HUT64351A

HUT64351A - Esteric splitting agent of beta-lactames

Info

Publication number: HUT64351A
Application number: HU9300384A
Authority: HU
Inventors: Jack Wayne Fisher; Kristina Lynn Thomas
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-02-18
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1993-12-28
Also published as: TW232694B; JPH05286971A; KR930017907A; IL104699A0; BR9300542A; MX9300761A; HU9300384D0; EP0557035A3; CA2089540A1; EP0557035A2; US5302711A

Description

A találmány a szerves kémia tárgykörébe tartozik és antibiotikumok szintézisére vonatkozik. A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki cefalosporin-, karbacefalosporin-, penicillin- és azetidin-2-on-karbonsavak karboxil-védőcsoportjának kíméletes eltávolítására.

A karboxilcsoportot e vegyületek előállítása folyamán azért célszerű megvédeni, hogy megakadályozzuk vagy megelőzzük az egyébként reakcióképes savas karboxilcsoportok részvételét a kívánt reakcióval versengő reakciókban a molekula más helyén. Kémiai műveletek végzéséhez kényelmesen és gazdaságosan használhatók észterek, de végül el kell őket távolítani, minthogy a vegyületeket antibiotikumokként sav vagy só formájában alkalmazzuk. A karboxil-védőcsoportok kíméletes körülmények közötti eltávolithatósága e hó- iav·' és i . c i · f ix i é í 5 β - lak t ám vegyületek sava-asággad·^ s lüge^sággal &zom4

-^oni érzékenység^ miatt jelentős.

Észterhasitó eljárást ir le March J. /Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure,

3. Kiadás, J.V.iley and Sons, ΝΎ, 386. olcial/. March szerint a reakciót úgy hajtják végre, hogy az észtert lítium-jogiddal piridinben vagy egy magasabb forráspontu aminban melegítik. A March-féle eljárásnál magasabb hőmérsékletre vagy egy másik nukleofil vegyületre van szükség a reakció teljes lezajlásának biztosítása céljából. A találmányunk szerint használt vegyületek ilyen körülmények között általában nem stabilak.

Találmányunk egyik célja olyan észterhasitó eljárás kifejlesztése, amely enyhébb körülmények között, például minimális melegítés közben hajtható végre, sajátosan savra, bázisra és hőre érzékeny /3“láttám vegyületek esetében. A találmány szerinti észterhasitó eljárásban lítium-jodidot használunk olyan nem bázikus oldószerben, melynek dielektroI

- 3 mos állandója mintegy 0 és 15 közé esik. 0 és 15 közötti dielektromos állandójú, nem bázikus oldószerek ideálisan használhatók érzékeny, főként hőérzékeny vegyületekhez, minthogy a reakció teljes végbemenéséhez nincs szükség hő vagy más nukleofil vegyület alkalmazására.

Cefalosporinok előállítását részletesen ismerteti Chauvette a 4 064 343 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. l-Karbacefalosporinok előállítását írják le Christensen és munkatársai a 4 226 866 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és Munroe a 4 791 106 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. Penicillinek előállítását közli Sheehan J.C. és Laubach G.D. /J, Am. Chem. Soc.

73. 4376 /1951//» Sheehan J.C. és Corey E.J. /J. Am. Chem. Soc. 73» 4756 /1951//, Sheehan J.C. és Laubach G.D. /J. Am. Chem. Soc. 73« 4752 /1951//. Azetidin-2-on-származékok előállítását részletesen Írják le Evans és munkatársai a 4 665 171 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban.

Találmányunk tárgya eljárás az /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására; eszerint mintegy 0-15 közötti dielektromos állandójú, nem bázikus oldószerben} lítium-jodidot egy /11/ általános képletű vegyülettel, vagy az utóbbi sóképzésre _ alkalmas sójával reagáltatjuk, ahol

W litiumiont;

W*· karboxil-védőcsoportot jelent;

Z jelentése -S-, -S/0/-, -SOg- vagy - Cégcsoport ;

hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az csoporttal együtt kettőskötést alkot;

, 9

R hidrogénatomot jelent, vagyaz R csoporttal együtt kettőskötést képez;

f = 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha q -|fj f jelentése 1, ív és R együtt kettőskötést képez, és ha f jelentése zérus, A 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot,

1-6 szénatomos alkilcsoportot, aminovédőcsoportot vagy egy -C/O/-R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése karbonsav-mar.adék, azzal a kikötéssel, hogy ha R és R egyike -C/O/-R általános képletű csoportot jelent, másikuk nem lehet hidrogénatom;

A jelentése hidrogénatom vagy a cefalosporin,

1-karbacefalosporin vagy penicillin vegyületekben előforduló szokásos szubsztituens.

Jellemző A szubsztituens például a hidrogén-, halogénatom, ciano-, hidroxil-, azido-, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-/l-6 szénatomos alkil/-, ciano-/l-6 szénatomos alkil/-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport vagy egy -C/O/-lP általános képletü csoport, ahol

R jelentése hidroxilcsoport, halogenatom, azido-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-/Tri-/1-4 szénatomos alkil/-szilil7-etoxi-, /2-6 szénatomos alkenil/-oxi-, /2-6 szénatomos alkinil/-oxi-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxi-, fenoxi- vagy szubsztituált fenoxicsoport; vagy

R jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, melyet egy vagy több, azonos vagy különböző csoport, mint hidroxil-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, ciano-,. karboxil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karbamoil-, karbamoil-oxi-, 1T-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi-, N,M-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxi-, fenoxi-karbonil^Τ«ΙΨί!ζΗ?( * f *

V Jj χ». V,. η —oxi—, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-amino-, fenoxi-karbonil-amino-, N-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-, N,N-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-, N-fenil-karbamoil-amino-, anilino-, helyettesített anilino-, fenil-, helyettesített fenilcsoport vagy -NHR^ általános képletű heterociklusos aminocsoport szubsztituál, mely utóbbiban

R^ jel.en.t.ése tienil-, furilesöpört, vagy egy /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/ vagy /9/ képletű 5~tagu, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, ahol /1 o

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy karboxil-, szulfovagy di-/l-4 szénatomos alkil/-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy /10/, /11/, /12/, /13/, /14/ vagy /15/ képletű 6-tagu, nitrogéntartalmú gyűrűt jelent, ahol

4b

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

-SR^ általános képletű heterociklusos tiocsoportot jelent, ahol

R^ fenil-, szubsztituált fenilcsöpörted vagy fentebb megadott

R csoportot jelent; vagy

X-R 0 - általános képletű kvaterner heterociklusos csoport, ahol

R⁶© jelentése /16/, /17/, /18/, /19/, /20/ vagy /21/ képletű, nitrogéntartalmú heterociklus, ahol

Co

R 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy -CE^COCH^ csoportot és

X halogenid, szulfát vagy nitrát aniont jelent; vagy

Χ-Βθ@-δ- általános képletű heterociklusos csoport, ahol és X jelentése a fenti;

/1 , vagy egy fentebb meghatározott, R általános képletű heterociklusos csoport; vagy

R^ jelentése -NR^^aR^^ általános képletű aminocsoport, ahol

R^^a és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy vagy több,~ azonos vagy különböző csoporttal, mint halógénatommal, hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-4 szé natomos alkil/-szulfonil-oxi-, fenil-, szubsztituált fenil-, amino- vagy /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R^^a és _a hozzájuk kötődő nitrogénatómmal együtt /22/ általános képlett!, 5-7 tagú gyűrűt alkot, ahol Y jelentése /-CH?/ vagy -CIí^-Y^-CHg- általános képletű csoport, melyekben p = 2, 3 vagy 4 és Y^ jelentése -0-, -S- vagy -N/R^^c/- általános képletű csoport, ahol

R^^c hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

R^^a hidrogénatomot és R^ R^ általános képletü heterociklusos csoporttal, -NHR^ általános képletű heterociklusos aminocsoporttal, -SR^ általános képletű

- 9 heterociklusos tiocsoporttal vagy

X-R (íj- általános képletű kvaterner heterociklusos csoporttal - ahol R , g

R(Φ) és X jelentése a fenti - szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

R^ fenil-, szubsztituált fenilcsoportot vagy -NHR²*^- általános képletű heterociklusos aminocsöpörtot jelent, ahol R jelentése a fenti; vagy

R^ 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-, 1-4 szénaromos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tiocsoporttal, halogénatommal, karboxil-, ciano-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-oxi-, fenil-, szubsztituált fenil-, fenil-tio-, szubsztituált fenil-tio-, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, anilino-, szubsztituált anilinocsoporttal, R általá4 nos kepletü heterociklusos csoporttal, -NHR általános képletű heterociklusos aminocso4 porttal, -SR általános képletű heterocik- lusos tiocsoporttal vagy X-R%)- vagy Χ-Ε φ-S- általános képletű kvaterner

Zl fi heterociklusos csoporttal - ahol R , R ® és Σ jelentése a fenti - helyettesített

1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy x

ír jelentése fenil-, tienil-, furil-, piridil-, pirimidil-, imidazolil-, pirazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolilvagy oxadiazolilcsoport, vagy a fenilcsoportot vagy a heterociklust egy vagy két, azonos vagy különböző szubsztituens, mint

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxicsoport, halogénatom, amino- vagy hidroxilcsoport helyettesíti; vagy karboxilcsoportot vagy -C/O/R? általános képletű karboxilcsoport-származékot jelent, ahol

R' jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, tri-/l-4 szénatomos alkil/-szilil-oxi-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy 1-4

I

szénatomos alkilcsoport; vagy

R^ X-r8@-CH₂~ általános képletű csoportot jelent, ahol

X jelentése a fenti és

Q @R jelentése piridiniumkation, vagy egy vagy két, azonos vagy különböző csoporttal, mint 1-4 szénatomos alkil-,

1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, aminovagy /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonilcsoporttal szubsztituált piridiniumkation; vagy o

@R jelentése a szomszédos szénatomokon /-CH₂/ általános képletű kétértékű alkiléncsoporttal - ahol q = J, 4 vagy 5 - szubsztituált piridiniumkation, vagy a piridiniumkationt olyan divalens alkiléncsoport szubsztituálja, melyet oxigén-, kénatom,vagy egy vagy két nitrogénatom szakit meg, és ezenfelül egy vagy két kettőskötést tartalmazhat, és a gyűrűben egy vagy két, azonos vagy különböző, fentebb meghatározott csoport

Q szubsztituálhatja, ha jelentése szubsztituált piridiniumion; vagy Q @R tiazolium- vagy szubsztituált tiaz®liumkationt jelent, melyet egy vagy két, azonos vagy különböző csoport, mint amino-, 1-4 szénatomos alkil-, /1-4 szénatomos alkil/-tio~, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoi]/-oxi-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-oxi-csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio- vagy aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport he lyettesit; vagy

Q a szomszédos szénatomokon /- ^^_/q általános képletű divalens alkiléncsoporttal - ahol q = 3, 4 vagy 5 szubsztituált tiazoliumkationt jelent.

A találmány tárgyát képezi a /111/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítása is, mely szerint valamely nem bázikus, mintegy 0 és 15 közötti dielektromos állandójú oldószerben litium-jodidot és egy /IV/ általános képletű vegyületet, vagy az utóbbi sóképzésre alkalmas sóját reagáltatjuk egymással;

• ··

- 15 e képletekben

W litiumiont;

Vp karboxil-védőcsoportot jelent;

22 ,

R és R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom,1-6 szénatomos alkilcsoport, amino-védőcsoport vagy -C/O/-R általános képletű csoport, ahol R karbonsav-maradékot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha az

22

R és R szubsztituensek egyike -C/O/-R általános képletű csoportot jelent, másikuk nem lehet hidrogénatom;

L jelentése -CHg-CHg- vagy-CH=CH- csoport; és

R^5 fenil-, fenil-/l-6 szénatomos alkil/-, fenil-/l-6 szénatomos alkoxi/-, halogén-fenil-, furil- vagy naftilcsoportot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a β-laktám csoport ismert vegyületei. Annak érdekében, hogy az olvasó megértse e vegyületeket és a találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagokként használt észtereket, a képleteket az alábbiakban megtárgyaljuk és magyarázzuk.

A fenti általános képletekben számos csoport leírására különféle általános meghatározásokat használunk. Az általános meghatározások megfelelnek a szerves kémiában

- 14 '* 4· ·· «»»· • Λ ·· • ··· ···· *· « · « «♦ szokásosan használtaknak. A hőmérsékleteket Gelcius-fokokbán adjuk meg. A mértékegységek tömegegységeket jelentenek;

ez alól kivételt képeznek a folyadékok, melyeket térfogategységekben adunk meg.

Az ”1-6 szénatomos alkil”-csöpört megnevezés egyenes és elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilláncra vonatkozik. Jellemző alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexilcsoport és mások. Az ”1-6 szénatomos alkil”-csoport megjelölés értelemszerűen t! magában foglalja az ”1-4 szénatomos alkil”- es az 1-3 szénatomos alkil”-csoportot.

Halogénatom” alatt klór-, fluor-, bróm- és jódatom értendő.

Az ”/1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil”-csoport megjelölés karbonilcsoporthoz kötődő egyenes vagy elágazó,

1-4 szénatomos alkoxicsoportra vonatkozik. Jellemző 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csöpört a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-csoport és hasonlók.

Az ”1-6 szénatomos alkoxi”-csöpört oxigénatomhoz kapcsolódó egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos alkilláncot jelent. Jellemző 1-6 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, neopentoxi-, hexoxi- csoport és hasonlók. Az ”1-6 szénatomos alkoxi”-csöpört definíciójánál fogva magában foglalja az ”1-4 szénatomos alkoxi”-csoportot.

Az /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxicsoport karbonil-oxi-csoporthoz kötődő egyenes vagy elágazó,

1- 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Jellemző 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csöpört például a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, izopropoxi-karbonil-oxi-, butoxi-karbonil-oxi-csoport és hasonlók.

Az ”/1-6 szénatomos alkil/-tio-csoport kénatomhoz kötődő egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos alkilláncot jelent. Jellemző 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil—tio—, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, neopentil-tio-, hexil-tio-csöpört és hasonlók. Az ”1-6 szénatomos alkil-tio’-csoport értelemszerűen magában foglalja az 1-4 szénatomos alkil-tio”-csoportot.

A halogén-/l-6 szénatomos alkil/-csoport egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó alkillánc, melyhez 1-6 halogénatom kötődik. Jellemző halogén-/l-6 szénatomos alkil/-csoport például a klór-metil-, trifluor-metil-,

2- bróm-etil-, 1-klór-izopropil-, 2-klór-izopropil-, 2-fluor-propil-, 5-bróm-butil-, 3-klór-izobutil-, fluor-terc-butil-, 5-jód-pentil-, 1,1-diklór-izopentil-, 6,6,6-tribróm-hexil- csoport és mások. A ”halogén-/l-6 szénatomos alkil/”-csoport megjelölés értelemszerűen magában foglalja a ”halogén-/l-4 szénatomos alkil/”-csoportot.

A ”ciano-/l-6 szénatomos alkil/”-csoport cianocsöpörthoz kapcsolódó egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos alkilláncot jelent. Jellemző ciano-/l-6 szénatomos alkil/-csöpört például a ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 2-ciano-propil-, 1-ciano-izopropil-, 4-ciano-butil-, 3-ciano-izobutil-, ciano-terc-butil-, 4-ciano-pentil-, 6-ciano-hexil-csöpört és hasonlók. A ”ciano-/l-6 szénatomos alkil/”csoport definíciójánál fogva magában foglalja a ”ciano-/1-4 szénatomos alkíl/-csoportot.

Az ”/1-4 szénatomos alkil/-amino”-csoport megnevezés nitrogénatomhoz kötődő, egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-láncra vonatkozik. Jellemző 1-4 szénatomos alkil-amino-csöpört például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-csöpört és hasonlók.

A ”di-/l-4 szénatomos alkil/-amino”-csöpört meghatározás egyenes vagy elágazó dialkil-amino-csoportot jelent, melynek két 1-4 szénatomos alkillánca közös nitrogénatomhoz kapcsolódik. Jellemző di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csöpört például a dimetil-am'ino-, etil-metil-amino-, metil-izopropil-amino-, terc-butil-izopropil-amino-, di- 17 -terc-butil-amino-csöpört és hasonlók.

A ”2-4 szénatomos alkenil”-csoport egyenes vagy elágazó, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilláncot jelent. Jellemző 2-4 szénatomos alkenilcsoport az etenil-, propenil-, 2-metil-l-propenil-, Ι-butenil-, 2-butenilcsöpört és hasonlók.

