _a přidá se 1,2 g zinkového prachu. Reakční směs se potom míchá 1,5 h při 60 °C, ochladí na teplotu okolo 20 °G a zfiltruje přes skleněný filtr s vrstvou celitu. Filtr se promyje třikrát po 5 methylenchloridu a spojené filtráty se odpaří k suchu za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při teplotě okolo 40 °C.

H odparku se přidá 5 ml vody a 5 ml octanu ethylnatého. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě třikrát po 5 ml octanu ethylnatého. Organické podíly se spojí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při 40 °C. Získá se 19 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l ,7beta-dihydroxy-10beta-/( 3-dimethylaminopropyl)karbamoyloxy/-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, v podobě bílé pěny, která má tyto charakteristiky:

spektrum NMR /400 MHz; COCl^/:

delta /ppm/: 1,30 /2s,3H každý:-CH^ 16 a 17/; 1,35 /s,SH: -C/GH₃/₃/; 1,70 /s, 3H:-CH₅ 18 nebo 19/; 1,90 /s, 3H : -CH^ 18 nebo 19/; 1,90 jm, 2H : -NEC^C^CHgN/CE^ J ; 2,2 až 2,90 [m, 15H : -/CHg/- 6, -CHg- 14, -CR^l/CSy₂, -N/CHj/g, -COCHjJ

3,2 a 3,4 i[2m, 2Ξ : -NHCH^E^GH^/CHy₂] ; 3,S/d,lH: -23/; 4,2 a 4,34 /AR, 2H:-CH₂- 20/; 4,45 /dd,lH,J= 11 a 7:-27/; 4,66 /bs,lH:-H27; 5,0 /bd, 1E,J= 9:-H 5/; 5,3 /bs, 12:-2 3 7; 5,6 [bd, 1H:-4ÍHCH₂GH₂CH₂N/CH₃/₂J ; 5,68 /D, 1H,J=7 : -22/; 6,25 /m,22 ; -H 13 a -H 10/; 6,4 [bs, 1H : -NHCOOC/CHy^J ; 7,2.až

7,4 /mt,5H: -C₆H₅ 37; 7,5 '[t ,22, J=7,5: -OCOC^ /-H 3 a -H 5/] ; 7,64 [t, 12: -OCOC^ /-H 4/j ; 8,12 [d,2H: -OCOC^ /-Ξ2 a -26/}.

Roztok 59 mg 3-terc.-butoxykaroonylamino-2-hydroxy-3• íenylpropionátu-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-e po xy -1 -hydro xy -10b et a-/ (3 -dimethyl amino pro pyl.) karb amoylo xy/ -9 -o xo -10b e t a -/ 2,2,2 -tri chlo re tho xy/ karb amo ylo xy -11 -t axen -13alfa-ylu, získaného výše, ve směsi 6 ml methanolu a 6 ml kyseliny octové, se zahřeje za míchání a v atmosféře argonu na teplotu kolem 60 °C a přidá se 1,2 g zinkového prachu.

Reakční směs se potom míchá 1,5 h při teplotě 60 °C, ochladí se na teplotu, okolo 20 °C a zfiltruje přes skleněný filtr s vrstvou celitu. Filtr se promyje třikrát po 5 ml methylenchloridu a spojené filtráty se odpaří k suchu za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při teplotě okolo 40 °C. K odparku se přidá 5 ml vody a 5 ml octanu ethylnatého. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě třikrát po 5 ml octanu ethylnatého. Organické fáze se spojí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při 40 °C. Získá se 9 mg 3-terc. -buto xykarb onylamino-2-hydro xy-3-fenylpro pi o nátu-/ 2E, 3 S/

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,10beta-dihydroxy-7beta-/(3-dimethylaminopropyl)karbamoyloxy/-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny, která má tyto charakteristiky: spektrum NMR /400 MHz; CDCly':

delta /ppm/: 1,30 /2s, 3H každý:-CH₃ 16 a 17/; 1,36 /s,9H: -C/CH₅/₅/; 1,82 /s,3H: -CH₃ 18 nebo 19/; 1,95 /s, 3Ξ: -CE₃ 18 nebo 19/; 1,88 [m, 2Ξ: -NHC^CH^H^Í/CHy^ J ; 2,2 až 2,70 [m, 15H :-/CE₂/- 6, -CH₂- 14, -CH^i/CEy^, -ří/CHj/g, -GOCH.J ;

3,15 a 3,5 [2m, 2Ξ: -NHCEgCEgCEgN/CHý^] ; 4,0 /d,lE: -H 3/;

4,2 a 4,38 /AB, 2H: -CHg- 20/; 4,68 /bs, 1Ξ: -E 2'/; 4,96 /bd, 1H,J= 9 Hz: -Ξ 5/; 5,3 /bs,lH: -H 3'/; 5,40 /dd, 1H,J= 11 a 7: -E 7/; 5,5 [s +- bs,2E: -H 10 a ^íHCE₂CE₂CH₂N/CE₃/₂] ; 5,7 [d

4- bs, 2Ξ: -Ξ 2 a -NKCOOC/CHy^] ; 6,22 /bt, 1Ξ: -H 13/; 7,2 až 7,4 /mt, 5H: -CgH- 3?i 7,53 [t, 2H, J=7,5: -OCOC₆H₅ /-E 3 a -H 5/J J 7,65 [t, 1H : -OCOC₆H₅ /-Ξ 4/J ; 8,12 [d,2E: -0C0C₆H_ -H 2 a -Ξ 6/3 .

Příklad 3

Analogickým postupem jako v příkladu 2, avšak s výchozím množstvím 6,95 S 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f9nylpropionátu-/2E,3S/ 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta-2Q-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-2,2,2-trichlorerhoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu a 0,94 g 3-/4-methylpiperazinyl/propylaminu, se po čištění vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, při použití směsi methanol-ethanol-hexan-methylenchlorid /10 : 10 : 80 : 2 obj/ jako mobilní fáze, získá:

1,37 g 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-lObeta- /3- 4-methylpiperazinyl propy1/karbamoyloxy -9-oxo-7b e ta-/2,2,2-trichlorethoxy/karoonyloxy-ll-taxen-13alfa

-ylu v podobě bílé pěny a

2,17 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-7beta-£/3-(4-methylpiperazinyl) propyl/karbamoyloxy^ -9 -oxo-lGbeta-/2,2,2-trichlorethoxy/kar’oonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny.

