KR100270284B1 - 킬레이트착물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중심 원자로서 M을 함유하는 하기 일반식(I)의 나프탈로시아닌-킬레이트 착물에 관한 것으로서, 이 착물은 특히 종양의 광역학 화학요법에 사용될 수 있다.
상기식에서, M은 알루니늄, 갈륨, 인듐, 주석, 루테늄이거나, 바람직하게는 게르마늄이고, R1은 하기 일반식(II)의 라디칼 또는 하기 일반식(III)의 라디칼
[여기서, m은 0 또는 1이며, n은 0내지 200의 정수이고, R5및 R6은 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이며, R7은 탄소수 20이하의 알킬티오, 탄소수 20이하의 알카노일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시, 콜레스탄-3-일옥시, 콜레스테릴옥시, 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스탄-3-일옥시-또는 콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌옥시이거나, m이 1이고 n이 0인 경우, 탄소수 6내지 24의 지방족 하이드로카빌 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, X는 탄소수 23이하의 2가 지방족 탄화수소 라디칼이며, Y는 산소 또는 그룹 -NH-이고, R8은 콜레스테릴, 탄소수 24이하의 지방족 하이드로카빌 또는 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스테릴옥시 치환된 지방족 하이드로카빌이다]이며, R2는 M이 IV족 원소인 경우 R1의 정의와 동일하거나, M이 III족 원소 또는 루테늄인 경우 존재하지 않고, R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 탄소수 20이하의 알콕시, 트리-저급알킬실릴 또는 할로겐이며, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 20이하의 알콕시, 트리-저급 알킬실릴 또는 할로겐이다.

Description

킬레이트 착물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 착물 형성제로서 프탈로시아닌 화합물 및 중심 원자로서 원자 번호가 31내지 50인 주기율표의 III족 및 IV족 원소 및 알루미늄 또는 루테늄의 특정한 유기 유도체를 포함하는 킬레이트 착물, 이들 착물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 유기체외에서 혈액의 정제 및 진단 목적을 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
다수의 프탈로시아닌 착물은 이미 공지되어 있다. 또한, 종양의 치료를 위한 광역학 화학요법에서 아연-프탈로시아닌의 용도는 문헌[참조; J.D. Spikes, Photochem. Photobiol. 43, 691(1986)]에 기술되어 있다. 예를 들어, 아연-프탈로시아닌을 마우스 또는 랫트에게 수성 현탁액의 형태로 복막내 투여하고 시험 동물에서 사전에 형성된 악성 종양을 고-에너지 광선, 바람직하게는 유도된 가시 광선(레이저)를 사용하여 조사시킨다.
광역학 화학요법에 있어서, 유기체내의 착물의 체류 시간은 일반적으로 치료동안 환자가 광선에 극히 민감하고 특히 일광에 대한 노출을 피해야 하기 때문에 아주 중요하다. 이러한 이유 때문에, 종양 부위에서는 선택적으로 가능한 고농도로 존재하고 유기체의 건강한 부위(healthy part)에서는 가능한 저농도로 존재하는 화합물을 요구한다. 사람의 치료 용도에 있어서 투여 형태 또한 중요하다. 복막내 투여는 일반적으로 복강 침투에 따른 고통을 야기시키기 때문에 문제시되며 고도의 숙련된 의사를 요한다. 따라서, 투여 형태, 종양에 대한 선택도 및/또는 유기체내의 체류 시간의 관점에서 공지된 착물보다 유리한 점을 제공하는 신규한 착물이 요구된다.
본 발명은 특히 하기 일반식(I)의 킬레이트 착물, 이들 착물을 제조하기 위한 신규한 중간 생성물, 이들 착물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 유기체외에서 헐액의 정제 및 진단 목적을 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, M은 원자 번호가 31내지 50인 주기율표 III족 또는 IV족 원소, 알루미늄 또는 루테늄이고, R1은 하기 일반식(II)의 라디칼 또는 하기 일반식(III)의 라디칼
[여기서, m은 O 또는 1이며, n은 0내지 200의 정수이고, R5및 R6은 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이며, R7은 탄소수 20이하의 알킬티오, 탄소수 20이하의 알카노일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시-, 콜레스탄-3-일옥시, 콜레스테릴옥시, 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스탄-3-일옥시- 또는 콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌옥시이거나, m이 1이고 n이 0인 경우, 탄소수 6내지 24의 지방족 하이드로카빌 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, X는 탄소수 23이하의 2가 지방족 탄화수소 라디칼이며, Y는 산소 또는 그룹 -NH-이고,
R8은 콜레스테릴, 탄소수 24이하의 지방족 하이드로카빌 또는 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌이다]이며, R2는 M이 IV족 원소인 경우 R1의 정의와 동일하거나, M이 III족 원소 또는 루테늄인 경우 존재하지 않고, R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 탄소수 20이하의 알콕시, 트리-저급 알킬실릴 또는 할로겐이며, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 탄소수 20이하의 알콕시, 트리-저급 알킬실릴 또는 할로겐이다.
원자 번호가 31내지 50인 주기율표 III족 및 IV족 원소는 갈륨, 인듐 또는 주석이며, 바람직하게는 게르마늄이다.
일반식(II)의 라디칼에서, n은 바람직하게는 0내지 20, 특히 0내지 5의 정수이다. n이 8이상이고 200이하인 경우, n은 또한 화합물 혼합물에서 평균값을 나타낼 수 있다.
비치환되거나 치환된 페닐 R5또는 R6은 바람직하게는 비치환된 페닐이거나 1내지 바람직하게는 3이하의 통상의 페닐 치환체, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐아미노, 벤조일아미노 및/또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 페닐이다.
저급 알킬 R5및 R6은 바람직하게는 메틸 또는 n-헥실이다.
탄소수 20이하의 알킬티오 R7의 탄소수는 바람직하게는 10내지 18, 특히 10내지 14이며, 측쇄이거나 특히 직쇄 알킬티오(예: 특히, n-도데실티오)이다.
탄소수 20이하의 알카노일옥시 R7은 바람직하게는 저급- 알카노일옥시(예: 아세톡시)이다.
4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시 R7은 테트라-0-아세틸-아르부틴으로부터 유도된 라디칼이다.
콜레스탄-3-일옥시 R7은 바람직하게는 5 α-콜레스탄- 3β-일옥시이다.
탄소수 6내지 24의 지방족 하이드로카빌 R7은 탄소수 6내지 24, 특히 6내지 20의 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 알키닐 또는 바람직하게는 알킬 또는 알케닐 라디칼이다. 이러한 하이드로카빌 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 12내지 18이다. 이러한 알킬 라디칼은 예를 들어 직쇄(예: n-도데실, n-테트라데실, n-옥타데실 또는 특히 n-헥사데실) 또는 측쇄[예: 1,1,2-트리메틸-프로필(텍실)]이다. 이러한 알케닐 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 18이며, 예를 들어, 시스- 또는 트란스-9-옥타데세닐,-9, 12-옥타데카디에닐 또는 -9, 11, 13-옥타데카트리에닐이다.
비치환되거나 치환된 페닐 R7은 바람직하게는 비치환된 페닐이다. 치환된 페닐 R7은 특히 1내지 바람직하게는 3이하의 통상의 페닐 치환체, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐아미노, 벤조일아미노 및/또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 페닐이다.
탄소수 24이하의 지방족 하이드로카빌옥시 R7은 산소를 통해 결합된 하이드로카빌이며, 탄소수가 24이하, 바람직하게는 18이하인 즉, 알키닐옥시 또는 바람직하게는 알콕시 또는 알케닐옥시 라디칼이다. 이러한 하이드로카빌옥시 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 1내지 3 또는 12내지 18이다. 이러한 알콕시 라디칼은 예를 들어 직쇄(예: n-도데실옥시, n-테트라데실옥시, n-옥타데실옥시 또는 특히 n-헥사데실옥시)이다. 바람직한 알콕시 라디칼은 또한 메톡시이다. 이러한 알케닐옥시 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 18이며, 예를들어, 트란스- 또는 시스-9-옥타데세닐옥시, -9, 12-옥타데카 디에닐옥시 또는 -9, 11, 13-옥타데카트리에닐옥시, 바람직하게는 시스-9-옥타데세닐옥시이다. 콜레스테릴옥시- 또는 콜레스탄-3-일옥시-치환된 지방족 하이드로카빌옥시 R7은 바람직하게는 ω-위치에서 즉, 말단에 콜레스테릴옥시 또는 콜레스탄-3-일옥시(예: 특히 5α-콜레스탄-3β-일옥시)에 의해 치환된 지방족 하이드로카빌옥시, 예를 들어 특히 탄소수 12내지 18의 치환된 알콕시(예:ω-콜레스테릴옥시-n-헥사데실옥시)이다.
탄소수 24이하의 지방족 하이드로카빌 R8은 탄소수 24이하의 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 알키닐 또는 바람직하게는 알킬 또는 알케닐 라디칼이다. 이러한 하이드로카빌 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 12내지 18이다. 이러한 알킬 라디칼은 예를 들어, 직쇄(예: n-도데실, n-테트라데실, n-옥타데실 또는 특히 n-헥사데실) 또는 측쇄[예: 1,1,2-트리메틸-프로필(텍실)]이다. 이러한 알케닐 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 18이며 예를 들어, 시스- 또는 트란스-9-옥타데세닐, -9,12-옥타데카디에닐 또는 -9, 11, 13-옥타데카트리에닐이다.
콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌 R8은 바람직하게는 ω-위치에서 콜레스테릴옥시에 의해 치환된 지방족 하이드로카빌, 예를 들어, ω-콜레스테릴옥시-n-헥사데실이다.
탄소수 23이하의 2가 지방족 탄화수소 라디칼 X는 2개의 유리 원자가가 동일한 탄소원자 또는 상이한, 바람직하차는 말단, 탄소 원자로부터 비롯될 수 있는 라디칼, 예를 들어 알키닐렌 또는 바람직하게는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이다. 이러한 하이드로카빌 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 11내지 17이다. 이러한 알킬렌 라디칼은 예를 들어, 직쇄(예: n-운데실렌, n-트리데실렌 n-헵타데실렌 또는 특히 n-펜타데실렌)이다. 이러한 알케닐렌 라디칼의 탄소수는 바람직하게는 17이며, 예를 들어, 시스- 또는 트란스-9-헵타데세닐, -9, 12-혭타데카디에닐 또는 -9, 11, 13-헵타데카 트리에닐이다.
트리-저급 알킬실릴 R3또는 R4는 예를 들어, 트리메틸실릴이다.
탄소수 20이하의 저급 알콕시-치환된 알콕시 R3또는 R4는 특히 2-저급 알콕시-에톡시와 같은 저급 알콕시- 저급 알콕시, 예를 들어 2-메톡시-에톡시이다.
본원에서 "저급"으로 명시한 라디칼은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
일반식(I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은, 예를 들어, 광역학 화학요법에 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 하기의 실험 방법에 의해 실명될 수 있다:
일반식(I)의 화합물을 이식 가능하거나 화학적으로 유도된 종양을 갖는 마우스 또는 랫트에게 또는 사람 종양의 이식체를 갖는 무모성 마우스에게 정맥내 또는 국소 투여한다. 예를 들면, 메쓰(Meth)-A 육종을 이식시킨지 7내지 10일후에, BALB/c 마우스를 일반식(I)의 화합물로 처리한다. 일반식(I)의 화합물을 단독 투여한후 1내지 7일의 기간동안에, 종양을 예를 들어 678nm의 파장에서 50내지 300의 광선 용량(예: 100내지 20OJ/㎠)으로 "아르곤-펌핑된-염료-레이저" 또는 티타늄-사파이어-레이저를 사용하여 선택적으로 조사시킨다. (각 경우에 요구된 파장은 특이적으로 선택된 일반식(I)의 화합물에 의존한다). 이러한 실험 방법에 있어서, 약 0.01내지 3mg/kg(예: 0.1내지 1.0mg/kg)의 용량의 일반식(I)의 화합물은 종양을 완전히 소멸시킨다[종양은 3내지 7일후 괴사되고(necromatising) 약 21일 후 마우스는 완전히 치유된다]. 이러한 조건하에서 일반식(I)의 화합물은 동물의 건강한 부위에 바람직하지 않은 다른 광감작을 야기시키지 않는다. 이러한 조건하에 후속의 3개월간의 관찰동안 일반적인 광감작 및 신생 종양 성장이 관찰되지 않았다.
광역학 치료요법과 관련해서, 일반식(I)의 화합물은 또한 저장된 혈액의 바이러스 불활성화(예를 들어 포진, AIDS의 경우에)의 목적으로 AIDS에 존재하는 카포지(Kaposi) 육종과 같은 바이러스에 의해 야기된 질환의 치료, 건선 또는 통상의 여드름과 같은 피부 장애의 치료 및 아테롬성 동맥경화증에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 예를 들어 종양을 검출하기 위한 진단에 사용될 수 있다.
R1이 일반식(II)의 라디칼(여기서 R7은 콜레스테릴옥시, 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌옥시이거나, m이 1이고 n이 0인 경우 R7은 탄소수 6내지 24의 지방족 하이드로카빌이다) 또는 일반식(III)의 라디칼(여기서, X는 탄소수 23이하의 2가 지방족 탄화수소 라디칼이며, Y가 산소 또는 그룹 -NH-이고, R8이 콜레스테릴, 탄소수 24이하의 지방족 하이드로카빌 또는 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌이다)이고, 다른 치환체들은 위에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
M이 게르마늄이고, R1및 R2가 각각, m이 O 또는 1이며 n이 O 내지 2O의 정수이고 R5및 R6이 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 페닐이며 R7이 콜레스테릴옥시, 탄소수 6내지 24의 알킬, 탄소수 24이하의 알콕시, 탄소수 24이하의 알케닐옥시 또는 알콕시 잔기의 탄소수가 24이하인 ω-콜레스테릴옥시-알콕시인 일반식(II)의 라디칼과 동일하거나, R1및 R2가 각각, m이 O 또는 1이고 X가 탄소수 23이하의 알킬렌이며 Y가 산소이고 R5및 R6이 각각 페닐 또는 저급 알킬이며 R8이 콜레스테릴인 일반식(III)의 라디칼과 동일하고, R3이 수소, 트리-저급 알킬실릴 또는 비치환되거나 저급 알콕시-치환된 탄소수 20이하의 알콕시이며, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
M이 게르마늄이고, R1및 R2가 각각, m이 O 또는 1이며 n이 O내지 5의 정수이고 R5및 R6이 각각 페닐 또는 저급 알킬이며 R7이 콜레스테릴옥시, 탄소수 18이하의 알콕시, C18알케닐옥시, 탄소수 6내지 18의 알킬, ω-콜레스테릴옥시-C12-18알콕시, 페닐, 콜레스탄-3-일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시, C10-14알킬티오 또는 저급 알카노일옥시인 일반식(II)의 라디칼과 동일하거나, R1및 R2가 각각, m이 1이고 X가 C11-17알킬렌이며, Y가 산소이고 R5및 R6이 각각 페닐이고 R8이 콜레스테릴인 일반식(III)의 라디칼과 동일하며, R3이 수소 또는 저급 알콕시-치환된 저급 알콕시이고, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물이 매우 바람직하다.
M이 게르마늄이고, R1및 R2가 각각 m이 0 또는 1이며 n이 O, 2, 3 또는 5이고 R5및 R6이 각각 페닐, 메틸 또는 n-헥실이며, R7이 콜레스테릴옥시, 메톡시, n-헥사데실옥시, 시스-9-옥타데세닐옥시, n-헥실, 1,1,2-트리메틸-프로필, n-옥타데실, ω-콜레스테릴옥시-n-헥사데실옥시, 페닐, 5-α-콜레스탄-3-β-일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시, n-도데실티오 또는 아세톡시인 일반식(II)의 라디칼과 동일하거나, R1및 R2가 각각, m이 1이고 X가 n-펜타데실렌이며 Y가 산소이고 R5및 R6이 각각 페닐이며 L이 콜레스테릴인 일반식(III)의 라디칼과 동일하며, R3이 수소 또는 2-메톡시-에톡시이고, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물이 가장 바람직하다.
실시예에 기술된 일반식(I)의 화합물이 가장 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 자체가 공지된 방법에 따라 제조된다. 본 발명에 따른 방법은 하기와 같이 수행된다: 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 활성화된 OH그룹을 갗는 이의 반응성 유도체와 반응시킨다.
상기식에서, R11은 하이드록시 또는 할로겐이며, R12는 M이 IV족 원소인 경우 R11의 정의와 동일하거나, M이 III즉 원소 또는 루테늄인 경우 존재하지 않고, M, R1, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
할로겐 R11은 바람직하게는 염소이다.
활성화된 OH그룹을 갖는 일반식(VI)의 화합물의 반응성 유도체는 말단 OH그룹이 반응성 에스테르화된 형태, 예를 들어, 무기산과의 에스테르 형태(예: 하이드로할산 또는 황산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 실폰산)의 유도체이다. 바람직한 반응성 유도체는 특히 클로라이드와 같은 할라이드이다.
바람직하게는 R11이 하이드록시인 일반식(V)의 화합물을 말단 OH그룹을 갖는 일반식(VI)의 화합물, 즉, 일반식(R1-H)의 화합물과 반응시킨다. 또는, R11이 하이드록시인 일반식(V)의 화합물을 활성화된 OH그룹을 갖는 일반식(VI)의 화합물의 반응성 유도체, 예를 들어 할라이드와 반응시킬 수도 있다.
대부분의 경우 반응을 적합한 불활성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소(예: 톨루엔 또는 벤젠), 에테르(예: 특히 사이클릭 에테르, 바람직하게는 디옥산) 또는 용매 혼합물에서 수행하는 것이 바람직하며, 또한 상기 용매중 일반식(V)의 화합물의 현탁액을 사용할 수도 있다. 반응 온도는 특히 R11이 수소 또는 할로겐이든지 일반식(VI)의 화합물이 활성화된 형태이든지에 따라 의존한다. 통상적으로 반응온도는 실온 내지 대략 사용된 용매 또는 용매 혼합물의 비점이며, 반응은 목적하거나 필요한 경우 압력 및/또는 불활성 기체 대기, 예를 들어 아르곤하에서 수행할 수 있다. R1이 일반식(II)의 라디칼(여기서, m 및 n이 각각 O이고, R7이 탄소수 6이하, 특히 1내지 3의 지방족 하이드로카빌옥시이다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 제제 및 용매로서 상응하는 일반식(R7-H)의 알콜을 사용할 수 있다.
다소의 일반식(V) 및 (VI)의 출발 물질은 공지되어 있거나 실시예에 기술된 바와 동일한 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료시, 특히 광역학 화학요법에 의한 종양의 치료시, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태의 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 사람을 포함하는 온혈동물에서 광역학 화학요법에 의해 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 광역학 화학요법 유효량의 일반식(I)의 화합물을 종양의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여한다. 활성 성분의 투여량은 특히 질환의 특성, 예를 들어 종양의 크기, 치료받을 종의 특성 및 크기 및 투여 양태에 의존한다. 예를 들어, 일반식(I)의 화합물의 1일 투여량(1mg내지 100mg)을 체중이 약 70kg인 온혈 동물에게 바람직하게는 정맥내 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 약제학적 담체와 함께 종양의 광역학 화학요법 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 종양의 광역학 화학요법에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 예를 들어 온혈동물에게 비경구, 특히 정맥내 투여한다.
특히 광역학 화학요법에 사용하기 위한 조성물은 바람직하게는 종양 조직에 농축성인 조성물이다. 이러한 목적에 특히 적합한 조성물은 예를들어 공개번호가 451103인 유럽 특허원에 기술된 제제와 유사한 리포좀 제제이다. 이들 제제는 활성 성분 1중량부 이외에도, 특히 1-n-헥사데카노일-2-(9-시스-옥타데세노일)-3-sn-포스파티딜-클린(P0PC) 25내지 100중량부, 1,2-디(9-시스-옥타데세노일)-3-sn-포스파티딜-S-세린(00PS) 0내지 75중량부 및 락토즈 0내지 500중량부를 포함한다.
하기 실시예는 어떤 경우든 이의 범주를 제한함이 없이 위에서 기술한 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 하기 실시예에서 사용된 프탈로시아닌 환계의 탄소 원자의 넘버링은 일반식(I)에서 사용된 넘버링에 상응한다.
[실시예 1]
디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌{문헌[참조: joyner et. al., Inorg. Chem. 1, 236(1962)]에 따라 제조함} 1g(1.62mmol)을 디옥산 100ml에 현탁시키고 디페닐콜레스테릴 옥시실란올 1.89g(3.24mmol)을 가한다. 혼합물을 환류하에 48시간동안 비등시킨다. 20시간 후 디옥산 약 20ml를 증류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발시켜 농축 건조한다. 헥산 600ml를 잔사에 가하고 혼합물을 15분동안 교반하여 흡인여과시킨다. 여과 잔사를 헥산을 사용하여 충분히 세척하고 용출제로서 헥산/테트라하이드로푸란(9:1 및 1:1)과 순수한 테트라하이드로푸란을 연속 사용하여 산화알루미늄(Alox B)에서 크로마토그래피한다. 생성물-함유 분획을 합하고 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화하여 청색 결정 형태의 비스(디페닐 콜레스테릴옥시실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다: 융점 247내지 276°,
출발물질로 사용된 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌을 하기와 같이 제조한다:
단계 1.1
게르마늄 테트라클로라이드 40g(0.168mol)을 실온에서 설폰화 플라스크의 퀴놀린(Fluka puriss) 200ml중 프탈로디니트릴 100g(0.78mol)에 가한다. 반응 혼합물을 220℃의 욕온도로 서서히 가열하고 이 온도에서 9시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 다음 생성물을 흡인 필터를 사용하여 여과시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드 및 아세톤으로 세척한다. 청색 결정을 Soxhlet으로 옮기고 우선 디메틸 포름아미드를 사용하여 밤새 추출한 다음 6.5시간 동안 크실렌으로 추출하고 다시 밤새 아세톤으로 추출한다. 고진공하에 70℃에서 건조시켜 디클로로게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다[참조: R.D. Joyner and M.E. Kenney, J. Am. Chem. Soc. 82, 5790 (1960)]. 사실상 생성물은 모든 용매에 불용성이다.
단계 1.2
피리딘 500ml 및 30% 암모니아 용액(techn.) 500ml를 2ℓ들이 오토클레이브내의 디클로로게르마늄-프탈로시아닌 27.8g에 가한 다음 혼합물을 달성된 6bar의 압력에서 12시간동안 100°에서 가열한다. 냉각시킨 후, 잔사를 흡인 필터를 사용하여 여과하고 물을 사용하여 5배의 슬러리로 만들어 중성이 되게 세척한다. 추가로 에탄올(2회), 아세톤(1회) 및 디에틸 에테르(1회)을 사용하여 세척한 후, 생성된 분말을 고진공하에 70°에서 밤새 건조하여 청색의 미세결정 분말 형태의 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다[참조: R.D. Joyner and M.E. Kenney, J. Am. Chem. 82, 5790(1960)]. 사실상 생성물은 모든 용매에 불용성이다.
제제, 디페닐콜레스테릴옥시실란올을 하기와 같이 제조한다:
단계 1.3
변형 a: [참조: Mitsunobu 조건; Review article in Synthesis 1981, 1; J. 0rg. Chem. 56, 670(1991)];
무수 테트라하이드로푸란 100ml중 디페닐실란올 5g(23.1mmol), 콜레스테롤 4.47g(11.55mmol), 트리페닐포스핀 6.12g(23.1mmol) 및 아조디카복실산 디이소프로필 에스테르 4.7ml(23.1mmol)의 용액을 50℃에서 3.5일동안 교반한다. 반응 혼합물을 완전히 농축시키고 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(2.5:1)을 사용하여 실리카겔에서 반복적으로 크로마토그래피한다. 디페닐콜레스테릴옥시실란올을 무색 결정 형태로 수득한다; 융점 146내지 150℃, NMR(CDCl3):δ = 7.68(m, 4H); 7.40(m, 8H); 5.25(m, 1H); 3.78(m, 1H); 2.6-0.5(다수의 m, 콜레스테롤-H)ppm.
변형 b: (참조: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 325);
실온에서 수분없이(아르곤 기구 플라스크), 무수 벤젠 150ml중 클레스테롤 7.97g 및 피리딘 1.62ml의 용액을 45분내에 무수 벤젠 100ml중의 디페닐디클로로실란 4.19ml(20mmol) 용액에 적가한다. 얼마 후 피리딘 하이드로클로라이드의 침전액이 형성된다. 적가를 완결시킨 후, 혼합물을 약 60°로 가열한 다음 4내지 5시간동안 추가로 교반한다. 반응이 완결되면(박층 크로마토그래피에 의해 모니터함), 플라스크의 내용물을 에틸 아세테이트를 사용하여 분리 깔때기로 옮기고 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔[헥산/테트라하이드로푸란(2.5:1)]에서 크로마토그래피하여 단계 1.1에서 기술한 바와 동일한 디페닐콜레스테릴옥시실란올을 수득한다.
[실시예 2]
비스(디페닐하이드록시실록시)게르마늄-프탈로시아닌{문헌[참조: Joyner et. al., J. Inorg. Nuc1. Chem. 24, 299(1962)]에 따라 제조함}20Omg(0.181mmol)을 봄브(bomb) 튜브에서 65시간동안 아르곤하에 콜레스테롤 500mg과 함께 165℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 잔사를 Alox B[용출제: CH2Cl2/헥산(1:1)]에서 크로마토그래피하고 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 실시예 1에 따라 수득한 생성물과 동일한 특성을 갖는 청색 결정 형태의 비스(디페닐콜레스테틸옥시실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다.
출발 물질을 하기와 같이 제조한다:
단계 2.1
벤젠 10ml중 게르마늄디하이드록시-프탈로시아닌 0.5g(0.809mmol) 및 디페닐실란디올 0.524g(2.42mmol)을 환류하에 4시간동안 비등시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 프릿을 사용하여 여과하고 잔사(즉, 미반응된 게르마늄디하이드록시-프탈로시아닌)를 디에틸 에테르로 세척한다. 용매를 제거한 후 여액의 잔사를 CH2Cl2/CHCl3/디옥산에 용해시키고 용매 혼합물을 정상압하에 약 2Oml로 농축시킨다. 실온에서 정치시킴에 따라, 비스(디페닐하이드록시실록시)게르마늄-프탈로시아닌이 디옥산중에서 착물 형태로 결정화된다[참조: Joyner et. al., J. Inorg. Nucl. Chem. 24, 299(1962)]; NMR(CDCl3): δ=9.50(m, 8H); 8.36(m, 8H); 6.69(m, 4H); 6.33(m, 8H); 5.04(m, 8H)ppm.
[실시예 3]
변형 a
게르마늄디하이드록시-프탈로시아닌 1.16g(1.875mmol) 및 디페닐헥사데실옥시실란올을 함유하는 단계 3.1로부터의 조 생성물 1.65g을 환류하에 18시간동안 디옥산 1OOml에서 비등시킨다. 용액을 냉각하고 프릿을 사용하여 여과시킨다.
고진공하에 건조시킨 후 프릿상의 잔사, 미반응된 출발 물질의 양은 662mg이다. 여액을 오일성 잔사로 농축시키고 고진공하에 건조시켜 생성물의 일부를 결정화시킨다. 펜탄을 첨가시킴에 따라, 아주 미세한, 미세 결정의 침전액의 목적한 생성물이 형성된다. 침전물을 여과시키고 메탄올을 사용하여 세척하여 건조한다. 뜨거운 3급-부탄올로부터 샘플을 재결정화하여 비스(디페닐헥사데실옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌 결정을 수득한다: 융점 87내지 89°, NMR(CDCl3): δ=9.62(m, 8H); 8.35(m, 8H); 6.68(m, 4H); 6.31(m, 8H); 4.96(m, 8H); 1.5-0(헥사데실 측쇄의 남아 있는 H)ppm.
변형 a에서 출발 물질은 하기와 같이 수득된다:
단계 3.1
디페닐클로로실란 1ml(1.22g; 4.8mmol) 및 폴리-Hunig 염기(디이소프로필아미노메틸-폴리스티렌) 4.8g을 톨루엔 20ml에 넣는다. 실온에서 톨루엔 25ml에 용해된 헥사데칸올 1.167g(4.8mmol)을 50분에 걸쳐 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 4 1/4시간 동안 실온에서 교반한다. 중합성 염기를 흡인여과시켜 제거한 다음 여액을 분액 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수를 사용하여 각각 2회씩 세척한다. Na2SO4에서 건조하고 용매를 농축시킨 후 남아있는 오일성, 부분적으로는 고체 잔사를 헥산으로 침지시킨다. 용액을 흡인여과시키고 농축하여 밤새 고진공하에 건조시킨다. 조 생성물은 특히 목적한 화합물, 디페닐헥사데실옥시실란올을 함유하며 정제없이, 실시예 3, 변형 a에서 사용한다.
변형 b
디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 2g(3.24mmol)을 디옥산 210ml중 디페닐 헥사데실옥시실란올 2eq와 함께 환류하에 39시간동안 비등시킨다. 24시간 후, 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 500mg을 가한다. 반응 혼합물을 냉각하고 잔사를 용출제로서 순수한 헥산과 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 연속 사용하여 염기성 산화알루미늄(Alox B)에서 크로마토그래피한다. 생성물-함유 분획을 합하여 농축시킨다. 잔사를 -20℃에서 펜탄으로부터 재결정화하여 청색 결정의 비스(디페닐헥사데실옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다.
변형 b에 대한 제제, 디페닐헥사데실옥시실란을을 단계 1.3, 변형 a와 유사하게 Mitsunobu 조건하에 제조한다: NMR(CDCl3); 7.8-7.0(2m, 1OH); 3.83(t, 2H); 1.8-0.7(다양한 m, 헥사데실-H)ppm.
[실시예 4]
실시예 1과 유사하게, 디페닐-시스-9-옥타데세닐옥시실란올 2.99g(6.4mmol) 및 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 2g(3.2mmol)로부터 비스(디페닐-시스-9-옥타데세닐옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; UVmax; 674nm, 메탄올.
출발 물질은 하기와 같이 수득된다;
단계 4.1
단계 1.3, 변형 a와 유사하게 테트라하이드로푸란 40ml중 디페닐실란디올 2g(9.25mmol), 시스-9-옥타데센-1-올 2.08ml(4.62mmol), 트리페닐포스핀 2.45g(9.25mmol) 및 아조디카복실산 디이소프로필 에스테르 1.88ml(9.25mmol)로부터 Mitsunobu 조건하에 디페닐-시스-9-옥타데세닐옥시실란올을 제조한다.
[실시예 5]
실시예 1과 유사하게, 디페닐-옥타데실옥시실란올 110mg(0.235mmol) 및 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 73mg(0.117mmol)로부터 비스(디페닐-옥타데실옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 제조한다. 단계 1.3, 변형 a와 유사하게 벤젠 40ml중 디페닐실란디올 2g(9.25mmol), 1-옥타데칸올 2.5g(9.25mmol), 트리페닐포스핀 2.99g(11.1mmol) 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르 1.93ml(11.1mmol)로부터 Mitsunobu 조건하에 디페닐-옥타데실옥시실란올을 제조한다.
[실시예 6]
{문헌[참조: Wheeler et. al., J. Am. Chem. Soc. 106, 7404(1984)]의 방법과 유사하게} 피리딘 50ml중 디메틸-옥타데실-클로로실란 3.3g(9.5mmol) 및 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 0.5g(0.8mmol)을 2시간동안 50°에서 교반한다. 용액을 냉각시키고 흡인 필터를 사용하여 여과한다. 용매를 진공하에 제거하고 헥산 250ml를 잔사에 가한다. 생성된 침전액을 흡인 여과하고 우선 헥산을 사용한 다음 아세톤/물(1:1) 200ml를 사용하여 세척한다. 잔사를 고진공하에 밤새 건조시킨 다음, Soxhlet에서 톨루엔을 사용하여 추출하고 용매를 제거하고 건조시켜 비스(디메틸-옥타데실-실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; NMR(피리딘-d5); δ=9.8-9.9(m, 8H); 8.3-8.5(m, 8H); 방향족 H; O.75-1.46(다양한 m); 0.45(m); -0.03(m); -0.88(m); -1.91(m); -2.48(m, 4xCH3: 실릴 측쇄)ppm.
또는, 비스(디메틸-옥타데실-실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 디옥산 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 및 디메틸-옥타데실-실란올에서 비등시켜 제조할 수 있다[참조: Helv, Chim, Acta 59, 717(1976)에 기술됨].
[실시예 7]
실시예 1과 유사하게, 디옥산 80ml중 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 0.755g(1.22mmol) 및 5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜틸옥시)-디페닐실란올 1.646g(2.44mmol)로부터 비스[(5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜틸옥시)-디페닐실록시]게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다. 실란올은 단계 1.3, 변형 a와 유사하게 Mitsunobu 조건하에 5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜탄-1-올 1g(2.1mmol), 디페닐실란디올 0.45g(2.1mmol), 트리페닐포스핀 0.661g(2.52mmol) 및 아조디카복실산 디에틸 에스테르 0.439ml(2.52mmol)로부터 제조된다.
또는, 5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜틸옥시)-디페닐-실란올은 단계 1.3, 변형 b에 따라 THF 50ml중 디페닐클로로실란 0.441ml(2.1mmol), 피리딘 0.184ml(1.1eq) 및 5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜탄-1-올 1g(2.1mmol)로부터 제조될 수 있다.
실란올에 대한 출발 화합물, 5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜탄-1-올은 하기와 같이 수득된다(참조: Bull, Soc. Chim. France 1960, 297; J. Chem. Soc. 1962, 178):
단계 7.1
콜레스테롤 50g(0.129mmol)을 피리딘 250ml에 용해시키고 얼음/물을 사용하여 약 5℃로 냉각시킨다. 아르곤하에, 토실 클로라이드 49g(0.258mol)을 일부 가한다. 첨가를 완결시킴에 따라, 혼합물을 추가로 15분동안 냉각시키면서 교반한다. 빙-욕을 제거한 다음 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하여 반응을 완결시킨다. 생성된 미세한 현탁액을 1.2ℓ들이 얼음-물에 부어서 30분동안 교반한다. 침전액을 흡인 여과하고 H2O를 사용하여 충분히 세척하여 고진공하에 40°에서 건조한다. 다량의 피리딘 하이드로클로라이드를 여전히 함유하는 물질을 CH2Cl2에 용해시키고 유기상을 물(2회), 1N 염산(1회)과 다시 물을 사용하여 세척한다. Na2SO4에서 건조하고 회전 증발기에서 농축시킨 후, 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 콜레스테릴 토실레이트를 수득한다; 융점 130 내지 131°.
단계 7.2
디옥산(Fluka puriss) 275ml중 콜레스테릴 토실레이트 20g(36.98mmol) 및 디에틸렌 글리콜 133ml(44.38mmol)을 환류하에 2 3/4시간동안 비등시킨다. 냉각된 용액을 완전히 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켜 디에틸 에테르를 사용하여 3회 추출한다. 유기상을 물(2회)과 염수(1회)를 사용하여 세척한다. Na2SO4에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(2.5:1)를 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 납 형태의 생성물, 5-콜레스테틸옥시-3-옥사-펜탄-1-올을 수득한다.
[실시예 8]
실시예 1과 유사하게, 디옥산 8ml중 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 40mg(0.064mmol) 및 디페닐-(3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사덱-1-일옥시)-실란올 50mg(0.132mmol)로부터 비스[디페닐-(3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사덱-1-일옥시)-실록시] 게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; UVmax=676nm(CH2Cl2).
출발 물질은 하기와 같이 수득된다:
단계 8.1
벤젠 110ml중 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 19.02g(0.116mol) 및 피리딘 21ml(20.54g=0.26mol)을 환류로 가열하고 티오닐 클로라이드 19ml(31g=26mol)을 적가한다. 혼합물을 환류하에 추가로 20시간동안 비등시킨다. 반응 용액이 냉각되면, 농축 염산 5ml 및 물 20ml로 이루어진 혼합물을 교반하면서 가한다. 유기상을 분리하고 물과 염수로 반복해서 세척한다. 용매를 Vigreux 컬럼을 사용하여 완전히 증류시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(4:1)에서 실리카 겔에서 정제한다. 생성물-함유 분획을 농축시키고 잔사를 증류하여 3,6,9-트리옥사데실 클로라이드를 수득한다[참조: J. Am. Chem. Soc. 89, 7017(1967)]; 비점 76℃/2mbar, NMR(CDCl3); 3.8-3.5(m, 12H); 3.37(s, 3H).
단계 8.2
아르곤하에, 나트륨 630mg(27.4mmol)을 디에틸렌 글리콜 10ml에 가하고 혼합물을 1시간동안 100℃에서 가열한다. 이 온도에서, 3,6,9-트리옥사데실 클로라이드 5g(27.4mmol)을 시린지를 사용하여 적가한다. 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하여 반응을 완결시킨다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 CH2Cl2에 용해시키고 물과 염수를 사용하여 세척하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 오일 형태의 3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데칸올을 수득한다(참조: Liebigs Ann. Chem. 1980, 858); NMR(CDCl3): 3.8-3.5(m, 20H); 3.75(s, 3H).
단계 8.3
Mitsunobu 조건하에, 단계 1.3, 변형 a와 유사하게 테트라하이드로푸란 70ml중 3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데칸을 2g(7.83mmol), 디페닐실란디올 3.39g(21.63mmol), 트리페닐 포스핀 4.11g(15.66mmol) 및 아조디카복실산 디이소프로필 에스테르 3.2ml(3.17g; 15.7mmol)로부터 디페닐-(3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사덱-1-일옥시)-실란올을 수득한다: NMR(CDCl3); 7.1-7.8(m, 페닐-H); 3.4-3.7(m, OCH2-CH2); 3.35(s, 3H, OCH3).
또는, 단계 3.1에 따라 동일한 화합물을 피리딘의 존재하에 디페닐클로로실란 및 3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데칸올로부터 수득할 수 있다.
[실시예 9]
실시예 1과 유사하게, 디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 및 디페닐-(ω-콜레스테릴옥시카보닐-n-펜타덱-1-일옥시)-실란올로부터 비스[디페닐-(ω-콜레스테릴옥시카보닐-n-펜타덱-1-일옥시)-실록시]게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다. 사용된 실란올은 Mitsunobu 조건하에 단계 1a와 유사하게 제조된다. 설란올에 대한 출발 물질, 콜레스테릴-1-하이드록시-팔미테이트의 제조는 테트라하이드로피란일 에테르 보호 그룹을 사용하여 문헌[참조: Lipids 14, 816(1979); Synthetic Commun. 16, 1423(1986)]으로부터의 유사한 방법에 따라 후속의 제거를 수행하면서 수행한다.
[실시예 10]
하기의 화합물을 본원에서 기술한 방법과 유사하게 수득한다.
디(ω-콜레스테릴옥시-n-헥사데실옥시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스[(ω-콜레스테릴옥시-n-헥사데실옥시)-디페닐-실록시]게르마늄-프탈로시아닌, 비스[(8-콜레스테릴옥시-3,6-디옥사-옥틸옥시)-디페닐-실록시] 게르마늄-프탈로시아닌 및 디(8-콜레스테릴옥시-3,6-디옥사-옥틸옥시) 게르마늄-프탈로시아닌.
[실시예 11]
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시 )디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌 242mg(0.2mmol), 디페닐콜레스테릴-옥시실란올(단계 1.3) 350mg(0.6mmol), 피리딘 3ml 및 무수 톨루엔 30ml의 혼합물을 환류에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 증발시켜 건조한 다음 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 물을 사용하여 4회 세척한다. 용매를 증발시키고 잔사를 CHCl3를 사용햐여 염기성 산화알루미늄(Alox B) 60g에서 크로마토그래피한다. 녹색의 용출액의 용매를 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(디페닐콜레스테릴옥시실록시)-게르마늄 프탈로시아닌을 수득한다; 융점 117 내지 118°, λmax(CHCl3); 750nm.
출발 물질은 하기와 같이 수득된다;
단계 11.1
2,3-디시아노-하이드로퀴논 32g(0.2mol), 4-(2-메톡시-에틸)-톨루엔설포네이트 104g(0.24mol), K2CO3126g 및 디메틸포름아미드 60Oml의 혼합물을 질소하에 2시간동안 85°에서 교반한다. 혼합물을 증발시켜 진공하에 건조시킨 다음 얼음-물 4OOml 및 CHCl340Oml를 잔사에 가하고 혼합물을 여과한다. 여과 잔사를 CHCl3를 사용하여 충분히 세척한다. 여과 잔사를 건조하여, 3,6-비스(2-메톡시-에톡시)프탈로디니트릴을 수득한다(참조: J. Chem. Soc. Ped. Trans. 1988, 2453-58과 유사함);융점 152 내지 154°.
단계 11.2
3,6-비스(2-메톡시-에톡시)프탈로다니트릴(참조: J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1988, 2453-58과 유사함) 4.4g(0.016mol)을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 120ml중 리튬 1.1g(0.16mol)의 용액에 가하고, 2.5시간동안 환류에서 가열한다. 반응 혼합물이 냉각되면, 아세트산 80ml를 빙-냉각하면서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 증발시켜 진공하에 건조하여 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 1N 염산과 염화나트름 용액을 사용하여 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 산화알루미늄에서 1차로는 테트라하이드로푸란/클로로포름(1:1)을 사용하고, 2차로는 테트라하이드로푸란을 사용하여 크로마토그래피(2회)하여 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)프탈로시아닌을 수득한다; 융점 156°, UVmax=760nm(CHCl3).
단계 11.3
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)프탈로시아닌 1.1g(1mmol), 테트라클로로게르마늄-디메틸포름아미드 착물(디에틸 에테르 50ml중 디메틸포름아미드 7.3g(0.1mol) 및 게르마늄 테트라클로라이드 2.1g(0.01mol)로 부터 제조됨) 3.7g(10mmol) 및 디메틸포름아미드 60ml의 혼합물을 22시간동안 질소 대기하에 교반하면서 환류에서 비등시킨다. 냉각시키고 실온에서 24시간동안 정치시킨 후, 금속성 광택을 갖는 흑색 결정 형태의 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스-(2-메톡시-에톡시)디클로로게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; 융점 272℃, UVmax=781nm(CHCl3).
단계 11.4
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디클로로게르마늄-프탈로시아닌 1.6g(1.3mmol)을 클로로포름 150ml 및 1N NaOH 10Oml와 함께 실온에서 3분동안 진탕시킨다. 수성 상을 포화 NaCl용액 50ml를 사용하여 1회 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 214내지 216°인 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; λmax(CHCl3); 762nm.
[실시예 12]
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌(단계 11.4) 121mg(0.1mmol), 클로로트리헥실실란 319mg(1mmol), 트리에틸아민 500mg 및 β-피콜린 20ml의 혼합물을 환류에서 4시간동안 가열한다. 혼합물을 증발시켜 진공하에 건조시킨 다음 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 포화 NaCl용액을 사용하여 5회 세척한다. 황산나트륨에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 12시간동안 80°에서 고진공하에 건조한다. 이러한, 방법으로 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(트리-n-헥실-실릴옥시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; λmax(CHCl3); 756nm.
[실시예 13]
실시예 12와 유사하게, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌(단계 11.4) 및 텍실디메틸클로로실란으로부터 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(텍실디메틸실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; λmax(CHCl3); 750nm
[실시예 14]
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌(단계 11.4) 121mg(0.1mmol), 트리페닐실란올 2mmol, 피리딘 3ml 및 무수 톨루엔 25ml의 혼합물을 환류에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 증발시켜 진공하에 건조시킨 다음 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 물을 사용하여 4회 세척한다. 용매를 증발시켜 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(트리페닐실록시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; 융점 149 내지 151°, λmax(CHCl3); 759nm.
[실시예 15]
단계 15.1로부터의 조 생성물 2.5g 및 디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌 1.32g을 디옥산 100ml에 환류에서 50시간동안 가열한다. 냉각된 용액을 흡인 여과하고 여액을 증발시켜 농축 건조하고 헥산을 잔사에 가한다. 목적한 게르마늄 화합물을 미세 결정의 분말 형태로 침전시켜 흡인 여과하여 헥산을 사용하여 충분히 세척하고 건조한다. 추가의 정제에 있어서, 화합물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 비스(디페닐-[5α-콜레스탄-3β-일옥시]-실록시)-게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; 융점 279 내지 280°, UV=678m(CH2Cl2); NMR(CDCl3); δ=9.54(m) 및 8.34(m; 각각 8H, 프탈로시아닌); 6.7(m), 6.28(m) 및 4.9(m; 전체 20H, 페닐).
단계 15.1
톨루엔 25ml중 5α-콜레스탄-3β-올 2g(4.9mmol)의 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 톨루엔 20ml중 디페닐클로로실란 1ml(4.9mmol) 및 디이소프로필아미노메틸폴리스티렌 4.9g의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 각각 2회씩 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 헥산을 잔사에 가한다. 생성된 침전액을 흡인 여과하고 여액을 증발시켜 농축시키며 고진공하에 밤새 건조시킨다. 생성된 조 생성물을 추가의 정제없이 추가로 가공시킨다; NMR(CDCl3); m, 7.68, 7.36 및 3.85.
[실시예 16]
디하이드록시게르마늄-프탈로시아닌 108mg(0.175mmol) 및 테트라아세틸아르부틴[참조; Arch. Pharm. 250, 547(1912)에 따라 제조함] 154mg(2eq)을 환류하에 톨루엔 25ml에서 50시간동안 가열한다. 냉각된 용액을 여과하고 여액을 증발시켜 농축 건조시키고 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 비스[4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시]게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; 융점 250내지 252°, UV=677nm(CHCl3); NMR(CDCl3); δ=9.75(m) 및 8.55(m; 각각 8H, 프탈로시아닌); 5.39(d) 및 2.67(d; 각각 4H, 페닐); 2.12(s), 2.08(2 x s) 및 1.98(s, 전체 24H, 0Ac).
[실시예 17]
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌 121mg(0.1mmol), n-1-도데칸티올 202mg(1mmol), 피리딘 3ml 및 무수 톨루엔 25ml의 혼합물을 환류에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 증발시켜 진공하에 건조하고 잔사를 고진공하에 75°에서 1.5시간동안 건조하여 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(n-1-도데실티오)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; λmax(CHCl3): 776nm.
[실시예 18]
실시예 17과 유사하게, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌 및 1-헥사데칸올로부터 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(n-헥사덱-1-일옥시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; λmax(CHCl3); 761nm.
[실시예 19]
1,4;8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌 121mg(0.1mmol), 디에틸렌 글리콜 모노아세테이트 148mg(1mmol), 피리딘 3ml 및 무수 톨루엔 25ml의 혼합물을 환류에서 30분동안 가열한다. 혼합물을 증발시켜 건조하고 75°에서 고진공하에 건조하며 석유 에테르로부터 결정화하여 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(2-(2-아세톡시-에톡시)-에톡시)게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; 융점 121내지 122°, λmax(CHCl3); 763nm.
[실시예 20]
1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디하이드록시-게르마늄-프탈로시아닌 200mg을 메탄올 10ml에서 2분동안 비등시키고 여과하여 서서히 냉각시키며, 생성된 결정을 여과하여 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디메톡시-게르마늄-프탈로시아닌을 수득한다; 융점 127-130°, λmax(CHCl3); 761nm.
[실시예 21 : 리포좀제제]
공개 번호가 451103인 유럽 특허원에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 일반식(I)의 화합물 1중량부, 1-n-헥사 데카노일-2-(9-시스-옥타데세노일)-3-sn-포스파티딜- 콜린(P0PC) 90중량부, 1,2-디(9-시스-옥타데세노일)-3-sn-포스파티딜-S-세린(00PS) 10중량부 및 락토즈 200중량부를 포함하는 리포좀 제제를 수득한다.
[실시예 22 : 리포좀 제제]
공개번호가 451103인 유럽 특허원에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 일반식(I)의 화합물 1중량부, 1-n-헥사데카노일-2-(9-시스-옥타데세노일)-3-sn-포스파티딜-콜린(P0PC) 70중량부, 1,2-디(9-시스-옥타데세노일)-3-sn-포스파티딜-S-세린(00PS) 30중량부 및 락토즈 200중량부를 포함하는 리포좀 제제를 수득한다.
[실시예 23]
BALB/c 마우스에 Meth-A 육종을 이식시킨지 7내지 10일후에 활성 성분으로서 비스(디페닐콜레스테릴옥시실록시)게르마늄-프탈로시아닌 0.1내지 1.0mg/kg를 함유하는 실시예 21에 따른 리포좀 제제로 단독 투여 처리한다. 투여한 후 1내지 7일의 기간중에, 종양을 100내지 20OJoule/㎠의 광선 용량을 갖는 678nm의 파장에서 "아르곤-펌핑된-염료-레이저"를 사용하여 선택적으로 조사시킨다. 이러한 실험 방법에 있어서, 종양이 완전히 소멸된다(종양은 3내지 7일후에 괴사되어 약 21일 후 마우스는 완전히 치유된다). 마우스의 건강한 부위의 바람직하지 않는 광감작을 야기시키지 않는다. 후속의 3개월간의 관찰동안 일반적인 광감작과 신생 종양의 성장이 관찰되지 않는다.

Claims (8)

  1. (정정) 하기 일반식(I)의 화합물.
    상기식에서, M은 원자 번호가 31내지 50인 주기율표의 III족 또는 IV족 원소, 알루미늄 또는 루테늄이고, R1은 하기 일반식(II)의 라디칼 또는 하기 일반식(III)의 라디칼
    (여기서, m은 O 또는 1이며, n은 O내지 200의 정수이고, R5및 R6은 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이며, R7은 탄소수 2O이하의 알킬티오, 탄소수 20이하의 알카노일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시 , 콜레스탄-3-일옥시, 콜레스테릴옥시, 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스탄-3-일옥시- 또는 콜레스테릴옥시-치환된 지방족 하이드로카빌옥시이거나, m이 1이고 n이 0인 경우, R7은 탄소수 6내지 24의 지방족 하이드로카빌 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, X는 탄소수 23이하의 2가 지방족 탄화수소 라디칼이며, Y는 산소 또는 그룹 -NH-이고, R8은 콜레스테릴, 탄소수 24이하의 지방족 하이드로카빌 또는 지방족 잔기의 탄소수가 24이하인 비치환되거나 콜레스테릴옥시 치환된 지방족 하이드로카빌이다)이며, R2는 M이 IV족 원소인 경우 R1의 정의와 동일하거나, M이 III족 원소 또는 루테늄인 경우 존재하지 않고, R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 탄소수 20이하의 알콕시, 트리-저급 알킬실릴 또는 할로겐이며, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 탄소수 20이하의 알콕시, 트리-저급 알킬실릴 또는 할로겐이다.
  2. (정정) 제1항에 있어서, M이 게르마늄이며, R1및 R2가 각각, m이 O 또는 1이고 n이 O내지 20의 정수이며 R5및 R6이 서로 독립적으로 저급 알킬 또는 페닐이고 R7이 콜레스테릴옥시, 탄소수 12내지 24의 알킬, 탄소수 24이하의 알콕시, 탄소수 24이하의 알케닐옥시 또는 알콕시 잔기의 탄소수가 24이하인 ω-콜레스테릴옥시-알큭콕인 일반식(II)와 동일한 라디칼이거나, m이 0 또는 1이며 X가 탄소수 23이하의 알킬렌이고 Y가 산소이며 R5및 R6이 각각 페닐 또는 저급 알킬이고 R8이 콜레스테릴인 일반식(III)과 동일한 라디칼이며, R3이 수소, 트리-저급 알킬실릴 또는 비치환되거나 저급 알콕시 치환된 탄소수 20이하의 알콕시이고, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물.
  3. (정정) 제1항에 있어서, M이 게르마늄이며, R1및 R2가 각각, m이 O 또는 1이고 n이 0내지 5의 정수이며 R5및 R6이 각각 페닐 또는 저급 알킬이고 R7이 콜레스테릴옥시, 탄소수 18이하의 알콕시, C18알케닐옥시, 탄소수 12내지 18의 알킬, ω-콜레스테릴옥시-C12-18알콕시, 페닐, 콜레스탄-3-일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시, C10-14알킬티오 또는 저급 알카노일옥시인 일반식(II)와 동일한 라디칼이거나, m이 1이며 X가 C11-17알킬렌이고 Y가 산소이며 R5및 R6이 각각 페닐이고 R8이 콜레스테릴인 일반식(III)과 동일한 라디칼이며, R3이 수소 또는 저급 알콕시 치환된 저급 알콕시이고, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물.
  4. (정정) 제1항에 있어서, M이 게르마늄이며, R1및 R2가 각각, m이 0 또는 1이고 n이 O,2,3 또는 5이며 R5및 R6이 각각 페닐, 메틸 또는 n-헥실이고 R7이 콜레스테틸옥시, 메톡시, n-헥사데실옥시, 시스-9-옥타데세닐옥시, n-헥실, 1,1,2-트리메틸-프로필, n-옥타데실, ω-콜레스테릴옥시-n-헥사데실옥시, 페닐, 5-α-콜레스탄-3-β-일옥시, 4-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시, n-도데실티오 또는 아세톡시인 일반식(II)와 동일한 라디칼이거나, m이 1이며 X가 n-펜타데실렌이고 Y가 산소이며 R5및 R6이 각각 페닐이고 R8이 콜레스테릴인 일반식(III)와 동일한 라디칼이며, R3이 수소 또는 2-케톡시-에톡시이고, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 비스(디페닐콜레스테릴옥시실록시)게르마늄-프탈로시아닌인 일반식(I)의 화합물.
  6. (정정) 제1항에 있어서, 비스(디페닐헥사데실옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스(디페닐-시스-9-옥타데세닐옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스(디페닐-옥타데실옥시-실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스(디메틸-옥타데실-실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스[(5-콜레스테릴옥시-3-옥사-펜틸옥시)-디페닐-실록시]게르마늄-프탈로시아닌, 비스[디페닐-(3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사덱-1-일옥시)-실록시] 게르마늄-프탈로시아닌, 비스[디페닐-(ω-콜레스테릴옥시카보닐-n-펜타덱-1-일옥시)-실록시] 게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(디페닐콜레스테릴옥시실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(트리-n-헥실-실릴옥시)게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(텍실디메틸실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(트리페닐실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스(디페닐-[5α-콜레스탄-3β-일옥시]-실록시)게르마늄-프탈로시아닌, 비스[4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일옥시)-페녹시]게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(n-1-도데실티오)게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(n-헥사덱-1-일옥시)게르마늄-프탈로시아닌, 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)-비스(2-(2-아세톡시-에톡시)-에톡시)게르마늄-프탈로시아닌 및 1,4,8,11,15,18,22,25-옥타키스(2-메톡시-에톡시)디메톡시-게르마늄-프탈로시아닌으로부터 선택된 일반식(I)의 화합물.
  7. (2회 정정) 종양의 광역학 화학요법 유효량의 제1항 및 제3항 내지 제7항중의 어느 한항에 따른 일반식(I)의 화합물을 약제학적 담체와 함께 포함하는, 종양의 광역학 화학요법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  8. (정정) 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 활성화된 OH그룹을 갖는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R11은 하이드록시 또는 할로겐이며, R12는 M이 IV족 원소인 경우 R11의 정의와 동일하거나, M이 III족 원소 또는 루테늄인 경우 존재하지 않고, M, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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