KR830002081B1 - 클로람 부실 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도는 정량 분석법에 의한 에스트라디올 단체, 에스트라디올 유도체-클로람부실 결합체 및 클로람부실 단체를 각각 사용하여 토끼의 자궁세포의 에스트라디올 접수체에 대한 결합능의 측정결과를 나타낸 것임.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
A : 에스트라디올 단체
B : 에스트라디올 유도체-클로람부실의 결합체
C : 클로람부실 단체
횡축은 A, B 또는 C의 변화량이고, 종축은 에스트라디올 접수체에 결합되어 있는 3H표지 에스트라디올의 결합량(%)을 나타냄.
본 발명은 신규의 항종양성인 다음 구조식[I]의 4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝ 부티르산(클로람부실) 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소원자 또는
과 같은 아실기를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
더욱 상세히 설명하자면, 결합제 존재하에 클로람부실에 에스트라디올 또는 그의 유도체의 17-위치의 하이드록시기를 화학적으로 결합시켜 클로람부실 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
주지하는 바와 같이, 기지의 항 종양제의 대부분은 암세포를 파괴하는 동시에 정상세포에도 일부 현저한 영향을 미치는 것이 많고, 부작용이 강하여 장기간 투여가 곤란하기 때문에 암세포 근절하는 것이 곤란하였다.
본 발명자들은 종래의 항종양제의 결점을 해결하고, 치료효과가 높은 항종양제를 개발하기 위한 연구를 한 결과 어떤 종류의 암세포를 선택적으로 소멸시키는 동시에 부작용이 낮은 신규한 항종양성 에스트라디올유도체를 얻었다.
본 발명의 클로람부실 유도체는 에스트라디올 유도체와 클로람부실의 결합체로서, 암세포와 특히 잘 결합하며, 암세포에 선택적으로 작용하는 특징을 가졌다.
전술한 특정 암세포는 스테로이드 호로몬, 특히 본 발명의 클로람부실 유도체의 구성성분인 에스트라디올 유도체에 대하여 세포 내에 접수체(receptor)를 가지며, 이것에 본 발명의 결합체의 표적으로 이용되었다. 따라서 암세포내에 에스트라디올에 대한 접수체를 갖는 암세포가 본 발명의 클로람부실 유도체의 사용대상이 되었다.
이와 같은 암의 종류로서 우암, 전립선암, 신장암, 갑상선암, 자궁내막암이 있다. 특히 유암, 자궁내막암, 전립선암이 본 발명에 따른 화합물의 중요한 적용 대상이 된다.
본 발명의 특징은 에스트라디올 유도체의 활성부위를 손실하지 아니하고 클로람부실의 항종양성 활성부위를 잃지않고 에스트라디올 또는 그 유도체를 클로람부실에 결합하는 것이다.
에스트라디올의 3 위치에 존재하는 하이드록시기를
과 같은 아실옥시기로 치환시키는 것이 바람직하다.
이 아실옥시기는 신체의 기관에서 쉽게 하이드록시기로 전환되어 세포내 접수체와 결합한다.
본 발명의 클로람부실 유도체는 결합제 존재하에서 클로람부실 에스트라디올 또는 그 유도체의 17-위치에 존재하는 하이드록시기를 결합시켜 제조할 수 있다.
이 결합제는 독성을 나타내는 것이어서는 안된다.
에스트라디올 또는 그의 유도체를 클로람 부실 유도체와 결합하는데 사용되는 최적의 결합제로는 모노브로모아세틸 브로마이드, 모노클로로아세틸클로라이드, 모노클로로아세트산 등이 포함된다.
클로람부실과 에스트라디올 유도체는 적당한 방법으로 결합제와 결합한다.
한가지 방법을 예를들면, 처음에 결합제와 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올을 반응시킨 다음 변형된 에스트라디올 또는 아실화된 유도체를 클로람부실과 반응시킨다.
다른 방법을 예를 들면, 처음에 결합제를 클로람부실과 반응시키고 변형 클로람부실을 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올과 반응시킨다.
전자의 방법에서 결합제는 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올의 비활성부위와 반응시켜 구조식 X(CH)2COOB를 갖는 에스테르를 얻는다.
상기 식에서,
B는 17 위치에 존재하는 OH기를 제거한 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올의 잔부를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다. 그리하여 에스트르의 할로겐원자는 클로람부실과 반응하여 본 발명의 클로람 부실유도체가 제조된다.
