JPH05286971A - β−ラクタムのエステル開裂方法 - Google Patents

β−ラクタムのエステル開裂方法

Info

Publication number
JPH05286971A
JPH05286971A JP5024157A JP2415793A JPH05286971A JP H05286971 A JPH05286971 A JP H05286971A JP 5024157 A JP5024157 A JP 5024157A JP 2415793 A JP2415793 A JP 2415793A JP H05286971 A JPH05286971 A JP H05286971A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP5024157A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack W Fisher
ジャック・ウェイン・フィッシャー
Kristina Lynn Thomas
クリスティナ・リン・トーマス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH05286971A publication Critical patent/JPH05286971A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/02—Preparation
    • C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 β−ラクタムのエステル開裂法を提供する。 【構成】 誘電定数約０〜約１５を有する非塩基溶媒
中、ヨウ化リチウムと、化合物［II］または塩を形成す
ることができる化合物［II］の塩を反応させて式［Ｉ］
のβ−ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩
を製造する方法。 ［式中ＷはＬｉイオン；Ｗ１はカルボキシ保護基；Ｚは
−Ｓ（Ｏ）ｎ−（但し、ｎ＝０〜２）または−ＣＨ
２−；Ｒ９，Ｒ１０はＨまたは両者が合一して形成され
る二重結合；ｆは０（この場合ＡはＣ１〜６アルキルで
ある）または１（この場合、Ｒ９，Ｒ１０は二重結合を
形成する）；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃ１〜６アルキル、アミ
ノ保護基、またはＲ−ＣＯで表わされるカルボン酸残
基；ＡはＨ、ハロゲン、ＣＮ，ＯＨ，Ｎ３、（置換）Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アル
コキシ、ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−等；を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタムのエステル
開裂方法に関する。本発明は、有機化学および抗生物質
合成の分野に属し、温和な条件を用いてセファロスポリ
ン、カルバセファロスポリン、ペニシリンおよびアゼチ
ジン−２−オン−カルボン酸類からカルボキシ保護基を
脱離する方法を提供する。これらの化合物の合成過程に
おいて、いずれにしてもその酸性カルボキシ官能基を、
分子中の他のサイトにおける所要の反応と競合する反応
に関係することから封鎖または保護するため、該カルボ
キシ基を保護するのが好ましい。化学工程で処理するた
めにエステル型が好ましく経済的でもあるが、化合物は
抗生物質として酸型または塩型のいずれかで使用される
ので、最終的にはエステル基を脱離しなければならな
い。β−ラクタム化合物は加熱、酸性、および塩基性に
感受性を有するので、そのカルボキシ保護基を温和な条
件で脱離できることは有用である。
【０００２】
【従来の技術】エステル開裂方法は、マーチ(Ｍarch,
Ｊ.著:最新有機化学・反応・機構および構造(Ａdvanced
Ｏrganic Ｃhemistry,Ｒeactions,Ｍechanisms,and
Ｓtructure)第３版Ｊohn Ｗiley of Ｓons,ＮＹ,
３８６頁に記載されている。マーチによればエステル体
とヨウ化リチウムをピリジンまたは高沸点アミン中で加
熱することにより反応を完成することができるとのこと
である。マーチは、反応完結に導くために、より高い温
度または他の求核剤を必要とすると述べている。一般に
本発明に使用する化合物はこれらの条件で安定性がな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、特に
酸、塩基および加熱に感受性を有するβ−ラクタム化合
物を用いるための温和な条件下、たとえば最小限の加熱
条件下で行なうことができるエステル開裂方法を提供す
ることになる。本発明の方法は、エステル開裂のための
誘電定数約０〜約１５を有する非塩基溶媒中、ヨウ化リ
チウムを使用する方法を提供する。反応を完成させるた
め、誘電定数約０〜約１５の値を有する非塩基溶媒を使
用することは、加熱または他の求核剤を必要としないの
で、感受性化合物特に熱感受性化合物のためには理想的
である。
【０００４】セファロスポリン類の製造は、シボレー
(Ｃhauvette)(米国特許第４,０６４,３４３号)により広
く開示されている。ｌ−カルバセファロスポリン類の製
造は、クリステンセン(Ｃhristensen)ら(米国特許第４,
２２６,８６６号)およびミュンロー(Ｍunroe)(米国特許
第４,７９１,１０６号)に広く開示されている。ペニシ
リン類の製造は、シェーハン(Ｊ.Ｃ.Ｓheehan)およびラ
ウバッハ(Ｇ.Ｄ.Ｌaubach)(１９５１年)(ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテー(Ｊ.Ａm.Ｃhe
m.Ｓoc.)第７３巻第４３７６);シェーハン(Ｊ.Ｃ.Ｓhee
han)およびコレイ(Ｅ.Ｊ.Ｃorey)(１９５１年)(Ｊ.Ａm.
Ｃhem.Ｓoc.第７３巻４７５６);シェーハン(Ｊ.Ｃ.Ｓhe
ehan)およびラウバッハ(Ｇ.Ｄ.Ｌaubach)(１９５１年)
(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc．第７３巻４７５２)により開示さ
れている。アゼチジン−２−オン類の製造は、エバンズ
(Ｅvans)ら(米国特許第４,６６５,１７１号)に広く開示
されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化２４】 で示される化合物［Ｉ]またはその薬学的に許容される
塩類の製造法を提供する。すなわち、本発明は誘電定数
約０〜約１５を有する非塩基溶媒中、ヨウ化リチウム
と、式:
【化２５】 で示される化合物[ＩＩ]もしくは塩を形成することがで
きる化合物[ＩＩ]の塩を反応させることから成る化合物
[１]またはその薬学的に許容される塩の製造法を提供す
る。[式中、Ｗはリチウムイオン;Ｗ1はカルボキシ保護
基;Ｚは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ2−または−ＣＨ2
−;Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＲ10と合して
形成される二重結合;Ｒ10は水素、またはＲ9と合して形
成される二重結合;fは０または１(ただしfが１であると
き、Ｒ9およびＲ10はこの双方が結合して二重結合を形
成し、fが０であるとき、ＡはＣ1〜Ｃ6アルキル);R1お
よびＲ2は個別に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ保護
基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ(Ｒはカルボン酸残基)(ただしＲ1
またはＲ2の一方が−Ｃ(Ｏ)−Ｒであるとき、他方は水
素であることができない);Ａは水素、またはセファロス
ポリン、１−カルバセファロスポリンもしくはペニシリ
ン技術において見いだされる置換基から選ばれる置換基
を表わす。
【０００６】典型的Ａ置換基は、水素、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ
6)アルキル、シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシまたは式:−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3で示される基 [基中、Ｒ3はヒドロキシ、ハロ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、２−[トリ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルシリル]エトキ
シ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルオ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ、フェノキ
シまたは置換フェノキシ;またはＲ3は同一もしくは異な
る置換基１ないし２個で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ
(置換基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイ
ルアミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルチオ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1
〜Ｃ4)アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
カルボニルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ、アニリノ、置換
アニリノ、フェニル、置換フェニルまたは式:−ＮＨＲ4
で示される異項環アミノ基(基中、Ｒ4はチエニル、フリ
ルまたは式：
【化２６】 で示される窒素含有５員異項環基（Ｒ４aは水素、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル(置換基はカル
ボキシ、スルホまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ))、
またはＲ4は式:
【化２７】 で示される窒素含有６員環基(Ｒ4bは水素またはＣ1〜Ｃ
4アルキル))、または式;−ＳＲ5で示される異項環チオ
基(Ｒ5はフェニル、置換フェニルまたは前記のようなＲ
4基);または式:
【化２８】 で示される第四級異項環基(
【化２９】 )は式:
【化３０】 で示される窒素含有異項環基(Ｒ6aはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、ベンジルまたは−ＣＨ2ＣＯＣＨ3)、Ｘはハライ
ド、硫酸または硝酸アニオン));または式:
【化３１】 で示される異項環基(
【化３２】 およびＸは前記と同意義);または前記のような異項環基
Ｒ4;またはＲ3は式:−ＮＲ3aＲ3bで示されるアミノ基
(Ｒ3aおよびＲ3bは個別に水素、フェニル、置換フェニ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは同一もしくは異なる置換基
１ないし２個で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル(置換基は
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、フェニル、置換フェ
ニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ4アルカノイルアミノから選
ばれる基)またはＲ3aおよびＲ3bはこれらが結合する窒
素原子と合して形成されることができる式:
【化３３】 で示される５〜７員環基(Ｙは(−ＣＨ2−)pまたは−Ｃ
Ｈ2−Ｙ1−ＣＨ2−(pは２、３または４、Ｙ1は−Ｏ−、
−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ3c)−(Ｒ3cは水素またはＣ1〜Ｃ4
アルキル))、またはＲ3aは水素、およびＲ3bは置換Ｃ1
〜Ｃ4アルキル(置換基は異項環基Ｒ4、異項環アミノ基
−ＮＨＲ4、異項環チオ基−ＳＲ4または第四級異項環基
【化３４】 (Ｒ4、
【化３５】 およびＸは前記と同意義)));またはＲ3はフェニル、置
換フェニルまたは異項環アミノ基−ＮＨＲ4(Ｒ4は前記
と同意義);またはＲ3はＣ1〜Ｃ4アルキルまたは置換Ｃ1
〜Ｃ4アルキル(置換基はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノ
イルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ
オ、ハロ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、フェニル、置
換フェニル、フェニルチオ、置換フェニルチオ、フェノ
キシ、置換フェノキシ、アニリノ、置換アニリノ、異項
環基Ｒ4、異項環アミノ基−ＮＨＲ4、異項環チオ基−Ｓ
Ｒ4または第四級異項環基
【化３６】 もしくは
【化３７】 (Ｒ4、
【化３８】 およびＸは前記と同意義));またはＲ3はフェニル、チエ
ニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、
ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルまたは同一
もしくは異なる置換基１ないし２個で置換された上記フ
ェニルまたは異項環基(置換基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、アミノもしくはヒドロキシか
ら選ばれる基);またはＲ3はカルボキシ基またはこれか
ら誘導される式:−Ｃ(Ｏ)Ｒ7で示される基(Ｒ7は水素、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェノキシ、置換フ
ェノキシ、トリ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルシリルオキシ、アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルア
ミノ、フェニル、置換フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル);またはＲ3は式:
【化３９】 で示される基(Ｘは前記と同意義、
【化４０】 はピリジニウムまたは同一もしくは異なる置換基１ない
し２個で置換されたピリジニウム(置換基はＣ1〜Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、
ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、カル
ボキシ、カルバモイル、アミノまたはＣ1〜Ｃ4アルコキ
シカルボニル)、または
【化４１】 は、隣接する炭素原子上に、式:(−ＣＨ2−)q(qは３、
４ないし５)で示される二価のアルキレン基、またはか
かる二価のアルキレン基の中に酸素、硫黄もしくは１な
いし２個の窒素原子が介在する基を有し、加うるにこの
二価のアルキレン基が１ないし２個の二重結合を含有す
ることができる二価のアルキレン基を有するピリジニウ
ム、および＋Ｒ8が置換ピリジニウムであるとき、いず
れかの環上、前記のような置換基から選ばれる同一もし
くは異なる置換基１ないし２個を有することができる上
記のようなピリジニウム;または
【化４２】 はチアゾリウムまたは同一もしくは異なる置換基１ない
し２個で置換されたチアゾリウム(置換基はアミノ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル(置換基はヒドロキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス
ルホニルオキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオまたはアミノから選ばれる基));または
【化４３】 は、隣接する炭素原子上に式:(−ＣＨ2−)q(qは３、４
ないし５)で示される二価のアルキレン基を有するチア
ゾリウム)を表わす]
【０００７】また本発明は式:
【化４４】 で示される化合物[ＩＩＩ]またはその薬学的に許容され
る塩類の製造法を提供する。すなわち本発明は誘電定数
約０〜約１５を有する非塩基溶媒中、ヨウ化リチウム
と、式：
【化４５】 示される化合物［ＩＶ]または塩を形成することができ
る化合物[ＩＶ]の塩を反応させることから成る化合物
[ＩＩＩ]またはその薬学的に許容される塩の製造法を提
供する。[式中、Ｗ2はリチウムイオン;Ｗ3はカルボキシ
保護基;Ｒ21およびＲ22は個別に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、アミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ(Ｒはカルボン酸
残基)(ただしＲ21とＲ22の一方が−Ｃ(Ｏ)−Ｒであると
き、他方は水素であることができない);Ｌは−ＣＨ2−
ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−:Ｒ23はフェニル、フェニ
ル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキ
シ、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを表わす]。
【０００８】本発明の製造法により製せられる化合物は
β−ラクタム技術において知られている。この化合物の
理解および本発明で用いる出発化合物であるエステル体
の理解を確実にするため、次に化学式について検討、説
明する。
【０００９】前記一般式において、多くの基を記載する
ために種々の定められた用語を用いる。定められた用語
は有機化学における通常の意義を有する。本明細書で述
べる温度はすべて摂氏温度である。本明細書で用いる測
定値単位はすべて重量単位(ただし液体については容量
単位)である。
【００１０】用語“Ｃ1〜Ｃ6アルキル"は炭素原子１〜
６個を有する直鎖もしくは分枝状アルキル鎖を表わす。
典型的Ｃ1〜Ｃ6アルキル基はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルな
どを包含する。用語“Ｃ1〜Ｃ6アルキル"は、この定義
内に“Ｃ1〜Ｃ4アルキル"および“Ｃ1〜Ｃ3アルキル"を
包含する。
【００１１】“ハロ"はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを表わす。“Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル"
はカルボニル基に結合した炭素原子１〜４個の直鎖もし
くは分枝状アルコキシを表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシカルボニル基はメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルを包含する。
【００１２】“Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ"は炭素原子に結合
した炭素原子１〜６個を有する直鎖もしくは分枝状アル
キルを表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペン
トキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシなどを包含する。
用語“Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ"はこの定義内に用語“Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ"を包含する。
【００１３】“Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ"
はカルボニルオキシ基に結合した炭素原子１〜４個を有
する直鎖もしくは分枝状アルコキシ基を表わす。典型的
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ基はメトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシ
カルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、
ブトキシカルボニルオキシなどを包含する。
【００１４】“Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ"は硫黄原子に結
合した炭素原子１〜６個を有する直鎖もしくは分枝状ア
ルキル基を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基はメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t
−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキ
シルチオなどを包含する。用語“Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ"はこの定義内に用語“Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ"を包含
する。
【００１５】“ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル"は炭素原子１
〜６個を有する直鎖もしくは分枝状アルキル基にハロゲ
ン原子１〜６個が結合した基を表わす。典型的ハロ(Ｃ1
〜Ｃ6)アルキル基はクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、２−
クロロイソプロピル、２−フルオロプロピル、３−ブロ
モブチル、３−クロロイソブチル、フルオロ−t−ブチ
ル、５−ヨードペンチル、１,１−ジクロロイソペンチ
ル、６,６,６−トリブロモヘキシルなどを包含する。用
語“ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル"はこの定義内に用語“ハ
ロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル"を包含する。
【００１６】“シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル"は炭素原子
１〜６個を有する直鎖もしくは分枝状アルキル基にシア
ノ基を結合した基を表わす。典型的シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)ア
ルキル基はシアノメチル、２−シアノエチル、２−シア
ノプロピル、１−シアノイソプロピル、４−シアノブチ
ル、３−シアノイソブチル、シアノ−t−ブチル、４−
シアノペンチル、６−シアノヘキシルなどを包含する。
用語“シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル"はこの定義内に用語
“シアノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル"を包含する。
【００１７】“Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ"はアミノ基の
窒素原子に結合した炭素原子１〜４個を有する直鎖もし
くは分枝状アルキルアミノ基を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソ
ブチルアミノ、sec−ブチルアミノなどを包含する。
【００１８】“ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ"はアミノ
基の共通(common)窒素原子に結合した炭素原子１〜４個
のアルキル基２個を有する直鎖もしくは分枝状ジアルキ
ルアミノ基を表わす。典型的ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミ
ノ基はジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイ
ソプロピルアミノ、t−ブチルイソプロピルアミノ、ジ
−t−ブチルアミノなどを包含する。
【００１９】“Ｃ2〜Ｃ4アルケニル"は炭素原子２〜４
個を有する直鎖もしくは分枝状アルケニルを表わす。典
型的Ｃ2〜Ｃ4アルケニル基はエテニル、プロペニル、２
−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ルなどを包含する。
【００２０】“Ｃ2〜Ｃ6アルケニルオキシ"は酸素原子
に結合した炭素原子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝
状アルケニルを表わす。典型的Ｃ2〜Ｃ6アルケニルオキ
シ基はエテニルオキシ、プロペニルオキシ、２−プロペ
ニルオキシ、３−メチル−１−プロペニルオキシ、１−
ブテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ヘキセニ
ルオキシなどを包含する。
【００２１】“Ｃ2〜Ｃ4アルキニル"は炭素原子２〜４
個を有する直鎖もしくは分枝状アルキニルを表わす。典
型的Ｃ2〜Ｃ4アルキニル基はエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなど
を包含する。
【００２２】“Ｃ2〜Ｃ6アルキニルオキシ"は炭素原子
に結合した炭素原子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝
状アルキニルを表わす。典型的Ｃ2〜Ｃ6アルキニルオキ
シ基はエチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プ
ロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ペンチニル
オキシ、５−ヘキシニルオキシなどを包含する。
【００２３】“Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル"はスルホ
ニル基に結合した炭素原子１〜３個を有する直鎖もしく
は分枝状アルキル基を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ3アルキル
スルホニル基はメチルスルホニル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルを包
含する。
【００２４】“Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ"は
スルホニルアミノ基に結合した炭素原子１〜４個を有す
る直鎖もしくは分枝状アルキル基を表わす。典型的Ｃ1
〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基はメチルスルホニル
アミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニル
アミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホ
ニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチ
ルスルホニルアミノおよびt−ブチルスルホニルアミノ
を包含する。
【００２５】“Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル"はカルボニル基
に結合した炭素原子１〜４個の直鎖もしくは分枝状アル
キル基を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル基はエタ
ノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイ
ル、イソブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイ
ル、ペンタノイルなどを包含する。
【００２６】“Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ"はカルボ
ニルオキシ基に結合した炭素原子１〜４個をする直鎖も
しくは分枝状アルキル基を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ4アル
カノイルオキシ基はエタノイルオキシ、プロパノイルオ
キシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イ
ソブタノイルオキシ、sec−ブタノイルオキシ、t−ブタ
ノイルオキシ、ペンタノイルオキシなどを包含する。
【００２７】“Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ"はカルボ
ニルアミノ基に結合した炭素原子１〜４個を有する直鎖
もしくは分枝状アルキル基を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ4ア
ルカノイルアミノ基はエタノイルアミノ、プロパノイル
アミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、
イソブタノイルアミノ、sec−ブタノイルアミノ、t−ブ
タノイルアミノ、ペンタノイルアミノなどを包含する。
【００２８】“Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルオ
キシ"はカルバモイルオキシ基の窒素原子に結合した炭
素原子１〜４個を有する直鎖もしくは分枝状アルキルを
表わす。典型的Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルオ
キシ基はＮ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカ
ルバモイルオキシ、Ｎ−プロピルカルバモイルオキシ、
Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカル
バモイルオキシなどを包含する。
【００２９】“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモ
イルオキシ"はカルバモイルオキシ基の窒素原子に結合
する炭素原子１〜４個を有する直鎖もしくは分枝状アル
キル基２個の基を表わす。典型的Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)
アルキルカルバモイルオキシ基はＮ,Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル
オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルオキ
シ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキ
シ、Ｎ−プロピル−Ｎ−t−ブチルカルバモイルオキシ
などを包含する。
【００３０】“Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルア
ミノ"はカルバモイルアミノ基の窒素原子に結合した炭
素原子１〜４個を有する直鎖もしくは分枝状アルキルを
表わす。典型的なＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイル
アミノ基はＮ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ−エチル
カルバモイルアミノ、Ｎ−プロピルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−ブチル
カルバモイルアミノなどを包含する。
【００３１】“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモ
イルアミノ"はカルバモイルアミノ基の窒素原子に結合
した炭素原子１〜４個の直鎖もしくは分枝状アルキル基
２個を有する基を表わす。典型的Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)
アルキルカルバモイルアミノ基はＮ,Ｎ−ジメチルカル
バモイルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルアミ
ノ、Ｎ−エチル−イソプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ
−プロピル−Ｎ−t−ブチルカルバモイルアミノなどを
包含する。
【００３２】“フェニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル"はフェニ
ル基を有する炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝状ア
ルキルを表わす。典型的フェニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基
はフェニルメチル、２−フェニルエチル、３−フェニル
プロピル、１−フェニルイソプロピル、４−フェニルブ
チル、３−フェニルイソブチル、２−フェニル−sec−
ブチル、５−フェニルペンチル、３−フェニルヘキシ
ル、４,４−ジメチル−４−フェニルブチルなどを包含
する。
【００３３】“フェニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ"はフェ
ニル基を結合して有する炭素原子１〜６個の直鎖もしく
は分枝状アルコキシを表わす。典型的フェニル(Ｃ1〜Ｃ
6)アルコキシ基はフェニルメトキシ、２−フェニルエト
キシ、３−フェニルプロポキシ、１−フェニルイソプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシ、３−フェニルイソブト
キシ、２−フェニル−sec−ブトキシ、５−フェニルペ
ントキシ、４−フェニルヘキソキシ、４,４−ジメチル
−４−フェニルブトキシなどを包含する。
【００３４】“置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル"はシアノ、カル
ボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
メチルチオで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす。
典型的置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基はシアノメチル、２−カ
ルボキシエチル、１−クロロイソプロピル、２−エトキ
シブチル、１−アミノイソプロピル、２−エトキシブチ
ル、１−メチルチオプロピル、３−トリフルオロメチル
イソブチル、５−トリフルオロメチルチオペンチル、
１,１−ジメチル−４−クロロブチル、６−シアノヘキ
シルなどを包含する。
【００３５】用語“置換フェニル"、“置換フェノキ
シ"、置換フェニルチオ"、“置換アニリノ"および“置
換ピリジル"は、本明細書で使用するとき、かかるフェ
ノキシ環上、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
メチレンジオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ1
〜Ｃ4アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイ
ル、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ1〜Ｃ4アルカ
ノイルから選ばれる同一もしくは異なる置換基１〜２個
を有する基を表わす。かかる置換基を有する基の例とし
て、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４
−クロロフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−メチレンジオキシフェ
ニル、３−アミノフェニル、４−クロロフェノキシ、３
−エチルフェノキシ、３−ヒドロキシフェノキシ、２−
フルオロフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキ
シ、２,５−ジメチルフェノキシ、４−クロロフェニル
チオ、３,４−ジクロロフェニルチオ、２−メトキシフ
ェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、３−アセチル
アミノフェニルチオ、３−シアノフェニルチオ、４−メ
チルアニリノ、２,４−ジメチルアニリノ、３−カルボ
キシアニリノ、４−メトキシアニリノ、４−クロロアニ
リノ、３−ブロモアニリノ、３−クロロ−４−エトキシ
アニリノ、４−シアノアニリノ、４−カルバモイルアニ
リノなどが挙げられる。
【００３６】“アリール"はナフチル、チエニル、フリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ピリジル、４−ピ
リジルチオ、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまた
はチアジアゾリルから選ばれる構造を表わす。
【００３７】“アリールメチル"はメチレン部分に結合
したアリール基を表わす。典型的アリールメチル基はナ
フチルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ベンゾ
チエニルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンゾフリ
ルメチルなどを包含する。
【００３８】“置換アリールメチル"は、この基中のア
リール環がアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニ
ル、置換フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルア
ミノで置換されたアリールメチル基を表わす。典型的置
換アリールメチル基は２−アミノナフチルメチル、４−
ヒドロキシチエニルメチル、３−シアノフリルメチルな
どを包含する。
【００３９】用語“カルボキシ保護基"は、化合物上の
カルボン酸基以外の他の官能基の反応を行なう間に該カ
ルボン酸基を封鎖または保護するために用いる基を表わ
す。かかるカルボン酸保護基の例は、メチル、p−ニト
ロベンジル、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベ
ンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−
トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−
メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−
ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメ
トキシベンズヒドリル、t−ブチル、t−アミル、トリチ
ル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチ
ル、４,４',４"−トリメトキシトリチル、２−フェニル
プロプ−２−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメ
チルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチ
ル、β−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トル
エンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニル
エチル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリル
メチル)プロプ−１−エン−３−イルなどを包含する。
好ましいカルボキシ保護基はp−ニトロベンジル、p−メ
トキシベンジルおよびメチルである。これらの基の例は
更に次の文献中に見い出される。ハスラム(Ｅ．Ｈasla
m)著“有機化学における保護基"(Ｐrotective Ｇroups
in Ｏrganic Ｃhemistry)(Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭcＯmie編
Ｐlenum Ｐress, Ｎew Ｙerk, Ｎ.Ｙ．１９７３年)第
５章: およびグリーン(Ｔ．Ｗ．Ｇreene)著“有機合成
における保護基"(Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic
Ｓynthesis)(Ｊohn Ｗiley and Ｓons, Ｎew Ｙe
rk, Ｎ.Ｙ．１９８１年)第５章。関連する用語“保護さ
れたカルボキシ"は前記カルボキシ保護基で置換された
カルボキシ基を意味する。
【００４０】用語“アミノ保護基"は化合物の官能基を
反応させる間に、反応させるべきでないアミノ官能基を
封鎖または保護するために通常使用するアミノ基上の置
換基を表わす。かかるアミノ保護基の例は、ホルミル、
トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロ
アセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ベンゾイ
ルメチルスルホニル、２−(ニトロ)フェニルスルフェニ
ル、４−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよびウレ
タン型封鎖基(ベンジルオキシカルボニル、４−フェニ
ルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキ
シカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルエチ
−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２
−イルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボ
ニル、１−メチルシクロペンチルオキシカルボニル、シ
クロヘキシルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキ
シルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)
エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシ
カルボニル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(“Ｆ
ＭＯＣ")、アリルオキシカルボニル、１−(トリメチル
シリルメチル)プロプ−１エニルオキシカルボニル、４
−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロ
ポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニ
ル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イ
ソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカ
ルボニルのようなウレタン型封鎖基)などを包含する。
好ましいアミノ保護基はベンジルオキシカルボニルおよ
び４−フェニルオキサゾリジン−２−オンである。この
用語で表わされる基の例は、更に次の文献中に記載され
ている。バートン(Ｊ．Ｗ．Ｂarton)著 “有機化学にお
ける保護基" (Ｐrotective Ｇroups Ｉn Ｏrganic
Ｃhemistry)(Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭcＯmie編 Ｐlenum Ｐres
s, Ｎew Ｙerk, Ｎ.Ｙ．１９７３年)第５章: およびグ
リーン(Ｔ．Ｗ．Ｇreene)著 “有機合成における保護
基" (Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s)(Ｊohn Ｗiley and Ｓons, Ｎew Ｙerk, Ｎ.Ｙ．
１９８１年)第７章。関連用語 “保護されたアミノ" は
前記アミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
【００４１】用語 “薬学的に許容される塩" は生体に
対して実質的に非毒性の化合物[Ｉ]および[ＩＩＩ]の塩
を意味する。セファロスポリン、カルバセファロスポリ
ン、ペニシリンおよびアゼチジン−２−オン化合物は、
適当な塩基との塩、特にその薬学的に許容される非毒性
塩類を形成する。カルボキシ基は水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカ
リ土金属、炭酸水素アルカリ金属または炭酸水素アルカ
リ土金属との塩を形成することができる。かかる薬学的
に許容される塩類の例はナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩およびマグネシウム塩である。またジベンジ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、
エタノールアミン、ジエタノールアミンおよび同様のア
ミンのようなアミン類と塩を形成することができる。同
様に化合物を、常套の塩形成方法により２個ないしそれ
以上のカルボキシ基で置換するとき、二塩および三塩が
得られる。加うるにセファロスポリン、カルバセファロ
スポリン、ペニシリンおよびアゼチジン−２−オン化合
物を適当な酸により塩を形成させて薬学的に許容される
塩を得ることができる。このための適当な酸の典型的な
例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、炭
酸、クエン酸などを包含する。
【００４２】用語 “非塩基溶媒" は遊離アミノ基を含
まない有機溶媒を表わす。典型的非塩基溶媒は塩化メチ
レン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、二硫化炭素、クロロホルム、ヘキサン、四塩化炭
素、シクロヘキサンなどを包含する。
【００４３】式[Ｉ]における−Ｃ(Ｏ)−Ｒ基中、Ｒによ
って表わされる用語 “カルボン酸の残基は、セファロ
スポリンおよびカルボセファロスポリン技術で知られた
７位側鎖の残基、ならびにペニシリン技術で知られた６
位側鎖の残基を包含する。これらの側鎖はＣ1〜Ｃ20カ
ルボン酸の残基であって、側鎖の例としてＲが以下に示
す基である側鎖が挙げられる。Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ナフチル、フェニル、置
換フェニル、アリールメチル、置換アリールメチルまた
は式:
【化４６】 で示される基(基中、aおよびa'は個別に水素、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル
オキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、カルボキシ、カル
バモイル、アミノスルホニル、ヒドロキシメチル、アミ
ノメチルまたはカルボキシメチル、Ｅは−Ｏ−または−
Ｓ−、mは０または１)、またはＲは式：
【化４７】 で示される基、（基中、ＲOはシクロヘキサ−１,４−ジ
エニル、フェニル、置換フェニルまたはアリール、Ｑは
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、カルボキ
シ、スルホ、アミノ、スルホアミノまたは式:
【化４８】
【化４９】 で示される構造から選ばれる基、(基中、ＲXは水素また
はＣ1〜Ｃ3アルキル、ＲZは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルス
ルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルカノイ
ル、ＲYはＣ1〜Ｃ4アルキル、フリル、チエニル、フェ
ニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロ
スチリル、ニトロスチリルまたは式:−ＮＲXＲZで示さ
れる基(ＲXおよびＲZは前記と同意義)、ＲVはＣ1〜Ｃ4
アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはハ
ロ、ＲWはＣ1〜Ｃ4アルキル、カルボキシ、アミノまた
はハロ、rは２または３、sは１、２または３、tは０ま
たは１)))、またはＲは式:
【化５０】 で示される基、(基中、Ｒ11はシクロヘキサ−１,４−ジ
エニル、フェニル、置換フェニルまたはアリール、Ｒ13
は水素またはハロ、Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
2〜Ｃ4アルケニル、アリールメチル、式:
【化５１】 で示される環式ラクタム基(lは２、３または４、Ｒ14は
水素またはＣ1〜Ｃ3アルキル)、またはＲ12はカルボキ
シ置換アルキルまたは式:
【化５２】 で示されるシクロアルキル基(bおよびb'は個別に水素ま
たはＣ1〜Ｃ3アルキル、nは０、１、２または３、また
はbおよびb'はこれらが結合する炭素と合して形成され
る３〜６員炭素環式基、Ｒ15はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ))を表
わす。
【００４４】前記種々の式のすべての組合わせにより、
本発明の製造法で処理できる化合物を提供するが、この
製造法のためある種の化合物が好ましい。たとえば化合
物[ＩＩ]は、Ｒ1、Ｒ2およびＷ1が前記のような基; fが
１; Ｒ9およびＲ10が双方を合して形成される二重結合;
Ｚが−Ｓ−または−ＣＨ2−; およびＡが水素、ハロ、
シアノ、ヒドロキシ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシである化合物が好まし
い。これらの好ましい化合物のうち、Ａがハロ、ハロ
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物が特に好まし
い。
【００４５】加うるに化合物[ＩＩ]は、Ｒ1、Ｒ2および
Ｗ1が前記のような基、fが０、Ｚが−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−
または−ＳＯ2−、Ａがメチル、Ｒ9がメチル、およびＲ
10が水素である化合物が好ましい。
【００４６】化合物[ＩＩ]および[ＩＶ］はこの分野の
技術者によく知られた化学的合成法により製造すること
ができる。エステル開裂方法は、適当な置換基を有し、
４位にエステル基を有するセファロスポリンもしくは１
−カルバセファロスポリン化合物、３位にエステル基を
有するペニシリン化合物または１位にエステル基を有す
るアゼチジン−２−オンとヨウ化リチウムを、適当な溶
媒中で反応させる方法を包含する。
【００４７】この反応は、適当に置換されたセファロス
ポリン、１−カルバセファロスポリン、ペニシリンまた
はアゼチジン−２−オンエステル化合物とヨウ化リチウ
ムを、誘電定数約０〜約１５の非塩基溶媒中に単に混合
することにより行なわれる。ヨウ化リチウムは、一般に
当モル比ないし約６モル過剰量で使用する。ヨウ化リチ
ウムは、セファロスポリン、１−カルバセファロスポリ
ン、ペニシリンまたはアゼチジン−２−オン化合物に比
し、好ましくは少なくとも約２モル過剰量で使用する。
【００４８】この製造法のために適当な溶媒は、非塩基
すなわち遊離アミノ基を含むことなく、誘電定数約０〜
約１５の勇気溶媒を包含する。この反応は好ましくは誘
電定数約０〜１０の溶媒中で行なわれる。特に好ましい
溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを包含す
る。
【００４９】この反応は、約２０℃ないし反応混合物の
還流温度の温度範囲で進行させるとき、７２時間以内で
完結する。この反応は好ましくは約５５〜８０℃、約１
〜１６時間で行ない、かかる温和な条件がβ−ラクタム
類のために特に適当である。
【００５０】反応が完結したら、生成物が適当な溶媒に
溶解し、得られた溶液をpＨ約１．８〜約３．５に調節
することにより、リチウム塩として単離するか、または
カルボン酸型に変換することができる。この技術分野で
知られた操作により生成物をいずれかの型で単離するこ
とができる。たとえば沈澱した固体を濾集し、抽出、蒸
発または傾斜により反応溶媒を除くことができる。要す
れば更に結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナのよ
うな個体支持体上クロマトグラフィーなどの通常の技術
により生成物を精製することができる。
【００５１】次に実施例により更に本発明の特定の態様
を説明する。しかし実施例は本発明を単に説明すること
のみに目的があり、いずれの点においても本発明の範囲
を限定することを意図するものではなく、そのように解
釈されるべきものでないことは理解されるべきである。
【００５２】実施例１ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸の製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸p−ニトロベンジル３．０６g(５ミリモル)と酢酸
エチル３０mlのスラリーに、ヨウ化リチウム２．０g(１
５ミリモル)を加える。この混合物を室温でほぼ３日間
反応させる。高速液体クロマトグラフィーに従って反応
の完結を確定したとき、水５０mlを加えて７β−[(Ｓ)
−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸リチウ
ムを沈澱させる。得られた混合物を撹拌して塩を再溶解
し、生成した各層を分離し、水層を濃塩酸でpＨ１．８
９に調節して明黄色固体を形成させる。固体を濾集し、
水およびジエチルエーテルで順次洗い、所望の標記生成
物１．１９gを得る。 元素分析、Ｃ18Ｈ15Ｎ2ＳＯ8Ｆ3として、 計算値: Ｃ,４５.３８; Ｈ,３.１７; Ｎ,５.８８, 実測値: Ｃ,４５.６５; Ｈ,３.３１; Ｎ,６.０５。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ１.９５(m,１); ２.０３
(m,１); ２.５５(m,２);３.７８(m,１); ４.０３(dd,
１); ４.５２(d,１); ４.７０(t,１); ５.０２(dd,１);
７.４０(m,５)。
【００５３】実施例２ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸の製造 前記実施例１における混合物を６５℃で約９０分間反応
させること以外は実質的に実施例１の操作に従って処理
し、黄色固体１．７３gとして標記化合物を得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ１.９５(m,１); ２.０８
(m,１); ２.５８(m,２);３.８０(m,１); ４.１０(dd,
１); ４.５５(d,１); ４.７０(t,１); ５.０３(dd,１);
７.３０(m,５)。
【００５４】実施例３ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸の製造 ７β[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−
３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル０．９
９６g(２ミリモル)とエチレングリコールジメチルエー
テル１０mlのスラリーに、ヨウ化リチウム０．８０g(６
ミリモル)を加える。この混合物を加熱還流して約３時
間反応させる。高速液体クロマトグラフィーにより反応
の完結が確定されたとき、溶液を室温に冷やし、水１０
mlを加えて７β[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−
２−オン−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸リチウムを沈澱
させる。これに塩化メチレン１０mlを加えて沈澱を再溶
解する。生成した各層を分離し、水層を１Ｎ塩酸でpＨ
１.９４に調節して明黄色固体を形成させる。固体を濾
集し、ジエチルエーテルで洗い、所望の標記生成物０．
４１gを得る。 元素分析、Ｃ17Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｃlとして、 計算値: Ｃ,５６.２９; Ｈ,４.１７; Ｎ,７.７２; Ｃl,
９.７７, 実測値: Ｃ,５６.２３; Ｈ,４.３０; Ｎ,７.６０; Ｃl,
１０.０８。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ１.９５(m,２); ２.５５
(m,２); ３.７２(m,１);４.０８(dd,１); ４.４２(d,
１); ４.７０(t,１); ５.００(dd,１); ７.４０(m,
５)。
【００５５】実施例４ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル６g
(１２．１ミリモル)のテトラヒドロフラン７３．５ml溶
液に、ヨウ化リチウム９．７２g(７２．６ミリモル)を
加える。この混合物を加熱還流して約４．５時間反応さ
せる。高速液体クロマトグラフィーにより反応の完結が
確定されたとき、この溶液を冷やして白色固体を形成さ
せる。固体を濾集し、冷テトラヒドロフラン、次いでジ
エチルエーテルで引き続いて洗い、所望の標記生成物
３．８３gを得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／ＴＦＡ): δ１.９８(m,２);
２.５２(m,２); ３.７３(m,１); ４.０８(dd,１); ４.
４２(d,１); ４.７０(t,１); ５.００(dd,１);７.３８
(m,５)。
【００５６】実施例５ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル０．
９９６g(２ミリモル)、塩化メチレン１０mlおよびヨウ
化リチウム１．６g(１２ミリモル)を用い、実質的に実
施例４記載の方法に従って標記化合物を製造する。混合
物を還流温度でほぼ５日間反応させ、黄色固体１．７２
g(４０％が所望の標記生成物であった)を得る。
【００５７】実施例６ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−ブロモ−
３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−ブロモ−
３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル０．
５４２g(１ミリモル)、テトラヒドロフラン６．１mlお
よびヨウ化リチウム０．８０３g(６ミリモル)を用い、
実質的に実施例４記載の方法に従って標記化合物を製造
する。混合物を還流温度で約２．５時間反応させ、白色
固体０．２９gを得る。 元素分析、Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｂr-Ｌi+として、 計算値: Ｃ,４９.４２; Ｈ,３.４２; Ｎ,６.７８; Ｏ,
１９.３６; Ｂr,１９.３４, 実測値: Ｃ,４９.３９; Ｈ,３.４１; Ｎ,６.５３; Ｏ,
１９.５７; Ｂr,１９.３７。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／ＴＦＡ): δ１.９５(m,２);
２.６８(m,２); ３.７５(m,１); ４.１０(dd,１); ４.
４５(d,１); ４.７０(t,１); ４.９８(dd,１);７.３５
(m,５)。
【００５８】実施例７ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸の製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸メチル１．５０g(４ミリ
モル)、酢酸エチル１６mlおよびヨウ化リチウム１．６
１g(１２ミリモル)を用い、実質的に実施例１記載の方
法に従って標記化合物を製造する。混合物を還流温度で
約４．５時間反応させ、黄色固体０．６５gを得る。 元素分析、Ｃ17Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｃlとして、 計算値: Ｃ,５６.２９; Ｈ,４.１７; Ｎ,７.７２, 実測値: Ｃ,５６.３２; Ｈ,４.４６; Ｎ,７.５８。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ１.９５(m,２); ２.５８
(m,２); ３.７８(m,１);４.１０(dd,１); ４.４５(d,
１); ４.７６(t,１); ５.００(dd,１); ７.４０(m,
５)。
【００５９】実施例８ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸メチル０．３７７g(１ミ
リモル)、テトラヒドロフラン６．１mlおよびヨウ化リ
チウム０．８０３g(６ミリモル)を用い、実質的に実施
例４記載の方法に従って標記生成物を製造する。混合物
を還流温度で約８時間反応させ、白色固体０．２０gを
得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／Ｄ2Ｏ): δ１.９１(m,２);
２.３２(m,２); ３.５２(m,１); ４.０６(dd,１); ４.
２２(d,１); ４.６８(t,１); ４.９５(dd,１); ７.３８
(m,５)。
【００６０】実施例９ ７β−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルバ(１
−デチア)−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸リチウムの製造 ７β−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルバ(１
−デチア)−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸p−ニトロベンジル０．２４g(０．５ミリモル)、酢酸
エチル５mlおよびヨウ化リチウム０．２g(１．５ミリモ
ル)を用い、実質的に実施例４記載の方法に従って標記
生成物を製造する。混合物を還流温度で約３時間反応さ
せ、明黄色固体０．１６g(８５％は所望の標記化合物で
あった)を得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／ＴＦＡ): δ１.８０(m,２);
２.５２(m,２); ３.８２(m,１); ５.０２(q,２); ５.１
８(m,１); ７.３０(m,５); ８.１２(d,１)。
【００６１】実施例１０ ７β−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルバ(１
−デチア)−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸リチウムの製造 ７β−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−カルバ(１
−デチア)−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸p−メトキシベンジル０．２４g(０．５ミリモル)、酢
酸エチル５mlおよびヨウ化リチウム０．２g(１．５ミリ
モル)を用い、実質的に実施例４記載の方法に従って標
記生成物を製造する。混合物を還流温度で約４時間反応
させ、白色固体０．１０gを得る。 元素分析、Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｃl-Ｌi+として、 計算値: Ｃ,５３.８８; Ｈ,３.９６; Ｎ,７.８５; Ｏ,
２２.４３; Ｃl,９.９４, 実測値: Ｃ,５３.８８; Ｈ,４.１５; Ｎ,７.６０; Ｏ,
２２.６３; Ｃl,９.６８。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／ＴＦＡ): δ１.７８(m,２);
２.５７(m,２); ３.８２(m,１); ５.０２(q,２); ５.１
８(m,１); ７.３０(m,５); ８.１２(d,１)。
【００６２】実施例１１ ３−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−
３−イル]−４−[２−フリルエチル]アゼチジン−２−
オン−１−エタン酸の製造 ３−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−
３−イル]−４−[２−フリルエチル]アゼチジン−２−
オン−１−エタン酸p−ニトロベンジル２．６０g(５ミ
リモル)、酢酸エチル２０mlおよびヨウ化リチウム２．
０g(１５ミリモル)を用い、実質的に実施例１記載の方
法に従って標記化合物を製造する。混合物を還流温度で
ほぼ７．５時間反応させ、明黄色固体１．５４gを得
る。 元素分析、Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ6として、 計算値: Ｃ,６２.４９; Ｈ,５.２４; Ｎ,７.２９, 実測値: Ｃ,６２.４６; Ｈ,５.２７; Ｎ,７.２２。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ１.５８(m,１); １.６８(m,１);
２.５６(t,２); ３.３４(d,１); ３.８５(q,１); ４.２
０(d,１); ４.２２(t,１); ４.５５(d,１); ４.６５(t,
１); ４.８８(m,１); ７.３２(m,５)。
【００６３】実施例１２ ７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造 ７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸p−ニトロベンジル３．７g(１０ミリモル)とテトラ
ヒドロフラン６１mlのスラリーに、ヨウ化リチウム８．
０３g(６０ミリモル)を加える。この混合物を加熱還流
して約２．５時間反応させる。溶液を冷やして７β−ア
ミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸リチ
ウムを完全に沈澱させる。この沈澱を濾集し、テトラヒ
ドロフラン２５ml中に懸濁し、１Ｎ塩酸でpＨ３．７に
調節すると明るい固体が生成する。固体を濾集し、テト
ラヒドロフラン／水(２５:３)溶液で洗い、所望の標記
生成物０．５９gを得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／ＴＦＡ): δ３.７２(d,１);
４.００(d,１); ５.１８(d,１); ５.２８(d,１)。
【００６４】実施例１３ ３β−アミノ−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−アミノ−１−カルバ(１−デチア)−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル・一
塩酸塩１．９４g(５ミリモル)、酢酸エチル１９mlおよ
びヨウ化リチウム１．３４g(１０ミリモル)を用い、実
質的に実施例４記載の方法に従って標記化合物を製造す
る。混合物を還流温度でほぼ２４時間反応させ、明緑色
固体１．５７g(この３５％は所望の標記生成物であっ
た)を得る。
【００６５】実施例１４ ７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造 ７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸p−ニトロベンジル・一塩酸塩４．０６g(１０ミリ
モル)と酢酸エチル４０mlのスラリーに、ヨウ化リチウ
ム４．０１g(３０ミリモル)を加える。この混合物を加
熱還流して約３時間反応させる。高速液体クロマトグラ
フィーで反応完結を確定したとき、混合物を室温に冷や
し、水４０mlを加え、この溶液を５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液でpＨ７．３に調節する。生成した各層を分離
し、水層に塩化メチレン１０mlを加え、生成した混濁液
はゆっくり分離する。この水層を単離し、濃塩酸でゆっ
くりpＨ３．２に調節し、明黄褐色固体を得る。固体を
濾集し、アセトンおよびジエチルエーテルで順次洗い、
固体１．２g(この７３％は所望の標記生成物であった)
を得る。
【００６６】実施例１５ ７β−Ｎ−[３−フェニル−１−メチルプロペン−３−
オン−１−イル]−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸リチウムの製造 ７β−Ｎ−[３−フェニル−１−メチル−プロペン−３
−オン−１−イル]−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸p−ニトロベンジル１．０３g(２ミリモル)、
テトラヒドロフラン１２mlおよびヨウ化リチウム０．８
１g(６ミリモル)を用い、実質的に実施例４記載の方法
に従って標記生成物を製造する。混合物を還流温度で約
１２時間反応させて明黄褐色固体０．５４gを得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ２.１０(s,３); ３.４０
(d,１); ３.８０(d,１);５.１２(d,１); ５.６３(m,
１); ５.９５(s,１); ７.４３(m,２); ７.８５(d,２);
１１.４０(d,１)。
【００６７】実施例１６ ７β−Ｎ−メトキシカルボニル−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−Ｎ−メトキシカルボニル−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル２．１４g(５
ミリモル)、酢酸エチル２０mlおよびヨウ化リチウム
２．０g(１５ミリモル)を用い、実質的に実施例４記載
の方法に従って標記生成物を製造する。混合物を還流温
度で約９０分間反応させ、暗褐色固体１．３９g(この９
４％は所望の標記生成物であった)を得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ３.３０(d,１); ３.５２
(s,３); ３.７２(d,１);４.９５(d,１); ５.２８(m,
１); ８.２８(d,１)。
【００６８】実施例１７ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−ヨード−
３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−ヨード−
３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロベンジル２．
９５g(５ミリモル)とテトラヒドロフラン３０．５mlの
スラリーに、ヨウ化リチウム４．０g(３０ミリモル)を
加える。この混合物を加熱還流して約７．５時間反応さ
せる。高速液体クロマトグラフィーで反応完結を確定し
たとき、この反応混合物に酢酸エチル３０mlをゆっくり
加える。混合物を室温に冷やして白色固体を生成させ
る。固体を濾集し、順次、テトラヒドロフラン／酢酸エ
チル(１:１)溶液、酢酸エチルおよびジエチルエーテル
で洗い、所望の標記生成物１．４９gを得る。 元素分析、Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｉ-Ｌi+として、 計算値: Ｃ,４４.３７; Ｈ,３.０７; Ｎ,６.０９; Ｉ,
２７.５８, 実測値: Ｃ,４４.１０; Ｈ,３.０４; Ｎ,５.８０; Ｉ,
２７.３８。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６／ＴＦＡ): δ１.８８(m,２);
２.６８(m,２); ３.７５(m,１); ４.０８(q,１); ４.４
３(d,１); ４.６８(t,１); ４.９８(q,１); ７.３５(m,
５)。
【００６９】実施例１８ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロ
ベンジル５．３１g(１０ミリモル)と酢酸エチル１０６m
lのスラリーに、ヨウ化リチウム２．００g(１５ミリモ
ル)を加える。この混合物を加熱還流して約７時間反応
させ、７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−ト
リフルオロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸リチ
ウムを沈澱させる。反応混合物を室温に冷やし、更に１
２時間反応させる。高速液体クロマトグラフィーにより
反応の完結が確定されたとき、水１００mlを加えてリチ
ウム塩を溶解する。生成した各層を分離し、水層を濃塩
酸でpＨ１．８７に調節して明黄色固体を形成させる。
固体を濾集し、水洗して所望の標記生成物３．３８gを
得る。 元素分析、Ｃ18Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｆ3として、 計算値: Ｃ,５４.５５; Ｈ,３.８２; Ｎ,７.０７; Ｆ,
１４.３８, 実測値: Ｃ,５４.７８; Ｈ,３.９７; Ｎ,６.８７; Ｆ,
１４.４５。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d−６): δ１.６７(m,２); ２.０７
(m,１); ２.２８(m,１);３.７８(m,１); ４.１４(dd,
１); ４.５７(d,１); ４.７３(t,１); ５.０３(dd,１);
７.３８(m,５); １４.０３(s,１)。
【００７０】実施例１９ ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸リチウムの
製造 ７β−[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル]−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフル
オロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−ニトロ
ベンジル１．０６g(２ミリモル)、ジオキサン１２．２m
lおよびヨウ化リチウム１．６１(１２ミリモル)を用
い、実質的に実施例４記載の方法に従って標記生成物を
製造する。混合物を６５℃で一夜反応させ、得られた暗
黄色固体１．２４gは所望の標記生成物とヨウ化リチウ
ムの混合物であった。
【００７１】実施例２０ ６−フタルイミドペニシリン酸−１β−オキシドの製造 ６−フタルイミドペニシリン酸p−ニトロベンジルエス
テル−１β−オキシド１．２５g(２．５ミリモル)、酢
酸エチル２０mlおよびヨウ化リチウム１．０g(７．５ミ
リモル)を用い、実質的に実施例１記載の方法に従って
標記化合物を製造する。混合物を還流温度でほぼ２時間
反応させ白色固体０．５４gを得る。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,d6): δ１.２０(s,３); １.６０(s,
３); ４.３５(s,１);４.８０(d,１); ６.００(d,１);
７.８５(m,４); １３.７０(bs,１)。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 499/42 499/44 499/86 501/04 9284−4Ｃ 501/16 9284−4Ｃ 501/22 9284−4Ｃ 501/24 9284−4Ｃ 501/59 9284−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/43 7252−4Ｃ 31/435 7252−4Ｃ 31/545 ＡＤＺ 7252−4Ｃ (72)発明者 クリスティナ・リン・トーマス アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、リズモア・イースト・ド ライブ1055番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 で示される化合物[１]またはその薬学的に許容される塩
    を製造するに当り、誘電定数約０〜約１５を有する非塩
    基溶媒中、ヨウ化リチウムと、式: 【化２】 で示される化合物[ＩＩ]または塩を形成することができ
    る化合物[ＩＩ]の塩を反応させることを特徴とする前記
    化合物[１]またはその薬学的に許容される塩類の製造
    法。[式中、Ｗはリチウムイオン;Ｗ1はカルボキシ保護
    基;Ｚは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ2−または−ＣＨ2
    −;Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＲ10と合して
    形成される二重結合;R10は水素、またはＲ9と合して形
    成される二重結合;fは０または１(ただしfが１であると
    き、Ｒ9およびＲ10はこの双方が結合して二重結合を形
    成し、fが０であるとき、ＡはＣ1〜Ｃ6アルキル);Ｒ1お
    よびＲ2は個別に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ保護
    基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ(Ｒはカルボン酸残基)(ただしＲ1
    またはＲ2の一方が−Ｃ(Ｏ)−Ｒであるとき、他方は水
    素であることができない);Ａは水素、またはセファロス
    ポリン、１−カルバセファロスポリンもしくはペニシリ
    ン技術において見いだされる置換基から選ばれる置換基
    を表わす]。
  2. 【請求項２】 fが１、Ａが水素、ハロ、シアノ、ヒド
    ロキシ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)
    アルキル、シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメタンスル
    ホニルオキシまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3で示される基 [基中、Ｒ3はヒドロキシ、ハロ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、２−[トリ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルシリル]エトキ
    シ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルオ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ、フェノキ
    シまたは置換フェノキシ;またはＲ3は同一もしくは異な
    る置換基１ないし２個で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ
    (置換基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
    ノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイ
    ルアミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ルチオ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1
    〜Ｃ4)アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜
    Ｃ4)アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
    カルボニルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
    ニルアミノ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルアミ
    ノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルバモイルアミ
    ノ、Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ、アニリノ、置換
    アニリノ、フェニル、置換フェニルまたは式:−ＮＨＲ4
    で示される異項環アミノ基(基中、Ｒ4はチエニル、フリ
    ルまたは式： 【化３】 で示される窒素含有５員異項環基（Ｒ4aは水素、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル(置換基はカル
    ボキシ、スルホまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ))、
    またはＲ4は式: 【化４】 で示される窒素含有６員環基(Ｒ4bは水素またはＣ1〜Ｃ
    4アルキル))、または式;−ＳＲ5で示される異項環チオ
    基(Ｒ5はフェニル、置換フェニルまたは前記のようなＲ
    4基);または式: 【化５】 で示される第四級異項環基( 【化６】 )は式: 【化７】 で示される窒素含有異項環基(Ｒ6aはＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル、ベンジルまたは−ＣＨ2ＣＯＣＨ3)、Ｘはハライ
    ド、硫酸または硝酸アニオン));または式: 【化８】 で示される異項環基( 【化９】 およびＸは前記と同意義);または前記のような異項環基
    Ｒ4;またはＲ3は式:−ＮＲ3aＲ3bで示されるアミノ基
    (Ｒ3aおよびＲ3bは個別に水素、フェニル、置換フェニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは同一もしくは異なる置換基
    １ないし２個で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル(置換基は
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、フェニル、置換フェ
    ニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ4アルカノイルアミノから選
    ばれる基)、またはＲ3aおよびＲ3bはこれらが結合する
    窒素原子と合して形成されることができる式: 【化１０】 で示される５〜７員環基(Ｙは(−ＣＨ2−)pまたは−Ｃ
    Ｈ2−Ｙ1−ＣＨ2−(pは２、３または４、Ｙ1は−Ｏ−、
    −Ｓ−または−Ｎ(Ｒ3c)−(Ｒ3cは水素またはＣ1〜Ｃ4
    アルキル))、またはＲ3aは水素、およびＲ3bは置換Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル(置換基は異項環基Ｒ4、異項環アミノ基
    −ＮＨＲ4、異項環チオ基−ＳＲ4または第四級異項環基 【化１１】 (Ｒ4、 【化１２】 およびＸは前記と同意義)));またはＲ3はフェニル、置
    換フェニルまたは異項環アミノ基−ＮＨＲ4(Ｒ4は前記
    と同意義);またはＲ3はＣ1〜Ｃ4アルキルまたは置換Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル(置換基はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノ
    イルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ
    オ、ハロ、カルボキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、フェニル、置
    換フェニル、フェニルチオ、置換フェニルチオ、フェノ
    キシ、置換フェノキシ、アニリノ、置換アニリノ、異項
    環基Ｒ4、異項環アミノ基−ＮＨＲ4、異項環チオ基−Ｓ
    Ｒ4または第四級異項環基 【化１３】 もしくは 【化１４】 (Ｒ4、 【化１５】 およびＸは前記と同意義));またはＲ3はフェニル、チエ
    ニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、
    ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
    ル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルまたは同一
    もしくは異なる置換基１ないし２個で置換された上記フ
    ェニルまたは異項環基(置換基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1
    〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、アミノもしくはヒドロキシか
    ら選ばれる基);またはＲ3はカルボキシ基またはこれか
    ら誘導される式:−Ｃ(Ｏ)Ｒ7で示される基(Ｒ7は水素、
    ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェノキシ、置換フ
    ェノキシ、トリ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルシリルオキシ、アミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルア
    ミノ、フェニル、置換フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル）；またはＲ３は式: 【化１６】 で示される基(Ｘは前記と同意義、 【化１７】 はピリジニウムまたは同一もしくは異なる置換基１ない
    し２個で置換されたピリジニウム(置換基はＣ1〜Ｃ4ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、
    ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、カル
    ボキシ、カルバモイル、アミノまたはＣ1〜Ｃ4アルコキ
    シカルボニル)、または 【化１８】 は、隣接する炭素原子上に、式:(−ＣＨ2−)q(qは３、
    ４ないし５)で示される二価のアルキレン基、またはか
    かる二価のアルキレン基の中に酸素、硫黄もしくは１な
    いし２個の窒素原子が介在する基を有し、加うるにこの
    二価のアルキレン基が１ないし２個の二重結合を含有す
    ることができる二価のアルキレン基を有するピリジニウ
    ム、および 【化１９】 が置換ピリジニウムであるとき、いずれかの環上、前記
    のような置換基から選ばれる同一もしくは異なる置換基
    １ないし２個を有することができる上記のようなピリジ
    ニウム；または 【化２０】 はチアゾリウムまたは同一もしくは異なる置換基１ない
    し２個で置換されたチアゾリウム（置換基はアミノ、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシまたは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル(置換基はヒドロキ
    シ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス
    ルホニルオキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルチオまたはアミノから選ばれる基));または 【化２１】 は、隣接する炭素原子上に式:(−ＣＨ2−)q(qは３、４
    ないし５)で示される二価のアルキレン基を有するチア
    ゾリウム)を表わす]である請求項１記載の化合物[Ｉ]の
    製造法。
  3. 【請求項３】 反応試剤を酢酸エチルまたはテトラヒド
    ロフラン中で接触させる請求項１記載の化合物[Ｉ]の製
    造法。
  4. 【請求項４】 Ａが水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
    アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、
    シアノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ
    1〜Ｃ6アルコキシまたはトリフルオロメタンスルホニル
    オキシである請求項２記載の化合物[Ｉ]の製造法。
  5. 【請求項５】 式: 【化２２】 で式される化合物[ＩＩＩ]またはその薬学的に許容され
    る塩を製造するに当り、誘電定数約０〜約１５を有する
    非塩基溶媒中、ヨウ化リチウムと、式: 【化２３】 で示される化合物[ＩＶ]または塩を形成することができ
    る化合物[ＩＶ]の塩を反応させることを特徴とする前記
    化合物[ＩＩＩ]またはその薬学的に許容される塩類の製
    造法。[式中、Ｗ2はリチウムイオン;Ｗ3はカルボキシ保
    護基;Ｒ21およびＲ22は個別に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、アミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ(Ｒはカルボン酸
    残基)(ただしＲ21およびＲ22の一方が−Ｃ(Ｏ)−Ｒであ
    るとき、他方は水素であることができない);Ｌは−ＣＨ
    2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−；およびＲ２３はフェ
    ニル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ
    6)アルコキシ、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを
    表わす]。
  6. 【請求項６】 誘電定数約０〜約１０を有する非塩基溶
    媒中、反応試剤を接触させる請求項５記載の化合物[Ｉ
    ＩＩ]の製造法。
  7. 【請求項７】 酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン
    中、反応試剤を接触させる請求項６記載の化合物[ＩＩ
    Ｉ]の製造法。
JP5024157A 1992-02-18 1993-02-12 β−ラクタムのエステル開裂方法 Withdrawn JPH05286971A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/836,640 US5302711A (en) 1992-02-18 1992-02-18 Ester cleavage process for use with β-lactams
US836640 2001-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05286971A true JPH05286971A (ja) 1993-11-02

Family

ID=25272395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5024157A Withdrawn JPH05286971A (ja) 1992-02-18 1993-02-12 β−ラクタムのエステル開裂方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5302711A (ja)
EP (1) EP0557035A3 (ja)
JP (1) JPH05286971A (ja)
KR (1) KR930017907A (ja)
BR (1) BR9300542A (ja)
CA (1) CA2089540A1 (ja)
HU (1) HUT64351A (ja)
IL (1) IL104699A0 (ja)
MX (1) MX9300761A (ja)
TW (1) TW232694B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4100908B2 (ja) 1999-07-30 2008-06-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 塩基性抗生物質・無機酸塩の製造法およびシュウ酸塩中間体
CN103588790A (zh) * 2013-11-29 2014-02-19 中国科学院长春应用化学研究所 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法
CN106866704B (zh) * 2017-02-08 2019-06-14 河北科技大学 催化氢化脱除对硝基苄酯以制备7-acca的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1546757A (en) * 1975-04-10 1979-05-31 Lilly Industries Ltd Crystalline cephalosporin salts
JPS52106891A (en) * 1976-03-03 1977-09-07 Shionogi & Co Ltd Removal of carboxyl protecting group
DE2725519A1 (de) * 1977-06-06 1978-12-21 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung freier carbonsaeuren durch esterspaltung
IL72412A (en) * 1983-07-22 1988-05-31 Lilly Co Eli Deesterification of beta-lactam antibiotic esters
EP0233255B1 (en) * 1985-08-12 1996-05-29 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
EP0263901A1 (en) * 1986-10-08 1988-04-20 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
ES2121745T3 (es) * 1989-03-30 1998-12-16 Pfizer Cefalosporinas y sus homologos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas.
US5043439A (en) * 1990-03-08 1991-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for production of cephalosporins
US5095107A (en) * 1990-11-05 1992-03-10 Eli Lilly And Company Process for cleavage of esters during the production of cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
TW232694B (ja) 1994-10-21
KR930017907A (ko) 1993-09-20
HU9300384D0 (en) 1993-04-28
BR9300542A (pt) 1993-08-24
CA2089540A1 (en) 1993-08-19
US5302711A (en) 1994-04-12
EP0557035A2 (en) 1993-08-25
EP0557035A3 (en) 1993-12-01
IL104699A0 (en) 1993-06-10
HUT64351A (en) 1993-12-28
MX9300761A (es) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7065951B2 (ja) Ｐａｄ阻害剤としての複素環式化合物
JP5793766B2 (ja) 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体
US5883102A (en) Pharmaceutically active compounds
KR100947253B1 (ko) 신규의 벤조페논유도체 또는 그 염
SE461913B (sv) Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar
EP2922832A1 (en) Glutamase inhibitors and method of use
JP2003503311A (ja) 置換アゾール類
JP2021535207A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JPS61254589A (ja) ７−置換二環系ピラゾリジノン類
KR20020069510A (ko) 약제 배출펌프 저해약
BR112013022536B1 (pt) Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos
US4939253A (en) 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
JP2007521281A (ja) シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体
GB2156350A (en) Active thioesters
JP2007521283A (ja) シクロプロピル基で置換されたオキサゾリジノン系抗生物質およびその誘導体
US4382932A (en) Isoquinolinium substituted cephalosporins
JPH05286971A (ja) β−ラクタムのエステル開裂方法
US5162524A (en) Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives
EP0251143B1 (en) 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines
EP0243924B1 (en) 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
US4101656A (en) 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US5266691A (en) Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives
JP2003533444A (ja) ６−ｏ−プロパルギルエリスロマイシン誘導体の調製法
JPS6056989A (ja) β−ラクタム抗バクテリア剤
US4351766A (en) Production of penicillins

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20000509