SU1001860A3 - Способ получени производных хлорамбуцила (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных хлорамбуцила (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1001860A3
SU1001860A3 SU792804752A SU2804752A SU1001860A3 SU 1001860 A3 SU1001860 A3 SU 1001860A3 SU 792804752 A SU792804752 A SU 792804752A SU 2804752 A SU2804752 A SU 2804752A SU 1001860 A3 SU1001860 A3 SU 1001860A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
estratriene
added
mixture
precipitate
Prior art date
Application number
SU792804752A
Other languages
English (en)
Inventor
Асано Киро
Тамура Хумио
Танака Хиромицу
Еномото Сатору
Original Assignee
Куреха Кагаку Когио Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Куреха Кагаку Когио Кабусики Кайся (Фирма) filed Critical Куреха Кагаку Когио Кабусики Кайся (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1001860A3 publication Critical patent/SU1001860A3/ru
Priority to LV930956A priority Critical patent/LV5525A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретение относится к способу получения новых производных
/0нг dH2dl
Π) где R - водород или ацильная группа
о о
II . в. .
— с— бр?5 , —с— которые обладают противоопухолевой активностью.
Известно, что соединения, содержащее бис- ([S-хлорэтил) -аминогруппу являются алкилирующими цитостатическими веществами и применяются в качестве противоопухолевых препаратов. 15 К таким препаратам относятся сарколизин, хлорбутин, хлорамбуцил и другие [1]и[2]. '
Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих 20 на живой организм.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных хлорамбуцила формулы I эстрадиол или'его ацилированное производное по 17 положению подвергают
1001!
взаимодействию со связующим агентоммонобромуксусной кислотой или монобромацетилбромидом в присутствии органического растворителя, затем модифицированный эстрадиол или его аци- 5 лированное производное подвергают взаимодействию с карбоксилатной группой хлорамбуцила в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта. 10
Вариант описываемого способа,заключается в том, что хлорамбуцил подвергают взаимодействию по карбоксилатной группе со связующим агентом - монобромуксусной кислотой или монобром- 15 ацетилбромидом в присутствии органического растворителя, затем модифицированный хлорамбуцил подвергают взаимодействию с гидроксильной группой в 17 положении эстрадиола или его аци-эд лированного производного в органическом растворителе. Пелевой продукт выделяют известным способом.
П р и м е р 1. 3-гидрокси-1 , 3,5 (10?-эстратриен-1 7 р -0х_£п-[бис (2-хлор- 25 этил) амино]фенил]бутирилоксиJ ацетат Получение 3гидрокси-1,3,5( 10)-эстратриен-17 -монобромацетата.
г 1,3,5(10)-эстратриен-3,17Р-диола растворяют в 400 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и затем добавляют пиридин (8,8 г).
Затем раствор 22,5 г монобромацетилбромида в 74 г четыреххлористого углерода добавляют по каплям к полученному раствору при -57°С. Смесь поддерживают при этой температуре в течение одной ночи. После реакции полученный осадок отделяют фильтрацией. Растворитель из фильтрата отгоняют. Осадок растворяют в эфире и перекристаллизовывают из эфира с получением 1 ,3,5(10)-эстратриен-3,17Р> -бис(монобромацетата). 2 г продукта растворяют в 900 мл метанола и раствор охлаждают до ~5° С. К полученному раствору добавляют по каплям раствор 0,24 г углекислого калия в 20 мл воды. После реакции в течение 30 мин добавляют 1000 мл воды и получающийся осадок отделяют и высушивают. Элементным анализом и ИК-спектрами подтверждено, что продуктом является 3~ -гидрокси-1,3,5(10) -эстрадиен- 17β “ -монобромацетат.
Получение 3~гидрокси-1 ,3,5(Ю-эстратриен-17р* “£4£п-£бис (2-хлорэтил) амино]фенил]бутирилокси]ацетата.(Со60 4 пряженное вещество хлорамбуцил-эстрадиол .
200 мг серебро £4-£ п £бис (2-хлорэтил) амино]фенил]бутирата](серебряная соль хлорамбуцила) добавляют в 10 мл ДМСО с образованием белого коллоидного раствора.
Затем 190,8 мг 3-гидрокси-1 ,3,5( 1 0 ’ -эстратриен-17 jS-монобромацетата добавляют исмесь перемешивают при комнат ной температуре в течение 64 ч в темноте. Осадок меняет свой цвет от желто-зеленого до темно-зеленого при облучении светом. Фильтрат бесцветный и прозрачный. ДМСО отгоняют при пониженном давлении на водяной бане при 80 С и добавляют 100 мл для получения белых кристаллов. Кристаллы отстаивают в течение 1 ч для удаления ДМСО и далее отделяют через фильтр G-4,тщательно промывают дистиллированной водой и сушат при пониженном давлении в эксикаторе. Выход сырого продукта 330,5 мг.
Очистка продукта. 330,5 мг полученных кристаллов растворяют в смешанном растворителе из 50 об. ч. циклогексана и 10 об. ч. этилацетата. ' Раствор медленно пропускают через колонку, наполненную 40 г силикагеля, и продукт постепенно отделяют с получением 188,2 мг чистого продукта (выход 62,86%) ,
Результаты элементного анализа, температура плавления и ИК-спектры продукта следующие.
Найдено,%: С 66,0; Н 7,0; N 2,3; CI 11,0.
Рассчитано,%: С 66,22; Н 6,98;
N 2,27; С1 11,52 Q
Т.пл. (полужидкий) 25 С.
П р и м е р 2. 3“бензоилокси1,3,5(10)эстратриен-17£> -£4 £п-£бис (2-хлорэтил)амино]фенил]бутирилокси -ацетат.
