HUT50335A - Process for producing saturated heterocyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds - Google Patents

Process for producing saturated heterocyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT50335A
HUT50335A HU88811A HU81188A HUT50335A HU T50335 A HUT50335 A HU T50335A HU 88811 A HU88811 A HU 88811A HU 81188 A HU81188 A HU 81188A HU T50335 A HUT50335 A HU T50335A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
HU88811A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshiyasu Mase
Hiromu Hara
Hitoshi Nagaoka
Takumi Takahashi
Takeshi Suzuki
Kenichi Tomioka
Toshimitsu Yamada
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HUT50335A publication Critical patent/HUT50335A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új telített heterociklusos karboxamid-származékok és sóik előállítására. Ezek a vegyületek a vérlemezke aktiváló faktor (PAF) vonatkozásában antagonizáló (anti-PAE) aktivitást fejtenek ki.
A PAF az emberi és állati sejtekben felszabaduló kémiai anyag, a (XXXVIII) általános képlettel - a képletben 1 értéke 15, 16 vagy 17 - jellemezhető foszforil-kolin-acetil-gliceril-éter.
A PAF fiziológiailag aktív és többek között a légúti simaizomzat összehúzódását, megnövelt vaszkuláris permeációt, vérlemezke-aogregálódást és vérnyomásesést okoz. Feltételzik, hogy az asztma, gyulladás, trombózis, sokk és másik szimptómák egyik faktora. Ezért széleskörű kutatás folyik a PAF fiziológiai hatásainak antagonizálására képes anyagok kidolgozására.
és már számos anti-F'AF ágenst ismertettek például a 178 261 . számú európai közrebocsátási iratban, a 4 539 332, a 4 656 190 és a 4 621 038 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 115 979 számú európai szabadalmi leírásban és a 2 162 062 számú brit közrebocsátási iratban.
Felismertük, hogy az ismert anti-PAF ágensektől kémiai szerkezetükben különböző, új telített heterociklusos karboxamid-származékoknak vérlemezke aktiváló faktort antagonizáló aktivitásuk van. Ezek az új vegyületek és sóik sz (I) általános képlettel - a képletben pj adott esetben egy benzol gyűrűvel kondenzált, adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
R lelentése hidrogénatom vaov 1-6 szenaromct tartalmazó alkilcsoport vagy jelentése azonos r! jelentésével,
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport,
4
Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =N-R általános képletű csoport, és az utóbbiban
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil-, acilvagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport,
A^ jelentése metilén- vagy etiléncsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet, r3 jelentése (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII) vagy (XLIII) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban közül az egyik hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoportot jelent, míg a másik adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben helyettesített, 5- vagy 6-tagú heterociklusos
3 csoportot jelent, A és A azonos vagy eltérő jelentéssel adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelentenek, Z jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy karboxil-, acil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkcxi-karbonil-, karbamoilvagy mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalH mazó,;alkil-amino-kerbonilcsoport, és R ,
R?, R10 és R·^ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkil- vagy árucsoportot jelentenek -.
Visszatérve a (I) általános képlet helyettesítőire, előnyös, ha R^ jelentése piridil-, kinolil-, pirrolil-, piperidil-, piperazinil- vagy furilcsoport, mely csoportok adott esetben egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig a következő helyettesítők valamelyikével lehetnek helyettesítve: 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkcxi-karbonil- vagy dimetil-aminocsoport. A piridilcsoport továbbá piridon formájában is lehet. Előnyös továbbá, ha
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy piridilcsoport, X1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy rnetiléncsoport, jelentése oxigénatom vagy olyan /[ 4 =N-R ' általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, acilvagy (1 - 6 szénatomot tartalmazólalkoxi-karbonilcsoport, A^ jelentése adott esetben egy vagy kettő 1 '- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metilén- vagy etiléncsoport, R3 jelentése (XXXIX), (XL), (XLI) vagy (XLII) általános képierű csoport,'és ezekben a csoportokban R^ és közül az egyik hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg a másik adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoport vagy adott esetben helyette2 3 sített, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, A és A azonos vagy eltérő jelentéssel adott esetben helyettesített alkiléncsoportot jelentenek, Z jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoport, acilcsoport, (1 - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, karbamcilcsoport vagy mono- vagy dialkil-amino-karbonilcsoport,
9 végül R és R azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatcmot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy árucsoportot jelentenek.
Még inkább előnyös, ha R^ jelentése adott esetben egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy dimetil-aminocsoporttal helyettesített
1 piridilcsoport, R jelentése hidrogénatom, X jelentése
4 kénatom, Y jelentése =N-R általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, acil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, A^ jelentése adott esetben egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, R^ jelentése (XXXIX), (XLi, (XLI) vagy (XLIII) általános képletű csoport, amelyekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, különösen előnyösen (XXXIX) vagy (XL) általános képletű csoport.
A felsorolt helyettesítők közül különösen előnyös,
- 6 1 2 ha R jelentése piridilcsoport, R jelentése hidrogénatom, X1 jelentése kénatom. jelentése =NH csoport, A^ jelentése metiléncsoport és jelentése (XLIV) általános képletű csoport és azutóbbi képletben RZ jelentése aril-(l - 6 szénatomot tartalmazó)slkilcsoport.'
A kémiai szerkezet szempontjából a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekro az jellemző, hogy telített heterociklusos karboxamid-származékok, amelyeknek specifikus telített heterociklusa mindig helyettesítve van egy további heterociklussal és egy karboxamid-csoporttal meghatározott pozíciókban. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kémiai szerkezetére az jellemző, hogy a (XLV) általános képletű telített heterociklus (amely egy 5- vagy 6-tagú telített heterociklus) mindig helyettesítve van egy heterociklusos csoporttal, éspedig az szimbólummal jelölt, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoporttal, amely viszont adott esetben egy további benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, továbbá a (XLV) általános képletű telített heterociklus helyettesítve van egy másik helyzetben a -COR^ általános képletű csoporttal, amely egy karboxamid-csoport.
A (I) általános képletű vegyületek szerkezetéhez hasonló szerkezetű telített heterociklusos karboxamid-származékok már ismertté váltak a szakirodalomból. így például a 2 729 414 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban a (XLVI) általános képletű vegyületeket - a képletben jelentése 2-17 szénatomot tartalmazó alkánoilcsoport és R? jelentése.karboxilcsoport vagy ennek észter- vagy amid-származéka - ismertetik. Ezek a vegyületek litolitikus hatásúak. A 3 592 905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból a gyulladásgátló hatású (XLVII) általános képletü vegyületek - a képletben R jelentése hidroxi-, alkoxi- vagy aminocsoport - váltak ismertté. Ezek a vegyületek azonban kémiai szerkezetüket illetően eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől.
Visszatérve a találmány szerinti vegyületekre, ha csak másképpen nem jelezzük, az alk'ilcsoportok szénlánca egyenes vagy elágazó lehet.
így például az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- (amil-), izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,3-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és az 1-etil-2-metil-propilcsoportot.
A mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoport kifejezés alatt olyan karbamoilcsoportokat értünk, amelyek aminocsoportja egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített a fentiekben említett alkilcsoportokkal. Példaképpen megemlíthetjük a metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, propil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonil-, butil-amino-karbonil-, izobutil·· · . ;··· · • . · · · · • · · · ....... : ·
- 8 -amino-karbonil-, pentil-amino-karbonil-, izopentil-amino-karbonil-, hexil-amino-karbonil-, izohexil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, dietil-amino-karbonil-, dipropil-amino-karbonil-, diizopropil-amino-karbonil-, dibutil-amino-karbonil-, dipentil-amino-karbonil-, dihexil-amino-karbonil-, etil-metil-amino-karbonil-, metil-propil-amino-karbonil-, etil-propil-amino-karbonil-, etil-izopropil-amino-karbonil-, butil-metil-amino-karbonil- és a butil-propil-amino-karbonilcsoportot.
A szénhidrogén-csoport kifejezés alatt olyan, szénhidrogénekből leszármaztatható egyvegyértékű csoportot értünk, amely egy hidrogénatom eltávolítása útján kapható. A szénhidrogén-csoportokra előnyös példaként említhetjük az aciklusos szénhidrogén-csoportokat, így például az alkilcsoportot (amely egy telített egyértékű szénhidrogén-csoport), és a ciklusos szénhidrogén-csoportokra előnyös példaként említhetjük a cikloalkilcsoportot (amely egy monociklusos telített egyértékű szénhidrogén-csoport), az árucsoportot (amely egy aromás monociklusos vagy policiklusos egyértékű szénhidrogén-csoport), a nemaromás kondenzált policiklusos szénhidrogén-csoportot, és az aralkil- vagy aralkenilcsoportot (amelyek aromás monociklusos vagy policiklusos szénhidrogénből leszármaztatható, olyan egyértékű csoportok, amelyek oldalláncából egy hidrogénatom eltávolításra került).
Az alkilcsoport kifejezés alatt általánosságban az egyenes vagy elágazó láncú, 1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értjük. A fentiekben már említett, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokon túlmenően példakép- 9 pen megemlíthetjük a heptil-, 5-metil-hexil-, oktil-, 6-metil-heptil-, nonil-, 7-netil-oktil-, decil-, B-metil-nonil-, undecil-, 9-metil-decil-, dodecil-, 10-metil-undecil-. trioecil-, ll-metil-dodecil-, tetradecil-, 12-netil-tricecil-, pentadecil-, 13-metil-tetradecil-, hexadecil-, 14-metil-pentadecil-, heptadecil-, 15-metil-hexadecil-, oktadecil-, 16-metil-heptadecil-, nonadecil-, 17-metil-oktadecil-, eikozil- vagy a 18-metil-nonadecilcsoportot.
A cikloalkilcscport előnyösen 3-7 szénatomot tartalmaz, példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy a cikloheptilcsoportot.
Az arilcsoport” vonatkozásában előnyös példaként a fenil- vagy a naftilcsoportot említhetjük.
Az aralkilcsoport előnyösen olyan csoport, amelynek esetében egv. a fentiekben említett 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport bármelyik hidrogénatomja helyettesítve van a fentiekben említett arilcsoportok bármelyikével. Példaképpen említhetjük erre a csoportra a benzil-, fenetil-,
1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-fenil-propil-, l-metil-2-fenil-etil-, 4-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, 2-fenil-botil-, 1-fenil-butil-, 2-metil-3-fenil-propil-, 2-metil-2-fenil-propil-, 2-metil-l-fenil-propil-,
1- metil-3-fenil-propil-, l-metil-2-fenil-propil-, 1-metil-1-fenil-propil-, l-etil-2-fenil-etil-, 1,l-dimetil-2-fenil-etil-, 5-fenil-pentil-, 4-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-,
2- fenil-pentil-, 1-fenil-pentil-, 3-metil-4-fenil-butil-,
3- metil-3-fenil-butil-, 3-metil-2-fenil-butil-, 3-metil-1-fsnil-butil-, 6-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-.
4-fenil10 • ·* · ♦· ·* » λ·λ - * · ·a
-hexil-, 3-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 1-fenil-hexil-,
4-metil-5-fenil-pentil-, 4-metil-4-fenil-pentil-, 4-metil-3-fenil-pentil-, 4-metil-2-fenil-pentil-, 4-metil-l-fenil-pentil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 2-(l-naftil)-etil-, 2-(2-naftil)-etil-, l-(l-naftil)-etil-, l-(2-naftil)-etil-, 3-(l-naftil)-propil~, 3-(2-naftil)-propil-, 2-(l-naftil)-propil-, 2-(2-naftil)-propil-, l-(l-naftil)-propil-, l-(2-naftil)-propil-, l-metil-2-(l-naftil)-etil-, 1-metil-2-(2-naftil)-etil-, 4-(l-naftil)-butil-, 4-(2-naftil)-butil-, 3-(l-naftil)-butil-, 3-(2-naftil)-butil-. 2-(l-naftil)-butil-, 2-(2-naftil)-butil-, l-(l-naftil)-butil-.
1- (2-naftil)-butil-, 2-metil-3-(l-naftil)-propil-, 2-metil-3-(2-naftil)-propil-, 2-metil-2-(l-naftil)-propil-, 2-metil-2-(2-naftil)-propil-, 2-metil-l-(l-naftil)-propil-,
2- metil-l-(2-naftil)-propil-, 5-(l-naftil)-pentil-, 5-(2-naftil)-petnil-, 4-(l-naftil)-pentil-, 4-(2-naftil)-pentil-,
3- metil-4-(l-naftil)-butil-, 3-metil-4-(2-naftil?-butil-, 6-(l-naftil)-hexil-, 6-(2-naftil)-hexil-, 5-(l-naftil)-hexil-, 5-(2-naftil)-hexil-, 4-metil-5-(l-naftil>pentil-.
4- metil-5-(2-naftil)-pentil-, difenil-metil-(benzhidril)és a tritilcsoportot (trifenil-metilcsoportot).
Az aralkenilcsoport alatt olyan csoportot értünk, amikor egy 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport a fentiekben említett árucsoportok valamelyikével helyettesített. Példaképpen megemlíthetjük a 2-fenil-etenil-, 3-fenil-l-propenil-, 3-fenil-2-propenil-, l-metil-2-fenil-butenil-, 4-fenil-l-butenil-, 4-fenil-2-butenil-, 4-fenil-3-butenil-, 5-fenil-l-pentenil-, 5-fenil-2-pentenil-, • · 9 * * * *·· ···· i *···
5- fenil-3-pentenil-, 5-fenil-4-pentenil-, 6-fenil-l-hexenil-,
6- fenil-2-hexenil-, 6-fenil-3-hexenil-, 6-fenil-4-hexenil-. 6-fenil-5-hexenil-, 2-(l-naftil)-etenil-, 2-(2-naftil)-etenil-, 3-(l-naftil)-2-propeníl-. 3-(2-naftil)-2-propenil-, 4-(l-naftil)-3-butenil-, 4-(2-naftil)-3-butenil-, 5-(l-r.aftil)-2-pentenil-, 5-(2-naftil)-2-pentenil-, 5-(l-naftil)-4-pentenil-, 5-(2-naftil)-4-pentenil-, 6-(l-naftil)-2-hexenil-, 6-(2-naftil)-2-hexenil-, 6-(l-naftil)-5-hexenilés 6-(2-naftil)-5-hexenilcsoportot.
A nemaromás kondenzált policiklusos szénhidrogén-csoport kifejezés alatt például a (XLVII1) képletű indanilcsoportot értjük, amely felhasználásra kerülhet a benzolgyűrű vagy a telített gyűrű bármely helyzetében való kötés útján (ugyanez igaz a következőkben említett képletű csoportok mindegyikére), a (XLIX) képletű indenilcsoportct, a (L) képletű tetrahidro-naftilcsoportot, a (LI) képleté dihidro-naftilcsoportot, a (LII) képletű 1,2-benzo-l-cikloheptenil-csoportot, a (Lili) képletű fluorenilcsoportot, a (LIV) képletű 2,3-dihidro-lH-benz/f/indenilcsoportot és a (LV) képletű IH-benz/f/indenilcsoportot, illetve bármely, aromás szénhidrogén-csoporttól eltérő kondenzált policiklusos szénhidrogén-csoportot.
5 6
R , R , R vagy R jelentésében a 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyűrűvel van kondenzálva kifejezés alatt előnyösen oxigén-, kenés/vagy nitrogén-tartalmú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot, például pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, pirazolil-, • *
- 12 pirazolinil-, pirazolidinil-, triazolil-, tetrazolil-, indolil-, benzimidazolil-, indazolil-, piridil-, dihidropiridil-, tetrahidropiridil-, piperidinil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, piperazinil-, kinolil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftálazinil-, cinnolinil- és más monociklusos vagy biciklusos, telített vagy telítetlen, heteroatomként kizárólag egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, tiazolinil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, benzotiazolil-, benzoizotiazolil- és más, nitrogén- és kénatomot tartalmazó, mono- vagy biciklusos, telített vagy telítetlen heterociklusos csoportokat, oxazolil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil- és más, nitrogén- és oxigénatomot tartalmazó, mono- vagy biciklusos, telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot, továbbá egy vagy több kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportokat, például tienil-, tetrahidro-tienil-, furil-, tetrahidro-furil-, piranil-, tetrahidro-piranil-, dioxolil-, benzofuril-, benzopiranil- és benzodioxolil-csoportot értünk.
Ezek a heterociklusos csoportok a molekula további részéhez tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak, vagy a heterociklusban vagy a benzolgyűrűn, illetve vagy gyűrűképző szénatomon vagy gyűrűképző nitrogénatomon át.
3
A és A jelentésében az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes szénláncú alkiléncsoport, közelebbről metilén-, etilénvagy trimetiléncsoport lehet.
Az acilcsoport alatt közelebbről például 2-7
szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokát, így például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- és a hexanoilcsoportot; aralkanoilcsoportokat, így például a benzil-karbonil-. 3-fenil-propanoil-.
2- fenil-propanoil-, 1-fenil-propanoil-, 4-fenil-butanoil-,
3- fenil-butanoil-, 2-fenil-butanoil-, 1-fenil-butanoil-,
2- metil-3-fenil-propanoil-, 5-fenil-pentanoil-, 4-fenil-pentanoil-, 3-fenil-pentanoil-, 2-fenil-pentanoil-. 1-fenil-pentanoil-. 3-metil-4-fenil-butarioil-, 3-metil-2-fenil-butanoil-, 6-fenil-hexanoil-, 5-fsnil-hexanoil-,
4- fenil-hexanoil-,' 3-fenil-hexanoil-, 2-fenil-hexanoil-,
1-fenil-hexanoil-, 4-metil-5-fenil-pentanoil-, 4-metil-3-fénil-hexanoil- és a 4-metil-2-fenil-hexanoilcsoportot; továbbá az adott esetbén helyettesített aril-karbonilcsoportokat, így például a benzoil-, 1-naftoil-, 2-naftoil-,
0-, m- vagy ρ-toluoil-, ο-, m- vagy ρ-fluor-benzoil-, ο-, m- vagy p-klór-benzoil-, ο-, m- vagy p-bróm-benzoilcsoportot és különböző fluor-naftoil-, klór-naftoil- és bróm-naftoilcsoportokat értünk. Az (1 - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport kifejezés alatt többek között a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutcxi-karbonil-, szek-butcxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-,
3- metil-butoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil- és a 4-metil-pentoxirkarbonilcsoportot értjük.
R®, R^, R^ és rÜ’ jelentésében az aralkilcsoport vagy arilosoport kifejezésekre előnyös példaképpen a szénhidrogén-csoport jelentése kapcsán a fentiekben említett aralkil- vagy árucsoportokat említhetjük.
R^, R6, R7, R1 és R^ jelentésében a korábbiakban említett szénhidrogén-csoport és/vagy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport kifejezések alatt olyan csoportokat értünk, amelyek egy vagy több helyettesítővel lehetnek helyettesítve. Az ilyen helyettesítőkre példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, hidroxilcsoportot és ezzel rokon csoportokat /például a hidroxi-, merkapto-, alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-tio-, cikloalkil-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-, cikloalkil-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-tio-, aralkil-oxi-, aralkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi~, aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-tio-, aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- vagy az aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazójalkil-tiocsoportot/, az oxocsoportot és ezzel rokon csoportokat (oxo- vagy tioxocsoportot), a karboxilcsoportot és ezzel rokon csoportokat /karboxil-. '1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy acilcsoportot/, a cianocsoportot, a karbamoilcsoportot és ezzel rokon csoportokat /karbamoil-, mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoportokat/, a nitrocsoportot, az aminocsoportot és ezzel rokon csoportokat /amino-, mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, mono- vagy diaralkil—amino- vagy N-aralkil-N-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoportot/, továbbá R^ vagy R^ vonatkozásában a nitrogéntartalmú heterociklusos csoportokat.
A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
Az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport a korábbiakban említett csoportok valamelyike.
Az alkoxicsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú,
1- 10 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, (amil-cxi), izopentoxi-, terc-pentoxi-, neopentil-oxi-,
2- metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi-, hexil-o-xi-, heptil-cxi-, 5-metil-hexil-cxi-, oktil-oxi-, 6-metil-heptil-oxi-, nonil-oxi-, 7-metil-oktil-cxi-, oecil-oxi- és a 8-metil-nonil-oxicsoportot.
Az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport a fentiekben említett, 1-6 szénatomot tartalmazó alkcxicsoportok valamelyike.
Az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport kifejezés alatt a fentiekben említett, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportoknak megfelelő csoportokat értjük olyan értelemben, hogy az oxigénatom kénatommal van helyettesítve. Példaképpen megemlíthetjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, neopentil-tio-, 2-metil-butil-tio-, 1,2-dimetil-propil-tio-, 1-etil-propil-tio- és a hexil-tiocsoportot.
• . A cikloslkil-Cl - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxicsoport vagy cikloalkil-(l - 6 szénatomot tar.talmazó)alkil-tiocsoport kifejezések alatt olyan csoportokat értünk, amelyek esetében a fentiekben említett, 1-6 -szénatomot · ι· ·
- 16 tartalmazó alkoxicsoportok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportok tetszőleges hidrogénatomja helyettesítve van a fentiekben említett cikloalkilcsoportok valamelyikével.
A következőkben ezekre a csoportokra fogunk olyan példákat megadni, amelyek esetében csupán az első említéskor említjük a cikloalkilcsoportot, utána már csak az alkil-tio-részt. így például tehát megemlíthetjük a ciklopropil-metoxi(vagy -metil-tio-),2-ciklopropil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 1-ciklopropil-etoxi- (vagy-etil-tio-), 3-ciklopropil-propoxi(vagy-propil-tio-), 2-ciklopropil-propoxi- (vagy-propil-tio-), 1-ciklopropil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-ciklopropil-l-metil-etoxi- (vagy-etil-tio-), 4-ciklopropil-butoxi(vagy -butil-tio-), 5-ciklopropil-pentil-oxi- (vagy -tio-), 6-ciklopropil-hexil-oxi- (vagy -tio-), ciklobutil-metoxi(vagy -metil-tio-), 2-ciklobutil-etoxi- (vagy-etil-tio-), 1-ciklobutil-etoxi- (vagy-etil-tio-), 3-ciklobutil-propoxi(vagy -propil-tio-), 2-ciklobutil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 1-ciklobutil-propoxi- (vagy-propil-tio-), 2-ciklobutil-l-metil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 4-ciklobutil-butoxi(vagy -butil-tio-), 5-ciklobutil-pentil-cxi- (vagy -tio-), 6-ciklobutil-hexil-oxi- (vagy -tio-), ciklopentil-metoxi(vagy -metil-tio-), 2-ciklopentil-etoxi- (vagy -etil-tio-;,
1- ciklopentil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 3-ciklopentil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-ciklopentil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 1-ciklspentil-propoxi- (vagy -propil-tio-),
2- ciklopentil-l-metil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 4-ciklopentil-butoxi- (vagy -butil-tio-), 5-ciklopentil-pentil-oxi- (vagy -tio-), 6-ciklopentil-hexil-oxi- (vagy -tio-), ciklohexil-metoxi- (vagy -metil-tio-), 2-ciklohexil-etoxi- (vagy
- 17 -etil-tio-), 1-ciklohexil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 3-ciklohexil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-ciklohexil-propoxi(vagy -propil-tio-), 1-ciklohexil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-ciklohexil-l-metil-etoxi- (vagy -etil-tio-),
4-ciklohexil-butoxi- (vagy -butil-tio-), 5-ciklohexil-pentil-oxi- (vagy -tio-), 6-ciklohexil-hexil-oxi- (vagy -tio-), cikloheptil-metoxi- (vagy -rnetil-tio-), 2-cikloheptil-etoxi(vagy -etil-tio-), 1-cikloheptil-etcxi- (vagy -etil-tio-),
3-cikloheptil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-cikloheptil,-propoxi- (vagy -propil-tio-), 1-cikloheptil-p.ropoxi- (vagy -propil-tio-), 2-cikloheptil-l-metil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 4-cikloheptil-butoxi- (vagy -butil-tio-), 5-cikloheptil-pentil-oxi- (vagy -tio-), és 6-cikloheptil-héxil-oxi- (vagy -tiocsoportot).
Az aralkoxicsoport vagy aralkil-tiocsoport kifejezések alatt olyan csoportokat értünk, amelyeket a korábbiakban említett 1-6 szénatomot tartalmazó alkcxicsoportok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportok bármely hidrogénatomjának a fentiekben említett arilcsoportok bármelyikével való helyettesítése útján kapunk. Az árucsoportokra példaképpen megemlíthetjük macát a fenilcsoportot, így ezekre a csoportokra például a benzil-oxi(vagy -tio-), fenetil-oxi- (vagy -tio-), 1-fenil-etoxi(vagy -etil-tio-), 3-fenil-propoxi- (vagy -propil-tic-), 2-fenil-propoxi- (vagy -propil-tio-), 1-fenil-propoxi(vagy -propil-tio-), 2-fenil-l-metil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 4-fenil-butcxi- (vagy -butil-tio-), 5-fenil-pentil-oxi- (vagy -tio-) és a 6-fenil-hexil-oxi- (vagy -tiocsoportot
- 18 Az ariloxicsoport vagy aril-tiocsoport kifejezések alatt példaképpen a fenoxi-, fenil-tio-, naftil-oxi-, naftil-tio- vagy más, aromás mono- vagy policiklusos szénhidrogén jellegű hidroxil- vagy merkapto-csoportból leszármaztatható éter- vagy tioéter-maradékokat értünk.
Az aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxicsoport, aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-tiocsoport, aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkoxicsoport vagy aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-tio-csoport kifejezések alatt olyan csoportokat értünk, amelyek esetében a fentiekben említett 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportok valamelyikének bármely hidrogénatomja a fentiekben említett aril-oxicsoportok vagy aril-tiocsoportok bármelyikével van helyettesítve. Közelebbről példaként aril-oxicsoportként fenoxicsoportot vagy aril-tiocsoportként fenil-tiocsoportot tartalmazó csoportokat említhetünk, így például a fenoxi- (vagy fenil-tio)-metoxi- (vagy -metil-tio-), 2-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-etoxi- (vagy -etil-tio-), 1-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-etoxi- (vagy -etil-tio~), 3-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-propoxi- (vagy -propil-tio-), 1-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-propoxi- (vagy -propil-tio-), 2-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-l-metil-etoxi- (vagy -etil-tio-), 4-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-butoxi- (vagy -butil-tio-), 5-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-pentil-oxi(vagy -tio-) és a 6-fenoxi- (vagy -fenil-tio-)-hexil-oxi(vagy -tiocsoportot).
• · · · · * · ·:· ·:·. ·’♦:·
- 19 Az acilcsoport vagy mono- vagy ci(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoport kifejezésekre a már korábban említett csoportokat sorolhatjuk fel.
A mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk.
amelyek esetében egy aminocsoport egyik vagy mindkét hidrogénatomja a korábban említett, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok valamelyikével van helyettesítve. így például a monoalkil-aminocsoportok olyan csoportok lehetnek, amelyeknél az alkilcsoport egyenes vagy elágazó .láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó csoport. loy példaképpen megemlíthetjük a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, pentil-amino-, izopentil-amino-, hexil-amino- és az izohexil-aminocsoportot. A szimmetrikusan helyettesített dialkil-aminocsoportok esetében a két alkilcsoport azonos, és mindegyik egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Példaképpen megemlíthetjük a dimetil-amino-. dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, dipentil-aminoés a dihexil-aminocsoportot. Az aszimmetrikusan helyettesített dialkil-aminocsoportok esetében a két alkilcsoport helyettesítő egymástól különbözik, de mindkettő egyenes vagy elágazó láncú, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Példaképpen megemlíthetjük az etil-metil-amino-, metil-propil-amino-, etil-propil-amino-, butil-metil-amino-, butil-etil-aminoés a butil-propil-aminocsoportot.
A mono- vagy diaralkíl-aminocsoport kifejezés alatt például monoaralkil-.aminocsoportokat, így például
- 20 benzil-amino-, fenetil-amino-, 3-fenil-propil-amino-, 4-fenil-butil-amino-, 5-fenil-pentil-amino-, 6-fenil-hexil-amino-, 1-naftil-metil-amino-, 2-naftil-metil-amino-,
1- naftil-etil-amino-, 2-naftil-etil-amino-, 1-naftil-propil-amino-, 2-naftil—propil-amino-, l-naftil-butil-amino-,
2- naftil-butil-amino-, difenil-metil-amino-, 2,2-difenil-etil-amino-, 3,3-difenil-propil-amino-, 4,4-difenil-butil-amino- és trifenil-metil-aminocsoportot, továbbá szimmetrikus diaralkil-aminocsoportokat, így például dibenzil-amino-, difenetil-amino-, bisz(3-fenil-propil)-amino-, bisz(4-fenil-butil)-amino-, bisz(5-fenil-pentil)-amino- és bisz(6-fenil-hexil)-aminocsoportot, továbbá aszimmetrikus diaralkil-aminocsoportokat, így például N-benzil-fenetil-amino-, N-benzil-3-fenil-propil-amino-, N-benzil-4-fenil-butil-amino-, N-benzil-5-fenil-pentil-amino-, N-benzil-6-fenil-hexil-amino-, N-fenetil-3-fenil-propil-amino-, N-fenetil-4-fenil-butil-amino-, N-fenetil-5-fenil-pentil-amino-, N-fenetil-6-fenil-hexil-amino-, N-(3-fenil-propil)-4-fenil-butil-amino-, N-(3-fenil-propil)-5-fenil-pentil-amino-, N-(3-fenil-propil)-6-fenil-hexil-amino-, N-(4-fenil-butil)-5-fenil-pentil-amino-, N-(4-fenil-butil)-6-fenil-hexil-amino- és N-(5-fenil-pentil)-6-fenil-hexil-aminocsoportot értjük.
Az N-aralkil-N-(l -6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyek esetében a korábbiakban említett monoaralkil-aminocsoport aminocsoportja egy további, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, miáltal az aminocsoport
tercier aminocsoporttá válik. Példaképpen megemlíthetjük az N-metil-benzil-aminc-. N-etil-benzil-amino-, N-propil-benzil-amino-, N-butil-benzil-amino-, N-pentil-benzil-aminc-, N-hexil-benzil-amino-. N-metil-fenetil-amino-. N-etil-fenetil-amino-, N-propil-fenetil-amino-, N-butil-fenetil-amino-, N-pentil-fenetil-amino-, N-hexil-fenetil-amino-, N-metil-3-fenil-propil-aminc-. N-etil-3-fenil-propil-aminc-, N-propil-3-fenil-propil-amino-, N-butil-3-fenil-propil-amino-. N-pentil-3-fenil-propil-aminc-. N-hexil-3-fenil-propil-amino-. N-metil-4-fenil-butil-amino-, N-etil-4-fenil-butil-amino-, N-propil-4-fenil-butil-amino-, N-butil-4-fenil-butil-amino-. N-pentil-4-fenil-butil-aminoés az N-hexil-4-fenil-butil-aminocsoportot.
R3 és/vagy R6 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport kifejezés olyan telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot jelent, amely heteroatomként legalább egy nitrogénatomot és adott esetben kénatomot és/vagy oxigénatomot jelent, továbbá amely adott esetben benzolgyűrűvel lehet kondenzálva. Erre a csoportra példaképpen megemlíthetjük azokat a heterociklusos csoportokat, amelyek legalább egy nitrcgénatomot tartalmaznak és amelyeket a korábbiakban már említettünk, mint az adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport kifejezés példáit.
Ezekben az esetekben is ezek a heterociklusos csoportok a heterociklus vagy a benzolgyűrű bármely helyzetében kötődhetnek a molekula további részéhez gyűrűképző szénatomon vagy nitrogénatomon át.
- 22 tartalmazhatnak 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkilés arilcsoportokat, közelebbről a korábbiakban említett, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok valamelyikét, illetve a szénhidrogén-csoport meghatározásánál említett aralkil- vagy arilcsoportok valamelyikét.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek. Természetesen ezeket a sókat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az ilyen sók közé tartoznak szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, valamint szerves savakkal, például ecetsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, borkősavval, pikrinsavval, metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval alkotott savaddíciós sók; savas aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparáginsavval alkotott sók; alkil-halogenidekkel, például metil-klor iddal, metil-bromiddal vagy metil-jodiddal végzett kvaternerizálás útján kapott kvaterner ammóniumsók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomjuk van, így ezek izomerek formájában létezhetnek. Egyes esetekben keto-oxo-tautoméria is jelentkezhet egy, a heterocikluson hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmazó vegyület és egy, a heterocikluson oxo- vagy tioxocsoportot tartalmazó vegyület között. Az ilyen izomereket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük, akár izolált formában, akár elegyeik formájában léteznek.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekre és sóikra specifikus példaként • · • · • · · • · · • ••· · megemlíthetjük az l-(3-fenil-propi1)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin4-il-karbonil/-piperazint, l-decil-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazint, 1-(4-oxo-4-fenil-butil)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazint vágyezek savaddíciós sóit.
Az (I) általános képletű vegyületek a legkülönbözőbb szerves szintetikus módszerekkel állíthatók elő, figyelembe véve alapszerkezetüket és különböző helyettesítőiket. A következőkben az alkalmazható eljárásokra adunk példát, illetve ezeket az eljárásokat az 1-17. reakcióvázlatokban mutatjuk be.