Získaný 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-10beta-^/3- (4-methylpiperazinyl} propyl/karbamoyloxy} -9 -oxo-7beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu se převede působením zinku ve směsi methanolu s kyselinou octovou v 3-terc.-buto:cykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2C-epoxy-1,7b eta-dihydro xy-lOb eta- 3 - 4-methyl pi peraz inylj pro pyl/ · kařbamoyloxy?--9-oxo-ii^axen-13alía-ylu tak, jako je to popsáno v příkladu 2 pro 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-e po xy-1-hy droxy-10b eta-/(3-dime thyl amino pro pylý kařbamoyloxy -9-oxo-7beta-/2,2,2-triehlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu.

Získaný produkt má tyto charakteristiky: spektrum NMR /400 MHz; CDCl^/:

delta /ppm/: 1,18 /s, 3tí : -CH^ 16 nebo 17/; 1,27 /s,3H :

-CH₃ 16 nebo 17/; 1,33 /s,9H: -C/CHj/j/; 1,7 /s, 3H: -CK₃19/; 1,6 až 1,95 /mt, 3E : -OCQNHCH₂CH₂CH₂N = a -/CH/-H 6/;

1,88 /s, 3H: -CH₃ 13/; 2,2 až 2,7 /mt, 13Ξ :

NCH₃, -CH₂- 14 a -/CE/- Ξ 6/; 2,29 /s, 3h: =NCH₃/ ; 2~4 /s,

3H : -COCH₃/; 3,2 až 3,45 /mt,2K : -CCCuHCH^H^CH^x/; 3,8 /d, 1E,J=7 : -Ξ 3/; 4,18 a 4,31 /2d, IH každý, J=S : -CH^20/; 4,44 /dd, 1E,J=11 a 7 : -H 7/; 4,36 /mf, IE : -H 2'/;

4,57 /d široký, 1H,J=1O : -H 5/; 5,27 /d široký, 1H,J=9,5 :

-Ξ 3 7; 5,4 /d, 1H,J=9,5 : -NHCOOC/CHj/j/; 5,67 /d, 1H,J=7 :

-H 2/; 6,20/s, IH : -li 10/; 6,25 /mt, IH : -II 13/; 7,0 /mf, IH : -NHCH₂CH₂CH₂N=/; 7,25 až 7,45 /mt, 5H : -CgHj 3 7; 7,51 /t, 2H, J=8: -OCOC₆H₅/-H 3 a -H 5//; 7,62 /t, 1H,J=8 : -OCOC^Z-H 4//; 8,13 /d 2H,J=8 : -OCOC^ /-H 2 a H 6//.

K roztoku 5 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enyl propionátu-/211,33/ 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7^,beta-dihydroxy-10beta-£/3-(4-methylpiperazinylj propyl/karbamoyl o xyj- -5-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, získaného výše, v 0,1 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se přidá 0,2 ml destilované vody a roztok se lyofilizuje. Získá se 5 mg dihydrochloridu 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/23,33/ 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta-dihydroxy-lObeta-£/3(4-methylpiperazinyl) propyl/karbamoyloxý^-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, který má tyto charakteristiky: spektrum NMR /400 MHz; D₂0 + eCDjCOOD/:

delta /ppm/:0,88 /s,3H : -CHj 16 nebo 17/; 0,93 /s,3H : -CHj 16 nebo 17/; 1,09 /s, 9H : -C/CHj/j/; 1,4 /s, 3H : -CHj 19/; 1,4 až

1,9 /mt, 5H : -OCONHCE^Cí^CHgN = , -CH₂- 14 a -/CH/-H 6/; 1,66 /s, 3H : -CHj 18/; 2,09 /s, 3H : -COCHj/; 2,32 /mt, IH : -/CK/H 6/; 2,81 /s, 3H : -NCHj/; 2,9 až 3,2 a 3,4 až 3,55 /2 mt resp. 4H a 9H : -OCONHCHgCHgCHgN/^CHg/^CHj a -H 3/; 4,01 /mt,

3H : -CH₂ 20 a -H 7/; 4,36 /d, 1H,J=6,6 Hz : -Ξ 2.7; 4,6 až

4,8 /-H 3*: žádný signál pro přehlušení signálem rozpouštědla/; 4,84 /d široký, 1H,J=9 : -H 5/; 5,34 /d, 1H,J=7 : -H 2/; 5,32 /t, 1H,J=9 : -H 13/; 6,01 /s, IH : -H 10/; 7,03 /t, 1H,J=8 : -CgH. 3^z/-E 4/ /; 7,13 /d,2H,J=8 : -CgH- 3'/-H 2 a -H 6//; 7,2 /t, 2H,J=8 : -CgHj 3'A-H 3 a -Ξ 5//; 7,38 /t, 2H,J=8 : -0C0C_žH-/-3 3 a -H 5//; 7,51 /t, IH, J=8 : -OCOC^H. /-H 4//; 7,8 /d, 2H,J=8 : -0C0C₆H₅ /-H 2 a -H 6//.

Získaný 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-íenylpropionát-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hy dr o xy -7 b e t a-£/ 3 - ( 4 -me thy 1 pi pe r az i nyl) pro pyl/ karbamo yl o xyj -9-o xo-10b eta-/2,2,2-tri chlore thoxy/karbonylo xy-11-t axen-13alfa-ylu se převede působením zinku ve směsi methanolu a kyšeliny octové, a to v 3-terc.-bntoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát-/ 2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1,10beta-dihydroxy-7beta-£/3-f4-methylpiperazinyl) propyl/karbamoyloxyj-9-oxo-ll-taxen-13alia-ylu, jak je to popsáno v příkladu. 2 pro přípravu 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-h.ydroxy-3-fenylpropionátu-/24,33/ 4-acetoxy-2alí’a-cenzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-10beta-/(' 3-dimethylaminopropyl) karbamoylo xy/ -9 -o xo -7 b e t a -/ 2,2,2 -1 r i chl o re t ho xy/ karb o ny lo xy -11 -t axen -13alfa-ylu.