상기 반응을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
모노브로모아세틸 브로마이드와 같은 결합제는 사염화탄소, 클로로포름 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미이드, 피리딘 및 아세톤과 같은 용매중에서 에스트라디올 3-위치에 아실기를 갖는 아실화된 에스트라디올의 17-위치의 하이드록시기와 반응하고 이 반응 생성물을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 톨루엔 사염화탄소, 클로로포름, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중 클로람부실과 반응한다.
클로람부실은 산의 형태나 은염 및 알칼리 금속염과 같은 금속염의 형태로 사용될 수 있다.
각 반응 온도는 통상 -30° 내지 100℃, 바람직하기로는 -10℃ 내지 80℃이며, 반응시간은 통상 0.5 내지 70시간이다. 반응 생성물은 적당한 정제방법에 의해 정제되어 본 발명의 클로람부실 유도체를 얻는다. 후자의 방법에서 결합제를 클로람부실의 카르복실기와 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 얻는다.
ACOO(CH2)nCOX
상기 식에서, A는 1 위치의 COOH기를 제거한 클로람부실의 잔기를 나타낸다. 그런데, 상기 화합물의 할로겐(X)는 3-위치에 아실기를 갖는 아실화된 에스트라디올 또는 에스트라디올의 17-위치에 있는 OH와 반응하여 본 발명의 클로람 부실유도체를 제조한다.
상기 반응에서 사용된 용매는 각각 클로람부실 또는 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올의 반응에 사용된 바와 같다.
상기의 반응온도 및 반응시간은 전술한 범위와 같다.
본 발명의 클로람부실 유도체의 에스트라디올 구성성분의 3 위치의 OH기는, 이들을 결합하기 전에 에스트라디올을 아실화하는 것이 바람직하지만, 결합제 존재하 클로람부실을 에스트라디올에 결합전 또는 후에 아실화될 수 있다.
아실화된 생성물의 반응은 아래에 더 상세히 설명한다.
에스트라디올의 3 위치의 OH기는 테트라하이드로푸란과 같은 유기용매중 알칼리 금속수산화물과 반응하여 ONa기나 OK기로 치환되고 그 반응 생성물은 벤조일 클로라이드, 아세틸클로라이드 및 프로피오닐클로라이드와 같은 아실클로라이드가 반응하여 아실화된 에스트라디올이 얻어진다. 그런후 모노 브로모아세틸브로마이드와 같은 결합제를 디메틸설폭사이드, 디메틸푸란, 피리딘, 아세톤 및 테트라하이드로푸란과 같은 용매중 아실화된 에스트라디올의 17-위치에 존재하는 OH기와 반응시키고 이 아실화된 에스트라디올을 디메틸설폭사이드, 디메틸푸란, 피리딘, 톨루엔, 사염화탄소, 클로로포름 및 테타라하이드로푸란과 같은 용매중 클로람부실과 반응시킨다.
각 반응의 온도는 통상 -30℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 -10° 내지 80℃이고, 반응시간은 통상 0.5 내지 74시간이다. 이 생성물을 적당한 정제방법으로 정제하여 본 발명의 클로람부실 유도체를 얻는다.
이런 종류의 제조방법의 상세한 설명은 하기 실시예에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 물론 이 실시예는 구체적인 태양을 나타내는 것에 불과하며, 상술의 반응에 있어서 여러가지의 반응조건을 고려한다.
이와 같이 얻어진 본 발명의 결합제는 적외흡수스펙트럼, 자외흡수스펙트럼, 핵자기공명, 원소분석, 융점등의 방법에 의해 구조를 확인한 결과, 다음 구조식(I)로 나타낸 클로람부실과 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올의 결합체인 것이 확인되었다.
본 발명에 따른 클로람부실 유도체는 현저하게 낮은 독성, 에스트로젠 감수성을 갖는 세포에 결합력이 현저하고 제암 작용이 현저하다.
본 발명에 따른 클로람부실 유도체는 에스트라디올 감수성을 갖는 조직 혹은 세포가 암화된 경우 특히 유효한 작용을 하므로 자궁암, 유암, 전립선암, 갑상선암 등에 적용된다. 따라서 그외의 암, 예를들면 위암, 직장암, 혀암, 식도암, 폐암, 피부암, 백혈암 등에 대해서도 유효하며, 기지의 제암제와 비교하여 독성이 낮다. 이 원리는 금후 연구에 기대되나, 접수체 개념에 입각한 약효 이외의 다른 기구에 의해서 뒷바침될 것이라고 고려된다.
본 발명의 클로람부실 유도가 치료제로 사용되는 경우 투여용 약학 조성물은 기지의 제암제에 사용되는 통상의 방법에 의해 제제될 것이다. 예를들면 경구투여용정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등은 조성물중에 결합제, 부형제, 충진제, 활제, 오일, 계면활성제 또는 붕해제와 같은 것을 함유할 수 있다. 또 경구용 액체제제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 시럽 및 진탕 혼합제로 가능하다. 좌약은 친유성 또는 친수성 기재와 안정제, 붕해제, 착색제 등을 배합하여도 좋다. 주사액은 수성 또는 가용화제, 영양제, 계면활성제등이 혼입되어도 좋다. 또 경우에 따라 약제활성을 높이기 위해 허용범위 내에서 알칼리, 산, 염류 등이 첨가될 수 있다. 상기 조성물(제제)내 포함된 활성성분의 양은 0.001중량% 내지 90중량%이며, 바람직하기로는 0.01 내지 60%이다.
본 발명에 따른 제제화된 클로람부실 유도체는 경구, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 직장내, 국부등의 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 클로람부실 유도체의 투여량은 성인에 대하여 경구투여 1일당 약 0.01 내지 50㎎/㎏이고 성인에 대하여 정맥주사 1일당 약 0.001내지 20㎎/㎏ 이다.
본 발명의 클로람부실 유도체는 다음의 특징에 의해 집약된다.
(1) 접수체를 갖는 조직이 암화(癌化)된 경우에, 구부위에 선택적으로 작용하여 암세포를 공격, 소멸시킨다. 그리하여 소량 투여로 효과가 있다.
(2) 기지 제암제 단독 투여에 비해 부작용이 적고 장기간 투여가 가능하므로 암세포를 근절할 수 있다.
(3) 클로람부실 유도체나 사용되는 담체로 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올은 단일 구조 화합물이며, 생리작용이 명백히 알려져 있다. 그리하여 이 생성물은 안심하고 사용할 수 있따.
(4) 클로람 부실 유도체내 구조 및 항종양제 성분의 활성은 이미 알려져 있기 때문에 안심하고 사용할 수가 있다.
(5) 암세포의 접수체를 분석하여 이에 상응하는 스테로이드 호르몬 또는 그 유도체는 클로람부실 유도체의 담체로 선택되어 여러가지 암치료에 고려될 수 있다.
(6) 클로람부실 유도체는 경구투여, 주사 및 좌제와 같은 통상의 제제형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 목적 화합물은 인간과 의약 발전에 커다란 기여를 하는 우수한 특성을 가지고 있다. 본 발명에 따른 클로람부실 유도체는 고분자 특히 폴리우레핀의 안정제로도 사용될 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 설명하나 특히 이것에 의해 본 발명이 한정되지는 아니한다.
[실시예 1]
3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트의 제조
I) 3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모 아세테이트의 제조
1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-3.17β-디올 10g을 무수 테트라하이드로푸란 400㎖에 용해하고 이어서 피리딘 8.8g을 첨가했다. 모노브로모아세틸브로마이드 22.5g을 사염화탄소 74g에 용해한 혼합액을 상기 에스트라트리엔 용액에 -5℃ 내지 -7℃에서 점 적가하고 혼합물을 하룻밤 방치했다. 반응종료 후 침전물을 여과 분리하고 여액에서 용매를 증발시켰다. 증발 잔유물을 에테르로 재결정시켜 1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-3.17β-비스(모노브로모아세테이트)를 얻었다. 이 생성물 2g을 메탄올 900㎖에 용해하고 이 용액을 -5℃까지 냉각시켰다. K2CO30.24g을 물 24㎖에 녹인 용액을 이 용액에 점 적가하고 30분 후 물 1000㎖를 가하고 생성 침전물을 분리 건조시켰다. 원소분석 및 적외 흡수 스펙트럼에 의해 3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세테이트이 것을 확인했다.
Ⅱ) 3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시아세테이트(클로람부실-에스트라디올 결합체)의 제조
[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티르산은(클로람부실의 은염) 200㎎을 디메틸설폭사이드 10㎖에 가해 백색 클로이드 용액을 생성시켰다. 여기에 3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세테이트 190.8㎎을 가하고 이 혼합물을 64시간광을 차단하여 교반했다. 이 침전물은 황록색으로 변하였다. 아세톤을 소량 가해 G-4 필터로 이 침전을 분리했다. 광을 가하여 황록색으로 부터 흑록색으로 침전을 변색시켰다. 여과 후 무색투명해 졌다. 80℃의 수욕상에서 감압하 디메틸설폭사이드를 증류하고 물 100㎖를 가해 백색결정을 석출시켰다. 이 결정을 1시간 방치하여 디메틸설폭사이드를 제거하고, G-4 필터로 이 결정을 분리하고 증류수로 충분히 세척 후 데시케이터 중에서 감소했다.
조수량(組收量) 330.5㎎이었다.
a. 결합체의 정제
결합체 조품 330.5㎎을 사이클로헥산 50용적부와 에텔아세테이트 10용적부로 된 혼합용매에 녹이고 실리카겔 40g을 채운 컬럼을 통해 서서히 통과시켜 분리시켰다. 고순도의 결합체 188.2㎎(수율 : 62.86%)가 얻어졌다. 이것의 원소분석, 융점, 적외선스펙트럼은 아래와 같다.
원소분석치 :
실험치 : C 66.0 % H 7.0 % N 2.3 % Cl 11.0 %
계산치 : 66.22% 6.98% 2.27% 11.52%
융점 : 25℃에서 반응융
적외선흡수 스펙트럼(㎝-1)
3420, 2920, 2840, 1750, 1740, 1612, 1582, 1516, 1450, 1380, 1350, 1280, 1250, 1210, 1175, 1142, 1070, 1000, 960, 917, 867, 810, 800, 740, 655
[실시예 2]
3-벤조일옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트의 제조
1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-3.17β-디올 10g을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해하고, 수산화나트륨 1.47g을 함유하는수용액을 가해 실온에서 30분간 교반했다. 이어서 80℃의 수욕상에서 감압하에 건고시켜 물을 제거했다. 잔유물을 무수 테트라하이드로푸란에 용해하고 벤조일 클로라이드 5.5g을 함유하는 에틸에테르용액의 50㎖을 점적가하고 실온에서 16시간 반응시켰다. 반응종료 후 생성된 식염을 통상의 방법으로 분리하고 여액을 증발 건고시키고 미반응 벤조일클로라이드를 제거하기 위해 0.1N-수산화나트륨수용액 200㎖를 가하고 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. 생성된 백색결정을 G-3필터로 여과하고 증류수로 충분히 세척하고 데시케이터중 감압하 건조했다. 이 생성물을 혼합전개용매(에틸아세테이트 : 사이클로헥산=50 : 30, 용적비)로 실리카겔상 박층 크로마토그라피하면 Rf : 0.34의 메인 스포트(main spot)를 나타냈다. 이 조(組) 결정물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색결정 8.6g을 얻었다.
융점, 원소분석, IR 스펙트럼에 의해 이 생성물이 17β-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-3-벤조에이트임이 확인되었다.
다음에 이 혼합물 7.0g을 무수테트라하이드로푸란에 용해하고 피리딘 2.0g을 첨가하고 -5℃까지 냉각했다.
30% 모노브로모아세틸브로마이드-사염화탄소용액 15.5g을 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시킨 것을 상기 혼합물에 서서히 점적 가하였다. 적하후 혼합물을 -5℃에서 2시간, 이어서 수욕상에서 4시간 교반후에 냉장고 중에서 16시간 정치시켰다. 반응종료후 생성된 백색침전물을 G-4필터로 여과 분리하고 30℃의 수욕상에서 감압하 증발건고시키고, 에틸에테르 200㎖를 가해 교반한 결과 백색 결정 5.3g을 얻었다.
이것의 원소분석치 및 융점은 아래와 같다.
원소분석치 :
실측치 : C 64.3 % H 5.8 % Br 15.7%
계산치 : 64.23% 5.78% 15.8%
융점 : 145~146℃
실리카겔 박층크로마토그라피 분석에서는 에틸아세테이트 : 사이클로헥산 50 : 30용적비의 전기용매를 사용한 결과 Rf : 0.77의 싱글스포트를 나타냈다.
적외흡수스펙트럼 측정결과 OH기의 흡수는 발견되지 않았고, 3-벤조일-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세테이트가 얻어진 것이 확인되었다.
적외흡수스펙트럼 : (㎝-1)
2920, 1735, 1728, 1595, 1579, 1490, 1448, 1412, 1382, 1286, 1280, 1260, 1210, 1200, 1170, 1145, 1095, 1075, 1019, 1004, 897, 780, 700, 680.
얻어진 3-벤조일-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세테이트 182.3㎎과 실버 [4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티레이트 148.5㎎을 디메틸설폭사이드 5㎖에 가하고 광이 차단시키고 실온에서 3일간 반응시켰다. 반응종료 후 브롬화은 침전을 여과분리하고 물 400㎖를 여액에 첨가했다.
생성 백색 침전을 원심분리에 의해 분리하고 침전물을 50㎖의 아세톤에 용해하고 G-4 필터로 여과하여 불용물을 분리했다. 이 여액을 감압하 증발건고하여 유상물 165㎎을 얻었다.
실리카겔에 의한 박층크로마토그라피 분석에서는 에틸아세테이트 : 사이클로헥산 10 : 50 용적비의 전개용매로 Rf : 0.44의 메인 스포트를 나타냈다.
생성물중에 미반응물이 잔존하고 있기 때문에 에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 10 : 50 융적비의 혼합액을 사용하여 실리카겔에 의한 컬럼크로마토그라피에 의해 생성물을 정제했다. 얻어진 정제물은 20℃에서 백색결정 화합물이었고 원소분석치, 적외흡수스펙트럼의 결과는 아래와 같다. 이것에 의해 3-벤조일옥시-1, 3, 5(10)에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부틸옥시] 아세테이트인 것을 확인했다.
원소분석 :
실측치 : C 68.5 % H 6.60% N 1.99% Cl 9.79%
계산치 : 68.33% 6.53% 1.94% 9.86%
융점 : 110~111℃
적외선흡수 스펙트럼(㎝-1)
2920, 2860, 1755, 1735, 1612, 1582, 1516, 1491, 1450, 1420, 1380, 1355, 1260, 1224, 1210, 1174, 1145, 1079, 1022, 1005, 960, 915, 890, 800, 740, 705.
[실시예 3]
3-프로피오닐-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝분티릴옥시] 아세테이트제조
1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-3.17β-디올 10g을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해하고 물 10㎖에 수산화나트륨 1.47g을 함유하는 수용액을 가하고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다.
이 반응생성물을 80℃의 수욕상에서 감압하 농축건고했다. 이 잔유물을 무수 테트라하이드로푸란에 녹이고 무수테트라하이드로푸란 50㎖에 프로피오닐클로라이드 3.40g을 함유하는 용액을 적하하고 실온에서 16시간 반응시켰다. 반응종료 후 염화나트륨의 침전을 분리하고 여액을 감압하 증발 건고하고 잔유물을 에탄올로 재결정하여 백색 침전 9g을 얻었다.
원소분석, 적외흡수 스펙트럼에 의해 17β-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스타라트리엔-3-프로피오네이트임을 확인했다. 이어서 이 생성물 7.0g을 무수 테트라하이드로푸란 70㎖에 용해하고 피리딘 3.0g을 첨가하고 이 혼합물을 -5℃까지 냉각했다. 테트라하이드로푸란 50㎖에 30% 모노브로모 아세틸브로마이드-사염화탄소 17.3g을 함유하는 용액을 상기 생성물에 적하했다. 적하 후 이 혼합물을 5℃에서 2시간 정치한 후 냉장고에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 생성된 백색침전을 여과분리한 후 30℃의 수욕상에서 감압하 증발 건고하고 에틸에스테르 200㎖를 가하여 교반한 결과 백색결정 6.0g을 얻었다.
다시 여액을 농축하여 백색결정 3.5g을 얻었다. 이 결정을 다시 에테르와 에탄올의 혼합용매로 재결정했다. 생성물의 원소분석치는 아래와 같다.
원소분석 :
실측치 : C 61.5% H 6.5% Br 17.9%
계산치 : 61.43% 6.45% 17.78%
생성물의 적외선 흡수스펙트럼에서 OH기의 흡수는 발견되지 않았으므로 3-프로피오닐옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세트임이 확인되었다.
이 생성물 1.0g과 실버[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝브티레이트 0.91g을 분산시키고 디메틸설폭사이드 50g에 용해한후 광을 차단하여 실온에서 3일간 반응시켰다. 반응종료 후 브롬화은의 침전을 여과하여 분리하고 물 4ℓ에를 가했다. 이 침전물을 원심분리에 의해 분리하고 백색침전을 아세톤 50㎖에 녹이고, G-4 필터로 여과하여 불용물을 분리했다. 여액을 감압하 증발건고하여 유상물 1.3g을 얻었다.
이 생성물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 10 : 50 용적비의 혼합용매를 사용해서 실리카겔상 크로마토그라피하여 정제했다. 정제된 생성물은 20℃에서 점성 유상물이었다.
원소분석 및 적외흡수스펙트럼의 결과는 아래와 같다.
원소분석 :
실측치 : C 67.1% H 7.0 % N 2.1 % Cl 11.0 %
계산치 : 66.0% 6.99% 2.08% 10.56%
적외흡수스펙트럼(㎝-1)
2916, 2840, 1750, 1740, 1610, 1512, 1488, 1441, 1415, 1379, 1361, 1270, 1210, 1200, 1170, 1140, 1068, 1004, 956, 931, 885, 817, 793, 735.
생성물이 3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부틸릴옥시] 아세테이트 임이 확인되었다.
[실시예 4]
3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트제조
실시예 2와 같은 방법으로 제조된 3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모 아세테이트 1.0g과 [4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝브티르산은을 디메틸설폭사이드 50㎖에 용해하고 암실중에서 25℃에서 3일간 반응시켰다. 반응종료후 생성된 AgBr을 여과 분리하고 물 4ℓ를 가해 백탁침전물을 원심분리에 의해 분리했다. 침전물을 50㎖의 아세톤에 용해하고 G-4 필터로 분리한 후 여액을 감압하 증압건고하면 유상물질 1.2g이 얻어졌다. 이 생성물을 에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 10 : 50 용적비의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상 컬럼크로마토그라피에 의해 정제했다. 이 정제물은 20℃에서 점성 유상물이며 원소분석은 아래와 같다.
원소분석 :
실측치 : C 66.0 % H 6.9 % N 2.0 % Cl 10.9 %
계산치 : 65.64% 6.84% 2.13% 10.79%
생성물의 적외선스펙트럼에서 하이드록시기의 특성 밴드가 완전히 소실되어 있으므로 생성물이 3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부틸릴옥시] 아세테이트임을 확인하였다.
적외흡수스펙트럼(㎝-1)
2915, 2840, 1750, 1740, 1610, 1512, 1488, 1442, 1415, 1378, 1360, 1270, 1210, 1200, 1170, 1140, 1068, 1005, 956, 931, 885, 817, 793, 735.
[실시예 5]
3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세테이트 1g과 나트륨 4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티레이트 0.8g을 테트라하이드로푸란 50㎖에 첨가하여 60℃에서 24시간 반응시켰다. 반응종료후 침전물을 여과하여 분리하고 여액을 농축 건고했다. 이 생성물을 분리하고 에틸아세테이트와 사이클로헥산의 혼합용매로 실리카겔컬럼으로 정제하면 정제된 생성물 0.9g을 얻는다. 이 생성물은 3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부릴옥시] 아세테이트였다.
[실시예 6]
3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트의 제조
실버 [4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티레이트 (클로로람부실의 은염)200㎎을 디메틸설폭사이드 10㎖에 가해 백색클로이드 용액을 만들었다. 그런후 3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-모노브로모아세테이트 190.8㎎을 상기 클로이드 용액에 가하고 이 혼합물을 광을 차단하여 실온에서 64시간 교반했다. 64시간 후 침전은 황록색으로 변색되었다. 소량의 아세톤을 침전에 가해 이 침전을 G-4필터로 여과 분리했다. 이 영액은 무색 투명하였다.
80℃의 수욕상에서 디메틸설폭사이드를 증류하고 물 100㎖을 가해 백색 결정을 석출시켰다. 이 혼합물을 1시간 방치하고 디메틸설폭사이드를 제거하고 G-4필터로 결정을 분리하고 감압 건고했다. 조품 수량은 330.5㎎이었다. 조생성물 330.5㎎을 사이클로헥산과 에틸아세테이트 50 : 10의 용매에 녹이고 실리카겔 40g을 채운 컬럼을 통해 서서히 분리시켰다.
순수한 생성물 188.2㎎(수율 62.86%)가 얻어졌다. 이 생성물의 원소분석 및 융점의 결과는 아래와 같다.
원소분석 :
실측치 : C 66.0 % H 7.0 % N 2.3 % Cl 11.0%
계산치 : 66.22% 6.98% 2.27% 11.52%
융 점 : 25℃에서 반응융상
이 결과로부터 생성물이 3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트 임을 확인했다.
상기 생성물 500㎎을 무수피리딘 1㎖에 용해하고 무수아세트산 1㎖을 가해 냉장고에서 16시간 반응시켰다. 반응종료 후 이 반응혼합물을 30℃수욕상 감압하 농축건고시켰다. 이 잔유물에 증류수를 가하고 1시간 정치하면 백탁상의 유상물질이 석출한다. 다시 증류수로 피리딘, 아세트산을 추출하고 액의 pH가 중성이 될때까지 세척했다. 수층과 분리한후 데시케이터 중에서 감압하에 증발 건고하여 45㎎의 유상물질을 얻었다.
실리카겔을 사용한 박층크로마토그리피 분석에 의하면, 에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 30 : 50용적비의 혼합용매를 전개용매로 사용한바 Rf : 0.78의 싱글스포트를 나타냈다.
원소분석치는 아래와 같다.
원소분석치 :
실측치 : C 66.0 % H 6.5 % N 2.0 % Cl 10.9 %
계산치 : 65.64% 6.84% 2.13% 10.79%
적외흡수스펙트럼에서 하이드록시기의 특성 밴드가 완전히 소실되고 생성물이 3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트임을 확인되었다.
적외흡수 스펙트럼(㎝-1)
2915, 2840, 1750, 1740, 1610, 1512, 1488, 1442, 1415, 1378, 1360, 1270, 1210, 12005, 1170, 1140, 1068, 1005, 956, 931, 885, 817, 793, 735.
[실시예 7]
3-프로피오닐옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트의 제조
3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트 50㎎을 무수피리딘 1㎖에 용해하고, 프로피온산 무수물 1.5㎖를 가하고 혼합물을 냉장고에서 하룻동안 정치했다. 반응 혼합물을 30℃의수욕상에서 감압하증발 건고시켰다. 잔유물을 증류수에 혼합하고 혼합물을 2시간동안 방치하면 클로이드의 유상물질을 생성한다. 피리딘과 아세트산을 증류수로 제거하고 생성물을 중성이 될때까지 물로 세척한다. 수층을 분리한후 데시케이터중 감압하 건조하면 유상물 40㎎을 수득한다. 이 물질을 에틸아세테이트와 사이클로헥산 10 : 50용적비의 혼합용매를 사용하여 실리카겔상 컬럼크로마토그리피에 의해 정제했다. 정제물은 점성 유상물질이었다.
적외흡수스펙트럼에 있어서 3600내지 3200㎝-1의 흡수밴드가 소실되었다.
이 결과로부터 생성물이 3-프로피오닐옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트 임을 확인되었다.
[실시예 8]
3-벤조일옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트의 제조
3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트 50㎎을 무수피리딘 1㎖에 용해하고 벤조산 무수물 2g을 가하고 냉장고에서 1일동안 방치했다. 반응혼합물을 30℃의 수욕상에서 감압하 증발건고 시켰다. 이 잔유물을 증류수에 합하고 1.5시간 발치하면 클로이드 유상물질을 생성한다. 피리딘과 아세트산을 증류수로 세척하고 생성물의 pH가 중성이 될때까지 물로 세척한다. 수층을 분리한후 데시케이터중 감압하 증발 건고하면 유상물질 45㎎을 얻는다. 이 생성물을 에틸아세테이트와 사이클로헥산 10 : 50의 혼합용매로 실리카겔상 컬럼 크로마토그리피하에 정제한다. 정제된 생성물을 점성의 유상물질이었다. 적외선흡수스펙트럼에서 3600~3200㎝-1의 밴드가 발견되지 않았다. 이 결과로부터 생성물이 3-벤조일옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트인 것을 확인하였다.
[시험예 1]
본 발명의 클로람부실 유도체의 급성독성 및 제암작용(생체내)
(1) 급성독성(LD50)
급성독성은 ICR-JCL계통의 마우스(5주생)암컷 8마리를 1군으로하여 폴리케이지(polycage)에 넣고 사육하고 각 약물을 올리브유에 용해하고 소성의 양은 복강내투여, 경구투여 및 피하투여 하고 7일후 리취필드-윌콕스 그래프법에 의해 LD50치를 산출했다.
클로람부실이 LD50은 복강내투여시 20㎎/㎏이고, 경구투여는 80㎎/㎏이미, 피하투여는 26㎎/㎏이었다.
본 발명에 따른 표 1에서 시료번호 2의 LD50은 복강내 투여 3000㎎/㎏시이상이었고, 경구투여시는 6000㎎/㎏이었으며, 피하투여시는 3000㎎/㎏이상이었다.
(3) 제암시험(생체내)
스테로이드 호르몬 접수체를 갖는 사람의 유암세포조각을 마우수(BALB/C-nu/nu)(5주생)의 팔에 피하 이식시켜 고형종양을 생성시켰다. 고형 조양이 생성된 후 올리브유내 활성성분의 분산액 또는 용액을 격일로 10회 또는 매일 20회씩 경구 또는 복강내 투여 했다.
본 발명의 화합물 투여군 10마리의 평균 종양 중량비와 대조군 10마리의 평균종양 중량으로부터 다음식으로 부터 종양 증식 억제율을 구했다.
종양증식억제율(%)-(1-
클로람부실은 경구 및 피하투여 모두 15㎎/㎏투여에서 증식 억제율은 약 50내지 70%인데 반해 본 발명에 따른 클로람부실 유도체를 투여했을 경우 억제율은 90%이상이었다.
본 발명에 따른 클로람부실 유도체를 투여했을때 마우스 모두가 생존했다.
검시결과 클로람부실투여후에는 비장, 자궁 및 흉선이 모두 심하게 변한것을 발견했으나 본 발명의 시료투여후에는 아무런 변화가 없었다.
[표 1]
[표 2]
제암 효과
주 :
시료번호 1 : 클로람부실
시료번호 2 : 3-벤질옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트
시료번호 3 : 3-아세톡시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트
시료번호 4 : 3-프로피오닐옥시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트
시료번호 5 : 올리브유(대조)
[시험예 2]
각 활성성분을 폴리솔베이트 80(유화제)에 분산제의 형태로 투여하에 제암효과 시험을 한 것을 제외하고는 시험에 1과 같이 수행했다.
그 결과는 아래와 같다.
[시험예 3]
3-하이드록시-1, 3, 5(10)-에스트라트리엔-17β-[4-｛p-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐｝부티릴옥시] 아세테이트를 에스트로겐 감수성을 갖는 세포에 결합능심중수소(3H)에 의해 표시된)에스트리디올을 토끼의 자궁에 배양시켜 결합하고 시료를 가하여 가해진 에스트리디올에 의해 치환된 3H-에스트라디올이 소멸된 양을 측정했다. 결과는 제1도에 나타냈다. 3H-에스트라디올 소멸이 에스트라디올 그 자체와 같이 증가되었다.
이 사실은 시료가 에스로겐 접수제에 결합능을 가짐을 나타낸다.
[제지실시예 1]
구성성분을 합하고 분쇄하고 타정하여 직경 10㎜의 정제를 만들었다.
[제지실시예 2]
구성성분을 반죽하고 입자형태로 펠렐터를 통해 압출하고 건고하고 경구투여용 과립제를 만들기 위해 10내지 24매쉬의 입자로 만든다.
[제지실시예 3]
구성 성분을 가열하고 혼합한후 무균화하여 주사용으로 만든다.
Claims (1)
- 구조식이 X(CH2)nCOOH 및 X(CH2)nCOX(n은 1 또는 2이고 X는 할로겐 원자이다)인 화합물로 구성된 군으로 부터 선택된 결합제 존재하에서 에스트라디올 또는 아실화된 에스트라디올의 17-위치 하이드록시기를 클로람부실과 결합함을 특징으로하여 다음 구조식(I)의 클로람부실 유도체의 제조방법.
상기식에서, R는 수소원자 또는 아실기를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002765A KR830002081B1 (ko) | 1979-08-14 | 1979-08-14 | 클로람 부실 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002765A KR830002081B1 (ko) | 1979-08-14 | 1979-08-14 | 클로람 부실 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR830001309A KR830001309A (ko) | 1983-04-30 |
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ID=19212582
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|---|---|---|---|---|
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- 1979-08-14 KR KR1019790002765A patent/KR830002081B1/ko active
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| KR830001309A (ko) | 1983-04-30 |
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