HUT66303A

HUT66303A - 5-thia-1,4-diazabicyclo[4.2.0]oktane-3.8-dioxo-analogues oh beta-lactame, process for producing them, and use of them

Info

Publication number: HUT66303A
Application number: HU9303247A
Authority: HU
Inventors: Zora Mandic; Mice Kovacevic; Jure J Herak; Mirjana Tomic; Zinka Brkic; Irena Lukic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1992-11-16
Filing date: 1993-11-16
Publication date: 1994-11-28
Also published as: SK85794A3; HUT67982A; HU9401952D0; PL304666A1; HU9303247D0; GR3026478T3; BG61697B1; DE69316974D1; CZ285155B6; EP0624164B1; BG98907A; EP0624164A1; JP2812803B2; CA2127553C; CA2127553A1; WO1994011394A3; WO1994011394A2; SK279227B6; RU2116311C1; DE69316974T2

Description

A találmány tárgyát 5-tia-l,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-3,8-dioxo-5-oxidok és -5,5-dioxidok, ezek előállítására szolgáló eljárás, valamint alkalmazásuk képezi. Ezek a vegyületek egy β-laktám-gyűrű és egy tiadiazingyűrű által képezett biciklusos szerkezetek új β-laktám analógjai. Ismereteink szerint a technika állásához nem tartoznak a β-laktám 5-tia-l,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-3,8-dioxo analógok, és ennek folytán előállításuk sem ismert.

A találmány szerinti vegyületekhez legközelebb álló vegyületek a β-laktám 5-tia-l,4-diazabiklo[4.2.0]oktán-8-oxo analógjai, azaz a 2-azacefem-származékok. [Lásd a Tetrahedron, 46 3973-3980 (1990) szakirodalmi helyen és a 31509 számú európai, valamint az 5 901 491 számú japán szabadalmi leírásban]. Ezeket a vegyületeket természetes penicillin vagy ismert β-laktám-köztitermékek, például 6-amino-penicillánsav tiazolidingyűrűjének kémiái transzformálásával nyerik. Ismeretesek még a 3-azacefem-származékok [Spec. Pub. R.C.S.No. 38, 97-108 (1981)], amelyeket penicillinből nyernek tiazolin-azetidinon köztitermék révén. Előállítják a β-laktám 4-tia-l,5-diazabiciklo[4.2.0]-oktán-8-oxo-analógokat, azaz az l-aza-2-tiacefem-származékokat is [J.C.S. Chem. Commun. (1974) 868; J.Chem. Soc. Perkin Trans 1 1208 (1975)], valamint az l-karba-2-azacefem-származékokat [Can. J. Chem. 55 2719 (1977)], és különféle más biciklusos β-laktám analógokat.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű 5-tia-l,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-3,8-dioxo-B-laktám analógok képezik - a képletben

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, aminocsoport, PhCH₂CONH, PhOCH₂CONH, ftalimido-, o-MeNHCO-C₆H₄-CONH csoport vagy izoxazolil-karboxamido-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, benzilesöpört, heterogyűrűs csoport, például izoxazol- vagy pirazolcsoport, és n értéke 1 vagy 2.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás az (I) általános képletű 5-tia-l,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-3,8-dioxo β-laktám analógok előállítására, amely eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyület amino-szulfonil-, illetve amino-szulfinil-4-oxo-azetidin és C₂ helyzetében lévő funkciós csoportjai között intramolekuláris gyűrűzárást hajtunk végre. A (II) általános képletben R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R³ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, benzilcsoport, heterogyűrűs csoport, például izoxazol- vagy pirazolcsoport, és n értéke 1 vagy 2.

A (II) általános képletű vegyületeket a 42 30 053.3 számú német szabadalmi bejelentésben írják le (1992. szeptember 8.), amely bejelentés címe *'4-oxo-azetidin-2-szulfonsav-amidok, sóik, eljárás előállításukra és alkalmazásuk. Ezen vegyületek • ····· ·· * · ··· · ·« ·· arra való hajlamára, hogy az új (I) általános képletü biciklusós β-laktám analógokká ciklizálhatók, a vegyületek karboxil-funkciójának aktiválásakor találtunk. A (II) általános képletü vegyületek karboxil funkciójának aktiválását szokásos módon hajtjuk végre aktív észterek, sav-kloridok, vegyes anhidridek és más megfelelő karbonsavszármazékok in situ létrehozásával, majd ezt követően a ciklizálást száraz szerves oldószerben hajtjuk végre, így nyerjük az (I) általános képletü vegyületeket. Az egyes (II) általános képletü vegyületek karbonsav funkciós csoportjának aktiválását és az (I) általános képletü vegyületté történő gyűrűzárást in situ végezzük a karbonsav funkciós csoport védőcsoportjának, például benzil védőcsoportnak aluminium-trikloriddal való lehasítása mellett. Minden reakciót szokásos reakciókörülmények mellett hajtunk végre, és a kapott termékeket a reakcióelegyből kristályosítással vagy szilikagél-oszlopon történő kromatográfálással távolítjuk el.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek felhasználása új, hatásos β-laktám antibiotikumok előállításának köztitermékeként vagy β-laktám antibiotikumok szinergenseként. Ez különösen az (I) általános képletü vegyület C2-, C3- és C7-helyzetű atomjain lévő funkciós csoportok módosításának lehetőségére vonatkozik, valamint más az adott kiindulási anyag nyúj tóttá lehetőségekre.