Az 1 - 17. reakcióvázlatokban R1, R2, r\ r\ R5, x\ a\ Y1 és Z jelentése a korábban megadott, míg a többi helyettesítő jelentése az alábbi:
1
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportor is tartalmazhat;
2
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
1
Y : azonos Y jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
14 3
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
5
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is t art a j. ma zhat;
A4: kétértékű szénhidrogén-csoport;
R és R : azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek;
• · · ·
- 24 1A
R : acilcsoportnak karbonilcsoport eltávolítása utáni maradéka;
(LVI) képletű molekularész: nitrogéntartalmú, 5vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amelynek esetében a nitrogénatom nem tercier és amely benzolgyűrűvel kondenzálva lehet;
R . : hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (LVII) általános képletű csoport;
1
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
2
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
Y^: azonos Y^ jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
5
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
4 4 2 6
A : azonos A jelentésével, vagy a -A -X -A - általános képletű kétvegyértékű csoportot jelentheti;
X : oxigén- vagy kénatomot jelent;
A^: 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
2
D és D : az egyik hidroxi-, merkapto- vagy alkálifématommal helyettesített hidroxi- vagy merkaptocsoport, míg a másik halogénatom vagy szerves szulfonil-oxicsoport;
R : 1 - 10 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-(1 - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-, aralkil-, aril-, aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkilvagy aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport;
·· ··· • · · · · • ·· • ·· •··♦· • ·
- 25 X^: oxigén- vagy kénatomot jelent;
A?: adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, kétvegvértékű, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
2 8 vagy -A -X -A - általános képletű csoport;
□
A : adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, kétvegyértékű, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport:
3
R : azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat;
X : oxigén- vagy kénatomot jelent;
Y : oxigén- vagy kénatomot vagy iminocsoportot jelent;
Lp; halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxicsoportot jelent;
R ; 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport;
5
D és D ; az egyik adott esetben védőcsoportot tartalmazó aminocsoportot, míg a másik halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxicsoportot jelent;
R : hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, ha jelentése adott esetben védőcsoportot tartalmazó aminocsoport;
1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, ha jelentése halogénatom vagy, egy szerves szulfonil-oxicsoport; továbbá és
R kombinációja lehet kálium-ftálamid. azzal a megkötéssel, hegy ebben az esetben D jerentese halogénatom vagy egy szerves szulfonil-cxicsoport;
P1: 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkil- vacv aralkil• ··· · ♦ · t> · ·«*·
- 26 csoportot jelent, és jelentése azonos vagy eltérő lehet R jelentésével;
op
R : hidrogénatomot jelent vagy jelentése azonos
27
R vagy R jelentésével;
R : hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó
8 alkilcsoportot vagy D -A - általános képletü csoportot jelent;
R^O; hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkil- vagy árucsoportot jelent;
R^l; hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkil- vagy arilcsoportot jelent;
X^: oxigén- vagy kénatomot vagy adott esetben 1 -
- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoportot vagy adott esetben 1 -
- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metincsoportot jelent; és —: a szaggatott vonallal jelzett kötések közül az egyik kettőskötés.
Visszatérve a fenti helyettesítőkre, a védőcsoportok közé tartoznak amino-védőcsoportok, karboxi-védőcsoportok, merkapto-védőcsoportok és hidroxi-védőcsoportok. Az amino-védőcsoportokra megemlíthetünk uretán-képző védőcsoportokat, így például a benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-metil-benzil-oxi-karbonil-, 4-klór-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 4-fenil-azo-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-fenil-azo-benzil-oxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil• · • · · •·· **·· ·
- 27 •-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, terc-amil-oxi-karbonil-.
4-bifenil-izopropil-oxi-karbonil- és diizopropil-metoxi-karbonilcsoportot; acil-típusú védőcsoportokat, például a formil-, acetil-, trifluor-acetil-. ftalil-, tozil-, 2-nitro-fenil-szulfenil-, 4-metoxi-2-nitro-fenil-szulfenil-, benzoil- és klór-acetilcsoportot; alkil-típusú védőcsoportokat, például a tritil-, benzil-, 2-benzoil-l-metil-vinilés a trimetil-szililcsoportot; és az allilidén-típusú védőcsoportokat, például a benzilidén- és a 2-hidroxi-allilidéncsoportot.
A karboxi-védőcsoportokra példaként olyan észter-maraüékokat említhetünk, mint például a benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-,· pentametil-benzil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzhidril-, tritil-, ftálimido-metil-, ciklopentil-, 2-(metil-tio)-etil-, fenacilés a 4-pikolilcsoportot.
A merkapto-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, benzhidril-, tritil-, benzil-oxi-karbonil-. benzoil-, etil-karbamoil-, acetamido-metil-, etil-tio- és a benzil-tio-metilcsoportot. A hidroxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, terc-butil-, acetil-, trifluor-acetil- és a benzil-oxi-karbonilesöpörtót.
A kétvegyértékű szénhidrogén-csoport kifejezés alatt az R5, R6 vagy R' jelentésében korábban említett helyettesített szénhidrogén-csoportokat értjük, így ez a csoport előnyösen lehet például egy alkilén-. ciklpalkán-diil-. arilén-, kétvegyértékű nemaromás kondenzált policiklusos szénhidrogén-, aralkilén- vagy aralkeniléncsoport.
- 28 Az alkiléncsoport előnyösen 1-20 szénatomot tartalmaz és egyenes vagy elágazó lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metilén-, metil-metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 4-metil-tetrametilén-, hexametilén-, 5-metil-pentametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén-, dekametilén-, undekametilén-, dodekametilén-, tridekametilén-, tetradekametilén-, pentadekametilén-, hexadekametilén-, heptadekametilén-, oktadekametilén-, nonadekametilén- és eikozametiléncsoport.
A cikloalkán-diilcsoport kifejezés alatt különböző ciklopropilén-, ciklobutilén-, ciklopentilén-, ciklohexilénés cikloheptiléncsoportokat értünk.
Ami a kétvegyértékű nemaromás kondenzált policiklusos szénhidrogén-csoport kifejezést illeti, megemlíthetünk különböző indán-diil-, indén-diil-, tetrahidro-naftalin-diil-, dihidro-naftalin-diil-, 1,2-benzo-l-cikloheptén-diil-, fluorén-diil-, 2,3-dihidro-lH-benz/f/indén-diilés ΙΗ-benz/f/indén-diilcsoportokat.
Az ariléncsoport kifejezésre példaképpen említhetjük az ο-, m- és p-feniléncsoportokat és a különböző naftiléncsoportokat. Az aralkiléncsoport kifejezés alatt olyan, kétvegyértékű csoportot értünk, amelynek esetében egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoporthoz az előbb említett ariléncsoport kapcsolódik.így például megemlíthetjük a (LVIII) képletű csoportot, amelynek esetében az ariléncsoport egy feniléncsoport és az alkiléncsoport metiléncsoport.
Az alkoholátokat (például fenolátokat) vagy fiolátokat (például tiofenolátokat) képező alkálifématomokra példaképpen megemlíthetjük a kálium- és a nátriumatomot.
Az acilcsoportból a karbonilcsoport eltávolításával kapott maradék kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, eralkilcsoportokat vagy adott esetben halogénatommal helyettesített árucsoportokat értünk. Ezek közül az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcscportok előnyösek. Ezekre konkrét példaként a korábban említett csoportokat említhetjük. ·
A nitrogéntartalmú, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amelynek nitrocénatomja nem tercier és amely adott esetben kondenzálva lehet benzolgyűrűvel kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely egyrészt a 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyűrűvei kondenzált fogalomkörbe tartozik (lásd Rx és/vagy R definícióját), továbbá legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és ez a nitrogénatom nem tercier. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: IH-pirrolil-, Δvagy z?-pirrolinil-, pirrolidinil-, imidazolil-, imidazolinilimidazolidinil-, pirazolil-, pirazolinil-, pirazolidinil-, 1H-1,2,3-triazolil-, 2H-1,2,3-triazolil-, 1H-1,2,4-triazolil-.
4H-1,2,4-triazólil-, lH-l,2,3,4-tetrazolil-, indolil-, benzimidazolil-, IH-indazolil-. 2H-indazolil-, 1,4-dihidro
-piridil-, tetrahidro-piridil-, piperidinil-, piperazinil-, A4-tiazolinil-, tiazclidinil-, /^-cxazolinil-, öxazolidinil-.
z/-izoxazolinil- és izoxazolidinilcsoport..
• · 4 ♦ · * f • · i · • ···» ·· * »
- 30 lehet például jód-, bróm- vagy klóratom, míg a szerves szulfonil-oxicsoport lehet például egy alkil-szulfonil-Qxicsoport, így például metán-szulfonil-oxi- vagy etán-szulfonil-oxicsoport; egy benzol-szulfonil-oxi- vagy egy aril-szulfonil-oxicsoport, így például toluol- (közelebbről p-toluQl-)-szulfonil-oxicsoport.
R jelentésében a cikloalkil-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely a korábbiakban definiált,! - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok tetszőleges hidrogénatomjának a korábbiakban definiált cikloalkilcsoporttal való helyettesítése útján képződik. így például az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport metilcsoport, míg a cikloalkilcsoport ciklohexilcsoport lehet, így ez a csoport ciklohexil-metilcsoport lehet.
Hasonló módon az aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport vagy aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport csoportok olyan csoportokat jelentenek, amelyek esetében a korábbiakban említett, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok tetszőleges hidrogénatomja a korábbiakan említett aril-oxicsoportok vagy aril-tiocsoportok valamelyikével lehet helyettesítve. így például az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport propilcsoport és az aril-oxi- vagy aril-tiocsoport fenoxi- vagy fenil-tiocsoport lehet, így ez a csoport például fenoxi-propilvagy fenil-tio-propilcsoport lehet.
8
A és/vagy A jelentésében a kétvegyértékű, 5vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzálva lehet kifejezés alatt ugyanazokat a csoportokat értjük, amelyeket R^ és/vagy jelentésénél definiáltunk. így például a piridingyűrű esetére megemlíthetünk olyan különböző piridin-diilcsoportokat, mint például a (LIX) képletű piridin-2.3-diil-, a (LX) képletű Diridin-2,4-diil-, a (LXI) képletű piridin-2,5-diil-, a (LXII) képletű piridin-2,6-diil-, a (LXIII) képletű piridin-3,4-diil- és a (LXIV) képletű piridin-3,5-diilcsoport.
A többi csoportot már a (I) általános képlet helyettesítőinek definiálásánál említettük.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat részletesebben ismertetjük.
1. Eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű, adott esetben védőcsoportot tartalmazó heterociklusos karbonsavat vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű, adott esetben védőcsoportot tartalmazó aminnal reagáltatunk, majd szükséges esetben a védócsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaira megemlíthetünk savhalogenideket, például savkloridokat vagy savbromidokat; savazidokat; reakcióképes észtereket, például N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidrcxi-szukcinimiddel képzett észtereket: szimmetrikus savanhidrideket; és alkil-karbonsavakkal vagy p-toluol-szulfonsavval képzett vegyes anhidrideket.
- 32 Ha a (II) általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, akkor előnyös a reagáltatást egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy 1,1’— -karbonil-diimidazol jelenlétében végrehajtani.
A reakciókörülmények bizonyos mértékben változhatnak a kiindulási anyagtól, közelebbről a (II) általános képletű vegyület konkrét esetben használt reakcióképes származékának típusától függően. Általában azonban előnyösen a reagáltatást egy közömbös szerves oldószerben, például piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, N,N-dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, xilolban, metilén-kloridban, diklór-etánban, kloroformban, etil-acetátban vagy acetonitrilben hajtjuk végre, a kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségekben vagy valamelyiküket fölöslegben használva.
A konkrét esetben alkalmazott reakcióképes származék fajtájától függően vagy ha valamely (III) általános képletű kiindulási vegyületet só formájában használjuk, bizonyos esetekben előnyös lehet a reagáltatást egy bázis, így egy szerves bázis, például trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, dimetil-anilin vagy N-metil-morfolin, vagy pedig egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezni. A reagáltatás elősegíthető továbbá azzal is, hogy valamely (III) általános képletű kiindulási vegyületet fölöslegben használunk. A piridin szolgálhat továbbá oldószerként is.
A reakcióhőmérséklet a konkrét esetben alkalmazott
reakcióképes származék fajtájától függően változhat és ennek megfelelően célszerű megválasztani.
A reakció végrehajtása szempontjából előnyös, hogy ha merkaptocsoport, reakcióképes aminocsoport, karbcxilcsoport és hidroxilcsoport nincsenek jelen. Lehetséges azonban ilyen csoportokat tartalmazó vegyületek előállítása úgy, hogy a' reacáltatás előtt megfelelő védőcsoportokat viszünk be és a reagáltatást követően ezeket a védőcsoportokat lehasítjuk.
A védőcsoport lehasításának módszere a konkrét esetben alkalmazott védőcsoporttól függ.
így például,ha ammo-védőcsoportként adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonilcsoportot használunk, akkor a védőcsoport leh'asítását előnyös módon katalitikus redukálással végezzük és bizonyos esetekben alternatív módszerként savas kezelést. így például hidrogén-bromid és ecetsav, hidrogén-bromid és trifluor-ecetsáv elegyével vagy pedig hidrogén-fluoriddal -végezzük a védőcsoport lehasítását. Más, üretánt képző védőcsoportok, így például a terc-butoxi-karbonilcsoport előnyösen távolítható el savas kezeléssel, e célra hidrogén-bromid és ecetsav elegyet, trifluor-ecetsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-klorid és ecetsav elegvét vagy hidrogén-klorid és dicxán elegyét használva.
Ha karboxi-védőcsoportként például metil- vagy etilcsoportot használunk, akkor a védőcsoport lehasítását könnyen végrehajthatjuk elszappanosítás útján. Karbcxi- 34 ·· ····· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ···· · · ····
-védőcsoportként adott esetben helyettesített benzilcsoportok könnyen eltávolíthatók katalitikus redukálással vagy elszappanosítással. A karboxi-védőcsoportként használt terc-butilcsoport könnyen eltávolítható az előbbiekben említett savas kezeléssel, míg az ugyanerre a célra használt trimetil-szililcsoport vízzel való érintkeztetés útján.
A merkapto- vagy hidroxi-védőcsoportok a legtöbb esetben eltávolíthatók fémnátriummal cseppfolyós ammóniában vagy pedig hidrogén-fluoriddal végzett kezelés útján. Egyes esetekben, így például a 0-benzil-, O-benzil-oxi-karbonilvagy a S-4-nitro-benzilcsoport esetében a védőcsoportok eltávolíthatók katalitikus redukálás útján is. Ha ezek a védőcsoportok acilcsoportok, akkor eltávolíthatók egy savval vagy bázissal végzett kezelés útján.
A védőcsoportok lehasítását a szokásos módon hajthatjuk végre.
2. Eljárás
Az Y1 helyén iminocsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (IV) általános képletű, oxazolidin-dion-gyűrűvel kondenzált heterociklusos vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek olyan vegyületek. amelyeknél a (II) általános képletű vegyület C-végcsoportja aktivált formában van és ezzel egyidejűleg a (II) általános képletű vegyület aminocsoportja védett. így tehát ez a reakció is egy amidálási reakció.
Ami a reakciókörülményeket, védőcsoportokat és a védőcsoportok lehasítását illeti, ez az eljárás lényegében • · · · »· · · ······· · · ····
- 35 azonos az 1. eljárással.
3. Eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak olyan amid-származékok, amelyek esetében fP jelentése karbamoil mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbcnilcsoporttal szubsztituált szénhidrogén-csoporttal helyettesített aminocsoport. Ezek a vegyületek - amelyek a (Ib) általános képlettel jellemezhetők - úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű karbonsav-származékot vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd szükséges esetben s védőcsoportokat lehasítjuk.
Ami a reakciókörülményeket és a többi jellemzőt illeti, ez az eljárás is lényegében azonos az 1. eljárással.
4. Eljárás
A (Ic) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállíthatok valamely (VII) általános képletű, ciklusos szekunder amint valamely (VIII) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatva, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítva.
Ez az N-acilezési reakció is az 1. eljárásnál ismertetett módon hajtható végre.
5. Eljárás
A (Id) általános képletű találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IX) általános képletű, heterociklusos szekunder amint valamely (X) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával
- 36 reagáltatunk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
A reakciókörülmények és egyéb paraméterek lényegében azonosak az 1. eljárásnál megadottakkal.
6. Eljárás
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a (le) általános képletű vegyületek, amelyeknél (vagy R és R egyaránt) olyan heterociklusos csoportot jelent, amely ciklusos szekunder amint képző nitrogénatomot tartalmaz és ehhez a nitrogénatomhoz egy acilcsoport kapcsolódik. Ezek a (le) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk az 1. eljárásnál ismertetett módon.
7. Eljárás
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak éter- vagy tioéter-származékok. Ezek a vegyületek előállíthatok hagyományos éterezési vagy tioéterezési módszerekkel.
A hagyományos módszerek közül a leginkább általános módszer az, amikor egy alkoholt vagy merkaptánt vagy ezek valamelyik alkálifém-származékát egy halogeniddel vagy egy szulfonáttal reagáltatunk, a leginkább célszerűen, így tehát valamely (If) általános képletű éter- vagy tioéter-származék előállítható úgy, hogy valamely (XIV) általános képletű hidroxi- vagy merkapto-származékot vagy ezek valamelyikének alkálifém-származékát valamely (XV) általános képletű halogeniddel vagy szulfonáttal reagáltatunk, vagy pedig
- 37 • ·· · ·* · * · ♦ • · « · · · · · »···«· · « «··· valamely (XIV) általános képletű halogenid- vagy szulfonát-származékot valamely (XV) általános képletű hidroxi- vagy merkapto-származékkal vagy ezek valamelyik alkálifém-származékával reagáltatunk.
A reagáltatást egy szerves oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban. dimetil-szulfoxidban, acetonban, metil-etil-ketonban (2-butanonban), metanolban, etanolban, etilén-kloridban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy pedig vízben vagy az említett szerves oldószerek valamelyikének és víznek az elegvében hajtjuk végre, a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeket lényegében ekvimoláris mennyiségekben vagy pedig valamelyiküket csekély fölöslegben használva.
Ha valamely (XIV) vagy (XV) általános képletű kiindulási hidroxi- vagy merkapto-származékot nem alkálifém-származéka formájában használjuk, a reagáltatást egy bázis t jelenlétében hajtjuk végre. A bázisra előnyös példaképpen említhetjük a nátrium-hidrcxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot és a Triton B-t.
Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, a reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.
Ha a kiindulási (XIV) általános képletű vegyület egy további szabad vagy alkálifémmel helyettesített merkaptocsoportot tartalmaz, akkor ezen a csoporton egyidejűleg általában tioéterezés megy végbe.
A szubsztituens fajtájától függően előnyös lehet a reagáltatást védőcsoport bevitele után végrehajtani.
- 38 miáltal a várható mellékreakció meggátolható. Ilyen esetekben a reagáltatás után a védőcsoportokat az 1. eljárás kapcsán ismertetett módon távolíthatjuk el.
8. Eljárás
A (lg) általános képletű éter- vagy tioéter-származékok előállíthatok úgy, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciókörülmények és egyéb paraméterek azonosak a 7. eljárásnál megadottakkal.
9. Eljárás
A (Ih) általános képletű éter- vagy tioéter-származékok előállíthatok szintén a 7. eljárásnál ismertetett módon, kiindulási anyagként (XVIII) és (XIX) általános képletű vegyületeket használva.
10. Eljárás
A találmány szerinti vegyületek közül az X^ helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó (Ii) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (XX) általános képletű ketont vagy aldehidet gyűrűzárási vagy ciklizációs reakciónak vetünk alá valamely (XXI) általános képletű diói, ditiol, hidroxi-merkaptán, arinoalkohol vagy aminomerkaptán jelenlétében.
Ezt a reagáltatást oldószerben, így egy alkoholban (például metanolban, etanolban vagy izopropanolban) vagy egy alkohol és víz elegyében hajtjuk végre, rendszerint szobahőmérsékleten, a (XX) és (XXI) általános képletű vegyületeket csaknem ekvimoláris mennyiségekben vagy valamelyiküket
- 39 • ·· *···· »· « i · < · , · · · • · · · · ♦ • · · ···«· ······» « · ···· csekély fölöslegben használva. Lehetséges továbbá a reagáltatást úgy végrehajtani, hogy a melléktermékként képződő vizet azeotróp desztillálással, e célra oldószerként például benzolt vagy toluolt használva Dean-Stark típusú vízelválasztó feltét jelenlétében hajtjuk végre.Előnyös e reagáltatás végrehajtása szempontjából, hogy további reakcióképes csoportok, így például merkapto-. aminc- és karboxilcsoportok nincsenek jelen. Az ilyen csoportok adott esetben végrehajtott védelme azonban ezt a reagáltatástípust is szóbajöhetővé teszi. Ilyen esetekben a reagáltatás után a védőcsoportok lehasítását az 1. eljárásnál ismertetett módon végezhetjük.
11. Eljárás
A (Ij) általános képletű, N-helyettesített vegyületek úgy állíthatók elő. hogy egy (XXII) általános képletű, ciklusos szekunder amint valamely (XXIII) általános képletű halogenid- vagy szulfonát-származékkal reagáltatunk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
Ha a (XXIII) általános képletű kiindulási vegyületként egy halogenidet használunk, akkor a reagáltatást előnyösen a 7. eljárásnál ismertetett oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, szobahőmérsékleten, melegítés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, a (XXII) és (XXIII) általános képletű kiindulási vegyületeket lényegében ekvimoláris mennyiségekben használva vagy pedig valamelyiküket csekély fölöslegben használva.
Egyes esetekben a reagáltatás lefolyását egyenletesebbé teheti egy szekunder vagy tercier bázis, így például « · · · · * • » « *·«· · ·*.*>··· · · · · · ·
- 40 piridin, pikolin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-metil-morfolin, trimetil-amin, trietil-amin vagy dimetil-amin, vagy pedig egy szervetlen bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid adagolása.
Ha (XXIII) általános képletű kiindulási vegyületként egy szerves szulfonil-oxicsoporttal helyettesített vegyületet használunk, akkor a reagáltatást előnyösen a
7. eljárás kapcsán említett oldószerek valamelyikében, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre, a (XXII) és (XXIII) általános képletű vegyületeket lényegében ekvimoláris mennyiségekben használva vagy valamelyiküket csekély fölöslegben használva, a reakcióidő a különböző reakciókörülmények függvényében választandó meg.
Ennek a reagáltatásnak a végrehajtása szempontjából is előnyös olyan csoportok távolléte, mint például a merkaptocsoport, reakcióképes karboxilcsoport és reakcióképes hidroxilcsoport. Lehetőség van azonban ilyen csoportokat hordozó vegyületek előállítására abban az esetben, ha a reagáltatást megelőzően megfelelő védőcsoportokat juttatunk be. Ha azután járulékosan egy reakcióképes aminocsoport is jelen van, akkor ezt az aminocsoportot egyidejűleg N-alkilezésnek vethetjük alá. Ilyen esetekben a célvegyület azután úgy állítható elő, hogy a reagáltatást megelőzően könnyen eliminálható védőcsoportot viszünk be,majd a reagáltatást követően a védőcsoportot eltávolítjuk.
A védőcsoportok eltávolítását az 1. eljárás kapcsán ismertetett módon végezhetjük.
• · · ·
12. Eljárás
Az R.3 helyén diamin típusú helyettesítőt hordozó találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy. hogy valamely (XXIV) általános képletű amin-származékot valamely (XXV) általános képletű halogenid- vagy szulfonát-származékkal, vagy pedig valamely (XXIV) általános képletű halogenidvagy szulfonát-származékot valamely (XXV) általános képletű amin-származékkal reagáltatunk.
Ha szimmetrikusan őiszubsztituált amino-származékokat kívánunk előállítani, akkor a (XXIV) és (XXV) általános képletű vegyületek valamelyikét a másik kiindulási vegyületre vonatkoztatva közel kétszeres moláris fölöslegben használjuk. Előnyösen (XXIV) általános képletű kiindulási vegyületként egy amint és (XXV) általános képletű kiindulási vegyuletként egy halogenidet vagy szulfonátot használunk, és az utóbbit mintegy 2 mólnyi mennyiségben hasznosítjuk (XXIV) általános képletű amin-származékra vonatkoztatva. Ha az előállítani kívánt vegyületek monoszubsztituált aminok vagy ha őiszubsztituált aminokat kívánunk előállítani kiindulási anyagként monoszubsztituált aminokat használva, akkor mindkét reakciópartnert lényegében ekvimoláris mennyiségekben használjuk. A további reakciókörülmények, így például az oldószer, hőmérséklet, bázis adagolása és a védőcsoportok lehasítása vonatkozásában lényegében a 11. eljárásnál ismertetett módon járhatunk el.
Ha célvegyületként monoszubsztituált aminokat kívánunk előállítani, akkor célszerű a tercier amin képződésének
- 42 * · · ····· ·· •·· ·· · « · · • · · · · · ♦ · · ···* · »······ * · ····
5 képződjenek. E célból a D vagy D helyettesítő aminocsoportját előnyösen előzetesen szekunder amin formájúvá alakítjuk át, hogy védőcsoportot juttatunk be a tercier amin képződésének megelőzése céljából. E célra védőcsoportként használhatunk például toluol-szulfonil-oxi-, acetil-, fenacil-szulfonil-, trifluor-metán-szulfonil- vagy bisz-benzol-szulfonilcsoportot.
Ha primer aminokat kívánunk előállítani egyik kiin4 dulási anyagként D helyén halogénatomot vagy egy szerves szulfonil-oxicsoportot tartalmazó (XXIV) általános képletű halogenid- vagy szulfonát-származékot használva, akkor a (XXV) általános képletű kiindulási vegyület ammónia lehet. Ilyenkor azonban előnyös a ftálimid-káliumsót hasznosító reagáltatást végrehajtani, majd a védőcsoportot később eltávolítani.
13. Eljárás
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXVII) általános képletű, ciklusos szekunder amint valamely (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciókörülmények és az egyéb paraméterek lényegében azonosak a 11. eljárásnál ismertetettekkel.
14. Eljárás
A (In) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XXIX) és (XXX) általános képletű vegyületekből a 11. eljárásnál ismertetett módon eljárva.
15. Eljárás
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek a (In) általános képletű vegyülettel jellemezhetők és R^ ···· · ·· ··· ί · · · · · • · · · · · /.-7 ······«· — Η > ~ ··· »··· · · ♦ ··· és/vaay R csoportokban aminocsoporttal vagy mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal vannak helyettesítve, előállíthatok a 12. eljárásnál ismertetett módon ke-zelve a kiindulási vegyül eteket.
16. Eljárás
Azok a (lo) általános képletű vegyületek, amelyekben jelentése 5-tagú gyűrűt képező (XL) általános képletű csoport, azaz az imidazolidin-származékok előállíthatok az 1,3-diazolok szintetizálására ismert módszerekkel. Ezek közül a (lo) általános képletű vegyületek előállítására az egyik előnyös módszer abban áll,hogy valamely (XXXIV) általános képletű etilén-diamin-származékot - amelyben az etilén-diamin két nitrogénatomja közül az egyik amid formájában van - gyűrűzárásnak vetünk alá. A gyűrűzáráshoz reakciópartnerként ugyan a legkülönbözőbb karbonil vegyületek használhatók, előnyös a (XXXV) általános képletű aldehidek használata, ha szénhidrogénből leszármeztathstó helyettesítőt kívánunk bejuttatni.
A reagáltatás úgy hajtható végre, hogy a (XXXIV) és (XXXV) általános képletű vegyületeket egy közömbös szerves oldószerben, például toluolban molekulaszita jelenlétében hevítjük.
Bár további reakcióképes csoportok, így például a merkapto-; amino- vagy karboxilcsoportok előnyösen nincsenek jelen a kiindulási anyagokban, ilyen csoportokat tartalmazó, de védett kiindulási anyagok minden különösebb nehézség nélkül reakcióba vihetők. Ilyen esetekben a védőcsoportok lehasítását az 1. eljárásnál ismertetett módon végezhetjük.
* ·* »···· ·« ··· · ♦ ·· · · • · · * · · · « ····· ···»»·« 9 · ····
17. Eljárás
A találmány szerinti vegyületek között vannak olyanok, amelyek előállíthatok redukciós módszerekkel, így például szén-szén kettőskötés szén-szén kötéssé, szén-szén hármaskötés szén-szén kettőskötéssé vagy szén-szén kötéssé, nitrocsoport aminocsoporttá vagy kén-kén kötés merkaptocsoporttá redukálása útján.
A fentiekben példaként említett eljárások során a találmány szerinti vegyületek telített heterociklusos váza a megfelelő telítetlen vagy nem teljesen hidrogénezett heterociklusok redukálásával alakítható ki.
A redukálást előnyösen katalitikusán hajtjuk végre olyan redukciós katalizátorok jelenlétében, mint például a platinakorom, platina-oxid, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel.
Más előállítási eljárások
A fentiekben részletesen ismertettük többek között az amidálási, éterezési. tioéterezési, gyűrűzárási és N-alkilezési módszereket. A találmány szerinti vegyületek azonban különböző funkciós csoportúkat tartalmaznak és így előállíthatok úgy, hogy egy ilyen fukciós csoportot egy másik funkciós csoporttá alakítjuk.
így például a helyettesítőként egy szabad karboxilcsoportot hordozó (I) általános képiétű vegyületek előállíthatok egy megfelelő észterből az észterképző csoport hagyományos módon végzett eltávolítása útján. Fordítva viszont, helyettesítőként egy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoportot, azaz egy észterezett karboxilcsoportot • ♦* · · »·· ·· · * * · « « · · · · • · · ···· · tartalmazó termékek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő karbonsavat vagy az utóbbi reakcióképes származékát 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkohollal vagy'az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, így például egy megfelelő alkil-halooeniddel reagáltatunk az észterképzésre jól ismert módszerek valamelyikével.
A fentiekben ismertetett módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők szabad bázis formájában vagy pedig sók formájában és tisztíthatok. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad formájú vegyületeket hagyományos sóképzési reakcióba visszük.
Az elkülönítést és a tisztítást a szerves kémiából jól ismert módszerekkel, így például extrahálással, bepárlással. kristályosítással, szűréssel, átkristályosítással és a kromatográfálás különböző formáival végezhetjük.
Miként a korábbiakban utaltunk már rá, a találmány szerinti vegyületek optikai izomerek, így például racém módosulatok, optikailag aktív anyagok és diasztereomerek, továbbá geometriai izomerek, mégpedig cisz- és transz-formák, és tautomer izomerek, éspedig keto- és enol-formák alakjában lehetnek, mégpedig külön-külön vagy ilyen formák elegyeinek alakjában. Racém vegyületek sztereokémiailag tiszta izomerekhez vezethetnek úgy, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk vagy optikai rezolválást végzünk, azaz például úgy járunk el, hogy a racém vegyületet diasztereomer sóivá alakítjuk egy optikailag aktív savval, így például bórkősavval. A diasztereomer elegyek szeparálását hagyományos módon, így pej-daul fraKcicnait kristalvosr lássál vagy KroCiStogzG—
- 46 ··« • · * ···«· ♦ 4 · 4 · · · • * · * · • · · * · ·» ο···»·· 4 * fálással végezhetjük. A geometriai izomerek szétválaszthatok a fizikokémiai jellemzőkben jelentkező különbségek alapján.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik PAF-antagonizáló aktivitásúak és így felhasználhatók a PAF által okozott különböző megbetegedések kezelésében és megelőzésében. Közelebbről felhasználhatók például antiasztmatikumokként, gyulladásgátló szerekként, fekély elleni szerekként, sokk-szimptómát enyhítő szerekként, ischémiás szív- és agyi megbetegedések terápiás ágenseiként, májfunkciós zavarok esetén, trombózis és nefritisz esetén, szervátültetéseknél a kivetődés meggátlása céljából, stb.
A találmány szerinti vegyületek közül néhánynak értágító hatása is van és így ezek a vegyületek felhasználhatók értágítőkként is.
A (I) általános képletű vegyületek vagy sóik beadhatók orálisan vagy parenterálisan önmagukban vagy olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Az ilyen készítményekre megemlíthetjük a tablettákat, kapszulákat, porokat, granulákat, pilulákat, kenőcsöket, szirupokat, injekciókat, inhaláló szereket és kúpokat. A konkrét esetben alkalmazott dózis függ többek között a betegtől és szimptómáitól, valamint a beadás módjától, általában azonban felnőtt esetén naponta 0,1 - 500 mg, előnyösen 1 - 200 mg, továbbá naponta kettő vagy háromszori beadással orálisan vagy parenterálisan • ·· · ··« A«· • · · · a ·· ·· • · · * · · * a · ···9· jut a szervezetbe.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiindulási'vegyületek közé tartozó új vegyületek előállítására referencia példákat adunk.
A példákban NMR a magmágneses rezonanciaspektrumra utal, melyek felvételéhez tetrametil-szilánt használtunk belső standardként. MS a tömegspektrumra, LAK lítium-alumínium-hidridre, HOBT 1-hidrcxi-benzotriazolra, DCC diciklohexil-karbodiimidre, THF tetrahidrofuránra és DMF N.N-dimetil-formamidra utal.
1. Referenciapélda (A. reakcióvázlat)
2,1 a L-ciszteinből és píridin-3-karbaldehidből előállított 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 20 ml víz és 40 ml dioxán elegyéhez 4 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzáadunk 2,4 g di-terc-butil-dikarbonátot és 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet aounk, a pH értékét 2 és 3 közé beállítjuk 0,5 mólos vizes citromsav-oldat adagolása útján és végül etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristálvosítva 1 g mennyiségben a 167 - 169 °C olvadáspontú N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapjuk.