A ”2-6 szénatomos alkenil-oxi”-csoport oxigénatomhoz kötődő, egyenes vagy elágazó, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenillánc. Jellemző 2-6 szénatomos alkenil-oxicsoport például az etenil-oxi-, propenil-oxi-, 2-propenil—oxi—, 5-metil-l-propenil-oxi-, 1-butenil-oxi-, 5-pentenil-oxi-, 4-hexenil-oxi-csöpört és hasonlók.

A ”2-4 szénatomos alkinil-csöpört egyenes vagy elágazó, 2-4 szénatomot tartalmazó alkinillánc. Jellemző 2-4 szénatomos alkinilcsoport például az etinil-, 1-propinil-, 2-propinil-, 1-butinil-, 2-butinilcsoport és hasonlók.

A ”2-6 szénatomos alkinil-oxi-csoport oxigénatomhoz kötődő 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkinillánc. Jellemző 2-6 szénatomos alkinilcsoport például az etinil-oxi-, 1-propinil-oxi-, 2-propinil-oxi-, 1-butinil—oxi—, 2-pentinil-oxi-, 5~hexinil-oxi-csöpört és hasonlók.

Az ”/1-5 szénatomos alkil/-szulfonil-csoport egyenes vagy elágazó, 1-5 szénatomot tartalmazó, szulfonilcsoporthoz kötődő alkilcsoport. Jellemző 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-csoport például a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- és izopropil-szulfonil-csoport.

Az ”/1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-amino”-csoport egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó, szulfonil-amino-csoporthoz kötődő alkilcsoport. Jellemző /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-csöpört például a metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino-, propil-szulfonil-amino-, izopropil-szulfonil-amino-, butil-szulf onil-amino-, izobutil-szulfonil-amino-, szek-butil-szulfonil-amino-, terc-butil-szulfonil-amino-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkanoil-csoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, karbonilcsoporthoz kötődő alkilcsoport. Jellemző 1-4 szénatomos alkanoilcsöpört például az etanoil-, propanoil-, izopropanoil-, butanoil-, izobutanoil-, szek-butanoil-, terc-butanoil-, pentanoilcsoport és hasonlók.

Az ‘ZL-4 szénatomos alkanoil/-oxi-csöpört karbonilcsoporthoz kötődő 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. Jellemző /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-csoport az etanoil-oxi-, propanoil-oxi-, izopropanoil-oxi-, butanoil-oxi-, izobutanoil-oxi-, szek-butanoil-oxi-, terc-butanoil-oxi-, pentánoil-oxi-csöpört és hasonlók.

Az /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-csöpört karbonil-amino-csoporthoz kötődő egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. Jellemző /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-c söpört az etanoil-amino-, propanoil-amino-, izopropanoil-amino-, butanoil-amino-, izobutanoil-amino-, szek-butanoil-amino-, terc-butanoil-amino-, pentanoil-aminocsoport és hasonlók.

Az “N-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi”-csoport egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó, egy karbamoil-oxi-csoport nitrogénatomjához kötődő alkilláncot jelent. Jellemző N-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi-csöpört például az Ν-metil-.karbamoil-oxi-, N-etil-karbamoil-oxi-, N-propil-karbamoil-oxi-, N-izopropil-karbamoil-oxi-, N-butil-karbamoil-oxi-csöpört és hasonlók.

Az N,N-di-/l-4 szénatomos alKil/-karbamoil-oxi*’-csoport elnevezés két egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilláncra vonatkozik, melyek egy karbamoil-oxi-csoport nitrogénatomjához kötődnek. Jellemző N,N-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi-csöpört az N,N-dimetil-karbamoil-oxi-, N-metil-N-etil-karbamoil-oxi-, N-metil-Ν-propil-karbamoil-oxi-, N-etil-Ii-izopropil-karbamoil-oxi-, N-propil-N-terc-butil-karbamoil-oxi-csoport és hasonlók.

Az ”N-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino’'csoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó, egy karbamoil-amino-csöpört nitrogénatomjához kötődő alkilláncot jelent. Jellemző N-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-csöpört például az Ν-metil-karbamoil-amino-, N-etil-karbamoil-amino-,

N-propil-karbamoil-amino-, N-izopropil-karbamoil-amino-, N-butil-karbamoil-amino-csoport és hasonlók.

Az N,N-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-csoport két egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó, egy karbamoil-amino-csoport nitrogénatomjához kötődő alkilláncot jelent. Jellemző N,N-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-csoport például az N,N-dimetil-karbamoil-amino-, N-metil-N-etil-karbamoil-amino-, N-metil-N-propil-karbamoil-amino-, N-etil-N-izopropil-karbamoil-amino-, N-propil-N-terc-butil-karbamoil-amino-csoport és hasonlók.

A ”fenil-/l-6 szénatomos alkil/-csoport megnevezés egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilláncra vonatkozik, melyhez fenilcsoport kapcsolódik. Jellemző fenil-/l-6 szénatomos alkil/-csoport például a fenil-metil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 1-fenil-izopropil-, 4-fenil-butil-, 3-fenil-izobutil-, 2-fenil-szek-butil-, 5-fenil-pentil-, 3-fenil-hexil-, 4,4-dimetil-4-fenil-butil-csoport és hasonlók.

A ”fenil-/l-6 szénatomos alkoxi/”-csoport egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiláncot jelent, melyhez fenilcsoport kötődik. Jellemző fenil-/l-6 szénatomot alkoxi/-csoport a fenil-metoxi-, 2-fenil-etoxi-, 3-fenil-propoxi-, 1-fenil-izopropoxi-, 4-fenil-butoxi-, 3-fenil-izobutoxi-, 2-fenil-szek-butoxi-,

5-fenil-pentoxi-, 4-fenil-hexoxi-, 4»4-dimetil-4-fenil-butoxi-csoport és hasonlók.

A szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport ciano-, karboxilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, trifluor-metil- vagy /trifluor-metil/-tio-csoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. Jellemző szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport például a ciano-metil-, 2-karboxi-etil-, 1-klór-izopropil-, 2-etoxi-butil-, 1-amino-izopropil-, 2-etoxi-butil-, l-/metil-tio/-propil-,

3- trifluor-metil-izobutil-, 5-trifluor-metil-tio-pentil-, ,l-dimetil-4-klór-butil-, 6-ciano-hexil-csoport és hasonlók.

A szubsztituált fenil-, szubsztituált fenoxi-, szubsztituált fenil-tio-, szubsztituált anilino- és szubsztituált piridil-csoport meghatározás a fenilgyürün 1 vagy 2 azonos vagy különböző csoporttal, mint 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metílén-dioxi-csoporttal, halogénatommal, hidroxil-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-, karboxil-, karbamoil-, ciano-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált csoportokra vonatkozik. Az ilyen szubsztituált csoportokra példaként megemlíthető a 4-hidroxi-fenil-,

4- metil-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-klór-4-hidroxi-fenil-, 4-

-metoxi-fenil-, 4-metilén-dioxi-fenil-, 3-amino-fenil-,

4-klór-fenoxi-, 3-etil-fenoxi-, 3-hidroxi-fenoxi-, 2-fluor-fenoxi-, 4-trifluor-metil-fenoxi-, 2,5-dimetil-fenoxi-, 4-klór-fenil-tio-, 3,4-diklór-fenil-tio-, 2-metoxi-fenil-tio-,

4-fluor-fenil-tio-, 3-acetil-amino-fenil-tio-, 3-ciano-fenil-tio-, 4-metil-anilino-, 2,4-dimetil-anilino-, 3-karboxi-anilino-, 4-metoxi-anilino-, 4-klór-anilino-, 3-bróm-anilino 3-klór-4-etoxi-anilino-, 4-ciano-anilino-, 4-karbamoil-anilino-csoport és hasonlók.

Az aril-csoport megjelölés naftil-, tienil-, furil-, benzo-tienil-, benzoíuril-, piridil-, 4-5171011-110-, pirimidil-, piridazinil-, indolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolilvagy tiadiazolilcsoportra vonatkozik.

Az aril-metil”-csoport metiléncsoporthoz kötődő árucsoport. Jellemző aril-metil-csoport például a naftil-metil-, tienil-metil-, furil-metil-, benzo-tienil-metil-, benzo-tiazolil-metil-, benzofuril-metil-csoport és hasonlók.