г 1,3,5(10)-эстратриен-3,17р-диола растворяют в 100 мл ТГФ и добавляют 10 мг; водного раствора, содержащего 1,47 гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрируют сушкой при пониженном давлении на водяной бане при 80®С для удаления воды. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране, к полученному раствору добавляют по каплям 50 мл этилового эфира, содержащего 5,5 г бензоилхлорида, и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции получающийся хлористый натрий отделяют подходящим методом. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Для того, чтобы уда-5 лить непрореагировавший бензоилхлорид добавляют 200 мл 0,1н. водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Получающиеся белые 10 кристаллы отделяют с помощью фильтра G-3 и тщательно промывают дистиллированной водой и высушивают при пониженном давлении в эксикаторе.
' п с . 15
Продукт анализируют тонкослойной хроматографией на силикагеле со смешанным проявляющим растворителем ч (этилацетат и циклогексан в объемном соотношении 50:30) с получением основного пятна Rf:0,34. 20 о Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата и получают 8,6 г белых · кристаллов, Продуктом является 1 7р* -гидрокси-1 ,3,5 (Ю)-эстратриен-3-бензоат согласно температуре плав? 25 ления, элементному анализу и ИК-спек^ трам.
7,0 г полученного продукта растворяют· в Тетрагидрофуране, добавляют 2,0 г пиридина и смесь охлаждают до 30 -5° С.
К полученной смеси постепенно по каплям добавляют раствор, содержащий
15.5 г 30%-ного раствора'монобромацетилбромида в четыреххлористом углеро-35 де в 50 мл тетрагидрофурана. После добавления смесь перемешивают при ~5еС в течение 2 ч и затем на ледяной бане 4 ч и хранят в холодильнике 16 ч. После реакции полученный белый осадок от-ад деляют с помощью фильтра 0-4, высушивают при пониженном давлении на водяной бане при ЗСР С, добавляют 200 мл этилового эфира и смесь перемешивают с получением 5,3 г белых кристаллов. 43 Результаты элементного анализа и температуры плавления следующие.
Найдено,%: С 64,3; Н 5,8; Вг 15,7 Рассчитано,%: С 64,23; Н 5,78;
Вг 15,8.
Т.пл. 145-146°С.
182,3 мг З-бензоилокси-1 ,3,5(Ю)-эстратриен-1<7 β -монобромацетата и
148.5 мг серебро -4-п-бис(2-хлорэтил? амино-фенилбутирата добавляют в 5 мл .· ДМСО и реакцию проводят при комнат- 35 ной температуре в течение 3 дней в темноте. После реакции осадок бромида серебра отделяют фильтрацией и
400 мл воды добавляют к фильтрату. Получающийся белый осадок отделяют центрифугированием. Осадок растворяют в 50 мл ацетона и нерастворенное вещество отделяют фильтрацией через фильтр 0-4.
Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении с получением 165 мг маслообразного продукта.
Продукт реакции хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем (этилацетат и циклогексан в объемном соотношении 10:50) с получением чистого продукта. Очищенный продукт - белое кристаллическое соединение при 20 С.
ПримерЗ. 3-пропионилокси-1,3,5(10)-эстратриен-17р>-£4 -£п-бис (2-хлорэтил)аминоЗфенил бутирилокси) ацетата.
Ю г 1 ,3,5 (10)-эстратриен-3,17р-диола растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 10 мл водного par· створа, содержащего 1,47 гидроокиси натрия в 10 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.Продукт реакции концентрируют досуха при пониженном давлении на водяной бане при 80°С для уда1ления воды. Остаток растворяют в безл водном тетрагидрофуране, раствор, содержащий 3,4 г пропионилхлорида в 50 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции осадок хлористого натрия отделяют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола с получением 9 г белых кристаллов.
Продуктом является 17 (¾-гидрокси“1,3,5(10)-эстратриен-3~пропионат согласно элементному анализу и ИК-спектрам.
г продукта растворяют в 70 мл безводного тетрагидрофурана и 3,0 г пиридина добавляют к этому раствору и смесь охлаждают до -5°С., К полученной смеси по каплям добавляют раствор, содержащий 17,3 г 30%-ного mohqбромацетилбромида в четыреххлористоА углероде в 50 мл тетрагидрофурана.После добавления смесь поддерживают при -5 °C в течение 2 ч и затем в холодильнике втечение 16ч для проведения реакции. После реакции полученный осадок отделяют фильтрацией. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном
IS давлении на водяной бане при 30°С, затем добавляют 200 мл этилового эфира и смесь перемешивают с получением 6,0 г белых кристаллов.Фильтрат далее концентрируют с получением 3,5 г белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смешанного растворителя эфира с этанолом.
Результаты элементного анализа следующие.
Найдено,С 61,5; Н 6,5;Вг 17,9 Рассчитано,%'· С 61,43; Н 6,45;
Вг 17,78.
Продуктом является 3-пропионилокси-1 ,3,5(1 0)-эстратриен-17β> -монобром ацетат.
г продукта и 0,91 г сеоебро -4- . -£п-£бис (2-хлорэтил) аминоЗФенилЗбутирата диспергируют и растворяют в 50 мг ДМСО, реакцию выполняют при комнатной температуре & течение 3 дней в темноте. После реакции осадок бромида серебра отделяют фильтрацией и добавляют 4 л воды. Осадок отделяют цент-25 рифугированием и белый осадок растворяют в 50 мл ацетона, а нерастворимые материалы отделяют фильтрацией через фильтр G-4. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении с получением 1,3 г маслообразного продукта.ι Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этил,'ацетат-циклогексан всоотношении 10:50 по объему для его очистки. Очищенный продукт имеет вязкость· маслообразного35 продукта при 20°С.
Результаты элементного анализа и ИК-спектры.
Найдено,%: С 67,1; Н 7,0; N 2;1 ; С1 11,0.
Рассчитано,%: С 66,0; Н 6,99; N 2,08; С1 10,56.
Ghbv
Пример 4.3“ацетокси-1 ,3,5 (10)-эстратриен-1 7 [5 -[4|л-бис (2-хлорэтил) амино фенил бутирилокси ацетат.
1,0 г 3-ацетокси-1,3,5(10)-эстратриен-1 7 [5-монобромацетата, полученного таким же способом, как в примере 2, и 0,9 г серебро 4-£п-£бис (2-хлорт м этил) аминоЗфенилЗбутирата добавляют в 50 мл ДМСО и реакцию проводят при 25 С в течение Здней в темноте.После реакции осадок бромида серебра отделяют и к фильтрату добавляют 4л воды. По- s_ лучающийся белый осадок отделяют центрифугированием. Осадок растворяют в 50 мл ацетона. Нерастворимое вещество отделяют с помощью фильтра G-4 и фильт
1001860 8 рат выпаривают досуха при пониженной давлении с получением 1 ,2 г маслообразного продукта.Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан при соотношении 10: 50 по объему.Очищенный продукт имеет вязкость маслообразного материала при 20°С.
Результат элементного анализа следующий.
Найдено,%: С 66,0; Н 6,9; N 2,0 CI 10,9.
Рассчитано*, %: С 65,64; Н 6,84; N 2U13; С1 10,79.
Пример5. 1 г 3_ацетокси-1 ,3,5(Ю)-эстратриен-17 ft -монобромацетата и 0,8 г натрий 4-£п£бис(2-хлорэтил) аминоЗ Фенил! бутирата добавляют к 50 мл тетрагидроФурана и проводят реакцию при 6О°С в течение 24 ч.
После реакции осадок отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют и высушивают. Продукт отделяют и очишают с помощью колонки с силикагелем со смешанным растворителем этилацетатциклогексан с получением0,9 г. очищенного продукта.3~ацетокси-1 ,3,5 (10) -эстратриен-1 7β> - £4* [п-бис (2-хлорэтил) -амино! Фенил! бутирилокси 3 аиетат.
П р и м е р 6. З-аиетокси-1 ,3,5(10) -эстратриен-17 £> -£4-[п-£бис (2-хлорэтил) аминоД ФенилЗбутирилокси! ацетат,
200 мг серебро 4-£п-£бис (2-хлорэтил) аминоЗФенил 3 бутирата (серебря* ная соль хлорамбуцила) добавляют в 10 мл ДМСО с образованием белого коллоидного раствора. Далее 190,8 мг З-гидрокси-1,3,5(. 1 0)-эстратриен-17β -монобромацетата добавляют к коллоидному раствору и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Осадок меняет цвет до желтовато-зеленого. К осадку добавляют небольшое количество ацетона и осадок отделяют фильтрацией через фильтр G-4. Фильтрат бесцветный и прозрачный , ДМСО отгоняют на водяной бане при 80°С и затем добавляют 100 мл воды для осаждения белых кристаллов. Смесь отстаивают в течение 1 ч и затем ДМСО отгоняют. Белые кристаллы отделяют фильтрацией через фильтр 0-4, затем промывают дистиллированной водой и высушивают при пониженном давлении в эксикаторе. Выход сырого продукта 330,5 мг.
330,5 мг сырого продукта растворяют в смешанном растворителе циклогексана с этилацетатом в соотношении 50:10 по объему. Раствор медленно пропускают через колонку, на- 5 полненную 40 г силикагеля для постепенного отделения продукта. Получают 188,2 мг (выход 62,86 %)чистого продукта.
Результаты элементного анализа и ,0 температура плавления продукта следующие .
Найдено,%: С 66,0; Н 7,0; N 2,3; С1 11,0.
Рассчитано,^: С 66,22; Н 6,98; 15
N 2,27; 01 11,52.
Температура кипения при 25°С в расплавленном состоянии.
Подтверждено, что продуктом является З-гидрокси-1 ,3,5(Ю)-эстратриен 20 -1713-Ц4-£п-£бис (2-хлорэтил) амино] фенил]-бутирилокси ] ацетат.
мг продукта растворяют в 1 мл безводного пиридина, к этому раствору добавляют 1 мл уксусного ангидри- 25 да и проводят реакцию в холодильнике в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и высушивают при пониженном давлении на водяной бане при 30 и.Остаток смешивают сдистил- 30 лированной водой и смесь отстаивают. 1 ч для осаждения маслообразного продукта в виде белой коллоидной пены. Пиридин и уксусную кислоту удаляют с дистиллированной водой и продукт 35 промывают водой, которая была нейтральной. Маслообразный продукт от*' • деляют от водного раствора, концентрируют и высушивают в эксикаторе при пониженном давлении с получением 45 мг <о маслообразного продукта.
Продукт анализируют тонкослойной хроматографией на силикагеле со смешанным проявляющим растворителем этилацетатциклогексан в соотношении 30:5045 по объему с получением одного пятна Rf : 0,78.
I
Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-цикпогексан при соотношении 10:50 по объему для очистки продукта. Очищенный продукт имеет вязкость маслообразного соединения при 20°С.
Результаты элементного анализа следующие .
Найдено,%: С 66,0; Н 6,5; N 2,0; CI 10,9.
Рассчитано: С 65,64; Н 6,84; N 2,13; С1 10,79
Пример/. З-пропионилокси-1,3,5 (10) -эстратриен-17 р>-Е4-£п-[бис (2-хлорэтил) амино] ФенилДбутирилокси]· ацетата.
мг Зтидрокси-1,3,5(Ю)-эстратриен-1 7β>-£4-£п-£бис- (2-хлорэтил) амино]фенил]бутирилокси]- ацетата растворяют в 1 мл безводного пиридина, добавляют 1,5 мл пропионового ангидрида и смесь держат в холодильнике в течение дня. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении на водяной бане при 30°С. Остаток смешивают с дистиллированной водой и смесь держат в течение 2 ч с образованием коллоидального маслообразного продукта. Пиридин и уксусную кислоту удаляют дистиллированной водой и продукт промывают нейтральной водой. Водную фазу отделяют и масляную фазу высуживают при пониженном давлении и эксикаторе с получением 40 мг маслообразного продукта.
Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан в соотношении 10:50 по объему для е.го очистки.
В результате подтверждено, что продуктом является 3-пропионилокси~1 ,3,5(ю) -эстратриен-17 p>-D*tn[бис-(2-хлорэтил) амино]фенил]бутирилокси]-ацетат.
П р и м е р 8. 3_бензоилокси-1,3,5 (10) -эстратриен-1 ?[?>- [4-[п-{бис (2-хлорэтил) амино]фенил]бутирилокси]-ацетат.
мг 3~гидрокси-1,3,5(10)-эстратриен-17β>[4_Γη46πο (2-хлорэтил)амино] фенил]бутирилокси]ацетата растворяют в 1 мл безводного пиридина и добавляют 2 г бензойного ангидрида и смесь держат в холодильнике 1 день. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении на водяной бане при 30°С. Остаток смешивают с дистиллированной водой и смесь отстаивают в течение 1,5 ч до получения коллоидного маслообразного продукта. Пиридин и уксусную кислоту· удаляют дистиллированной водой и продукт промывают нейтральной водой. Вбдную фазу отделяют и маслообразную фазу выпаривают досуха при пониженном давлении в эксикаторе с получением 45 мг маелообразного продукта.
Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан в соотношении 10:50 по объему для очистки продукта. Очи и 1001860 12 ценный'продукт имеет вязкость маслообразного соединения.
В ИК-спектре полосы поглощения 3200-3600 см*^не обнаружено. В результате подтверждено, что продуктом 5 является 3~бензоилокси-1,3,5(10)-эстратриен-17Р -рн^л-Цбис- 2-хлорэтил)аминоЗфенилЗбутирилоксиJ-ацетат.
Испытание.токсичности и антиопухолевой активности (in vivo) произ- ,0 водных хлорамбуцила.
Токсичность (LD50). В измерениях LDjjqb качестве одной группы используют восемь самок мыши 1CR-1CZ (ввозрасте 5 недель) в прозрачной клетке, ,5 каждое средство растворяют в оливковом масле и вводят путем интраперитональной инъекции (и.п.),орального введения (о.в.) и подкожного введения (к.в.) в мышь по одной дозе и затем 20 после 7 дней получают для них величины LDj-qграфическим методом. Результаты Ю^охлорамбуцила составляют для интраперитональной инъекции мг/кг, орального введения 80 мг/кг25 и подкожного введения 26 мг/кг.
Антмопухолевое испытание (in vivo). Образцы раковых клеток груди человека, имеющих стероидные гормональные рецепторы, подкожно имплантируют в 30 лапку мыши (5 недельный возраст) для образования'твердых опухолей. Через 24 ч после имплантации раствор активного ингредиента вводят подкожно или орально мышам каждый день в течение 10 дней. Через двадцать пять дней после имплантации опухоли вырезают . Эффективность ингибирования опухоли измеряют для каждой средневесовой опухоли для 1 0 мышей (активный ингредиент введении каждой средневесовой опухоли для 10 контрольных мышей.
Для обоих приемов введения (как подкожно, так и орально) при дозе хлорамбуцила 15 мг/кг эффективность ингибирования составляет 50-70%, в то время как при введении предлагаемых производных хлорамбуцила эффективность ингибирования составляет более 90%. При введении производных изобретения все мыши остались живы.
После введения хлорамбуцила в наблюдениях после вскрытия обнаружены сильные изменения селезенки, матки и тимуса, в то время как после введения предлагаемых образцов изменения не обнаружены.

Claims (2)

  1. взаимодействию со св зующим агентоммонобромуксусной кислотой или монобромацетилбромидом а присутствии органического растворител , затем моди фицированный эстрадиол или его ацилированное производное подвергают вз имодействию с карбоксилатной группой хлорамбуцила в органическом растворителе с последующим выделением целе вого продукта. Вариант описываемого способа,заключаетс  в том, что хлорамбуцил подвергают взаимодействию по карбоксила ной группе со св зующим агентом - мо нобромуксусной кислотой или монобром ацегилбромидом в присутствии органического растворител , затем модифици рованный хлорамбуцил подвергают взаимодействию с гидроксильной группой в 17 положении эстрадиола или его ац лированного производного в органичес ком растворителе. Палевой продукт вы дел ют известным способом. П р и м е р 1. 3 гидрокси-1 ,3,5 (ю -эстратриен-17 р-р-Сп-Сбис (2-хлорэтил ) aминoJфeнилJ6yтиpилoкcи3 ацета Получение З-гидрокси-1,3,5 (10)-эс ратриен-17 р,-монобромацетата. 10 г 1 ,3,5(10)-эстратриен-3,17рола раствор ют в 400 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и затем добав л ют пиридин (8,8 г). Затем раствор 22,5 г монобромацетилбромида в 7 г четыреххлористого углерода добавл ют по капл м к полученному раствору при -5-7с, Смесь поддерживают при этой температуре в течение одной ночи. После реакции полученный осадок отдел ют фильтрацией . Растворитель из фильтрата отгон ют . Осадок раствор ют в эфире и перекристаллизовывают из эфира с получением 1,3,5 (Т0)-эстратриен-3,1ip -бис(монобромацетата). 2 г продукта раствор ют в 900 мл метанола и раствор охлаждают до , К полученному раствору добавл ют по капл м раствор 0,2 г углекислого кали  в 20 мл воды. После реакции в течение 30 мин добавл ют 1000 мл воды и получающийс  осадок отдел ют и высушивают. Эле ментным анализом и ИК-спектрами подтверждено , что проду стом  вл етс  3 -гидрокси-1,3,5(10) -эстрадиён- 17В -монобромацетат . Получекие 3 гидрокси-1,3,5(10-эст ратриен-17р (2-хлорэтил) амино фенилЗбутирилоксиЗацетата,(Сопр женное вещество хлорамбуцил-эст-радиол , 200 мг серебро (2-хлорэтил ) аминоЗфенилЗбутирата(серебр на  соль хлорамбуцила) добавл ют в 10 мл ДМСО с образованием белого коллоидного раствора. Затем 190,8 мг З-гидрокси-1 ,3,5( Ю ; -эстратриен-17jS-монобромацетата добавл ют исмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч в темноте . Осадок мен ет свой цвет от желто-зеленого до темно-зеленого при облучении светом. Фильтрат бесцветный и прозрачный. ДМСО отгон ют при пониженном давлении на вод ной бане при 80 С и добавл ют 100 мл дл  получени  белых кристаллов. Кристаллы отстаивают в течение 1 ч дл  удалени  ДМСО и далее отдел ют через фильтр G-t; тщательно промывают дистиллированной водой и сушат при пониженном давлении в эксикаторе. Выход сырого продукта 330,5 мг. Очистка продукта. 330,5 мг полученных кристаллов раствор ют в смешанном растворителе из 50 об, ч. циклогексана и 10 об. ч. этилацетата. Раствор медленно пропускают через колонку , наполненную 0 г силикагел , и продукт постепенно отдел ют с получением 188,2 мг чистого продукта (выход 62,86) , Результаты элементного анализа, температура плавлени  и ИК-спектры продукта следующие. Найдено,: С 66,0; Н 7,0; N 2,3; С1 11,0. . Рассчитано,: С 66,22; Н 6,98; N 2,27; С1 11,52 Т.пл. (полужидкий) 25 С. П р и м е р 2. 3-бензоилокси-1 ,3,5(10)эстратриен-17р - ( C2-xлopэтил)aминoJфeнилЗбyтиpилoкcи -ацетат . 10 г 1,3,5(10}-эстратриен-3,17р -диола раствор ют в 100 мл ТГФ и добавл ют 10 MJ водного раствора, содержащего 1,7 гидроокиси натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрируют сушкой при пониженном давлении на вод ной бане при дл  удалени  воды . Остаток раствор ют в безводном тетрагидрофуране, к полученному раствору добавл ют по капл м 50 мл этилового эфира, содержащего 5,5 г бензоилхпорида , и реакцию провод т при комнатной температуре в течение 16 ч После реакции получающийс  хлористый натрий отдел ют подход щим методом. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Дл  .того, чтобы уда лить непрореагировавший бензоилхлорид добавл ют 200 мл 0,1н. водного раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Получающиес  белые кристаллы отдел ют с помощью фильтра G-3 и тщательно промывают дистиллированной водой и высушивают при пониженном давлении в эксикаторе. Продукт анализируют тонкослойной хроматографией на силикагелё со смешанным про вл ющим растворителем . {этилацетат и цимлогексан в объемном соотношении 50:30) с получением основного п тна Rf:0,3. о Сырые кристаллы перекристаллизовы вают из этилацетата и получают 8,6 г белых кристаллов. Продуктом  вл етс  17р -гидрокси-1,3,5(10)-эстратриен-3-Рензоат согласно температуре плав лени , элементному анализу и ИК-спек 7,0 г полученного продукта раство р ют- в гетрагидрофуране, добавл ют 2,0 г пиридина и смесь охлаждают до -5 С. К полученной смеси постепенно по капл м добавл ют раствор, содержащий 15,5 г 30 -ного растворамонобромацетилбромида в четыреххлористом углероде в 50 мл тетрагидрофурана. После до бавлени  смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем на лед ной бане ч и хран т в холодильнике 16 ч. Пос ле реакции полученный белый осадок от дел ют с помощью фильтра G-t, высушивают при пониженном давлении на вод ной бане при 31ТР С, добавл ют 200 мл этилового эфира и смесь перемешивают с получением 5,3 г белых кристаллов. Результаты элементного анализа и температуры плавлени  следующие. Найдено,%: С 6«,3; Н 5,8; Вг 15,7 Рассчитано,I: С 64,23; Н 5,78; Вг 15,8. Т.пл. Т45-1 6®С. 182,3 мг З-бензоилокси-1,3,5(10)-эстратриен-1 7 -монобромацетата и 148,5 мг серебро -4-п-бис(2-хлорэтил7 амино-фенилбутирата добавл ют в 5 мл ДМСО и реакцию провод т при комнатной температуре в течение 3 дней в темноте. После реакции осадок бромида серебра отдел ют фильтрацией и 400 МЛ воды добавл ют к фильтрату. Получающийс  белый осадок отдел ют центрифугированием . Осадок раствор ют в 50 мл ацетона и нерастворенное вещество отдел ют фильтрацией через фильтр . Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении с получением 165 мг маслообразного продукта. Продукт реакции хроматографируют на силикагелё со смешанным растворителем (этилацетат и циклогексан в объемном соотношении 10:50) с получением чистого продукта. Очищенный продукт - белое кристаллическое coe инение при 20 С. П р и ,м е р 3. 3 пропионилокси-1 ,3,5(10)-эстратриен-17р -1 - п-бис (2-хлорэтил)аминоЗфенил бутирилокси ) ацетата. 10 г 1,3,5С10)-эстратриен-3,17р-диопа раствор ют в 100 мл тетрагидрофурана , добавл ют 10 мл водного ра сивора , содержащего 1,7 гидроокиси натри  в 10 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.Проду т реакции концентрируют досуха при пониженном давлении на вод ной бане при 80°С дл  ур,а лени  воды. Остаток раствор ют в без: водном тетрагидрофуране, раствор, содержащий 3,4 г пропионилхлорида в 50 мл безводного тетрагидрофурана, добавл ют по капл м и реакцию провод т при комнатной температуре в течение 16 ч. После реакции осадок хлористого натри  отдал ют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола с получением 9 г белых кристаллов . Продуктом  вл етс  17 | тидрокси-1 ,3,5{10)-эстратриен-3-пропионат согласно элементному анализу и ИК-спектрам . 7 г продукта раствор ют в 70 мл безводного тетрагидрофурана и 3,0 г пиридина добавл ют к этому раствору и смесь охлаждают до -5°., К полученной смеси по капл м добавл ют раствор , содержащий 17,3 г 30 -ного монобромацетилбромида в четыреххлористо углероде в 50 мл тетрагидрофурана.После добавлени  смесь поддерживают при в течение 2ч и затем в холодильнике втечение 16 ч дл  проведени  реакции . После реакции полученный осадок отдел ют фильтрацией. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном 7100 давлении на вод ной бане при , затем добавл ют 200 мл этилового эфира и смесь перемешивают с полумением 6,0 г белых кристаллов.Фильтрат далее концентрируют с получением 3,5 г белых кристаллов. Кристаллы перекристаллизовывают из смешанного растворител  эфира с этанолом. Результаты элементного анализа следующие. Найдено,: С 61,5; Н 6,5;Вг 17,9 Рассчитано,: С 61,43; Н 6,5; Вг 17,78. Продуктом  вл етс  3-пропионилок / чч- п си-1,3,5(10)-эстратриен-17 -монобром ацетат. 1 г продукта и 0,91 г сеоебро . - п-Сбис (2-хлорэтил) амино енил бутирата диспергируют и растрор ют в 50 мг ДМСО; реакцию выполн ют при комнатной температуре &amp; течение 3 дней в темноте. После реакции осадок бромида серебра отдел ют фильтрацией и добавл ют А л воды. Осадок отдел ют центрифугированием и белый осадок раствор ют в 50 мл ацетона, а нерастворимые материалы отдел ют фильтрацией через фильтр G.-. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении с получением 1,3 г маслообразного продукта, j Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан Всоотношении 10:50 по объему дл  его очистки. Очищенный продукт имеет в зкость- маслообразного продукта при . Результаты элементного анализа и ИК-спектры, Найдено,%: С 67,1; Н 7,0; N С1 11 ,0. Рассчитано,I: С 66,0; Н 6,99; N 2,08; С1 10,56. Пример 4.3-ацетокси-1 ,3,5 (10)-эстратриен-1 7 5 -(г1-бис(2-хлорэтил) амино фенил бутирилокси ацетат. 1,0 г 3-ацетокси-1,3,5(Ю)-эстратриен-17 |Ь монобромацетата, полученного таким же способом, как в примере 2, и 0,9 г серебро (2-хлорг этил) аминоЗфенил бутирата добавл ют в 50 мл ДМСО и реакцию провод т при 25 С втечение Здней в темноте.После реакции осадок бромида серебра отдел ют и к фильтрату добавл ют лводы. Получающийс  Белый осадок отдел ют цент рифугированием. Осадок раствор ют в 50 мл ацетона. Нерастворимое вещество отдел ют с помощью фильтра G-A и филы 08 рат выпаривают досуха при пониженной давлении с получением 1 ,2 г маслообразного продукта. Продукт хроматографируют насиликагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексанпри соотношении 10.50 по объему. Очищенный продукт имеет в зкость маслообразного материала при 20 С. Результат элементного анализа следующий. НайденоД: С 66,0; Н 6,9; N 2,0 С) 10,9. . Рассчитано,: С б5, Н 6, N С1 10,79. П р и м е р 5. 1 г 3-ацетокси .Kr-i-iwK. aLii( -1 ,3,5( 1С)-эстратриен-1 7 ,-моноГромацетата и 0,8 г натрий (2-хлорэтил) амино Фенил 1 бути добавл ют к 50 мл тетрагидрофурана и провод т реакцию при в течение 2 ч. После реакции осадок отдел ют фильтрацией и фильтрат концентрируют и высушивают. Продукт отдел ют и очишают с помощью колонки с силикагелем со смешанным растворителем этилацетатциклогексан с получением0 ,9 г. очищенного продукта.3-ацетокси-1 ,3 ,5 (10)-эстратриен-1 71 -С м-бис -1,3,5(10) -эстратриен-1 71 - м-бис - ( 2-хлорэтил) -аминоЗ сЬенилЗ бутирилокси J ацетат. П р и м е р 6. З-эцетокси-1 ,3 ,5(10 -эстратриен-17 | (2-хлор этил)амино Фенил бутирилокси ацетат, , 200 мг серебро (2-хлорэтил ) амино фенил J бутирата (серебр н на  соль хлорамбуцила) добавл ют в 10 мл ДМСО с образованием белого коллоидного раствора. /Галее 190,8 мг З-гидрокси-1,3,5(10)-эстратриен-17р -монобромацетата добавл ют к коллоидному раствору и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение . ,...-- Осадок мен ет цвет до желтовато-зеленого . К осадку добавл ют небольшое количество ацетона и осадок отдел ют фил|зТрацией через фильтр G-, Фильтрат бесцветный и прозрачный , ДМСО отгон ют на вод ной бане при и затем добавл ют 100 мл воды дл  осаждени  белых кристаллов. Смесь отстаивают в течение 1 ч и затем ДМСО отгон ют. Белые кристаллы отдел ют фильтрацией через фильтр G-, затем промывают дистиллированной водой и высушивают при пониженном давлении в эксикаторе. Выход сырого продукта 330,5 мг. 330,5 мг сырого продукта растнг)р ют в смешанном растворителе циклогексана с этилацетатом в соотношении 50:10 по объему. Раствор медленно пропускают через колонку, наполненную kO г силикагел  дл  постепенного отделени  продукта. Получают 188,2 мг (выход 62,86 )чистого продукта . Результаты элементного анализа и температура плавлени  продукта следующие . Найдено,: С 66,0; Н 7,0; N 2,3; С1 П,0. Рассчитано,: С 66,22; Н 6,98; N 2,27; С1 11,52. Температура кипени  при 25 С в расплавленном состо нии. Подтверждено, что продуктом  вл етс  З-гилрокси-1,3,5(10)-эстратриен -17(3- 4- п-Сбис (2-хлорэтил) аминоД фенил -бутирилоксиJ ацетат. 50 мг продукта раствор ют в 1 мл безводного пиридина, к этому раствору добавл ют 1 мл уксусного ангидрида и провод т реакцию в холодильнике в течение 1б ч. Затем реакционную смесь концентрируют и высушивают при пониженном давлении на вод ной бане при 30с. Остаток смешивают с дистиллированной водой и смесь отстаивают 1 ч дл  осаждени  маслообразного про дукта в виде белой коллоидной пены. Пиридин и уксусную кислоту удал ют с дистиллированной водой и продукт промывают водой, котора  была нейтральной . Маслообразный продукт от- дел ют от водного раствора, концентрируют и высушивают в эксикаторе при пониженном давлении с получением 45 мг маслообразного продукта. Продукт анализируют тонкослойной хроматографией на силикагеле со смешанным про вл ющим растворителем эти ацетатциклогексан .в соотношении по объему с получением одного п тна Rf : 0,78. Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан при соотношении 10:50 по объему дл  очистки продукта Очищенный продукт имеет в зкость мас лообразного соединени  при . Результаты элементного анализа сл дующие. Найдено,%: С 66,0; Н 6,5; N 2,0; С1 10,9. Рассчитано,%: С б5, Н 6,8+; N 2,13; С1 10,79 П р и м е р 7,. З-пропионилокси-1 ,3,5 (10) -эстратриен-17 | -С 1-Гп-Сбис (2-хлорэтил ) aMHHoJ ЛенилДбутирилокси}ацетата . 50 мг З-гидрокси-1,3,5(10}-эстратриен-1 7р -С п-рбис- (2-хлорэтил) aминoJлeнилJбyтиpилoкcи - ацетата раствор ют в 1 мл безводного пиридина, добавл ют 1,5 мл пропионового ангидрида и смесь держат в холодильнике в течение дн . Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении на вод ной бане при 30 С. Остаток смешивают с дистиллированной водой и смесь держат в течение 2 ч с образованием коллоидального маслообразного продукта . Пиридин и уксусную кислоту удал ют дистиллированной водой и продукт промывают нейтральной водой. Водную фазу отдел ют и масл ную .фазу высуживают при пониженном давлении и эксикаторе с получением О мг маслообразного продукта . Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан в соотношении 10:50 по объему дл  е.го очистки. В результате подтверждено, что продуктом  вл етс  3-пропионилокси-1 ,3,5(10} -эстратриен-17 f - 4-Cn бис- (2-хлорэтил) аминоЗфенил бутирилокси -ацетат . П р и м е р 8. З-бензоилокси-1,3,5 (10)-эстратриен-17р- -Гп{ Ис (2-хлорэтил ) аминоДфенил &amp;утирилокси -ацетат . 50 мг З-гидрокси-1,3,5(10}-эстратриен-17Р )/;-Гп{бис (2-хлорэтил)амино2 фенил бутирилокси ацетата раствор ют в 1 мл безводного пиридина и добавл ют 2 г бензойного ангидрида и смесь держат в холодильнике 1 день. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении на вод ной бане Р 30°С. Остаток смешивают с дистиллированнои водой и смесь отстаивают в течение 1,5 ч до получени  коллоидного маслообразного продукта. Пиридин и уксусную кислоту удал ют дистиллированной водой и продукт промывают нейтральной водой. Вбдную фазу отдел ют и маслообразную фазу выпаривают досуха при пониженном давлении в эксикаторе с получением 5 мг мае-лообразного продукта. Продукт хроматографируют на силикагеле со смешанным растворителем этилацетат-циклогексан в соотношении 10:50 по объему дл  очистки продукта. Очищенныйпродукт имеет В зкость маслообразного соединени , В ИК-спектре полосы поглощени  3200-3600 см не обнаружено. В результате подтверждено, что продуктом  вл етс  З-Рензоилокси-,3,5(10) -эстратриен-17 -р(- п-Пбис- .-хлорэтил )аминоЗфенилЗбутирилоксиЗ-ацетат Испытание.токсичности и антиопу- холевой активности (in vivo) производных хлорамбуцила. Токсичность () В измерени х качестве одной группы исполь:зуют восемь самок мыши 1CR-1CZ (ввозрасте 5 недель) в прозрачной клетке, каждое средство раствор ют в оливковом масле и ввод т путем интраперитональной инъекции (и,п.),орального вве дени  (о.в.) и подкожного введени  (к.в,) в мышь по одной дозе и затем после 7 дней получают дл  них величи ны LBj-f)графический методом. Результаты ЬО дхлорамбуцила составл ют дл  интралеритональной инъекции 20 мг/кг, орального введени  80 мг/к и подкожного введени  26 мг/кг. Антмопухолевое испытание (in vivo Образцы раковых клеток груди чело века, имеющих стероидные гормональны рецепторы, подкожно имплантируют в лапку мыши (5 недельный возраст) дл  образовани твердых опухолей. Через 2k ч после имплантации раствор активного ингредиента ввод т подкожно или орально мышам каждый день в течение 10 дней. Через двадцать п ть дней после имплантации опухоли вырезают . Эффективность ингиГировани  опухоли измер ют дл  каждой средневесовой опухоли дл  10 мышей (активный ингредиент введении каждой средневесовой пухоли дл  10 контрольных мышей. Дл  обоих приемов введени  {как подкожно, так и орально) при дозе хлорамбуцила 15 мг/кг эффективность ингибировани  составл ет 50-70, в то врем  как при введении предлагаемых производных хлорамбуцила эффективность ингибировани  составл ет более 90%. При введении производных изобретени  все мыши остались живы. После введени  хлорамбуцила в наблюдени х после вскрыти  обнаружены сильные изменени  селезенки, матки и тимуса, в то врем  как после введени  предлагаемых образцов изменени  не обнаружены. Формула изобретени  1. Способ получени  производных хлорамбуцила формулы 1 - водород или ацильна  группа: п 1, ,, ci-dpisj-cJ-djHy отличающийс  тем, что эстрадиол или его ацилированное про изводное по 17 положению подвергают взаимодействию со св зывающим агентом - монобромуксусной кислотой или монобромацетилбромидом в присутствии органического растворител , затем модифицированный эстрадиол или его ацилированное производное подвергают взаимодействию с карбоксильной группой хлорамбуцила в органическом растворителе с последующим выделением целевбго продукта.
  2. 2. Способ получени  производных хлорамбуцила формулы I
    -.-. ./ HgciH a
    N
    где P. - родород или ацильна  группа . 00 -e-(J|Hs, отличающийс  тем, что хлорамбуцил подвергают взаимодействию по карбоксиатной группе со св зующим агентом - монобромуксусной кис лотой или ионобромацетилбромидом в 60I присутствии органического растворител , затем модифицированный хлорамбуцил подвергают взаимодействию с гидроксильной группой в 17 положении эстрадиола или его ацилированного производного в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент СССР V 379088, кл. С 07 J 1/00, опублик. 197 , выданный инофирмеСандос АГ, Швейцари . 2.Машковский Н. Д. Лекарственные средства. Т. 2, 1972., с. .
SU792804752A 1978-08-14 1979-08-13 Способ получени производных хлорамбуцила (его варианты) SU1001860A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930956A LV5525A3 (lv) 1978-08-14 1993-06-30 Hlorambucila atvasinajumu iegusanas panemiens

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53098795A JPS5810393B2 (ja) 1978-08-14 1978-08-14 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1001860A3 true SU1001860A3 (ru) 1983-02-28

Family

ID=14229286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792804752A SU1001860A3 (ru) 1978-08-14 1979-08-13 Способ получени производных хлорамбуцила (его варианты)

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS5810393B2 (ru)
BE (1) BE878186A (ru)
CS (1) CS242856B2 (ru)
GE (1) GEP19960478B (ru)
HU (1) HU180002B (ru)
SU (1) SU1001860A3 (ru)
UA (1) UA6043A1 (ru)
YU (1) YU41345B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986000311A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-16 Vsesojuzny Onkologichesky Nauchny Tsentr Akademii Derivatives of steroids of androstane series

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986000311A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-16 Vsesojuzny Onkologichesky Nauchny Tsentr Akademii Derivatives of steroids of androstane series
GB2169900A (en) * 1984-06-27 1986-07-23 V Onkologichesky Nauchny Ts Ak Derivatives of steroids of androstane series

Also Published As

Publication number Publication date
GEP19960478B (en) 1996-08-29
YU41345B (en) 1987-02-28
YU198179A (en) 1983-01-21
JPS5527121A (en) 1980-02-27
HU180002B (en) 1983-01-28
CS242856B2 (en) 1986-05-15
JPS5810393B2 (ja) 1983-02-25
BE878186A (fr) 1980-02-11
CS556679A2 (en) 1985-08-15
UA6043A1 (ru) 1994-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0417725B1 (de) Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung als Arzneimittel
DE2400931C2 (ru)
US5063222A (en) Antiinflammatory dexamethasone 17α-cyclopropanecarboxylates with reduced systemic activity
DE69508895T2 (de) Vitamin-D-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
RU2065864C1 (ru) Производные глицирретовой кислоты и способ их получения
FR2630740A1 (fr) Composes derives de vitamine d3, procede pour les preparer et leur utilisation
CA1154755A (en) Cholesterol derivatives
US4248791A (en) 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol
RU2060997C1 (ru) Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов
KR900008120B1 (ko) 비타민 d₃유도체의 제조방법
DE2440606A1 (de) Polyenverbindungen
GB1599863A (en) Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid
FR2565227A1 (fr) 1,24-dihydroxy-22-vitamines d3 et procede pour les preparer
EP0558449A1 (de) Chelatkomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4332797A (en) Chlorambucil derivatives
Horton et al. Synthesis and reactions of unsaturated sugars: Unsaturated sugars through thionocarbonate intermediates and synthesis of a 5-deoxy-6-thiohexose system
FI112323B (fi) 1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö
DE69307478T2 (de) Vitamin D3 Derivate
SU1001860A3 (ru) Способ получени производных хлорамбуцила (его варианты)
WO1994003177A2 (en) Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
PL174912B1 (pl) Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania
US4237125A (en) 1α-Hydroxy-24-dehydrovitamin 3 pharmaceutical compositions and uses thereof
JPH0156079B2 (ru)
KR830002081B1 (ko) 클로람 부실 유도체의 제조방법
EP0100983A1 (en) Steroid compounds with choleretic activity, a process for their preparation, and therapeutic compounds which contain them as active principle