2. Referenciapélda (B. reakcióvázlat)
1,07 g- piridin-4-karbaldehiöet és 1,21 g L-ciszteint %-os vizes etanolban vissza!olyató hűtő alkalmazásával * *· ···«· ft «·* · · ·· · · λ » · · r » « · · * C· « ·
- 48 4 órán át forralunk, majd a még meleg reakcióelegyhez 100 mg aktív szenet adunk. Ezt követően szűrést végzünk, majd a szűrletet lehűtjük. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, majd etanollal mossuk. így 1,2 g mennyiségben a 171 - 173 °C olvadáspontú 2-(4-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapjuk.
NMR (DMS0-d6): S 3,0-3,5 (2H), 3,9-4,2 (1H), 5,56 és
5,78 (s, illetve 1H), 7,4 -7,6 (2H), 8,5-8,6 (2H).
3. Referenciapélda (C. reakcióvázlat) ml 50 %-os vizes etanolban feloldunk 1,57 g kinolin-3-karbaldehidet és 1,21 g L-ciszteint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályos csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd 50 %-os etanollal mossuk és szárítjuk. így 1,95 g mennyiségben a 173 - 175 °C olvadáspontú (bomlik) 2-(3-kinolil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapjuk.
4. Referenciapélda (1) - D. reakcióiázlat
1,20 g 4-/4-(klór-metil)-fenil-butoxi/-benzol és
1,15 g kálium-ftálimid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 100 °C-on 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk. A hígított reakcióelegyet ezután háromszor vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.A visszamaradt szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 1,85 g mennyiségben a 106 - 107,5 °C olvadáspontű N-/4-(4-fenil-butoxi)-benzil/♦ *· ·*»··
V Λ
- 49 • · · ···· · ··» ···· » » ·***
-ftálimidet kapjuk.
(2) - E. reakcióvázlat
920 mg, a fenti (1) lépésben kapott N-/4-(4-fenil-butoxi)-benzil/-ftálimid és 200 mg hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük.A szűrletet ezután bepároljuk, majd a maradékhoz kloroformot adunk és az oldhatatlan részt kiszűrjük.A szűrletet bepárolva 190 mg mennyiségben 4-(4-fenil-butoxi)-benzil-amint kapunk.
NMR (CDC13): é 1,6 - 1,9 (4H), 2,5 - 2,8 (2H), 3,75 (2H, széles), 3,8 - 4,0 (2H), 6,7 - 6,9 (2H), 7,1 - 7,3 (7H).
5. Referenciapélda (F. reakcióvázlat)
900 mg 4-(klór-metil)-fenoxi-heptán 25 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 1,25 g nátrium-azid 2,5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 6 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor visszamaradó olaj 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 200 mg lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezt követően a fölös lítium- 50 -alumínium-hidrid elbontása céljából nátrium-szulfát-dekahidratot adagolunk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson. így 860 mg mennyiségben
4-(heptil-oxi)-benzil-amint kapunk.
Tömegspektrum (továbbiakban: MS): m/z 221 (M+).
NMR (CDC13): £ 0,8 - 1,0 (3H), 1,2 - 1,5 (10H), 1,6 - 1,9 (2H), 3,80 (2H, s), 3,94 (2H, t), 6,87 (2H, d),
7,22 (2H, d).
6. Referenciapélda (1) - G. reakcióvázlat
380 mg 3-hidroxi-benzaldehid, 600 mg l-bróm-4-fenil-bután és 580 mg kálium-karbonát 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítást végzünk. Az így kapott reakcióelegyet vízzel, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. így 660 mg mennyiségben 3-(4-fenil-butoxi)-benzaldehidet kapunk. MS: m/z 254 (M+).
NMR (CDClj): í 1,6 - 1,9 (4H), 2,6 - 2,8 (2H), 4,06 (2H,
t), 7,2 - 7,4 (9H), 9,66 (ÍH, s).
(2) - H. reakcióvázlat
660 mg 3-(4-fenil-butoxi)-benzaldehid 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 5 %-os sósavat adunk.
a ·· ».·»· ··· »···» 4 · ♦· « < * · · · • · · ···» · ··« Η«» · ·····
-51-.
Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 510 mg mennyiségben
3-(4-fenil-butoxi)-benzil-alkoholt kapunk.
NMR (CDCl3);ó 1,6 - 1,9 (4H), 2,6 - 2,8 (2H), 3,9 - 4,1 (2H), 4,60 (2H, s), 7,2 - 7,5 (9H).
(3) - I. reakcióvázlat
510 mg 3-(4-fenil-butoxi)-benzil-alkoholt feloldunk ml benzolban, majd a kapott oldathoz 1,4 g tionil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
így 520 mg mennyiségben 3-(klór-metil)-(4-feníl-butoxi)-benzolt kapunk. Ezt a vegyületet azután a 4. referenciapéldában ismertetett módon továbbreagáltstjuk, 470 mg mennvi'ségben 3-(4-fenil-butoxi)-benzil-amint kapva.
MS: m/z 255 (M+).
NMR (CDCl-j): S 1,6 - 1,9 (4H), 2,6 - 2,8 (2H), 3,6 - 3,9 (2H), 3,9 - 4,1 (2H), 6,7 - 6,9 (3H), 7,2 - 7,4 (6H):
7. Referenciapélda (J. reakciővázlat)
320 mg 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol, 430 mg l-bróm-4-fenil-bután és 350 mg kálium-karbonát 5 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott reakcióelegyet ezután egymás után vízzel, In'· nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett' nyomáson bepároljuk.
- 52 t *··· ··· ·«···*· * · • · c · ·· • · · ···« · ··« ···· 9 ·····
A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 300 mg mennyiségben a 111 °C olvadásponté 2-amino-5-/(4-fenil-butil)-tio/-1,3,4-tiadiazolt kapjuk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 54, 31, H% = 5,70, N% = 15,83, S% = 24,16, talált: C% = 54,29, H5» = 5,69, N% = 15,88, S% = 23,90.
8. Referenciapélda (K. reakciővázlat)
5,0 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 11,1 g
1,3-dibróm-bután, 6,0 g kálium-karbonát és 500 mg tetra-n-butil-ammónium-bromid 130 ml acetonnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd visszahűtés után az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 8 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,47 g mennyiségben az 53 - 55 °C olvadásponté 1-/4-(3-bróm-butoxi)-2-hidroxi-3-propil-fenil/-etanont kapjuk.
Elemzési eredmények a Ο^Ε^Ο^Βγ képlet alapján: számított: 0¾ = 54,72, H% = 6,43, Br% = 24,27, talált: 0¾ = 54,98, H% = 6,40, Br% = 23,91.
9. Referenciapélda (L. reakciővázlat)
Szobahőmérsékleten 1,93 g l-(etoxi-karbonil)-piperazin, 1,76 g kálium-karbonát és 15 ml 2-butanon keverékéhez hozzáadjuk 2,47 g l-bróm-4-fenil-bután 5 ml 2-butanonnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 12 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,
- 53 ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva.így l-(etoxi-karbonil)-4-(4-fenil-butil)-piperazint kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrcxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet 100 °C-on 12 órán át keverjük, majd lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 100 : 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva.így 1,5 g mennyiségben 1-(A-fenil-butil)-piperazint kapunk olaj formájában.
NMR (CDC13): S 1,34 - 1,85 (4H, m), 2,20 - 3,04 (12H, m),
7,04 - 7,40 (5H, m).
M5: m/z 217 (M+).
10. Referenciapélda /(LXV) képletű vegyület/
A 9. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként l-(etoxi-karbonil}-oiperazint és l-bróm-3-fenil-propánt használva. így l-(3-fenil-propil)-piperazint kapunk.
NMR (CDC13): ζ 1,63 - 1.97 (-2H, m), 2,44 - 3,00 (12H. m),
7,04 - 7,44 (5H, m).
MS: m/z 203 (M+).
11. Referenciapélda (M. reakciővázlat)
Szobahőmérsékleten 3,06 g 4-amino-fenol és 30 ml %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez hozzáadjuk
6,43 g di-terc-butil-dikarbonát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 12 órán át keverjük, ezután visszahűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így 4,35 g mennyiségben 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenolt kapunk. Ebből a vegyületből 300 mg, 210 mg kálium-karbonát és 10 ml 2-butanon keverékét szobahőmérsékleten percen át keverjük, majd hozzáadjuk 310 mg l-bróm-4-fenil-bután 5 ml 2-butanonnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 12 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezt követően a szerves anyagokat etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,2 g mennyiségben l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-(4-fenil-butoxi)-benzolt kapunk. Ehhez a vegyülethez jeges hűtés közben hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot • · ·
- 55 egymás után telített.vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra.pároljuk. így 0,13 g mennyiségben 4-(4-fenil-butoxi)-anilint kapunk.
NMR (CDC13): $ 1,66 - 1,90 (4H. m), 2,67 (2H, t), 3,90 (2H, t), 6,56 - 6,82 (4H, m), 7,13 - 7,33 (5H, m). ·
MS: m./z 241 (M+).
12. Referenciapélda (N, reakcióvázlat) g 5-fenil-pentán-l-ol és 30 ml 47 %-os hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és n-nexánnsl extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékct szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 100 : 1 térfogatarányú elegyet használva. így 16,87 g mennyiségben 1-bróm-5-fenil-pentánt kapunk.
NMR (CDC13):5 1,28 - 2,03 (6H, m), 2,63 (2H, t), 3,42 (2H, t), 7,08 - 7,40 (5H, m).
MS: m/z 228 (M+ +1).
13. Referenciapélda (1) - 0. reakcióvázlat
Jeges fürdőben végzett hűtés közben 1,11 g ciklopentán-metanol és 1,50 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 perc leforgása alatt hozzáadunk cseppenként 1,52 g metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, ezután
majd a reakcióeregyhez vizet adunk és ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot egymás után 1 n nátrium-hidrcxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.’ így 1,34 g mennyiségben 4-(3-metil-butcxi )-ber.zaldehidet kapunk.
NMR (CDClj): c 0,97 (6H, d, 3 = 7 Hz), 1,6 - 1,9 (3H),
4,08 (2H, t, 3 = 7 Hz), 6,99 (2H, d, 3 = ’8 Hz),
7,87 (2H, d, 3 = 8 Hz), 9,90 (IH, s).
MS: m/z 192 )m).
15. - 17. Referenciapéldék
A 14. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorol'
15. Referenciapélca:
NMR (LXVI) képletű
4-(3-fenil-propoxi)-benzaldehid
MS:
16. Referenciapélda: NMR (LXVI!) képletű
4-(3-fencxi-propoxi)MS ·
-benzaldehid vegyületek:
Fizikai jellemzők:
(CDC13): £ 2,18 (2H., m), 2,83 (2H, széles t),.4,03 (2H, t, 3 = 7 Hz), 6,87 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,22 (5H, ' széles), 7,82 (2H, d, 3 = 9 Hz), 9,88 (IH, s) m/z 240 (M+)..
(CDCl-j): á 2,30 (2H, kvintett, 3 = 6 Hz), 4,19 (2H, t, 3=6 Hz), 4,39 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,7 - 7,3 (7H), 7,87 (2H, d, 3 = 9,93 (IH, s) m/z 256 (M ).
Hz), • ·
17. Referenciapélda:
Fizikai jellemzők:
(LXVIII) képletű
3-metoxi-4-(4-fenil-butoxi)-benzaldehid
- 58 NMR (CDCip: £ 1,6 - 2,0 (4H),
2,6 - 2,8 (2H), 3,90 (3H,
s), 4,10 (2H, széles t),
6,93 (2H, d, 3 = 9 Hz),
7,1 - 7,5 (7H), 9,85 (1H, s)
MS: m/z 284 (M+).
18. Referenciapélda (R. reakciővázlat)
770 mg 4-izopropoxi-benzaldehid és 4,0 g ammónium
-acetát 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 330 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 2-re vagy ennél alacsonyabb értékre állítjuk be tömény sósavoldat adagolása útján, majd ezután bepárlást végzünk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott oldatot etil-acetáttal mossuk és ezután a pH-értéket 11-re vagy ennél nagyobb értékre állítjuk be szilárd kálium-hidroxid adagolásával. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást .égzünk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített -.ízes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 110 mg mennyiségben 4-izopropoxi-benzil-amint kapunk.
NMR (CDCl-j): £ 1,28 (6H, d, 3 = 6 Hz), 1,50 (2H, 020-val cserélhető), 3,71 (2H, s), 4,46 (1H, hep., 3 = = 6 Hz), 6,75 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,14 (2H, d, 3 = - 8 Hz).
MS: m/z 165 (M+).
19.. - 21. Referenciapéldák
A 18. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
19. Referenciapélda: Fizikai jellemzők: NMR (CDCl-j): J 1,02 (6H, d, J = - 7 Hz), 1,5 (2H, D20-val
(LXIX) képletű cserélhető). 2,06 (1H),
4-(2-metoxi-propoxi)- 3,70 (2H, d, 0 = 6 Hz),
-benzil-amin 3,77 (2H, s), 6,84 (2H, d, 0 = 9 Hz), 7,20 (2H, d, 3 = 9 Hz) MS: m/z 179 (kT).
20. Referenciapélda NMR (CDC13):S 0,97 (6H, d, 3 = = 6 Hz), 1,5 (2H, D20-val
(LXX) képletű cserélhető), 1,3 - 2,1
4-(4-metil-pentoxi)- (5H), 3,78 (2H, s), 3,95
-benzil-amin (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,86 (2Hf d, 3 = 9 Hz), 7,23 (2H, d, 3 = 9 Hz) MS: m/z 207 (kT).
21. Referenciapélda NMR (CDClj): £1,2 - 1,9 (10H), 1,38 (1H, m), 3,80 (2H,
(LXXI) képletű s), 3,83 (2H, d, 3 = 7 Hz),
4-(ciklopentil-metoxi)- 6,87 (2H, d, 3 = 9 Hz),
-benzil-amin 7,23 (2H, d, 3 = 9 Hz) MS: m/z 205 (M+)
- 60 22, Referenciapélda (S. reakcióvázlat)
750 mg 4-(3-fenil-propoxi)-benzaldehid és 2,3 g hidroxil-amin-hidroklorid 20 ml metanollal készült oldatának pH-értékét 8-ra beállítjuk hűtés közben 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően 1 órán át keverést végzünk, majd a metanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 750 mg mennyiségben 4-(3-fenil-propoxi)-benzaldehid-oximot kapunk. Ebből a vegyületből 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatot cseppenként hozzáadjuk 300 mg lítium-alumínium-hidrid 6 ml tetrahidrofuránnal készült, -30 °C hőmérsékletű szuszpenziójához. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután a fölös lítium-alumínium-hidridet elbontjuk nátrium-szulfát-dekahidrát adagolásával, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott elegyet 10 %-os sósavoldattal mossuk, majd a sósavas fázist szilárd kálium-hidroxid adagolása útján meglúgosítjuk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 260 mg mennyiségben 4-(3-fenil-propoxi)-benzil-amint kapunk.
NMR (CDCl-j): í 1,6 (2H, D20-val cserélhető), 2,00 - 2,35
- 61 (2Η. m), 2,70 - 3,00 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,97 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,87 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,24 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,25 (5H, s)
MSí m/z 241 (M+).
23. - 27. Referenciapéldák
A 22. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Fizikai jellemzők:
23. Referenciapélda: NMR (LXXII) képletű
2-(3-fenoxi-propoxi)-benzil-amin
MS:
24. Referenciapélda: NMR (LXXIII) képletű
4-butil-benzil-amin
MS:
25. Referenciapélda: NMR (LXXIV) képletű
4-izopropil-benzil-amin (CDC13): J 1,75 (2H, D20-val cserélhető), 2,23 (2H, kvintett, 3 = 6 Hz), 3,76 (2H, s) , 4,14 (4H. t, 3 = 6 Hz), 6,8 - 7,4 (9H) m/z 257 (M+).
(CDC13):c) 0,91 (3H, t, 3 = = 7 Hz), 1,2 - 1,7 (4H),
1,6 (2H, D20-val cserélhető),
2,60 (2H, t, 3'= 7 Hz),
3,82 (2H, s), 7,1 - 7,3 (4H) m/z 163 (MJ.
(CDClj):^1,24 (6H, d, 3 = = 7 Hz), 1,60 (2H, D20-val cserélhető), 2,90 (1H, heptett, 3 = 7 Hz), 3,83 (2H. s), 7,23 (4H, széles s)
MS: m/z 149 (M^).
« ·
- 62 Fizikai jellemzők:
26. Referenciapélda: NMR (LXXV) képletű
N-metil-N-/4-(3-fenil-propoxi)-benzil/-amin
MS:
27. Referenciapélda: NMR (LXXVI) képletű
3-metoxi-4-(4-fenil-
-butoxi)-benzil-amin
MS:
(CDC13): 2,0 - 2,3 (2H),
2,2 (1H, D20-val cserélhető),
2,43 (3H, s), 2,7 - 2,9 (2H), 3,69 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, d,ü = 9 Hz), 7,24 (5H) m/z 255 (M+).
(CDClj): 1,5 - 1,9 (6H),
2,7 (2H, m), 3,49 (2H, széles s), 3,87 (3H, s),
4,0 (2H, m), 6,8 - 7,0 (3H), 7,2 - 7,3 (5H) m/z 285 (M+).
28. Referenciapélda (T. reakcióvázlat)
-10 °C-on 1,35 g 4-(3-metil-butoxi)-benzaldehid ml tetrahidrofuránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 350 mg lítium-alumínium-hidridet. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverést követően a fölös lítium-alumínium-hidridet nátrium-szulfát-dekahidrát adagolása útján elbontjuk, majd az oldhatatlan részt a reakcióelegyből kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 1,33 g mennyiségben 4-(3-metil-butoxi)-benzil-alkoholt kapunk. Ennek a vegyületnek 25 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 3 g tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakció• · ···· · • · · · · · ··· «··· , ·?· · • · · · ·
- 63 elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 1,45 g
4-(3-metil-butoxi)-benzil-kloridot kapunk. Ennek a vegyületnek 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,3 □ nátrium-azid 14 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,48 g 4-(3-metil-butoxi)-benzil-azidot kapunk. Ennek a vegyületnek 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 500 mg lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a fölös lítium-alumínium-hidridet nátrium-szulfát-dekahidrát adagolása útján elbontjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,13 g mennyiségben 4-(3-metil-butoxi)-benzil-amint kapunk.
NMR (CDCIj): £ 0,95 (6H, d, 0 = 7 Hz), 1,5 (2H, D?O-val cserélhető), 1,6 - 1,9 (3H), 3,80 (2H, s), 3,98 (2H, t, 3 = 7 Hz), 6,87 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,24 (2H, d, 3 = 9 Hz)
MS: m/z 193 (l<).
29. Referenciapélda (U. reakciővázlat)
-10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 1,01 g 4-karboxi-l-(etoxi-karbonil)-piperidin és 0,72 g trietil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzá• ·
- 64 adjuk 0,67 g klór-hangyasav-etil-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet hozzáadjuk 0,57 g nátrium-bór-hidrid 10 ml vízzel készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten ugyancsak 30 percen át keverést végzünk.
Ezt követően a reakcióelegyet 1 n sósavoldattal jeges hűtés közben megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarán\ú elegyét használva. így 0,69 g mennyiségben 4-(hidroxi-metil)-l-(etoxi-karbonil)-piperidint kapunk.
NMR (CDCl-j): S 0,88 - 1,42 (1H, széles), 1,30 (3H, t, J = = 7,0 Hz), 1,42 - 2,00 (5H, m), 2,77 (2H, dt, J = = 12,0, 3,0 Hz), 3,52 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,15 (2H, q, 3 = 7,0 Hz), 4,00 - 4,36 (2H, m) MS: m/z 187 (M+).
(2) - V. reakcióvázlat
-60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 1,59 g oxalil-klorid 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,97 g dimetil-szulfoxid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 5 perccel később cseppenként beadagoljuk 2,11 g 4-(hidroxi-metil)-l-(etoxi-karbonil)-piperidin 10 ml diklór-metánnal • 4 • · • · • · *··· • · · ♦ ♦
···♦ • ·
- 65 készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1'5 át keverjük, majd 5,73 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután további 5 percen át, majd szobahőmérsékleten még további 15 percen át keverjük. Ezt követően vízzel hígítást, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. A szerves extraktumct egymás után 1 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,97 g mennyiségben.4-formil-l-Cetcxi-karbonil)-piperidint kapunk.
NMR (CDClj): S 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 - 2,10 (4H,
m), 2,24 - 2,65 (1H, m), 2,65 - 3,24 (2H, m), 3,82 - 4,41 (4H, m), 9,68 (1H, s)
MS: m/z 185 (M+).
(3) - W. reakcióvázlat ml dimetil-szulfcxidhoz hozzáadunk 0,24 g nátrium-hidridet, majd az így kapott keveréket 30 percen át 75 C-on keverjük és ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. A keverékhez ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 2,1 g benzil-trifenil-foszfónium-klorid 5 ml dimetil-szulfoxiodal készült szuszpenzióját, majd a kapott keveréket 15 percen át keverjük. Ezt követően a keverékhez hozzáadjuk 0,93 g 4-formil-l-(etoxi-karbonil)-piperioin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 g szilikagélen
- 66 oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányű elegyét használva, így 1,13 g mennyiségben 4-sztiril-l-(etoxi-karbonil)-piperidint kapunk.
NMR (CDC13): í1,29 (3H, t, 3 = 7,0 Hz), 1,10 - 1,95 (4H,
m), 2,03 - 2,58 (1H, m), 2,58 - 3,05 (2H, m), 4,16 (2H, q, 3 = 7 Hz), 3,88 - 4,40 (2H, m), 5,46 (1/7H, dd, 3 = 12,0, 10,0 Hz), 6,13 (6/7H, dd, 3 = 16,0,
6,0 Hz), 6,42 (1/7H, d, 3 = 12,0 Hz), 6,43 (6/7H, d, 3 = 16,0 Hz), 7,08 - 7,45 (5H, m)
MS: m/z 259 (M+).
(4) - Z. reakcióvázlat
0,80 g 4-sztiril-l-(etoxi-karbonil)-piperidin és mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátor 40 ml etil-acetáttal készült keverékét szobahőmérsékleten katalitikus redukálásnak vetjük alá mindaddig, míg a hidrogéngáz abszorpciója abba nem marad. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,80 g mennyiségben 4-(2~fenil-etil)-l-(etoxi-karbonil)-piperidint kapunk.
NMR (CDCl-jhá 1,28 (3H, t, 3 = 8,0 Hz), 0,72 - 2,01 (7H,
m), 2,50 - 2,98 (4H, m), 3,89 - 4,42 (2H, m), 4,14 (2H, q, 3 = 8,0 Hz), 7,02 - 7,54 (5H, m)
MS: m/z 261 (M+).
(5) - AA. reakcióvázlat
0,70 g 4-(2-fenil-etil)-l-(etoxi-karbonil)-piperidin ml 47 %-os hidrogén-bromid-oldattal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 °C-on 6 órán át forral• · • ♦ » •♦ ··*» · • ·· ·· ···· juk, majd kis mennyiségű vizet adunk hozzá a képződött kristályok feloldása céljából. Ezt követően a reakcióelegyet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist 20 %-cs vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Nátrium-kioriddal végzett kisózás után a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,42 g mennyiségben 4-(2-fenil-etil)-piperidint kapunk.
NMR (CDClj): í 0,78 - 2,06 (8H, m), 2,30 - 2,86 (4H, m),’
2,86 - 3,32 (2H, m), 6,95 - 7,50 (5H, m)
MS: m/z 189 (M^).
30. - 32. Referenciapéldák
A 29. referenciapélda (2) részében említett 4-formil-l-(etcxi-karbonil)-piperidinből és Ph(CH2)uP+Ph^ . 3r (u = 2, 3 vagy 4) képletű vegyületekből kiindulva és a
29. referenciapélda (3), módon eljárva állíthatók
30. Referencispéida:
(LXXVII) képletű
4-(3-fenil-propil)-piperidin
31. Referenciapélda: (LXXVIII) képletű
4-(4-fenil-butil)-piperidin (4) és (5) lépéseiben ismertetett elő a következő vegyületek:
Fizikai jellemzők:
NMR (CDCl-j): S 0,75 - 2,05 (10H,
m), 2,30 - 2,76 (4H, m),
2,83 - 3,24 (2H, m), 7,04 -
- 7,49 (5H, m)
MS: m/z 203 (M+).
NMR (CDCl-j): &0.78 - 1,82 (UH,
m), 1,12 (IH, s), 2,35 -
- 2,75 (4H, m),· 2,54 -
- 3,21 (2H, . m), 7,04 -
- 7,45 (5H, m)
MS: m/z 217 (M^), « ·
Fizikai jellemzők:
32. Referenciapélda: NMR (CDC13):S 0,181 - 1,90 (14H,
(LXXIX) képletű m), 2,35 - 2,80 (4H, m),
4-(5-fenil-pentil)- 2,86 - 3,23 (2H, m), 7,02 -
-piperidin - 7,42 (5H, m) MS: m/z 231 (M+).
33. Referenciapélda (1) - AB. reakcióvázlat
Szobahőmérsékleten 1,10 g homopiperazin 15 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk olyan mennyiségű 2 n sósavoldatot, hogy a pH 2-re álljon be. Ezt követően a pH értékét 2,0 és 3,5 között tartva váltakozva kis adagokban beadagolunk 40 %-os vizes nátrium-acetát-oldatot és 1,29 g klór
-hangyasav-etil-észtert. Az így kapott reakcióelegyet szo bahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,27 g mennyiségben l-(etoxi-karbonil)-homopiperazint kapunk. NMR (CDC13):S 1,28 (3H, t, 0 = 7 Hz), 1,60 - 1,99 (3H,
m), 2,75 - 3,04 (4H, m), 3,30 - 3,65 (4H, m),
4,15 (2H, q, 0 = 7 Hz)
MS: m/z 172 (M+).
(2) - AC. reakcióvázlat
0,86 g l-(etoxi-karbonil)-homopiperazin és 0,90 g benzil-bromid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,80 g kálium-karbonátot, majd az így kapott
- 69 reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,06 g mennyiségben 4-benzil-l-(etoxi-karbonil)-homopiperazint kapunk.
NMR (CDC13): Jl,25 (3H, t, □ = 7 Hz), 1,62 - 2,05 (2H,
m), 2,50 - 2,81 (4H, m), 3,32 - 3,75 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 7,29 (5H, s) MS: m/z 262 (M+).
(3) - AD. reakcióvázlat
0,85 g 4-benzil-l-(etoxi-karbonil)-homopiperazin és 5 ml 47 %-os hidrogén-bromid-oldat keverékét 100 °C-on 10 órán át hevítjük, majd kis mennyiségű vizet adunk hozzá és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ezután 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd nátrium-kloriddal végzett kisózást követően etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,55 g mennyiségben 1-benzil-homopiperazint kapunk.
NMR (CDC13):S 1,60 - 1,96 (2H, m), 1,91 (1H, s), 2,52 - 2,80 (4H, m), 2,80 - 3,07 (4H, m), 3,68 (2H,
s), 7,12 - 7,45 (5H, m)
MS: m/z 190.
• · * ·· · «
- 70 34. - 37. Referenciapéldák
A 33. referenciapélda (2) és (3) lépéseiben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Fizikai jellemzők:
34. Referenciapélda: NMR (CDCl-,): í 1,60 - 1,92 (2H,
(LXXX) képletű J m), 2,03 (1H, s), 2,58 -
l-(2-fenil-etil)- - 3,09 (12H, m), 7,05 -
-homopiperazin - 7,43 (5H, m)
MS: m/z 204 (M+).
35. Referenciapélda: NMR (CDC1-.): A 1,58 - 1,98 (4H,
(LXXXI) képletű m), 2,08 (1H, s), 2,16 -
l-(3-fenil-propil)- - 2,78 (8H, m), 2,78 -
-homopiperazin - 3,02 (4H, m), 6,95 -
- 7,45 (5H, m)
MS: m/z 218 (M+).
36. Referenciapélda: NMR (CDC1J:S 0,89 (6H, d, J =
= 6 Hz), 0,96 - 2,91 (7H,
(LXXXII) képletű m), 2,11 (1H, s), 2,35 -
l-(4-metil-pentil)- - 2,57 (2H, m), 2,57 -
-homopiperazin - 2,79 (4H, m), 2,80 -
- 3,04 (4H, m)
MS: m/z 184 (M+)
37. Referenciapélda: NMR (CDC1J:$ 0,73 - 1,01 (3H,
m), 1,08 - 1,61 (11H,
(LXXXIII) képletű m), 1,63 - 1,93 (2H, m),
1-heptil-homo- 2,32 - 2,80 (6H, m), 2,82
piperazin - 3,08 (4H, m).
·· ··<
·· * 4 • 999
38. Referenciapélda (AE. reakcióvázlat
2,02 □ l-(etcxi-karbonil)-piperazin, 1,92 g vízmentes kálium-karbonát, 3.08 c decil-bromid és 20 ml 2-butanon keverékét 80 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 3 n scsavoldattal extraháljuk, majd az utóbbi extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosítjük és etil-acetáttal újból extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt és 20 ml 10 %-os vizes nátrium
-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet visszahűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0.38 g mennyiségben 1-decil-piperazint kapunk olaj formájá ban.
NMR (CDC13):S 0,73 -'1,74 (19H, m), 2,16 - 2,52 (6H, m),
2,84 - 2,98 (4H, m)
MS: m/z 226 (M+).
39. - 50. Referenciapéldák
A 38. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
39. Referencispélda:
(LXXXlV) képletű
Fizikai jellemzők:
NMR (0001^1:^0.89 (6H, d), 1,12 - 1,74 (3H, m), 2,13 - 2,52 (6H, '
2,80 - 3,00 (4H, m)
-piperazin
MS. m/z 156 (li>
·· *:··
Fizikai jellemzők:
40. Referenciapélda: NMR (CDC1,):S 0.88 (6H, d, 3 =
= 7 Hz), 1,00 - 1,73 (5H,
(LXXXV) képletű m), 2,09 (1H, s), 2,17 -
l-(4-n-:etil-pentil;- - 2,56 (4H, m), 2,78 -
-piperazin - 3,05 (4H.m)
41. Referenciapélda; NMR (CDC1-,); o 0,90 (3H, t), 1.12
(LXXXVI) képletű - 1,72 (8H, m), 2,20 -
1-hexil-piperazin - 2,52 (6H, m), 2,82 -
- 3,00'(4H, m)
MS: m/z 170 (M ).
42. Referenciapélda: NMR (CDCK):í 0,90 (3H. t), 1.14
(LXXXVII) képletű - 1,72 (10H, m), 2,20 -
1-heptil-piperazin - 2,56 (6H, m), 2,80 -
- 3,04 (4H, m)
MS: m/z 184 (M' ).
43. Referenciapélda: NMR (CDCl^):á 0.90 (6H, d), 1,12
(LXXXVIII) képletű - 1,40 (12H, m), 2,16 -
1-oktil-piperazin - 2,56 (6H, m), 2,80 -
- 3,00 (4H, m)
MS: m/z 178 (M^).
44. Referenciapélda: NMR (CDC1,):Í 1.04 - 2.52 (15H,
<LXXXIX) Keplstij m), 2,80 - 3,00 (4H, m)
l-(ciklopentil-metil)-
— plρβΓ cZ1Π
45. Referenciapélca: NMR (CDC1,):3 1-72 - 3.20 (14H.
\XC) képletű m), 7,26 - 7,64 (3H, m),
1-(4-cxG-4-fenil-butil)- 7,90 - 8.10' (2H. m)
— ρ ιper 8 z a π MS: m/z 231 (M*).
46. Referenciapélda: * · · · ··· ···· · - 73 - Fizikai jellemzők: NMR (CDCl-j): S 1,80 - 2,10 (4H,
(XCI) képletü m), 2,26 - 2,50 (6H, m),
l-/4-(4-bróm-fenil)-4- 2,72 - 2,90 (4H, m), 7,52 -
-oxo-butil/-piperazin - 7,72 (2H, m), 7,76 - - 8,00 (2H, m)
47. Referenciapélda: NMR (CDCl^): á 2,40 - 2,76 (4H,
(XCII) képletü m), 2,76 - 3,12 (4H, m),
l-(2-oxo-2-fenil-etil)- 3,80 (2H, s), 7,22 - 7,64
-piperazin (3H, m), 7,88 - 8,14 (2H, m) MS: m/z 204 (M+).
48. Referenciapélda: NMR (CDC13):£ 2,23 - 2,97 (12H,
(XCIII) képletü m), 7,10 - 7,36 (5H, m)
l-(2-fenil-etil)- MS: m/z 189 (M+).
-piperazin
49. Referenciapélda: NMR (CDCl3):í 1,14 - 1,84 (6H,
(XCIV) képletü m), 2,16 - 2,72 (8H, m),
l-(5-fenil-pentil)-piperazin 2,78 - 3,02 (4H, m), 7,04 -
50. Referenciapélda: - 7,40 (5H, m) MS: m/z 231 (M+). NMR (ΟϋΟ13)Λ 1,6 - 2,3 (2H, m),
(XCV) képletü 2,4 - 3,2 (10H, m), 4,06
l-(3-fenoxi-propil)- (2H, t), 6,7 - 7,5 (5H,
-piperazin m).
51, Referenciapélda (AF. reakcióvázlat)
1,6 g l-(etoxi-karbonil)-piperazin, 1,3 g p-tolualdehid és 30 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 500 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml vizet adunk és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután híg sósavoldattal extraháljuk, majd a híg sósavas extraktumot etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,8 g mennyiségben olaj formájában 4-(p-tolil-metil)-l-(etoxi-karbonil)-piperazint kapunk. Ebből a vegyületből a 38. referenciapéldában ismertetett módon az etoxi-karbonilcsoportot lehasítjuk. Ekkor 0,36 g mennyiségben olaj formájában l-(p-tolil~metil)-piperazint kapunk.
NMR (CDC13) 2,42 (3H, s, CH-j), 2,3 - 2,6 (4H,m), 2,7 -
- 3,1 (4H, m), 3,43 (2H, s, CH9), 7,14 (4H, s).
52. Referenciapélda /(XCVI) képletü vegyület/
Az 51. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként l-(etoxi-karbonil)-piperazint és cinnamaldehidet használva. így olaj formájában 1-cinnamil-piperazint kapunk.
NMR (CDC13):&2,2 - 2,6 (4H, m), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,16 (2H, d, CH2), 6,28 (ÍH, dt), 6,56 (ÍH, d ), 7,0 -
- 7,5 (5H, m).
- 75 • · · · · • · · · • · 4 • · · · .
• · ·
53. Referenciapélda (AG. reakcióvázlat)
1,72 g L-N-metil-cisztein, 1,07 g nikotinaldehid és 2 ml víz keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 0,8 ml piridint és 1 ml etanolt adunk. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük szűréssel, majd etanollal mossuk és szárítjuk. így 0,74 g mennyiségben 3-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk. NMR (DMS0-d6):£ 2,24, 2,32 (3H/2x2, s, N-CH-j), 3,00 - 3,64 (5/2H, m), 4,16 - 4,32 (H/2, m), 4,92, 5,36 (H/2x2, s), 7,10 - 7,32 (1H, m), 7,80 - 8,00 (1H, m), 8,44 -
- 8,72 (2H, m)
MS (FAB): m/z 225 (M+H)+.
54. Referenciapélda (AH. reakcióvázlat)
3,63 g 3-acetil-piridin, 3,63 g L-cisztein, 25 ml víz és 25 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanollal elegyítjük, majd az ekkor képződött port kiszűrjük. A porhoz etanolt adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldat pH-értékét 6-ra beállítjuk jeges hűtés és keverés közben híg sósavoldattal. Az ekkor kivált port kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 2,54 g mennyiségben 2-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk. NMR (DMS0-d6):£ 1,78 és 1,88 (s, illetve 3H), 2,92 - 3,56 (2H, m), 3,56 - 4,38 (1H, m), 7,20 - 7,44 (1H,
m), 7,80 - 9,08 (1H, m), 9,32 - 9,52 (1H, m), 9,68 -
- 9,86 (1H, m)
MS (FAB): m/z 225 (M+H)+.
55. Referenciapélda (AI. reakcióvázlat)
3.68 g di-2-piridil-keton. 2,42 g L-cisztein, 25 ml víz és 25 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk.Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot egymás után etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,63 g mennyiségben 2,2-di(2-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk. NMR (DMS0-d6):£ 2,85 - 4,15 (3H, m), 7,20 - 8,90 (8H, m).
56. Referenciapélda (AJ. reakcióvázlat) °C-on 4,00 g 3-piperidin-metanol 50 ml dioxán és 30 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 7,85 g di-terc-butil-dikarbonátot és 35 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 1,5 órán át keverjük.
Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 7,20 g mennyiségben a 77 - 79 °C olvadáspontú l-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-3-metanclt kapjuk.
NMR (CDC13):£1,48 (9H, s), 1,4 - 1,9 (4H), 2,6 - 3,2 (4H),
3,6 - 3,9 (4H).
MS: m/z 215 (M).
57. Referenciapélda (AK. reakcióvázlat)
-60 T-on 0,50 ml oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához Hozzáadunk 0,85 ml dimetil-szulfoxioot, majd 3 perccel később cseppenként 5 perc.leforgása alatt
- 77 beadagoljuk 1,08 g l-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-3-metanol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 3,0 ml trietil-amint adunk, majd további 5 percen át tartó keverést követően 20 ml vizet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet rázatásnak vetjük alá, majd a diklór-metános fázist elválasztjuk. Az utóbbi fázist egymás után 1 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,98 g mennyiségben l-(terc-butcxi-karbonil)-piperidin-3-karbaldehidet kapunk.
NMR (CDCl-j): Jl,46 (9H, s), 1,4 - 2,0 (4H), 2,40 (ÍH, m, w/z - 21 Hz), 3,10 (ÍH, dd, 3 - 8,5 és 14 Hz), 3,65 (ÍH, ddd, J = 4, 5 és 12,5 Hz), 3,94 (ÍH, dd, J = 4 és 14 Hz), 9,68 (ÍH, s)
MS: m/z 213 (M+).
58. - 67. Referenciapéldák
A 2. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Fizikai jellemzők:
58. Referenciapélda: NMR (XCVII) képletű
2-/3-(4-dimetil-amino-piridil)/-tiazolidin-4-karbonsav
MS (DMS0-d6):ó 2,85 (6H, s),
2,98 - 3,56 (2H, m), 3,72 - 4,44 (ÍH, m), 5,68,
5,92 (ÍH, s), 6,80 - 7,00 (ÍH, m), 8,16 - 8,34 (ÍH, m), 8,60 - 8,75 (ÍH, m) (FAB): m/z 254 (M+H)+. '
- 78 59. Referenciapélda:
(XCVIII) képletű
2-/3-(5,6-dimetoxi-piridil)/-tiazolidin-4-karbonsav
60. Referenciapélda:
(XCIX) képletű
2-/3-(2-metil~piridil)/-tiazolidin-4-karbonsav
61. Referenciapélda.· (C) képletű
2-/l-(terc-butoxi-
Fizikai jellemzők:
Olvadáspont: 154 - 155 °C (bomlik)
MS (FAB): m/z 271 (M+H)+.
(DMS0-d6): ύ2,60 (3H, s),
2,80
- 4,60 (3H, m), 5,70,
6,00 (3H, (1H, s), 7,00 - 8,50
m).
169 - 171 °C (bomlik)
Olvadáspont:
NMR (CDC13 + DMSO-dg):^ 1,48 (9H,
s), 1,4 - 2,1 (5H), 2,6 -karbonil)-4-piperidinil/- 3,0 (1H), 2,95 (1H,
-tiazolidin-4dd, 3 = 7 és 10 Hz),
3,22
-karbonsav (1H, dd, 3 = 7 és 10
Hz),
62. Referenciapélda:
(Cl) képletű
2-(2-pirazil)-tiazolidin-4-karbonsav
63. Referenciapélda:
(CII) képletű
2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiazin-4-karbonsav
3,6 - 4,0 (1H), 3,96
C1H, t, 3 = 7 Hz), 4,49 (1H, d, 3 = 8 Hz), 6,3 (2H, széles, D20-val cserélhető).
Olvadáspont: 144 - 146 °C (bomlik)
Elemzési eredmények képlet alapján:
számított: C%=45,49 a CbH9N302S
H%=4,18 N%=19,76 S%=15,43.
Olvadáspont: 204 - 207 °C
MS: m/z 225 (M++l).
talált: C%=45,20 • ·
··· ·< H·.:). - 79 - Fizikai jellemzők:
64.Referenciapélda: Olvadáspont: 165 - 167 °C
(Cili) képletű Elemzési eredmények a
2-(3-tienil)-tiazolidin- képlet alapján:
-4-karbonsav Számított: C%=44,63 HV4,21 N%=6,51 S°'ó=29,79 Talált: CV44,57 H%=4,23 NV6,49 SV29,99.
65.Referenciapélda: Olvadáspont: 169 - 170 °C (bomlik)
(CIV) képletű Elemzési eredmények a CgH^NO^S
2-(3-furil)-tiazolidin- képlet alapján:
-4-karbonsav Számított: CV48,23 H%=4,55 NV7,03 S%=16,09 Talált: C%=48,03 HV4,51 NV7,00 SV16,28.
66.Referenciapélda: Olvadáspont: 148 - 147 °C (bomlik)
(CV) képletű MS (FAB): m/z 213 (M++l).
2-/3-(1-metil-pirrolil)/-tiazolidin-4-karbonsav
67. Referenciapélda: Olvadáspont: 143 - 144 °C
(CVI) képletű MS (FAB): m/z 1239 (M++l).
5,5-dimetil-2-(3-piridiD-tiazolidin-4-karbonsav
68. Referenciapélda (AL. reakcióvázlat)
-78 °C-on 3,10 g 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,31 ml oxalil-kloridot és 50 mg N,N-dimetil-formamidot,majd az így kapott reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük és ezután 12 órán át keverjük. Ezt követően a képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 1,90 g mennyi- 80 ségben a 170 °C olvadáspontéi (bomlik) 1,3-dioxo-5-(3-piridil)-tiazolidino/3,4-c/oxazolidin-hidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C^gH^ClN^O^S képlet alapján:
Számított: C%= 44,04 H%= 3,33 N%= 10,27 S%= 11,76 Cl%= 13,00
Talált: C%= 43,94 H%= 3,37 N%= 10,24 S%= 11,76 Cl%= 13,30
69. Referenciapélda (AM. reakcióvázlat)
5,34 g 4-metoxi-cinnaminsav metanollal készült oldatához 200 mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd a reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz abszorpciója alábbhagy. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 5,43 g mennyiségben 3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.
NMR (CDC13): S 2,34 - 3,15 (4H), 3,76 (3H, s), 6,64 - 7,30 (4H), 11,00 (1H, s).
70. Referenciapélda (AN. reakcióvázlat)
1,10 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3-(4-metoxi-fenil)-propionsav 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtés után jeges hűtés közben a reakcióelegyhez vizet adunk, majd 10 %-os sósavoldat adagolásával savanyítást és ezután dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson
- 81 bepároljuk. így 5,06 g mennyiségben 3-(4-metoxi-fenil)-propanolt kapunk.
NMR (CDC13):$ 1,60 - 2,16 (2H), 2,38 - 2,95 (3H), 3,69 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (3H, s), 6,71 - 7,30 (4H).
71. - 74. Referenciapéldák
A 69. és 70. referenciapéldákban ismertetett módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket. A 73. és 74. referenciapéldákban a katalitikus redukáláshoz katalizátorként platina-oxidot használunk.
Fizikai jellemzők:
71. Referenciapélda: NMR (CDCl-,):$ 1,58 - 2,10 (2H),
CCVII) képletű 2,26 (3H, s), 2,49 - 2,83
3-(4-metil-fenil)- (3H), 3,60 (2H, t, J =
-propanol = 6 Hz), 7,00 (4H, s).
72. Referenciapélda: NMR (CDC1,):S 1,60 - 2,14 (2H),
(CVIII) képletű J 2,49 - 2,90 (3H), 3,65 (2H, t),
3-(3,4-dimetoxi-fenil)- 3,82 (6H, s), 6,73 (3H, s).
-propanol
73. Referenciapélda: NMR (CDC1,):S 1,60 - 2,14 (2H),
(CIX) képletű 1,77 (1H, s), 2,54 - 2,90
3-(4-klór-fenil)- (2H), 3,65 (2H, t), 6,95
-propanol - 7,40 (4H).
74. Referenciapélda: NMR (CDC1,):£ 1,55 - 2,16 (2H),
(CX) képletű 2,01 (1H, s), 2,48 - 2,88
3-(4-fluor-fenil)-propancl (2H), 3,65 (2H, t), 6,65
- 7,31 (4H).
75. Referenciapélda (AO. reakcióvázlat)
5,80 g 4-nitro-cinnaminsav, 10,4 g metil-jodid,
10,4 g vízmentes kálium-karbonát és 200 ml aceton keverékét szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.A maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,30 g mennyiségben 4-nitro-cinnaminsav-metil-észtert kapunk.
NMR (CDC13): 03,83 (3H, s), 6,52 (IH, d, J = 16 Hz), 7,50 - 7,95 (3H), 8,21 (2H, d, J = 9 Hz).
76. Referenciapélda (AP. reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten 3,67 g trifenil-foszforanilidén-ecetsav-metil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,20 g o-tolualdehid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,65 g mennyiségben 2-metil-cinnaminsav-metil-észtert kapunk.
NMR (CDC13):$ transz-forma: 2,45 (3H, s), 3,80 (3H, s),
6,34 (IH, d, J = 16 Hz), 6,99 - 7,66 (4H), 7,97 (IH, d, J = 16 Hz);
cisz-forma:.2.29 (s), 3,63 (s), 6,03 (d, 3 = 12 Hz).
77. és 78: Referenciapéldák
A 69. és 70. referenciapéldákban ismertetett módon
állíthatók elő a következő vegyületek:
Fizikai jellemzők:
77. Referenciáéiba: NMR (CDCld: í 1.57 - 2.11
(CXI) képletű 1,86 (1H. s), 2,51
3-(2-metil-fencl)- (2H), 3,69 (2H, t,
-propamol = 6 Hz), 7,10 (4H,
78. Referenciapélda: N'-íR (CDC17): él. 54 - 2.10
(CXII) képletű 2.40 - 3,10 (5H),
3-(4-amino-fenol)- (2H, t, 3 = 6 Hz).
-propanol - 7,10 (4H).
79. Referenciapélda (AQ. reakcióvázlat)
Argongáz-atmoszférában 3,3 ml 1 mólos szuperhidrid/tetrahidrofurán 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát
-50 C és -60 C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadjuk cseppenként 210 mg, 4-ciano-benzaldehidből és trifénil-foszforanilidén-ecctsav-metil-észterből a 69. és /6. refererciapéldákban ismertetett módszerrel előállított 3-(4-ciano-fenil)-propiop.sav-metil-észter 2ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A képződött reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd megsavanyítjuk ugyanezen a hőmérsékleten víz és 1 n sósavoldat egymás utáni adagolása útján. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 120 mg
- 84 mennyiségben 3-(4-ciano-fenil)-propanolt kapunk.
NMR (CDCl-j): Jl,61 - 2,20 (3H), 2,60 - 3,06 (2H), 3,68 (2H, t, J = 6 Hz), 7,10 - 7,75 (4H).
80. Referenciapélda (AR. reakcióvázlat)
2,13 g 3-(4-metil-fenil)-propanol 7 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid-oldattal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá, amikor 1,75 g mennyiségben 3-(4-metil-fenil)-propil-bromidot kapunk, amelynek forráspontja 65 °C 0,7 mmHg nyomáson. NMR (COC13):Á 1,85 - 2,43 (2H), 2,32 (3H, s), 2,55 - 2,95 (2H), 3,39 (2H, t, 3 = 6 Hz), 7,04 (4H, s).
81. Referenciapélda (A5. reakcióvázlat)
3eges hűtés közben 5 g 3-(4-metoxi-fenil)-propanol ml vízmentes piridinnel készült oldatához cseppenként kis adagokban hozzáadunk 3,80 g metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd víz adagolása után a maradékot 10 %-os sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot egymás után 1 π sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal
- 85 mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 6,32 g mennyiségben 3-(4-metoxi-fenil)-propil-metán-szulfonátot kapunk. NMR (CDC13):£ 1,75 - 2,36 (2H), 2,55 - 2,93 (2H), 3,00 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6 Hz),
6.70 - 7,30 (4H).
82. Referenciapélda (AT. reakciővázlat)
6,30 g 3-'4-metoxi-fenil)-propil-metán-szulfonát és 11,1 g nátrium-jodid 100 ml acetonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz ezután vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 6,62 g mennyiségben 3-(4-metoxi-fenil)-propil-jodidot kapunk.
NMR (CDC13):á 1,81 - 2,35 (2H), 2,18 (2H, széles t, J = = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (3H, s),
6.71 - 7,30 (4H).
83. Referenciapélda
A 82. referenciapéldában állítható elő a következő vegyület:
Fizikai jellemzők:
83. Referenciapélda: NMR (CDCip:é 1,80 - 2,34 (2H),
2,66 (2H, széles t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6 Hz), 3,81 (6H, s), 6,59 (3H, s).
(CXIII) képletű
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-jodid
84. Referenciapélda (AU. reakcióvázlat) Szobahőmérsékleten 1,55 g 3-(4-klór-fenil)-propanol és 2,51 g trifenil-foszfin 10 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához kis adagokban, cseppenként hozzáadjuk
2.42 g elemi jód 8 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát, a jódfogyasztást. ellenőrizve. Miután a reakcióelegy színe már többé nem változik, vizet adunk hozzá, majd a fölös jódot 5 %-os vizes nátrium-tioszulfat-oldat adagolása útján redukáljuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexánt használva. így 1,82 g mennyiségben 3-(4-klór-fenil)-propil-jodidot kapunk. .
NMR (CDCl-j): 1,92 - 2,40 (2H), 2,71 (2H, széles t, 3 = = 7 Hz), 3,13 (2H, t, 3 = 6 Hz), 6,91 - 7,40 (4H).
85. - 87. Referenciapéldák
A 84. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Fizikai jellemzők:
85. Referenciapélda: NMR (COC13)4 1;79 - 2,35 (2H),
(CXIV) képletü 2,70 (2H, t, 3 = 7 Hz),
3-(4-fluor-fenil)-propil- 3,13 (2H, t, 3 = 6 Hz),
-jodid 86. Referenciapélda: NMR 6,55 - 7,45 (4H). (CDC13): £ 1,90 - 2,47 (2H),
(CX V) kép16 ιű 2,32 (3H, s), 2,55 .- 2,90
3-(2-metil-fenil)-propil- (2H), 3,22 (2H, t, 3 =
-jodi d = 6 Hz), 7,11 (4H, s).
- 87 Fizikai jellemzők:
87. Referenciapélda: NMR (CDCl^):$ 1,86 - 2,42 (2H), (CXVI) képletű 2,14 - 3,00 (2H), 3,16
3-(4-ciano-fenil)-propil- (2H, t, J = 6 Hz), 7,13 -jodid - 7,71 (4H).
89. Referenciapélda (AV. reakcióvázlat)
Jeges hűtés közben 10 ml 65 %-os salétromsav-oldat és 10 ml tömény kénsavoldat elegyéhez 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 5,01 g fenil-propil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután szobahőmérsékleten 1 héten át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,50 g mennyiségben 2,3-dinitro-fenil-propil-bromidot kapunk.
NMR (CDC13): <§ 2,08 - 2,51 (2H), 3,20 (2H, dd, J = 7 Hz,
J = 9 Hz), 3,50 (2H, t, J - 6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 3 Hz).
90. Referenciapélda (AW. reakcióvázlat)
0,51 g 3-(4-amino-fenil)-propanol 5 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid-oldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék♦♦·· * · ··· « · ·*
- 89 • · • · • . ·« ·· *
• « ···· hoz metanolt és toluolt adunk, majd ezeket az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a műveletet megismételjük, amikor 1,04 g mennyiségben 3-(4-amino-fenil)-propil-bromid-hidrobromidot kapunk.
NMR (DMSO-d, + CDC1,) (3 :1):^1,91 - 2,47 (2H), 2,64 o y
- 3,03 (2H). 3,43 (2H. t, 3=6 Hz), 4,85 (3H, széles s), 7,40 (4H, s).
91. - 101. Referenciapéldák
A 33. referencia példa (2) és (3) lépéseiben ismer-
tetett módon állíthatók elő a k övetkező vegyületek:
Fizikai jellemzők:
91.' Referenciapélda: 1) NMR (DMSO-d,):£ 1,92 - 1.84
(CX-VII) képletű o (2H, m), 2,04 - 2,93 (12H,
1-/3-(4-hidroxi-feni1)- m), 4,50 - 5.20 (2H, széles),
-propil/-piperazin 6,65 (1H, d, 3 = 9 Hz),
6,96 (1H, d, 3 = 9 Hz)
• 2) MS: m/z 216 (M+).
92. Referencicpélda: - 1) NMR (0001.)4 1.50 - 2.05 (2H.
(CXVHI) képletű J m), 1,64 (1H, s), 2,06 -
l-/3-(4-klór-fenil)- - 3,01 (8H,m), 2,90 (4H,
-propil/-piperazin t, 3 = 5 Hz), 6,80 - 7,51
(4H, m)
2) MS: m/z 238, 240 (M+).
93. Referenciapéldd: 1) NMR (0001,)4 1.56 - 2.04 (2H,
(CXIX) képletű m), 1,80 (1H, s), 2,19 -
l-/3-(4-fluor-fenil)- - 2,78 (8H, m), 2,95 (4H,
-propil/'-piperazin t. 3 = 5 Hz), 6.B0 - 7,36
MS: m; · m/z 223 (M>1).
• .·
- 89 94. Referenciapélda:
1)
NMR (CXX) képletű
Fizikai jellemzők: (CDC13):J1,64 - 2,13 (2H, m), 2,04 (1H, s), 2,22 l-/3-(2,4-dinitro-fenil)- 2,53 (6H, m), 2,88 (4H,
-propil/-piperazin t,
Hz),
3,05 (2H,
95. Referenciapélda:
1)
NMR t, d,
Hz),
Hz), dd, J = 3 Hz,
7,61
8,38 (CXXI) képletű l-/3-(4-amino-fenil)-propil/-piperazin
2)
MS:
96. Referenciapélda:
1)
NMR (CXXII) képletű l-/3-(2-metil-fenil)-propil/-piperazin
2)
MS:
97. Referenciapélda:
(CXXIII) képletű
1-hexil-piperazin
MS:
(1H,
C1H,
Hz), 8,64 (1H, dd, J = 3 Hz).
(CDCip: £1,56 - 1,93 (2H, m), 2,18 - 2,64 (UH,
m), 2,89 (4H, t, □ = 5 Hz),
6,60 (2H, d, J = 9 Hz),
6,95 (2H, d, J = 9 Hz) m/z 219 (M+).
(CDCip: £1,53 - 1,92 (2H,
m), 2,28 C3H, s), 2,20 - 2,70 (8H, m), 2,88 (4H, t, J = 5 Hz), 7,09 (4H,
s) m/z 218 (M+).
(CDCl-j): $ 0,90
- 1,72 (8H, (3H,
m),
- 2,52 (6H,
t), 1,12 2,20 2,82 98. Referenciapélda:
NMR (CXXIV) képletű l-(difenil-metil)-piperazin
C4H, m/z 170 (M+).
- 3,00
m) (CDC13):S 2,20 - 2,48 (4H,
m), 2,76 - 3,04 (4H, m), 4,23 (1H, s), 7,04-- 7,52 (10H, m) ·· *· ♦ · ···· • · · «« ♦ ··· • * ····
Fizikai jellemzők:
99. Referenciapélda: NMR (CDC17):Á 1.62 - 1.98 (2H.
(CXXV) képletű m), 1.76 (IH, s), 2,20 -
l-/3-(4-metil-fenil)- - 2,48 (6H, m), 2;35 (3H,
-propil/'-piperazin s), 2,57 (2H, t, 3 = 8 Hz)
2,68 (4H, t, 3 = 5 Hz),
7,08 (4H, s)
MS: m/z 218 (M+).
100. Referenciapélda: NMR (CDC13): 6 1,60 - 2,01 (2H, m), 1,92 (IH, s), 2,18 -
(CXXVI) képletű
l-/3-(4-metil-fenil)- - 2,65 (8H, m), 2,87 (4H,
-propil/'-piperazin t, 3 = 5 Hz), 3,77 (3H,
s), 6,80 (IH. d, 3 = 9 Hz)
7,04 (IH, d, 3 = 9 Hz)
MS: m/z 234 (M+).
101. Referenciapélda: NMR (CDC13):c> 1,58 - 2,00 (2H, m), 1,86 (IH, s), 2,23 -
(CXXVII) képletű
1-/3-(3,4-dimetcxi- - 2,71 (8H, m), 2,91 (4H,
-fenil)-propil/- t, 3 = 5 Hz), 3,84 (6H,
“ΡίρεΓαζΐπ s), 6,60 - 6,90 (3H, m)
MS: m/z 264 (M+).
102. Referenciapélda (AZ. reakciővázlat)
0,86 g etcxi-karbonil-etilén-diamin, 1,33 g 3-fenil-propil-bromid és 1.0 g vízmentes kálium-karbonát 10 ml
tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyatő hűtő al-
kalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd az old hctctlan
részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomás on becs-
roljjK. h marace^oí ezuian z5 g alumínium-cxidon oszlop·♦· ·
- 91 kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így
0,54 g mennyiségben egyrészt N-(etoxi-karbonil)-N',N'-bisz(3-fenil-propil)-etilén-diamint, másrészt 0,60 g mennyiségben N-(etoxi-karbonil)-N'-(3-fenil-propil)-etilén-diamint kapunk. NMR (CDC13).J 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 - 2,02 (4H,
m), 2,20 - 2,87 (10H, m), 3,00 - 3,45 (2H, m),
4,12 (2H, t, 0 = 7 Hz), 5,13 (1H, széles), 7,21 (10H, s)
NMR (CDC13):S 1,21 (1H, s), 1,25 (3H, t, 0 = 7 Hz), 1,61 - 2,10 (2H, m), 2,45 - 2,93 (6H, m), 3,29 (2H, q, 0 = 6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7 Hz), 5,15 (1H, széles), 7,21 (5H, s).
103. Referenciapélda (BA. reakcióvázlat)
Lezárt kémcsőben 580 mg N-(etoxi-karbonil)-N'-(3-fenil-propil)-etilén-diamin 10 ml tömény sósavoldattal készült oldatát 120 °C-on hevítjük 1 éjszakán át, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd ismételt bepárlást végzünk.
Ennek a műveletsornak további kétszeri megismétlése után
630 mg mennyiségben N-(3-fenil-propil)-etilén-diamin-dihidrokloridot kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül visszük a következő műveletbe.
NMR (DMS0-d6):£ 1,76 - 2,20 (2H, m), 2,48 - 3,10 (2H, m),
3,22 (4H, s), 7,28 (5H, 2) 8,0 - 10,0 (5H, széles) MS: m/z 179 (M++l).
104. Referenciapélda
A 102. és 103. referenciapéldákban ismertetett módon állítható elő a következő vegyület:
·· a ·· · • · ···· ·· ♦··· ·· • · · * · · • · · I» φ * · · ··
2.24 (CXXVIII) képletü
m), 2,92
3,38 (4H,
s), 7,26 (10H,
-dihidroklorid
105. Referenciapélda (BB. reakciővázlat)
250 mg 3-(4-ci8no-ferdl)-propil-joaid, 0,85 g víz mentes piperazin és 0,5 g kálium-karbonát 10 ml tetrahidro furámnál készült oldatát visszafelyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extra hálást végzünk. Az extr-aktumot telített vizes nátrium-klorid
-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát mg mennyiségben kapunk.
2.04 (1H, s)
2.19
- 2,54
t. J =
J = 9 Hz), 7 (2H, d, J =
Hz)
106. Referenciapélda (BC. reakciővázlat)
Jeges hűtés közben 1,/6 g 1-benzil-piperazin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 g n-
- 93 át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk.
így 2,8 g mennyiségben nyers l-benzil-4-(butil-amino-karbonil)-piperazint kapunk. Ezt a köztiterméket további tisztítás nélkül vetjük alá a következő műveletnek.
NMR (CDC13):£ 0,90 (3H, t), 1,1 - 1,7 (4H, m), 2,2 - 2,6 (4H, m), 3,0 - 3,6 (6H, m), 3,50 (2H, s), 4,5 (1H, széles s), 7,0 - 7,5 (5H, m).
107. Referenciapélda (BD. reakcióvázlat)
3,52 g 1-benzil-piperazin, 3,5 g 3-fenil-propionsav és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadunk 4,5 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk, majd az így kapott keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezt követően hagyjuk a fázisokat szétválni, majd az etil-acetátos fázist egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 6 g menynyiségben l-benzil-4-(3-fenil-propionil)-piperazint kapunk. NMR (CDC13): 5 2,1 - 2,5 (4H, m), 2,4 - 3,2 (4H, m), 3,3 - 3,8 (4H, m), 3,45 (2H, s), 7,1 - 7,4 (10H, m).
108. Referenciapélda (BE. reakcióvázlat)
2,8 g l-benzil-4-(butil-amino-karbonil)-piperazin ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 250 mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátort, majd katalitikus redukálást végzünk, míg a hidrogéngáz abszorpciója alábbhagy. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,2 g mennyiségben l-(butil-aminc-karbonil)-piperazint kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül vetjük alá .a következő műveletnek. NMR (CDCip0,92 (3H, t), 1,1 - 1,7 (4H, m), 2,7 - 3,0 (4H, m). 3,0 - 3,5 (6H, m).
109. Referenciapélda (BF. reakcióvázlat)
A 108. referenciapéldában ismertetett módon kiindulási anyagként l-benzil-4-(3-fenil-prcpionil)-piperazint használva l-(3-fenil-propionil)-pipercZÍnt állítunk elő. MS: m/z 218 (M*).
110. Referenciapélda (BG. reakcióvázlat) jeges hűtés közben 2,0 g N-(benzil-oxi-karbonil)-szerin, 1,57 g l-(3-fenil-propil)-piperazin és 1,04 g l-hidrcxi-benzotiazol 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,58 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk. majd egymás után két adag 4 %-os vizes'nátrium-hidrogén-karbcnát-olcattal, egy adag vízzel és egy adag telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor-2,39 g mennyiségben a 95 - 97 °C olvadáspontú l-/2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-hidroxi-propionil/-4-(3-fenil-propil)-piperazint kapjuk.
Elemzési eredmények a C~,H,nN,0, képlet alapián: /4 31 3 4 7^
H% /,26
. E / r
111. Referenciapélda (BH. reakcióvázlat)
1,12 g l-/2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-3-hidroxi-propionil/-4-(3-fenil-propil)-piperazin 30 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-áramban addig keverjük, míg a hidrogéngáz abszorpciója alábbhagy. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 800 mg mennyiségben l-(2-amino-3-hidroxi-propionil)-4-(3-fenil-propil)-piperazint kapunk. NMR (CDC1j):£ 1,7 - 2,0 (2H), 1,8 - 2,6 (3H, D20-val cserélhető), 2,3 - 2,8 (8H), 3,4 - 3,8 (7H), 7,1 - 7,3 (5H) MS: m/z 291 (M+).
112. Referenciapélda (BI. reakcióvázlat)
200 mg 4-(heptil-oxi)-benzil-amin, 150 mg 65 %-os vizes glicerinsav-oldat és 110 mg 1-hidroxi-benzotriazol 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 160 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen. így 80 mg mennyiségben N-/4-(heptil-oxi)-benzil/-gliceramidot kapunk.
* · ·>
··♦· ·« «
• ·· ···· · * · 1 ♦ · · * * ·♦· • · ·* • ♦ β ···»
- 96 NMR (C3C13):£ 0;90 (3H, széles t), 1,2 - 1,5 (8H), 1,7 -
- 1,9 (2H), 3,0 (1H, D2O-V6I cserélhető), 3,8-
- 4,0 (2H), 3,9 (1H, D^O-val cserélhető), 4,1-
- 4,3 (1H), 4,38 (2H,· d, J = 6 Hz), 6,88 (2H,d,
0=8 Hz), 7,18 (2H, d, 0 = 8 Hz), 7,0 - 7,3 (1H, □20-val cserélhető)
MS: m/z 309 (M+).
113. Referenciapélda (B3. reakcióvázlat)
1,15 g 2-(3-piridil)-l-pirrolin-4-karbonsav-monohidrobromid, 770 mg 1-heptil-piperazin, 860 mg diciklohexil-karbodiimid és 560 míg 1-hidroxi-benzctriazol 15 ml N.N-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot 1 n sósavoldattal extraháljuk. Az így kapott vizes fázis ρΗ-értékét 10-re beállítjuk kálium-karbonáttal, majd etil-acetáttal ismételten extrahálást végzünk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen cszlopkromatogrsfálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,01 g mennyiségben 1-heptil-4-/2-(3-piridi1)-2-pirroliη-5-il-karbon!l/-piperazint kapunk.
NMR (CDC1-) £ 0,91 (3H, t, 3 = 6 Hz), 1,12 - 1,72 (1CH,
m). 1,92 - 2,93 <9H, mj, 2,95 - 3.26 (2H, m), • t ·♦·· ··· • 9 9 · · «.
* a> * ·· . :··:·
- 97 3,37 - 4,30 (3H, m), 5,04 - 5,30 (1H, m), 7,26 - 7,46 (1H, ddd, 3 = 1 Hz, 3 = 5 Hz, 3 = 8 Hz),
8,18 (1H, dt, 3 = 2 Hz, 3 = 8 Hz), 8,68 (1H, dd, = 2 Hz, 3 = 5 Hz), 9,05 (1H, dd, 3 = 1 Hz, 0 = = 2 Hz)
MS: m/z 356 (M+).
114. Referenciapélda
A 113. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a következő vegyület:
Fizikai jellemzők:
114. Referenciapélda: 1) NMR (COCl-j): £ 1,67 - 2,08 (2H,
XXXVIII) képletű m), 2,08 - 2,93 (9H, m),
l-(3-fenil-propil)-4-/2- 2,93 - - 3,28 (2H, m),
-<3-piridil)-2-pirrolin-5- 3,30 - - 4,32 (3H, m),
-il-karbonil/-piperazin 5,00 - - 5,33 (1H, m),
7,05 - - 7,52 (6H, m),
8,19 (1H, dt, 3 = 2 Hz,
- 8 Hz), 8,69 (1H, dd, = 2 Hz, 3 = 5 Hz), 9,05 (1H, dd, 3=2 Hz, 3 = = 2 Hz)
2) MS: m/z 376 (M+).
115. Referenciapélda (BK. reakcióvázlat)
A 80. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő az l-bróm-3-fenil-bután.
NMR (CDC13):<Í 1,29 (3H, d, 3 = 7 Hz), 2,11 (2H, q, 3 = = 7 Hz), 2,64 - 3,50 (3H, m), 7,24 (5H, s).
• A •
···
116. Referenciapélda
A 102. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (CXXIX) képletű 4-'(3-fenil-butil)-l-(etoxi-karbonil)-piperazin.
NMR (CDC13):£1,11 - 1,50 (6H, m), 1,56 - 3,05 (7H, m),
3,50 (4H, t, 3 = 6 Hz), *,19 (2H, q, 3 = 7 Hz), 7,24 (5H, s).
117. Referenciapélda
A 103. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (CXXX) képletű l-(3-fenil-butil)-piperazin.
NMR (CDC13) :^1,24 (3H, d, 3 = 7 Hz), 1,76 (2H, q, 3 = = 7 Hz), 1,93 (1H, s), 2,10 - 2,46 (6H, m), 2,51 - 2,97 (5H, m), 7,00 - 7,38 (5H, m)
MS: m/z 218 (M+).
1. Példa /(CXXXI) képletű vegyület/ ^C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 600 mg
N-Cterc-butcxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav ml tetrahidrofuránr.al készült oldatához hozzáadunk egymás után 390 mg L-metionin-metil-észter-hidrokloridot, 390 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 190 mg N-metil-morfolint és 440 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd az az említett hőmérsékleten ].órán át így kapott reakcióelegyet és ezután szobahőmérsék1 órán át keverjük.
kiszűrjük, majd majd a kapott ol.datvizes nátriij hidrogén-karbonát-olcattal és vízzel mossuk,
- 99 • · · ····· ·· • · · · · ·· · · • · · · · · • · · ····· ······· · · ···· ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 440 mg mennyiségben olaj formájában /N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonil/-L-metionin-metil-észtert kapunk. NMR (CDC13):$ 1,36 (9H, s), 1,8 - 2,2 (3H, m), 2,2 - 2,6 (2H,m), 3,26 (ÍH, dd), 3,6 (ÍH, dd), 3,78 (3H,
s), 4,6 - 4,8 (1H, m), 4,86 (ÍH, dd), 6,02 (ÍH, s), 7,3 (ÍH, dd), 7,8 - 8,0 (ÍH, m), 8,52 (ÍH, dd), 8,65 (ÍH, dd).
2. Példa /(CXXXII) képletű vegyület/ °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 1,3 g N-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,16 g L-metionin-metil-észter-hidrokloridot, 1,17 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 560 mg N-metil-morfolint és 1,32 g diciklohexil-karbodiimidet az itt megadott sorrendben, majd az így kapott reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten ugyancsak 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Szilikagélen oszlopkromatográfiásan eluálószerként kloroform és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével végzett tisztítás után 820 g mennyiségben olajként /N-formil-2-(3-piridil)~ -tiazolidin-4-karbonil/-L-metionin-metil-észtert kapunk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: N % = 10,96 talált:
N % = 10,62
100 -
NMR (CDC13):$ 2,08 (3H, s), 1,8 - 2,6 (4H, m), 3,2 - 3,5 (1H, m), 3,8 (3H. s), 3,5 - 3,8 (1H, m), 4,5 - 4,8 (ÍH, m), 4,8 - 5,1 (1H, m), 6,1 és 6,41 (s, illetve 1H), 7,2 - 7,5 (1H, m), 7,8 - 8,0 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,4 - 8,9 (2H, m).
3. Példa /(CXXXIII) képletű vegyület/ jeges hűtés közben 430 mg /N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiszolidin-4-karbonil/-L-metionin-iTietil-észterhez hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml □ioxános 4 n sósavoloatct jeges hűtés közben. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 300 mg mennyiségben a 110 °C olvadáspontú /2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonil/-L.“metionin-metil-észter-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C-jképlet alapján: számítctt: C% = 40,36 H% = 5,64 N% = 9,41 talált: C% = 40,00 H%. = 5,35 N% = 9,24.
4. Példa (BL. reakcióvázlat) °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 600 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 350 mg L-leucin-metil-észter-hidrokloridot, 390 mg 1-hidrcxi-benzotriszolt, 190 mg N-metil-morfolint és 440 mg
101 diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet egymás után 0,5 mólos vizes citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 830 mg mennyiségben olajos /N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-kacconil/-L-leucin-metil-észtert kapunk. Ebből a vegyületből 800 ~j-hoz jeges hűtés közben hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsa\=t, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 10 ml etil-acetátot adunk és az így kapott oldatot csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot ezután feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 3 ml 2,2 , dioxánnal készült sósavoldatot adunk. Az ekkor kapott reaecióelegyet 1 éjszakán át jeges hűtés közben állni hagyjuk.
A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 510 mg mennyiségben a 97 - 100 °C olvadáspontú /2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karborii/-
-L-leucin-metil-észter-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H23N3°3S ' . 2 HC1 . 4/5 képlet alapján
számított: C%= 45,24 H%=6,31 N%=9,89 S%=7,55
talált: C%=45,21 H%=5,98 N%=9,85 S%=7,55.
f
102 -
5. Példa /(CXXXIV) képletű vegyület/
A 4. példában ismertetett módon eljárva, oe- kiindulási anyagként N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-pirioil)-tiazolidin-4-karbonsavat és D,L-alfa-aminc-vajsav-metil-észter-hidrokloridot használva a 98 - 100 C olvadáspontú 2-/2-(3-piridil)-ti3zolidin-4-il/-karbonil-amino-vajsav-metil-észter-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a C-, ΗΊ QN-,0-,S . 2 HC1 . H~0 képlet
17 j Z alapján:
számított: C h = 42,00 talált: 0 % = 42,08.
6. Példa /(CXXXV) képletű vegyület/
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként N-(terc-butoxi-karboni1)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és D-metionin-etil-észter-hidrokloridot használva. így a 94 - 96 °C olvadáspontú /2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonil/-D-metionin-etil-észterszámítotr:
0¾ = 42.07 talált:
7.
C16H23 .5,87 . 2 HC1
4/5
9.20
8.89
Példa /(CCXXXII) képletű vegyület/
SV
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyauként N-(terc-butoxi-karbonil)
2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és L-metionin-amio-hidrokloridot
MC
8. Példa /(CXXXVI) képletü vegyület/
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és glicin-metil-észter-hidrokloridot használva. így a 116 - 118 °C olvadásponté /2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonil/-glicin-metil-észter-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C alapján: 12H15N3°3S · 2 HC1 . E^O képlet
számított: C % = 38,72 H% =5,14 = 11,29
talált: C % = 38,99 H% = 4,62 N% = 10,99.
9. Példa (BM. reakcióvázlat) °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 600 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 200 mg 3-(metil-tio)-propil-amint, 390 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 440 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 0,5 mólos vizes citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 250 mg mennyiségben N-/3-(metil-tio)-propil/-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapunk. Ehhez a vegyülethez ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsavat, majd a reakcióelegyet a
4. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 130 mg
104 mennyiségben olaj formájában N-/3-(metil-tio)-propil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidrokloridot kapunk. NMR (DMS0-d.):é 1,6 - 1,9 (2H), 2,08 (3H), 2,4 - 2,6 (2H),
3,0 - 3,7 (4H), 4,05 - 4,50 (1H), 5,9 - 6,1 (1H),
7,4 - 9,2 (4H).
10. Példa /(CXXXVII) képletű vegyület/
A 9. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként N-(terc-butoxi-karbonilj-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és n-heptil-amint használva.
így N-(n-heptil)-2-(3-piridil)-ti azolidin-4-karboxamid-dihiorokloridot kapunk.
NMR (DMSC-dé):5 0,6 - 1,1 (3H), 1,1 - 1,8 (10H), 2,9 - 3,9 (4H), 4,4 -4,7 (1H), 6,20 (1H), 8,0 - 8,3 (1H), 8,6 - 9,3 (3H).
11. Példa /(CXXXVII1) képletű vegyület/
A 9. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és 2-amino-piridint használva.
így a 145 °C olvadáspontú N-(2-piridil)-2-(3-piridil)-tiazolidin
-4-karboxamid-trihidroklorido.t kapjuk.
Elemzési eredmények a ^H^N^DSCl^ képlet alapján: számított: C% = 42,49 H% = 4,33 5¾ = 8,10 talált: C% = 42,83 H% = 4,58 S% = 3,03.
12. Példa /(CXXXIX) képletű vegyület/
A 9. példában ismertetett módon járunk el, kiindu lási anyagként N-(terc-butoxi-karhoni1)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és o-anizidint használva. így %-os hozammal
105 <-2-(3-piridin)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C^H-^N^C^SC^ képlet alapján:
számított: C% = 49,49 H% = 4,93 N% = 10,82 talált: C% = 49,29 H% = 5,18 N% = 10,38.
13. Példa /(CXL) képletű vegyület/
630 mg 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 350 mg m-anizidin, 650 mg diciklohexil-karbodiimid és 430 mg 1
-hidroxi-benzotriazol 8 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás után két rész vízzel, majd egy-egy rész vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, 230 mg mennyiségben N-(3-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapva. Ezt a vegyületet azután föloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 1 ml 2 n, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 250 mg mennyiségben a 129 °C olvadáspontú N-'3-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 49,49 H%= 4,93 talált: C% = 49,49 H%= 5,08
N% = 10,82
N% - 10,56
S% = 8,26
S% = 8,24.
106 -
14. Példa /(CXLI) képletű vegyület/
A 13. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és 2-fenil-etil-amint használva. így 81 %-os hozammal a 115 °C olvadáspontú N-(2-fenil-etil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbpxamid-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C^-H^N-^GSC^- képlet alapján:
számított: 0¾ = 52,85 H% = 5,48 = 10,88 S% = 8,30 talált: C% = 52,25 H% =5,74 N% = 10,77 S% = 8,16.
15. Példa /(CXLII) képletű vegyület/
A 13. példában ismertetett módon járunk el, kiindu lási anyagként a 2. referenciapéldában ismertetett vegyületet és 3-(metil-tio)-propil-amint használva. így a 70 °C olvadáspontú N-/3-(metil-tio)-propil/-2-(4-piridil)-tiazolicin-4-karboxamid-dihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a 0-,->HO, N-,OSQC1Q képlet alapián:
1J» zl 3 Z Z számított: 0¾ = 42,16 = 5,72 N% = 11,35 talált: C% = 41,65 H% = 5,83 . = 10,87.
16. Példa /(CXLIII) képletű vegyület/
1,50 g piridin-2-karboxaldehid és 1,70 g L-cisztein %-os etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott szirupos anyagot feloldjuk 35 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2,89 g diciklohexil-karbodiimioet, 1,89 g 1-hidrcxi-benzotriazolt és 1,62 g 3-(metil-tio)-propil-amint. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal .
β
- 107 hígítjuk és az oldahatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vízzel kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk a megadott sorrendben, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,50 g mennyiségben N-/3-(metil-tio)-propil/-2-(2-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapunk. Ebből a vegyületből 800 mg-ot feloldunk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 2 n, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, majd a maradékot megszárítjuk. így 830 mg mennyiségben a 65 °C olvadásponté N-/3-(metil-tio)-propil/-2-(2-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-hidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a (31^22^302^2^1 képlet alapján:
számított: C% = 44,37 H% = 6,30 N% = 11,94 S% = 18,22 talált: C% = 44,59 H% = 6,09 N% = 11,79 S% = 18,38.
17. Példa (BN. reakcióvázlat)
630 mg 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 520 mg 3,4,5-trimetoxi-anilin, 650 mg diciklohexil-karbcdiimid és 430 mg 1-hidroxi-benzotriazol 8 ml N,N-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot
«·· *4 4 · * · • · 4 4». · • · ► ···· ·
- 108 szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 370 mg mennyiségben N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 2 ml 2 n, dioxánnal készült sosavoldatot adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttalmossuk és szárítjuk. így 200 mg mennyiségben a 130 - 132 °C olvadáspontú N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidrc-kloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a £^23^3^4^½ képlet alapján: számított: C%=48,22 HV5,17 N%=9,37 S%=7,15 talált: CV48,23 HV5,35 N%=9,02 5%=7,12.
18. Példa /(CXLIV) képletű vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és anilinből a 145 - 148 C olvadáspontú N-fenil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő. '
NMR (DMSO-d,):5 3,4 - 4.2 (2H), 4,96 (1H, t), 6,31 és 6,35 o (s, illetve 1H), 7,0 - 7,4 (3H), 7,6 - 7,8 (2H),
8,10 (1H, dd), 8,9 - 9,0 (2H), 9,3 (1H).
19. Példa (BO. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és benzil-aminból a 126 - 130 °C olvadáspontú N-benzil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMSO-d,):8 3,2 - 3,7 (2H), 4.3 - 4,6 (3H), 6,08 és o
6,14 (s, illetve 1H), 7,3 (5H), 8,06 (1H, cd),
8,7 - 9,0 (2H), 9,1 - 9,2 (1H).
• · · · · * · • ♦· ·
- 109 -
20. Példa /(CXLV) képletü vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)~
-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-metil-benzil-aminból a
130 - 136 °C olvadáspontú N-(4-metil-benzil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő 58 %-os hozammal.
Elemzési eredmények a Cph^N-jOSCl? képlet alapján:
számított: C% = 52,85 H% = 5,48 N% = 10,88 5% = 8,30 talált: C% = 52,64 H% = 5,56 N% = 10,81 S% = 8,38.
21. Példa /(CXLVI) képletü vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-fenil-butil-aminból 63 %-os hozammal a 100 - 104 °C olvadásponttá N-(4-fenil-butil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklcrid állítható elő.
Elemzési eredmények a C^^N^OSC^ számított: C% = 54,36 H%= 6,15 talált: C% = 54,44 H%= 6,16
0,2 h^O képlet alapján:
N%= 10,01 S%= 7,6N%= 10,08 S%= 7,68
Cl%= 16,84
Cl%= 16,59.
22. Példa /(CXLVII) képletü vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)
-tiazolidin-4-karbonsavból és N-metil-benzil-amiroól a
105 - 110 °C olvadáspontú N-benzil-N-metil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a ΟρΕ^Ν^Οδϋ^ számított: C%= 50,50 H%= 5,73 talált: C%= 50,63 H%= 5,60 h^O képlet alapján:
N%= 10,39
N%= 10,43
S%= 7,93
S%= 7,96
Cl%= 17,54
Cl%= 17.26
110 ···♦ · • · · • · ·
23. Példa (BP. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)
-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-(4-fenil-butoxi)-benzil-aminból 72 %-os hozammal a 133 - 135 °C olvadáspontú
N-/4-(4-fenil-butcxi)-benzil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbcxarriid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a C26H31N3°25C12
0,2 E^O képlet alapján:
számított: C%= 59,58
H%= 6,04
N%= 8,02 S% = 6,12 Cl%= 13,53 talált: C%= 59,58 H%= 6,02
N%= 7,96 5%= 6,23 Cl%= 13,58.
24. Példa /(CXLVIII) képletű vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)
-tiazolidin-4-karbünsavból és 4-(heptil-oxi)-benzil-aminból a 155 - 160 °C olvadáspontú N-/4-(heptil-oxi)-benzil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a 023^33^2^2 ' . 0,3 E^O képlet alapja n:
számított : C%= 56,16 H%= 6,88 N%= 8,54 S%= 6,52 Cl%= 14,41
talált: C% = 56,11 ' H% = 6,84 N%= 8,47 S%= 6,53 Cl%= 14,50
25. Példa /(CXLIX) képletű vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)
-tiazolidin-4-karbonsavból és 3-(4-fenil-butoxi)-benzil-aminból 41 %-os hozammal a 88 - 93 °C olvadáspontú N-/3-(4-fenil-butoxi)-benzil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a C0^H,,N,D^SC10 zo jí j í. Z . 0,5 EL0 kéolet z alapj án:
számított : C%= 58,97 H%= 6,09 M- 7,94 S%= 6,06 Cl%= 13,39
talált: C%= 58,96 . H%= 6,07 MO, _ ι sí c - 7,96 S%= 6,11 Cl%= 13,36
• ·· *···· * * ·*· ·· » · · · • · · · * <
·· »··«·· ······· < · 9··9
- 111 -
26. Példa /(CL) képletű vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 3-(heptil-oxi)-benzil-aminból a 135 - 140 °C olvadásponté N-/3-(heptil-oxi)-benzil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C%= 56,76 H%= 6,84 N%= 8,64 S%= 6,59 talált: C%= 56,68 H%= 6,85 N%= 8,69 5%= 6,62.
27. Példa /(CLI) képletű vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 2-amino-5-/(4-fenil-butil)-tio/-l,3,4-tiadiazolból a 99 - 105 °C olvadáspontú N-/5-/(4-fenil-butil)-tio/-l,3,4-tiadiazol-2-i1/-2-(3-piridil(-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C%= 47,54 H%= 4,75 N%= 13,20 S%= 18.13 talált: C%= 47,58 H%= 4,84 N%= 13,09 S%= 18,28.
28. Példa /(CLII) képletű vegyület/
2-(3-kinolil)-tiszolidin-4-karbonsavból és 3-(metil-tio)-propil-aminból a 122 - 126 °C olvadáspontú N-/3-(meril-tio)-propi1/-2-(3-kinolil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a C17H23N-5OS2CI2 · 0,5 h^O képlet alapján: számított: C%=47,55 H%= 5,63 N%=9,78 S%= 14,93 Cl%= 16,51 talált: C%= 47,57 H%= 5,72 NV9,75 S%= 15,02 Cl%= 16,47.
* ·« ·«·· · ·« **·«·*· « · ♦ « · · · · • · · · ·· · · »······ · · ···«
- 112 -
29. Példa /(CLIII) képletű vegyület/
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-kinolil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-fenil-butil-aminból 53 %-os hozammal a 116 - 122 °C olvadáspontú N-(4-fenil-butil)-2-(3-kinolil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid ál-
A 17. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és pirrolidint használva. így a 136 °C olvadáspontú 1-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-pirrclidin-dihidrokloricot kapjuk.
NMR (DMS0-dé):^ 1,60 - 2,13 (4H, m), 3,0 - 3,90-(6H, m),
4,55 - 4,71 (1H, m), 6,09 és 6,26 (s,illetve ÍH), 8,08 (1H, dd), 8,72 - 9,20 (3H, m).
31. Példa (BR. reakcióvázlat)
A 17.példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és morfolinból a 143 °C olvadáspontú 4-,/2-(3-pirioil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-morfolin-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-dé):§ 2,97 - 3,78 (10H, m), 4,62 - 4,78 (ÍH,
m), 6,00 és 6,23 (s, illetve 1H), 8,05 (1H, dd),
8,71 - 9,10 (3H, m).
• · « · • *· · · • · *
- 113 -
32. Példa (BS. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 1-fenil-piperazinból 79 %-os hozammal a 169 °C olvadásponté l-fenil-4-/2-(3-piridil)-tiazolin-4-il-karbonil/-piperazin-trihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-dJ:£ 3,04 - 4,20 (10H, m), 4,64 - 4,84 (1H, o
m), 6,00 és 6,23 (s, illetve 1H),.7,O4 - 7,64 (5H,
m), 7,99 - 8,14 (1H, m), 8,70 - 9,16 (3H, m).
33. Példa (BT. reakciővázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és piperidinből 48 %-os hozammal a 172 °C olvadáspontú l-/2-(3-piridil)-tiazolin-4-il-karbonil/-piperidin-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a N^OSC^ · 0,3 h^O képlet alapján:
számított: C%= 47,27 H%= 6,12 N%= 11,81 S%= 9,01 Cl%= 19,93 talált: C%= 47,36 H%= 6,03 N%= 11,75 S%= 9,01 Cl%= 19,71.
34. Példa (BU. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és ciklohexil-aminból a 139 °C olvadásponté N-ciklohexi1-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-d6):í 0,90 - 1,95 (UH, m), 3,06 - 3,69 (3H,
m), 4,39 (1H, dd), 6,07 és 6,14 (s, illetve 1H),
8,03 (1H, dd), 8,46 - 9,13 (3H, m).
35. Példa (BV. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és izoamil-aminból 47 %-os hozam-
• · • · · · • ···· · • · ···· ·· ·*·· · • · · · mai a 115 °C olvadáspontú N-(3-metil-butil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a C-j ^í^N^OSC^ · 0.3 H^O képlet alapján: számított: C%= 47,14 H%= 6,39 N%= 11,78 S%= 8,99
talált: C%= 47,24 H%= 6,59 N%= 11,56 S%= 9.10 36. Példa (BW. reakcióvázlat) A 17. példában ismertetett módon 2-C3-piridil)-
-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-benzil-piridinből 60 %-os hozammal a 135 °C olvadáspontú 4-benzil-l-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperidin-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMSD-d ):é 0,76 - 2,06 (5H, m), 2,35 - 4,54 (8H, m),
4.68 - 5,08 (IH. m), 6,08 és 6.28 (s, illetve ÍH), 7,06 - 7,28 (5H, m), 8,07 (IH, dd), 8,71 - 9,30 (3H, m).
37. Példa (BZ. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)~
-tiazolidin-4-karbonsavból és l-(3-fenil-propil)-piperazinból 60 %-os hozammal a 144 DC olvadáspontú l-(3-fenil-propil)-4-/2-(3-piridil)-ti ázolidin-4-il-karbonil/-piperazin-trihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-dz): £1,85 - 4,86 (17H, m), 5,97 és 6,18 (s, illetve IH), 7,10 - 7,48 (5H, m), 8,06 (IH, dd), ' 8,65 - 9,12 (3H, m).
38. Példa (CA. reakcióvázlat)
A 17. példában ismertetett móoon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-(4-fenil-butcxi)-anilinből
PB %—os hozammal a 11 / C olvacaspontú N—/4—<4—fenil—butuxi > —
• · • * 9»«Λ4 • · · « ·4 • ♦ ♦ · · • · ««*♦ · •·· · 4···«
- 115 -fenil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a C23H?^N302SC12 képlet alapján: számított: C%= 59,28 H%= 5,77 N%= 8,30 S%= 6,33 talált: C%= 59,65 H%= 5,76 NV 8,40 S%= 6,39.
39. Példa (CB. reakcióvázlat)
Jeges hűtés közben 510 mg 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 490 mg 1-hidroxi-benzotriazol, 680 mg nonadecil-amin és 12 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 500 mg diciklohexil-karbodiimid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 250 mg mennyiségben a 108 - 110 °C olvadáspontú N-nonadecil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapjuk. Elemzési eredmények a 02θΗ^θΝ305 . 1/5 h^O képlet alapján: számított: C%= 70,30 H%= 10,20 N%= 8,78 S%= 6,70 talált: C% = 70,37 H%= 10,34 N%= 8,83 S%= 6,80.
116
40. Példa (CC. reakcióvázlat)
A 39. példában ismertetett módon 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és decil-aminból 80 %-os hozammal a 88 °C olvadáspontú N-decil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid állítható elő.
Elemzési eredmények a C1oH,nN,0S képlet alapján:
ly J>U J> ~ számított; C%= 65,48 H%= 8,68 N%= 12,06 5%= 9,20 talált: C%= 65,16 H%= 8,80 N%= 11,91 S% - 9,04.
41. Példa (CD. reakciővázlat)
A 39. példában ismertetett módon N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és tiraminból 100 %-os hozammal a 76 DC olvadáspontú N-/2-(4-hidroxi-fenil)-etil/-3-íterc-butcxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid állítható elő.
NMR (0001^)41,34 (9H, s), 2,72 (2H, t), 3,22 (1H, dd),
3,43 - 3,70 (3H, m), 4,80 (1H, dd), 5,99 (1H, s), 6,70 - 7,03 (4H, m), 7,19 - 7,32 (1H, m), 7,75 - 7,84 (lH,m), 8,51 (1H, dd), 8,63 (1H, d).
42. Példa (CE. reakciővázlat) jeges hűtés közben 500 mg 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 380 mg D-benzil-hidrcxil-amin, 480 mg 1-hidroxi-benzotriazol, 240 mg N-metil-morfolin és 15 ml tetrahiorofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 490 mg diciklohexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás
··** »
- 117 után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva, így 260 mg mennyiségben N-(benzil-oxi)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 1,5 ml 2 n, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 240 mg mennyiségben a 115 °C olvadáspontú N-(benzil-oxi)-2-(piridin-3-il)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidrokloridot kapjuk.
NMR (DMS0-d6):£ 3,02 - 3,52 (2H, m), 4,07 - 4,20 (1H, m),
4,90 (2H, s), 6,00 és 6,08 (s, illetve 1H), 7,28 - 7,53 (5H, m), 8,07 (1H, dd), 8,64 - 9,26 (3H, m).
43. Példa (CF. reakciővázlat)
Jeges hűtés közben 810 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 260 mg 4-metil-piperidin, 530 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 10 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 540 mg diciklohexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át s ezután szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes
- 118 - * «· «<·· r·· ·· · · * · ·· r · • ' * · ·4 ♦ » · »··*4 »*····· · r ··»· nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott 4-metil-l-/3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperidinhez 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk etil-acetátban. A kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiasan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva.Az ekkor kapott 4-metil-l-/2-(3-piridíl>tiazolidin-4-il-karbonil/-piperidint . feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 3 ml 2 n, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, így 530 mg mennyiségben a 130 °C olvadáspontú 4-metil-l-/2-(3-piridil)-tiazolidin-3-il-karbonil/-piperidin-dihidrokloridct kapjuk.
15^23^3^¾ képlet alapján:
HV 6,39 »Λ= 11,53 S%= 8,80
H%= 6,60 N%= 11,47 SV 8,63.
reakcióvázlat)
A 43. példában ismertetett módon N-(terc-butcxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és N,N-dimetil-etilén-diaminból a 150 °C olvadáspontú N-/2-(N,N'-dimetil-amino)-eti1/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbcxamíd-trihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a számított: 0¾ = 49,45 talált: CV 49,59
44. Példa (CG.
»· ·
- 119 NMR (DMS0-d6):$ 2,63 - 3,80 (12H, m), 4,26 - 4,50 (1H,
m), 6,01 és 6,08 (s, illetve 1H), 8,06 (1H, dd),
8,70 - 9,18 (3H, m).
45. Példa (CH. reakciővázlat)
A 43. példában ismertetett módon N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazoli.din-4-karbonsavból és N-metil-N-fenil-hidrazinból 58 %-os hozammal a 145 °C olvadáspontéi N'-metil-N'-fenil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbohidrazin-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-d6):£ 3,04 - 3,72 (5H, m), 4,28 - 4,50 (1H, m),
6,03 és 6,12 (s, illetve 1H), 6,70 - 7,32 (5H,
m), 8,07 (1H, dd), 8,69 - 9,17 (3H, m).
46. Példa (Cl. reakciővázlat)
A 43. példában ismertetett módon N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 4-fenil-piperidinből 48 %-os hozammal a 115 °C olvadásponté 4-fenil-l-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperic:n-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMSO-dg) :^1,32 - 2,08 (4H, m), 2,58 - 3,82 (6H, m),
3,96 - 5,00 (2H, m), 6,04 és 6,28 (s, illetve 1H), 7,0B - 7,44 (5H, m), 8,06 (1H, dd), 8,68 - 9,16 (3H, m).
47. Példa (CJ. reakciővázlat)
A 43. példában ismertetett módon N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 1-metil-piperazinból a 182 °C olvadáspontéi l-metil-4-/2-(3-piridir)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin-trihidroklorid állítható elő.
- 120 • · ♦ ···* · ··« ···· * · «···
NMR (DMS0-d6):í 2,62 - 5,00 (14H, m), 6,03 és 6,22 (s, illetve 1H), 8,09 (1H, dd), 8,70 -9,20 (3H, m).
4B. Példa (CK. reakcióvázlat)
A 43. példában ismertetett módon N-(terc-butcxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 1n -benzil-piperazinból 63 %-os hozammal a 165 Έ olvadáspontú l-benzil-4-/'2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin-trihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-d6):£ 2,76 - 4,80 (13H, m), 5,93 és 6,15 (s, illetve 1H)·, 7,36 - 7,80 (5H, m), 8,03 (1H, dd), 8,62 - 9,10 (3H, m).
49. Példa (CL. reakcióvázlat)
A 43. példában ismertetett módon N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból és 1-(4-fenil-butil)-piperazinból 98 %-os hozammal a 157 DC olvadáspontú 1-(4-fenil-bcti1)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin-trihidroklorid állítható elő. NMR (DMS0-d6):& 1,33 - 1,85 (4H, m), 2,30 - 2,76 (8H, m),
2,86 - 3,78 (6H, m), 3,99 - 4,30 (1H, m), 5,96 és 6,17 (s, illetve 1H), 7,12 - 7,44 (6H, m),
8,12 (1H, dd), 8,72 - 9,17 (2H, m).
50. Példa (CM. reakcióvázlat)
Jeges hűtés közben 680 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 240 mg fenil-hidrazin, 450 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 450 mg diciklohexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reaKCióeiegyet jeges huies közben 1 órán at,
·· *· ·<·· · • · · ί • · · · * ···· ’«> · · ····
- 121 s ezután szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 840 mg mennyiségben N'-fenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbohidrazidot kapunk, amelyhez 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, így 180 mg mennyiségben a 155 °C olvadáspontú N'-fenil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbohidrazidot kapjuk.
NMR (CDC13 + DMS0-d6): í 3,22 - 3,56 (2H, m), 4,22 - 4,36 (1H, m), 5,60 és 5,72 (s, illetve 1H), 6,72 - 7,4, (6H, m), 7,81 - 7,95 (1H, m), 8,56 (1H, dd), 8,79 (1H, d).
51. Példa (CN. reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten 540 mg N-/2-(4-hidroxi-fenil)-etil/-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid, 180 mg kálium-karbonát és 10 ml N,N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadjuk 280 mg l-bróm-4-fenil-bután 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3 napon át keverjük. Lehűtés után 20 ml vizet adagolunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromstográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 3 térfogatarányú elegyet használva. Az így kapott 360 .mg N-/2-/4-(4-fenil-butoxi)-fenil/-etil/-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidhoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 230 mg N-/2-/4-(4-fenil-butoxi)-fenil/-etil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 1 ml 2 n, dio.xánnal készült sósavoldatot adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 130 mg mennyiségben a 102 °C olvadáspontú N-/2-/4-(4-fenil-butoxi)-fenil/-etil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidrokloridot kapjuk.
• · · ·
- 123 Elemzési eredmények a C2yH33N302SC12 képlet alapján:
számított: C% = 60,67 H% = 6,22 N% - 7,86 S% = 6,00 talált: C% = 60,51 H% = 6,15 N% = 7,94 S% - 5,97.
52. Példa (C0. reakcióvázlat)
Az 51. példában ismertetett módon N-/2-(4-hidroxi-fenil)-etil/-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidból és l-bróm-3-fenil-propánból a 98 °C olvadáspontú N-/2-/4-(3-fenil-propoxi)-fenil/-etil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid-dihidroklorid állítható elő.
Elemzési eredmények a
0,3 számított: C%= 59,38
H2O képlet alapján:
7,99 S%= 6,10 Cl%= 13.-8 talált: C%= 59,37
N%=
8,01 S%= 6,09 Cl%= 13.31.
53. Példa (CP.
reakcióvázlat) az 51. példában ismertetett módon N-/2-(4-hidroxi
-fenil)-etil/-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin
-4-karboxamidból és l-bróm-2-fenil-etánból az N-/2-/4-(2
-fenil-etoxi)-fenil/-etil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbox amid-dihidroklorid állítható elő.
NMR (DMS0-d6):£ 2,58 - 3,64 (8H, m), 4,11 - 4,40 (3H, m), 6,03 (1H, s), 6,83 - 7,35 (5H, m), 8,02 (1H, dd),
8,66 - 8,85 (1H, m), 8,88 - 9,01 (1H, m), 9,07 (1H, dd)
MS: m/z 433 (M+ - 2 . HC1).
54. Példa (CQ. reakcióvázlat)
1,13 g 4-(3-metil-butoxi)-benzil-amin, 1,29 g 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 1,25 g diciklohexil-karbodiimid és 0,82 g 1-hidroxi-benzotriazol 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten
- 124 éjszakán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet ezután egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 2.20 g N-/4-(3-metil-butoxi)-benzil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamid 60 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 4 ml n, dioxánnal készült sósavoldatot. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,30 g mennyiségben a 120 - 128 °C olvadáspontul N-/'4-(3-metil-butoxi)-benzil/-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbcxamid-dihidrokloridotkapjuk.
Elemzési eredmények a G ^2® képlet alapján:
számított: C%=54,17 H%=6,45 N%=9,02 S%=6,89 Cl%=15,23 talált: C%=54,23 H%=6,37 N%=6,96 S%=7,00 Cl%=15,16.
55. - 80. Példák
Az 54. példában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek:
(CLIV) képletű vegyület 2) Elemzési eredmények a képlet alapján:
N-/4-(2-metil-propoxi)-benzil/- Számított: C%= 54,05 H%= 6,12 N% = 9,45 S% = 7,22 r* c c
'CD XO CO 'CD 04
·> •X XŰ <fr Ό CO CO
\D X r- rs X rs
CD xo XD CD XD XD
II ι—1 r-4
CD II II CD II II
©\® ©\® ©\® ©\® ©\®
CO 4-3 CD CD -P CD CO
CD
—H r-4
X X
04 o 'CD
A X A O X A A
r* o- DX XD
O\ OJ *x 04 «·> *·
—4 co co i—4 CO X
il X X
X’ II II CD II
©\° ~ 04 ©\® o\® 04 o\® c'e
’Σ. X X X O X X
a a
X X
r-4 O
□X A o DX 04 r-4
—Η __ r— XD X 04 4»-
e. O 04 04 •X r'
XO o 04 XD XD 04 XD XC
X O X
‘ i co II II O II II
o\® 04 CD o\° ©\® CD ©\® ©\°
X t—1 X X O X X
X XD X
1 □ CD
□x CD □X 1 >> O- A
<t CO r- 0 r—4 co
04 la '03 •s r-
A i——1 lA E XD LA
-A LfX uO X LA LA.
·· 03
1 -H L-t II II 4-» r“4 II
©\® C X ©\° ©\® c 03 ©\® ©\®
X □ cd (X o CD X
X •H X •i—l
ω d ·· ω ω ··
'CD '13 -P 'CD '03 4-5
X xj -P X !X| -P
• · CO — O • · CD E O • ·
—> > 13 -P -P > CD -P +>
—1 i-4 —I 'r4 f—1 r-4 ι—1 'r4 ——
'CD O X E 'CD o X E 'CD
'CD r—1 'CD
CD z-—\ Z—\ N CD z-'s z~x N CD
t—4 04 CD -H i-4 04 CD -P
i •a
I
I
X •H 1 X •i—1 1 X
P • r-4 4-5 X •—1
o —> Z—X z~> E 0 Q Z-S Ξ
ι-------------- Z3 •r—1 !—1 CD ,—ι -M — CD
X —-f X •i-4 X X 0 — X
□ X o X o >s E o
u -P •r4 X X X
X X C ρ ρ 03 r-4 Cl
• 1------ ZJ 03 • i-4 CD > •r4 — CD
X > X X X -P X
• r-4 Έ) o c 1
X r—1 A •r-4 -P 0 <t
1 —J •r-4 P 0 X ____ 1
X 13 -P c 0 r-4 o
•i-4 • · —M 03 04 •ι—1 ι—1 X r-4 OJ —1
E CD X E X X ω '0 X
CD X '13 •i-4 o X X •r4 •P
X i-4 X 1—1 r-4 P 1—j 0 1— —4
o '03 •r-4 0 X '0 Z~X K—Z · — □
X 0. z—s N N • r-4 CU μ-1 s SJ
U > C CD X > <3* c CD
CD • X 03 •r4 r-4 • X 0 Ή
X XD x X -P X r- x A X
1 LA X 1 1 lA X 1
-dihidroklorid
126
CCLVII) képletű vegyinél. 2) Elemzési eredmények a C9(-H9nN,O9SCl9 képlet alapján:
- k a r b o x a m i d - d i. h i 11 r ok 1 o r i d
- 127 (CLX) képletű vegyület 2) Elemzési eredmények a · 0,4 h^O képlet alapján:
N-(4-butil-benzil)-2-(3- Számított: C%= 55,14 H%= 6,43 N%= 9,65 S%= 7,36 Cl%= 16,28
so 00 r*
o SO ro
• · *·. r\ **
VŰ c <ű \0 z~x esi
P 'ra r—1 i—1 so X
r—| co
II Q. II II
©\® ra ©\® ©\e 0 1
i—1 1—1 <—1 P 1 >
cd ra cd CD -P SD
o 03 *
-p P
CD <± rP
<—4 esi •H
CSJ Q. LfX LfX r> Z*x
'03 ·> rx z—X ·* E
Γ* r* Γ* E in
II o II II X
©\® esi ©\® o\® X co P
co X LO CO I-H
x_,y
O S0 CsJ
LfX ·*
o r* in
Os CO r^x '0
SO • co co 1
r. e, rx 1 SO
CS esi Os OS Os o\
r—1 UX
II CD II II rx LfX SD
o\® co ©\® ©X® Csi
X o X X
r^x rx z'—x Z—X
X X E X
LfX m X
o esj r—1 r- c
LfX X esi i—1 rx X
·> cd Os *-· c X r-—1
SO o <—1 SO sO r-S z
cd '___- “Q
II esi 11 II OS
©\® CD ©\® ©\® CO
X i—1 X X *^x <± X
D£ r_p <χ
1 03 CD CSI 1 Z
>· >x r*> LfX
CSI C \o r- CD lo so
rv r^x '03 r' · SŰ JS
LfX r—1 E rx r*x i-H
LTX X LfX LfX Γ--
• · ω . · sO
II +-> p II II -P X X~x in z—'x
o\® c CD o\® ©\® C 1 E 'Φ E
cd □ CD CD O O
X •P CL LO \0 r··
in in •» m X X Csj X
'CD ό -P 'ra Q r-s
X N -P X x_> '—z '•x—z
• · CÜ E O • · ra
-P > ω +-1 -P > X
i—1 i—1 r—I 'r-1 r-H i—1 X
'CD O UJ e sra o X
r—1 'ra
ro z—\ Z~X N ra Z“X /—X
P r—I CSJ CO -P 1—1 esi
x
1 P
o
1 1—“Ϊ
c
•H o
X P
• P X
i—1 P
0 X
N P
ra X
•P 1
-P X
1 •P
z-'x E
r-p ra
•P X
X □
• P n
P P
•P ra
CL
CL
I I
klorid • » • ♦ • ·· ·
I- ízi kokémi.ai jellemzők:
--/2-(3-piridi1)-tiazolidin-4- 7,94 - 8,20 (3H, m), 8,60 - 9,20 (311, m) • · ·
- 129 -
(X ο
Ν ε
ω ό: χ ο
X
Ν
σ\ ro o ro σχ CM a ro
II o\e ι—1 CD + P II ©\® r—H CD + P
C 'φ •γ-) CD CD
X rx i—1
Φ CM
rp r· r»
Φ L/X LTX
-Ρ II II
CD ©\® ©\®
ι—1 X '03 -Υ co CO
ro
ι-1 ι—1 CM
CD r· rs
Ρ cd σχ σχ
co II II
CM ©\® ©\®
Ο ~Zo X X
x
X σχ rP
nx «X
CM CD II LTX II
CD Ο ro x CD e\® X o\® X
X CD o
σ\ C O σ\
Γ-Ν 'CD *· <X
ι—1 E LTX
X CD
-Ρ P II il
C CD ©\® o\°
Ο X •P CD CD
ω ω • ·
'φ ό -H
X N -P
φ e O ··
> CD -P -P
1---------1 ι—1 'r—1 rp
ο LlJ E 'Φ 'Φ rp
/—X Z~x NJ Φ
r—1 CM CO -P
c X
•H
1 N 1
1 X, X. Φ 3 1“*^
c 1 rp -P -P P N
-P X Z^X •P •P CD ζ'—χ •P CD -p Φ c
ω o r—I C P rH r—i X CD CD
1 •P o o :Z5 • P □ •P i—-q X
X <t X X ι—1 X X X X X 1
x 1 • ι—1 P X •P P X Z—X N*N
O z—x P φ o CD P Φ z~x X x^z
CD 1—! • P Jsí P > • P X •—1 Φ .—1 1
> • I—I X 1 X X •P >
c 1 rp •P o rp X 1
O ω •P X -P ΓΌ •P o X o
-P q- X__' 1 • P CD '—' P -r— -P rp
CD 1 1 P r-H X P (D •P
rp E CM 1 -P X CM c rp c
X Ό c 'CD c rp — X esi o
·· '(D P 1 •P c ·· X ι—1 •P •P _xí •. 'CD x_z X
Φ X X X •P Φ •P X C c Φ .-u P
X 1 1 •P N X Z~X -P •P CD P X Φ
1—1 /-—x <t rP Φ rp 1—1 (D 1““1 qp X f—t z—x X
'CD 1—1 X_Z ι-1 O P 'Φ HP E o • Π-1 'Φ X CN 1
X > 1 •H N CD X > NI ΓΌ X X 1—i ·- ι—1
X -P Φ X X CM Φ x^z •P X CM •P
• —1 Ώ •P •P • X •P P X X^ 1
r* CJ 1 X -P X CD CD -P -P σχ CD <r
\0 X—' ι—1 1 1 1 ΧΌ i“l o ''s 1
—ο.7 ρ 111 τ .ΐ'| -ι η ζρ.ι.ίγΙτγΙ-(γ τ rio.id-
• · ·♦
F izikokémiai jellemzők:
γν 'CO . Cl ω ω CN UN ií ©\~ r-H r_3 • ON G UN =>\= ι—-4 g
r~ r·· CT O ON II ©\c G r- CN II ©\e O
_p
Qj ώ
r—! uN nC r—ί <0
Π CN r-N G G CN
•Qj Ό e. *·
\Z 'Ό NO G NO NO
c 11 ü O II 11
CN ©\e ©\c CN 'e c\c
CO ”o
u. - u ,
lN CO
r-
,---------ί ON CN G
O G NO ON
r- r· • CN CN
(Σ5 i—: *·
<—ί 1--------------1 CN G G
f—! r—*
G II li g t! H
G ©\c c\c fjo c\° ©\c
G G 22
<— rN
CN.
nn CN CN G UN
~!~ <»· ON Ί- JN UN
G ο ΟΝ *- <-
CN F'·'*- c ON nC s£
r_j G
©'. »'= (Ό 11 ©> d\°
_i_ Ξ—2 ι—1 T 2Σ2
_p _Y
ω I ω
NN O >> NO Γ-'-
cn CC· G G c nn CN
NN 'C e. r—i '03
r-H NO r—1 1= NO Ό
-Q <+ <í Ό l/n uN
• · ω • · ω
4-* u li -H u li H
c ω e\e ©\c □ c ©\c ©•®
o ζ_Ί g —j g G
N •r-í fN —t
10 co »» 10 10 • ·
'Qj 'CC '03 4-5
N -r-5 O N 4-5
re ex O • · ω E o •.
> ω -u-> 4-> > □ 4_> 4-».
r—’ r—1 'r—i r—i r— r—* 'r-4 i—;
o ί i 1 E 'CÜ G LjJ E 'ω
'Cü i—I 'CÜ f—i
z~N z—>. *N 02 z—s z-—\ NI CD
I—ί ON UO 4-' <—i CN G -r-5
-karbon.il/-piperidin- 131 • · * ····» ·· • · · ·· · * · , · • · · · · r • · · · ··· · ···««·· · · ····
Fizikokémiai jellemzők:
NO r-* CN F3 CN
CN CN CN O X
»· rs • · ** • · FA
C c c X
'CÜ rF 1—1 'CD r—l r—1 'CD rF r—l
•X Ό •x
X II II X II II X II II
CÜ ©\® ©\® CD ©\® ©\® CÜ ©\® ©\®
i—-4 1“1 i—4 i—1 <F rF rF ι—1 t—1
CD x x ro CJ X CÜ X X
-P -p -H
ω CD ω
ι—1 ι—1 r—l UN CN <—1 Nű r*
X X X <T UN X X <±
'03 *> * 'CD FA fa 'CD rs F>
_Y no NO X NO NO X NO Nű
O II II O II II o II II
CN ©\® ©\® CN ©\® ©\® CN ©\® ©\®
ΞΕ cn in X X X X X X
< X X
<» <x <A
O r*N o o NO KN o NO
• 00 X • <fr • X X
r> fa e> FA r- Fs
CN X X CN X X CN X X
ι—1 r—1 F
x II II X II II X It II
ω ©\® ©\® X o\® ©\® X ©\® o\®
ο X o X X o X X
f-N NN t-N
X X
r— NN X
X NN CN r* NN X F
X r- NO X o Γ- X r—j CN
x X •X CJ fa fa X X fa FA
3 CN NO NO o CN r* NO □ CN >· r*
X CJ X
CN II II NO II II X il II
—1 CÜ ©\® ©\® H CÜ ©\® ©\® r—1 CÜ ©\® ©\®
χ X X r—l X X X rF X X X
1 ω 1 ω 1 CD NO
>> Γ- m >> r—l CN >. o
C o o X c o X o c X
o '03 •x r. o 'CD r< Fa r—1 '03 F.
Ε X X r—1 E X r- »—1 E CN CN
Ό UN UN X UN UN X X X
. · ω •. CD . · CD
—J ρ 11 II -P P II II -P P h II
3 CD ©\® ©\® C CD ©\® ©\® c CD ©\® ©\°
□ x x o X X o X X
X •F X •ι—1 CL •F
ÍJ tn .. in in ·· in in . ·
'Áü Ό3 -p CD 'CD -P 'CÜ '03 •P
X NI +-> X N -P X N -P
03 E o «· cd E o CÜ E c «·
> ω -F -P > ω 4-> -P > 03 -P 4-5
—1 1—ι 'F i—4 i—4 r—l 'F F iF r—l 'n- <—1
X LU E 'CÜ o LU Ξ 'CÜ o X E 'CÜ
CD rF 'CD F 'CD ι—1
-—X z~x N CÜ z~x z~x N ω Z~'\ z~x N CÜ
—1 CN ω -F 1—1 CN X -H f—4 CN X -P
I
-F X 1 II XI
CD r—l -F X F x_z *—1
rF •F 03 F -p • F
X CN !—1 CD CN 1
>> X CN 1—1
X X X 1
03 rF c X r— C >> r— c
> •F •H 03 H •F •F X •F
z-x X > X X 03 Z~X X
O rF •F • F z~x F F > r— •F
-P •F jF P o ι—H -H P l—i rF
0) CL O CD -F •F O CD o 4-> o
i-H O N O. TJ 03 -P N CL □ -P □ N
CL P ω • F •F rF ZD CÜ •F • F Q3 03 CÜ
'03 CL •H CL P Q. -O •F X P r—-4 X • F
4-J O '03 4-» c X -H
F (—1 • ♦ X H F • · '03 rF 1
Áü • P rF CÜ •F z-\ rF CÜ X • F X
33 1—1 c rF •F o X z~x c r—| •F rm X c rF
—-I 1—1 03 • F C P r-l > 03 • F c P i—4 Z—*A 03 • F
'03 FF P4 Ό o n '03 IF X X o X '03 q- X
N X •F X •F X X 1 •F X • F CL· X •F
X X P P x: X <± P P X X P
X • F CÜ •F X • F CÜ • I-1 X '—‘ • F
X X □. -Y “O X 1 CL X X X X X
r* ____' 1 <r r* z 1
-karbonil/-pipcridiii• · · ·
- 132 (CLXXV) képletű vegyület 2) NMR (DM50-dJ:ξ 1,80 - 2,50 (2H, m), 2,82 - 3,86 (8H, m),
-karboni.l./-homopiperazin- 7,92 - 8,16 (1H, m), 8,59 - 9,15 (311, m), 1),15 - 1.1,60 (1H, széles)
-tri.hi.droklor.id 3) MS: m/z 410 (M+-3HC1)
- 133
-Y
π 'φ
Ο _Υ
I
• » ·«··· ·· • · · * » · · • · » · · • · » *· · « • » « · · · »♦* »
V-5 φ 1 Γ-Λ 1 ι—4 -Η 1
:Ώ 1 •r4 C
>> CN 1 •ι—1
r-r> <± Ν
Φ 1 1 ω
> ι—1 C í-j
1 ·<—I φ
Ο ζ~χ Ό □_
-Ρ ι—4 *γΗ • ι—|
φ •rd γ—1 CL
'—1 -Η Ο Ο
Q. C Ν Ε
'Φ Φ ω Ο
_Υ CL •ι-1 JZ
ω Γ—1 • ι—1 _Υ
ι—ι •γ-4 C ο
:ZJ Ό ο ¢-4
>> •ι—1 -Ο Ό
σι Ρ-ι Μ ι-4
φ •1—1 CÜ JC
> cl 1 1 •r—1 (-1
ο ι—4 -Η
-Η •Ή 1
ω 1 1 C
γ—1 CXI •r4
□. 1 Ν
'Φ 1 C ω
1—I φ •r-| c i—4 X •ι—1 r—4 •ι—1
> Ε Ό o 'Φ 1—1 -H O CL
X • ι—1 _o cl. X CL N O
X í-4 X Φ CO e
— •r—I CO ♦ —J £2 •í-4 o
ο 1 CL o o l -H íz
• »· ···*« · · ·· · · · · · · · · · < 9 · · · ·*··· »··««·* » » ····
- 134 81. Példa (CR. reakcióvázlat)
Jeges hűtés közben 0.34 o 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 0.37 □ 1-decil-piperazin, 0,33 g 1-hidroxi-benzctriazol és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadunk 0,34 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klcrid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 5 ml etil-acetátot adunk, majd.az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 2 n, dioxánnal készült sósavolcatot adunk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 0,63 g mennyiségben a 170 °C olvadásponté l-decil-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperszin
-trihidrokloridct kapjuk.
H20 képlet alapján:
számított: C%= 50,59 7,94 talált: C%= 50,50 HV 7,81
82. - 85. Példák
A 81. példában ismertetett
NV 10,26 SV 5,87 01¾
N%= 10,22 5%= 6,07 01¾
19,4E
19,47 módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(CLXXX) képletű vegyület 2) Elemzési eredmények a C^gH^^N^OSCl^ . 1,7 H^O képlet alapján:
l-(3-metil-butil)-4-/2-(3- Számított: C%= 44,26 H%= 7,10 N%= 11,47 S%= 6,56 Cl%= 21,77
r- XO rH
la • · o\ 00
c r> r\ ·.
f—H 'Cü CO 00 C
CN •r*o rH »“H 'CD
CL Ό
II Cü II II X
©\® rH ©\® ©\® CO
rH Cü rH rH r—1
o -P CJ CJ Cü
CD -P
rH CD
CL CN CN rH <fr
r- -CD r- Ox X
j£ r> r< 'CD r. ·>
o LA LA Aí XO xo
II Ol II II O 1; II
©\® X ©\® ©\® CN e\c ©\®
CD Ol CD CD X X CD
—s. LA
r- CN lA ι—1
• OX Ox CN CN
·> ox r* • •V
i—1 ΓΛ r' ». —- ι—1
Γ—1 <—l Ox OX ΓΑ — ι—1
CJ ι—1
II ω II II CJ II
©\® Ol ©\® ©\® CD _\© ©\®
-Z ο O X
<r
χ X
ο co
r* ro 1—1 Γ-- CN t—1
ox X ι—1 ox X 30 r-H
rx ·> ι—1 <-
\o οι X0 LA CN .A XO
CJ CJ
II II 11 II
©\® Cü ©\® ©\® Cü a o\®
HZ CO J£ ZE zc CJ — X
o cd o 0)
00 x LA o >x
CN LA c CN LA c X0
•cd LA 'QJ r- rv
r—I ε ox ox /—1 E o
Ό X LA
• · CD •« CD
II -P P II II P P II
©\® C CD ©\® ©\® C ω s ® ©\®
cj O CJ CJ o LJ CJ
CL • H X Ή
ω ω ·· cn ω
'co 'CD -P 'C0 'CD
X IN -P X N —j
·· co e O • · CO E 3 ·.
-P > ω -P +-> > CD — -P
rH ι—Η rH Ή ι—1 rH >-H f—1
'Cü o LlJ E 'CO O LlJ 'Cü
r-H 'Cü i—l '3 rH
Cü z—\ χ—x N CD \ N Cü
-P i-! CN CD -P ι—H CN LZ -P
I I
CN ι—I
-P
r—1 ω
•H ι—Η
1 X z~x c
>x rH •iH
1 CD • H X
c c CD -P • r-H C
•r—1 •rH > Z3 f—1 •H
X NI X □ NI
•H Cü O 1 NI Cü
rH P -P r—l CO P
O ω X CD • r-1 •rH QJ X
N X •rH ι—4 C -P X rH
Cü •H (-1 CL aj •H P
' ·Η CL O •CD z—X X o
•P ι—1 Jsí ι—1 r-H
1 Jsí • r—1 Jxí
z~x ι—1 O co X rH O
ι—1 •Η P X 1—1 o •H •H P
• H c X rH X X P C X
X o Ή 'CD X o •H o • iH
Ή X X 0_ X 1 X X X
P P •rH X <fr P •H
H Cü P • —1 ____' ΓΑ CÜ P
CL _Y -P ΓΑ CJ 1 K_X -P
1 1 co rH 1
-trihidroklorid
Fizikokémiai- jr?l Icmzők:
cc
I
- 137 -
86. Példa (CS. reakcióvázlat) mg l-(3-fenil-propil)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk hangyasav és ecetsavanhidrid 5 : 3 térfogatarányú elegyéből 0,5 ml-et, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően 20 ml etil-acetátot adagolunk, majd a kapctt elegyet egymás után 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbcnát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 30 mg mennyiségben olaj formájában l-/3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-4-(3-fenil-propil)-piperazirt kapunk.
NMR (CDC13): $ 1,6 - 2,0 (2H, m), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3.0 - 3,4 (2H, m), 3,6 - 3,9 (4H, m), 5,0 - 5,7 (lh,
m), 6,14 és 6,4 (s, illetve ÍH), 7,0 - 7,5 (5H.
m), 7,6 - 7,9 (ÍH, m), 8,24 (ÍH, s), 8,4 - 8,8
C3H, m)
MS: m/z 424 (M+).
87. Példa (CT. reakcióvázlat)
Az 54. példában ismertetett “ódon járunk el, kiindulási anyagként 650 mg 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3-piridil -tiazolidin-4-karbonsavat és 400 mg l-(3-fenil-propil)-piperazint használva. Hidrokloridsóvá való átalakítás nélkül a kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiása“ tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. ígv 560 mg mennyiségben olaj formájában l-/3-(terc-butoxi138 • · · · · · · * · · · ♦ • · · · · · ······· · ·
-karbonil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-4-(3-fenil-propil)-piperazint kapunk.
NMR (CDC13):í1,40 (9H, s), 1,6 - 2,1 (2H, m), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,0 - 3,4 (2H, m), 3,4 - 4,0 (6H, m>, 5,08 (1H, széles t), 6,16 (1H. széles s), 7,0 - 7,5 (5H, m), 8,4 - 8,8 (4H, m)
MS: m/z 496 Gi).
88. és 89. Példák
A 67. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
- 139 Fizikokémiai jellemzők:
• l—f
Ό • >-1 í-i
Οι r^\
I CN ω Ό 'ω
CL·
CO CO
•ι—I
NI c (D n ι .
·* ····· · • · · ♦ · • · · · • · · · · · · • · · · · · ·
140
90. Példa (CU. reakcióvázlat) jeges hűtés közben 0,84 g 2-(3-piridil)-tiazolidin0,79 g 1-oktil-piperazin, 0.54 g 1-hidroxi-benzotriazol és 20 ml N,N-dimetil-formamic 'elegyéhez hozzáadunk 0,82 g diciklohexil-karbociimidet, majd az így kapott
Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, rna jd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet egymás vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, ajd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogáfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat'-ΐ metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. A kapott olajat feloldjuk ml etanolban, majd az oldathoz 0,32 g fumársavat adunk.
Az így kapott reakcióelegyet 2 napon át állni hagyjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. Tgy 0,72 g mennyiségben a 135 °C olvadásponté l-oktil-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin-fumarátot kapjuk.
HV 7.56
6,33
Sk = 6,27.
91. - 94. Példák módon állíthatók • · · ·
141
Fizikokémiai jellemzők:
.. KO 0- o o —H
c 04 i—1 • · KO • · .. _O
xra *·· C *> c c r\
• r-) KO KO 'ra KO KO 'ra 'CD
X •o Ό •x
ra II II x II ! i X X
r—I ©\® ©X® ra ©X* ©X® ra ra ^.©
ra co LO i—1 CO co r—1 >—4 LO
ra ra ra
-R
ω -p -R -r
ι—1 ΓΌ OK CD t—1 ι—1 CD QJ
CL OK r- ι—1 o- KO ι—< •o
'CD X X X r-
X o o '01 r—I r—i 'CD '03 —
r—1 <—4 -X. i—4 X Rí —
CD II II co II CO 00
LO ©\® •X® LO ©X® ©\® LO lO _ ©
O X X Q X X o o X
<t <fr
X X X X
04 <t KO
ro OK LO ΓΟ KO 04 ro ro ''•s.
X 04 04 X t-H 04 X X ό
KO ·* ΓΟ ·> · ro <t
04 KO KO 04 x· X 04 04
CD 11 cd [( CD CD
ra ©\® ©X® ro ö\° ©^ ra ra _ S
X X X X —
cd x cd rí CD Rí CD Rí
c CD o CD O CD Γ7 00 O 03
X 04 OJ X 04 o X x x X
UO C OK KO CD C x KO CD C r- «> ro C _O
'CD ·* ** 04 'CD '03 s3 KO m '03 r·
r—1 E o o r—1 E x x i—l E ι—1 E 33
X KO KO X LO lO. X u X
• · ω ·· CD • · CD . o;
4^ R II II -R R II II -R R _ = ©X® -R R
CD ©\® ©X® C ω ©X® ©\® C ω c 03 _ s
o cd CD o CD CD o CO o
CL •r4 CL •ι—1 X •ι—1 X •-I
ID in • · CD CD • · in in CD CD ..
'ra 'CD •R 'ra '03 -R 'ra 'CD 'ra 'OJ
X NI -R X NI -R X NI —: X N
ra E O • · ra E O ra E 3 • · ra E 3
> QJ -R +-> > ω 4-5 -R > CD R > 03 —9
i-H i—*| Ή ι—1 r—4 r—1 Ή 1— i—-4 i-H i—4 rH —4 >_
O LU E 'CD O UJ E O LU 'ra CD _lJ X
'ra ι—1 'ra —— '3 r—1 ' 3
«X X—X N ra /—X Z~X NI ra z~x Z—x N ra Z—X Z—X N
i-H 04 LO -R t—1 04 CO •R f—-4 04 L~ -R r—1 04
Ή
1 'CD
ΓΌ 1 R
____’ ra
1 •ι—| E
04 1 Ώ
I I I c c
I · r—í ·«—I
NI
i—l • ι—1 ra
•R i—< R
X □ CD
o N X
R ra •r4
X •i—| X
1 4-3
1--------------1 ..
ra Z—x •ι—1 Z~X ι—1 ra
X 1—1 c r—I r—| X
> CD •H C ι—1
'CD X X o 'CD
X X 1 •r4 X X
X ro R R
• —1 Ή ra «
ι-1 CD 1 X Dí 04
OK i-H OK
-tiazolidin-4-il-karbonil/- talált: C%= 58,46 H%= 7,38 N%= 11,28 S%= 6,63
-ρ i |)(!γ<ί/i η- ΙΊ mii i;'i I.
142 • · · ····· ·· ··· ·· ·· · · • · · · · · • · · ·«··· ······· · · ··«·
95. - 131. Példák
Az 54., 87. és 90. példákban ismertetett módon állíthatók elő a 95. - 105. példák, a 106. - 116. példák, illetve a 117. - 131. példák szerinti vegyületek.
• · ····· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ···· · · ····
- 143 -
CD (—4 CD fp t—1 CA r* f—1
.. II II
c ©\® q\®
'Cü P i—I
Ό X CO rP CJ CJ
CO CO LA xO
P r r.
ω P X LA II LA II
'03 o\® ©\®
X O CM cd CD
X r* σχ XO lA
CM r. r\
• *—1 1---------1
γα P rp
CJ II II
cn ©\® o\®
o la x xj X X
p σχ o
X CD lA
cj <r rs
ο Cxl CJ \o XO
lA II II
ra ©\® o\®
1 X 0) X X
r- LA
ρ c CM ΓΑ
<d- '03 r. *
ι—H E σ\ OX
X CD
P P II I!
03 ©\® ©\®
□ X •r—l CJ CJ
ω in ··
'CO 'CD P
X N P
CO E o • ·
> a> P P
rp ι—1 'P P
o LU E xra 'CO H
z'-s z~x NJ ra
<—«4 CM cn p
A-
'ra r* Γ-
•o r>
x ra LA LA
rp II II
ra P QD r—l X ©\® CD CO o\® CD
'03 O A-
o σχ
A !p CJ r—I II CA II
CD ©\® ©\®
O <3* X ΓΑ X X
A ip rp
X r- LA
A r
c CM CJ XO II XO II
<3* ra ©\® ©\®
1 jé 03 X X
> οχ X
X C XO A~
*z\ 'CD <* rs
— E σχ σχ
X 03 < <j·
P II II
03 ©\® ©\®
2_ •P CJ CJ
cn ··
'03 P
X N P
c= o ··
> ra P P
— P 'P rp
LlJ ,E sra P
Z~ z·—*. N ra
— CM ω P
I
I I ζ—
z-\ <t 1 iP
i—4 c •P 1
•P •P Q.
X P N O »P
• P P ra 1 • P (-1 •P •P
P ez P ΓΑ CL P 1--------------1 C
•P o 03 1 1 O •P o
X X X o rp rp X X
P •P c •P •P P
A ra CL •P •P c o P ra
'^-z X E X CD P P X
z~x ra •P P X X 1
CM P rP 1 ip •P rp
• P • P X P □ ΓΑ X •P
rP CL •P •rp Ml xz •P 1
P O P +-> ra P rp <r
P P o tu •P <d“ P • P 1
03 c CL rp E P +-> c
• · E • P 1 X • · •P c CD •P
ra •H X rP o ra X z~x rp •H ra E n
X X •P P P X 1 -P •P N z—S •P
r-—1 P C X P Z~X •P c ra — P CM fp
'03 z--s lA O 03 • P '03 1—1 S__' X O P 'CD 1—1 x_x o
X 1—1 *> M P X X 1—1 1 •P X 03 X 1—1 IM
CJ LA ra I •P CJ CM P P X CJ CM ra
♦ CJ —. •P A P • CJ •P ra •P CJ •P
JX X P K_Z P xO X 1 CL jé X X P
σχ X-·' iP 1 1 σχ X—' «Ρ • CM X-z tp 1
-4-(3-fenil-propil)-piperazin-
piai) [ >|ü a p τ q ι p - p ui l> x o q a e η Hízikokémiai je11 önzők:
arboxanu d-cli.hi drok lom • ·· ····» ·· • · · ·· * « · · • · « · « · • · « ····* «······ » · ····
146
2) Elemzési eredmények a (λ JLN,O5C19 képlet alapján:
leni I.-propil)-pipcrazin » · · · ·«♦ · »· • · · · · ·« · · • · · »··*« ··«··*· · · ·*··
Fizikokémiai jellemzők:
- 147 -
CO X X X ι—1 00 o r-1 AO OK X
• · c «X X • · rx rx • · r.
c CO co <± CD 1 c. OK OK X
'CO rp > 'CO 'CO
,f—) 1! II X_Z -P •x II II x
CL ©\® ©\® Φ X ©\® ©\® a O\®
CO in in co 1 co co X X CO X
rP rP r-4
CD X •p CO CO
-H X KO 1 E -P CD o -UJ
CD Ό Ok A* Í) 04
1---------| r. CSI f—| rx rx rx
<r rx X a LA LA a —
'0 r—I i—4 esi CO i—4 'Φ rp i——1 Ό
DÉ ok '—'
11 II rx ** II II
cn ©\® ©\° z—\ LA o X ©\® o\® X
o X X E o X X o X
ω co ΓΑ
x rx '□ E X X
kű X 1 o Ok
OK X x OK OK r OK OK >—M Ά
X X X x^z KO A- X X A- KO X —t
cd i-4 r- rx ** r—ι CD OK rx rx CD OK rx
o OK KO KO CD LA A- S-Z O ι-—1 LA LA O OK •A
CD rx CD CD
H II CM ** OK CD II II sD
X cu ©\® ©\® 'S ·· A* co ©\® ©\® OK CD
ι—1 X X | E E CO rp X X H X
-X. X _xC
1 CD KO 1 1 □ 1
>x Ok rx X X > LA OK >> X
r—1 c OK KO ι—< r—i kű A' OK £ A- LA <± ez r^·
X 'CD rx '—z r KO 'S r. OK 'Φ r.
r—1 E X LA Go X ι—1 E ι—1 o
a KO KO CK LA □ KO Kű X A-
. · CD • < r • · CD • CD
4-5 P II II Z-~X A- -P P II II -P P
c ω ©\® ©\® x E c CD ©\® ©\® c -\®
□ CJ CD rp 1 1 o CD CD o CD
CL •ι-1 CD r CL ·!—1 a —(
in CD •. Q X O X CD •. tn
'CO 'CD -P CD f—· 'CO 'Φ -P 'CO 'Φ —j
□ N -H X^_Z X A* Z “O N -P Ό x; —a
CO E O .. co E O ·· CD
> CD -P 4-> X > CD -P -P > - Ί -3
r—1 r—1 '',—i <—4 X P F—1 'rd <—1 r—H ——(
o LU E 'CO X o UJ E 'CO CD X
'CO r—4 'CO rp '(0
z—x z—x N CO z~\ Z—'X N CO z^x Z—X s
ι—1 OK in -H rP i—1 OK X -P r—l OK
I —
1 1 1 rx —
1—! i— 1 —
•r—ι >—1 1 OK —
Ό OK C c 1 —
·!—I • r- • r-l —·
«—1 X N ι——1
.-j 1—! <í r- CO •r-| c
P N P •P X—z
CJ Φ z~x c Φ CD a 1
a • P r-—l Κ. a 1 • P OK
•r-i -P •P CU • Ή Z—x rp 1
a a a 1—1 CD
1 Z~x o -P • r4 N —
r—H Ό P ι—1 CO ·—«
1 • H •r-l a Z·—X 1——( O •P 22
.. (—i a E • · 1 Γ—i • r—4 • a 4-5 . · 2J
co • rH • rH CO co r~4 •H c CO c • r-< Φ p
Ό l\l P X Έ) •P o a •P Z“X E a 3
rp c •rH o rp c •rH a r-—1 1 i—-4 CU r-4 3
'CD /—\ CD a a 'CD Φ P P 'CD X •P X '0 —4
X 1—1 X P X Z^x P-i •r^ co X ^_-z a o X z·-----X
h-i 1 ΓΑ cu > 1 a X z-~X 1 •P a ——1 1
• 1—1 ·—< s^__z _Y • H-4 ΓΑ • > OK P P » > ok
A* CD X_Z 00 CD K_Z ΓΑ r-4 Ok CD --Xx^ P CD CD CD '—z
O CD 1 OK o CD 1 <_z • r-l O CD 1 a r-—4 X 1
<—1 k-^ X <—I k^ <—4 <—1 k-^ X P X
-tiazolidin-4-karboxamid talált: C%= 70,51 H%= 5,16 N%= 10,99 S%= 8,51
- 148
Fizikokémiai jellemzők:
ro -r— c 'CD Ό \o
XO CL co ©X® II o\®
r-* r—1 t.<r co
| CO
+>
LfX c CD <?
*· r—1 r-*** CD
r*· ez CL r>
'CD t—- O
'--------------- rH
ΞΕ —: CO II
rx E r^· CD CD r* -H c r^x LTX □x σχ P (D ©'® II ©\® CM O
i-H * 1 1 r^x o í—l 1 1 ro CD CD LfX
CD X CL CD ►r—I
Q OJ CM \D N U3 Q LfX N in .. NJ
cd ι—1 ·“ 'CD CD *> *· 'CD 4-4
x_x r-> CD E Ό urx r- E ΓΜ -^4 E
CD Ξ c • ·
cc • · > cr • · ω 4-4 +-> • ·
X CO r—4 X CO r-H «-Η CO
X X O X X LU 'CD X
'73 rH
z~x z—x z~x z~x z~x Z—·. ’X. CO Z~\
ι—1 CXI r—1 CM r^x t—1 CO 4-5 CM
CM | |
i-H 1 rH
1 •<H 1 •rH
z~x c c f—
i rH o P —
z~x iH .— JD Ό
c •P P • P C
, — •iH CD .— CO r—|
Ό E r— O
•P ez 1 33 1 ΓΜ P-
Γ* i-H •rH rH M • rH CD x^z
O N •rH Γ3 X P
73 ΓΜ CO r—1 .— o -P <5* c
v CO P o 4-4 -p • i-4
1 rH CD ΓΜ 1 D z~s N
-H CL CD z~x _D ι-1 — CD
1 Ή Ό Γ— 1 •rH •r- P
Z~^> CL •rH .— CD c 33 CD
• · Ξ rH • · E Ό • ♦ Pl •P C a
CD ez *iH CO •rH • r- •rH CO CD Ό _c • Ή
“O 1 Ό rH “O N p E “O -P •H P CL
H t—· •iH •rH rH Z—>. C • r— CO r-H 1 P ez 1
'(1) z~x ·,— P ez 'CD HH CD Γ7 X '01 r-H CD rP
Q_ 1—1 4-4 • rH o CL FH JC 1 o CL z—x x_z CL • H
1—1 3 CL _Q l-H 1 p' _Q X 1 •rH r—, □.
• > _□ P • > CM X_z P • H- CM CL • P o
rH CD x_✓ I^X CO CM cd x^z 1 CO rx CD \ P
ι-H cd 1 '—Z r-H CD 1 CM rH CD 1 PX <r CL
r-H r— r-—I x-' X 1 1 r—4 r—l 1
149 • · • «· *
. r Fizikokémiai jellemzők:
114. Példa: 1) NMR (CDC1^):^1,6 - 2,0 (2H, m), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,0
r* KŰ
KO 00 X A
E *
A co A
1 X *
Z x ko Z“X
E KO 10
r* cd
co a Γ-H
X o '0
r—1 NI
z—s a tn
E
r\ r. zc AJ X X A· X
X A i—1 σχ r—l AJ r—l AJ
A X^_Z X—‘ A x_z * X—z
1 s—' KŰ r. Z“X
AJ α KO AJ X NI <t
o A σ\ X A·
C' «*> «> Z—X *- *
A- Z—X N A* z-> AJ CO
| E I X | E I r—l II n (
O
E r—l X CO r—| X X A KO
*·< <t α II KO A l—i <í
r A- * O ·* Ό r
X A~ az
·*· KO O ·-
X—z Z—X r—1 r- Ό r· r—l ·* X r
X Z~X Z“X z—*x A /—x
o ι—1 AJ E cn in AJ E r' E
r. ω o
<± CD | ι—1 cn I X__Z «-
> X 'ω ω X X
1 -P LA NI r—1 X AJ A AJ
CD X_z cn 'CD i—I A x—z A X_z
A r—l ΖΆ NI + r. «>
ι—1 + r—4 A cn + ι—1 A- A A
A •ι—1 A* X A- O
r—l z~x r—l z'x NI CN
1 O '—z E r- A 1 X 1 CO
A- A r—l
α A CD AJ r—
A A X NI Q 1—< ι—1 <r NI
«* AJ CJ r II r
A 1 A* E A o A- E
-w
AJ 1 r—l -p CD 1 c
r4 •r4
AJ O
C •r4
•Ή r—l
c c E 0
•r4 •rH CO NI
/—X Ό NJ ω
r—4 •i-4 CO I-1 •r-4
• ι—1 f—1 U •r4 4->
CL o ω CL
O NI CL o z~x
P CD ι—1 u r—l Ό
CL •r4 Cl Cl •r4 • ι-
1 4-> • · Ό Ε
i—l C0 i—1 • ι-4 ω
•r4 Z—X r—| Ό •r4 í-4 X
c r—l •r-4 i-H c •r4 ο
CD •r4 c 'CD CD CL X
4-1 NI o X z~*x 4-1 Ρ
Z~X 1 CO -O h-1 A CO
X A f-4 • X A X<_Z -X
CD x_z •r-4 co A CD X»_Z 1
CD 1 Cl 2X t—4 CD AJ
X—z r—l r—l '—Z X 1
Fizikűkémiai jellemzők:
'e O O CO
X rx 00
X i-H X
LA CN
K_Z
O rH σκ ok Ok KO
·· a- KO KO CN rH ΓΑ • . O CN
C rs —( ** KO r c
'CD ko KO r> CD 'CD K0 K0
•o —1 KO •rn
CL II II CL íl II
CD ©\® ©\® 1 z~X ** CD ©\° ©\®
r—1 co co E z~x E rH CO co
CO A- CD CO
σκ r
-H X r X -p
CD r—| ι—1 o KO X rH ω CN
rH a· KŰ K—z LA z rH xO LA
X ·* r. r Q_
'CD ι—1 rH Z*> o o CD 'CD o O
rH rH N Ok CD —í ι—1
X
co II II ΓΑ CO CO CO II
LA ©\® ©\® KO CD LA -\s ©\®
O X X II 1 o X X
O LA <±
X lA z
<t r% CO r a-
ΓΑ KO CN X r' z~Λ ·* ΓΑ a
X ι—1 CN CN CD A- X -S
ΓΑ CD 9· CD Α- rx
CN a- a- O X ·“> *“ O σκί kű K0
CD KO Z~*X X z—s z—X CD
II II CD E LA E rH II
CO ©\® ©\® r. c CO CD ©£ o\®
X X rH ΓΑ ** O < r—H X
cd CO X '-Z X X
o CD 1 rx KO r—| <r ω
>x CN o o CO κ—’ CD CO o
00 C a- KŰ LA LA 1 CO c DK CN
CN 'CD r' . K-O KO r- a- + A- 'CD
r—1 E a- a- rH .· a- LA LA X H E —1 ι—H
X LA LA Z~X ·* ** X kD K0
·· CD ·· KO CN r· A- • CD
-P P li II -P X Z~X z~x CN -P p II
c CD ©\° ©\® c 1 N 1 E KC c CD ©••® ©\®
o CD CD o o X l*K o ’ - CD
x • rH X co lA *·> X •H
ω cn ·· CD X CN a- CN X N. CD in
'CD 'CD P 'CO CD II ** CN 'CD >tu
X N -H X CN O A- z E X N
CO E O • · co CO ε □ ..
> CD -P -P > 00 • > ω —> -P
ι—1 rH Ή rH rH X 00 r-1 ι—Η rH
o LxJ E 'CO o X X CD Lü 'CO
'CO H r—I
z~x z~x N CO z—s Z—S Z”*X z—\ z~x N CD
1““1 CN CO -H t—1 CN ΓΑ rH CN LD -P
I I
1 ι—1 ΓΑ 1 i-H
z~x •P 1 • rH
rH c CN
• rH o
X -O 1
• ι—1 X
P co 1 •rH •rH
•Ή -Y -P z*~X Ό N
X 'CD ι—1 •<H CD
1 ι-1 P • P r~H P
ΓΑ ι—1 CD -P o •D
x_z E c N X
1 <fr ZJ CD CD •H
CN <4H X • P X
• · — c •» -P
CO • rH c CD ι—1
X X •P X •H z~x —H
rH Z“X I •P N rH -P ι-H •H Ή
'QJ 1—1 rH rH CD 'CD z~x CD •P 'CD
HH •P o P > E X δ P
1—1 X N CD 1—1 1 • >H X CD
♦ X CD CO Q. » X <t P P E
A- CD X •H •P CO CD x_^z •H CD □
<-1 CD -P CL rH CD Jsí <4h
rH X__z rH <H x_z H 1
-prupi l/-pipcraz in-luiiiarú t
151
•Ct
I
-il-karbnni]/-piperazin- 7,74 - 8,05 (111, m), 8,39 - 8,74 (2H, m)
- 152 -
χο CXJ ι—1 - 1
00 co o OJ z“X
<χ ex ex cn OJ
LfX UX xo XO r*
II II II II Ζ'—χ X r*
©\° ©\® ©\° ©\® ε UX
co co CO CO r' ·*
ex o Z“*X
X x^z E
·· co o XO
C OJ • f 00 ΓΌ x_z 00 *x
'Φ •x o c UX ro UX X
·Γ“) xo xo 'Φ ex •X XO ·* ι—1
ο. •o rx ro xo UX X-Z
φ II II □. ex
ι—1 o\® ©\® Φ II II OJ r' r*
φ i—l r—1 P ©\® ©\® z~x UX
CJ CJ Φ Li_ U_ 1 E *x
-Ρ r-
φ -P σχ r-
Ρ ω i—l X 1
CL <t r* t—l O ex rp ζ^χ
'Φ OJ ι—1 CL XO UX OJ XO ε
•X •X 'Φ UX ♦X OJ OJ
o o JÉ •x CD ex ·* r-
1—| i—1 ι--4 o i—4 z—x r- X
ο CO P E <x
CO II II Ll. II «x
UX ©\® ©\® UX II ©\® ex z~x
ο X X o ©\e X X 1 cn <·
X OJ CD
X X o r* rx
ι-Η rp rp X CD
ro ι—1 Γ- ro σχ ΓΟ UX rx CXI
X r*· r*^ X co σχ O <_>
Ο C0 •X •X CJ xo «X «X ex ΓΟ UX z—\
Ο OJ UX UX o CXJ UX UX OJ «x
ο CJ xo ΓΟ o
□X II II CXJ II II 1 E •'x ·*
00 φ ©\® ©\® r* Φ ©\® ©\® XO CD X
·· ιΡ X X ι—1 X X o rx
JÉ -X. JÉ XŰ X r' r' CJ
*ο 1 φ 1 Φ OJ ex co cn z^x 1
Ν 00 Γ- >> UX ι—1 z E t—1
Ε γ·** C o OJ ι—1 G 00 00 xzO +
ω αο 'φ ex «X r* 'Φ •X r> co *x +
rp «—ι Ε γ-*- r*· 1—1 E CD 00 • · r- X X X
ι—1 Ό UX UX Ό LfX UX z—X UX CXI X^Z
ω ·· ω • Φ xo rx * x^z
••η -Η Ρ II II -P P II II TD o 00 r*
C ω o\° βλ® C Φ ©\® ©\e 1 'x— 00
•Ρ Ο CJ CJ O CJ CJ o σχ o
Φ cl •ι—1 CL •P co o r-
•ι-1 ω ω .. ω cn ·· X CD 00 00 N
Ε 'Φ 'φ -P “Φ ό -P Q r' r'
'Φ TD Ν -P Ό N -P X^z OJ LO E
JÉ φ Ε o ·· Φ E o ··
Ο > Φ -P •P > Φ -P -P X ··
JÉ ι—1 ι—1 Ή ι—1 rp rp VP f—l X CO
•ι—ι Ο UJ E 'Φ o UJ E 'Φ X
Ν χφ rp 'Φ ι--4
•Η Ζ~X Ζ~Χ N Φ z—X Z~X N Φ z~-x Z^N
LU !—I 04 CO -P f—l 04 CO -P ι—1 \ CXI
rp
•P
1 CL
1 c \ c O c
•P rp •P P •P
i—1 Ό •P TD CL TD 1
•p •P c CL •P c •P c
CL rp •P □ ι—1 •P z~\ ip •P
O o N P o N ι—1 o N
P N Φ CL N Φ •P NI Φ
Q. Φ P 1 Φ P C Φ P
1 •P Φ /—X •P Φ Φ •P Φ
rx P Q_ P -P CL q-4 -P CL
i—l •P •P •P P
•P z'-x CL C z-x Q_ □ z~x CL
C ι-H Φ rp P P 1
Φ •P q—1 •P *Χχ^ -P •P \
q-4 n r—l 1 TD P •P TD rp
1 •P •P P •P •P c •P P
P P c O P c •P P C
• · Ό •P o • · ZD •P o • · TD •P o
Φ r—l CL XD Φ t—l CL n Φ CL XD
Ό JÉ P TD Ψ-i P TD 1 P
<—1 1 ro Φ -P rp 1 ro φ -P P •X ΓΟ Φ -P
'φ /—χ x_z JÉ 'Φ '03 <t x^z Y 'Φ 'Φ Z—X OJ x^z JÉ 'Φ
0_ X x^_z P z~x x^z P Q_ 1-4 X—z 1 P
Ρ I CXJ tP Φ X 1 OJ rp Φ X OJ t—1 Φ
• X ro •Χχ^ •P E • X rx •P E • X ΓΟ \ •P E
ΓΟ Ο o CJ \ □ UX CJ '**χχ 1 ZJ
OJ ο | -^· P CXJ CJ 1 qp OJ CJ <fr qp
γ—1 rp 1 P rp 1 1—1 rp 1 1
*>
Fizikokémiai jellemzők:
154
Fizikokémiai jellemzők:
129. Példa: 1) NMR (DMS0-d6):£ 1,59 - 1,9 (4H, m), 2,2 - 2,8 (8H, m), 2,8 (CCXXV) - 3,6 (6H, m), 3,9 - 4,2 (1H, m), 5,6 (1H, s), 6,66 (2H,
CD
CD
1 σχ FA esi XD σχ
C •s «X ·· ΓΑ
'CD esi CSI c ex ex
CD Ό <—1 ι—1 'CD S0 XD
CX Ό
ro II II CL II II
i—l ©\® ©\® CD ©\® ©\®
E CD CD CD i—4 CD CD
CD
-P
X ω -P
( •—Ι 03
X CSI <—4 r—1 CD
'CD r—1 r—1 Cl FA FA
O *>. •x '03 ex
CD CD CD CD
CD esi
CD II II CD II II
1 •r-1 LA ©\® ©\® X0 ©\® ©\®
r—1 O X X O X X
XO E FA ΓΑ
** O X X
r- X r—1 f—1
\^z FA FA FA
X o O X CSJ i—1
CJ LA r> •X CJ LA ex ex
E o CM SO XD o esi so XD
z—\ CJ CJ
la II II LA II II
o lA CÜ ©\° ©\® CD ©\® ©\®
XŰ »—1 X X r—I X X
'''—s X -X
1 ω 1 CD
XO o >> r-H >> XD XD
1 esi c o o FA C 00 r-
r- + LA '03 •X ex r* '03 ex
X i—l E CD CD r-4 E σχ σχ
1 “O LA LA Ό LA LA
·· CD ·· CD
ι—1 o -H P II II -P P II II
** rp C CD ©\® ©\° c 03 ©\® ©\®
1— o CJ CJ o CJ CJ
X •P Cl •P
N CD tn ·· tn tn ·.
'-s 'CD 'OJ -P 'CD Oj -P
CD E Ό N -P “O N -P
CO E O ·· CD E o ··
·· > CD -P -P > 0) -P -P
CD r—I i—1 'P 1—1 i—4 ι—1 'P r—1
X o LlJ E 'CÜ O LU E 'CD
'CD r—4 'CD i—4
Ζ~·χ z—x N co z~x ζ—χ N CD
CSI r-4 esi CD -p ι—1 CSJ CD -P
I
1 o u -P 1 'CD -P 1 'CD
FA Ό FA P FA P
X—s •P CD X^_z CD
1 X ι—I 1 ι—1 E 1 E
CSI CD •P esi •P D esi rP D
P c qp •P q-H
1 -P o 1 1
<± CD X c ez
1 -P P ez •P •P
Z“X CD -P Z^X •P N Ζ~·χ ez N
rp XO Jsí 'CD rp Ό CD ι-H •P CD
•P *x P •P •P P •P Ό P
Cl LA ι—1 CD X rp CD X •P CD
o rx •P E o o X o ι—1 X
P D P N •P P o •P
Cl •x qp X CD X X N X
l FA ·· 1 •P • · CO 1
r—l c c co rp -P eo r~H •P
•P zs •P •P Ό •P rp Ό z*x •P -P i—1
c r—1 N N ι—1 c Z~X •P ι—1 1—1 c 1 •P
ω P CO CD '03 1—1 CD rp ez 'CD IP ω Z—X c
qp D •P P Q_ > <+H •P o X > qp ι—1 o
1 •P •P CD X 1 ez X X •P X
FA P X • X FA 03 P • X FA P P
'x_z •P X •P O o •P co rp CJ x_x D co
1 Cl esi Cl FA o -P JÉ FA CJ q-i
rp rp X-^ ι—1 f—l x_z f—1 1 1
- 155 -
132. Példa (CV. Teakcióvázlat) ml víz és 20 ml etanol elegyében platina-oxid mint katalizátor jelenlétében 570 mg l-heptil-4-/2-(3-piridil)-2-pirrolin-5-il-karbonil/-piperazint katalitikusán addig hidrogénezünk, míg a hidrogéngáz abszorpciója alábbhagy.
Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett-nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen oszlopkrometografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és etil-acetát 1 : 10 térfogatarányú elegyet használva, így 250 mg mennyiségben l-heptil-4-/5-(3-piridil)-pirrolidin-2-il-karbonil/-piperazint kapunk. Ezt a terméket azután az 54. példában ismertetett módon trihidrokloridsójává alakítjuk. A kapott 180 mg só olvadáspontja 138 - 143 °C.
Elemzési eredmények a C^^Hj^N^OCl^ . . 1,8 H90 képlet alapján 21,26
Számított: C%= 50,41 H%= 8,18 N%= 11,20 Cl%=
talált: C%= 50,49 H%= 7,83 N%= 11,09 Cl%= 21,10
133. Példa
A 132. példában ismertetett módon eljárva, a zonban
a hidrogén-kloridos kezelést elhagyva a következő vegyulet állítható elő:
Fizikokémiai jellemzők:
133. Példa: 1) NMR (CDCl^í 1,56 - 2,88 (CCXXVIII) (15H, m), 3,43-3,90 (4H, l-(3-fenil-propil)-4- m), 3,99-4,34 (2H. m),
-/5-(3-piridil)-pirrolidin- 7,04-7,44 (6H, m), 7,91
-2-il-karbonil/- (1H, ct. 3=2 Hz, 3=8 Hz),
-piperazin 8,53 (1H, dd, 3=2 Hz,
3=5 Hz), 8,65 (1H, d, 3=2 Hz)
2) MS: m/z 378 (M+) « · ·
- 156 -
134. Példa (CW. reakcióvázlat)
200 mg 3-fenil-propil-etilén-diamin és 81 mg N-metil-morfolin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához egymás után hozzáadunk 120 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 180 mg diciklohexil-karbodiimidet és 170 mg 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 1 n sósavoldattal visszaextraháljuk, majd az így kapott vizes fázis pH-értékét kálium-karbonáttal 10-re beállítjuk. Ezután etil-acetáttal ismételt extrahálást végzünk, majd az így kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g alumínium-oxidon oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és etil-acetát 1 : 10 térfogatarányű elegyét használva, így 160 mg mennyiségben N-(3-fenil-propil-amino-etil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karboxamidot kapunk. Ennek a vegyületnek az NMR-spektruma és tömegspektroszkópiai adatai megegyeznek a 115. példa szerinti vegyület megfelelő adataival.
135. Példa /(CCXXIX) képletü vegyület/
Szobahőmérsékleten 50 mg l,3-dioxo-5-(3-piridil)-tiazolidino/3,4-c/oxazolidin-hidroklorid 1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadjuk 40 mg l-(3-fenil-propiD-piperazin 0,5 ml dimetil-szulfoxiddal készült • · · • ·· ·· · · · · • · · · · · • · · ····« ······· · · ····
- 157 oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük és ezután etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 70 mg mennyiségben l-(3-fenil-propil)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazint kapunk. Ennek a vegyületnek a fiziko-kémiai tulajdonságai megegyeznek a 108.
példa szerinti vegyület
136. Példa
A 135. példában a következő vegyület:
megfelelő tulajdonságaival.
ismertetett módon állítható elő
Fizikokémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 92 - 96 °C
2) Elemzési eredmények a C, ,Η,,-,Ν, O-SCl .1,5 H^O képlet alapján:
Számított:
C%=40,64 HV6,39 NV 11,85 SV6,78 eltalált:
C%=40,72 HV6,12 N%=11,58 S%=6,90 C reakcióvázlat)
4=22,49 l%=22,62
136..Példa:
(CCXXX)
N-(3-morfolino-propil)-2-(3-piridiD-tiazolidin-4-karbcxamid-trihidroklorid
137. Példa (CZ.
430 mg l-/'2-/l-(terc-butcxi-karbonil)-3-piperidinil/-tiazolidin-4-il-karbonil/-4-(3-fenil-propil)-piperazint feloldunk 3 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz ml trifluor-ecetsavat adunk és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően
- 158 • · «···· · » • · · · · « · • · · · · • · · · · · · ♦ ·· · · · ···· a reakcióelegyet beleöntjük 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba,majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott 280 mg 1-(3-fenil-propil)-4-/2-(3-piperidinil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazint feloldjuk 8 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml 4 n, dioxánnal készült sósavoldatot. 30 percen át tartó keverést követően a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk, így 200 mg mennyiségben a 174 - 178 °C olvadáspontú l-(3-fenil-propil)-4-/2-(3-piperidinil)-tiazolidin-4-il-karboni1/-piperazin-trihidrokloridot kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H3yN40SCl3 . 1,5 képlet alapján: számított: C%= 49,02 H%= 7,48 N%= 10,39 S%= 5,95 talált: C%= 49,02 H%= 7,40 N%= 10,29 5%= 6,00
138. Példa (PA. reakcióvázlat) mg N-/4-(heptil-oxi)-benzil/-gliceramid és 50 mg piridin-3-karboxaldehid 70 ml benzol és 2,5 ml piridin elegyével készült oldatához hozzáadunk 5 mg p-toluol-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át azeotróp dehidratálásnak vetjük alá. Lehűtése után a reakcióelegyet 2 adag telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 adag vízzel és 1 adag telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben, ezután pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkroma• *
- 159 tográfiás tisztításnak vetjük alá. így 60 mg mennyiségben
N-/4-(heptil-oxi)-benzil/-2-(3-piridil)-l,3-dioxolán-4-karboxamidct kapunk.
NMR (CDC13):£ 0,90 (3H, széles t), 1,2 - 1,5 (8H), 1,6 -
- 2,0 (2H), 3,95 (2H, t, 3=7 Hz), 4,1 - 4,8 (5H),
5,89 és 5,99 (s, illetve 1H), 6.6 - 7,2 (1H, D^O-dal cserélhető), 6.8 - 7,4 (5H), 7,6 - 7.8 (1H), 8,6 -
- 8,7 (2H)
MS: m/z (M+).
139. Példa (DB. reakcióvázlat)
A 138. példában ismertetett módon l-(2-amino-3-hidroxi-propioni1)-4-(3-feni1-propi1)-piperazinból és piridin-3-karboxaldehidből 50 %-os hozammal l-(3-fenil-propil)-4-/2-(3-piridil)-oxazolidin-4-il-karbonil/-piperazin állítható elő.
Elemzési eredmények a C 22H28N4^2 ^plet alapján:
számított: C%= 69,45 H%= 7,42 N%= 14,72
talált: C%= 69,16 H%= 7,38 N%= 14,58
MS: m/z 380 (M+).
140. Példa (DC. reakcióvázlat)
mg N-(3-fenil-propil-amino-etil)-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbcxamid, 17 mg p-tolualdehid, 100 mg 4A típusú molekulaszita és 2 ml toluol keverékét lezárt kémcsőben 120 °C-on 8 órán át hevítjük, majd az így kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá, kétszer egymás után 2 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva előhívószerként. így R^. = 0,15
- 160 értékkel 3,3 mg mennyiségben l-(3-fenil-propil)-3-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-2-(4-tolil)-imidazolidin állítható elő.
NMR (CDClj): } 1,55 - 1,93 (3H, m), 2,39 (3H, s), 2,42 -
- 2,87 (8H, m), 3,09 (ÍH, dd, J=8 Hz, 12 Hz), 3,41 (ÍH, dd, J=4 Hz, J=12 Hz), 4,07 - 4,30 (ÍH, m), 5,16 (1H, s), 5,52 (ÍH, s), 7,03 - 7,42 (10H, m), 7,60 - 7,81 (ÍH, m), 8,44 (ÍH, dd, J=2 Hz, 0=5 Hz), 8,63 (ÍH, d, J=2Hz)
MS: m/z 472 (M+)
141. Példa (DD. reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten keverés közben 730 mg 1-/2-(5,6-dimetoxi-3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-4-(3-fenil-propil)-piperazin 25 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 2 n dioxános sósavoldatot, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük és telített vizes nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldathoz etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 ml szilikagélen oszopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 210 mg mennyiségben l-/2-(5-metoxi-6-oxo-5,6-dihidro-3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-4-(3-fenil-propil)-piperazint kapunk.
NMR (DMS0-d6):<T 1,56 - 1,94 (2H, m), 2,20 - 2,80 (8H, m),
2,90 - 4,40 (10H, m), 5,28 - 5,66 (ÍH, m), 6,80 -
- 7,44 (7H, m)
MS: m/z 442 (M+)
- 161 142. Példa /(CCXXXI) képletű vegyület/
A 90. példában állítható elő a 166 - 169 °C olvadáspontú l-(3-fenil-butil)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-k3zboo.il/-pipecdzin-fum a. á t.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
szá-ított: C%=61,58 H%=6,51 NV10,64 SV6,09 talált: C°^61,21 H%-6,45 h’^10,58 SV6,42
No: í-'z) 410 (Μ*-Ο.Η,Ο.)
4 4
- 162 -
118. Referenciapélda
0,2 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,90 g 3-metil-3-fenil-vajsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett noymáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,75 g mennyiségben 3-metil-3-fenil-butanolt kapunk.
NMR (CDClj) delta: 1,10 (1H, s), 1,34 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=7 Hz), 4,48 (2H, t, 3=7 Hz), 7,03 - 7,52 (5H, m).
119. Referenciapélda
0,82 g 3-meti1-3-fenil-butanol 5 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid-oldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá és az így kapott keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkroratografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,02 g mennyiségben l-bróm-3-metil-3-fenil-butánt kapunk.
NMR (CDCl-j) delta: 1,33 (6H, s), 2,04 - 2,33 (2H, m),
2,95 - 3,21 (2H, m), 7,02 - 7,43 (5H, m).
- 163 -
120. Referenciapélda
0,73 g l-bróm-3-metil-3-fenil-bután, 0,51 g piperazin-karbonsav-etil-észter és 0,50 g vízmentes kálium-karbonát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá és az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal moss ik, vízmentes nárium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,80 g mennyiségben 4-(3-metil-3-fenil-butil)-piperazin-1-karbonsav-etil-észtert kapunk.
NMR (CDC13) delta: 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 (6H, s),
1,60 - 2,15 C2H, m), 2,15 - 2,'-6 (6H, m), 3,43 (4H, t, J=6 Hz', 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 7,03 - 7,50 (5H, m).
121. Referenciapélda
1,17 g 4-(3-metil-3-fenil-butil)-piperazin-l-karbonsav-etil-észter 15 ml tömény sósavcldattal készült oldatát lezárt csőben 12 órán át 120 °C-on hevítjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük és a kapott maradékhoz 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk lúgossá tétele céljából. Az így kapott keveréket ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,85 g mennyiségben l-(3-metil-3-fenil-butil)-piperazint kapunk.
- 164 NMR (CDCip delta: 1,31 (6H, s), 1,60 (ÍH, s), 1,65 - 1,96 (2H, m), 1,96 - 2,20 (2H, m), 2,30 (4H, t, 3=6 Hz), 2,85 (4H, t, 3=6 Hz), 7,03 - 7,46 (5H, m) MS (m/z): 232 (M+).
122. Referenciapélda
7,50 g fenil-ecetsav-metil-észter és 2,1 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperzió 70 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk jeges sütés közben 10 g metil-jodidot cseppenként. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és a kivált kristályukat kiszűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 2,1 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet az előzőekben ismertetett módon kezeljük. A kapott szűrlethez megint hozzáadunk 0,4 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperzict, majd az így kapott keveréket 50 °C-on tartjuk 1 órán át. Ezután jeges hűt=s közben a reakcióelegyhez 2,0 g metil-jodidot adunk, majd 15 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként vizet adunk, majd a kapott keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az -traktumot vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ígv kapott maradékot 200 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyet használva. így 8,04 g 2-metil-2-fenil-propionsav-metil-észtert kapunk.
- 165 NMR (CDC13) delta: 1,60 (6H, s), 3,68 (3H, s), 7,35 (5H, széles s).
123. Referenciapélda
Jeges hűtés közben 1,71 g lítium-alumínium-hidrid ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 7,97 g 2-metil-2-fenil-propionsav-metil-észter ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük.
A reakcióelegyhez ezután cseppenként vizet, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adurk, és az így kapott keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,32 g mennyiségben 2-metil-2-fenil-propanolt kapunk.
NMR (CDC13) delta: 1.32 (6H, s), 1,72 (IH, s), 3,61 (2H,
s), 7,10 - 7,62 (5H, m).
124. Referenciapélda
-60 °C-on 4,1 ml oxalil-klorid 100 ml· diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,14 g dimetil-szulfoxid 10 ml diklór- etánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelvgyet 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 6,16 g 2-metil-2-fenil-propanol 15 ml diklór-metánnal készült oldatát az említett hőmérsékleten. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez
20,7 g trietil-amint adunk, majd a keverést 30 percen át
166 folytatjuk és ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Víz adagolását követően diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 4,93 g mennyiségben 2-metil-2-fenil-propanált kapunk.
NMR (CDCl^) delta: 1,46 (6H, s), 7,32 (5H, s/, 9,51 (1H, s).
125. Referenciapélda
0,30 g 2-metil-2-fenil-propanál és 0,74 g trifenil-foszfilidén-ecetsav-metil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd csc^kentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 g szililagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 tériogatarányű elegyét használva. így 0,37 g mennyiségben 4-~ietil-4-fenil-2-pentén-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR (CDClj) delta: 1,46 (6H, s), 3,75 (3H, s), 5,82 UH, d, 3=17 Hz), 7,19 (1H, d, 3=17 Hz), 7,30 (5H, s).
126. Referenciapélda
0,3 g 4-metil-4-fenil-2-pentén-karbonsav-metil-észter 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g magnéziumforgácsot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 10 %-os sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium- 167 -klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,30 g mennyiségben 4-metil-4-fenil-pentán-karbonsav-met il-észtert kapunk.
NMR (CDCip delta: 1,35 (6H, s), 2,05 (4H, s), 3,63 (3H,
s), 7,01 - 7,52 (5H, m).
127. Referenciapélda
A 118. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 4-metil-4-fenil-pentanol.
NMR (CDC13) delta: 1,32 (6H, s), 1,10 - 1,92 (4H, m), 1,56 (1H, s), 3,51 (2H, t, 3=7 Hz), 7,05 - 7,50 (5H, m).
128. Referenciapélda
A 119. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő az l-bróm-4-metil-4-fenil-pentán.
NMR (CDC13) delta: 1,32 (6H, s), 1,40 - 1,91 (4H, m), 3,29 (2H, t, 3=6 Hz), 7,11 - 7,48 (5H, m).
129. Referenciapélda
A 120. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő az l-(4-metil-4-fenil-pentil)-piperazin-4-karbonsav-etil-észter.
NMR (CDCip delta: 1,25 (3H, t, 3=7 Hz), 1,32 (6H, s),
1,08 - 1,93 (4H, m), 2,08 - 2,53 (6H, m), 3,48 (4H, t, 3=6 Hz), 4,29 (2H, q, 3=7 Hz), 7,09 - 7,52 (5H, m).
130. Referenciapélda
A 121. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő az l-(4-metil-4-fenil-pentil)-piperazin.
NMR (COC13) delta; 1,07 - 1,45 (2H, m), 1,32 (6H, s), 1,45 - 1,77 (2H, m), 1,70 (1H, s), 2,08 - 2,45 (6H, m),
- 168 2,87 (4Η, t, 3=6 Hz), 7,01 - 7,43 (5H, m)
MS (m/z): 246 (M+) .