Získaný produkt ná tyto charakteristiky: optická otáčivost: /<χ/²θ = -14° /c = 0,4-1; methanol/; spektrum NMR /400 MHz; CDGl^/:

delta /ppm/ : 1,15 /s, 3H : -CH^ 16 nebo 17/; 1,24 /s, 3H :

-CH₃ 16 nebo 17/; 1,37 /s,9H : -C/CH^/; 1,6 až 2,0 /mt, 3H : -OCONHCHgCH^H^ a -/CH/-3 6/; 1,84 /s, 33 ; -CHj 19/; 1,92 /s,33 : -CH₅ 18/; 2,3 /d, 2H,J=3,5 : -OHg- 14/; 2,3c /s, 6Ξ : =NCH₃ a -CQCH-/; 2,3 až 2,8 /mt, 112 : -CH^í/GHgCHy^CHj a -/CH/- H 6/; 3,14 a 3,3 /2 mt, 1H žádný: -OCCNHCHgCí^CH^s/í 4,01 /d, 13,J=7 : -3 3/; 4,21 a 4,33 /2d, 1H žádný, J=9 :

-CK₂- 20/; 4,63 /s široký, 1H : -H 2 7; 4,9 4 /d široký, 1H,J=1O -H 5/; 5,27 /d široký, 1H,J=9,5 : -3 3'/; 5,38 /dd, 13,J= 11 a 7 : -Ξ 7/; 5,44 /d, 1H,J=9,5 : -NHCOOC/CHj/j/; 5,51 /s,13 :

-H 10/; 5,68 /d, 13,J=7 : -H 2/; 6,09 /mf, 13 : -ÍÍ3C3₂CH₂CH₂N=/; 6,21 /t široký, 13,J=3,5 : -H 13/; 7,25 až 7,45 /mt, 5H : -C₆H₃ 37; 7,50 /t, 2H,J=8 : -OCOCgH^-H 3 a -H 5//; 7,62 /t, 1H,J=8 : -0C0C₆H./-H 4//; 8,10 /d, 2H,J=8 : -OCOC^/S 2 a -3 6//.

K roztoku 5 mg 3-terc.-outoxykarbonylamino-2-hydroxy-3“ -fenylpropionátu-/2R,33/ 4-acetoxy-2alía-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,lCbeta-dihydroxy-7beta—£/3-(4-methylpiperazinyl) propyl/karbanoyloxyJ--9-cxo-ll-taxen-13alfa-ylu, získaného výše, v 0,1 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se přidá 0,3 ml destilované vody a roztok se lyofilizuje. Získá se 5 mg diixydro chloridu 3 -terč. -butoxykarbonylamino -2 -hydro xy-3 -f enyl propionátu-/2R,35/ 4-acetoxy-2alía-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 16

-1,10beta-dihydroxy-7beta-{/3- (4-me thy lpi pe raz inyl} propyl/ karbamoyloxyj· -9 -oxo-ll-taxen-13alf a-ylu, který má tyto charakteristiky:

spektrum NMR /400 MHz; D₂Q t £CDjCOOD/:

delta /ppm/ : 0,82 /s, 3H : -CH₃ 16 nebo 17/; 0,92 /s, 3Ξ : -CH₃ 16 nebo 17/; 1,1 /s, 9H : -C/CHj/j/; 1,4 až 1,8 /mt, 5H : -0C0NHCK₂CH₂CH₂N=, -CH₂- 14 a -/CH/-H 6/; 1,48 /s,3H : -CH₃19/; 1,6 /s, 3H : -CHj 18/; 2,1 /s, COCH^; 2,28 /mt, IH : -/GH/-H 6/; 2,78 /s, 3H : -^CH^; 2,8 až 3,1 a 3,42 /mt a mf, resp. 4Ξ a SH : -QCQUríCa.^lí^^/Cií^^ ; 3,57 /d, IH,

J=7 : -H 3/; 4,01 a 4,1 /2d, IH každý, J=8 : -CHg- 20 a -H 7/;

4,3 až 4,4 /-H 2*: signál maskován pásem rozpouštědla/; 4,73 /d, 1H,J=7 : -H 3'/; 4,85 /d široký, IH, J=9 : -H 5/; 5,02 /mt, IH : -H 7/; 5,24 /s, IH : -H 10/; 5,32 /d, IH, J=7 : -H 2/; 5,82 /t, IH, J=9 : -H 13/; 7,02 /t, IH, J=8 : -CgH. 3'/-H 4//; 7,12 /d, 2Ξ, J=8 : -C^ 3 7-H 2 a -H 6//; 7,22 /t, 2H, J=8 : -C₆H₅ 37-Ξ 3 a -H 5//; 7,41 /t, 2H, J=8 : -OCOCgSb /-H 3 a -H 5//; 7,52 /t, IH, J=8 -OCOC^H^/-H 4//; 7,8 /d, 2H,J= : -OCOC₆H₅ /-H 2 a -H 6//.

Příklad 4

Analogickým postupem jako v příkladu 2, ale s použitím 6,95 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R, 3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy -9-oxo-7beta,10beta-bis-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu a 0,88 ml 3-morfolinopropylaminu, se po čištění vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, s použitím směsi methanol-isopropylalkohol-hexan /20 : 5 : 75 obj./ jako mobilní fáze, získá

1,53 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/ 2R, 3S/ 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hy dr o xy -1 Ob e t a -/ ( 3 -morf o 1 i no pro pyl} karb amo y lo xy/ -9 -cxo-7beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu v podob bílé pěny,

1,35 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpro- 19 pi onátu.-/23., 3S/ 4-acetoxy-2alf a-oenzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1-hy dro xy-7b e t a-/( 3 -mo rf o 1 i no pro pyl) kare amoylo xy/ -9 -o xo -10b eta-/2,2,2-trichloethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny.

Sloučenina 3-terc,-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl propionát-/23,3S/ 4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5-beta,20-enoxy -1 -hydro xy-lCb e t a -/ ( 3 -mo r f o 1 ino pr o pyl) karb amo yl o xy/ -9 -o xo -7beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alía-yl se působením zinku ve směsi methanolu s kyselinou octovou převádí v 3-terc.-butoxykarbonyiamino-2-hydroxy-3-íenyipropionát-/23.,3S/ 4-acetoxy-2alřa-benzoyloxy-5beta,2Q-epoxy-l,7beta-dihydroxy-10beta-/(’3-morfolinopropyl? karbamoyloxy/-9 -oxo-ll-taxen-13alfa-ylu tak, jak to popsáno v příkladu 2 pro

3- terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3~fenylpropionát-/2R,3S/

4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-lQbeta-/(3-dimethylaminopropyl) karbamoyloxy/-b-oxo-7beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-11-taxen-13aifa-ylu.

Získaný produkt má tyto charakteristiky: spektrum NMB. /400 MHz; CDCly':

delta /ppm/: 1,15 /s, 3H : -CH^ 16 nebo 17/; 1,28 /s, 3H : -CH^ 16 nebo 17/; 1,35 /s, 9H : -C/GHj/j/; 1,68 /s, 3H : -GE^ 19/; 1,65 až 1,9 /mt, 2Ξ : -CCCN^THGH₂CH₂CH₂N=/; 1,88 /s,3H : -CE₃18/; 1,9 /mt, 1H : -/CH/- Ξ 6/; 2,28 /mt, 2H : -CH₂- 14/; 2,4 /s, 3H : -COCH₅/; 2,45 až 2,75 /mt, 7H : -CE^/C^CH^O a -/CH/- H 6/; 3,28 a 3,42 /2 mt, 1H každý : -OCONHCHgC^CHgN=/; 3,8 /mt, 5H : -CE^/C^CH^O a -H 3/; 4,18 a 4,31 /2d, 1H každý, J=8,5 : -CH₂-20/; 4,44 /dd, 1H, J«ll a 7 : -H 7/; 4,63 /s široký, ΙΕ : -H 2*/; 4,98 /d široký, 1H, J=10 : -H 5/;

5,27 /d široký, 1H, J=9 : -H 3 7; 5,41 /d, 1H, J=9 : -NHCOOC/CH₃/₃/; 5,67 /d, 1H, J=7 : -H 2/; 6,21 /s, 1H : -H 10/;

6,25 /mt, 1H : -H 13/; 6,58 /t široký, 1H, J=5 : -NHCH₂CH₂CH₂N=/; 7,25 až 7,45 /mt, 5H : -C₆H₅ 3'/; 7,52 /t, 2H, J=8 : -CCOC₆H₅ /-H 3 a -H 5//; 7,25 až 7,45 /mt, 5Ξ : -C₆H₅ 3'/;

7,52 /t, 2H, J =8 : -OCOC^ /-H 3 a -H 5//; 7,62 /t, 1H, J=8 : -OGOC₆H₅ /-H 4//; 8,12 /d, 2Ξ, J=8 : -CCOC^ /-H 2 a -H 6//.

Sloučenina 5-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-7beta-/(3-morfolinopropyl)karbamoyloxy/-9 -o xo-10beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu se převádí v 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-h.ydroxy-5-fenylpropionát-/2R, 3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,10beta-dihydroxy-7beta-/C 3-morf olinopropyl'i karb amoyloxy/ -9 -oxo -ll-taxen-13alfa-ylu působením zinku ve směsi methanolu s kyselinou octovou, jak je popsáno v příkladu 2 pro 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát-/2R, 33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-10beta-/(3-dimethylaminopropyl) karb amoyloxy/-9 -oxo-7beta-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu.

Získaný produkt má tyto charakteristiky: spektrum NMR /400 MKz; CDClj/:

delta /ppm/ : 1,11 /s, 3K : -CH^ 16 nebo 17/; 1,24 /s, 3Ξ : -CH₃ 16 nebo 17/; 1,37 /s, 9H : -C/CHy^; 1,6 až 1,9 /mt, : -0G0NHCH₂GH₂GH₂N=/; 1,81 /s, 3H : -CS₅ 19/; 1,93 /s, 3H : -CS₃ 18/; 1,93 /mt, IH : -/CH/-H 6/; 2,3 /d, 2H, J=8 : -C3₂~ 14/;2,4 /s, 33 : -COCH^/; 2,4 až 2,7 /mt, 73 : -CHgN/CH₂C3₂/₂0 a -/CH/-H 6/; 3,12 a 3,31 /2mt IH každý: -OCONHCHgCHgCH^/;

3,5 /mf, IH : -OK 2?; 3,8 /mf, 4H : -03^/03₂03₂0/ 4,0 /d, 13, J=7 ; -H 3/; 4,2 a 4,33 /2d, IK každý, J=8,5 : -CS₂- 20/; 4,64 /mf, 1Ξ : -K 2*/; 4,94 /d, široký, 13, J=9,5 : -Ξ 5/;

5,28 /d široký, IH, J=9 : -H 37; 5,38 /dd, IH, J=10 a 7 : -3 7/; 5,45 /d. široký, IH, J=9 : NHCOOC/CHj/y; 5,51 /s, IH :

-K 10/; 5,63 /d, IH, J=7 : -H 2/; 5,8 /t,lg, J=5 : -#HCH₂CHgCHgtU/; 6,21 /t, IH, J=8 : -H 13/; 7,25 až 7,45 /mt, 5K : -C₆K₅ 37; 7,51 /t, 2H, J=8 : -OCOCgHj /-H 3 a -K 5//; 7,62 /t, 13, J=8 : -OCOC₆K₅/-H 4//; 8,12 /d, 23, J=8 : -OCOCgE/-3 2 a -3 6//.

Příklad 5

K roztoku 0,29 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,21

20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu ve 100 ml acetonitrilu, se v atmosféře argonu přidá 0,31 ml 3-dimethylaminopropylaminu. Reakční směs se zahřívá za míchání 3 h na teplotu okolo 60 °C, ochladí na teplotu okolo 20 °C a odpaří k suchu za sníženého tlaku./2,7 kPa/ při 40 °C. Získá se 0,32 g bílé pěny, která se čistí chromatografií na 30 g kysličníku hlinitého /0,12 až 0,15 mm/, umístěného v koloně o průměru 1,5 cm /eluční činidlo: methylenchlorid-methanol, 95 : 5 obj./ a odebírají se frakce pc 10 ml. Frakce 7 až 15 se spojí a odpaří k suchu za sníženého tlaku /2,7 kPa/ při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,12 g 3-terc.-butoxykaroonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzcyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-7beta,lObeta-bis-/(3-dimethylaminopropyl)karbamoyloxy/-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny, která má tyto charakteristiky:

optická otáčivost: /cť/j^ = -26° /c = 0,75; methanol/;

spektrum NMR /400 MHz; CDClj/:

delta /ppm/: 1,17 /s, 3E : -CE^ 16 nebo 17/; 1,20 /s, 3H :

-CH^ 16 nebo 17/; 1,36 /s, 9E : C/CSyy'; 1,6 až 1,8 /mt, 4H : -ÍÍHCHgCHgCHgN/CHj/y; 1,78 /s, 3H : -CE^ 19/; 1,83 /mt, 1H : -/CE/-H 6/; 1,96 /s, 3Ξ : -OEj 18/; 2,26 /s, 6Ξ : -N/CE^y;

2,36 /s, 3E : -COCHy; 2,2 až 2,6 /mt, 6E : -CHg- 14 a -CE₂~ N/CHj/g/; 2,66 /ψΐ, 12 : -/GE/-E 5/; 3,24 /mt, 4S : -NHCH₂C2₂CHgN/GHyy; 3,92 /d, IE, J=7 -E 3/; 4,16 a 4,3 /2d, IS každý, J=8 : -CH₂- 20/; 4,62 /s široký, 1H : -S 2?; 4,93 /d, 1H, J=9: -H 5/; 5,27 /mt, 1H : -S 3?; 5,4 /mt, IE : -H 7/; 5,48 a 5,76 2 mt, 12 každý : -NHCHgCEgCHgN/CEyy; 5,55 /d široký, 12 : -říHCOOC/CEj/j/; =,64 /d, IE, J=7 : -2 2/; 6,16 /t široký, IE,

J=9 : -Ξ 13/; 6,32 /s, ΙΕ : -H 10/; 7,3 až 7,5 /mt, 52 : -C₆>

E₅ 37; 7,5 /t, 2Ή, .1=7,5 : -OCOCgE- /-E 3 a E 5//; 7,61 /t,

1Ξ, J=7,5 : -OCOC₆H₅ /-E 4//; 8,1 /d, 2E,'j=7,5 : -OCOCgS.

/-H 2 a -H ó//.

K roztoku 10,6 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20- 22

-epoxy-1-hydroxy-7beta,10beta-bis-/ (3-dimethylaminopropyl) karbamoylox\/-9^_oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, získaného výše, v 0,2 ml 0,1 N roztoku, kyseliny chlorovodíkové, se přidá 0,4 ml destilované vody a vzniklý roztok se lyofilizuje. Získá se tak 10 mg dihydrochloridu 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-7beta,10beta-bis-/( 3-dimethylaminopropylý karbamoyloxy/-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, který má tyto charakteristiky:

spektrum NMR /400 MHz; D^/CH^COOD, 90 : 10 obj./:

delta /ppm/: 0,85 /s, 3H : -CH^ 16 nebo 17/; 0,9 /s, 3H :

-CH₃ 16 nebo 17/; 1,10 /bs, 9H : -C/CHj/j/; 1,5 /s, 3H : -CH^ 19/; 1,6 až 1,8 /m, 10H : -CH^ 18, -NHC^CHgCH^/CHj/g, -CHg-, 14, -/CH/-H 6/; 2,10 /s, 3H : -COCH^; 2,3 /m, 1H : -/CH/- H 6 /;2,65/2s,6H každýt íí/CH^/g/; 2,8 až 3,1 /vbm, 8H : -CHgN/CH₃/₂, -NHCH₂CH₂CH₂N/CH₃/₂/; 3,6 /bd, 1H : -2 3/; 4 a 4,15 /2d, A3, 2H : -CH₂- 20/; 4,40 /bd, 1H : -H2'/; 4,70 /vbs, 1H : ~H 37; 4,90 /bd, 1H : -E5/; 5,10 /bdd, 1H : -H 7/; 5,35 /bd, 1Ξ : -H 2?; 4,70 /vbs, 1H : -H 3'/; 4,90 /bd, 1H : -H 5/;

5,10 /bdd, 1H : -H 7/; 5,35 /bd, 1H : -E2/; 5,8 /bt, 1H : -H 13/; 6,05 /s, 1H : -H 10/; 7,0 až 7,25 /mt, 5H : -C₆H₅ 37;

7,4 /t, 2Ξ, J=7,5 : -OCOC₆H₅/-H 3 a -H 5//; 7,5 /t, 1H, J=7,5 -OCOC₆H₃/-H 4//; 7,80 /d, 2H, J=7,5 : -OCOC₆H₅/-H 2 a -H 6//.

Příklad 6

Analogickým postupem jako v příkladu 5, ale s použitím

1,18 g 3-terc.-but o xykarbonylamino-2-hy droxy-3-fenyl pro pionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy -9-oxo-7beta, 10beta-bis-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu a 1,6 g 3-/4-msthylpiperazino/-propylaminu se získá 1,1 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-7beta,10-beta-bis-£/3-(4-methylpiperazinyl)-propyl/karbamoyloxy}-9-oxo-il-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny, která má tyto charakteristiky:

/o = C ,51; methanol/;

•3

-CH^ 16 neb

17/; 1,28 /3, 3H : 1,6 až 1,85 /ut, optická otáčivost: /o(/‘ spektrum NMR /400 MEz; CN delta /ppm/: 1,24 /3, 3H -CHj 16 nebo 17/; 1,4 /s, 9H -2/

4H : -0C0RHCH₂CH₂GH₂N=/; 1,33 /ε, 3H : -CH^ 19/; 1,37 /údd,

1H, J=15, 11 a 2 : -/CH/-H 6/; 2,01 /s, 3E : -CE^ 16/; 2,3 až 2,7 /ut, 31H : -CH//Zryly/ ýVOHj , -COCH^ a -CK₂” 14/;

2,7 /mt, IE : -/CE/-E 6/; 3,15 a 3,4 5 /mt, 4H : -OCONECE₂CH₂CH^=/; 4, 0 /d, 1H, J=7 : -H 3/; 4,21 a 4,32 /2d, IE každý, J=8 : -CE_?- 20/; 4,66 /d, 1H, J=2 : -H 2?; 4,96 /d široký, 1H, J=9 : -H 5/; 5,28 /mt, 1H : -E 3 7; 5,4 až 5,5 /ut,

2E : -H 7 a -NHCOOC/CEý^/; 5,7 /d, IE, J=7 : -H 2/; 6,0 a

6,4 /2 mf, 1H každý : -NHCE₂CH₂CH^=/; 6,21 /t, 1H, J=9 : -H

13/; 6,4 /s, 1H : -Ξ 10/; 7,3 až 7,5 /ut, 5H : -C 37;

7,5.1 /t, 2Ξ, J=7,5 : -CCOC^- /-Ξ 3 a -Ξ 5//; _;7,64 /t, IE, J=7,5 : -OCOCgH-/-H 4//; 6,12 /d, 2E, J=7,5 : -QCOC^ /-E 2 a -E 6//.

Roztok 0,35 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3f enyl pro pionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-9 po xy -1 -hydro xy -7 b e t a, 10b e t a-b i s -£/ 3 - C 4 -me thyl p i pe r az i nyl) propyl/karbamoyloxyl-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, získaného výše ve 12 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se lyofilizuje. Získá se tak 0,365 g tetrahydrochloridu 3-terc.-butoxykarbonyl amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,33/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-pbeta,20-epoxy-1-hydroxy-7beta,lCbeta-b is-j/3-f4-uethylpiperazinyl) -propyl/karbamoyloxý)-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, který má tyto charakteristiky:

optická otáčivost: /<Χ/^θ = -22°/c = 0,41; methanol/; tpektrum NMR /400 MHz; L₂0/: n«^vo delta /ppm/ : 1,1 /s, 3E : -CE^ 16 ' 17/; 1,14 /s, 3H : -CE^ nebo 17/; 1,35 /s, 9H : -C/CHý^/; 1,72 a 1,92 /2s, 3E každý: -CH₃ 18 a -CH₃ 19/; 1,65 až 2,05 /mt, 7H : -0C0NHCE₂CE₂CE₂

N = , -CH₂“ 14 a -/C3A-H 6/; 2,38 /s, 3E : -COCE^/j 2,55 /ut, 1Ξ

-CE/-E 6/; 2,92 a 2,94 /2, 6E : -NCH-/; 3,0 až 3,7 /ut, 24Ξ :

-OCOíIECE₂CE₂CE₂;VCH₂CE₂/₂i>₁CE-₅/; 3,79 /d, IE, J=7 : -E 3/; 4,23 a 4,4 /2d, 13 každý, J=9 : -C3₂- 20/; 4,67 /o, 13, J=7 : -3 3/;

4,23 a 4,4 /2d, 13 každý, J=9 : -CH₂~ 20/; 4,67 /d, 1H,

J=7 : -H 27; 4,96 /mf, 1H : -3 3 7; 5,16 /d široký, 13, J=9 : -3 5/; 5,33 /dd, 13, J= 11 a 7 : -3 7/; 5,56 /d, 1H, J=7 :

-3 2/; 6,07 /t, 1H, J=9 : -3 13/; 6,23 /s, Ul : -3 10/; 7,27 /t, 13, J=7,5 : -G₆H₅ 3' /-3 4//; 7,35 /d, 23, J=7,5 : -O₆3₅3' /-3 2 a -3 6//; 7,48 /t, 2H, J=7,5 : -ΟθΗ^ 3 73 3 a -3 5//;

7,67 /t, 23, J=7,5 : -OCOC₆H₅ /-3 3 a -Ií 5//; 7,46 /t, 23,

J=7,5 : -C₆3₅ 37-H 3 a -3 5//; 7,67 /t, 23, J=7,5 : -OCOG₆3₅ /-3 3 a -3 5//; 7,78 /t, 1H, J=7,5 :-0C0C₆3₅ /-3 4//;

8,16 /d, 23, J=7,5 : -OCOCgH- /-3 2 a -3 6//.

Příklad 7

Analogickým postupem jako v příkladu 5, ale s použitím 0,58 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/23,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-/2,2,2-trichlorethoxy/karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu a 0,73 ml 3-morfolinopropylaminu se získá 0,4 S 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-23,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-7 b e t a, 10b e t a-b i s -/. (3 -mo r f o 1 i no pro pyl J karb amo y lo xy/ -9 -o xo -11 -taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pěny, která má tyto charakteristiky:

optická otáčivost: /οζ'/^θ _ -24,7° /c = 0,52; methanol/; spektrum NM3 /400 MHz; CDCl^/:

delta /ppm/: 1,25 /s, 33 : -CH^ 16 nebo 17/; 1,28 /s, 33 : -CHj 16 nebo 17/; 1,41 /s, 9H : -C/CHj/j/; 1,6 až 1,85 /mt, 43 : -0G0N3C3₂CH₂CH₂N=/; 1,81 /s, 33 : -G3^ 19/; 1,69 /ddd, 13, J=15, 11 a 2: -/C3/-3 6/; 2,0 /s, 33 : -CE~ 18/; 2,36 /mt, 23 : -C3₉14/; 2,36 /s, 3H : -COCHj/; 2,4 až 2,6 /mt, 12H : -CHy/CHy-’ ₂0/; 2,7 /mt, 13 : -/CH/-3 6/; 3,15 až 3,45 /mt, 43 : -OCONH03^3^3^ =/; 3,7 6 /mt, 83 : -CHy/CHyny ₂0/; 3,96 /d, 13,

J= 7 : -3 3/; 4,20 a 4,31 /2d, .13 každý, J=8 : -G3₂~ 20/; 4,65 /d, 13, J=2 : -3 27; 4,96 /d široký, 13, JALO : -3 5/; 5,3 /d široký, 1H, J=9 : -3 3 7; 5,4 /d, 13, J=9 : -NHGOOC/CHyy;

5,45 /mT, 2H : -NEC

a -H 6//.

-Η 10/; 7 -0C0C_čH-/

8,11 /d, 2H, J=7,5 : -GCGC K roztoku 11,5 mg 3rterc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fsnyipropionátu-/2H,33/ 4-acstoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-7beta,lCbeta-bis-/ (3-mcrfolinopropyl /karbamoyloxy/-9-oxo-Íl-taxen-13alía-ylu, získaného výše, v 0,2 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se přidá 0,4 ml deštilo váné vody a získaný roztok se lyofilizuje. Získá se tak 12 mg d ihy drochlo ri du 3 -1 e r c. -b ut oxykarb o ny1am i no-2-hydroxy-3-fenylpropionátu-/2R,3S/ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epcxy-1-hydro xy-7b e t a, 1Gb e t a-bi s -/ ( 3 -mc rf o 1 i no pro pyl) karbamoyl oxy/ r9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu, který má tyto charakteristiky: spektrum NMR /400 MHz; D_o0/CH,G00D, 90 : 10 obj./:

Nové sloučeniny obecného vzorce Ia vykazují zajímavé bio-

Nové sloučeniny obecného vzorce Ia projevují signifikant-

vy, které souvisí s abnormální proliferací buněk. Patologické stavy zahrnují .abnormální proliferaci buněk maligních nebo normálních v různých tkáních a/nebo orgánech, včetně tmáně svalů, kostí nebo spojovacích tkaní, pokožky, mozku, plic, pohlavních orgánů, lymfatického systému, ledvin, buněk prsů nebo krevních buněk, jater, zažívacího ústrojí, pankreatu a štítné žlázy nebo nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat psoriázu, solidní tumory, rakovinu vaječníkú, dělohy, mozku, prostaty, tlustého střeva, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, 7/ilmsúv tumor, Hodgkinovu chorobu, melancmy, mnohočetné myelomy, chronickou lymfocytární leukémii, akutní nebo chronické granulocytární lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména v terapii rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu jsou upotřebitelné k prevenci nebo zpomalení projevů nebo obnovení patologických stavů nebo k jejich terapii.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány nemocným v různých formách, přizpůsobených zvolenému způsobu podání, což je s výhodou podání parenterální. Tento způsob podání zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní. Nejvýhodnější je aplikace intraperitoneální nebo intravenózní.

Tento vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce Ia v množství, které je dostačující k použití v terapii humánní neb veterinární. Kompozice mohou být připravovány obvyklými metodami s použitím jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, nosičů nebo excipientú. Obvyklé nosiče zahrnují zřečíovadla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouš tědla. S výhodou jsou kompozice 1 dispozici v podobě vodných roztoků nebo suspenzí, injekčních roztoků, které mohou obsahovat emulgátory, barviva, konzervační látky nebo stabilizátory.

Volba pomocných látek nebo excipientú záleží na rozpustnosti a chemických vlastnostech sloučeniny, na zamýšleném způsobu aplikace a dobrých farmaceutických zkušenostech.

nenzi nevocΓϋ- .Ο.·

Π vra”ι .inných olejů, například

Pro parenterální : vodné nebo nevolné. ?r< ných je možné použití přírodníca oleje olivového, sezamcvého nebo parafinového neoo injektabilních organických esterů, jako ethyloleátu. Sterilní vodné roztok mohou sestávat z roztoků farmaceuticky přijatelných solí ve vodě. Vodné roztoky vyhovují pro intravenosní aplikaci, když je hodnota pH vhodně nastavena a je zajištěna isotonie, například dostatečným množstvím chloridu solného nebo glukosy. Sterilizaci lze zajistit zahříváním nebo jakýmkoliv jiným způsobem, který kompozici nezmění.

Rozumí se, že všechny produkty jako součásti kompozicpodle vynálezu, musí být čisté a v použitých množstvích netoxické .

Kompozice by měly obsahovat alespoň 0,01 > terapeuticky účinné látky, množství účinné látky v kompozici je takové, které by mohlo být předecsáno při obvyklém dávkování. Účelně se kompozice připravují tak, aby jednotková dávka obsahovala asi Od 0,01 až do 1000 mg účinné látky, jde-li o parenterální aplikaci.

Léčebný zásah může být realizován zároveň s dalšími léčebnými zásahy, včetně antineo plastických léčiv, monoklonálnich protilátek, imunologických prepařtú neoo radioterapie nebo modifikátorů biologických odpovědí, iviodif ikátory odpovědí zahrnují, ovsem bez omezení jen na uvedené, lymfokiny a cytokiny, jako interleukiny, interferony /alfa, beta nebo delta/ a TNR. Z dalších chemoterapeutik, použitelných při terapii poruch, způsobených abnormální proliferací buněk, lze uvést, bez omezení jen na ne, alkylční Činidla, jako dusíkaté yperity, mechloretamin, cyklofosfamid, melfalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busuiían, nitrosomcčoviny, jako karmustin, lomusin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dekarbazin, antimetabclity, například analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fiuoruracil a cytarabin, analoga purínú, jako merkaptopurin a thioguanin, ořirodní oroduk^J a i například 'ZS v .astín, vin-rist.in a vendesir., epipodofylotcxiny, jaí.o etopod a tem dos i ,1 , o., a « -u <-> J. J j Uíw-_kvx:iuuijcín, doxorubicin, bleomycin, plixamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různé další látky, jako komplexní sloučeniny platiny, například cisplatina, substituované močoviny, například hydroxymočovina, deriváty methylhydraž inu, jako pro karbazin, adrenokortikoidní inhibitory, jako mitotan a aminoglutethimid, hormony a antagonisti, jako adrenokortikosteroidy, například prednison, progestageny, jako kaproát hydroxyprogesteronu, acetát methoxyprogesteronu a acetát megestrolu, estrogeny, jako diethylstilbestrol a ethinylestradiol, antiestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.

Dávky používané k realizaci metod podle vynálezu jsou takové, které dovolují aplikaci profylaktickou nebo maximální odpověd terapeutickou. Lávky se « obměňují podle způsobu aplikace, zvoleného produktu a vlastností léčeného subjektu. Obecně jsou dávky takové, které jsou terapeuticky účinné při terapii poruch, způsobených abnormální proliferací buněk. Účinné látky podle vynálezu se mohou podávat tak, jak je to potřebné, aby se dostavil žádaný terapeutický efekt. Některé choroby mohou reagovat rychle na dávky vysoké nebo nízké, pak je zapotřebí se postarat o nízké udržovací dávky nebo ustat v aplikaci. Obecně se nízké dávky podávají na začátku léčby, a pokud jeto potřebné, podávají se dávky stále vyšší, až se dosáhne optimálního účinku. U jiných chorob může být prospěšné aplikovat dávky jednou až osmkrát denně, s výhodou jednou až čtyřikrát denně, podle fyziologických potřeb příslušné cho· roby. . Je rovněž možné podávat některým pacietům jenom jednu nejvýše dvě dávky denně.

U člověka se počítá obvykle s dávkami v rozmezí od 0,01 až do 200 mg/kg. Při intraperitoneální aplikaci se uvažují obvykle dávky v rozmezí od 0,1 až do 100 mg/kg, s výhodou v rozmezí od 0,5 až do 50 mg/kg, nejvýhodněji v rozmezí od 1 až antibiotika, jek daktinomycin. dau.no rub i29 do 1C ng/kg. Při intravenozní rozmezí oč 0,1 až do 50

Kg, s vynouo.

aci se uvazuji cuv.zy v v rozmezí oč 0,1

--· — J - -‘o/ **o· dávkování je nutaž do 5 mg/kg, nej výhodněji v rozmezí od. 1 Je samozřejmé, že při volbě nejvhodnějsího no brát v úvahu způsob aplikace, hmotnost oaeienta, jeho cel kovy zdravotní stav, jeho věk a všechny faktory, které by mohly mít vliv na účinnost léčení.

Následující příklad ilustruje jednu kompozici podle vynálezu.

Příklad

V 1 ml Smulphoru SL 620 a 1 ml ethanolu se rozpustí 40 mg produktu získaného podle příkladu 1 a roztok se potom zře dí přídavkem 18 ml fyziologického séra.

Kompozice se aplikuje ve formě infuze s fyziologickým roztokem v průběhu 1 h.

???^5y§loZá__využitelnqst

Nové deriváty analogů taxolu podle vynálezu prokázaly použitelnou účinnost při léčení různých novotvarů, a to jednak samotná, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami a ve vhodné aplikační formě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém značí:

Ar arylovou. skupinu,

R skupinu obecného vzorce II ^R7°- /11/, ve kterém R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu, obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo. b i cykloalkylovou skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány z atomů halogenů a hydroxylových skupin, alkyloxyskupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupin, kde každá alkylová součást obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, zbytků piperidinu, morfolinu nebo 1-piperazinu, který je popřípadě substituován v poloze 4 alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylalkylevou skupinou, která má v alkylové součásti 1 až 4 atomy uhlíku, dále z cykloalkylových skupin, obsahujících 3 až ó atomů uhlíku, cykloalkenylových skupin, obsahujících 4 až 6 atomů uhlíku, fenylových skupin, kyanových skupin, karboxylových nebo alkyloxykarbonylových skupin, ve kterých alkylová součást obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, neoo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou vyorány z atomů halogenů a alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek dusíkatého heterocyklu, nasyceného nebo nenasyceného, obsahujícího 4 nebo 6 členů a popřípadě substituovaného jednou nebo více alkylovými skupinami, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž se rozumí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, substituenty R^ a 3-2, stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce III ,NCO/ΠΙ/, ve kterém substituenty R^ a R^, stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován:

a/ skupinou hydroxylovou, karboxylovou, alkyloxykarbonylovou, jejíž alkylová součást obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, b/ skupinou obecného vzorce IV

N/IV/,

R.

o ve kterém substituenty R- a R^, stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným ře tězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, anebo substituenty

R^ a Rg, spolu spojeny, tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycený nebo nenasycený, pěti- nebo šestičlenný heterocyklus, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom, vybraný z atomů dusíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinou, kyslíku nebo síry, anebo substituenty R^ a R^, spolu spojeny, tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycený nebo nenasycený, pěti- nebo šestičlenný heterocyklus, který popřípadě obsahuje druhý heteroatom, vybraný z atomů dusíku, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, kyslíku nebo síry, přičemž se rozumí, že nejméně jeden ze substituentů R^ nebo R₂ značí skupinu obecného vzorce III, a rovněž, pokud existují, jejich adiční soli s kyselinami,
2. Způsob přípravy nových derivátů podle nároku 1, v y znáčů j í c í se tím , že se působí aminem obecného vzorce V

R,

NH /v/

R:

ve kterém substituenty R^ a R^ mají význam uvedený v nároku 1, na derivát taxanu obecného vzorce VI ve kterém R a Ar mají význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII) , ve kterém R a Ar mají význam uvedený výše, substituenty G^ a značí každý skupinu obecného vzorce II nebo chránící skuu·,· pinu CCl^Ci^OCC-, přičemž se rozumí, že nejméně jeden zu subznačí skupinu obecného vzorce II, načež následuje, pokud je to žádoucí, náhrada jedné nebo více chrániích skupin CCl^CH^OCQ- atomem vodíku, oddělení produktů obecného vzorce I z jejich směsi a izolace získaného produktu pooříoadě ve formě soli.

stituentů G a G,
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce I na derivát taxanu obecného vzorce III v prostředí netečného organického rozpouštědla, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, například methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od 0 °C až k teplotě varu reakční směsi.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se náhrada chránící skupiny 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové atomem vodíku provádí působením zinku v kyselině octové, popřípadě v přítomnosti methanolu, při teplotě v rozmezí od 30 až do SO °C.
5. Farmaceutická kompozice vyznačující se t í m , že obsahuje dostatečné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými netečnými nebo farmakologicky účinnými zřeúovadly nebo pomocnými látkami.