A találmány tárgyát képezi továbbá, a találmány szerinti vegyületek alkalmazása antimikróbás hatású használatra kész gyógyászati készítmények lehetséges hatóanyagaként való alkalmazására. Ezen termékek némelyike ampicillinnel szinergetikus

- 5 ~ hatást mutat.

Az (I) általános képletű B-laktám analógok szerkezete és mikróbaellenes hatása közötti összefüggés további vizsgálata ezen vegyületek más B-laktám antibiotikumokkal való szinergetikus hatását mutatja.

1. Példa (6R, 7R) -5-Tia-l, 4-diazabiciklo Γ 4.2.01 oktán-2-izopropilidén-4-benzil-7-fenil-acetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid

350 mg, 0,74 mmól (2R,3R) l-(l’-karboxil-2 '-metil-prop-1'-enil) -2-benzil-amino-szulfonil-3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidint 10 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 10 ml metilén-kloridban oldott 185 mg, 0,90 mmól diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot az anyaglúgtól szívatással történő szűréssel elválasztjuk, a csapadékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 93,2 %-os hozammal 314 mg terméket nyerünk.

O.p.: 176-178 °C; R_f=0,61 (CH₂C1₂:EtOAc=9:1).

IR (KBr): 3290m, 3040W, 2960W, 1795S, 1695m, 1670S, 1620W, 1530m, 1505w, 1460w, 1435w, 1365s, 1350m, 1240w, 1170S, 1120w, 1035w, 1005w, 880w, 755w, 700m cm^-1;

300 MHz NMR (CDC1₃) 6:2,03 és 2,32 (6H, 2s, CMe₂), 3,65 (2H, bs, CH₂CO) , 4,91 és 4,98 (2H, ABq, J 15.2 Hz, NCH₂) , 4,98 (1Η, d, J 4,3 Hz, C₆H), 6,16 (1H, dd, J 4,3, 10 Hz, C₇H), 6,64 (1H, d, J 10 Hz, CONH), 7,26-7,42 (10H, m, 2C₆H₅) ppm;

m/e 453 (M*+l) .

Elemzési eredmények a C23H23N3O5S (453,51) képlet alapján: számított: C%=60,91, H%=5,11, N%=9,26, S%= 7,07;

talált: C%=61,04, H%=5,31, N%=9,15, S%= 7,55.

2. Példa (6R.7R)-5-Tia-l.4-diazabiciklo Γ 4.2.0 Ί oktán-2-izopropilidén-4(5*-metil-izoxazol-3¹ -il)-7-fenil-acetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid

300 mg, 0,65 mmól (2R,3R) l(l'-karboxil-2'-metil-prop-1'-enil)-2-[(5·-metil-izoxazol-3'-il)-amino-szulfonil]-3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidint 10 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot az előbbi eljáráshoz hasonló módon diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. így 58,5 %-os hozammal 170 mg terméket nyerünk.

O.p.: 180-183 °C: Rf=0,53 (CH₂C1₂:EtOAc=4:1).

IR (KBr): 3300m, 3030W, 2960w, 2920w, 1790s, 1715S, 1670S, 1610m, 1520m, 1500W, 1450-1430bw, 1420W, 1380S, 1360m, 1265W, 1250m, 1220W, 1200W, 1170s, 1135W, llOOw, 1065w, 1020W, 975w, 925w, 890w, 795w, 770w cm”¹;

300 MHZ ⁴H NMR (CDCI3) 5:2,09 és 2,33 (6H, 2s, CMe₂), 2,48 (3H, s, Me-izoxazol), 3,64 (2H, széles, CH2CO), 5,28 (1H, d, J

4,3 Hz, C₆H), 6,10 =1H, s, CH-izoxazol), 6,27 (1H, dd, J 4,3 és 10 Hz, C7H), 6,75 (1H, d, J 10 Hz, CONH), 7,22-7,37 (5H, m, C₆H₅) Ppm.

3. Példa • 444 • · · 4 · ··

4 · * « ·· • 4444 4 « 4 44« •44 4 44 ·44 (6R.7R)-5-Tia-l,4-diazabiciklor4.2.01oktán-2-izopropilidén-4-metil-7-fenil-acetamido-3.8-dioxo-5,5-dioxid

310 mg, 0,78 mmól (2R,3R) l-íl'-karboxil-^’-metil-prop-l'-enil)-2-metil-amino-szulfonil]-3-fenil-acetamido-4-oxo-azetidint metil-kloridban oldunk, és az oldatot diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk az 1. példában leírt módon. így 59,6 %-os hozammal 225 mg fehér port nyerünk.

R_f=0,67 (CH₂Cl₂:EtOAc=4:l).

IR	(KBr):	3310m, 3040W,	2960W,	1785S,	1700S,	1660S,	1620m
1520S,	1500m,	1445W, 1360s,	1270m,	1240m,	1210w,	1160s,	1120w
1075W,	1005m,	990m, 930W, 890m, 855w, 825»	', 780W,	755w,	735m
700m,	675 m cm^-1;

300 MHz ^H NMR (CDC1₃) $:2,04 és 2,34 (6H, 2s, CMe₂), 3,19 (3H, s, NMe), 3,65 (2H, széles s, CH₂CO), 4,97 (1H, d, J 4,3 Hz,

C₆H) , 6,19 (1H, dd, J 4,3 és 10,4 Hz, C₇H), 6,72 (1H, d, J 10,4

Hz, CONH), 7,25-7,39 (5H, m, C₆H₅) ppm;

m/e 377 (M*+l) .

4. Példa (6R,7R)-5-Tia-l.4-diazabiciklo Γ 4.2.01oktán-2-izopropilidén4 (5¹-metil-izoxazol-3¹-il)-7-ftalimido-3,8-dioxo-5,5-dioxid

240 mg, 0,5 mmól (2R,3R) 1-(1·-karboxil-2’-metil-prop-l*enil)-2-[(5'-metil-izoxazol—3’-il)-amino-szulfonil]-3-ftalimido-4-oxo-azetidint 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az 1. példában leírt módon diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. így 60 %-os hozammal 137 mg habos terméket nyerünk, amelyet metanolból kristályosítunk.

O.p.: 195-197 ®C: Rf=0,91 (CH₂C1₂:MeOH=9:1) • ·

V *

- 8 IR (KBr): 1815s, 1790m, 1740VS, 1725s, 1610m, 1430W, 1390S, 1370s, 1255W, 1215W, 1175S, lllOm, 1O1OW, 915w, 800w, 760w, 720m, 710m, 655m cm¹;

300 MHz 1H NMR (CDCI3) 5:2,20 és 2,39 (6H, 2s, CMe₂), 2,46 (3H, s, Me-izoxazol) , 5,41 (1H, d, J 4,4 HZ, CgH), 6,01 (1H, d, J 4,4 Hz, C7H), 6,27 (1H, s, CH-izoxazol), 7,68-7,92 (4H, m Pht) ppm.

5. Példa (6R, 7R) -5-Tia-l, 4-diazabicikloΓ4.2.01 oktán-2-izopropilidén-4-metil-7-o-metil-amino-karbonil-f enil-karboxamido-3.8dioxo-5.5-dioxid

440 mg 1 mmól (2R,3R) 1-(1 *-karboxil-2’-metil-prop-1·-enil)-2-metil-amino-szulfonil]-3-o-metil-amino-karbonil-fenil-karboxamido-4-oxo-azetidint 15 ml metilén kloridban oldunk, miközben 110 mg 1,1 mmól trietil-amint adunk hozzá, és -10 ^eC hőmérsékre hűtjük. A reakcióelegyhez keverés mellett hozzáadunk 120 mg, 1,1 mmól etil-klór-formiátot, és a keverést további 1 órán át -10 ’C hőmérsékleten, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografál juk, eluensként metilén-klorid és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 87,4 %-os hozammal 367 mg habos terméket nyerünk, amelyet metanolból kristályosítunk.

O.p.: 212-214 °C: R_f=0,67 (CH₂C1₂:MeOH=9:1) .

IR (KBr): 3310vs, 1795VS, 1690S, 1670s, 1645s, 1540sh, 1520S, 1370S, 1330m, 1250m, 1165S, lOOOm, 910m, 785w, 760m, cm^-1;

* «««· ·« «·«· * · · · · ····· · 4 « * • 4 « · ·

300 MHz ^XH NMR (CDC1₃) 6:2,09 és 2,37 (6H, 2s, CMe₂), 3,01 (3H, d, J 4,9 HZ, CONME), 3,24 (3H, s, SO₂NMe), 5,13 (1H, d, J,

4,3 HZ, CgH), 6,22 (1H, b, CONH), 6,33 (1H, dd, J 4,3 és 9,6 HZ, C₇H), 7,48-7,68 (4H, m, C₆H₄), 7,77 (1H, d, J 9,6 Hz, COMH) ppm;

m/e 420 (M*) .

6. Példa (5R,6R)-5-Tia-l.4-diazabiciklor 4.2.01oktán-2-izoDropilidén-4-benzil-3.8-dioxo-5-oxid

970 mg, 3 mmól (2R)-l(l’-karboxil-2'-metil-prop-l'-enil)-2benzil-amino-szulfinil-4-oxo-azetidin epimer elegyet, amelynek Rf értéke 0,24, illetve 0,30 (EtOH:MeOH = 3:1), és amelyet a megfelelő benzil-észterekből állítottunk elő a 42 30 053.3 számú német szabadalmi bejelentés 10. példája szerint leírt módon alumínium- trik lóriddal való reagáltatással, metilén-klóridban oldunk, és -10 °C hőmérsékletre hűtünk. Az oldathoz 333 mg, 3,3 mmól trietil-amint adunk, és 651 mg, 6 mmól etil-klór-formiát 5 ml me.tilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, és az elegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml hideg vízzel, 1 n hidrogén-kloriddal, majd ismét hideg vízzel mossuk, a szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, így 90 %-os hozammal 1068 mg epimer vegyes anhidrid elegyet nyerünk, amelynek Rf értéke 0,32, illetve 0,43 (CH₂C12:EtOAc = = 2:1).

Az Rf = 0,43 értékű epimer fizikai jellemzői:

IR (film): 3210w, 2980W, 1800vs, 1775vs, 1620w, 1360s, 1240m, <* β 9 ·· ··«·

- 10 1150vs, 1060s, 1020s, 980m cm^-1;

300 MHZ l-H NMR (CDC1₃) 6: 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz, Me) , 2,16 és 2,28 (6H, 2s, CMe₂), 3,08 (1H, dd, J 2,5 és 15,6 Hz, B C₃H),

3,26 (1H, dd, J 5,5 és 15,6 Hz, a C₃H), 4,15 (1H, 2d, J 5,0 és

6,1 Hz, NH), 4,28 és 4,35 (2H, 2dd, J 5,0, 6,1 és 14,1 Hz, CH₂Ph), 4,34 (2H, q, J 7,1 Hz, CH₂), 4,87 (1H, 2d, J 2,5 és 5,5 Hz, C₂H), 7,28-7,35 =5H, m, CgHs) ppm. Ebből az epimerből 790 mg, 2 mmól mennyiséget 20 ml száraz metilén-kloridban oldunk, és szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 222 mg, 2,2 mmól trietil-amin 5 ml metilén-kloridban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 ml 1 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és és szárazra pároljuk. így 500 mg sötétbarna terméket nyerünk, amelyet szilikagél oszlopon engedünk át. Eluensként metilén-klorid és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. 37 %-os hozammal 225 mg kristályos terméket nyerünk.

IR (film): 1775VS, 1670S, 1610m, 1390m, 1355s, 1270m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm^-1:

300 MHZ ^XH NMR (CDC1₃) 5:2,08 és 2,30 (6H, 2s, CMe₂), 3,20 (1H, dd, J 1,0 és 15,3 Hz, B C₇H), 3,39 (1H, dd, J 4,3 és 15,3 Hz, a C₇H), 4,65 és 5,21 (2H, 2d, J 15,0 Hz, CH₂Ph), 4,78 (1H, dd, J 1,0 és 4,3 Hz, CgH) , 7,33 (5H, s, C5H5) ppm.

7. Példa (5S, 6R) -5-Tia-l,4-diazabiciklo Γ 4.2.01oktán-2-izopropilidén-4-benzil-3,8-dioxo-5-oxid

A 6. példa szerinti vegyes anhidrid Rf = 0,32 értékű epimerjének fizikai jellemzői: IR (film): 3215w, 2990w, 1800vs, «<·«« ·· ♦ « ···· · · · * «·

1780VS, 1620W, 1360S, 1250m, 1150VS, 1060s, 1025S, 985m cm^-1; 300 MHZ ⁴H NMR (CDCI3) Ó: 1,36 (3H, t, J 7,1 Hz, Me), 2,00 és

2,27 (6H, 2s, CMe₂), 3,24 (1H, dd, J 5,2 és 15,4 Hz, a C3H) ,

3,43 (1H, dd, J 2,2 és 2d, J 5,7 és 6,0 Hz, NH), 4,34 (2H, q, J Hz, CH₂), 4,87 (1H, 2d, J 2,2 és 5,2 Hz, C₂H) , 7,26-7,35 (5H, m, C5H5) ppm. Ezt az epimert a 6. példában leírt módon kezelve Rf = 0,65 értékű (CH₂C1₂:EtOAc=2:1) olajos terméket nyerünk; ennek fizikai jellemzői az alábbiak:

IR (film): 1780VS, 1675S, 1610m, 1380m, 1355S, 1275m, 1230s, 1140m, 1080s, 1020m cm^-1;

300 MHZ ¹H NMR (CDCI3) 5:2,06 és 2,33 (6H, 2s, CMe₂) , 2,92 (1H, dd, J 2,5 és 16,5 Hz, β C₇H), 3,50 (1H, dd, J 5,0 és 16,5 Hz, a C₇H), 4,35 és 5,30 (2H, 2d, J 15,0 Hz, CH₂Ph), 4,65 (1H, dd, J 2,5 és 5,2 Hz, C₆H), 7,32 (5H, s, CgHs) ppm.

8. Példa (6R)-5-Tia-l.4-diazabiciklo Γ 4.2.0Ί oktán-2-izopropilidén-4-benzil-3.8-dioxo-5.5-dioxid

a) 338 mg, lmmól (2R) l-(l'-karboxil-2^,-metil-prop-l'-enil)-2-benzil-amino-szulfonil-4-oxo-azetidint 3 ml tionil-kloridban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A feleslegben lévő tionil-kloridot vízsugárszivattyús vákuummal lepároljuk. A visszamaradó száraz anyagot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, még 30 percig keverjük, majd vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 96 %-os etanolból kristályosítva 57 %-os hozammal 183 mg terméket nyerünk.

- 12 -	t · ·· ··«« ·· · ♦ · 4 4 • · · · · 4 4 • ···· « » « · · · •» · · Λ 9 >4 4
o.p.: 160-162 °C:
Rf= 0,80 (C₆H₆:EtOAc = 3:1);
IR (KBr): 1780VS, 1700S, 1620m,	1360S, 1340VS, 1270m,

1230s, 1215s, 1165vs cm”¹;

300 MHZ ÍH NMR (CDC1₃) 5:2,07 és 2,32 (6H, 2s CMe₂), 3,52 (1H, dd, J 2,2 és 15,2 Hz, fi C₇H), 3,58 (1H, dd, J 4,8 és 15,2 Hz, a C₇H), 4,86 (1H, 2d, J 2,2 és 4,8 Hz, C₆H), 4,99 (2H, S, CH₂Ph), 7,30-7,48 (5H, m, C₆H₅) ppm.

m/e 320 (M⁺) .

b) A fentivel azonos terméket állítunk elő (2R)-1-(1'-karboxil-2’-metil-prop-1·-enil) -2-benzil-amino-szulfonil-4-oxoazetidin ecetsavanhidridben történő melegítésével. A feleslegben lévő ecetsavanhidrid benzollal alkotott azeotrópjaként való eltávolítása után visszamaradó száraz anyagot az a) lépésben leírtak szerint dolgozzuk fel.

c) Azonos terméket állítunk elő (5R,6R)- vagy (5S,6R)-5-tia-1,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-2-izopropilidén-4-benzil-3,8-dioxo-5-oxid oxidálásával vagy oxidálószerrel, például kálium-permanganáttal, hidrogén-peroxiddal vagy m-klór-perbenzoesavval való elegyítésével.

9. Példa (6R)-5-Tia-l,4-diazabiciklo Γ 4.2.0]oktán-2-izopropilidén-4(5¹-metil-izoxazol-3¹il)-3,8-dioxo-5,5-dioxid

329 mg, 1 mmól (2R)-1-(1'-karbonil-2'-metil-prop-1'-enil)-2[(5’-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-4-oxo-azetidint 3 ml tionil-kloridban oldunk, és a 8a példában leírt módon kezeljük. így 36 %-os hozammal 112 mg terméket nyerünk.

• «

4··« ·*·< ·· ·*»· • · »J * · V * * · ·· a « «· 4»·

- 13 Ο.ρ.: 170-175 °C: R_f=0,65 (C₆H₆:EtOAc = 3:1);

IR (KBr): 1800vs, 1715s, 1610s, 1360VS, 1260m, 1210m, 1180vs, 1100 cm^-1;

3-00 MHz !h NMR (CDC1₃) 5: 2,15 és 2,35 (6H, 2s, CMe₂) , 2,50 (3H, s, Me-izoxazol), 3,59 (1H, dd, J 2,5 and 15,9 Hz, B C7H), 3,73 (1H, dd, J 4,5 és 15,9 Hz, a C_?H), 5,15 (1H, 2d, J 2,5 és

4,5 Hz, CgH), 6,17 (1H, s, H-izoxazol) ppm.

M/e 311 (M⁺).

10. Példa (6R)-5-Tia-l,4-diazabiciklo Γ 4.2.0 Ί oktán-2-izopropilidén-7,7-dibróm-3,8-dioxo-5. 5-dioxid

400 mg, 3 mmól alumínium-triklorid 15 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 577 mg, 1 mmól (2R)-1-(1'-benzil-oxi-karbonil-2'-metil-prop-1'-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3’-il)-amino-szulfonil]-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin 15 ml metilén-kloridban készült oldatát, majd ezt követően 648 mg, 6 mmól anizolt, és az elegyet szobahőmérsékleten fél órán át keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, híg hidrogén-kloridban mossuk, máj 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extráktumot hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 83,3 %-os hozammal 323 mg kristályos terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 108-110 °C. R_f=0,53 (EtOAc:MeOH = 3:1);

IR (film): 1805VS, 1705S, 1630m, 1380m, 1285m, 1130m, 820s, cm”i;

300 MHZ ^H NMR (CDC1₃) $:2,05 és 2,37 (6H, 2s, CMe₂), 3,28 és 3,26 (1H, 2s, NH), 6,27 (1H, s, C₆H)ppm.

11. Példa (6R.7R) -5-Tia-l. 4-diazabiciklor4.0.01 oktán-2-izopropilidén-4(5' -metil-izoxazol-3¹ - il 1 -7-fenoxi-acetamido-3,8-dioxo-5.5-dioxid

146 mg, 0,3 mmól (2R, 3R)-l-(l'-karboxil-2 *-metil-prop-l‘enil) -2-( (5’-metil-izoxazol-3 '-il) -amino-szulfonil]-3-fenoxi-acetamido-4-oxo-azetidint 5 ml metilén-kloridban oldunk 34 mg, 0,34 mmól trietil-amin hozzáadásával. Az elegyhez -10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 37 mg, 0,34 mmól etil-klór-formiát oldatát, és az elegyet az 5. példában leírt módon kezeljük. 67,3 %-os hozammal 5,94 mg terméket nyerünk, amely metanol hozzáadásával kristályosodik.

O.p·: 138-139 °C: R_f=0,60 (CH₂C1₂:EtOAc = 5:3);

IR (KBr): 3450w, 1810m, 1715s, 1610m, 1535m, 1495m, 1430m, 1380m, 1370m, 1230m, 1170s cm¹;

300 MHZ ¹H NMR (CDC1₃) 5:2,15 és 2,38 (6H, 2s, CMe₂), 2,50 (3H, s, Me-izoxazol), 4,55 és 4,59 (2H, ABq, J 15,3 Hz, OCH₂),

5,43 (1H, d, J 4,5 Hz, C₆H), 6,14 (1H, S CH-izoxazol) , 6,34 (1H, dd, J 4,5 és 10,5 Hz, C₇H), 6,91-7,34 (5H, m, OC₆H₅), 7,96 (1H, d, J 10,5 Hz, CONH) ppm.

12. Példa (6R, 7R) -5-Tia-l. 4-diazabicikloΓ4.2.01 oktán-2-izopropilidén-4-f5'-metil-izoxazol-3¹-il)-7-Γ3¹-(o-klór-fenil)-5¹-metil-izoxazol-4¹-il1-acetamido-3,8-dioxo-5,5-dioxid

4,76 g, 10 mmól kloxacillin-nátrium 300 ml dimetil-forma- midban készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzáadunk 1,37 ml, 10 mmól α-bróm-m-xilolt. A reakcióelegyet 7 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml jégre csepegtetjük, és 30 percig keverjük.

A vizes oldatot 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. így 94,2 %-os hozammal 5,08 g élénksárga folyadékot nyerünk. Ezt a folyadékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. 520 mg nyerstermékből 51 %-os hozammal 265 mg tiszta 6-(3'-o-klór-fenil-5'-metil-izoxazol-4' -il) -karboxamido-penicillinát-m-metil-benzil-észtert nyerünk.

Rf=0,50 (benzol:etil-acetát = 5:1);

IR (film): 3395m, 1785VS, 1740s, 1670VS, 1605s, 1500s, 1390m, 1295m, 1260m, 1205S, 1185s, 1045S, 970m, 770s, 755VW, 735w cm”¹;

MHz ^XH NMR (DMSO-d₆) 5: 1,48 és 1,62 (6H, 2s, CMe₂) ,

2,44 és 2,78 (6H, 2s, Me-Ph és Me-izoxazol), 4,53 (1H, s, C₃H),

5,28 (2H, S, CH₂-Ph), 5,58-5,80 (2H, m, C₅H és C₆H), 7,12-7,41 (8H, 2m, 2 C₆H₄), 8,39 (1H, d, J 2,9 Hz) ppm.

4,055 g, 7,5 mmól kapott penicillin-észtert 12 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1,0 ml, 8,25 mmól hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml jégre csepegtetjük. A szuszpenziót mintegy 3 órán át keverjük, szűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 58,3 %-os hozammal 2,43 g kormatográfiásan tiszta (5R,6R)-6-(3'-o-klór-fenil-5·-metil-izoxazol-4'-il)-kar16 boxamido-penicillinát-szulfoxid m-metil-benzil-észtert nyerünk. Elemzés céljára a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk.

O.p.: 128-9 °C: Rf=0,7 (benzol:etil-acetát = 1:1);

IR (CH₂C1₂): 3360m, 1785VS, 1740-1720 széles s, 1655s, 1590S, 1490S, 1365m, 1200m, 1035 m cm^-1;

MHz ÍH NMR (CDC1₃) 5: 1,04 és 1,56 (6H, 2s, CMe₂), 2,35 és 2,73 (6H, 2s, Me-Ph és Me-izoxazol), 4,53 (1H, s, C₃H), 4,95 (1H, d, J 4,7 HZ C₅-H), 5,16 (2H, 2d, J 2,3 és 15,6 Hz, C₂HPh), 6,11 (1H, dd, J 4,7 és 10,4 Hz, C₆H) , 6,91 (1H, d, J 10,4 Hz, NH), 7,17-7,34 (4H, m, C₆H₄) és 7,39-7,55 (4H, m, C₆H₄-C1) ppm].

Elemzési eredmények:

számított: C%=58,64, H%=4,98, Cl%=6,55, N%=7,38, S%= 5,5;

talált: C%=58,32, H%=4,71, Cl%=6,38, N%=7,56, S%= 5,77.

A kapott 2,0 g, 3,6 mmól szulfoxidot 0,53 g, 3,9 mmól N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk 180 ml száraz toluolban, 1,22 g, 21,6 mmól kalcium-oxid jelenlétében. A szuszpenziót nitrogéngáz áramban 90 percig forraljuk, majd 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,06 g, 10,8 mmól 3-amino-5-metil-izoxazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 3x50 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0,48 ml trietil-aminnal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 5 ml 0,1 n hidrogén-kloriddal, majd 10 ml vízzel extraháljuk, a szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 55,6 %-os hozammal 1,24 g (2R,3R)-l-(l’-m-metil-benzil-oxi-karbonil-2 -metil-prop-1'-enil)-2-[(5·-metil-izoxazol-3'-il)-amino-szulfinil]-3-[(3’-o-klór-fenil-5'-metil-izoxazol-4-il)-karboxamido]-4-oxo-azetidint nyerünk. Rf=0,21 (CH2CI2:EtOAc = 4:1);

o.p.: 94-96 °C; 90 MHz ^ΤΗ NMR (CDCI3) 5: 1,95 és 2,22 (6H, 2S, CMe₂), 2,33 és 2,35 (6H, 2s, 2 Me-izoxazol), 2,77 (3H, S, Me-Ph), 4,96 (1H, d, J 4,5 Hz, C₂H), 5,13 (2H, széles s, OCH₂), 5,61 (1H, dd, J 4,5 és 8,5 Hz, C3H) , 5,72 (1H, S, CH-izoxazol), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz, CONH), 7.04-7,55 (8H, m, 2 C₆H₄) ppm.

Metilén-kloridban hidrogén-peroxiddal végzett oxidálást követően 85,8 %-os hozammal (2R,3R)-1-(1·-m-metil-benzil-oxi -karbonil-2'-metil-prop-1'-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3¹-il)-amino-szulfonil]-3-[(3'-o-klór-fenil-5’-metil-izoxazol-4-il)-karboxamido]-4-oxo-azetidint nyerünk. Rf=0,55 (CH2C12:MeOH = = 10:1); IR (film): 3410W, 3160VW, 3070VW, 1795vs, 1735w, 1685 széles s, 1620s, 1640m, 1580 széles s, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m, 1170rn, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm^-1; 300 MHz ^-H NMR (CDC1₃) Sí 1,84 és 2,11 (6H, 2s, CMe₂), 2,26 és 2,33 (6H, 2s 2Me-izoxazol) ,2,72 (3H, s, CH3PI1) , 5,01 (2H, széles s, OCH2) , 5,36 (1H, d, J 5.0 HZ, C₂H), 5,71-5,92 (2H, m, C3H és CH-izoxazol), 6,41 (1H, d, J 10 Hz, CONH), 7,01-7,62 (8H, m, 2CgH₄) ppm. A kapott 0,549 g, 0,82 mmól szulfonamidot 55 ml metanolban oldjuk, és 5 órán át 4,5 bar nyomáson, 250 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml metilén-kloridban és 20 ml vízben oldjuk, pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát adagolással 8,5-re állítjuk. A vizes extraktumot elválasztjuk, friss metilén-kloriddal kirázzuk, majd újabb 15 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és pH-ját hidrogén-kloriddal 2,2-re állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 26,1 %-os hozammal 0,121 g (2R,3R)-1-(1·-karboxil-2'-metil-prop-1’-enil)-2-[(5'-metil-izoxazol-3'—il)-amino-szulfonil]-3-[(3'-o-klór-fenil-5'-metilizoxazol-4'-il)acetamido]-4-oxo-azetidint nyerünk. [Rf=0,79 (EtOAc:HOAc:H₂O = 6:1:1); IR (KBr): 3460-3380bm, 1785vs, 1725m, 1610VS, 1560m, 1505VS, 1460VS, 1390m, 1200m, 1160S, 1050VW, 980w,705m cm¹]. 330 mg, 0,58 mmól kapott sav 6 ml metilénkloridban készült oldatát és 65 mg, 0,64 mmól trietil-amint elegyítünk, és -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés mellett 69 mg, 0,64 mmól etil-klór-formiátot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1x6 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etilacetát elegyét alkalmazzuk. 23 %-os hozammal 74 mg porszerű terméket nyerünk.

Rf=0,64 (CH₂C1₂:EtOAc = 4:1);

IR (film) y) : 3410W, 1795VS, 1720S, 1690S, 1590S, 1520S, 1435m, 1370VS, 1300W, 1275m, 1225s, 1165s, cm¹;

300 MHz ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ: 2,10 és 2,33 (6H, 2s, CMe₂), 2,49

- 19 (3Η, s, Me-izoxazol), 2,74 (3H, s, Me-izoxazol), 5,28 (1H, d, J

4,2 Hz, C₆H), 6,07 (1H, s, CH-izoxazol), 6,35 (1H, dd, J 4,2 és

9,6 Hz, C₇H), 6,65 (1H, d, J 9,6 Hz, CONH), 7,5-7,6 (4H, m, C₆H₄) ppm.

Claims

1. (I) általános képletű 5-tia-l,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-3,8-dioxo-fi-laktám analógok - a képletben

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, aminocsoport, PhCH₂C0NH, PhOCH₂CONH, ftalimido-, o-MeNHCO-C₆H₄-CONH csoport vagy izoxazolil-karboxamido-csoport;

2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése PhCH2CONH, R³jelentése PhCH2 és n értéke 2.

3. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése PhCH₂CONH, R³jelentése 5-metil-izoxazol-3-il-csoport és n értéke 2.

4. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése PhCH₂CONH, R³jelentése metilcsoport és n értéke 2.

5. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése ftálimidocsoport, R³ jelentése 5-metil-izoxazol-3-il-csoport és n értéke 2.

6. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése o-MeNHCO-Cgl^-C0NH, R³ jelentése metilcsoport és n értéke 2.

» ♦ · ·

7. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése hidrogénatom, R² jelentése hidrogénatom, R³jelentése PhCH₂ és n értéke 2.

8. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése hidrogénatom, R³jelentése 5-metil-izoxazol-3-il-csoport és n értéke 2.

9. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése brömatom, R² jelentése brómatom, R³ jelentése hidrogénatom és n értéke 2.

10. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése PhOCH₂CONH, R³jelentése 5-metil-izoxazol-3-il-csoport és n értéke 2.

11. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 3-(o-klór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il-csoport, R³ jelentése 5-metil-izoxazol-3-il-csoport és n értéke 1.

12. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése hidrogénatom, R² jelentése hidrogénatom, R³jelentése PhCH2 és n értéke 1.

13. Eljárás az (I) általános képletű 5-tia-l,4-diazabiciklo[4.2.0]oktán-3,8-dioxo β-laktám analógok előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 4-oxo-azetidin-2-szulfonsav vagy -szulfinsav amidot - a képletben

RÍ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, aminocsoport,

PhCH₂CONH, PhOCH₂CONH, ftalimido-, o-MeNHCO-C₆H₄-CONH csoport vagy izoxazolil-karboxamido-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, benzilcsoport, heterogyűrűs csoport, például izoxazol- vagy pirazolcsoport, és n értéke 1 vagy 2 diciklohexil-karbodiimiddel vagy tionil-kloriddal, vagy etil-klór-formiáttal vagy ecetsavanhidriddel vagy alumínium-trikloriddal reagáltatjuk, minek folytán a (II) általános képletű vegyület karboxilesöpörtja aktív észterré vagy sav-kloriddá vagy vegyes anhidriddé alakul, a kapott vegyületet in situ száraz szerves aprotikus oldószerben intramolekuláris gyűrűzárásnak tesszük ki, vagy izoláljuk, és szokásos reakciókkörülmények mellett gyűrűzárást hajtunk végre, ezt követően a reakcióélegyet szakember számára jól ismert módon kezeljük, és a terméket izoláljuk.

14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása új, lehetségesen antimikrobiális hatású vagy szinergetikus hatású β-laktám analógok előállítására.

15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása hatóanyagként mikrobaellenes terápiára szolgáló készítményekben.