A szubsztituált aril-metil-csoportban az arilcsoportot amino-, hidroxil-, ciano-, nitrocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-oeoport helyettesíti. Jellemző szubsztituált aril-metil-csoport például a 2-amino-naftil-metil-, 4- 23 -hidroxi-tienil-metil-, 3-ciano-furil-metil-csoport és hasonlók.

A karboxil-védőcsoport megjelölés a karboxilcsoport átmeneti blokkolására vagy megvédésére szolgáló, ,an általános⁷használt csoportra vonatkozik, melyet akkor használunk, amikor a vegyület más funkciós csoportjain reakciókat hajtunk végre. Ilyen karboxil-védőcsoport például a metil-, p-nitro-benzil-, ρ-metil-benzil-, p-metoxi-benzil-,

3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, pentametil-benzil-, 3,4-

- metilén-dioxi-benzil-, benzhidril-, 4,4’-dimetoxi-benzhidril-, 2,2*,4,4*-tetrametoxi-benzhidril-, terc-butil-, terc-amil-, tritil-, 4-metoxi-tritil-, 4,4^,-dimetoxi-tritil-, 4,4»,4-trimetoxi-tritil-, 2-fenil-prop-2-il-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, fenacil-, 2,2,2-triklór-etil-, béta-/cli-/n-butil/-metil-szilil7-etil-, p-toluolszulfonil-etil-, 4-nitrobenzil-szulfonil-etil-, allil-, cinnamil-, l-/trimetil-szilil-metil/-prop-l-en-3-il-csoport és hasonlók. Előnyös karboxil-védőcsoport a ρ-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil- és metilcsoport. E csoportokra további példák találhatók a következő kézikönyvben: Hasiam E., Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie J.G.W., Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5· fejezet, és Greene T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, 5. fejezet. A védett kar

- 24 boxilcsoport megjelölés azt jelenti, hogy egy karboxilcsoportot a fenti karboxil-védőcsoportok valamelyike szubsztituálja.

A védett aminocsoport” megnevezés az aminofunkció blokkolására vagy megvédésére szokásosan használt szubsztituensekre utal, melyeket akkor alkalmazunk, ha a vegyület más funkciós csoportjait reagáltatjuk. Ilyen aminovédőcsoportokra példa a formil-, tritil-, ftálimido-, triklór-acetil-, klór-acetil-, jód-acetil-, benzoil-metil-szulfonil-, 2-/nitro/-fenil-szulfenil-, 4-fenil-oxazolidin-2-onés -uretán-tipusu blokkoló csoportok, mint benzil-oxi-karbonil-, 4-fenil-benzil-oxi-karbonil-, 2-metil-benzil-oxi-karbonil-, 2,4-diklór-benzil-oxi-karbonil-, 4-bróm-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 1,1-difenil-et-1-il-oxi-karbonil-, 2-fenil-prop-2-il-oxi-karbonil~, ciklopentil-oxi-karbonil-, 1-metil-ciklopentil-oxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, 1-metil-ciklohexil-oxi-karbonil-,

2-/4-toluil-szulfonil/-etoxi-karbonil-, 2-/metil-szulfonil/-etoxi-karbonil-, 2-/tri-fenil-foszfino/-etoxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- /FMOC/, allil-oxi-karbonil-,

1- /trimetil-szilil-metil/-prop-l-enil-oxi-karbonil-, 4-acetoxi-benzil-öxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-,

2- etinil-2-propoxi-karbonil-, ciklopropil-metoxi-karbonil-,

4-/decil-oxi/-benzil-oxi~karbonil-, izobornil-oxi-karbonil-, 1-piperidil-oxi-karbonil-csoport és mások. Előnyös amino-

24a -védőcsoport a benzil-oxi-karbonil- és a f enil-oxazolidin-2-on-csöpört. A fenti meghatározások körébe tartozó további példák találhatók a következő kézikönyvekben: Barton J.W., Prote/ctive Groups in Organic Chemistry, McOmie J.G.W., Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 2. fejezet; és Greene T.W., Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, 7. fejezet. A védett aminocsoport” megjelölés arra utal, hogy egy aminocsöpörtot valamely fentebb megadott amino-védőcsöpört szubsztituál.

A gyógyszerészetileg elfogadható só meghatározás az /1/ és /111/ általános képletű vegyület sóira vonatkozik, melyek az élő szervezetre nézve alapvetően nem mérgezők. A cefalosporin, karbacefalosporin, penicillin és azetidin-2-on vegyületek alkalmas bázisokkal sókat, különösen gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező sókat képeznek. A karboxilcsoport sókat alkothat alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal és -Hidrogén-karbonátokkal. A gyógyszerészetileg elfogadható sókra példa a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsó. Sók aminokkal is képezhetők, igy dibenzil-aminnal, ciklohexil-aminnal, trietil-aminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal és hasonló aminokkal. Hasonlóan ha a vegyületeket két vagy több karboxilcsoport szubsztituálja, szokásos sóképző eljárásokkal diós trisók állíthatók elő.. Ezenfelül a cefalosporin, karbacefalosporin, penicillin és azetidin-2-on vegyületek alkal- 25 más savakkal sókat alkothatnak és igy gyógyszerészetileg elfogadható sók állíthatók elő. Alkalmas sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, oxálsav, szénsav, citromsav és mások.

A “nem bázikus oldószer szabad aminocsoportot nem tartalmazó bármely szerves oldószer lehet. Jellemző nem bázikus oldószer például a metilén-klorid, etil-acetát, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetil-éter, dioxán, dietil-éter, szén-diszulfid, kloroform, hexán, szén-tetraklorid, ciklohexán és hasonlók.

Az /1/ általános képletben a -C/O/-R általános képletű csoport R szubsztituensének megfelelő karbonsav-maradék” a cefalosporin és karbacefalosporin kémiából ismert 7-helyzetü oldalláncokra, és a penicillin kémiából ismert 6-helyzetü oldalláncokra vonatkozik, melyek 1-20 szénatomos karbonsavak maradékai; az

R szubsztituens hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, naftil-·, fenil-, szubsztituált fenil-, aril-metil-, szubsztituált aril-metil-csoportot vagy /23/ általános képletű csoportot jelent, melyben a és a* egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkanoil/• · ·

- 26 -oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, amino-, /1-4 szénatomos alkanoil/-amino~, karboxil-, karbamoil-, amino-szulfonil-, hidroxi-metil-, amino-metil- vagy karboxi-metil-csoportot jelent;

E jelentése -0- vagy -S- csoport; és m = 0 vagy 1; vagy

R jelentése /24/ általános képletű csoport, ahol

R° ciklohex-l,4-dienil-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy árucsoportot és

Q hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-, karboxil-, szulfo-, amino-, szulfo-aminocsoportot vagy /25/, /26/, /27/, /28/, /29/, /30/, /31/, /32/, /33/, /34/ vagy /35/ általános képletű csoportot jelent, melyekben R·* hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot;

R^z hidrogénatomot, /L-3 szénatomos alkil/-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot;

R^y 1-4 szénatomos alkil-, furil-, tienil-, fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, sztiril-, halogén-sztiril-, nitro-sztiril-,

- 27 vagy egy -NR^R² általános képletű csoportot jelent, ahol

R* és R² jelentése a fenti,

R^v 1-4 szénatomos alkil-, amino-, karboxil-, hidroxilcsoportot vagy halogénatomot;

R^w 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, aminocsoportot vagy halogénatomot jelent;

r = 2 vagy 3;

s = 1, 2 vagy 3; és t = 0 vagy 1; vagy

R jelentése /36/, /37/ vagy /38/ általános képletü csoport, ahol

R^ ciklohex-l ,4-dienil-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy arilcsoportot;

1-5

R hidrogén- vagy halogenatomot;

R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-,

2-4 szénatomos alkenil-, ári1-meti1-csoportot vagy /39/ általános képletű ciklusos laktámcsöpörtot jelent, ahol

1=2,3 vagy 4 és

R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R jelentese karboxil-szubsztitualt alkilcsoport vagy egy /40/ általános képletű cikloalkilcsoport, ahol

- 28 b és b’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, η = Ο, 1, 2 vagy 3; vagy b és b’ a hozzájuk kötődő szénatommal összetartva 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt alkot; és

R^ hidroxil-, /1—4 szénatomos alkil/-amino- vagy di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoportot jelent.

Bár a fenti képletekben a felsorolt változók minden kombinációja a találmány szerinti eljárás számára alkalmas vegyületeket eredményez, mégis a fenti vegyületek közül egyeseket előnyben részesítünk az eljáráshoz. így például előnyösek az olyan /11/ általános képletű vegyületek, ahol

1

R , R es W a fentebb megadott jelentésű;

f = 1;

R·⁷ és R együtt kettőskötést képez;

Z jelentése -S- vagy -CI^- csoport; és

A hidrogén-, halogénatomot, ciano-, hidroxil-, azido-, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-/l-6 szénatomos alkil/-, ciano-/l-6 szénatomos • ·♦· “·· ··» * • · 4 « 4·

4« ·« 44·

- 29 alkil/-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoportot jelent.

E vegyületek közül különösen előnyben részesítjük azokat, ahol

A halogénatomot, halogén-/l-6 szénatomos alkil/-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Ezenfelül előnyösek azok a /11/ általános képletü vegyületek, ahol

Ί 2 1

R , R és W jelentess megadott;

f = zérus;

Z jelentése -S-, -S/O/-, vagy -S0₂ csoport;

A metilcsoportot;

R^ metilcsoportot es

R¹⁰ hidrogénatomot jelent.

A /11/ és /IV/ általános képletű vegyületek jól ismert kémiai szintézisekkel állíthatók elő. Az észterhasitó eljárás során egy megfelelően szubsztituált, a 4-pozicióban észtert tartalmazó cefalosporin vagy 1-karbacefalosporin vegyületet, a J-helyzetben észtert tartalmazó penicillin vegyületet vagy az 1-helyzetben észtert tartalmazó azetidin-2-ont alkalmas oldószerben lítium-jodiddal reagáltatunk.

A fenti reakció végrehajtásakor a megfelelően szubsztituált cefalosporin, l-karbacefalosporin, penicillin

- 30 vagy azetidin-2-on észterét egyszerűen elkeverjük a litium-jodiddal, mintegy 0-15 közötti dielektromos állandójú, nem bázikus oldószerben. A lítium-jodidot ekvimolekuláris és 6x-os molekuláris felesleg közötti arányban alkalmazzuk.

A lítium-jodidot előnyösen legalább 2x-es molekuláris feleslegben használjuk a cefalosporin, 1-karbacefalosporin, penicillin vagy azetidin-2-on vegyülethez viszonyítva.

Az eljáráshoz bármely nem bázikus, azaz szabad aminocsoportot nem tartalmazó, mintegy 0-15 közötti- dielektromos állandójú szerves oldószer alkalmazható. A reakciót előnyösen mintegy 0-10 dielektromos állandójú oldószerben hajtjuk végre. Különösen előnyös oldószer az etil-acetát és tetrahidrofurán.

A reakció 72 óra alatt lényegében teljesen végbemegy, ha körülbelül 20°C és a reakciókeverék visszafolyási hőmérséklete között dolgozunk. Előnyös a mintegy 55-8O°G hőmérséklet-tartomány és a körülbelül 1-16 óra reakcióidő; az ilyen kíméletes körülmények különösen kedvezőek /3-laktámok számára.

Ha a reakció lezajlott, a terméket litiumsóként izolálhatjuk vagy karbonsav-formává alakítjuk oly módon, hogy a terméket alkalmas oldószerben feloldjuk és az oldatot körülbelül 1,8-5,5 pH-ig megsavanyitjuk. A termék mindkét formában ismert eljárásokkal izolálható. így például a kivált csapadékot szűréssel összegyüjthetjük, vagy az oldószert

- 51 extrakció, lepárlás vagy dekantálás utján eltávolítjuk. A termék szükség esetén ismert eljárásokkal, mint kristályosítással vagy szilárd hordozón, mint szilikagélen vagy aluminium-oxidon krimatografálással tovább tisztítható.

A következő példák tovább ismertetik a találmány sajátos aspektusait. A példákat azonban csak illusztrálás céljából közöljük és azok semmilyen tekintetben sem korlátozzák a találmány hatókörét.

1. példa

7/3-/~7S/-4—fenil-oxazolidin-2-on-5-il7-l-karba-/l-detia/-3-trifluor-metánszulfonil-oxi-5-cefem-4-karbonsay

3,06 g /5 mmol/ p-nitro-benzil-7yQ-/~/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-31-il7-l-k3-i'ba-/l-detia/-3-trif luor-metánszulfonil-oxi-3-cefem-4-karboxilát és 30 ml etil-acetát szuszpenziójához 2,0 g /15 mmol/ lítium-jodidot adunk. A keveréket szobahőmérsékleten mintegy 3 napig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után - amit nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával /HPLC/ állapítunk meg - 50 ml vizet adunk hozzá, ami litium-7/3-/*/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi-5-cefem-4—karboxilát kicsapódásához vezet. A kapott keveréket a só ujraoldása céljából keverjük, majd a képződött rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget tömény sósav- 32 oldattal 1,89 pH-ig megsavanyitjuk. A képződött halványsárga csapadékot szűréssel izoláljuk. Egymás után vízzel és dietil-éterrel mosva 1,19 g címben megadott vegyületet kapunk.

Elemanalizis ^{a C}18^H15^1T2^S08'^P3 képlet alapján:

számított: C: 45,38 H: 3,17 Ni 5,88;

talált: C: 45,65 H: 3,31 N: 6,05%.

NMR /DMSO, d-6/: delta 1,95 /m, 1/; 2,03 /m, 1/; 2,55 /m, 2/;

3,78 /m, 1/; 4,03 /dd, 1/; 4,52 /d, 1/; 4,70 /t, 1/;

5,02 /dd, 1/; 7,40 /m, 5/.

2, példa

7^-/~/S/-4-feni1-oxaz ο1idin-2-on-3-i17-1-karba-/l-detia/-3-trifluor-metánszulfonil-oxi-3-cefem-4-karbonsav

A címben megadott vegyületet lényegében az

1. példában részletezett eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a reakciókeveréket mintegy 90 percen át 65°C-on reagáltatjuk és igy 1,73 g sárga szilárd terméket kapunk.

NMR /DMSO,d-6/: delta 1,95 /m, 1/; 2,08 /m, 1/; 2,58 /m, 2/;

3,80 /m, 1/; 4,10 /dd, 1/; 4,55 /d, 1/; 4,70 /t, 1/; 5,03 /dd, 1/; 7,30 /m, 5/.

3· példa /S/-4-feni 1- oxaz ο 1 i din-2- on-3- i 17-1-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4—karbonsav

0,996 g /2 mmol/ p-nitro-benzil-7/3~Z”/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-5-il7-l-karba-/l-detia/-3-klór-5-cefem-4-karboxilát és 10 ml etilénglikol-dimetil-éter szuszpenziójához 0,80 g /6 mmol/ lítium-jodidot adunk. A reakciókeveréket ezután visszafolyatásig melegítjük és mintegy 3 órán át reagálni hagyjuk. Amikor a reakció lezajlott /HPLC alapján/, az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és 10 ml vizet adunk hozzá, ami lítium 7/3~Z”/8/-4—fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilát kicsapódást eredményez. A c sapadékot 10 ml metilén-kloriddal újra feloldjuk. A képződött rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget In sósavoldattal 1,94 pH-ig megsavanyitjuk. A kivált halványsárga csapadékot szűréssel izoláljuk és dietil-éterrel mossuk. 0,41 g várt vegyületet kapunk.

Elemanalizis a Ο-^Η-^^ΟρΌΙ képlet alapján:

számított: C: 56,29 H: 4,17 Ní 7,72 Cl: 9,77;

talált: C: 56,23 H: 4,30 N; 7,60 Cl:10,08%.

NMR /DMSO, d-6/: delta 1,95 /m, 2/; 2,55 /m, 2/; 3,72 /m, 1/; 4,08 /dd, 1/; 4,42 /d, 1/; 4,70/t, 1/; 5,00 /dd, 1/; 7,40 /m, 5/.

4. példa

Lítium-7/?-/”/S/-4-Íeni1-oxaz olidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-kló:r-3-cefem-4-karboxilát g /12,1 mmol/ p-nitro-benzil-^3-/“/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilát 73,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 9,72 g /72,6 mmol/ lítium-jodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük és mintegy 4,5 órán át reagálni hagyjuk. Amikor a reakció végbement /HPLC alapján/, az oldatot lehűtjük. A kivált fehér szilárd anyagot szűréssel izoláljuk és egymást követően hideg tetrahidrofuránnal és dietil-éterrel mossuk. 3,83 g címben megadott vegyületet kapunk.

NME /DMSO, d-6/: delta 1,98 /m, 2/; 2,52 /m, 2/; 3,73 /m, 1/; 4,08 /dd, 1/; 4,42 /d, 1/; 4,70 /t, 1/; 5,00 /dd, 1/; 7,38 /m, 5/.

5. példa

Lítium- 7/5-/” /S/-4-fenil- oxaz didin- 2- on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilát

A címben megadott vegyületet lényegében a 4. példában részletezett eljárással állítjuk elő 0,996 g /2 mmol/ p-nitrobenzil-7/S-/”/S/—4—fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4—karboxilátból, 10 ml metilén-kloridból és 1,6 g /12 mmol/ lítium-jodidból ki- 35 indulva. A reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékleten mintegy 5 napon át reagáltatva 1,72 g sárga szilárd anyagot kapunk, melynek 40%-a a címben megadott, várt vegyület.

6. példa

Lítium- 7/3-/” /S/-4— f enil-oxazolidin-2-on-3-il7-1-karba-/l-detia/-3-bróm-3-ce:fem-4-karboxilát

A címben megadott vegyületet alapvetően a 4 példában részletezett eljárással állítjuk elő 0,542 g /1 mmol/ p-nitro-benzil-7/3-/”/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-bróm-3-cefem-4-karboxilátot, 6,1 ml tetrahidrofuránt és 0,803 g /6 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakciókeveréket mintegy 2,5 órán át visszafolyatás közben reagáltatjuk; 0,29 g fehér szilárd terméket kapunk. Elemanalizis a ^cpr7^H14^N2^O5®^r~^Iji+ képlet alapján:

számított: C: 49,42 H: 3,42 N; 6,78 0: 19,36 Br: 19,34; talált: C: 49,39 H: 3,41 N: 6,53 0: 19,57 Br: 19,37%.

NMR /DMSO, d-6/TFA/: delta 1,95 /m, 2/; 2,68 /m, 2/; 3,75 /m, 1/; 4,10 /dd, 1/; 4,45 /d, 1/; 4,70 /t, 1/; 4,98 /dd, 1/; 7,35 /m, 5/.

7. példa

A címben megadott vegyületet lényegében az

1. példában részletezett eljárás szerint állítjuk elő

1,50 g /4 mmol/ metíl-7^-/^_/S/-4—fenil-oxazolídin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-5-klór-5-cefem-4-karboxilátot, ml etil-acetátot és 1,61 g /12 mmol/ lítium-jodidot / / / ·* / használva. A reakcioelegyet visszafolyasi hőmérsékletén

4,5 órán át reagáltatva 0,65 g sárga szilárd terméket kapunk.

számított: C: 56,29 H: 4,17 Ni 7,72;

talált: G: 56,52; H: 4,46 N: 7,58%.

NMR /DMSO, d-6/: delta 1,95 /m, 2/; 2,58 /m, 2/; 5,78 /m, 1/; 4,10 /dd, 1/; 4,45 /d, 1/; 4,76 /t, 1/;

5,00 /dd, 1/; 7,40 /m, 5/.

8. példa

Litium-7y3-/” /S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-íl7-l-karba-/l-detia/-5-klór-5--cefem-4-karboxilát

A címben megadott vegyületet lényegében a

4. példában részletezett eljárással állítjuk elő 0,377 g /1 mmol/ metil-7^-/~/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-5-il7“l-karba-/l-detia/-5-klór-3-cefem-4— karboxilátot, 6,1 ml tetrahidrofurálit és 0,805 g /6 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakcioelegyet visszafolyási hőmérsékleten mintegy 8 órán át reagáltatva 0,20 g fehér szilárd terméket kapunk.

NMR /DMSO, d-6/D₂0/: delta 1,91 /m, 2/; 2,32 /m, 2/; 5,52 /m, l/;4,06 /dd, 1/; 4,22 /d, 1/; 4,68 /t, 1/; 4,95 /dd, 1/; 7,38 /m, 5/.

9. példa

Lítium- 7/3— N-benzil-oxi-karbonil- 1-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilát

A címben megadott vegyületet lényegében a

4. példában részletezett eljárással állítjuk elő 0,24 g /0,5 mmol/ p-nitro-benzil-7/3-N-benzil-oxi-karbonil-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilátot, 5 ^ml etil-acetátot és 0,2 g /1,5 mmol/ lítium-jodidót használva. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten mintegy 3 órán át reagáltatva 0,16 g halványsárga szilárd anyagot kapunk, melynek 85%-a a várt, címben megadott vegyület.

NMR /DMSO, d-6/TFA/: delta 1,80 /m, 2/; 2,52 /m, 2/; 3,82 /m, 1/; 5,02 /q, 2/; 5,18 /m, 1/; 7,30 /m, 5/; 8,12 /d, 1/.

10. példa

Lítium-7/3-N-benzil-oxi-karbonil-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4—karboxilát

A címben megadott vegyületet lényegében a

4. példában részletezett eljárással állítjuk elő, 0,24 g /0,5 mmol/ p-metoxi-benzil-7/3-N-benzil-oxi-karbonil-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilátot, 5 ml etil-acetátot és 0,2 g /1,5 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékleten mintegy 4 órán át reagáltatva 0,10 g fehér szilárd anyagot kapunk.

— 3θ Elemanalizis a Cl~Li⁺ képlet alapján:

számított: C: 55,83 Η: 3,96 N: 7,85 0: 22,43 Cl: 9,94;

talált: C: 55,88 H: 4,15 N: 7,60 0: 22,63 Cl: 9,68%.

iUffi /DIvISO, d-6/TFA/: delta 1,78 /m, 2/; 2,57 /m, 2/; 3,82 /m, 1/; 5,02 /q, 2/; 5,18 /m, 1/; 7,30 /m, 5/; 8,12 /d, 1/

11. példa ^-^~/S/-4-£enil-o^.azolla.íxi-2-on.-^>-±17-4-/2-furil-etil7-azetidin-2-on-l-etánsav

A címben megadott vegyületet lényegében az

1, példában részletezett eljárással állítjuk elő 2,60 g /5 mmol/ p-nitro-benzil-3-/*/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7~4-/2-íüril-etil7-a.zetidin-2-on-l-etanoátot, 20 ml etil-acetátot és 2,0 g /15 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakciókeveréket visszafolyási hőmérsékleten mintegy

7,5 órán át reagáltatva 1,54 g halványsárga csapadékot kapunk.

Elemzés a ^0¾)¾^ alapján:

számított: C: 62,49 H: 5,24 N: 7,29;

talált: C: 62,46 H: 5,27 N: 7,22%.

Mffi /CDCiy: delta 1,58 /m, 1/; 1,68 /m, 1/; 2,56 /t, 2/;

3,34 /d, 1/; 3,85 /q, 1/; 4,20 /d, 1/; 4,22 /t, 1/;

4,55 /d, 1/; 4,65 /t, 1/; 4,88 /m, 1/; 7,32 /m, 5/.

12. példa

7/5-amino-3--klór-3-cefem-4-karbonsav

3,7 g /10 mmol/ p-nitro-benzíl-7/3-amino-3-* -klór-3-cefem-4—karboxilát és 61 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 8,03 g /60 mmol/ lítium-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük és mintegy

2,5 órán át reagáltatjuk. A litium-7p-amino-3“klór-3-cefem-4-karboxilát kicsapódását hűtéssel segítjük elő. A csapadékot szűréssel izoláljuk, 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, majd In sósavoldattal 3,7 pH-ig megsavanyitjuk, A képződött csapadékot szűréssel izolálva és tetrahidrofurán/viz /25:3/ eleggyel mosva 0,59 g címben megadott, várt vegyületet kapunk.

NME /DMSO, d-6/TFA/: delta 3,72 /d,l/; 4,00 /d, 1/; 5,18 /d, 1/; 5,28 /d, 1/.

13. példa

Litium-7_JÖ-amino-l-karba-/l-detia/-3“klór-3-cefem-4-karbonsav

A címben megadott vegyületet lényegében a

4. példában részletezett eljárással állítjuk elő 1,94 g /5 mmol/ p-nitro-benzil-7^-amino-l-karba-/l-detia/-3-klór-3-cefem-4-karboxilát-monohidrokloridot, 19 ml etil-acetátot és 1,34 g /10 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten mintegy 24 órán át reagáltatva 1,57 g halványzöld szilárd anyagot kapunk, melynek 35%-a a várt, cimben megadott vegyület.

14. példa

7/3-amino-3-klór-3-c ef em-é—kar b onsav

4,06 g /10 mmol/ p-nitro-benzil-7/3-amino-3~klór-3~cefem-4— karboxilát-mono&idroklorid és 40 ml etil-acetát szuszpenziójához 4,01 g /30 mmol/ lítium-jodidot adunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük és mintegy 3 órán át reagáltatjuk. A reakció lezajlása után /HPLC-vel meghatározva/ a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és 40 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7»3 pH-ig meglugositjuk. A kapott rétegeket szeparáljuk és a vizes réteghez 10 ml metilén-kloridot adunk; emulzió képződik, mely lassan elválik. A vizes réteget izoláljuk, majd tömény sósavoldattal

3,2 pH-ig megsavanyitva világos sárgásbarna csapadék képződik. A csapadékot szűréssel izoláljuk és egymás után acetonnal és dietil-éterrel mosva 1,2 g szilárd terméket kapunk, melynek 73%-& a várt, cimben megadott vegyület.

15. példa

Litium-7yö-N-/3-f‘enil-l-metil-propen-3-on-l-il7-5-klór-3-cefem-4-karboxilát

A cimben megadott vegyületet lényegében a

4. példában részletezett eljárással állítjuk elő 1,03 g /2 mmol/ p-nitro-benzil-7/3-N-/3-fenil-l-metil-propen-3-on-l-il7-3“klór-3-cefem-4-karboxilátot, 12 ml tetrahidrofuránt és 0,81 g /6 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten mintegy 12 órán át reagáltatva 0,54 g halvány sárgásbarna szilárd anyagot kapunk.

NMR /DMSO, d-6/: delta 2,10 /s, 3/; 3,40 /d, 1/; 3,80 /d, 1/;

5,12 /d, 1/; 5,63 /rn, 1/; 5,95 /s, 1/; 7,43 /m, 2/;

7,85 /d, 2/; 11,40 /d, 1/.

16. példa Litium-7p-N-metoxi-karbonil-3-klór-3-cefem-4-karboxilát

A címben megadott vegyületet lényegében a

4. példában részletezett eljárással állítjuk elő 2,14 g /5 mmol/ p-nitro-benzil-7^-N-metoxi-karbonil-3-klór-3“ -cefem-4-karboxilátot, 20 ml etil-acetátot és 2,0 g /15 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten mintegy 90 percen át reagáltatva 1,39 g sötétbarna szilárd terméket kapunk, melynek 94%-át a várt, címben szereplő vegyület alkotja.

Mffi /DMSO, d-6/: delta 3,30 /d,l/; 3,52 /s, 3/; 3,72 /d, 1/;

4,95 /dy 1/; 5,28 /m, 1/; 8,28 /d, 1/.

17. példa

Litium-7_i5-/~/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3-jód-3-cefem-4-karboxilát______‘

2,95 g /5 mmol/ p-nitro-benzil-7^-/'/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7~l~karba-/l-detia/-3-jód-3-cefem-4-karboxilát és 30,5 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 4,0 g /30 mmol/ litium-jodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük és mintegy 7,5 órán át reagálni hagyjuk. A reakció lezajlása után /HPLC-vel ellenőrizve/ lassan 30 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. Szobahőmérsékletre lehűtve fehér szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit szűréssel izolálva és egymás után tetrahidrofurán/ etil-acetát /1:1/ eleggyel, etil-acetáttal és dietil-éterrel mosva 1,49 g címben megadott vegyülethez jutunk. Elemanalizis a C-^Hp^O^J“Li⁺ képlet alapján:

számított: C: 44,37 H: 3,07 N: 6,09 J: 27,58;

Talált: C: 44,10 H: 3,04 N: 5,80 J: 27,38%.

NMR /DMSO, d-g/TFA/: delta 1,88 /m, 2/; 2,68 /m, 2/; 3,75 /m, 1/; 4,08 /q, 1/; 4,43 /d, 1/; 4,68 /t, 1/; 4,98 ‘ /q, 1/; 7,55 /m, 5/.

18. példa

7/5“Z”/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7-l-karba-/l-detia/-3--trifluor-metil-3-cefem-4—karbonsav

5,31 g /10 mmol/ p-nitro~benzil-7/?-/~/S/-4- 43 -

-fenil-oxazolidin-2-on-3“il7-l-karba-/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karboxilát és 106 ml etil-acetát szuszpenziójához 2,00 g /15 mmol/ lítium-jodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatásig melegítjük és mintegy 7 órai reagáltatás után ^l^3-/'/S/-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il7“ -l-karba-/l-detia/-3-trifluor-metil-3~cefem-4-karboxilát válik ki. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és további 12 órán át reagáltatjuk. A reakció lezajlása után /HPLC elemzéssel követve/ 100 ml vizet adunk hozzá a litiumsó feloldása céljából. A képződött rétegeket szét/Va választ⁷és a vizes réteget tömény sósavoldattal 1,87 pH-ig megsavanyitva halványsárga szilárd anyag képződik. Szűréssel izolálva és vízzel mosva 3,58 g címben megadott vegyületet kapunk.

Elemanalizis számított:

a C^qH^^O^F^ képlet alapján: C: 54,55

H: 3,82

N: 7,07

F: 14,38;

talált:

C: 54,78

H: 3,97

F: 14,45%.

NMR /DMSO, d-6/: delta

1,67 /m,

N: 6,87

2/; 2,07 /m, 1/; 2,28 /m, 1/;

3,78 /m, 1/; 4,14 /dd, 1/; 4,57 /d, 1/; 4,73 Λ, 1/;

5,03 /dd, 1/; 7,38 /m, 5/; 14,03 /s, 1/.

19« példa

Lítium-7/^-/”/S/-4-f θnil-oxazolidin-2-on-3·-il7-l- Z^θíba2Vl₌detia^/2^2^trmfluor2^etidJ22Σ19^£θ^Σ^tΣ^θΐk^£i2^ai.

A címben megadott vegyületet lényegében a * *f ·« ·· ....

• * * «

4. példában leirt eljárással állítjuk elő 1,06 g /2 mmol/ p-ni t r o-b enz il-Ίβ -/“/S/-4-feni1-oxaz olidin-2-οη-3-i17-1-karba-/l-detia/-5-trifluor-metil“3-cefem-4-karboxilátot,

12,2 ml dioxánt és 1,61 g /12 mmol/ lítium-jodidot használva. A reakcióelegyet éjszakán át 65°C-on reagáltatva 1,24 g sötétsárga terméket kapunk, mely a várt vegyület és litium-jodid keverékéből áll.

20, példa

6-Ftálimido-penici liánsav-1/3-oxid

A címben megadott vegyületet lényegében az

1. példában részletezett eljárással állítjuk elő 1,25 g /2,5 mmol/ p-nitro-benzil-6-ftálimido-penicillinát-1/3-oxidot, 20 ml etil-acetátot és 1,0 g /7,5 mmol/ litium-jodidot használva. A reakciókeveréket visszafolyatási hőmérsékleten mintegy 2 órán át reagáltatva 0,54 g fehér szilárd terméket kapunk.

NME /DMSO, d-6/: delta 1,20 /s, 3/; 1,60 /s, 3/; 4,35 /s, 1/; 4,80 /d, 1/; 6,00 /d, 1/; 7,85 /m, 4/; 13,70 /széles s, 1/.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy nem bázikus, mintegy 0 és 15 közötti dielektromos állandójú oldószerben lítium-jodidot és egy /11/ általános képletű vegyületet vagy az utóbbi sóképzésre alkalmas sóját reagáltatjuk, ahol

W litiumiont;

W^· karboxil-védőcsoportot jelent;

Z jelentése -S-, -S/0/-, -S0₂- vagy -CE,csoport;

hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az R¹⁰ szubsztituenssel együtt kettőskötést alkot;

R hidrogénatomot jelent, vagy az R⁷ csoporttal együtt kettőskötést képez;

f = 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha f jelentése 1, akkor R⁷ és R együtt kettőskötést alkot, és ha f jelentése zérus, az A szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;

1 2

R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, * .·*. ·· -···

- 46 1-6 szénatomos alkilcsoportot, amino-védőcsoportot vagy -C/O/-R általános képletű csoportot jelent, melyben R jelentése karbonsav-maradék, azzal a kikötéssel, hogy ha r! és R^ egyike -C/O/-R általános képletű csoportot jelent, másikuk nem lehet hidrogénatom;

A jelentése hidrogénatom, vagy a cefalosporin, 1-karbacefalosporin vagy penicillin vegyületekben szokásosan előforduló szubsztituens.
2, Az 1. igénypont szerinti eljárás az /1/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol f = 1 és

A jelentése hidrogén-, halogénatom, ciano-, hidroxil-, azido-, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-/l-6 szénatomos alkil/-, ciano-/l-6 szénatomos alkil/-, /1-6 szénatomos alkil/—tio—, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport vagy egy -0/0/általános képletű csoport , ahol

R^ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, azido-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-_/Z^ri-/l-4 szénatomos alkil/-szilil7-etoxi-, /2-6 szénatomos... alkenil/-oxi-, /2-6 szénatomos alkinil-. —oxi—, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxi-,

- 47 fenoxi- vagy szubsztituált fenoxicsoport; vagy jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, melyet egy vagy több, azonos vagy különböző csoport, mint hidroxil-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, ciano-, karboxi-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-, karbamoil-, karbamoil-oxi-, N-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi-, N,N-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-oxi-, fenoxi-karbonil-oxi-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-amino-, fenoxi-karbonil-amino-, N-/1-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-, N,N-di-/l-4 szénatomos alkil/-karbamoil-amino-, N-fenil-karbamoil-amino-, anilino-, helyettesített anilino-, fenil-, helyettesített fenilcsoport vagy -ΝΗεΛ általános képletű heterociklusos aminocsoport szubsztituál, mely utóbbiban

R jelentése tienil-, furilcsoport, vagy egy /1/, /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/ vagy /9/ képletű 5-tagu, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, ahol R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil

- 48 csoportot vagy karboxil-, szulfo- vagy di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy /10/, /11/, /12/, /13/, /14/ vagy /15/ képletü 6-tagu, nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt jelent, ahol ír jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

-SR^ általános képletü heterociklusos tiocsoportot jelent, ahol

R^ fenil-, szubsztituált fenilcsoporZl tót vagy fentebb megadott R csoportot jelent; vagy g

X-R ®- általános képletü kvaterner heterociklusos csoport, ahol

R⁶® jelentése /16/, /17/, /18/, /19/, /20/ vagy /21/ képletü, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol

6a

R 1-4 szénatomos alkil-, benzilvagy -CHgCOCH^ csoportot és

X halogenid, szulfát vagy nitrát aniont jelent; vagy

X-r6<$>-S- általános képletü heterociklusos

- 49 csoport, ahol

Κθ és X jelentése a fenti;

vagy egy fentebb meghatározott, R^ általános képletű heterociklusos csoport; vagy

R^ jelentése -NR^²R^^b általános képletű aminocsoport, ahol

R^^a és R^^b egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy vagy több, azonos vagy különböző csoporttal, mint halogénatommal, hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-oxi-, fenil-, szubsztituált fenil-, amino- vagy 1-4 szénatomos a lkanoil/-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport ot jelent; vagy

R^^a és R^^b a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt /22/ általános képletü, 5-7 tagú gyűrűt alkot, ahol Y jelentése -/-CI^/p vagy -CHg-Y^-CI^- általános képletű csoport, melyekben

- 50 ρ = 2, 3 vagy 4 és

Y¹ jelentése -0-, -S- vagy -N/R^^c/- általános képletű csoport, ahol

5c Έτ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

5a 5b 4

R⁷ hidrogénatomot és R⁷ R általános képletü heterociklusos csoporttal, -WEr általános képletű heterocilusos aminocsoporttal, -SR altalános képletű heterociklusos tiocsoporttal vagy X-R^©általános képletű kvaterner heterocilusos

4 6 csoporttal - ahol R , R φ és X jelentess a fenti - szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

R^ fenil-, szubsztituált fenilcsoportot vagy

-NHR^ általános képletű heterociklusos

Zl aminocsöpörtót jelent, ahol R jelentése a fenti; vagy

R^ 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tiocsopor-ttal, halogénatommal, karboxil-, ciano-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-₅ di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, /1-4 szénatomos alkanoil/-amino-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-amino-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-oxi-, fenil-, szubsztituált fenil-, fenil-tio-, szubsztituált fenil-tio-, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, anilino-,

4 , szubsztituált anilinocsoporttal, R altalaZl nos képletű heterociklusos csoporttal, -NHR általános képletű heterocilusos aminocsoZl porttal, -SR általános képletű heterociklusos tiocsoporttal vagy X-R^ö$- vagy X-R θ-S- általános képletű kvaterner hetezi 5 rociklusos csoporttal - ahol R , RQ és Σ jelentése a fenti - helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

X

R jelentése fenil-, tienil-, furil-, piridil-, pirimidil-, imidazolil-, pirazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolilvagy oxadiazolilcsoport, vagy a fenilcsoportot vagy a heterociklust egy vagy két, . azonos vagy különböző szubsztituens, mint

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, amino- vagy hidroxilcsoport helyettesíti; vagy x 7 ~R karboxilcsoportot vagy -C/O/R' általános

- 52 képletű karboxilcsoport-származékot jelent, ahol

R? jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, tri-/l-4 szénatomos alkil/-szilil-oxi-, amino-, /1-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-amino-, di-/l-4 szénatomos alkil/-aminο-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R^ X-R<3)-CH2- általános képletű csoportot jelent, ahol

X jelentése a fenti és

Q jelentése piridiniumkation, vagy egy vagy két, azonos vagy különböző csoporttal , mint 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio-, hidroxilesöpörttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, amino- vagy /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoporttal szubsztituált piridiniumkation; vagy

Q @R jelentése a szomszédos szénatomokon általános képletű kétértékű alkiléncsoporttal - ahol q = 3, 4 vagy

5 - szubsztituált piridiumkation, vagy a piridiumkationt olyan divalens alkiléncsoport szubsztituálja, melyet oxigén-, kénatom vagy egy vagy két nitrogénatom szakit meg, és ezenfelül egy vagy két kettöskötést tartalmaz hat, és a gyűrűben egy vagy két, azonos vagy különböző, fentebb meghatározott csoport

Q szubsztituálhatja, ha φβ jelentése szubsztituált piridiniumkation; vagy

Q

OR tiazolium- vagy szubsztituált tiazoliumkationt jelent, melyet egy vagy két, azonos vagy különböző csoport, mint amino-, 1-4 szénatomos alkil-, /1-4 szénatomos alkil/—tio—, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxil-, /1-4 szénatomos alkanoil/-oxi-, /1-4 szénatomos alkil/-szulfonil-oxi-csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, /1-4 szénatomos alkil/-tio- vagy aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesit; vagy

Q φΚ a szomszédos szénatomokon /-CH^-/ általános képletű divalens alkiléncsoporttal - ahol q = 5, 4 vagy 5 - szubsztituált tiazoliumkationt jelent.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az /1/ általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy a reagenseket etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban hozzuk egymással érintkezésbe.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol

A hidrogén-, halogénatomot, ciano-, hidroxil-, azido-, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-/l-6 szénatomos alkil/-, ciano-/l-6 szénatomos alkil/-, /1-6 szénatomos alkil/-tio-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoportot jelent.
5. Eljárás a /111/ általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy egy nem bázikus, mintegy

0 és 15 közötti dielektromos állandójú oldószerben litium-jodidot és egy /IV/ általános képletü vegyületet, vagy az utóbbi sóképzésre alkalmas sóját reagáltatjuk egymással; a fenti általános képletekben

W litiumiont;

karboxil-védőcsoportot jelent;

21 22 ,

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amino-védőcsöpört vagy -C/O/-R általános képletü

- 55 csoport, ahol R karbonsav-maradékot jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha

21 , 22 az R es R szubsztituensek egyike -C/O/-R általános képletű csoportot jelent, másikuk nem lehet hidrogénatom;

L jelentése -CIL^-CHg- vagy -CH=CH- csoport; és

R²^ fenil-, fenil-/l-6 szénatomos alkil/-, fenil-/l-6 szénatomos alkoxi/-, halogén-fenil-, furil- vagy naftilcsoportot jelent.
6. Az 5· igénypont szerinti eljárás a /111/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a reagenseket nem bázikus, mintegy

0 és 10 közötti dielektromos állandójú oldószerben hozzuk egymással érintkezésbe.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás a /111/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy a reakcióhoz etil-acetát vagy tetrahidrofurán oldószert alkalmazunk.