143, Példa (i) /(CCXXXII) képletű vegyület/
Szobahőmérsékleten 0,81 g 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav, 0,73 g (l-(3-metil-3-fenil-butil)-piperazin, 0,50 g 1-hidroxi-benzotriazol és 0,76 g diciklohexil-karbodiimid 7 ml N,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 12 órán át keverjük, majd 10 ml etil-acetátot adunk hozzá és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 1 n sósavoldattal extraháljuk, majd az így kapott vizes fázist kálium-karbonáttal meglűgosítjuk és etil-acetáttal reextraháljuk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilir.agélen oszlop·-.romatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így 1,32 g mennyiségben az említett képletű l-(3-metii-3-fenil-buti1)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-:1-karbonil/-piperazint kapjuk.
NMR (CDC13) delta: 1,35 (6H, s), 1,65 - 1,97 f2H, m), 1,97 -
- 2,48 (7H, m), 2,78 - 3,73 (6H, m), 3,78 - 4,30 (1H, m), 5,57 (0,5H, széles d, 3=12 Hz), 5,95 (0,5H, széles d, 3=5 Hz), 7,05 - 7,43 (6H, m), 7,71 -
- 7,95 (1H, m), 8,43 - 8,63 (1H, m), 8,6 MS (m/z): 424 (M+).
- 169 (ii) /(CCXXXIII) képletű vegyület/
A fenti (i) lépésben kapott termékből 1,22 g 6 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,32 g fumársavat, az utóbbit feloldva. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 napon át állni hagyj .k. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 1,08 g mennyiségben a 172 - 173 °C olvadáspontű l-(3-metil-3-fenil-butil)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin-fumarátot kapjuk.
Elemzési eredmények a ΰ2θΗ3^Ν^035 képlet alapján: számítót:: C%=62,20 H%=6,71 N%=10,36 53=5,93 talált: C%=61,92 H%=6,67 N%=10,17 33=6,09.
144. Példa
A 143. példában ismertetett módon állítható elő a (CCXXXIV) képletű l-(4-metil-4-fenil-pentil)-4-/2-(3-piridil)-tiazolidin-4-il-karbonil/-piperazin-fur.arát. NMR (COC13) delta: 1,05 - 1,47 (2H, m), 1,35 (6H, 5), 1,47 - 1,86 (2H, m), 2,09 - 2,63 (6H, m), 2,73 - 3,76 (6H, m), 4,27 (1H, q, J=6 Hz), 5,58 (0,5H, s), 5,89 (0,5H, s), 6,85 (2H, s), 7,05 - 7,53 (6H,
m), 7,75 - 8,05 (1H, m), 8,38 - 8,75 (2H, m)
MS (m/z): 438 (MT - C^O^.
145. - 169. Példák
A következőkben felsorolt vegyületeket az 54. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.
145, Példa (CCXXXV) képletű vegyület
- 170 Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (DMSO-dg) delta: 1,20 (6H, d, 2,2 - 2,6 (4H, m),
2,6 - 3,5 (3H, m), 3,4 - 3,8 (6H, m), 4,1 - 4,4 (IH, m), 5,57, 5,89 (s, illetve IH), 6.64 (2H,
s), 7,12 (4H, s), 7,2 - 7,6 (IH, m), 7,7 - 8,1 (IH, m), 8,4 - 8,4 (2H, m)
2) MS (m/z): 410 (M+ - C^O^.
146. Példa (CCXXXVI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (DMS0-d6) delta: 0,94 (6H, d), 1,4 - 1,9 (4H,
2.2 - 2,5 (4H, m), 2,6 - 3,2 (2H, m), 3,2 - 3,8 (7H,m), 3,96 (2H, t), 4,1 - 4,4 (IH, m), 5,56,
5,88 (s, illetve IH), 6,65 (2H, s), 6,88, 7,25 (4H, ABq, J=3,7 Hz), 7,3 - 7,5 (1H: m), 7,7 - 8,0 (IH, m), 8,4 - 8,7 (2h, m)
2' MS (m/z): 454 (M+ - C^O^.
147. Példa (CCXXXVII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (COC13) delta: 1,36 (6H, 3), 2,07 (3H, s), 1,8 -
- 2,2 (2H, m), 2,3 - 2,6 (4H, m), 3,16 (2H, d),
3,4 - 4,0 (4H, m), 5,12 (IH, t), 6,10 (IH, s),
7.2 - 7,5 (6H, m), 8,4 - 8,8 (3H, m)
2) MS (m/z): 466 (M+).
148. Példa (CCXXXVIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 165 °C • ·· ··· * ·· •·
- 171 2) NMR (DMSO-dg) delta: 2,9 - 3,3 (4H, m), 3,2 - 3,8 (2H, m), 3,6 - 4,2 (4H, m), 4,4 - 4,8 (2H, m), 5,92, 6,08 (s, illetve ÍH), 7,9 - 8,2 (ÍH, m), 8,6 -
- 9,2 (3H, m).
149. Példa (CCXXXIX) képletü vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 189 - 191 °C
2) Elemzési eredmények a C^H^N^O^S képlet alapján:
számított: C%=60,92 H%=6,29 N%=10,93 S%=6,26 talált: CV60,68 HV6,15 NV10,86 S%=6,13.
150. Példa (CCXL) képletü vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (DMS0-d6) delta: 1,8 - 2,4 (4H, m), 2,6 - 3,4 (2H,
m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,9 - 3,2 (2H, m), 5,51, 5,78 Cd, illetve ÍH), 7,1 - 7,6 (16H, m), 7,6 -
- 7,8 C1H, m), 8,38 - 8,7 (2H, m)
2) MS (m/z): 520 (M+).
151. Példa (CCXLI) képletü vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (DMSO-dg) delta: 2,4 - 2,6 (4H, m), 2,76 (2H. t),
2,9 - 3,5 (2H, m), 3,4 - 3,8 (4H, m), 4,12(2H,
t), 4,1 - 4,5 (ÍH, m), 5,58, 5,90 (s, illetve ÍH),
6,64 (2H, s), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,1 - 7,6(4H,
m), 7,7 - 8,1 (ÍH, m), 8,4 - 8,6 (2H,m)
2) MS (m/z): 398 (M+ - ^H^).
- 172 ···
152. Példa (CCXLII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvaldáspont: 154 - 157 °C
2) Elemzési eredmények a ^21^24^4^2^ képlet alapján:
számított: C%=63,61 H%=6,10 N%=14,13 S%=8,09
talált: C%=63,45 H%=6,12 N%=13,93 SV8,26
153. Példa
(CCXLIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 120 - 125 °C
2) Elemzési eredmények a ^22^23^3^2^^½ képlet alapján:
számított: S % = 6,90 Cl % = 15,27
talált: S % = 6,76 Cl % = 14,90.
154. Példa
(CCXLIV) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 120 - 126 °C
2) Elemzési eredmények a C2qH2^N4O2SC13 képlet alapján:
számított: S % = 6,47 talált: S % = 6,53.
155. Példa (CCXLV) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 107 - 113 QC
2) Elemzési eredmények a C2^H2gN3O2SCl3 képlet alapján:
számított: C%=51,17 H%=5,73 N%=8,53 S%=6,51 talált: C%=51,29 H%=5,63 N%=8,55 S%=6,52.
••«4 ··*· * · · • · ·
- 173 -
156. Példa (CCXLVI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 115 - 118 °C
2) Elemzési eredmények a ^21^28^4^5^^^2 képlet alapján:
számított: C%=50,10 H%=5,61 N%=11,21 S%=6,37 Cl%=14,09 talált: C%=50,03 H%=5,71 N%=ll,03 S%=6,37 Cl%=13,96.
157. Példa (CCXLVII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 75 °C
2) NMR (DMS0-d6) delta: 0,^8 - 0,90, 1,08 - 1,35 (m, illetve 6H),
1,30 (s, 6H), 1,50 - 4,63 (m, 13H), 5,55, 5,89 (s, illetve 1H), 6,64 (s, 2H), 7,09 - 7,48 (m,
6H), 7,69 - 8,00 (m, 1H), 8,40 - 8,68 Gn, 2H).
158. Példa (CCXLVIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 129 - 132 °C
2) Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C%=60,41 H%=6,52 N%=10,06 5%=5,76 talált: C%=60,01 H%=6,39 N%=9,92 S%=5,89.
159. Példa (CCXLIX) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 145 - 146 °C
2) Elemzési eredmények a ^23^34^4^4^6^ képlet alapján:
számított: C%=55,85 H%=6,93 N%=11,33 S%=6,48 talált: C%=55,73 H%=6,86 N%=11,15 S%=6,49.
- 174 -
160. Példa (CCL) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 169 - 172 °C
2) Elemzési eredmények a C^Hj^N^O^S képlet alapján:
számított: C%=65,29 H%=6,16 N%=9,52 S%=5,45 talált: C%-65,55 H%=6,10 N%=9,44 SV5,70.
161. Példa (COLI) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 145 - 146 °C
2) Elemzési eredmények a C^H^N^O^SCl képlet alapján:
számított: C%=57,08 H%=5,71 NV10,24 S%=5,86 Cl%=6,48 talált: C%=57,04 H%=5,65 N%=10,19 S%=5,74 Cl%6,67.
162. Példa (CCLII) képletű vegyület
Fizik :-kémiai jellemzők:
1) NMR (DMSO-dg) delta: 1,52 - 1,96 (2H, m), 2,12 - 2,74 (UH, m), 2,83 - 3,77 (9H, m), 4,26 (1H, q, J=7 Hz),
5,52 (0,5H, s), 5,80 (0,5H, s), 6,63 (2H, s), 7,00 - 7,40 (6H, m), 7,60 - 7,89 (1H. m), 8,41 - 8,60 (1H, m)
2) MS (m/z): 410 (M+ - C^C^).
163. Példa (CCLIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (CDCip delta: 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,62 - 2,04 (2H, m), 2,22 - 2,82 (8H, m), 2,84 - 3,86 (9H, • · · * *
- 175 m), 3,99 - 4,39 (1H, m), 5,84 (1H, széles d, J=14 Hz),
6,00 (1H, széles s), 6,90 - 7,46 (6H, m), 7,63 -
- 7,98 (1H, m), 8,41 - 8,60 (1H, m)
2) MS (m/z): 410 (M+ - C^O^.
164. Példa (CCLIV) képletü vegyület
Fizikp-kémiai jellemzők:
1) NMR (DMSO-dg) delta: 1,52 - 1,92 (2H, m), 2,16 - 2,84 (8H, m), 2,97 - 3,81 (6H, m), 4,18 - 4,46 (1H,
m), 5,74 (0,4H, s), 6,02 (0,6H, s), 6,62 (2H, s), 7,01 - 7,54 (6H, m), 7,82 - 8,42 (2H, m)
2) MS (m/z): 430, 432 (M+ - C^H^O^).
165. Példa (CCLV) képletü vegyülő4·
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 75 °C
2) NMR (CDC13 + DMSO-d^) delta: 0,96 - 1,24 (η, 6H), 1,56 -
- 1,88 (m, 2H), 2,38 - 4,44 (m, 13H). 5,58 (s) ,
5,95 (d) (illetve 1H), 6,76 8s, 2H), 7,07 - 7,42 (m, 6H), 7,77 - 7,97 (m, 1H), 8,45 - 8,60 (m, 1H), 8,69 - 8,77 (m, 1H).
166. Példa (CCLVI) képletü vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Olvadáspont: 68 °C
2) NMR (DMSO-dg) delta: 0,93 - 1,24 (m, 3H), 1,35 - 1,94 (m, 2H), 2,28 - 2,73 (m, 5H), 2,89 - 3,68 (m, 8H),
4,13 - 4,37 (m, 1H ), 5,57, 5,88 (s, illetve 1H), • * 4 · *«»<*»»· • > ·4 4*«*· • · * ·4 4 • 4 4 · « *·
- 176/a -
170
120
majd a keverékhez 42 g 10 %-cs hidroxi-prcpil-cellulóz-oldatct ad.-k, és az így kapott keveréket redves granulálásinak vetjük alá. A szemcséket ezután.szitán átnycmjuk, majd szárítjuk. Az így kapott szemcsézett termékhez 1 g magrézium
-szteacátct adunk.
sajtoljuk 7 mm átmérőjű szerszámmal felszerelt tablettázó gépet használva.
- 176 6,65 (s, 2H), 7,13 - 7,48 (m, 6H), 7,74 - 8,01 (m, 1H), 8,40 - 8,69 (m, 2H).
167. Példa (CCLVII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (CDC13) delta: 1,6 - 2,2 (2H, m), 2,2 - 2,7 (6H,
m), 2,8 - 3,3 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,6 - 3,8 (4H, m), 4,0 - 4,4 (2H, m), 5,6, 6,0 (m, illetve 1H),
7,2 - 7,6 (6H, m), 7,7 - 8,0 (1H, m), 8,4 - 8,7
C1H, m), 8,7 - 8,9 (1H, m)
2) MS (m/z): 426 (M+).
168. Példa (CCLVIII) képletű vegyület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) NMR (CDC13) delta: 2,52 - 2,83 (4H, m), 2,85 - 4,33 (10H, m), 5,62 (0,5H, széles s), 5,99 (0,5 H, s), 7,18 - 8,16 (LOH, m), 8,45 - 8,66 (2H, m), 8,71 - 8,85 (1H, m)
2) MS (m/z): 472 (M+).
169. Példa
(CCLIX) képletű veg,ület
Fiziko-kémiai jellemzők:
1) Elemzési eredmények a C-^E^N^OS képlet alapján:
számított: C%=59,97 HV7,55 N%=17,48 S%=13,G1
talált: C%=59,77 H%=7,56 N%=17,22 S%=10,22
2) MS (m/z): 321 (M+ + 1).
• 99
171, Példa
Kapszula-összetétel (kapszulánként)
91. példa szerinti termék 15 mg
kristályos cellulóz 40 mg
kristályos laktóz 144 mg
magnézium-sztearát 1 mg
Összesen: 200 mg
Homogén keveréket készítünk 15 g 91. példa szerinti termékből, 40 g kristályos cellulózból, 144 g kristályos laktózból és 1 g magnézium-sztearátból, majd a keveréket 3.^7ámb kapszulákba töltjük kapszulázó berendező Oen.
172. Példa
Liofilizált készítmény összetétele (ampullánként)
91. példa szerinti fumarátsó 1 mg
0-mannit 7.0 mg
800 mg vízben feloldunk 1 g 91. példa szerinti terméket és 50 g D-mannitot ebben a sorrendoen. majd a kapott oldat térfogatát 1 literre vízzel kiegészítjük. Ezt az oldatot ezután aszeptikus körülmények között szűrjük, majd 1 ml-es adagokban ampullákba töltjük és liofilizáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anti-PAF aktivitását a követkző kísérletben igazolhatjuk.
A vérlemezke aktiváló faktor (PAF) által vérplazmában kiváltott vérlemezke-aggregálódásra kifejtett hatás térfogatrész 3,8 %-os nátrium-citrát-oldatot tartalmazó műanyagfecskendőbe hím nyúl (japán fehér,
- 178 3 kg) központi füli artériájából közvetlenül 9 térfogatrész vért veszünk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 270 x g érték mellett 10 percen át centrifugáljuk és a vérlemezkékben dús plazmát (PRP) elkülönítjük. A visszamaradt részt 1100 x g érték mellett további 15 percen át centrifugáljuk, majd a kapott felülúszót vérlemezékben szegény plazmaként (PPP) használjuk. A vérlemezkék koncentrációját 5 . 105 sejt/yul értékre állítjuk be PPP segítségével. A vérlemezkék aggregálódását Born, G.V.R. és Cross, M.J. által a Journal of Physiology, 168. 178 - 195 (1963) szál irodalmi helyen ismertetett módon, a Nikou Bio Scienue japán cég HEMA TRAotR márkanevű berendezését használva mérjük. A PRP-hez 2 perccel a PAF adagolását (10 M) megelőzően különböző koncentrációkban adjuk hozzá a kísérleti vegyületeket. A vérlemezkék aggregálódásának mértékét a fényáteresztés maximális változásával határozzuk meg, a nem stimulált PRP áteresztését 0 %-nak és a PPP áteresztését 100 %-nak véve. A kísérleti vegyület által biztosított gátlást úgy számítjuk ki, nogy a kísérleti vegyület jelenlétében jelentkező százalékos aggregálódást osztjuk a kontroliéval, és ezután az IC^g értékeket kiszámítjuk.
1. Táblázat
Megadott példa szerinti vegyület
0,8
0,790
0,430
0,250
0,490 ··*· ·· • · * ♦··
- 179 -
1. táblázat folytatása: Megadott példa szerinti vegyület (/UM)
0,950
0,860
0,054
0,650
0,450
0,085
0,800
0,240
0,160
0,120
0,200
0,390
0,210
0,760
0,770
0,500
0,390
0,120
0,430
0,071
0,064
0,900
0,900
0,430
0,28C
0,340
- 180 1. táblázat folytatása:
tt példa szerinti vegyület IC50
81 0,028
82 0,160
83 0,034
84 0,220
85 0,072
89 0,400
90 0,067
91 0,071
92 0,260
93 0,630
97 0,120
105 0,940
117 0,260
118 0,630
119 0,079
120 0,170
121 0,19
123 0,18
124 0,18
125 0,45
126 0,18
127 0,46
128 0,97
Az 1. táblázat adataiból .átható,hogy
a találmány (/uM) szerinti eljárással előállított vegyületek közül számos vegyület gátolja vérplazmában nyúlnál a PAF által kiváltott
- 181 vérlemezke-aggregálódást, azaz értéke legalább 10 m. Különösen a 37., 49., 67., 71., 81., 83., 85., 90., 91., 119. és 142. példák szerinti vegyületek hatásos inhibotorok, IC5Q értékük 2,8 . 10-θ és 3,5 . 10 θ M közötti, ugyanakkor ezek a vegyületek nem gátolják az ADP (3 . 10-^ M), arachidonsav (1 . 10 M) vagy a kollagén (10 /ug/ml) által kiváltott vérlemezke-aggregálódást (kísérleti adatokat nem közlünk), ezek az eredmények tehát azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a PAF specifikus antagonistái.

Claims (19)

1. Eljárás a (I) általános képletű telített heterociklusos karboxamid-származékok - a képletben r! adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált, adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy jelentése azonos r! jelentésével,
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metiléncscoort.
Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagv =‘I-R általános képletű csoport, és az utóobiban
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénát nőt tartalmazó alkil-, karboxil-, acil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-^=rbonilcsoport,
A*- jelentése metilén- vagy etiléncsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet,
R3 jelentése (χνχΐχ), (XL), (XLI), (XLII) vagy (XLIII) általáns képletű csoport, és ezekben a csoportokban R3 és Ré közül az egyik hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoportot jelent,
- 183 míg a másik adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben helyettesített, 5- vagy 6-tagű heterociklusos 2 3 csoportot jelent, A és A azonos vagy eltérő jelentéssel adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkrléncsoportot jelentenek, Z jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport vagy karboxil-, acil·-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy mono- vagy di(l - 6 szénatomot tarta Imazó)alkil-amino-karbonilesöpört, es R , R , R es R azonos vagy eltero jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkil- vagv árucsoportot jelentenek -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy enne.-, reakcióképes származékát valamel y (III) általános képletű vegyülettel amidálunk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott (I) általá-
1 2 nos képletű vegyületet elkülönítjük, mimellett R , R , r3, x\ A^ és Y1 jelentése az 1. igénypontban megadott,
12 1
R jelentése azonos R jelentésével, azonban védőcsoportot
1Θ4
13 2 is tartalmazhat, R jelentése azonos R jelentésével, azonban védócsoportot is tartalmazhat, Y jelentése azonos Y1 jelentésével, azonban védőcsoportot is tartalmazhat és R jelentése azonos R jelentésével,azonban védőcsoportot is tartalmazhat.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szúkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R5, és A^ jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely (I'. ; általános képle tű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel
- a képletekben R^2, R^, R^4, X^ és A^ jelentése a 2. igénypontban megadott - amidálunk, majd szükséges esetben a védőcsoportot lehasítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szúkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyület·' - a képletben R1, R2, R5, X1, A1 és
Y1 jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely
Ί O (VI) általános képletű vegyülettel· - a képletekben R , R^\ γ1, és A^ jelentése a 2. igénypontban megadott, A jelentése kétvegyértékű szénhidrnnén-csoport, R jelentése R^ jelentésével megadott azonban védőcsoportot is tartalmazhat, 16 17
R és R azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek reagáltatunk, majd szükséges esetben a védőcsoportot lehasítjuk .
- 185 -
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I, általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ic) általános képletű vegyületek - a képletben R^, R^, x\ y\ a\ A?
3 18 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, míg R jelentése acilcsoportból a karboxilcsoport eltávolítása utján kapott maradék - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános ker,.letű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióid 13 1 ?
kepes származékával - a képletekben R , R , X ,
12 3 '3
A , A és A jelentése a 2. igénypontban, 3 jelentése a tárgyi körben megadott - N-acilezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítj· ·..
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Is, általános
1 2 3 1 ’ képletű vegyületek - a életben R , R , R , X ss T jelen18 tése az 1. igénypontban, ~íg R jelentése az 5. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamel;. 'X) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes
12 13 1 1 ' származékával - a képletekben R , R , X , A és 3 jelen18 tése a 2. igénypontban, mg R jelentése az 5. igénypontban megadott - N-acilezüok, majd szükséges esetben a vécóosoportokat eltávolítjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I, általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le, általános
2 3 11 1 képletű vegyületek - a képletben R , R , X , Y és A jelen18 tése az 1. igénypontban, míg R jelentése az 5. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
- 186 • · ·· valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával - a képletekben x\ Y?5 és R^ jelentése a 2. igénypontba és R jelentése az 5. igénypontban megadott, a (LVI) általános képletű csoport olyan nitrogéntartalmú,
5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportot jelent, amelynek nitrogénatomja nem tercier, továbbá a heterociklusos csoport
19 adott esetben benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (LVII) általános képletű csoport - N-acilezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehacítjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (If) általános képletű vegyületek - a képletben r\ R^, R^, x\ Y^ és ι 5
A jelentése az 1. igénypontban megadott, A jelentése azonos A korábban megadott jelentésével vagy olyan két4 2 6 vegyértékű. -A -X -A - általános képletű csoportot jelent,
2 6 amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom és A jelentése 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, X^ jelentése oxigén- vagy kénatom és R jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil-, aralkil-, aril-, aril-oxi-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy aril-tio-(l - 6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XIV) általános képleű vegyületet valamely (XV) általános képletű vegyülettel - a képletekben R ,
21 1 3 1 22 5 23
R , X , Y , A , R , A és R jelentése a korábban meg1 2 adott, míg D és 0 közül az egyik hidroxi- vagy merkapto- 187 csoportot vagy ezek alkálifémmel helyettesített változatát és a másik halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxi-csoportot jelent - éterezünk vagy tioéterezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó (lg) általános képletü vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely (XVI) általános képletü vegyületet valamely (XVII) általános képletü vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadat - éterezünk vagy tioéterezünk, majd szükséges esetben a védőcsop.ltokat lehasítjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó (Ih) általános képletü vegyületek - a képletben X1·, a\ Y1, R^, x\
23 7 és R jelentése a korábban megadott, míg A jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, kétvegyértékű, z ο o
5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport vagy -A -X -A - általános képletü csoport, és az utóbbiban A^ jelentése 1 2
- 6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, X jelentése □ oxigén- vagy kénatom és A jelentése adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, kétvegyértékű, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVIII) általános képletü vegyületet valamely (XTXt általános képletü vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - éterezünk vagy tioéterezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
- 188 -
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (li) általános
12 3 1 képletű vegyületek - a képletben R , R , R és A jelentése a korábban megadott, X jelentése oxigén- vagy kénatom es Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetünk alá valamely (XX) általános képletű vegyület - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - jelenlétében, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ij) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R·5, X1 és A1 jelen- tése a korábban megadott, míg R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet valamely (XXIII) általános képletű vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, míg jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxicsoport - alkilezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ik) általános képletű vegyületek - a képletben r\ R2, R^, x\ Y^ és 1 4
A jelentése a korábban megadott, A jelentése kétvegyértékű szénhidrogén-csoport, R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilosoport vagy aralkilcsoport
- 189 a D3 jelentése adott esetben védett aminocsoport, illetve
1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoport ha D3 jelentése halogénatom vagy szerves szulfonil-oxicsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XXIV) általános képletü vegyületet valamely (XXV) általános képletü vegyülettel, majd kívánt esetben valamely (XXVII) általános képletü vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, illetve és D3 közül az egyik adott esetben védett aminocsoportot és a másik halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxicsoportot jelent - alkilezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó (II) általános képletü vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely (XXVII) általános képletü vegyületet valamely (XXVIII) általános : épletű vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott alkilezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó (In) általános képletü vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - előállítás éra, azzal jellemezve, hogy valamely (XXIX) általános képletü vegyületet valamely (XXX) általános képletü vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - N-alkile
V »
190 zünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lm) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely (XXXI) általános képletű vegyületet valamely (XXXII) általános képletű vegyülettel, majd kívánt esexben valamely (XXXIII) általános képletű vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - N-alkilezünk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat 29 lehasítjuk, azzal a kiegészítéssel, hogy R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport
4 8 vagy D -A - általános képletű csoport.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szű cebb csoportját alkotó (lo) általános képletű vegyületek - a képletben. R^, , χ\ Y1· és A^ jelentése a korábban megadott. Α^θ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkil- vagy arilcsoport és R^ jelentése ugvanez - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XXXIV) általános képletű vegyületet valamely (XXXV) általános képletű veg.ület - a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá, majd szükséges esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a <I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ip) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal
- 191 «· jellemezve, hogy valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet - a képletben r\ R^, r\ és jelentése a tárgyi körben megadott, míg jelentése oxigén- vág', kénatom, adott esetben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil csoporttal helyettesített metiléncsoport vagy adott e ötben
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített metincsoport - hidrogéngázzal redukálunk.
19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igény pontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben r! adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált, adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport,
R jelentése hidrogénatom vag\ 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy jelentése azonos r! jelentésével,
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy adott esetoen 1-6 szénatomot tartalmazó alkil csoporttal helyettesített etiléncsoport,
Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =N-R4 általános képletű csoport, és az utóbbiban jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, karbcxil-, acilvagy (1- 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, jelentése metilén- vagy etiléncsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6
- 192 • *«·· ···· • · * ·
4 · ··
4 · · · · szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet,
R3 jelentése (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII) vagy (XLIII) általános képletü csoport, és ezekben a csoportokban R3 és R^ közül az egyik hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített szénhidrogén-csoportot jelent, míg a másik a jtt esetben helyettesített szénhidrogén-csoportot vagy adott esetben helyettesített, 5- vagy í-tagú heterociklusos 2 3 csoportot jelent, A és A azonos vagy eltérő jelentéssel adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelentenek, Z jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogén-csöpört vagy karboxil-, acil·-, (1-6 szénatomot tartalmazó; -.koxi-karbonil-, karbamoil- vagy mono- vagy di(l - 6 szénatomot tartalnazó)alkil-amino-karbonilesöpört, □ Q in Ί Ί és R , R , R és R azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aralkil- vagy arilcsoportot jelentenek -, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédan.agokkal
- 193 összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU88811A 1987-02-20 1988-02-19 Process for producing saturated heterocyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds HUT50335A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62036950 1987-02-20
JP12525987 1987-05-21
JP24949987 1987-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT50335A true HUT50335A (en) 1990-01-29

Family

ID=27289284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88811A HUT50335A (en) 1987-02-20 1988-02-19 Process for producing saturated heterocyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4987132A (hu)
EP (1) EP0279681A3 (hu)
CN (1) CN1030415A (hu)
AU (2) AU618726B2 (hu)
DK (1) DK86688A (hu)
FI (1) FI93113C (hu)
HU (1) HUT50335A (hu)
NO (2) NO880740L (hu)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0350145A3 (en) * 1988-04-28 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both
DE3928144A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Hoechst Ag Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ZA914888B (en) * 1990-06-27 1992-04-29 Sankyo Co Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives having antiallergic activity,their preparation and their use
US5470851A (en) * 1990-06-27 1995-11-28 Sankyo Company, Limited Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
JP3216647B2 (ja) * 1991-03-04 2001-10-09 ユニバーシティー オブ バージニア 血小板活性化因子レセプターアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼインヒビターとしてのネオリグナン誘導体
US5120751A (en) * 1991-03-29 1992-06-09 Abbott Laboratories Benzoylphenyl pyridinylthiazolidine compounds as platelet activating antagonists
US5149704A (en) * 1991-05-03 1992-09-22 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
FR2678265B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
NO924963L (no) * 1991-12-27 1993-06-28 Sankyo Co Pyridyltiazolidinkarboksylsyreamid-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
EP0607374B1 (en) * 1992-06-30 1999-04-07 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Novel cyclic lipid derivatives as potent paf antagonists
US5700817A (en) * 1992-06-30 1997-12-23 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists
WO1994001403A1 (en) * 1992-07-08 1994-01-20 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Piperidine derivatives
WO1994001430A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
CA2142883A1 (en) * 1992-08-21 1994-03-03 Saizo Shibata Dioxacycloalkane compound having renin-inhibitory activity
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU7667498A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
AU3260399A (en) * 1998-02-26 1999-09-15 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
PL367130A1 (en) * 2001-05-29 2005-02-21 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7160910B2 (en) * 2002-12-04 2007-01-09 Xechem International, Inc. Anti-sickling agents
ZA200507486B (en) 2003-03-07 2007-03-28 Astellas Pharma Inc Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
BRPI0416674A (pt) 2003-11-18 2007-02-13 Univ Tennessee Res Foundation tiazolidinona amidas, amidas de ácido tiazolidino carboxìlico, processos de fabricação, e uso das mesmas
US7119208B2 (en) * 2003-12-03 2006-10-10 Virginia Commonwealth University Anti-sickling agents
RU2006131787A (ru) * 2004-02-06 2008-03-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные пиперазина, ингибирующие хемокин, и их применение для лечения множественной миеломы
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP3289876B1 (en) 2008-06-16 2022-07-20 University of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
MY161598A (en) * 2009-01-30 2017-04-28 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{ (1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl} -5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
RU2581367C2 (ru) 2010-03-01 2016-04-20 Джи Ти Икс, ИНК. Соединения для лечения рака
CN104529942B (zh) * 2014-12-10 2018-05-15 天津孚音生物科技发展有限公司 一种伐诺司林的合成方法
EP3793999A4 (en) 2018-05-17 2021-11-03 Bionomics Limited PAIN TREATMENT COMPOUNDS AND THEIR USES
CN111057735B (zh) * 2020-01-06 2021-10-15 浙江工业大学 一种解淀粉芽孢杆菌酯酶在拆分N-BOC-DL-α-氨基丁酸甲酯中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3592905A (en) 1969-10-30 1971-07-13 Merck & Co Inc Therapeutic methods
FR2356423A1 (fr) * 1976-07-01 1978-01-27 Oeriu Simion Derives de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur preparation et leur application comme medicaments
US4430344A (en) * 1978-04-08 1984-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids
DE3170401D1 (en) * 1980-07-28 1985-06-13 Ciba Geigy Ag Triazoline derivatives and processes for their preparation
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS6090012A (ja) * 1983-10-24 1985-05-21 Nippon Mining Co Ltd 濾過装置
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
GB8418424D0 (en) 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation
EP0178261A3 (en) 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
HU200177B (en) * 1985-06-18 1990-04-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4621038A (en) 1985-06-24 1986-11-04 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with novel symmetrical fluorinated squaraine compounds
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT1196485B (it) * 1986-07-14 1988-11-16 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica
JPS63225373A (ja) * 1986-07-24 1988-09-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾリジン−４−オン誘導体およびその酸付加塩
DE3635744A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Bayer Ag Substituierte aminoketale

Also Published As

Publication number Publication date
DK86688A (da) 1988-08-22
DK86688D0 (da) 1988-02-19
FI880757A (fi) 1988-08-21
NO880740L (no) 1988-08-22
AU1401392A (en) 1992-06-25
CN1030415A (zh) 1989-01-18
NO934470L (no) 1988-08-22
AU1208088A (en) 1988-08-25
FI880757A0 (fi) 1988-02-18
NO880740D0 (no) 1988-02-19
NO934470D0 (no) 1993-12-08
FI93113B (fi) 1994-11-15
AU618726B2 (en) 1992-01-09
AU646156B2 (en) 1994-02-10
FI93113C (fi) 1995-02-27
US4987132A (en) 1991-01-22
EP0279681A2 (en) 1988-08-24
EP0279681A3 (en) 1989-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT50335A (en) Process for producing saturated heterocyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds
KR100506568B1 (ko) 아미드유도체및이의염,및이를포함하는약제학적제제
US5319082A (en) N-acylamino acid derivatives
DE69327541T2 (de) 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
DE69322707T2 (de) Diphenyl Oxazole-, Thiazole- und Imidazole-Derivate als Inhibitoren der Wiederaufnahme des Adenosins
CA2932010C (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
US20150266862A1 (en) Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof
NL8903143A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
HU230420B1 (hu) Adenozin A2a receptor anatgonisták
PT99227B (pt) Processo para a preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2002504483A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンド
WO2020163554A1 (en) Il-17a modulators and uses thereof
TWI794880B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
PT91287B (pt) Processo de preparacao de derivados do acido indazol-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE69810760T2 (de) Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
FR2738245A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998047887A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;epoxysuccinamide et sels associes
US6583159B1 (en) Substitute 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use
JPH02179A (ja) 飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体
US5240924A (en) N-acylamino acid derivatives and their use
EP0401779B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US12098145B2 (en) Oxazole TRPML1 agonists and uses thereof
WO1999040063A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide hydroxamique de type azapeptide
JPH0249726A (ja) 血小板活性化因子拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal