HUT64075A - Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64075A HUT64075A HU9300554A HU9300554A HUT64075A HU T64075 A HUT64075 A HU T64075A HU 9300554 A HU9300554 A HU 9300554A HU 9300554 A HU9300554 A HU 9300554A HU T64075 A HUT64075 A HU T64075A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- bis
- germanium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 title description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- -1 methoxy, n-hexadecyloxy, cis-9-octadecenyloxy, n-hexyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 13
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- RIPXSOXNGZFZAJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)O[Ge]O[Si](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)O[Ge]O[Si](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC RIPXSOXNGZFZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- SLJUFEUKIUFWJP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCCCCCCCCCCCCCCO[SiH2]O[Ge]O[SiH2]OCCCCCCCCCCCCCCCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCCCCCCCCCCCCCCO[SiH2]O[Ge]O[SiH2]OCCCCCCCCCCCCCCCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 SLJUFEUKIUFWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXRPPCSKWUXQRQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCO[Ge](OCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCOC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO[Ge](OCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCOC VXRPPCSKWUXQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXTXFFNVWXDDBW-UHFFFAOYSA-N COCCO[Ge](O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COCCO[Ge](O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UXTXFFNVWXDDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMOKYSFFKRRWKD-UHFFFAOYSA-N O[Ge]O Chemical compound O[Ge]O YMOKYSFFKRRWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- OLLFKUHHDPMQFR-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](O)(O)C1=CC=CC=C1 OLLFKUHHDPMQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- PCHWMZGABVKUSP-UHFFFAOYSA-N 16,16-diphenylhexadecoxy(hydroxy)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCCCCCCCCCCCCCO[SiH2]O)C1=CC=CC=C1 PCHWMZGABVKUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- SLNYBUIEAMRFSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-{2-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethanol Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCO SLNYBUIEAMRFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WODLURYTHKQUET-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCOCCCl WODLURYTHKQUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASRIAVVPWZUTHR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[Si](O[Ge]O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O)(O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[Si](O[Ge]O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O)(O)C1=CC=CC=C1 ASRIAVVPWZUTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIGZXZKZUVQVCB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(CCCCCCCCCCCCCCCCCO[SiH2]O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(CCCCCCCCCCCCCCCCCO[SiH2]O)C2=CC=CC=C2 MIGZXZKZUVQVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCOCHFWLISAIO-UHFFFAOYSA-N COCCO[Ge](Cl)Cl Chemical compound COCCO[Ge](Cl)Cl MLCOCHFWLISAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNZDACWUXZHQMI-PCHCLZCRSA-N [(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C=C1CC2OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RNZDACWUXZHQMI-PCHCLZCRSA-N 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- OXTURSYJKMYFLT-UHFFFAOYSA-N dichlorogermane Chemical compound Cl[GeH2]Cl OXTURSYJKMYFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N hydroxy(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](O)C1=CC=CC=C1 NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONTXANRUPSHTPK-KTKRTIGZSA-N hydroxy-[(z)-octadec-9-enoxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](O)(OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 ONTXANRUPSHTPK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IEXRMSFAVATTJX-UHFFFAOYSA-N tetrachlorogermane Chemical compound Cl[Ge](Cl)(Cl)Cl IEXRMSFAVATTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXFZKQPYACQLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCCO XXXFZKQPYACQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAIWVOBMLSHQA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydroxybenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C#N)=C1C#N MPAIWVOBMLSHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- JWNFARDFOZLECD-UHFFFAOYSA-N COCCO[Ge](OCCOCCOC(C)=O)OCCOCCOC(C)=O Chemical compound COCCO[Ge](OCCOCCOC(C)=O)OCCOCCOC(C)=O JWNFARDFOZLECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000009924 canning Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WZQSBCHNVPAYOC-UHFFFAOYSA-N chloro(trihexyl)silane Chemical compound CCCCCC[Si](Cl)(CCCCCC)CCCCCC WZQSBCHNVPAYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZGREZWGCWVAEE-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)Cl GZGREZWGCWVAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000078 germane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- CUUJVBDPSUOTIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-dimethyl-octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)O CUUJVBDPSUOTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- QXHRJCQMYAREHW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;tetrachlorogermane Chemical compound CN(C)C=O.Cl[Ge](Cl)(Cl)Cl QXHRJCQMYAREHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/06—Aluminium compounds
- C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0836—Compounds with one or more Si-OH or Si-O-metal linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
A találmány ftalocianin-vegyületekből, mint komplexképzőkből és központi atomként a periódusos rendszer harmadik és negyedik főcsoportjába tartozó 31 és 50 közötti, a határokat is beleértve, rendszámú elemek bizonyos szerves vegyületeit, valamint alumíniumot vagy ruténiumot tartalmazó kelátkomplexekre, ezen komplexeket tartalmazó gyógyászati készítényekre, a komplexek előállítására és gyógyszerként szervezeten kívüli vértisztitásra és diagnosztikában való alkalmazására vonatkozik.
Néhány ftalocianin-komplex már ismert. Ezenkívül a cink-ftalocianin fotodinámiás terápiában, daganatok kezelésére való alkalmazását is leírták [J. D. Spikes, Photochem. Photobiol. 43, 691 (1986)]. Például a cink-ftalocianint vizes szuszpenzió formájában intraperitonálisan egérnek vagy patkánynak adták be, és a kísérleti állaton előzőleg létrehozott karcinómát energiában gazdag fénnyel, előnyösen kötegelt látható fénnyel (lézerrel) besugározták.
A fotodinámiás kemoterápia szempontjából a komplexnek a szervezetben való tartózkodási ideje meghatározó jelentőségű, mivel a betegek a kezelés alatt a fénnyel szemben egészen általánosan érzékenyek, és különösen a napfény hatásától kell tartózkodniuk. Ebből következően az is kívá-^natos, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek a lehető legszelektívebben a daganatban dúsúlnak fel, és a szervezet egészséges részeiben a lehető legcsekélyebb koncentrációban fordulnak elő. A humánterápiái felhasználásban az alkalmazás módja is szerepet játszik. Az intraperitoneális adagolás a hasüregbe való beszúrás okozta fájdalom és az orvos ügyes ségére vonatkozó komoly követelmény miatt általában problémás. Ezért olyan új komplexekre van szükség, amelyek az alkalmazás módját, a daganattal szembeni szelektivitást és/vagy a szervezetben való tartózkodás időtartamát illetően a már ismert komplexekkel szemben előnyökkel rendelkeznek.
A találmány különösen (I) általános képletű kelétkomplexekre, amely képletben
M egy, a priódusos rendszer harmadik vagy negyedik főcsoportjába tartozó 31 és 50 közötti, a határokat is beleértve, rendszámú elem, alumínium vagy ruténium,
Rl egy (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, ή értéke 0 és 200 közötti egész szám, a határokat is beleértve,
R5 és Rg egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, és
R7 legfeljebb 20 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
4- [2,3,4,6-tetra(O-acetil)-β-D-glükopiranóz-1-il-oxi]-fenoxi-csoport, kolesztán-3-il-oxi-csoport, koleszteril-oxi-csoport, helyettesítetlen vagy kolesztán-3-il-oxi- vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbil-oxi-csoport vagy, amikor m értéke 1 és n értéke 0, 6-24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport vagy helyettesített fenilcsoport, « · vagy egy (III) általános képletű csoport, amelyben
X egy legfeljebb 23 szénatomos kétvegyértékű alifás szénhidrogéncsoport,
Y oxigénatom .vagy -NH-csoport,
Rg koleszterilcsoport, legfeljebb 24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport vagy helyettesítetlen vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, és
Rg és Rg és m jelentése a fenti,
| R2 | jelentése azonos Rj_ jelentésével, főcsoportba tartozó elem, vagy | amikor M a negyedik |
| r2 | nincs jelen, amikor M a harmadik | főcsoportba tartozó |
| elem vagy ruténium. | ||
| r3 | hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés |
szénatomos alkil-tio-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport, tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoport vagy halogénatom, és
R4 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkil-tio-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport, tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoport vagy halogénatom, ezen komplexek előállítására használható közbenső termékekre, a koplexeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, ezek előállítására és gyógyszerként, a vér szervezeten kívüli tisztítására és diagnosztikai célra való alkalmazására
- 5 vonatkozik.
A periódusos rendszer harmadik vagy negyedik főcsoportjába tartozó, 31 és 50 közötti rendszámú elem például a gallium, indium vagy ón, valamint előnyösen a germánium.
A (II) általános képletű csoportban n értéke előnyösen egész szám, és ez 0 és legfeljebb 20 közötti, főként 0 és legfeljebb 5 közötti. Amikor n 8-nál nagyobb és legfeljebb 200, a vegyületkeverékben jelenlevő n-ek átlagértékét is j elentheti.
R5 és Rg jelentésében az adott esetben helyettesített fenilcsoport előnyösen helyettesítetlen fenilcsoport vagy egy vagy előnyösen háromnál nem több szokásos fenilhelyettesítővel, így például kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal trifluor-metil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, benzoil-amino-csoporttal és/vagy di(kevés szénatomos)alkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
Rg és Rg kevés szénatomos alkilcsoportként előnyösen metil- vagy n-hexil-csoportot jelent.
R7 jelentésében a legfeljebb 20 szénatomos alkil-tio-csoport előnyösen 10-18, főként 10-14 szénatomos, és elágazó vagy különösen egyenes szénláncú alkil-tio-csoport, előnyösen például n-dodecil-tio-csoport.
Legfeljebb 20 szénatomos alkanoil-oxi-csoportként R7 előnyösen kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, például acetoxicsoport.
4-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-S-D-glükopiranóz-1-il-oxi)• *
- 6 -fenoxi-csoportként R7 a tetra(O-acetil)-arbutinból származtatható csoport.
A kolesztán-3-il-oxi-csoport R7 jelentésében előnyösen 5a-kölesztán-3S-il-oxi-csoport.
R7 6-24 szénatomos hidrokarbilcsoportként 6-24 szénatomos, különösen 6-20 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, azaz egy ilyen alkinil- vagy előnyösen alkil- vagy alkenilcsoport. Az ilyen hidrokarbilcsoport előnyösen 12-18 szénatomos. Egy ilyen alkilcsoport lehet például egyenes szénláncú, így η-dodecil-, n-tetradeil-, n-oktadecil- vagy különösen n-hexadecilcsoport, vagy elágazó szénlácú, így 1,1,2-trimetil-propil-(texil-)csoport. Egy ilyen alkenilcsoport előnyösen 18 szénatomos és például cisz- vagy transz-9-oktadecenil-, -9,12-oktadekadienil- vagy -9,11,13-oktadeka-trienil-csoport.
Helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoportként R7 előnyösen helyettesítetlen fenilcsoport. A helyettesített fenilcsoport R7 jelentésében különösen egy és előnyösen háromnál nem több szokásos fenilhelyettesítővel, például kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, benzoil-amino-csoporttal és/vagy di(kevés szénatomos)alkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbil-oxi-csoportként R7 legfeljebb 24 szénatomos, előnyösen legfeljebb 18 szénatomos, oxigénatomon keresztül kötődő hidrokar• « • · · 9 · · · • · « ·······« ·
- 7 - ........
bilcsoport, azaz ilyen alkinil-oxi- vagy előnyösen alkoxivagy alkenil-oxi-csoport. Az ilyen hidrokarbil-oxi-csoport előnyösen 1-3 vagy 12-18 szénatomos. Egy ilyen alkoxicsoport például egyenes szénláncú, mint a n-dodecil-oxi-, n-tetradecil-oxi-, n-oktadecil-oxi- vagy különösen a n-hexadecil-oxi-csoport. Előnyös alkoxicsoport a metoxicsoport is. Egy ilyen alkenil-oxi-csoport előnyösen 18 szénatomos és például transz- vagy cisz-9-oktadecenil-oxi-, -9,12-oktadekadienil-oxi- vagy -9,11,13-oktadekatrienil- oxi-, előnyösen cisz-9-oktadecenil-oxi-csoport. A koleszteril-oxi- vagy kolesztán-3-il-oxi-csoporttal helyettesített alifás hidro-kabril-oxi-csoport R7 jelentésében előnyösen ómega-helyzetben, azaz véghelyzetben koleszteril-oxi- illetve kolesztán-3-il-oxi-csoporttal, különösen 5a-kolesztán~3E-il-oxi-csoporttal helyettesített hidrokarbil-oxi-, különösen ily módon helyettesített 12-18 szénatomos alkoxicsoport, például omega-(koleszteril-oxi)-n-hexadecil-oxi-csoport.
Rg legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoportként egy legfeljebb 24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, azaz egy ilyen alkinil- vagy előnyösen alkil- vagy alkenilcsoport. Az ilyen hidrokarbilcsoport előnyösen 12-18 szénatomos. Egy ilyen alkilcsoport például egyenesláncú, így η-dodecil-, n-tetradecil-, n-oktadecil- vagy különösen n-hexadecilcsoport vagy elágazó szénláncú, így 1,1,2-trimetil-propil-(texil-)csoport. Egy ilyen alkenilcsoport előnyösen 18 szénatomos és például cisz- vagy transz-9-oktadecenil-, -9,12-oktadekadienil- vagy -9,11,13-oktadeka-trienil-csoport.
• · ♦ · ♦ ···· • · · « « · · ♦ • · ···· ···· · • · · * ·
A koleszteril-oxi-csoporttal· helyettesített alifás hidrokarbilcsoport Rg jelentésében előnyösen ómega-helyzetben koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített alifás hidrokarbilcsoport, például ómega-(koleszteril-oxi)-n-hexadecil-csoport.
X jelentésében a kétvegyértékű, legfeljebb 23 szénatomos alifás szénghidrogéncsoport olyan csoport, amelynek mindkét szabad vegyértéke egyugyanazon szénatomról vagy különböző, előnyösen láncvégi szénatomokról indulhat ki, például egy ilyen alkinilén- vagy előnyösen alkilén- vagy alkeniléncsoport. Egy ilyen hidrokarbilcsoport előnyösen 11-17 szénatomos. Az ilyen alkiléncsoport például egyenes szénláncú, így n-undecilén-, n-tridecilén-, n-heptadecilénvagy különösen n-pentadecilén-csoport. Az ilyen alkeniléncsoport előnyösen 17 szénatomos és például cisz- vagy transz-9-heptadecenil-, -9,12-heptadekadienil- vagy -9,11,13-heptadekatrienil-csoport.
Tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoportként Rg és R4 például trimetil-szilil-csoport.
Rg és R4 jelentésében a kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport különösen (kevés szénatomos)alkoxi-(kevés szénatomos)-alkoxi-csoport, főként 2-(kevés szénatomos)alkoxi-etoxi-csoport, például 2-metoxi-etoxi-csoport.
A korábbi és az ezután következő meghatározásokban a kevés szénatomos jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportra utal.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakoló9 giai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket például fotodinámiás kemoterápiában alkalmazhatjuk. Ezt például a következő módon végzett kísérlettel szemléltethetjük:
Az (I) általános képletű vegyületeket intravénásán vagy topikálisan, transzplantált vagy kémiailag indukált daganatos egereknek vagy patkányoknak vagy olyan szőrtelen egereknek adagoljuk, amelyekbe emberi tumort transzplantáltunk. Például BALB/c törzshöz tartozó egerekbe Meth-A szarkómát transzplantálunk, és 7-10 nappal a transzplantáció után az állatokat (I) általános képletű. vegyülettel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyülettel való egyszeri kezelést követő
1-7 napos időszakban a daganatot szelektíven egy argon-pumpált-szinezék - lézer11 -rel vagy titán-zafir-lézerrel például 678 nm hullámhosszú sugárral 50-300, például 100-200 Joule/cm2 fénydózissal besugározzuk. [Az alkalmazott hullámhossz mindig a speciálisan kiválasztott (I) általános képletű vegyülettől függ.] Ebben a kísérletben az (I) általános képletű vegyületek például 0,1-1,0 mg/kg dózisban úgy hatnak, hogy a daganat teljesen eltűnik (a daganat 3-7 nap alatt szétesik, és az egér mintegy 21 nap alatt teljesen meggyógyul). Ilyen körülmények között az (I) általános képletű vegyületek egyáltalán nem teszik (nem kívánt módon) fényérzékennyé az állat egészséges részeit. Ugyanilyen körülmények között egy 3 hónapos utólagos megfigyelési időszak alatt sem általános fotoszenzibilizálást, sem egyetlen kiújult daganatnövekedést nem figyeltünk meg.
A fotodinámiás terápia keretén belül az (I) általános képletű vegyületeket vírusfüggő betegségek, például az
AIDS-függő Kaposi szarkóma kezelésére, vérkonzervek vírusainak inaktiválására (például herpesz vagy AIDS vírus esetében), bőrbeteghségek, például pszoriázis vagy acne vulgáris, és arterioszklerózis kezelésére is használhatjuk. Ezenkívül a diagnosztikában, például daganatok kimutatására is alkalmazhatók.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R7 koleszteril-oxi-csoport, helyettesítetlen vagy koleszteril-oxi-csoporttal, helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbil-oxi-csoport vagy, amikor m értéke 1 és n értéke 0,
6-24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoport, vagy egy (III) általános képletű csoport, amelyben
X legfeljebb 23 szénatomos kétvegyértéku alifás szénhidrogéncsoport,
Y oxigénatom vagy -NH-csoport,
Rg koleszterilcsoport, legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoport vagy helyettesítetlen vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoport, és a többi helyettesítő jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
M germánium;
R^ és Rg egyugyanazon (II) általános képletű csoport, • · • · • · · · amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 és 20 közötti egész szám, a határokat is beleértve,
Rg és Rg egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R7 koleszterilcsoport, koleszteril-oxi-csoport,
6-24 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 24 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 24 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy az alkilrészben legfeljebb 24 szénatomos omega-(koleszteril-oxi)-alkoxi-csoport, vagy egyugyanazon (III) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1,
X legfeljebb 23 szénatomos alkiléncsoport,
Y oxigénatom,
Rg és Rg mindegyike fenilcsoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
Rg koleszterilcsoport,
Rg hidrogénatom, tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoport vagy helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport, és
R4 hidrogénatom.
Főképpen azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben
M germánium, _ 1 9 _ · · · ··«· ···♦ ·
-t ········
Rl és R2 egyugyanazon (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 és 5 közötti egész szám, a határokat is beleértve,
Rg és Rg mindegyike fenilcsoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport, és
R7 koleszteril- oxi-csoport, legfeljebb 18 szénatomos alkoxicsoport, 18 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 6-18 szénatomos alkilcsoport, omega-(koleszteril-oxi)η(12-18 szénatomos)alkoxi-csoport, fenilcsoport, kolesztán-3-il-oxi-csoport, 4-[2,3,4,6-trtra(O-acetil)-S-D-glükopiranóz-1-il-oxi]-fenoxi-csoport, 10-14 szénatomos alkil-tio-csoport vagy kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy amelyekben
R-^ és R2 egyugyanazon (III) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,
X 11-17 szénatomos alkiléncsoport,
Y oxigénatom,
Rg és Rg mindegyike fenilcsoport, és
Rg koleszterilcsoport,
Rg hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport, és
R4 hidrogénatom.
* ·
Elsősorban azon (I) általános képletű vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben
M germánium;
R-|_ és R2 egyugyanazon (II) általános képitű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 2, 3 vagy 5,
Rg és Rg fenilcsoport, metilcsoport vagy n-hexil-csoport, és
R7 koleszteril-oxi-, metoxi-, n-hexadecil-oxi-, cisz-9-oktadecenil-oxi-, n-hexil-, 1,1,2-trimetil-propil-, n-oktadecil-, omega-(koleszteril-oxi)-n-hexadecil-oxi-, fenil-, 5a-kölesztán-3S-il-oxi-, 4-(2,3,4,6-tetra(O-acetil)-β-D-glükopiranóz-1-il-oxi]-fenoxi-, n-dodecil-tio- vagy acetoxi-csoport, vagy amelyekben
R·^ és R2 egyugyanazon (III) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,
X n-pentadecilén-csoport,
Y oxigénatom,
Rg és Rg egyaránt fenilcsoport, és
Rg koleszterilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 2-metoxi-etoxi-csoport, és
R4 hidrogénatom.
Különösen előnyösek a példákban leírt (I) általános képletű vegyületek.
• · · ♦ * ·
Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben R1;l hidroxicsoport vagy halogénatom és R12 jelentése R11 jelentésével azonos, amikor M a negyedik főcsoportba tartozó elem, vagy R12 hiányzik, amikor M a harmadik főcsoportba tartozó elem vagy ruténium, és a többi szimbólum jelentése az előzőekben megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak egy reakcióképes, a hidroxicsoportján aktíváit származékával reagáltatunk, a képletben jelentése a fenti.
R11 jelentésében a halogénatom előnyösen klóratom.
A (VI) általános képletű vegyület reakcióképes, a hidroxicsoporLján aktíváit származéka olyan vegyület, amelyben a terminális hidroxicsoport reakcióképes, például ásványi savval, így halogén-hidrogénekkel vagy kénsavval, vagy szulfonsavakkal, így p-toluolszulfonsavval alkotott észter formájában van jelen. Egyik előnyös reakcióképes származék a halogenid, különösen a klorid.
Előnyösen olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rjj hidroxicsoport, egy terminális hidroxicsoporttal rendelkező (VI) általános képletű vegyülettel, azaz R-]_-H általános képletű vegyülettel reagáltál tünk. Úgy is eljárhatunk, hogy egy R·^ helyén hidroxicsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet egy aktivált hidroxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyülettel, például halogeniddel viszünk reakcióba.
/
A reakciót a legtöbb esetben előnyösen alkalmas közöm• · ·· · ·
I , 4 t · · » · · • · · · * • · ········« · ··· ·« · · ·
- 15 bős oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így toluolban vagy benzolban, éterben, például gyűrűs éterben, így előnyösen dioxánban, vagy oldószerelegyben játszatjuk le, kiindulhatunk azonban az (V) általános képletű vegyület valamely fenti oldószerrel készült szuszpenziójából is. A reakció hőmérséklete többek között attól függ, hogy R-q jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és hogy a (VI) általános képletű vegyület aktíváit formában van-e. A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontja között van, ugyanakkor ha kívánatos vagy szükséges, dolgozhatunk nyomás, alatt és/vagy közömbös gázatmoszférában, például argonban. Azokban az esetekben, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rj_ (II) általános képletű csoport, és ebben m és n értéke egyaránt 0, R7 legfeljebb 6 szénatomos, különösen 1-3 szénatomos alifás hidrokarbil-oxi-csoport, a megfelelő R7-H általános képletű alkoholt nemcsak reagensként, hanem egyidejűleg oldószerként is alkalmazhatjuk.
Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek vagy a példákban leírthoz hasonló módon előállíthatok.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek, előnyösen gyógyászati készítmények formájában, az emberi vagy állati test gyógyáaszati kezelésére, különösen daganatok fotodinámiás kemoterápiájában való alkalmazására is. A találmány különösen egy olyan eljárásra vonatkozik, amely szerint melgevérűek, így emberek daganatait fotodiná16
miás kemoterápiás módszerrel kezeljük, ennek során az (I) általános képletű vegyület kemoterápiásán hatásos mennyiségét az ilyen kezelést igénylő melegvérűnek beadjuk. A hatóanyag dózisa többek között a betegség fajtájától, például a daganat nagyságától, a kezelendő melegvérű fajtájától és nagyságától és az adagolás módétól függ. Például előnyösen intravénás alkalmazás esetén egy kb. 70 kg testtömegu melegvérű napi dózisa 1 és 100 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyület.
A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, valamint az ilyen készítmények előállítására alkalmas eljárások is. A találmány különösen olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek daganatok fotodinámiás kemoterápiájában alkalmazhatók, és ezek az (I) általános képletű vegyületeknek az említett kemoterápiában hatásos dózisát gyógyszerészeti hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények például parenterálisan, így különösen intravénásán adagolhatok a melegvérueknek.
A fotodinámiás kemoterápiás alkalmazásra azok a készítmények különösen alkalmasak, amelyek a daganatszövetben koncentrálódnak. Erre a célra különösen megfelelőek például a 451103 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonló liposzómakészítmények. Ezek egy tömegrész hatóanyag mellett 25-100 tömegrész l-(n-hexadekanoil)-2-(9-cisz-oktadecenoil)-3-sn-foszfatidil-kolint ··♦· ί
• 9 9 9 9 9 * ♦ » ·«···«··« · ··· 9· ♦ · ·
- 17 (POCP-t), 0-75 tömegrész 1,2-di(9-cisz-oktadecenoil)-3-sn-foszfatidil-S-szerint (OOSP-t) és 0-500 tömegrész laktózt tartalmaznak.
A következő példák a fentiekben ismertetett találmányt szemléltetik, azonban annak terjedelmét semmimódon nem korlátozzák. A példákban a ftalocianin-gyűrűrendszer szénatomjainak számozása megegyezik az (I) általános képletben megadottakkal.
1. példa lg (1,62 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianint, amelyet Joyner és munkatársai módszerével [Inorg. Chem. 1, 236 (1962)] állítunk elő, 100 ml dioxánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1,89 g (3,24 mmol) difenil-koleszteril-oxi-szilanolt adunk. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 20 óra eltelte után kb. 20 ml dioxánt ledesztillálunk. A reakcióelegyet ezután hűlni hagyjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 600ml hexánnal elegyítjük, 15 percig keverjük, majd szívatással szűrjük. A szűrési maradékot hexánnal jól utánamossuk, majd alumínium-oxidon (Alox B) kromatografáljuk, amelyhez eluálószerként hexán és tetrahidrofurán 9:1, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, végül tiszta tetrahidrofuránnal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és metilén-diklorid és hexán elegyébol átkristályositjuk. Ily módon bisz (difenil-koleszteril-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapunk kék kristályos anyag formájában; op. 247-276°C: NMR(CDC13);
delta = 9,50 (m, 8H): 8,32 (m, 8H); 6,70 (m, 4H) ; 6,28 (m,
J • · · · · · • » *··· ···· — 2_ Q — ·······
8H) ; 4,90 (m, 8H) ; 4,64 (m, 2H) ; 2,1-0 (több multiplett), koleszterin-H) ppm; UV: 685 nm (epszilon = 269 000, CH2CI2)·
A kiindulási anyagként használt dihidroxi-germánium-ftalocianint a következőképpen állítjuik elő:
1.1 lépés
Egy szulfuráló lombikba szobahőmérsékleten 100 g (0,78 mól) ftalodinitrilt és 200 ml kinolint (Fluka, puriss.), majd 40 g (0,168 mól) germánium-tetrakloridot mérünk. A reakcióelegy melegítésére használt fürdő hőmérsékletét lassan 220°C-ra emeljük, és az elegyet 9 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk lehűlni, és a terméket nuccson szűrve elkülönítjük. A maradékot dimetil-formamiddal és acetonnal mossuk. A kék kristályokat Soxhlet extraktorba visszük, először egy éjszakán át dimetil-formamiddal, majd 6,5 órán át xilollal, és ismét egy éjszakán át acetonnal extraháljuk. Nagyvákuumban, 70°C-on való szárítás után diklór-germánium-ftalocianint kapunk [R. D. Joyner és Μ. E. Kenney, J. Am. Chem. Soc. 82, 5790 (1960)]. Az anyag minden oldószerben gyakorlatilag oldhatatlan.
1.2 lépés
27,8 g diklór-germánium-ftalocianinhoz egy 2 literes autoklávban 500 ml piridint és 500 ml 30 %-os (technikai) ammóniaoldatot adunk, és az elegyet 12 órán át 100°C-on melegítjük. Ezalatt a nyomás kb. 6 bárrá emelkedik. Lehűlés után a maradékot nuccson kiszűrjük, öt alkalommal vízzel feliszapoljuk és semlegesre mossuk. További, 2 alkalommal ··»· • · · · · · * • t · *··· ···· · ··· «· · · ·
- 19 etanollal, majd 1-1 alkalommal acetonnal és dietil-éterrel végzett mosás után a kapott port nagyvákuumban, 70°C-on egy éjszakán át szárítjuk. Ily módon dihidroxi-germánium-ftalocianint kapunk [R. D. Joyner és M.E. Kenney, J. Am. Chem. Soc. 82, 5790 (1960)] kék, mikrokristályos por alakjában. Az anyag minden oldószerben gyakorlatilag oldhatatlan.
A difenil-koleszteril-oxi-szilanol reagnest a következőképpen állítjuk elő:
1.3 lépés
a) változat [Mitsunobu körülmények; Review a Synthesis folyóiratban, 1981, 1; J. Org. Chem. £6, 670 (1991)] g (23,1 mmol) difenil-szilanol, 4,47 g (11,55 mmol) koleszterin, 6,12 g (23,1 mmol) trifenil-foszfin és 4,7 ml (23,1 mmol) azodikarbonsav-diizopropil-észter 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát 3,5 napon át 50°C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot több alkalommal szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2,5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a difenil-koleszteril-oxi-szilanolt színtelen kristályok alakjában kapjuk; op. 146-150°C; NMR(CDC13): delta = 7,68 (m, 4H); 7,40 (m, 8H); 5,25 (m,
1H); 3,78 (m, 1H); 2,6-0,5 (több multiplett, koleszterin-H) ppm.
b) változat (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 325)
4,19 ml (20 mmol) difenil-klór-szilán 100 ml abszolút benzollal készült oldatához 45 perc alatt, a nedvesség kizárása mellett (argonballon), szobahőmérsékleten 7,97 g koleszterin és 1,62 ml piridin 150 ml abszolút benzollal készült oldatát csepegtetjük. Rövid időn belül piridin-hidroklorid válik ki csapadék formájában. Az adagolás befejezése után az elegyet kb. 60°C-on melegítjük, és még 4-5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat) a lombik tartalmát etil-acetáttal rázótölcsérbe visszük, és a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és tetrahidrof urán 2,5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon difenil-koleszteril-oxi-szilanolt kapunk, amely az 1.1 lépésben leírttal azonos.
2. példa
200 mg (0,181 mmol) bisz (difenil-hidroxi-sziloxi)-germánium - ftalocianint, amelyet Joyner és munkatársai módszerével [J. Inorg. Nucl. Chem. 24, 299 (1962)] állítunk elő, 500 mg koleszterinnel argon alatt, bombacsőben 65 órán át 165°C-on melegítünk. Lehűlés után a maradékot Alox B adszorbensen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd a terméket metilén-diklorid és hexán elgyéből átkristályosítjuk, így bisz(difenil-koleszteril-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapunk kék kristályok alakjában, amelynek tulajdonságai az 1. példa szerint kapott anyagéval azonosak.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2.1 lépés
0,5 g (0,809 mmolj germánium-dihidroxi-ftalocianint és
0,524 g (2,42 mmol) difenil-szilán-diolt 10 ml benzoltban 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióoldatot lehűlés után zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a maradékot (azaz az át nem alakult germánium-dihidroxi-ftalocianint) dietil-éterrel mossuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot metilén-diklorid, kloroform és dioxán elegyében oldjuk, és normál nyomáson az o'ldószerelegyet kb. 20 ml térfogatig lepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten hagyjuk állni, amikoris a bisz(difenil-hidroxi-sziloxi)-germánium-ftalocianin dioxán-komplex formájában kikristályosodik [Joyner és munkatársai, J. Inorg. Nucl. Chem. 24., 299 (1962)]; NMR (CDC13): delta = többek között 9,50 (m, 8H);
8,36 (m, 8H); 6,69 (m, 4H); 6,33 (m, 8H); 5,04 (m, 8H) ppm.
3. példa
a) változat
1,16 g (1,875 mmol) germánium-dihidroxi-ftalocianint és
1,65 g, a 3.1 lépésben kapott, difenil-hexadecil-oxi-szilanolt tartalmazó nyers terméket 100 ml dioxánban 18 órán át, visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd zsugorított üvegszűrőn át szűrjük. A szűrőn maradt anyagot nagyvákuumban szárítjuk, így 662 mg át nem alakult kiindulási anyagot kapunk vissza. A szűrletet bepárolva olajos maradékhoz jutunk, amelyet nagyvákuumban szárítunk.
_ 22 - ·:· *..* -:· :
Eközben az anyag egy része kikristályosodik. Pentán hozzáadása után egy sokkal finomabb, mikrokristályos csapadék formájában válik ki a kívánt termék. A csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, majd szárítjuk. Egy mintát forró terc-butanolból átkristályosítva kristályos bisz(difenil-hexadecil-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapunk; op. 87-89°C; NMR (CDC13): delta = 9,62 (m, 8H); 8,35 (m, 8H); 6,68 (m, 4H); 6,31 (m, 8H); 4,96 (m, 8H); 1,5-0 (a hexadecil-oldallánc maradék protonjai) ppm.
Az a) változat kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
3.1 lépés ml (1,22 g, 4,8 mmol) difenil-klór-szilánt és 4,8 g polihünigbázist (diizopropil-amino-metil-polisztirolt) 20 ml toluollal elegyítünk, majd szobahőmérsékleten 1,167 g (4,8 mmol) hexadekanol 25 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez lassan, 50 perc alatt. A reakcióelegyet 4,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a polimer bázist szívatással kiszűrjük, a szűrletet rázótölcsérbe visszük, etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist két alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és az oldószer lepárlása után olajos, részben szilárd maradékot kapunk, amelyet hexánnal digerálunk. Az oldatot leszivatjuk, bepároljuk, és egy éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk. A nyers terméket, amely többek között a kívánt vegyületet, a difenil-hexadecil-oxi-szilanolt tartalmazza, a
3. példa a) változatában tisztítás nélkül használjuk fel.
···· · ···· • · * · · · • «···*···· ·
b) változat g (3,24 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianint 2 ekvivalens difenil-hexadecil-oxi-szilanollal 210 ml dioxánban 39 órán át, visszafolyatás közben forralunk. 24 óra eltelte után 500 mg dihidroxi-germánium-ftalocianint adunk még hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és a maradékot bázikus alumínium-oxidon (Alox B-n) kromatográfáljuk, eluálószerként egymást követően tiszta hexánt és hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot pentánból -20°C-on átkristályosítjuk. A hisz(difenil-hexadecil-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianint kék kristályos anyagként kapjuk.
A b) változatban használt difenil-hexadecil-oxi-szilanol reagenst Mitsunobu körülmények között, az 1.3 lépés a) változatában leírthoz hasonló módszerrel állítjuk elő; NMR(CDC13): 7,8-7,0 (2 multiplett, 10H); 3,83 (t, 2H); 1,8-0,7 (különféle multiplettek, hexadecil-protonok) ppm.
4. példa
Az 1. példában leírt módon 2,99 g (6,4 mmol) difenil-cisz-9-oktadecenil-oxi-szilanolból és 2 g (3,2 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianinból cisz(difenil-cisz-9-oktadecenil-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapuk; uvmax: 11111 (metanol) .
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4.1 lépés g (9,25 mmol) difenil-szilán-diolból, 2,08 ml (4,62 mmol) cisz-9-oktadecén-l-olból, 2,45 g (9,25 mmol) trifenil-foszfinból és 1,88 ml (9,25 mmol) azodikarbonsav-diizopropil-észterbol 40 ml tetrahidrofuránban az 1.3 lépés a) változata szerint, Mitsunobu körülmények között difenil-cisz-9-oktadecenil-oxi-szilanolt állítunk elő.
5. példa
Az 1. példában leírt módon 110 mg (0,235 mmol) difenil-oktadecil-oxi-szilanolból és 73 mg (0,117 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianinból bisz(difenil-oktadecil-oxi-sziloxi)-germániumn-ftalocianint állítunk elő. A difenil-oktadecil-oxi-szilanolt Mitsunobu körülmények között, 2 g (9,25 mmol) difenil-szilándiolból, 2,5 g (9,25 mmol) 1-oktadekanolból, 2,99 g (11,1 mmol) trifenil-foszfinból és 1,93 ml (11,1 mmol) azodikrbonsav-dietil-észterbol 40 ml benzolban, az 1.3 lépés szerinti a) változatban leírt módon kapjuk.
6. példa [Wheeler és munkatársai egyik előírásának analógiájára, J. Am. Chem. Soc. 106, 7404 (1984)]
3,3 g (9,5 mmol) dimetil-oktadecil-klór-szilánt és 0,5 g (0,8 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianint 50 ml piridinben 50°C-on 2 órán át keverünk. Az oldatot lehűtjük, és nuccson szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 250 ml hexánt adunk. A kivált csapadékot szívatással szűrjük, és először hexánnal, majd részletekben 200 ml aceton:víz = 1:1 eleggyel mossuk. A maradékot egy éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk, majd Soxhlet készülékben toluol• ♦ · lal extraháljuk, oldószermentesítjük és szárítjuk. így bisz(dimetil-oktadecil-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapunk; NMR (piridin-d5): delta = 9,8-9,9 (m, 8H); 8,3-8,5 (m, 8H; aromás porotonok); 0,75-1,46 (különböző multiplettek) ; 0,45 (m) ; -0,03 (m) ; -0,88 (m) ; -1,91 (m); -2,48 (m, 4 x CH3: szilil-oldallánc) ppm.
A bisz(dimetil-oktadecil-sziloxi)-germánium-ftalocianint előállíthatjuk dihidroxi-germánium-ftalocianin és dimetil-oktadecil-szilanol dioxánban való forralásával is, a Helv. Chim. Acta 59 , 717 (1976) irodalmi helyen ismertetett módszerrel.
7. példa
Az 1. példában leírt módon 0,755 g (1,22 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianinoól és 1,646 g (2,44 üiíiiox) 5-koleszteril-oxi-3-oxa-pentil-oxi-difenil-szilanolból, 80 ml dioxánban bisz{[5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentil-oxi]-difenil-sziloxi]-germánium-ftalocianint állítunk elő. A szilanolt Mitsunobu körülmények között, az 1.3 lépés a) változata szerint, 1 g (2,1 mmol) 5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentán-l-ol, 0,45 g (2,1 mmol) difenil-szilándiol, 0,661 g (2,52 mmol) trifenil-foszfin és 0,439 ml (2,52 mmol) azodikarbonsav-dietil-észter reakciójával kapjuk.
Az [5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentil-oxi]-difenil-szilanolt az 1.3 lépés b) változatának megfelelően, 0,441 ml (2,1 mmol) difenil-klór-szilánból, 0,184 ml (1,1 ekvivalens) piridinből és 1 g (2,1 mmol) 5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentán 1-ólból 50 ml tetrahidrofuránban is előállít26 hatjuk.
A szilanol kiindulási anyagát, az 5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentán-l-olt a következőképpen (Bull. Soc. Chim. Francé, 1960, 297; J. Chem. Soc. 1962, 178) állítjuk elő:
7.1 lépés g (0,129 mmol) koleszterint 250 ml piridinben oldunk, és az oldatot jég és víz elegyével kb. 5°C-ra hűtjük. Argon alatt, részletekben 49 g (0,258 mól) tozil-kloridot adunk hozzá, majd az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig hűtés közben keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2' napon, át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező finom szuszpenziót 1,2 liter jeges vízre öntjük, és 30 percig keverjük. A csapadékot szívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk, és nagyvákuumban 40°Con szárítjuk. Az anyagot, amely még piridin-hidrokloridot tartalmaz, metilén-dikloridban oldjuk, és a szerves fázist két alkalommal vízzel, 1 alkalommal 1 N sósavval és még egyszer vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után a maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon koleszteril-tozilátot kapunk, amely 130-131°C-on olvad.
7.2 lépés g (36,98 mmol) koleszteril-tozilátot és 133 ml (44,38 mmol) dietilén-glikolt 275 ml dioxánban (Fluka, puriss.) 2,75 órán át visszafolyatás közben forralunk. A lehűlt oldatot azután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és három alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 alkalommal vízzel és 1 alkalommal • · * V · · · — 2 7 — ··········»· telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil,-acetát 2,5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilymódon 5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentán-l-olt kapunk gyantaszerű termékként.
8. példa
Az 1. példában leírt módon 40 mg (0,064 mmol) dihidroxi-germánium-ftalocianinból és 50 mg (0,132 mmmol) difenil-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-1-il-oxi)-szilanolból 8 ml dioxánban bisz[difenil-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-1-il-oxi)-sziloxi]-germánium-ftalocianint állítunk elő; UVmax = 676 nm (metilén-diklorid).
A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk:
8.1 lépés
19,02 g (0,116 mól) trietilénglikol-monometil-étert és ml (20,54 g = 0,26 mól) piridint 110 ml benzolban forrásig melegítünk, és az elegyhez 19 ml (31 g = 0,26 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 20 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd keverés közben 5 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és több alkalommal vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert egy Vigreaux kolonnán át ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és t · 4 V « *· • · · 44«······ • · · ♦« 4 «·
- 28 a maradékot desztilláljuk. Ily módon 3,6,9-trioxa-decil-kloridot kapunk [(J. Am. Chem. Soc. 89, 7017 (1967)]; fp. 76°C/2 mbar; NMR (CDC13): delta = 3,8-3,5 (m, 12H); 3,37 (s, 3H) ppm.
8.2 lépés ml dietilénglikolhoz argon alatt 630 mg (27,4 mmol) nátriumot adunk, és az elegyet 1 órán át 100°C-on tartjuk. Ezen a hőmérsékleten 5 g (27,4 mmol) 3,6,9-trioxa-decil-kloridot csepegtetünk fecskendő segítségével a fenti elegyhez. A reakcióelegyet egy éjszakán át 100°C-on keverjük. Hűtés után az oldatot metilén-dikloriddal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadekanolt kapunk olaj alakjában (Liebigs Ann. Chem., 1980, 858); NMR(CDC13): 3,8-3,5 (m, 20H); 3,75 (s, 3H).
8.3 lépés
Mitsunobu körülmények között, az 1.3 lépés a) változata szerint 2 g (7,83 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadekanol, 3,39 g (21,63 mmol) difenil-szilán-diol, 4,11 g (15,66 mmol) trifenil-foszfin és 3,2 ml (3,17 g; 15,7 mmol) azodikarbonsav-diizopropil-észter reakciójával 70 ml tetrahidrofuránban difenil-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-1-il-oxi) -szilanolt kapunk; NMR(CDC13): 7,1-7,8 (mltiplettek, fenil-protonok);
3,4-3,7 (m, OCH2-CH2); 3,35 (s, 3H, OCH3).
Ugyanezt a vegyületet a 3.1 lépés szerint, difenil29
-klór-szilánból és 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadekanolból, piridin jelenlétében is előállíthatjuk.
9. példa
Az 1. példában leírt módon dihidroxi-germánium-ftalolcianinból és difenil-(omega-koleszteril-oxi-karbonil-n-pentadec-1-il-oxi)-szilanolból bisz[difenil-(omega-koleszteril-oxi-karbonil-n-pentadec-l-il-oxi)-sziloxi]-germánium-ftalocianint állítunk elő. A szilanolhoz MItsunobu körülmények között, az l.a) lépésben leírt módon jutunk. A szilanol szintéziséhez szükséges kiindulási anyagot, a koleszteril-1-hidroxi-palmitátot tetrahidropiranil-éter védőcsoport alkalmazásával, majd iehasításável az irodalomban található [Lipids, 14, 816 (1979); Synthetic Commun. 16, 1423 (1986)] eljárást követve kapjuk.
10. példa
A jelen bejelentésben leírt eljárások szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
di[ómega-(koleszteril-oxi)-n-hexadecil-oxi]-germánium-ftalocianin, bisz{[ómega-(koleszteril-oxi)-n-hexadecil-oxi]-difenil-sziloxi]-germánium-ftalocianin, bisz{[8-(koleszteril-oxi)-3,6-dioxa-oktil-oxi]-difenil-sziloxi]-germánium-ftalocianin és di[8-(koleszteril-oxi)-3,6-dioxa-oktil-oxi]-germánium-ftalocianin.
Μ · »
11, példa
242 mg (0,2 mmol) 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germániunm-ftalocianin, 350 mg (0,6 mmol) difenil-koleszteril-oxi-szilanol (ld. az 1.3 lépést), 3 ml piridin és 30 ml abszolút toluol elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és négy alkalommal vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 60 g bázikus alumínium-oxidon (Alox B-n) kloroform eluálószerrel kromatografáljuk. A zöld eluátumból az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Ily módon
1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz(difenil-koleszteril-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapunk; op. 117-118°C; lambdamax (CHClg): 750 nm.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
11.1 lépés g (0,2 mól) 2,3-diciano-hidrokinon, 104 g (0,24 mól)
4-(2-metoxi-etil)-toluolszulfonát, 126 g kálium-karbonát és 600 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén alatt, 85°C-on 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 400 ml jeges vízzel és 400 ml kloroformmal felvesszük, és aztán szűrjük. A szűrési maradékot kloroformmal jól utánamossuk. Szárítás után 3,6-bisz(2-metoxi-etoxi)-ftalodinitrilt kapunk (a J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1988, 2453-58 irodalmi helyen leírtak szerint); op.
152-154°C.
• · ·· · a ···« • · · · · • · * · · · · • « «········ · ♦ · · · · ♦ · ·
11.2 lépés
I, 1 g (0,16 mól) lítium 120 ml etilénglikol-monométil-éterrel készült oldatához 4,4 g (0,016 mól) 3,6-bisz(2-metoxi-etoxi)-ftalodinitrilt adunk (a J. Chem. Soc. Perk. Trans., 1988, 2453-58 irodalmi helyen leírt módon), az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után, jeges hűtés közben 80 ml jégecethez csepegtetjük, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban való szárazra párlás után a maradékot metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot 1 N sósavval, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot alumínium-oxidon két alkalommal kromatografáljuk. Először tetrahidrofurán és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyével·, másodszor pedig tetrahidrofuránnal eluáljuk. Ily módon
1.4.8.11.15.18.22.25- oktakisz(2-metoxi-etoxi)-ftalocianint kapunk; op. 156°C; UVmax = 760 nm (CHCl^).
II, 3. lépés
1,1 g (1 mmol) 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-falocianin 3,7 g (10 mmol) tetraklór-germánium-dimetil-formamid-komplex, amelyet 7,3 g (0,1 mól) dimetil-formamidból, 2,1 g (0,01 mól) germánium-tetrakloridból 50 ml dietil-éterben állítunk elő, és 60 ml dimetil-formamid elegyét 22 órán át keverés és visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában forraljuk. Az elegyet lehűtés után 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, amikoris az
1.4.8.11.15.18.22.25- oktakisz(2-metoxi-etoxi) -diklór-germánium-ftalocianin fekete, fémes fényű kristályok forrná-
S X jában kiválik; op. 272°C; UVmax = 781 nm (CHCI3).
11.4 lépés
1,6 g (1,3 mmol) 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-diklór-germániunm-ftalocianint 150 ml kloroform és 100 ml 1 N nátrium-hidroxid elegyével szobahőmérsékleten 3 percig rázunk. Ezután a vizes fázist egy alkalommal 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianint kapunk; op. 214-216°C; lambdamax (CHCI3): 762 nm.
12. példa
121 mg (0,1 mmol) 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2 -metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianin (ld. a 11.4 lépést) , 319 mg (1 mmol) klór-trihexil-szilán, 500 mg trietil-amin és 20 ml β-pikolin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és öt alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot nagyvákuumban, 80°C-on, 12 órán át szárítjuk. Ily módon
1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz[tri(n-hexil)-szilil-oxi]-germánium-ftalocianint kapunk;
lambdamax (CHCI3): 756 nm.
13. példa
A 12. példában leirt módon 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianinból (ld. a 11.4 lépést) és. texil -dimetil-klór-szilánból
1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz(texil-dimetil-szilil-oxi)-germánium-ftalocianint állítunk elő; lambdamax (CHClg): 750 nm.
14. példa
121 mg (0,1 mmol) 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianin (ld. a 11.4 lépést), 2 mól trifenil-szilanol, 3 ml piridin és 25 ml abszolút toluol elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és négy alkalommal vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz(trifenil-sziloxi)-germánium-ftalocianint kapunk; op. 149-151°C; lambdamax (CHClg): 759 nm.
15. példa
A 15.1 lépésben kapott 2,5 g nyers terméket és 1,32 g dihidroxi-germániunm-ftalocianint 100 ml dioxánban 50 órán át visszafolyatás közben forralunk. A lehűlt oldatot szívatással szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot hexánnal elegyítjük. A kívánt germánium-vegyület mikrokristályos porként válik ki. A kristályokat szívatással szűrjük, hexánnal alaposan mossuk és szárítjuk. További tisztítás céljából a terméket metilén-diklorid és hexán • ·· · (
elegyéből átkristályosítjuk, így bisz [difenil-( 5ct-kolesztán-3E-il-oxi)-sziloxi]-germánium-ftalocianint kapunk;
op. 279-280°C; UV = 678 nm (CH2C12); NMR(CDC13): delta = többek között 9,54 (m)és 8,34 (m; mindegyik 8H, ftalocianin); 6,7 (m); 6,28 (m) és 4,9 (m; összesen 20H, fenil).
15.1 lépés ml (4,9 mmol) difenil-klór-szilán és 4,9 g diizopropil-amino-metil-polisztirol 20 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten, 1 óra alatt 2 g (4,9 mmol) 5a-kolesztán-3B-ol 25 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután még 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot kiszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal 2-2 alkalommal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékhoz hexánt adunk. A képződő csapadékot szívatással összegyűjtjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot egy éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk. A kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel; NMR(CDC13): többek között multiplettek 7,68;
7,36 és 3,85 ppm-nél.
16. példa
108 mg (0,175 mmol) dihidroxi-germániunm-ftalocianint és 154 mg (2 ekvivalens) tetraacetil-arbutint, amelyet az Arch. Pharm. 250, 547 (1912) irodalmi helyen leírt módon állítunk elő, 25 ml toluolban 50 órán át visszafolyatás közben forralunk, a lehűtött oldatot szűrjük, az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályositjuk. így bisz{4-[2,3,4,6-tetra(0-acetil)-β-D-glükopiranóz-1-il-oxi]-fenoxi}-germánium-ftalocianint kapunk; op. 250-252°C; UV = 677 nm (CHC13); NMR(CDC13): delta = többek között 9,75 (m) és 8,55 (m; mindegyik 8H, ftalocianin); 5,39 (d) és 2,67 (d; mindegyik 4H, fenil); 2,12 (s); 2,08 (2 x s) és 1,98 (s, összesen
24H, OAc).
. példa
121 mg (0,1 mmol) 1,4 , 8,11,15,18,22,25-oktakisz (2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianin, 202 mg (1 mmol) n-dodekán-1-tiol, 3 ml piridin és 25 ml abszolút toluol elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nagyvákuumban, 75°C-on, 1,5 órán át szárítjuk. Ily módon
1,4,8,11,15,18,22,2 5-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz(n-1-dodecil-tio)-germánium-ftalocianint kapunk; lambdamax (CHC13): 776 nm.
18. példa
A 17. példában leírt módon 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianinból és 1-hexadekanolból 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz(n-hexadec-1-il-oxi)-germánium-ftalocianint kapunk; lambdamax (CHCI3): 761 nm.
* · · · · » · ti · · · » · * · · · • · · ··«·«·»· ··♦ ·· « ·
19. példa
121 mg (0,1 mmol) 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianin, 148 mg (1 mmol) dietilénglikol-monoacetát, 3 ml piridin és 25 ml abszolút toluol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, 75°C-on nagyvákuumban szárítjuk, majd petroléterből kristályosítjuk. Ily módon
1.4.8.11.15.18.22.25- oktakisz(2-metoxi-etoxi)-bisz[2-(2-acetoxi-etoxi)-etoxi]-germánium-ftalocianint kapunk; op. 121-122°C; lambdamax (CHC13): 763 nm.
20. példa
200 mg 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dihidroxi-germánium-ftalocianint 10 ml metolban 2 percig forralunk, az elegyet szűrjük, lassan lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 1,4,8,11,-
15.18.22.25- oktakisz(2-metoxi-etoxi)-dimetoxi-germánium-ftalocianint kapunk; op. 127-130°C; lambdamax (CHCI3): 761 nm.
21. példa
Liposzómakészítmény
A 451103 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leirt módon liposzómakészítményt állítunk elő, amely egy tömegrész (I) általános képletű vegyületet, 90 tömegrész 1-(n-hexadekanoil)-2-(9-cisz-oktadecenoil)-3-sn-foszfatidil-kolint (POPC-t), 10 tömegrész 1,2-di(9-cisz-oktadecenoil)-3-sn-foszfatidil-S-szerint (OOPS-t) • ·· « • · • · · • \ ·· 9 9 «*«· és 200 tömegrész laktózt tartalmaz.
22. példa
Liposzómakészítmény
A 451103 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben elírt módon liposzómakészítményt állítunk elő, amely egy tömegrész (I) általános képletű vegyületet, 70 tömegrész l-(n-hexadekanoil)-2-(9-cisz-oktadecenoil)-3-sn-foszfatidil-kolint (POPC-t), 30 tömegrész 1,2-di(9-cisz-oktadecenoil)-3-sn-foszfatidil-S-szerint (OOPS-t) és 200 tömegrész laktózt tartalmaz.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállí- tására, a képletbenM egy, a priódusos rendszer harmadik vagy negyedik főcsoportjába tartozó 31 és 50 közötti, a határokat is beleértve, rendszámú elem, alumínium vagy ruténium,R-L egy (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 és 200 közötti egész szám, a határokat is beleértve,R5 és Rg egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, ésRj legfeljebb 20 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 20 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,4-[2,3,4,6-tetra(O-acetil)-β-D-glükopiranóz-l-il-oxi]-fenoxi-csoport, kolesztán-3-il-oxi-csoport, koleszteril-oxi-csoport, helyettesítetlen vagy kolesztán-3-il-oxi- vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbil-oxi-csoport vagy, amikor m értéke 1 és n értéke 0, 6-24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport vagy helyettesített fenilcsoport, • ι ·· « vagy egy (III) általános képletű csoport, amelybenX egy legfeljebb 23 szénatomos kétvegyértékű alifás szénhidrogéncsoport,Y oxigénatom vagy -NH-csoport,Rg koleszterilcsoport, legfeljebb 24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport vagy helyettesítetlen vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, ésR5 és Rg és m jelentése a fenti,
R2 jelentése azonos R^ jelentésével, főcsoportba tartozó elem, vagy amikor M a negyedik r2 nincs jelen, amikor M a harmadik főcsoportba tartozó elem vagy ruténium, R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkil-tio-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport, tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoport vagy halogénatom, és R4 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkil-tio-csoport, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport, tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoport vagy halogénatom, azzal j ellemezve , hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rn hidroxicsoport vagy halogénatom és R|2 jelentése Rjj jelentésével azonos, amikor M a negyedik főcsoportba tartozó elem, vagy R^g hiányzik, amikor M a ···· harmadik főcsoportba tartozó elem vagy ruténium, és a többi szimbólum jelentése az előzőekben megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak egy reakcióképes, a hidroxicsoportján aktíváit-származékával reagáltatunk, a képletben Rf jelentése a fenti. - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rff hidroxicsoport, egy olyan (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben a terminális hidroxicsoportot klóratom helyettesítheti.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont'szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelybenR7 koleszteril-oxi-csoport, helyettesítetlen vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbil-oxi-csoport vagy amikor m értéke 1 és n értéke 0,6-24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoport, vagy egy (III) általános képletű csoport, amelybenX legfeljebb 23 szénatomos kétértékű alifás szénhidrogéncsoport, Y oxigénatom vagy -NH-csoport,Rg koleszteril-csoport, legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoport vagy helyettesítetlen vagy koleszteril-oxi-csoporttal helyettesített, az alifás részben legfeljebb 24 szénatomos alifás hidrokarbilcsoport, és a többi helyettesítő jelentése a fenti.···· q _ 4·· R Λ szerinti eljárás, azzal jeláltalános képletű vegyüle• 9 ti « • · · · · · » • · · <* ·«·««·« 9
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont lemezve, hogy olyan (V) és (VI) tekbol indulunk ki, amelyekbenM germánium,Rf és R2 egyugyanazon (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 és 20 közötti egész szám,Rg és Rg egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport ésR7 koleszterilcsoport, koleszteril-oxi-csoport,6-24 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 24 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 24 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy az alkilrészben legfeljebb 24 szénatomos ómega-(koleszteril-oxi)-alkoxi-csoport,
vagy egyugyanazon (III) általános képletű cső port, amelyben m értéke 0 vagy 1, X legfeljebb 23 szénatomos alkiléncsoport, Y oxigénatom, Rg és Rg mindegyike fenilcsoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport,R8 koleszterilcsoport,R8 hidrogénatom, tri(kevés szénatomos)alkil-szilil-csoport vagy helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 20 szénatomos alkoxicsoport, és • 9 ·9 · 4••♦ι ·♦ · ·9 • · 4 4· · • · » 4444 44··· *·· *· · · ·R4 hidrogénatom. - 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekbenM germániumn,R-j_ és R2 egyugyanazon (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 és 5 közötti egész szám, a határokat is beleértve,Rg és Rg mindegyike fenilcsoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport, ésR7 koleszteril-oxi-csoport, legfeljebb 18 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 18 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 6-18 szénatomos alkilcsoport, omega(koleszteril-oxi)-(12-18 szénatomos)alkoxi-csoport, fenilcsoport, kolesztán-3-il-oxi-csoport, 4-(2,3,4,6-tetra(O-acetil)-β-D-glükopiranóz-l-il-oxi]-fenoxi-csoport, 10-14 szénatomos alkil-tio-csoport vagy kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy amelyekbenRj_ és R2 egyugyanazon (III) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,X 11-17 szénatomos alkiléncsoport,Y oxigénatom,Rg és Rg mindegyike fenilcsoport, ésRg koleszterilcsoport, ·»··4 «· ·· • 9i • · <· » • · ·♦<·· ·«·· • «* · ·R3 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport, ésR4 hidrogénatom.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) és (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletébenM germániumtaom,R-L és R2 egyugyanazon (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 2, 3 vagy 5,R3 és Rg fenilcsoport, metilcsoport vagy n-hexil-csoport, ésR7 koleszteril-oxi-, metoxi-, n-hexadecil-oxi-, cisz-9-oktadecenil-oxi-, n-hexil-, 1,1,2-trimetil-propil-, n-oktadecil-, omega-koleszteril-oxi)-n-hexadecil-oxi-, fenil-, 5a-kolesztán-3S-il-oxi-, 4-(2,3,4,6-tetra(0-acetil)-a-D-glükopiranóz-1-il-oxi)-fenoxi-, n-dodecil-tiovagy acetoxi-csoport, vagy amelyekbenR| és R2 egyugyanazon (III) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,X n-pentadecilén-csoport,Y oxigénatom,R3 és Rg egyaránt fenilcsoport, ésRg koleszterilcsoport,- 44 • ·· · · ···« • 9 · • · · · · · • * ···* «·· · • ·♦ · · ·R3 hidrogénatom vagy 2-metoxi-etoxi-csoport, ésR4 hidrogénatom.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás bisz(difenil-koleszteril-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk .
- 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás bisz(difenil-hexadecil-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianin, bisz (difenil-cisz-9-oktadecenil-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianin, bisz (difenil-oktadecil-oxi-szil'oxi) -germánium-ftalocianin, bisz(dimetil-oktadecil-sziloxi)-germánium-ftalocianin, bisz{[5-(koleszteril-oxi)-3-oxa-pentil-oxi]-difenil-sziloxi} -germánium-ftalocianin, bisz[difenil-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-l-il-oxi)-sziloxi]-germánium-ftalocianin, bisz[difenil-(omega-koleszteril-oxi-karbonil-n-pentadec-1-il-oxi) -sziloxi]-germánium-ftalocianin, 1,4,8,11,15,18,-22,25-oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-bisz(difenil-koleszteril-oxi-sziloxi)-germánium-ftalocianin, 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-bisz[tri(n-hexil)-sziloxi]-germánium-ftalocianin, 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-bisz(texil-dimetil-sziloxi)-germánium-ftalocianin, 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-bisz(trifenil-sziloxi)-germánium-ftalocianin, bisz[difenil-(5a-kolesztán-3S-il-oxi)-sziloxi]-germánium-ftalocianin, bisz{4-[2,3,4,6-tetra(O-acetil)-β-D-glükopiranóz-l-il-oxi]-fenoxi}-germánium-ftalocianin, 1,4,8,
- 11,15,18,22,2 5-oktakisz - (2-metoxi-etoxi)-bisz(n-l-dodecil45-tio)-germániunm-ftalocianin, 1,4,8,11,15,18,22,25--oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-bisz(n-hexadec-1-il-oxi)-germánium-ftalocianin, 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-bisz[2-(2-acetoxi-etoxi)-etoxi]-germánium-ftalocianin és 1,4,8,11,15,18,22,25-oktakisz-(2-metoxi-etoxi)-dimetoxi-germánium-ftalocianin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH60092 | 1992-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300554D0 HU9300554D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT64075A true HUT64075A (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=4190744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300554A HUT64075A (en) | 1992-02-27 | 1993-02-26 | Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5358940A (hu) |
| EP (1) | EP0558449B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0656839A (hu) |
| KR (1) | KR100270284B1 (hu) |
| CN (1) | CN1044476C (hu) |
| AT (1) | ATE196143T1 (hu) |
| AU (1) | AU662800B2 (hu) |
| CA (1) | CA2090772A1 (hu) |
| DE (1) | DE59310096D1 (hu) |
| DK (1) | DK0558449T3 (hu) |
| ES (1) | ES2151502T3 (hu) |
| FI (1) | FI930831A (hu) |
| GR (1) | GR3034887T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64075A (hu) |
| IL (1) | IL104874A (hu) |
| MX (1) | MX9301083A (hu) |
| NO (1) | NO930719L (hu) |
| NZ (1) | NZ247000A (hu) |
| PT (1) | PT558449E (hu) |
| SG (1) | SG49615A1 (hu) |
| TW (1) | TW235298B (hu) |
| ZA (1) | ZA931382B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484778C1 (en) * | 1990-07-17 | 2001-05-08 | Univ Cleveland Hospitals | Phthalocynine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use |
| US5179120A (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-12 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| GB9123814D0 (en) * | 1991-11-08 | 1992-01-02 | Johnson Matthey Plc | Photosensitizers |
| TW235298B (hu) * | 1992-02-27 | 1994-12-01 | Ciba Geigy | |
| GB9405970D0 (en) * | 1994-03-25 | 1994-05-11 | Secr Defence | Substituted phthalocyanines |
| RU2106146C1 (ru) * | 1995-07-17 | 1998-03-10 | Институт элементоорганических соединений РАН | Средство для подавления опухолевого роста |
| US5763602A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-09 | Li; Ying-Syi | Methods of syntheses of phthalocyanine compounds |
| US5872248A (en) * | 1997-03-28 | 1999-02-16 | Case Western Reserve University | Methods for inserting silicon into phthalocyanines and naphthalocyanines |
| IL121440A0 (en) | 1997-07-31 | 1998-01-04 | Yeda Res & Dev | The use of 1,3,4,6-tetrahydroxy-helianthrone and its derivatives in photodynamic therapy and certain such novel derivatives |
| EP1159385A2 (en) * | 1999-03-05 | 2001-12-05 | Case Western Reserve University | Hydrophobic liquid photobleaches |
| WO2005099689A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-27 | Case Western Reserve University | Topical delivery of phthalocyanines |
| US7153956B2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Silverbrook Research Pty Ltd | Cyanine dye having multifunctional peripheral groups |
| JP2010163473A (ja) * | 2009-01-13 | 2010-07-29 | Konica Minolta Business Technologies Inc | インクジェット記録用シアンインク |
| US8440641B2 (en) * | 2009-03-20 | 2013-05-14 | Case Western Reserve University | Phthalocyanine salt formulations |
| RU2682674C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-03-20 | Шерри Энн МАКФАРЛЭНД | Координационные комплексы на основе металлов в качестве фотодинамических соединений и их применение |
| JP6767695B2 (ja) * | 2018-03-29 | 2020-10-14 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | 組成物、近赤外光電変換素子および撮像装置 |
| WO2019188118A1 (ja) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | 組成物、光電変換素子および撮像装置 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3094536A (en) * | 1961-01-03 | 1963-06-18 | Malcolm E Kenney | Silicon phthalocyanines |
| US3094535A (en) * | 1961-01-03 | 1963-06-18 | Malcolm E Kenney | Germanium phthalocyanines |
| CA1337194C (en) * | 1988-04-07 | 1995-10-03 | Koichi Kamijima | Tetraazaporphin, process for producing the same, as well as optical recording media using the same and production processes thereof |
| US5109016A (en) * | 1988-05-23 | 1992-04-28 | Georgia State University Foundation, Inc. | Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions |
| DE3829851A1 (de) * | 1988-09-02 | 1990-03-08 | Basf Ag | Tetraazaporphyrine sowie strahlungsempfindliche beschichtungsfilme |
| US5457195A (en) * | 1989-12-21 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Sapphyrin derivatives and conjugates |
| ATE108328T1 (de) * | 1990-04-03 | 1994-07-15 | Ciba Geigy Ag | Parenteral applizierbare liposomenformulierung aus synthetischen lipiden. |
| US5120649A (en) * | 1990-05-15 | 1992-06-09 | New York Blood Center, Inc. | Photodynamic inactivation of viruses in blood cell-containing compositions |
| WO1991018007A1 (en) * | 1990-05-15 | 1991-11-28 | Diatron Corporation | Phthalocyanatopolyethylene glycol, and phthalocyanato saccharides as fluorescent digoxin reagents |
| JP3224538B2 (ja) * | 1990-05-15 | 2001-10-29 | ダイアトロン・コーポレイション | 蛍光プローブとしての蛍光性ポルフィリン、および蛍光性フタロシアニン―ポリエチレングリコール、ポリオール、およびサッカライド誘導体 |
| US5166197A (en) * | 1990-07-17 | 1992-11-24 | Kenney Malcolm E | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy |
| US5260435A (en) * | 1990-07-23 | 1993-11-09 | Nippon Oil And Fats Co., Ltd. | Derivative of naphthalocyanine containing perfluoroalkyl group, process for preparing the same and optical recording medium |
| GB9123814D0 (en) * | 1991-11-08 | 1992-01-02 | Johnson Matthey Plc | Photosensitizers |
| TW235298B (hu) * | 1992-02-27 | 1994-12-01 | Ciba Geigy |
-
1993
- 1993-02-04 TW TW082100745A patent/TW235298B/zh active
- 1993-02-18 EP EP93810100A patent/EP0558449B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 AT AT93810100T patent/ATE196143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-18 DE DE59310096T patent/DE59310096D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-18 SG SG1996001068A patent/SG49615A1/en unknown
- 1993-02-18 PT PT93810100T patent/PT558449E/pt unknown
- 1993-02-18 ES ES93810100T patent/ES2151502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 DK DK93810100T patent/DK0558449T3/da active
- 1993-02-24 AU AU33768/93A patent/AU662800B2/en not_active Ceased
- 1993-02-24 FI FI930831A patent/FI930831A/fi unknown
- 1993-02-25 US US08/022,246 patent/US5358940A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-25 CA CA002090772A patent/CA2090772A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-25 NZ NZ247000A patent/NZ247000A/en unknown
- 1993-02-26 MX MX9301083A patent/MX9301083A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 IL IL104874A patent/IL104874A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 HU HU9300554A patent/HUT64075A/hu unknown
- 1993-02-26 ZA ZA931382A patent/ZA931382B/xx unknown
- 1993-02-26 JP JP5038723A patent/JPH0656839A/ja active Pending
- 1993-02-26 KR KR1019930002814A patent/KR100270284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 NO NO93930719A patent/NO930719L/no unknown
- 1993-02-26 CN CN93102147A patent/CN1044476C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-30 US US08/269,290 patent/US5670491A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-15 US US08/573,102 patent/US5686439A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402576T patent/GR3034887T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW235298B (hu) | 1994-12-01 |
| JPH0656839A (ja) | 1994-03-01 |
| US5670491A (en) | 1997-09-23 |
| US5358940A (en) | 1994-10-25 |
| CN1075966A (zh) | 1993-09-08 |
| IL104874A0 (en) | 1993-06-10 |
| KR930017912A (ko) | 1993-09-20 |
| AU662800B2 (en) | 1995-09-14 |
| SG49615A1 (en) | 2001-01-16 |
| PT558449E (pt) | 2001-02-28 |
| DE59310096D1 (de) | 2000-10-12 |
| FI930831A0 (fi) | 1993-02-24 |
| EP0558449A1 (de) | 1993-09-01 |
| ATE196143T1 (de) | 2000-09-15 |
| NO930719L (no) | 1993-08-30 |
| HU9300554D0 (en) | 1993-05-28 |
| MX9301083A (es) | 1993-09-01 |
| NO930719D0 (no) | 1993-02-26 |
| AU3376893A (en) | 1993-09-02 |
| IL104874A (en) | 1998-06-15 |
| DK0558449T3 (da) | 2001-01-02 |
| CN1044476C (zh) | 1999-08-04 |
| ZA931382B (en) | 1993-08-31 |
| GR3034887T3 (en) | 2001-02-28 |
| CA2090772A1 (en) | 1993-08-28 |
| US5686439A (en) | 1997-11-11 |
| KR100270284B1 (ko) | 2000-10-16 |
| NZ247000A (en) | 1995-07-26 |
| FI930831A (fi) | 1993-08-28 |
| EP0558449B1 (de) | 2000-09-06 |
| ES2151502T3 (es) | 2001-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64075A (en) | Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5693850A (en) | Nutritive water soluble glycerol esters of hydroxy butyric acid | |
| JPH0651689B2 (ja) | タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| KR0185717B1 (ko) | 글리시레틴산 유도체 | |
| KR20210087435A (ko) | 일루딘 유사체, 이의 용도, 및 이의 합성 방법 | |
| FI87572B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av platinakomplex med terapeutisk effekt | |
| EP3111940A1 (en) | Silicon phthalocyanine complex, preparation method and medicinal application thereof | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| CA2085687A1 (en) | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| EP2226329B1 (en) | Metal-containing platensimycin analogues | |
| JPH07121953B2 (ja) | 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 | |
| EP0423366B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
| WO1997042215A1 (en) | Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives | |
| CN114656453A (zh) | 七甲川吲哚花菁-tempo化学偶链小分子和制备方法及其制备辐射防护制剂的应用 | |
| HU218783B (hu) | Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| FR2669631A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazolidine, leur preparation et leur emploi. | |
| JPH0372221B2 (hu) | ||
| AU678116B2 (en) | Water-soluble methine compound and pharmaceutical composition for treatment of cancer comprising the same | |
| EP0254167B1 (en) | 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido(3,2-a)-phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| FR2668152A1 (fr) | Derives n,o spirocycliques de cyclotriphosphazenes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| WO2004000834A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0370700B2 (hu) | ||
| FR2602233A1 (fr) | Derives de l'isoquinoleine | |
| JPS60215693A (ja) | グリセリンエーテルホスフアタイド類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |