FI93113C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia Download PDFInfo
- Publication number
- FI93113C FI93113C FI880757A FI880757A FI93113C FI 93113 C FI93113 C FI 93113C FI 880757 A FI880757 A FI 880757A FI 880757 A FI880757 A FI 880757A FI 93113 C FI93113 C FI 93113C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- same
- compound
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title claims description 6
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 470
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 51
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical class O* 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VIJWNUZHFXSSHC-UHFFFAOYSA-N (4-decylpiperazin-1-yl)-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCCCCCCCC)CCN1C(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)SC1 VIJWNUZHFXSSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IMLZSTJUPOLAIY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-[4-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)piperazin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCCN(CC1)CCN1C(=O)C(N1)CSC1C1=CC=CN=C1 IMLZSTJUPOLAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 claims description 2
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical group O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- FHKSAMKFFJMXMV-UHFFFAOYSA-N [4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(N1)CSC1C1=CC=CN=C1 FHKSAMKFFJMXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 405
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 200
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 151
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 132
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 97
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 84
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 46
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 37
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 37
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- FSNGLHIMQHWTNF-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 FSNGLHIMQHWTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- QFVGRGVAODJAKD-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-[bis(3-phenylpropyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN(CCNC(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 QFVGRGVAODJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 20
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VJESCIRMXSHLTK-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C(O)=O)CSC1C1=CC=CN=C1 VJESCIRMXSHLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- LOJCUYCKDGYLJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1CCNCC1 LOJCUYCKDGYLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKYSBGWCYXYOHA-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropylamine Chemical compound CSCCCN KKYSBGWCYXYOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000005732 thioetherification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FOARPAGPCDSKQF-UHFFFAOYSA-N (4-heptoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CN)C=C1 FOARPAGPCDSKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADKGCWQLOVERFF-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 ADKGCWQLOVERFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNCC1 OHEDMAIVEXQCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJJKRZZXFCZOKZ-UHFFFAOYSA-N (4-heptylpiperazin-1-yl)-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCCCCC)CCN1C(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)=CC1 UJJKRZZXFCZOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- AIOMGEMZFLRFJE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CSCN1 AIOMGEMZFLRFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHAYEEFCXOTPAS-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1CNC(C1)C(=O)N XHAYEEFCXOTPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWUIWUPMVSNGJ-UHFFFAOYSA-N 1-decylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCCCN1CCNCC1 UUWUIWUPMVSNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVSCENGNXWPDPL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 ZVSCENGNXWPDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJOWHRLIQNKYKW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 RJOWHRLIQNKYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRMWUFKHMKNDRM-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC(=O)C2NC(SC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 QRMWUFKHMKNDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1OC ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1 NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGWSPZSYRUOAPI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylbutoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 WGWSPZSYRUOAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGQOAXMSQIXWEV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 RGQOAXMSQIXWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTOSBGITZWLGQA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-n-butylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCCCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 OTOSBGITZWLGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRZRLJUCERCQDK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylbutylsulfanyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1SCCCCC1=CC=CC=C1 QRZRLJUCERCQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OCFKCBWKPYVQDL-UHFFFAOYSA-N [3-(4-phenylbutoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 OCFKCBWKPYVQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBNCKGMOSXBVRO-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylbutoxy)phenyl]methanamine Chemical compound CC(C)CCOC1=CC=C(CN)C=C1 VBNCKGMOSXBVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVNZNUFXVONLBR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-phenylbutoxy)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 JVNZNUFXVONLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMOYMJKWNBTYFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-phenylethenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C=CC1=CC=CC=C1 PMOYMJKWNBTYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHNDVEZOQFWLJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-methyl-3-phenylbutyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XHNDVEZOQFWLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAEWOGPSEKGICE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-(3-phenylpropylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCNCCCC1=CC=CC=C1 NAEWOGPSEKGICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WITYUUTUSPKOAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 WITYUUTUSPKOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJFWVZCHCKBNX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-4-phenylpent-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HNJFWVZCHCKBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- WHWZRZHGCYWNIC-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)C2NC(SC2)C=2C=NC=CC=2)=C1 WHWZRZHGCYWNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMLWRYDNYQKCAE-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-methylbutoxy)phenyl]methyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)SC1 RMLWRYDNYQKCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHWBEHPMJSKII-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-1-ium-3-yl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCN1C(=O)C(N1)CSC1C1=CC=CN=C1 VTHWBEHPMJSKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HIAXLHLIEPEFKP-UHFFFAOYSA-N (3-heptoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=CC(CN)=C1 HIAXLHLIEPEFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HYBMCTHMOSBLGN-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)benzene Chemical compound BrCCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HYBMCTHMOSBLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBVGSPOHLFKLHM-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl)methanamine Chemical compound CCCCC1=CC=C(CN)C=C1 IBVGSPOHLFKLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEFVIXSSOSVRG-UHFFFAOYSA-N (4-decylpiperazin-4-ium-1-yl)-(2-pyridin-1-ium-3-yl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-yl)methanone;trichloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCCCCCCCC)CCN1C(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)SC1 VBEFVIXSSOSVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPMYXGEIXQDJI-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)-(2-pyridin-1-ium-3-yl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-yl)methanone;trichloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)SC1 VIPMYXGEIXQDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHQUCDEBAKTIZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperidin-1-yl)-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-3-yl)methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C)CCN1C(=O)N1C(C=2C=NC=CC=2)SCC1 ZSHQUCDEBAKTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKBRZHHWCDFGY-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperidin-1-yl)-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)SC1 SRKBRZHHWCDFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCAOBYOKNTDLI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1 BHCAOBYOKNTDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVLYRBFOSYZSGY-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methylpentan-2-yl)benzene Chemical compound BrCCCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 AVLYRBFOSYZSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RDBJDIHBUOFHLP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(4-octylpiperazin-1-yl)-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-yl)methanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCCCCCCC)CCN1C(=O)C1NC(C=2C=NC=CC=2)SC1 RDBJDIHBUOFHLP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LCXSXBYYVYTYDY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)\C=C\C(O)=O LCXSXBYYVYTYDY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)CCBr XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGXSMYEELSIAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1COCN1 VYGXSMYEELSIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC(C(C)=O)=C1O QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQRABGFYAMOCH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-2,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCCBr)=C1[N+]([O-])=O AIQRABGFYAMOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZUCFDDYZQUJN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCCI WIZUCFDDYZQUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAFBABZCQWYNA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCI)C=C1 QSAFBABZCQWYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQQBXUPHRKECR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-3-phenylbutyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CCN1CCNCC1 GOQQBXUPHRKECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEKIYCVADCUTA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylbutyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CCN1CCNCC1 IYEKIYCVADCUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIAUWGYWBHNJRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 LIAUWGYWBHNJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPCOZJALIYPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-4-phenylpentyl)piperazine Chemical compound CC(CCCN1CCNCC1)(C)C1=CC=CC=C1 PPCOZJALIYPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYYXSUVHKLP-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-(3-methylbutoxy)benzene Chemical compound CC(C)CCOC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 CJWQYYXSUVHKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVIWQRFOYUDAH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(4-phenylbutoxy)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(OCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 SSVIWQRFOYUDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYAFZANOGOJIP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(3-methylbutoxy)benzene Chemical compound CC(C)CCOC1=CC=C(CCl)C=C1 MHYAFZANOGOJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJUPLXLSDPBIY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(4-phenylbutoxy)benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 XZJUPLXLSDPBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNTNPBMDSTVURY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-heptoxybenzene Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCl)C=C1 QNTNPBMDSTVURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAXUUAJNMDESG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCNCC1 RNAXUUAJNMDESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- FHEGMOVYCOYWIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-methylphenyl)propyl]piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCCN1CCNCC1 FHEGMOVYCOYWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJALKSJBWQEVQW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-iodopropyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCCI)C=C1 HJALKSJBWQEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVEBMPFJSMEGJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 BVEBMPFJSMEGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GFFSNSPNXPELQE-UHFFFAOYSA-N 1-heptylpiperazine Chemical compound CCCCCCCN1CCNCC1 GFFSNSPNXPELQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCI BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RRZDZQLIIMBIDL-UHFFFAOYSA-N 1-octylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCN1CCNCC1 RRZDZQLIIMBIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIQSJIJXUNLQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dipyridin-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 OTIQSJIJXUNLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)CO XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGVYMGPANDKMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dipyridin-3-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C(=NC=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 KCGVYMGPANDKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFBBXLSISHEDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 WEFBBXLSISHEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJLQPIYPUNMCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-1-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(CO)N)CCN1CCCC1=CC=CC=C1 NZJLQPIYPUNMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HGLGIVJJGTVAFF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C1(C)NC(C(O)=O)CS1 HGLGIVJJGTVAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SMYGUEYUDFIZCL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine Chemical compound N1CCSC1C1=CC=CN=C1 SMYGUEYUDFIZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBLJRBNVWDSDL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound N1C(C(=O)N)CSC1C1=CC=CN=C1 KLBLJRBNVWDSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYUJCKJSSPXQQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=NC=C1 IYYUJCKJSSPXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHAHSYNSNZPSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=CC=C(CCCO)C=C1 VTHAHSYNSNZPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKRDYSCFUPEQV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound O=CN1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 UAKRDYSCFUPEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WYVJAECPGDPEBR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C(O)=O)CSC1C1=CC=CN=C1 WYVJAECPGDPEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZZMXVIHNHASS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 JTZZMXVIHNHASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBXKDEVTVQJYTD-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-piperazin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1CNCCN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VBXKDEVTVQJYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQMDNQYMMRJPY-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC1(C)COCN1 GUQMDNQYMMRJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1CCC1=CC=CC=C1 WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYDGAHNRGARRD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)aniline;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=C(CCCBr)C=C1 PWYDGAHNRGARRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSYBKFKTWXZMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropyl)benzonitrile Chemical compound OCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 DLSYBKFKTWXZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALERGPWUQNJOTK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodopropyl)benzonitrile Chemical compound ICCCC1=CC=C(C#N)C=C1 ALERGPWUQNJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKBLXAPERCAGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 YYKBLXAPERCAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMRZTPIIQBQSW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperazin-1-ylpropyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCCN1CCNCC1 OPMRZTPIIQBQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSRMNMNEZWSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperazin-1-ylpropyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCN1CCNCC1 FYSRMNMNEZWSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPBURTZSXRGBN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HCPBURTZSXRGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHLOGXZPKYCPV-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutan-2-ylbenzene Chemical compound BrCCC(C)C1=CC=CC=C1 OWHLOGXZPKYCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMRNCHTDONGRJ-ZZXKWVIFSA-N 4-nitrocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XMMRNCHTDONGRJ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZMVZIQRMVBBW-UHFFFAOYSA-N 5-Phenyl-1-pentanol Chemical compound OCCCCCC1=CC=CC=C1 DPZMVZIQRMVBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentylbenzene Chemical compound BrCCCCCC1=CC=CC=C1 QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJKXISBUKKADJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN=C1C1=CC=CN=C1 IOJKXISBUKKADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100221077 Arabidopsis thaliana CML12 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001133287 Artocarpus hirsutus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJCNILZLZMMQN-UHFFFAOYSA-N C1C(N(CS1)C2=CN=CC=C2)C(=O)O Chemical compound C1C(N(CS1)C2=CN=CC=C2)C(=O)O ZLJCNILZLZMMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWQIFGAUSTZEZ-UHFFFAOYSA-N C1CSN(CC1C(=O)O)C2=CN=CC=C2 Chemical compound C1CSN(CC1C(=O)O)C2=CN=CC=C2 TUWQIFGAUSTZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUFPMGEROQURA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C(CCO)Br Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C(CCO)Br MMUFPMGEROQURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUSKFUXBGOMGRJ-UHFFFAOYSA-N CC1C(N(C(S1)N2CC=CC=C2)C)C(=O)O Chemical compound CC1C(N(C(S1)N2CC=CC=C2)C)C(=O)O CUSKFUXBGOMGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLYYMUWGANMHW-UHFFFAOYSA-N CCCC1(C=CC(=CC1O)OCCC(C)Br)C(=O)C Chemical compound CCCC1(C=CC(=CC1O)OCCC(C)Br)C(=O)C BLLYYMUWGANMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNFIYYMKNWLNQ-UHFFFAOYSA-N CCNC(=O)C1CSC(N1)(C2=CN=CC=C2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCNC(=O)C1CSC(N1)(C2=CN=CC=C2)C(=O)OC(C)(C)C CQNFIYYMKNWLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGJUHRZNVFLOR-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)N1CCN(CC1)CCCC(C)(C)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CC1)CCCC(C)(C)C2=CC=CC=C2 WAGJUHRZNVFLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028349 COLQ gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100029368 Cytochrome P450 2C18 Human genes 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000919360 Homo sapiens Cytochrome P450 2C18 Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCKQFHAPWTUDA-UHFFFAOYSA-N O=CN1C(C2=CC=CN=C2)SCC1[S+](C1)CNC1N1CCN(CCCC2=CC=CC=C2)CC1 Chemical compound O=CN1C(C2=CC=CN=C2)SCC1[S+](C1)CNC1N1CCN(CCCC2=CC=CC=C2)CC1 TUCKQFHAPWTUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003873 O—P—O Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- QLHRIFUNISQHIU-UHFFFAOYSA-N [2-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazolidin-4-yl]-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(C2SCC(N2)C(=O)N2CCN(CCCC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 QLHRIFUNISQHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMQMMJKZVQQIR-UHFFFAOYSA-N [4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]-(2-piperidin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-yl)methanone;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(N1)CSC1C1CCCNC1 QIMQMMJKZVQQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDYQRUCFMCWFS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]-(2-pyridin-3-yl-1,3-oxazolidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(N1)COC1C1=CC=CN=C1 BHDYQRUCFMCWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGBSFLXXXQJHY-UHFFFAOYSA-N [4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-yl)methanone;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(N1)CSC1C1=CC=CN=C1 SBGBSFLXXXQJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGJPTHAVSHOST-UHFFFAOYSA-N [4-(4-phenylbutyl)piperazin-4-ium-1-yl]-(2-pyridin-1-ium-3-yl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-yl)methanone;trichloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(N1)CSC1C1=CC=CN=C1 UWGJPTHAVSHOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTCCTQNNFQHNW-UHFFFAOYSA-N [N].NCCN Chemical group [N].NCCN RDTCCTQNNFQHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ANJNWQGCYOEKEQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-hydroxy-1-oxo-1-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ANJNWQGCYOEKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000006360 carbonyl amino methylene group Chemical group [H]N(C([*:1])=O)C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VYISEAAGVOMQNU-UHFFFAOYSA-N cyclopentane methyl methanesulfonate Chemical compound C1CCCC1.COS(C)(=O)=O VYISEAAGVOMQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZFRYFATYOFNLOJ-HTGPMCOGSA-N ethyl (2r)-4-methylsulfanyl-2-[(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]butanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)OCC)CSC1C1=CC=CN=C1 ZFRYFATYOFNLOJ-HTGPMCOGSA-N 0.000 description 1
- CYXOGUSFYRBSJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCNCC1 CYXOGUSFYRBSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNWACMADFKVMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-phenylbutyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCC(C)C1=CC=CC=C1 TVNWACMADFKVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJFXQVMKGRILD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-phenylbutyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCCCC1=CC=CC=C1 ZVJFXQVMKGRILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDXEVJPPXFECF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CO)CC1 YIDXEVJPPXFECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCXLCUNKZSNPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzyl-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCCN1CC1=CC=CC=C1 NMCXLCUNKZSNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZISULERDBYGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C=O)CC1 SNZISULERDBYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYWUAMYLMRHRL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCN ADYWUAMYLMRHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000387 litholytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- NVXKMHUNXMXXDM-QPJJXVBHSA-N methyl (e)-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NVXKMHUNXMXXDM-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- VMKFDGXLBRSXNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]butanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(C(=O)NC(CC)C(=O)OC)CSC1C1=CC=CN=C1 VMKFDGXLBRSXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAQQEGUPULIOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)C(=O)OC AHAQQEGUPULIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSMIMXZNUZTOE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C FVSMIMXZNUZTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRNCCUCPOZUDK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(C#N)C=C1 JPRNCCUCPOZUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBUMPIIVNKZFE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-4-phenylpentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 SWBUMPIIVNKZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1 QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQIWQFJCFEWND-UHFFFAOYSA-N n'-(3-phenylpropyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCCC1=CC=CC=C1 UWQIWQFJCFEWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMJEXQASBLDNZ-UHFFFAOYSA-N n'-(3-phenylpropyl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCNCCCC1=CC=CC=C1 BLMJEXQASBLDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZPZZPBTNGREV-UHFFFAOYSA-N n'-phenyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carbohydrazide Chemical compound C1SC(C=2C=NC=CC=2)NC1C(=O)NNC1=CC=CC=C1 IUZPZZPBTNGREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFPOWPKGSCQJR-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylsulfanylpropyl)-2-pyridin-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C(=O)NCCCSC)CSC1C1=CC=CC=N1 DQFPOWPKGSCQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEJHVKUZLTHHZ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-heptoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CNC(=O)C(O)CO)C=C1 YWEJHVKUZLTHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTKOKLUSKQHQQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-phenylpropylamino)ethyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1SC(C=2C=NC=CC=2)NC1C(=O)NCCNCCCC1=CC=CC=C1 BFTKOKLUSKQHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXMUGMRDNYSAY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(C=NO)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 GHXMUGMRDNYSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLGILNCCMSFAX-UHFFFAOYSA-N n-butylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)N1CCNCC1 GDLGILNCCMSFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNRWUURIPCYQG-UHFFFAOYSA-N n-decyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound N1C(C(=O)NCCCCCCCCCC)CSC1C1=CC=CN=C1 YKNRWUURIPCYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFQPYVNPMNXED-UHFFFAOYSA-N n-nonadecyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound N1C(C(=O)NCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CSC1C1=CC=CN=C1 VCFQPYVNPMNXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PZMNZMJTYJVBFR-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1SC(C=2C=NC=CC=2)NC1C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 PZMNZMJTYJVBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAMEDPXUAWNKL-UHFFFAOYSA-N nonadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCN INAMEDPXUAWNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001129 phenylbutoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- XYZJDYODLGZDAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C1=CC=CN=C1 XYZJDYODLGZDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVHINDANRPFIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=O)C1 CTVHINDANRPFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQFBMLVSBUAY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(anilinocarbamoyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C(=O)NNC=2C=CC=CC=2)CSC1C1=CC=CN=C1 AOAQFBMLVSBUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIYXQJEMKZSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylcarbamoyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C(=O)NCCC=2C=CC(O)=CC=2)CSC1C1=CC=CN=C1 DCIYXQJEMKZSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQMMYWBBOPEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C(=O)NCCC=2C=CC(OCCCCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CSC1C1=CC=CN=C1 CRQMMYWBBOPEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQMBQUMJFVZLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxyphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 YRQMBQUMJFVZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005756 tetralinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- RDGNXTYBKYUNRW-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylphosphane Chemical compound PC1=CC=CS1 RDGNXTYBKYUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
93113
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande omättade heterocyk-liska karboxamidderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia ja niiden suoloja, joilla on verihiutaleita aktivoivan faktorin (PAF) vastainen (anti-PAF) aktiivisuus.
PAF on ihmissoluista tai muista eläinsoluista vapautuva kemiallinen aine, joka on seuraavan kaavan mukainen fosfo-ryylikoliinin asetyyliglyseryylieetteri CH20(CH2)fCH3 CH,COO-CH 0 in CH20-P-0(CH2) 2-N+(CH3) 3 0" jossa i on kokonaisluku 15 tai 17.
PAF on fysiologisesti aktiivinen ja se aiheuttaa mm. ilma-tiehyeiden sileän lihaksen supistumista, lisää vaskulaarista permeaatiota, verihiutaleiden kasautumista ja verenpaineen laskua. Sen uskotaan olevan tekijä, joka indusoi astman, tulehduksen, tromboosin, shokin ja muita oireita. Tällä hetkellä on siten menossa tutkimuksia aineista, jotka kykenevät vaikuttamaan PAF:n fysiologisten aktiivisuuksien vastaisesti. Useita anti-PAF-aineita onkin raportoitu (esimerkiksi eurooppalainen patenttihakemus 178.261 (A), US-patentit 4.539.332, 4.656.190 ja 4.621.039, eurooppalainen patentti 115.979 (B) ja brittiläinen patenttihakemus 2.162.062 (A)).
Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan uusia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia, jotka eroavat kemialliselta rakenteeltaan tunnetuista anti-PAF-aineista ja 95113 2 joilla on verihiutaleita aktivoivan faktorin vastainen aktiivisuus. Tähän perustuen he ovat nyt tehneet tämän keksinnön.
Keksinnön mukaan valmistetaan siten seuraavan yleiskaavan (I) mukaisia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia ja niiden suoloja R1 X1 a1 /v_4 N CO-R3 jossa R1 on pyridyyli-, piperidyyli-, pyratsinyyli-, kinolyyli-, pyrrolyyli-, tienyyli- tai furyyliryhmä; R2 on vetyatomi, C1-C6-alkyyliryhmä tai edellä määritelty ryhmä R1; X1 on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu C^^-Cg-alkyyliryhmällä; Y1 on happiatomi, rikkiatomi tai kaavan >N-R4 mukainen ryhmä, jossa R4 on vetyatomi, C^-Cg-alkyyli, karboksyyli-, Ci-Cg-alkanoyyliryhmä, aralkanoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkyylillä, tai aryylikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C1-C6-alkoksikarbonyyli- tai (Οχ-Cg-alkoksi)oksalyyliryhmä; A1 on metyleeniryhmä tai etyleeniryhmä, joista kumpikin voi olla substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä (tai ryhmillä); R3 on jokin seuraavien kaavojen mukaisista ryhmistä A2 A2 ^ R5 /'N /'N ^ R8 / R10
-N , -N Z-R7, -N 0, -NHN tai -N
^ R6 \ J v J R^ ""O-R11 V A3 V A3' joissa toinen ryhmistä R5 ja R6 on vetyatomi tai hiilivety-ryhmä, ja toinen on hiilivetyryhmä tai 5- tai 6-jäseninen
II
3 93113 heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentsee-nirenkaan kanssa; A2 ja A3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin C1-C3-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu C1-C6-alkyy-li- ja/tai alkaryyli-, aralkyyli- ja/tai aryyliryhmällä (ryhmillä); Z on metUniryhmä (>CH-) tai typpiatomi; R7 on vetyatomi, hiilivetyryhmä, karboksyyliryhmä, C1-C6-alkanoyyliryhmä, aralkanoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C-L-Cg-alkyylillä, aryylikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, (C^-Cg-alkoksi)-karbonyyliryhmä, karbamoyyli- tai mono- tai di (C^-Cg-alkyyli)aminokarbonyyli-ryhmä, ja R8, R9, R10, R11, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C^-Cg-alkyyliryhmä, aral-kyyliryhmä tai aryyliryhmä; jolloin lisäksi a) mainittu hiilivety on suora tai haarautunut C1-C20-alkyy-li, C3-C7-sykloalkyyli, fenyyli, naftyyli, indanyyli, inde-nyyli, tetrahydronaftyyli, dihydronaftyyli, 1,2-bentso-1-sykloheptenyyli, fluorenyyli, 2,3-dihydro-ΙΗ-bents[f]inde-yyli, ΙΗ-bents[f]indenyyli, aralkyyli tai aralkenyyliryhmä, ja b) mikä tahansa mainittu R1, mikä tahansa mainittu hiilivety, ja mikä tahansa 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaaseen, voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista substituen-teista; halogeeni, C^-Cg-alkyyli, hydroksi, merkapto, alkok-si, C-j^-Cg-alkyylitio, sykloalkyyli-C1-Cg-alkoksi, sykloalkyy-li-C1-Cg-alkyylitio , aralkyylioksi, aralkyylitio, aryyliok-si, aryylitio, aryylioksi-C^-Cg-alkoksi, aryylioksi-Cj^-Cg-alkyylitio, aryylitio-C^-Cg-alkoksi, aryylitio-C^-Cg-alkyyli-tio, C-j^-Cg-alkyyliaryylioksi, okso, tiokso, karboksyyli, (C1-Cg-alkoksi) -karbonyyli, C-^-Cg-alkanoyyli , aralkanoyyli , joka voi olla substituoitu alkyylilla, aryylikarbonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, syano, karbamoyyli, mono- tai di (C1-Cg-alkyyli)aminokarbonyyli, nitro, amino, mono- tai di (C1-C6-alkyyli)amino, mono- tai diaralkyyliami-no, N-aralkyyli-N-C-L-Cg-alkyyliamino, aryyli, aryylisulfi- 4 93113 nyyli, aryylisulfonyyli, halogeeniaryylikarbonyyli, aryyli-aryylikarbonyyli, ja ryhmän R5 tai R6 tarkoittavana hiilive-tyryhmänä on typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä, joka voi olla substituoitu alkoksilla.
Edellä olevassa kaavassa (I) on suositeltavaa, että R1 on pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joista kukin on valittu joukosta, johon kuuluvat alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyy-liryhmä tai dimetyyliaminoryhmä; R2 on vetyatomi; X1 on rikkiatomi; Y1 on >N-R4, jossa R4 on vetyatomi, alempi al-kyyli-, asyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä; A1 on metyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä; A2 A2 ^ R5 f \ f \ ^ R8
R3 on -N , -N Z-R7, -N O tai -NHN
vab' A2 ^ RlO f \ mieluiten -N tai -N Z-R7 ^ 0-R1 v / V A3 Näistä edellä olevassa kaavassa (I) olevista substituenteis-ta erityisen suositellusti R1 on pyridyyliryhmä; R2 on vety-atomi; X1 on rikkiatomi, Y1 on >NH; A1 on metyleeniryhmä, ja R3 on -N N-R7 jossa R7 on aryyli-alempi alkyyliryhmä.
Tähän mennessä jo tunnetaan erilaisia tyydytettyjä hetero-syklisiä karboksiamidijohdoksia, jotka ovat samankaltaisia kuin keksinnön mukaiset yhdisteet (I). Esimerkiksi saksalai- 5 93113 sessa patentissa 2.729.414 on ilmoitettu, että yhdisteillä, joiden kaava on R, ,R2 N —(
S
jossa R1 on 2-17 hiiliatominen alkanoyyliryhmä, ja R2 kar-boksyyliryhmä tai sen esteri tai amidi, on litolyyttistä aktiivisuutta. US-patentissa 3,592,905 on ilmoitettu, että yhdisteillä, joiden kaava on
O
II
R"cn-1
HN S
ö jossa R on hydroksi-, alkoksi- tai aminoryhmä, on tulehduk-senvastaista aktiivisuutta. Yhdisteet, joilla on edellä mainitut keksinnön mukaiset kemiallisen rakenteen tunnusmerkit, eivät kuitenkaan ole tunnettuja millään spesifisellä tavalla .
Jäljempänä on kuvattu keksinnön mukaisia yhdisteitä yksityiskohtaisemmin .
Tässä yhteydessä yleiskaavoissa käytetyissä substituenttien määritelmissä nimitys "C1-C6" tarkoittaa sitä, että kyseinen ryhmä sisältää suoraketjuisen tai haarautuneen, 1-6 hiiliatomisen hiiliketjun, ellei toisin ole mainittu. 1
Ci - Cg alkyyliryhmiä" ovat siten mm. metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert- 6 93113 butyyli, pentyyli (amyyli), isopentyyli, neopentyyli, tert-pentyyli, 1-metyylibutyyli, 2-metyylibutyyli, 1,2-dimetyyli-propyyli, heksyyli, isoheksyyli, 1-metyylipentyyli, 2-metyy-lipentyyli, 3-metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-di-metyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1f3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 1-etyylibutyyli, 2-etyylibutyyli, 1,1,2-trimetyylipropyyli, 1,2,2-trimetyyli-propyyli, 1-etyyli-1-metyylipropyyli ja l-etyyli-2-metyyli-propyyli.
"Mono- tai di-C1-Cg alkyyliaminokarbonyyliryhmä" tarkoittaa karbamoyyliryhmää, jonka aminoryhmä on mono- tai disubstitu-oitu edellä mainitulla "C^-Cg a 1 kyy li ryhmällä tai -ryhmillä" . Tarkemmin sanoen näihin kuuluvat metyyliaminokarbonyy-li, etyyliaminokarbonyyli, propyyliaminokarbonyyli, isopro-pyyliaminokarbonyyli, butyyliaminokarbonyyli, isobutyy-liaminokarbonyyli, pentyyliaminokarbonyyli, isopentyy-liaminokarbonyyli, heksyyliaminokarbonyyli, isoheksyy-liaminokarbonyyli, dimetyyliaminokarbonyyli, dietyy-liaminokarbonyyli, dipropyyliaminokarbonyyli, di-isopropyy-liaminokarbonyyli, dibutyyliaminokarbonyyli, dipentyy-liaminokarbonyyli, diheksyyliaminokarbonyyli, etyylimetyy-liaminokarbonyyli, metyylipropyyliaminokarbonyyli, etyyli-propyyliaminokarbonyyli, etyyli-isopropyyliaminokarbonyyli, butyylimetyyliaminokarbonyyli ja butyylipropyyliaminokar-bonyyli jne.
Nimitys "hiilivetyryhmä" tarkoittaa tässä yhteydessä käytettynä yksivalenssista ryhmää, joka on saatu hiilivedystä, joka on geneerinen nimi hiili- ja vetyatomeista muodostuvalle yhdisteelle, poistamalla tästä yksi vetyatomi. Hiilivety-ryhmästä ovat hyvänä pidettyjä esimerkkejä asykliset hiili-vetyryhmät, kuten alkyyliryhmä, joka on tyydytetty yksiva-lenssinen hiilivetyryhmä, ja sykliset hiilivetyryhmät, kuten sykloalkyyliryhmä, joka on monosyklinen tyydytetty yksiva-lenssinen hiilivetyryhmä, aryyliryhmä, joka on aromaattinen monosyklinen tai polysyklinen yksivalenssinen hiilivetyryh- • ·
II
7 93113 mä, ja aralkyyli- tai aralkenyyliryhmä, joka on yksivalens-sinen ryhmä, joka on saatu aromaattisesta monosyklisestä tai polysyklisestä hiilivedystä, jossa on sivuketju, poistamalla tästä sivuketjusta yksi vetyatomi.
Edellä mainittu "aikyyliryhmä" on mieluummin suora tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-20 hiiliatomia. Näitä ovat "alemmasta alkyyliryhmästä" edellä mainittujen esimerkkien lisäksi heptyyli, 5-metyyliheksyyli, oktyyli, 6-metyyliheptyyli, nonoyyli, 7-metyylioktyyli, dekyyli, 8-metyylinonyyli, undekyyli, 9-metyylidekyyli, dodekyyli, 10-metyyliundekyyli, tridekyyli, 11-metyylidodekyyli, tetra-dekyyli, 12-metyylitridekyyli, pentadekyyli, 13-metyylitet-radekyyli, heksadekyyli, 14-metyylipentadekyyli, heptadekyy-li, 15-metyyliheksadekyyli, oktadekyyli, 16-metyyliheptade-kyyli, nonadekyyli, 17-metyylioktadekyyli, eikosyyli, 18-me-tyy1inonadekyyli jne.
"Sykloalkyyliryhmä" sisältää mieluummin 3-7 hiiliatomia. Näihin kuuluvat syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli jne.
Hyvänä pidettyjä esimerkkejä "aryyliryhmästä" ovat fenyyli ja naftyyli .
"Aralkyyliryhmä" on mieluummin ryhmä, joka on saatu edellä mainitusta "alemmasta alkyyliryhmästä" substituoimalla jokin hiiliatomi edellä mainitulla "aryyliryhmällä". Näitä ovat mm. bentsyyli, fenetyyli, 1-fenyylietyyli, 3-fenyylipropyy-li, 2 - fenyylipropyyli, 1-fenyylipropyyli, l-metyyli-2-fenyy-lietyyli, 4 - fenyylibutyyli, 3-fenyylibutyyli, 2-fenyylibu-tyyli, 1-fenyylibutyyli, 2-metyyli-3-fenyylipropyyli, 2-me-tyyli-2-fenyylipropyyli, 2-metyyli-1-fenyylipropyyli, 1-me-tyyli-3-fenyylipropyyli, 1-metyyli-2-fenyylipropyyli , 1-me-tyyli-1-fenyylipropyyli, l-etyyli-2-fenyylietyyli, 1,1-dime-tyyli- 2 - fenyylietyyli, 5 - fenyylipentyyli, 4-fenyylipentyyli, 3 - fenyylipentyyli, 2 - fenyylipentyyli , 1-fenyylipentyyli, 8 93113 3 -metyyli-4 -fenyylibutyy1i, 3 -metyy1i-3 -fenyy1ibutyy1i, 3-metyyli-2-fenyylibutyyli, 3-metyyli-1-fenyylibutyyli, 6-fenyyliheksyyli, 5-fenyyliheksyyli, 4-fenyyliheksyyli, 3- fenyyliheksyyli, 2-fenyyliheksyyli, 1-fenyyliheksyyli, 4- metyyli-5-fenyylipentyyli, 4-metyyli-4-fenyylipentyyli, 4-metyy1i-3 -fenyylipentyyli, 4-metyyli-2-fenyylipentyyli, 4-metyyli-1-fenyylipentyyli, 1-naftyylimetyyli, 2-naftyyli-metyyli, 2-(1-naftyyli)etyyli, 2-(2-naftyyli)etyyli, 1-(1-naftyyli)etyyli, 1-(2-naftyyli)etyyli, 3-(1-naftyyli)propyy-li, 3-(2-naftyyli)propyyli, 2-(1-naftyyli)propyyli, 1-(1-naftyyli)propyyli, 1-(2-naftyyli)propyyli, l-metyyli-2-(1-naftyyli)etyyli, l-metyyli-2-(2-naftyyli)etyyli, 4-(1-naf-tyyli)butyyli, 4-(2-naftyyli)butyyli, 3-(1-naftyyli)butyyli, 3- (2-naftyyli)butyyli, 2-(1-naftyyli)butyyli, 2-(2-naftyyli) butyyli, 1-(1-naftyyli)butyyli, 1-(2-naftyyli)butyyli, 2-metyyli-3-(1-naftyyli)propyyli, 2-metyyli-3-(2-naftyyli)-propyyli, 2-metyyli-2-(1-naftyyli)propyyli, 2-metyyli-2-(2-naftyyli)propyyli, 2-metyyli-1-(1-naftyyli)propyyli, 2-me-tyyli-1-(2-naftyyli)propyyli, 5-(1-naftyyli)pentyyli, 5-(2-naftyyli)pentyyli, 4-(1-naftyyli)pentyyli, 4-(2-naftyyli)-pentyyli, 3-metyyli-4-(1-naftyyli)butyyli, 3-metyyli-4-(2-naftyyli)butyyli, 6-(1-naftyyli)heksyyli, 6-(2-naftyyli)hek-syyli, 5-(1-naftyyli)heksyyli, 5-(2-naftyyli)heksyyli, 4- metyyli-5-(1-naftyyli)pentyyli, 4-metyyli-5-(2-naftyyli)-pentyyli, difenyylimetyyli (bentshydryyli) ja trityyli (trifenyylimetyyli).
* "Aralkenyyliryhmä" on ryhmä, joka muodostuu edellä mainitun "aryyliryhmän" sitoutuessa alempaan alkenyyliryhmään. Näihin kuuluvat mm. 2 - fenyylietyyli, 3-fenyyli-1-propenyyli, 3-fe-nyyli-2-propenyyli, l-metyyli-2-fenyylibutenyyli, 4-fenyyli- 1- butenyyli, 4-fenyyli-2-butenyyli, 4-fenyyli-3-butenyyli, 5- fenyyli-l-pentenyyli, 5-fenyyli-2-pentenyyli, 5-fenyyli-3-pentenyyli, 5 - fenyyli-4-pentenyyli, 6-fenyyli-1-heksenyyli, 6- fenyyli-2-heksenyyli, 6-fenyyli-3-heksenyyli, 6-fenyyli-4-heksenyyli, 6-fenyyli-5-heksenyyli, 2-(1-naftyyli)etenyyli, 2- (2-naftyyli)etenyyli, 3- (1-naftyyli)- 2-propenyyli, « >
II
9 93113 3- (2-naftyyli)-2-propenyyli, 4- (1-naftyyli)-3-butenyyli, 4- (2-naftyyli)-3-butenyyli, 5-(1-naftyyli)-2-pentenyyli, 5- (2-naftyyli)-2-pentenyyli, 5-(1-naftyyli)-4-pentenyyli, 5- (2-naftyyli)-4-pentenyyli, 6-(1-naftyyli)-2-heksenyyli, 6- (2-naftyyli)-2-heksenyyli, 6-(1-naftyyli)-5-heksenyyli ja 6-(2-naftyyli)-5-heksenyyli.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä "5- tai 6-jäseninen hetero-syki inen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseeniren-kaan kanssa" R5 tai R6 on mieluummin happi-, rikki- ja/tai typpipitoinen, tyydytetty tai tyydyttymätön heterosyklinen ryhmä. Näihin kuuluvat tarkemmin sanoen pyrrolyyli, pyrro-linyyli, pyrrolidinyyli, imidatsolyyli, imidatsolinyyli, imidatsolidinyyli, pyratsolyyli, pyratsolinyyli, pyratsoli-dinyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, indollyyli, bentsimi-datsolyyli, indatsolyyli, pyridyyli, dihydropyridyyli, tet-rahydropyridyyli, piperidinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsi-nyyli, pyratsinyyli, piperatsinyyli, kinolyyli, kinatsoli-nyyli, kinoksalinyyli, ftalatsinyyli, kinnolinyyli ja muut monosykliset tai bisykliset, tyydytetyt tai tyydyttymättömät heterosykliset ryhmät, jotka sisältävät yhden tai useamman typpiatomin yksinään heteroatomeina; tiatsolinyyli, tiatso-lidinyyli, isotiatsolyyli, tiadiatsolyyli, bentsotiatsolyy-li, bentsoisotiatsolyyli ja muut typpi- ja rikkiatomipitoi-set, mono- tai bisykliset, tyydytetyt tai tyydyttymättömät ·. heterosykliset ryhmät; oksatsolyyli, oksatsoiinyyli, oksat-solidinyyli, isoksatsolyyli, oksadiatsolyyli, bentsoksatso-lyyli, bentsisoksatsolyyli ja muut typpi ja happiatomipitoi-set, mono- tai bisykliset, tyydytetyt tai tyydyttymättömät heterosykliset ryhmät; ja lisäksi heterosykliset ryhmät, jotka sisältävät yhden tai useamman rikki- tai happiatomin, kuten tienyyli, tetrahydrotienyyli, furyyli, tetrahydrofu-ryyli, pyranyyli, tetrahydropyranyyli, dioksolyyli, bentso-furyyli, bentsopyranyyli ja bentsodioksolyyli.
Nämä heterosykliset ryhmät ovat käytettävissä sitomiseen missä tahansa halutussa asemassa, joko heterosyklissä tai 95113 10 bentseenirenkaassa, renkaan muodostavan hiiliatomin tai renkaan muodostavan typpiatomin kautta.
Kunkin ryhmän A2 ja A3 tarkoittama "alempi alkyleeniryhmä" on mieluummin suora alkyleeniryhmä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia. Näihin kuuluvat tarkemmin sanoen metyleeni, ety-leeni ja trimetyleeni.
"Aikanoyyliryhmänä" mainittakoon formyyli, asetyyli, propio-nyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli ja heksanoyyli, aralkanoyyliryhmät, kuten bent-syylikarbonyyli, 3-fenyylipropanoyyli, 2-fenyylipropanoyyli, 1-fenyylipropanoyyli, 4-fenyylibutanoyyli, 3-fenyylibutano-yyli, 2-fenyylibutanoyyli, 1-fenyylibutanoyyli, 2-metyyli-3-fenyylipropanoyyli, 5-fenyylipentanoyyli, 4-fenyylipentano-yyli, 3-fenyylipentanoyyli, 2-fenyylipentanoyyli, 1-fenyyli-pentanoyyli, 3-metyyli-4-fenyylibutanoyyli, 3-metyyli-2-fe-nyylibutanoyyli, 6 - fenyyliheksanoyyli, 5-fenyyliheksanoyyli, 4-fenyyliheksanoyyli, 3-fenyyliheksanoyyli, 2-fenyyliheksa-noyyli, 1-fenyyliheksanoyyli, 4-metyyli-5-fenyylipentano-yyli, 4-metyyli-3-fenyyliheksanoyyli ja 4-metyyli-2-fenyyliheksanoyyli, ja substituoidut tai substituoimattomat aryyli-karbonyyliryhmät, kuten bentsoyyli, 1-naftoyyli, 2-naftoyy-li, (o-, m- tai p)toluoyyli, (o-, m- tai p-)fluoribentsoyy-li, (o-, m- tai p-)klooribentsoyyli, (o-, m- tai p-)bromi-♦, bentsoyyli ja erilaiset fluorinaftoyyli-, kloorinaftoyyli- ja brominaftoyyliryhmät. "Alempiin alkoksikarbonyyliryhmiin" kuuluvat mm. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, isobu-toksikarbonyyli, sek-butoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, 3-metyylibutoksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli ja 4-metyylipentyylioksikarbonyyli.
Hyvänä pidettyinä esimerkkeinä minkä tahansa ryhmän R8, R9, R10 ja R11 esittämästä "aralkyyliryhmästä" tai "aryyliryhmäs-tä" mainittakoon ne aralkyyliryhmät tai aryyliryhmät, jotka
II
11 95113 on erityisesti mainittu nimityksen "hiilivetyryhmä" yhteydessä .
Edellä mainituissa "hiilivetyryhmässä" ja/tai "5- tai 6- tai 7-jäsenisessä heterosyklisessä ryhmässä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa" voi lisäksi olla missä tahansa ryhmistä R5, R6, R7 sekä ryhmän R1 ja R2 määrittelemissä ryhmissä yksi tai useampi substituentti, joista kukin on valittu joukosta, johon kuuluvat halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, hydroksi- ja lähisukuiset ryhmät (hydroksi, merkapto, alkoksi, alempi alkyylitio, sykloalkyyli-alempi alkoksi, sykloalkyyli-alempi alkyylitio, aralkyylioksi, aralkyylitio, aryylioksi, aryylitio, aryylioksi-alempi alkoksi, aryylioksi-alempi alkyylitio, aryylitio-alempi alkoksi, aryylitio-alempi alkyylitio), okso ja lähisukuiset ryhmät (okso, tio-okso), karboksyyli ja lähisukuiset ryhmät (karboksyyli, alempi alkoksikarbonyyli, asyyli), syano, karbamoyyli ja lähisukuiset ryhmät (karbamoyyli, mono- tai di-alempi alkyyliaminokarbonyyli), nitro, amino ja lähisukuiset ryhmät (amino, mono- tai di-alempi alkyyliamino, mono- tai diaralkyyliamino, N-aralkyyli-N-alempi alkyyliamino) ja, ryhmien R5 tai R6 kyseessä ollen, typpipitoiset heterosykliset ryhmät.
Suositeltuja "halogeeniatomeja" ovat fluori-, kloori- tai bromiatomi. "Alempaan alkyyliryhmään" sisältyvät edellä mainitut ryhmät.
"Alkoksiryhmä" on tarkoituksenmukaisesti suora tai haarautunut ryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia. Näihin kuuluvat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, pentyylioksi (amyylioksi), iso-pentyylioksi, tert-pentyylioksi, neopentyylioksi, 2-metyyli-butoksi, 1,2-dimetyylipropoksi, 1-etyylipropoksi, heksyyli-oksi, heptyylioksi, 5-metyyliheksyylioksi, oktyylioksi, 6-metyyliheptyylioksi, nonyylioksi, 7-metyylioktyylioksi, dekyylioksi, 8-metyylinonyylioksi jne.
12 93113 "Alempia alkoksiryhmiä" ovat ne alkoksiryhmät, jotka edellä on mainittu "aikoksiryhmän" yhteydessä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia .
"Alempi alkyylitioryhmä" vastaa edellä mainittua alempaa alkoksiryhmää siinä mielessä, että edellinen sisältää rikki-atomin jälkimmäisessä olevan happiatomin asemesta. Esimerkkejä ovat metyylitio, etyylitio, propyylitio, isopropyylitio, bu-tyylitio, sek-butyylitio, tert-butyylitio, butyylitio, pentyy-litio, neopentyylitio, 2-metyylibutyylitio, 1,2-dimetyyli-propyylitio, 1-etyylipropyylitio ja heksyylitio.
"Sykloalkyyli-alempi alkoksiryhmä" tai "sykloalkyyli-alempi alkyylitioryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on saatu substituoi-malla edellä mainitun "alemman alkoksiryhmän" tai "alemman alkyylitioryhmän" yksi valinnainen vetyatomi vastaavasti edellä mainitulla "sykloalkyyliryhmällä". Näitä ovat tarkemmin sanoen mm. syklopropyylimetoksi (tai metyylitio) (tarkoittavat syklopropyylimetoksia tai syklopropyylimetyylitio'a; jäljempänä käytetään samaa tapaa], 2-syklopropyyli-etoksi (tai etyylitio) , 1-syklopropyyli-etoksi (tai etyylitio), 3-syklopropyyli-propoksi (tai propyylitio), 2-syklopropyyli-propoksi (tai propyylitio), 1-syklopropyyli-propoksi (tai propyylitio), 2-syklopropyyli-l-metyylietoksi (tai etyylitio), 4-syklopro-pyyli-butoksi (tai butyylitio), 5-syklopropyylipentyyli-oksi • t (tai tio) , 6-syklopropyyliheksyylioksi (tai tio), syklobutyy- limetoksi (tai metyylitio), 2-syklobutyylietoksi (tai etyylitio) , 1-syklobutyylietoksi (tai etyylitio), 3-syklobutyylipro-poksi (tai propyylitio), 2-syklobutyylipropoksi (tai propyylitio) , 1-syklobutyylipropoksi (tai propyylitio), 2-syklobutyy- li-1-metyylietoksi (tai etyylitio) , 4-syklobutyylibutoksi (tai butyylitio), 5-syklobutyylipentyylioksi (tai tio), 6-syklobutyyliheksyylioksi (tai tio) , syklpentyyl imet oksi (tai metyylitio) , 2-syklopentyylietoksi (tai etyylitio) , 1-syklo-pentyylietoksi (tai etyylitio), 3-syklopentyylipropoksi (tai propyylitio), 2-syklopentyylipropoksi (tai propyylitio), 1-syklopentyylipropoksi (tai propyylitio) , 2-syklopentyyli- 13 93113 1-metyyli-eloksi (tai etyylitio), 4-syklopentyyli-butoksi (tai butyylitio), 5-syklopentyyli-pentyyli-oksi (tai tio), 6-syklopentyyliheksyyli-oksi (tai tio), sykloheksyyli-metoksi (tai metyylitio), 2-sykloheksyyli-etoksi (tai etyylitio), 1-sykloheksyyli-etoksi (tai etyylitio), 3-sykloheksyy1i-propoksi (tai propyylitio), 2-sykloheksyyli-prpoksi (tai propyylitio), 1-sykloheksyyli-propoksi (tai propyylitio), 2-sykloheksyyli-l-metyyli-etoksi (tai etyylitio), 4- sykloheksyylibutoksi (tai butyylitio), 5-sykloheksyyli-pentyyli-oksi (tai tio), 6-sykloheksyyliheksyyli-oksi (tai tio), sykloheptyyli-metoksi (tai metyylitio), 2-sykloheptyyli-etoksi (tai etyylitio), 1-sykloheptyyli-etoksi (tai etyylitio), 3-sykloheptyyli-propoksi (tai propyylitio), 2-sykloheptyyli-propoksi (tai propyylitio), 1-sykloheptyyli-prpoksi (tai propyylitio), 2-sykloheptyyli-1-metyyli-etoksi (tai etyylitio), 4-sykloheptyyli-butoksi (tai butyylitio), 5-sykloheptyylipentyyli-oksi (tai tio) ja 6-sykloheptyyliheksyyli-oksi (tai tio).
"Aralkyylioksiryhmä" tai "aralkyylitioryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on saatu substituoimalla edellä mainitun "alemman aikoksiryhmän" tai "alemman alkyylitioryhmän" yksi valinnainen vetyatomi edellä mainitulla "aryyliryh-mällä". Tarkemmin sanoen näihin kuuluvat seuraavat esimer-. kit, joissa "aryyliryhmänä" on käytetty vain fenyyliryhmää: bentsyylioksi (tai tio), fenetyyli-oksi (tai tio), 1-f^iyyli-etoksi (tai etyylitio), 3-fenyyli-propoksi (tai propyylitio), 2-fenyyli-propoksi (tai propyylitio), 1-fenyyli-propoksi (tai propyylitio), 2-fenyyli-l-metyyli-etoksi (tai etyylitio), 4-fenyyli-butoksi (tai butyylitio), 5- fenyylipentyyli-oksi (tai tio) ja 6-fenyyliheksyyli-oksi (tai tio).
Esimerkkejä "aryylioksiryhmästä" tai "aryylitioryhmästä" ovat fenoksi (tai fenyylitio), naftyyli-oksi (tai tio) ja muut eetteri- tai tioeetteriryhmät, jotka on saatu 14 93113 aromaattisista mono- tai polysyklisistä hiilivety-hydroksi-tai merkaptoyhdisteistä.
"Aryylioksi-alempi alkoksiryhmä", "aryylioksi-alempi alkyylitioryhmä", "aryylitio-alempi alkoksiryhmä" tai "aryylitio-alempi alkyylitioryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on saatu substituoimalla edellä mainitun "alempi alkoksiryhmän" tai "alempi alkyylitioryhmän" yksi valinnainen vetyatomi edellä mainitulla "aryylioksiryhmällä" tai "aryylitioryhmällä". Näistä ovat tarkemmin sanottuja esimerkkejä seuraavat, joissa "aryylioksiryhmässä" tai "aryylitioryhmässä" on käytetty vain fenoksia (tai fenyyl-tio'a): fenoksi (tai fenyylitio)-metoksi (tai metyylitio), 2-fenoksi (tai fenyylitio)-etoksi (tai etyylitio), 1-fenoksi (tai fenyylitio)-etoksi (tai etyylitio), 3-fenoksi (tai fenyylitio)-propoksi (tai propyylitio), 2-fenoksi (tai fenyylitio)-propoksi (tai propyylitio), 1-fenoksi (tai fenyylitio)-propoksi (tai propyylitio), 2-fenoksi {tai fenyylitio)-1-metyyli-etoksi (tai etyylitio), 4-fenoksi (tai fenyylitio)-butoksi (tai butyylitio), 5-fenoksi (tai fenyylitio)pentyyli-oksi (tai tio) ja 6-fenoksi (tai fenyylitio)heksyyli-oksi (tai tio).
Esimerkkeinä "asyyliryhmästä" tai "mono- tai di-alempi alkyyliaminokarbonyyliryhmästä" mainittakoon ne yksittäiset ryhmät, jotka jo edellä on mainittu.
"Mono- tai di-alempi alkyyliaminoryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on saatu substituoimalla aminoryhmän yksi tai kaksi vetyatomia edellä mainituilla "alemmilla alkyyliryhmillä". Näitä ovat tarkemmin sanoen monoalkyyli-aminoryhmät, joissa alkyyliryhmä-substituentti on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, isopropyyli-amino, butyyliamino, isobutyyliamino, pentyyliamino, isopentyyliamino, heksyyliamino ja isoheksyyliamino, • · 15 93115 symmetriset dialkyyliaminoryhmät, joissa nämä kaksi alkyyliryhmä-substituenttia ovat samoja ja kukin on suoraketjuinen tai haarautunut 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, kuten dimetyyliamino, dieteyyliamino, dipropyyli-amino, di-isopropyyliamino, dibutyyliamino, dipentyyli-amino ja diheksyyliamino, ja asymmetriset dialkyyliaminoryhmät, joissa nämä kaksi alkyyliryhmä-substituenttia ovat keskenään erilaiset ja kukin on suora tai haarautunut 1- 6-hiiliatominen alkyyliryhmä, kuten etyylimetyyliamino, metyylipropyyliamino, etyylipropyyliamino, butyylimetyyli-amino, butyylietyyliamino ja butyylipropyyliamino.
"Mono- tai diaralkyyliaminoryhmänä” mainittakoon monoar-alkyyliaminoryhmät, kuten bentsyyliamino, fenetyyliamino, 3-fenyylipropyyliamino, 4-fenyylibutyyliamino, 5-fenyyli-pentyyliamino, 6-fenyyliheksyyliamino, 1-naftyylimetyyli-amino, 2-naftyylimetyyliamino, 1-naftyylietyyliamino, 2- naftyylietyyliamino, 1-naftyylipropyyliamino, 2- naftyylipropyyliamino, 1-naftyylibutyyliamino, 2-naftyyli-butyyliamino, difenyylimetyyliamino, 2,2-difenyylietyyli-amino, 3,3-difenyylipropyyliamino, 4,4-difenyylibutyyliamino ja trifenyylimetyyliamino, symmetriset diaralkyyliaminoryhmät, kuten dibetnsyyliamino, difenetyyliamino, bis(3-fenyylipropyy-li)amino, bis(4-fenyylibutyyli)amino, bis(5-fenyylipentyyli)-. amino ja bis(6-fenyyliheksyyli)amino, ja asymmetriset diaralkyyliaminoryhmät, kuten N-bentsyylifenetyyliamino, n-bentsyy1i-3-fenyylipropyyliamino, N-bentsyyli-4-fenyylibutyyliamino, N-bentsyyli-5-fenyylipentyyliamino, N-bentsyyli-6-fenyyliheksyyliamino, N-fenetyyli-3-fenyylipropyyliamino, N-fenetyyli-4-fenyylibutyyliamino, N-fenetyyli-5-fenyylipentyyliamino, N-fenetyyli-6-fenyyliheksyyliamino, N-(3-fenyylipropyyli)-4-fenyylibutyyliamino, N-(3-fenyylipropyyli)-5-fenyylipentyyliamino, N-(3-fenyylipropyyli)-6-fenyyliheksyyliamino, N-(4-fenyylibutyyli)- 5-fenyylipentyyliamino, N-(4-fenyylibutyyli)-6-fenyyliheksyy-liamino ja N-(5-fenyylipentyyli)-6-fenyyliheksyyliamino.
• t 1 o 93113 "N-aralkyyli-N-alempi aikyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on saatu edellä mainitun "monoaralkyyliaminoryhmä" aminoryhmässä sijaitseva edellä mainittu "alempi alkyyliryhmä" niin, että aminoryhmästä tulee tertiäärinen. Näitä ovat tyypillisesti N-metyylibentsyyliamino, N-etyylibentsyy-liamino, N-propyylibentsyyliamino, N-butyylibentsyyliamino, N-pentyylibentsyyliamino, N-heksyylibentsyyliamino, N-metyylifenetyyliamino, N-etyylifenetyyliamino, N-propyylifenetyyliamino, N-butyylifenetyyliamino, N-pentyylifenetyyliamino, N-heksyylifenetyyliamino, N-metyyli-3-fenyylipropyyliamino, N-etyyli-3-fenyylipropyyli-amino, N-propyyli-3-fenyylipropyyliamino, N-butyyli- 3- fenyylipropyyliamino, N-pentyyli-3-fenyylipropyyliamino, N-heksyyli-3-fenyylipropyyliamino, N-metyyli-4-fenyylibutyyli-amino, N-etyyli-4-fenyylibutyyliamino, N-propyyli- 4- fenyylibutyyliamino, N-butyyli-4-fenyylibutyyliamino, N-pentyyli-4-fenyylibutyyliamino ja N-heksyyli-4-fenyyli-butyyliami no.
5 "Typpipitoinen heterosyklmen ryhmä" ryhmien R ja/tai substituenttina tarkoittaa tyydytettyä tai tyydyttämätöntä, 5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä ryhmää, joka voi sisältää vähintään yhden typpiatomin heteroatomina • ja valinnaisesti rikkiatomin ja/tai happiatomin ja joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa. Tästä ryhmästä esimerkkeinä voidaan mainita ne heterosykliset ryhmät, jotka sisältävät vähintään yhden typpiatomin ja jotka on valittu esimerkeistä, jotka edellä on annettu esimerkkeinä "5- tai 6-jäsenisestä heterosyklisestä ryhmästä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa".
Myös tässä tapauksessa tällaiset hterosykliset ryhmät voivat olla käytettävissä sitomiseen missä tahansa asemassa heterosyklissä tai bentseenirenkaassa joko renkaan muodostavan hiiliatomin tai renkaan muodostavan typpiatomin •« 2 17 93113 kautta, kuten edellä on mainittu.
Suositeltuja substituentteja, joita rymissä A ja/tai 3 A voi olla, ovat alempi alkyyli-, aralkyyli- ja aryyli-ryhmät ja erityisesti ne ryhmät, jotka erityisesti on mainittu edellä mainitun "alemman alkyyliryhmän" yhteydessä ja aralkyyli- ja aryyliryhmien tapauksessa "hiili-vetyryhmän" yhteydessä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voivat muodostaa suoloja. Keksintö kattaa yhdisteiden (I) suolat. Tällaisia suoloja ovat happoadditiosuolat epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, bromi-vetyhapon ja jodivetyhapon kanssa ja orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, oksaalihapon, meripihkahapon, sitruuna-hapon, ma leiinihapon, omenahapon, fumaarihapon, viinihapon, pikriinihapon, metaanisulfonihapon ja etaanisulfonihapon kanssa, suolat happamien aminohappojen, kuten glutamiini-hapon ja asparagiinihapon kanssa, kvaternääriset ammonium-suolat, jotka saadaan kvaternisoimalla alkyylihalogenideilla, kuten metyylikloridilla, metyylibromidilla ja metyylijodi-dilla jne.
Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä (I) on vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, ja ne voivat sen vuoksi esiintyä isomeereinä tällaisten hiiliatomien mukanaolosta johtuen. Eräissä tapauksissa voi esiintyä keto-eno]itautomeriaa yhdisteen, jossa on hydroksi- tai merkaptoryhmä, heterosyklissä, ja yhdisteen, jossa on okso- tai tioksoryhmä heterosyklissä, välillä. Kaikki tällaiset isomeerit sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin joko kunakin yksittäisenä eristettynä muotona tai seoksena.
Yksittäisiä esimerkkejä keksinnössä erityisen hyvänä pidetyistä yhdisteistä (I) ja niiden suoloista ovat 1—(3 — fenyylipmpyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yyli- 18 93113 karbonyy J i. piperatsiini, l-dekyyli-4-/2-(3-pyridyyli)tiat-solidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini, 1-(4-okso-4-fenyyli-butyyli )-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-piperatsiini tai niiden happoadditiosuolat jne. Esillä olevaa keksintöä ei kuitenkaan tule pitää näihin rajoittuvina .
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voidaan valmistaa soveltamalla erilaisia synteettisiä menetelmiä ja käyttämällä tällöin hyödyksi runkorakenteen ominaisuuksia ja erilaisia substituentteja. Seuraavassa on annettu tyypillisiä, soveltamiskelpoisia valmistusmenetelmiä.
Menetelmä 1 (Amidointi A) „12 + H-R14 H \y 7 tai sen reaktii- A 2 i. vinen johdos r13 V2-^COOH (III) III) ; _ ___„ R V f p 2 ' v 2^.—\ _ 7
Suojauksen poisto * CO-R
tarpeen mukaan (I)
Menetelmä 2 (Amidointi B) 19 93113 n 12 χ1^ „1 / ] R1.1 'n-A + H-R14 (III) (IV) - —- yi R2 N^Ao-R3
Suojauksen poisto H
tarpeen mukaan (la)
Menetelmä 3 (Amidointi C)
Rl\ x-- i \ ·, J tai sen reaktii- + Η-νΓ"Κ,_
R V' \ R15 vinen johdos R
c°-< 4 ^a4-cooh (VI) (V) 1 R\ X1-- 1 Τ' XX ,
Suojauksen poisto CO-N"’’* R16 tarpeen mukaan ^A4-CON^ \Ri7 (Ib)
Menetelmä I lN-asylointi A) 20 93113 R12. X1 V A‘ ! -i / 'tr2 A \ , _ 1 □ tai sen reaktii- " V' C-N B C0°H " V 3 7 AJ (VIII) (VII)
Rl v X1 V Al --------^ A I 2
Suojauksen poisto R / γ ' \ tarpeen mukaan CO-N N-CO-R18 VA3 7 (Ie)
Menetelmä (N-asylointj B) RJ2 X1
\ / A
V tai sen reaktii- \ + R -COOH vinen johdos Π13 N \ 14
Il CO-R14 (X) (IX)
—- XJ
Suojauksen poisto R γ \ 3
taipeen mukaan CO-R
CO-R18 (Id) 11
Menetelmä ti (N-asylointi C) 21 93113
Il — N IlJ X1-^. .
V / A1 /K + r18-cooh .
19/ tai sen rea^tll- H Vn dH vinen johdos CO-R (XII) (XI) R18-CO-N Bv x1-^ , --- Ov
Suojauksen poisto /\ tarpeen mukaan R2 Y \ , CO-R3 (le)
Menetelmä / (Rotteröinti tai tioeetteröinti A) H-, X1 .
V h Λ , I /H22 2 23 n 21 / YI \ / + D2-R23
CO-N
. a5-d1 (XV) (XIV) R\ V t r5
Suojauksen poisto K v,^" , CO—N. c -a
taipeen mukaan ^a5-Xj-R
(lf)
Menetelmä H lEotteröinti tai tioeetteröinti B) 22 93113 r2‘\ x‘ , V Ϊ Λ A2 R2 j / yl \ X \ + d2-r23 CO-N Z-A5-D1 v / ^ A3 (XVII) (XVI) R\ X1-. 1 —- xx /*\,,„
Suojauksen poisto CO-N Z A X3 R23 taipeen mukaan ^ A3 ^ dg)
Menetelmä '> (Eetteröinti tai tioeetteröinti C) 1>‘ Λ'ν X1^ , X 3 l + D2-R23 „2 1/ γ3-Λ CO-R24 (XIX) (XVIII ) r23-x3-a7v
— XX
Suojauksen poisto n CO-R3 t a!peen mukaan (Ih)
II
Menetelmä 11) I Syklisoint i ) 23 931 1 3 H-X4-^. .
A1 H20 |
„2 1 ^C=0 + H-Y4^CH
CO-R24 ( XX ) (XXI) R\ x4^ ,
V A
" κ2/\ι^ .siunauksen poisto CO-R3 I aipeen mukaan di)
Menetelmä 11 (N-aIkylointi A) '<V‘ »' 3 RVxl^Al
X d3-r X
R13 N \ (XXIII) R2 N----
Il i:n-R14 --- I CO-R3 R25
Suojauksen poisto tarpeen mukaan (XXII) (Ij)
Menetelmä 12 (N-alkylointi B) 24 93113 M12 x (1) D5-R26 (XXV) V (2) D3-R27 (XXVI) r13 Y? ' \ r!5 halutun mukaan C0 (3) Suojauksen poisto tarpeen mukaan (XXIV) R\ 1 ΧΛ ... „ CO-N /R2 A4-N^R28 (Ik)
Menetelmä 13 (N-alkylointi C) □12 X1 , X l
CO-N NH
V ft3 7 (XXVIII) (XXVII) _........ -y-y ..
Suojauksen poisto R2 / Y^\ f ^
tarpeen mukaan CO-N N-R
dO
25 931 13
Menetelmä 14 (N-alkylointi D) Ή-N X1-^. , v X/ I + d3-r25 n13 co-r14 (XXX) (XXIX) __. --Q-'j'
Suojauksen poisto CO-R3 tarpeen mukaan (Im)
Menetelmä \b (N-alkylointi E) (XXXI) (1) n5-n26 (XXXII) r26^k-p8 yj.
--- γχ^γ (2) D3-R27 (XXXIII) halutun mukaan R CO-R3 (1) Suojauksen poisto (In) tarpeen mukaan 26 9 31 1 3
Menete1 mä I 6 B‘\ ,,Χΰ Γ“· CO-NH NH-R30 + R31-CHO (XXXIV) (XXXV) □ 1 X1^ , ............. ,X4 π X?n^nS™,W»XSt° CO-N N-R3° tarpeen mukaan (Io) R31
Menetelmä 17 (Pelkistys) ,,ι v5 . „ R\ X1^ , \ / ft1 H, \y a1 ,,.Χν^Λ ; “ r3
CO-R3 CO-R
(Ip) (XXXVI) ' · 12 3
Edellä olevissa reaktiokaavoissa tarkoittavat R , R , R , R4 , R5, X1, , Y1 ja Z kukin samaa kuin edellä olevassa kaavassa (I). Muut substituentit on määritelty seuraavasti : 12 1 R : sama ryhmä kuin R , mutta siinä voi kuitenkin olla suoj aryhmä; 13 2 R : sama ryhmä kuin R , mutta siinä voi kuitenkin olla suoj aryhmä; 27 931 1 3 2 1 Υ : sama ryhmä kuin Y , mutta siinä voi kuitenkin olla suoj aryhmä; R14: sama ryhmä kuin R3, mutta siinä voi kuitenkin olla suojaryhmä; R·^: sama ryhmä kuin R^, mutta siinä voi kuitenkin olla suojaryhmä; A4: divalenssinen hiilivetyryhmä; R16 ja R17: vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; R16 ja R17, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; 18 R : asyyliryhmän tähde sen jälkeen, kun siitä on poistettu karbonyyliryhmä; N : typpipitoinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa typpiatomi ei ole tertiäärinen ja joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa; 19 .
R : vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai kaavan . mukainen ryhmä; 20 i R : sama kuin ryhmä R , mutta siinä voi kuitenkin olla suojaryhmä; 21 2 R : sama kuin ryhmä R , mutta siinä voi kuitenkin olla suojaryhmä; Y3; sama kuin ryhmä Y3, mutta siinä voi kuitenkin olla suojaryhmä; 28 9 31 1 3 22 5 R : sama kuin ryhmä R , mutta siinä voi kuitenkin olla suoj aryhmä; 5 4 4 2 6 A : sama kuin ryhmä A tai kaavan -A -X -A - mukainen diva- lenttinen ryhmä; 2 ...
X : happiatomi tai nkkiatomi; A^: alempi alkyleeniryhmä; 1 2 D ja D : toinen on hydroksiryhma, merkaptoryhmä tai alkali-metalli-substituoitu hydroksi- tai merkaptoryhmä ja toinen on halogeeniatomi tai organo-sulfonyylioksiryhmä; 23 R : 1-10-hiiliatominen alkyyliryhmä, sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä, aralkyyliryhmä, aryyliryhmä, aryylioksi-alempi alkyyliryhmä tai aryylitio-alempi alkyyliryhmä; 3 X : happiatomi tai rikkiatomi; A7: divalenttinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa, tai 6 2 8 kaavan -A -X -A - mukainen ryhmä; g A : divalenttinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa; 2 4 3 R : sama kuin ryhmä R , mutta siinä voi kuitenkin olla suoj aryhmä;
II
25 29 93113 R : alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhma tai asyyliryhmä: 4 5 D ja D : toinen on aminoryhma, jossa voi olla suojaryhmä, ja toinen on halogeeniatomi tai organo-sulfonyylioksiryhmä; 2 6 R : vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, kun D3 on aminoryhma, jossa voi olla suojaryhmä; alempi alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, kun on halogeeniatomi 5 26 tai organo-sulfonyylioksihapporyhmä; D -R voi olla kalium- 4 ftalimidi edellyttäen, että D on halogeeniatomi tai organo-sulf onyylioksiryhmä ; 27 R : alempi alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, joka voi olla 2 6 sama tai erilainen kuin R ; 28 2627 R : vetyatomi tai sama ryhmä kuin R tai R ; 29 4 8 R : vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai kaavan D -A - mukainen ryhmä; R30: vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai aralkyyli- tai aryyli- ryhmä; * R31: vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, aralkyyliryhmä tai aryyliryhmä ,· X5: happi- tai rikkiatomi, metyleeniryhmä, jossa voi olla substituenttina alempi alkyyliryhmä, tai metiiniryhmä, jossa voi olla substituenttina alempi alkyyliryhmä (so. H- tai alempi alkyyli-C= tai H- tai alempi alkyyli-C-).; ---: yksi sidos on kaksoissidos,
Seuraavassa viitataan edellä mainittuihin määritelmiin. Suojaryhmiin kuuluvat aminoryhmän suojaryhmät, karboksi- 30 93113 ryhmän suojaryhmät, merkaptoryhmän suojaryhmät ja hydroksi-ryhmän suojaryhmät. Aminoryhmän suojaryhminä mainittakoon uretaanin muodostavat suojaryhmät, kuten bentsyylioksi-karbonyyli, pämetoksibentsyylioksikarbonyyli, p-metyyli-bentsyylioksikarbonyyli, p-klooribentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, p-fenyyliatsobentsyyli-oksikarbonyyli, p-metoksifenyyliatsobentsyylioksikarbonyyli, 3,5-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli, 3,4,5-trimetoksi-bentsyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, tert-amyyli-oksikarbonyyli, p-bifenyyli-isopropyylioksikarbonyyli ja di-isopropyylimetyylioksikarbonyyli, asyyli-tyyppiset suoja-ryhmät, kuten formyyli, asyyli, trifluoriasetyyli, ftalyyli, tosyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, p-metoksi-o-nitrofenyyli-sulfenyyli, bentsoyyli ja klooriasetyyli, alkyyli-tyyppiset suojaryhmät, kuten trityyli, bentsyyli, 2-bentsoyyli-metyyli-vinyyli ja trimetyylisilyyli ja allylideeni-tyyppiset suoja-ryhmät, kuten bentsylideeni ja 2-hydroksi-allylideeni.
Karboksiryhmän suojaryhminä voidaan mainita esteritähteet, kuten bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli, pentametyylibentsyyli, metyyli, etyyli, tert-butyyli, bentshydryyli, trityyli, ftalimidometyyli, syklopentyyli, 2-metyylitioetyyli, fenasyyli ja 4-pikolyyli.
Merkaptoryhmän suojaryhminä voidaan mainita bentsyyli, p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli, trityyli, bentsyylioksikarbonyyli, bentsoyyli, etyylikarbamoyyli, asetamidometyyli, etyylitio, bentsyylitiometyyli ja vastaavat. Hydroksiryhmän suojaryhminä voidaan mainita bentsyyli, tert-butyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, bentsyylioksikarbonyyli jne.
"Divalenttinen hiilivetyryhmä" vastaa substituoitua hiili-vetyryhmää, jossa tai R^ on mieluummih alkyleeniryhmä, sykloalkaanidiyyliryhmä, aryleeniryhmä, divalenttinen ei-aromaattinen kondensoitunut polysyklinen hiilivetyryhmä,
II
31 93113 aralkyleeniryhmä tai aralkenyleeniryhmä.
"Alkyieeniryhmä" sisältää mieluummin 1-20 hiiliatomia ja se voi olla suoraketjuinen tai haarautunut. Näihin ryhmiin kuuluvat tarkemmin sanoen mm. metyleeni, metyylimetyleeni, etyleeni, trimetyleeni, propyleeni, tetrametyleeni, 1-metyyli-trimetyleeni, 2-metyylitrimetyleeni, 3-metyylitrimetyleeni, pentametyleeni, 1-metyylitetrametyleeni, 4-metyylitetra-metyleeni, heksametyleeni, 5-metyylipentametyleeni, hepta-metyleeni, oktametyleeni, nonametyleeni, dekametyleeni, undekametyleeni, dodekametyleeni, tridekametyleeni, tetra-dekametyleeni, pentadekametyleeni, heksadekametyleeni, hepta-dekametyleeni, oktadekametyleeni, nonadekametyleeni ja eiko-sametyleeni.
"Sykloalkaanidiyyliryhmään" kuuluvat erilaiset syklopropaani-diyyliryhmät, erilaiset syklobutaanidiyyliryhmät, erilaiset syklopentaanidiyyliryhmät, erilaiset sykloheksaanidiyyli-ryhmät ja erilaiset sykloheptaanidiyyliryhmät.
"Divalenttisena ei-aromaattisena kondensoituneena polysyklisenä hiilivetyryhmänä" voidaan mainita erilaiset indaa-nidiyyliryhmät, erilaiset indeenidiyyliryhmät, erilaiset tetrahydronaftaleenidiyyliryhmät, erilaiset dihydronaftaleenidiyyliryhmät , erilaiset 1,2-bentso-l-sykloheptaanidiyy-' liryhmät, erilaiset fluoreenidiyyliryhmät, erilaiset 2,3- dihydro-lH-bents/f/indeenidiyyliryhmät ja erilaiset 1H-bents/f/indeenidiyyliryhmät jne.
"Aryleeniryhmänä" voidaan mainita fenyleeniryhmät (o-, m-ja p-), erilaiset naftaleenidiyyliryhmät jne. "Aralkyleeniryhmä" tarkoittaa aryylialkeenin divalenttista ryhmää, joka on saatu sitomalla edellä mainittu "aryleeniryhmä" 1-6-hiiliatomiseen alempaan alkyleeniryhmään. Se on esimerkiksi -Cll2“0'· 32 951 1 3 kun aryleeniryhmä on fenyleeni ja alempi alkyleeniryhmä on metyleeni.
Alkalimetalliatomina, joka muodostaa alkoholaatin (feno-laatti) tai tiolaatin (tiofenolaatti), voidaan mainita mm. kalium ja natrium.
Erityisen hyvänä pidettyjä "asyyliryhmän tähde siitä karbonyyliryhmän poistamisen jälkeen” ovat alemmat alkyyliryhmät, aralkyyliryhmät, halogeenisubstituoidut tai substituoimattomat aryyliryhmät ja alemmat alkoksiryhmät. Tällaisista ryhmistä voidaan mainita yksittäisinä esimerkkeinä jo edellä mainitut ryhmät.
"Typpipitoinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa typpiatomi ei ole tertiäärinen ja joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa" tarkoittaa 1 2 ryhmää, joka kuuluu ryhmien R ja/tai R merkitsemään luokkaan "5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa". Se sisältää vähintään yhden typpiatomin ja siinä vähintään yksi typpiatomi ei ole vielä tertiäärinen. Esimerkkejä 2 tällaisista ryhmistä ovat seuraavat: lH-pyrrolyyli, Δ -tai δ3-pyrrolinyyli, pyrrolidinyyl, imidatsolyyli, imidatsolinyyli, imidatsolidinyyli, pyratsolyyli, pyrat-solinyyli, pyratsolidinyyli, 1H-1,2,3-triatsolyyli, 2H-1,2,3-tliatsolyyli, 1H-1,2,4-triatsolyyli, 4H-1,2,4-triatsolyyli, 1H-1,2,3,4-tetratsolyyli, indoyyli, bentsimi-datsolyyli, lH-indatsolyyli, 2H-indatsolyyli, 1,4-dihydro-pyridyyli, tetrahydropyridyyli, piperidinyyli, piperatsi- Λ 4 nyyli, δ -tiatsolinyyli, tiatsolidinyyli, Δ -oksatsolmyyli, oksatsolidinyyli, A4-isoksatsolinyyli ja isoksatsoli-dinyyli.
Ryhmien D1, D2, D3, D4 tai D5 merkitsemä "halogeeniatomi" on esimerkiksi jodi-, bromi- tai klooriatomi, kun taas
II
33 93113 "organo-sulfonyylioksiryhmä" on esimerkiksi alkyylisulfo-nyylioksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi tai etaani-sulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai aryylisulfo-nyylioksiryhmä, kuten tolueeni- (erityisesti p-tolueeni-) sulfonyylioksiryhmä.
2 5
Ryhmän R tarkoittama "sykloalkyyli-alempi alkyyliryhmä" viittaa ryhmään, joka on saatu substituoimalla edellä mainitun "alemman aikyyliryhmän" yksi valinnainen vetyatomi edellä mainitulla "sykloalkyyliryhmällä". Siten esimerkiksi, kun alempi alkyyliryhmä on metyyli ja sykloalkyyliryhmä on sykloheksyyli, tämä ryhmä on sykloheksyylimetyyli.
Samalla tavoin tarkoittaa "aryylioksi-alempi alkyyliryhmä" tai "aryylitio-alempi alkyyliryhmä" ryhmää, joka on saatu substituoimalla edellä mainitun "alempi alkyyliryh-män" yksi valinnainen vetyatomi vastaavasti edellä mainitulla "aryylioksiryhmällä" tai "aryylitioryhmällä".
Siten esimerkiksi, kun alempi alkyyliryhmä on propyyli ja aryylioksi- tai aryylitioryhmä on fenoksi (tai fenyylitio), kyseessä oleva ryhmä on fenoksi- (tai fenyylitio)-propyyli.
Ryhmän A ja/tai A tarkoittama "divalenttinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa" vastaa ryhmien R1 ja/tai o R tarkoittamaa "5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä ryhmää, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa". Tarkemmin sanoen voidaan siten pyridiinirenkaan yhteydessä mainita erilaiset pyridiinidiyyliryhmät, nimittäin pyridiini- 2,3-diyyli, pyridiini-2,4-diyyli, pyridiini-2,5-diyyli, pyridiini-2,6-diyyli, pyridiini-3,4-diyyli ja pyridiini- 3,5-diyyli, joita esittävät vastaavasti: 9 Ό- & & -g 34 93113
Muut ryhmät ovat samanlaisia kuin jo on mainittu edellä olevan kaavan (I) yhteydessä.
Seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisemmin valmistusmenetelmiä .
Menetelmä 1
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (II) mukainen heterosyklinen karboksyy-lihappo, jossa voi olla suojaryhmä, tai sen reaktiivinen johdos, reagoimaan ylesikaavan (III) mukaisen amiinin, jossa voi olla suojaryhmä, kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaus (poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät).
Yhdisteen (II) reaktiivisina johdoksina voidaan mainita happohalogenidit, kuten happokloridi ja happobromidi; happoatsidi; aktiiviset esterit N-hydroksibentsotriatso-lin, N-hydroksisukkinimidin kanssa jne.; symmetrinen happoanhydridi; ja happoanhydridit alkyylihiilihappojen, p-tolueenisulfonihapon kanssa jne.
Kun yhdiste (II) käytetään vapaassa karboksyylihappomuo-dossa, reaktio suoritetaan edullisesti kondensointiai-neen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai 1,1'- • karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa.
Reaktio-olosuhteet voivat jossakin määrin vaihdella riippuen lähtöaineesta, erityisesti yhdisteen (II) reaktiivisen johdoksen laadusta. Yleisesti sanoen kuitenkin on edullista suorittaa reaktio reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, tetrahydro-furaanissa, dioksaanissa, eetterissä, N,N-dimetyyliform-amidissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, metyleeni-kloridissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, etyyliasetaatissa tai asetonitriilissä, käyttämällä lähtöyhdisteitä (II) 35 931 1 3 ja (III) yhtä suuret moolimäärät tai käyttämällä niistä toista ylimäärä.
Reaktiivisen johdoksen laadusta riippuen tai kun lähtöaine (III) käytetään suolan muodossa, on eräissä tapauksissa edullista suorittaa reaktio emäksen läsnäollessa, esimerkiksi orgaanisen emäksen, kuten trimetyyliamiinin, trietyyli-amiinin, pyridiinin, pikoliinin, lutidiinin, dimetyyli-aniliinin tai N-metyylimorfoliinin, tai epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin, natriumhydroksidin tai kaliumhyd-roksidin läsnäollessa. Reaktiota on myös mahdollista edistää käyttämällä ylimäärä lähtöyhdistettä (III).
Pyridiini voi toimia myös liuottimena.
Reaktiolämpötila voi vaihdella. Se tulisi siten valita sopivalla tavalla mainitun reaktiivisen johdoksen laadun perusteella.
Reaktiolle on eduksi, että mukana ei ole merkaptoryhmää, reaktiivista aminoryhmää, karboksyyliryhmää ja hydroksiryh-mää. Halutut yhdisteet, joissa on tällaisia ryhmiä, on kuitenkin mahdollista saada liittämällä ennen reaktiota suojaryhmä ja poistamalla suojaus reaktion jälkeen.
Suojauksenpoistomenetelmä voi vaihdella riippuen suojaryh-mästä.
Esimerkiksi, kun aminoryhmän suojaryhmänä käytetään substituoitua tai substituöimatonta bentsyylioksikarbonyy-liä, suojauksenpoisto suoritetaan mieluummin pelkistämällä katalyyttisesti ja eräissä tapauksissa käsittelemällä hapolla bromivetyhappo/etikkahapon, bromivetyhappo/tri-fluorietikkahapon, fluorivetyhapon jne. avulla. Muut uretaanin muodostavat suojaryhmät, esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli, voidaan edullisesti poistaa käsittelemällä 36 93113 hapolla bromivetyhappo/etikkahapon, trifluorietikkahapon, suolahapon, suolahappo/etikkahapon, suolahappo/dioksaanin jne. avulla.
Kun karboksiryhmän suojaryhmänä käytetään metyyli- tai etyyliryhmää, suojauksen poistaminen voi tapahtua helposti saippuoimalla. Karboksiryhmän suojaryhminä toimivat bentsyyliryhmä ja erilaiset substituoidut bentsyyliryhmät voidaan poistaa helposti pelkistämällä katalyyttisesti tai saippuoimalla. Karboksiryhmää suojaava tert-butyyliryhmä voidaan helposti poistaa käsittelemällä samanlaisella happokäsittelyllä kuin edellä ja trimetyylisilyyliryhmä voidaan poistaa saattamalla kosketukseen veden kanssa.
Merkapto- tai hydroksiryhmän suojaryhmät voidaan useimmissa tapauksissa poistaa käsittelemällä natriumilla, nestemäisellä ammoniakilla tai fluorivetyhapolla. Eräissä tapauksissa (esimerkiksi o-bentsyyli, o-bentsyylioksikarbonyyli, s-p-nitrcbentsyyli) ne voidaan poistaa käyttämällä katalyyttistä pelkistämistä. Kun ne ovat asyyliryhmiä, ne voidaan poistaa käsittelemällä hapolla tai alkalilla.
Edellä mainitut suojauksenpoistokäsittelyt voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
«
Menetelmä 2
Ne yleiskaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa Y^ on iminoryhmä, voidaan valmistaa myös saattamalla yleiskaavan (IV) mukainen oksatsolidiinidionirengas-kondensoitu heterosyklinen yhdiste reagoimaan yhdisteen (III) kanssa.
Yhdiste (IV) on yhdiste, jossa yhdisteen (II) C-pää on aktivoidussa muodossa ja samanaikaisesti yhdisteen (II) aminoryhmä on suojatussa muodossa. Reaktio voidaan siten luokitella myös amidoinniksi.
t l 11 37 93113
Reaktio-olosuhteiden, suojaryhmien ja suojauksenpoistome-netelmien suhteen tämä menetelmä on oleellisesti sama kuin menetelmässä 1.
Menetelmä 3
Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät ne amidiyhdis-teet, joissa on aminoryhmä, joka on substituoitu hiilivetyryhmällä, jossa on karbamoyyli-, mono- tai di-alempi alkyyliaminokarbonyyliryhmä. Tällaiset yleiskaavan (Ib) esittämät yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (V) mukainen sivuketjuinen karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdos reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaus.
Reaktio-olosuhteiden jne. suhteen tämä menetelmä on oleellisesti sama kuin menetelmässä 1.
Menetelmä 4
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on yleiskaava (Ie), voidaan valmistaa saattamalla vastaava syklinen sekundäärinen amiini (VII) reagoimaan yleiskaavan (VIII) mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa ja tarvittaessa tämän jälkeen poistamalla suojaus.
Tämä N-asylointireaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin menetelmässä 1.
Menetelmä 5
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joita esittää yleiskaava (Id), voidaan valmistaa saattamalla vastaava heterosykli-nen sekundäärinen amiini (IX) reagoimaan yleiskaavan (X) 38 93113 mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa ja tämän jälkeen tarvittaessa poistamalla suojaus.
Reaktio-olosuhteet ja vastaavat ovat oleellisesti samat Kuin menetelmässä 1.
Menetelmä 6
Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät ne yhdisteet 112 (Ie), joissa R (tai kukin R ja R ) on heterosyklinen ryhmä, joka sisältää syklisen sekundäärisen amiinin muodostavan typpiatomin kanssa ja joissa on typpiatomiin sitoutunut asyyliryhmä. Ne voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XI) reagoimaan yhdisteen (XII) tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa samalla tavoin kuin menetelmässä 1 .
Menetelmä 7
Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin sisältyvä eetteri-tai tioeetteriyhdisteet. Tällaiset yhdisteet voidaan valmistaa soveltamalla tavanomaista eetteröinti- tai tioeetteröint imenetelmää.
• Tavanomaisista menetelmistä voidaan käyttää kaikkein edullisimmin yleisintä menetelmää, jossa alkoholi tai merkaptaani tai niiden alkalimetallijohdos saatetaan reagoimaan halogenidin tai sulfonaatin kanssa.
Yleiskaavan (If) mukaiset eetteri- tai tioeetteriyhdisteet voidaan siten valmistaa saattamalla yleiskaavan (XIV) mukainen hydroksi- tai merkaptoyhdiste tai niiden alkalimetalli johdos , reagoimaan yleiskaavan (XV) mukaisen halogenidi- tai sulfonaattiyhdisteen kanssa tai saattamalla yleiskaavan (XIV) mukainen halogenidi- tai sulfonaattiyhdiste
II
39 93113 reagoimaan yleiskaavan (XV) mukaisen hydroksi- tai merkapto-yhdisteen tai niiden alkalimetallijohdoksen kanssa.
Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa (2-butanoni), metanolissa, etanolissa, etyleenikloridissa, kloroformissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa tai vedessä tai sekaliuottimessa, joka muodostuu vedestä ja tällaisesta orgaanisesta liuottimesta, käyttämällä yhdisteitä (XIV) ja (XV) oleellisesti yhtä suuret moolimäärät tai käyttämällä jompaa kumpaa niistä pieni ylimäärä.
Kun lähtöaineena käytetty hydroksi- tai merkaptoyhdiste (XIV) tai (XV) ei ole alkalimetallilla substituoidussa muodossa, reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa.
Näistä emäksistä parhaina pidettyjä esimerkkejä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydridi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja Triton B.
Vaikkakin reaktiolämpötila ei ole kriittinen, reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa tai kuumentaen.
Kun lähtöyhdiste (XIV) sisältää ylimääräisen vapaan ; tai alkalimetallilla substituoidun merkaptoryhmän, tioeet- teröityminen tapahtuu yleensä samanaikaisesti samaan ryhmään.
Substituentin laadusta riippuen on suositeltavaa suorittaa reaktio sen jälkeen, kun suojaryhmä on liitetty, jolloin voidaan estää odotettavissa oleva sivureaktio. Tässä tapauksessa voidaan reaktion jälkeen tapahtuva suojauksen poisto suorittaa käsittelemällä samalla tavoin kuin mitä on kuvattu menetelmässä 1.
,ο 93113
Menetelmä 8
Yleiskaavan (Ig) mukaiset eetteri- tai tioeetteriyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XVI) reagoimaan yhdisteen (XVII) kanssa. Reaktio-olosuhteet ja vastaavat ovat samat kuin menetelmässä 7.
Menetelmä 9
Myös yleiskaavan (Ih) mukaiset eetteri- tai tioeetteriyhdisteet voidaan valmistaa suorittamalla reaktio ja käsittelyt samalla tavalla kuin menetelmässä 7 käyttäen lähtöaineina yhdistettä (XVIII) ja yhdistettä (XIX).
Menetelmä 10
Keksinnön mukaisista yhdisteistä ne yhdisteet (li), joisas X1 on happi- tai rikkiatomi, voidaan valmistaa soveltamalla syklisointireaktiota tai renkaansulkemisreak-tiota käyttämällä yleiskaavan (XX) mukaista ketonia (tai aldehydiä) ja yleiskaavan (XXI) mukaista dioli-, ditioli-, hydroksi-merkaptaani-, amino-alkoholi- tai amino-merkaptaaniyhdistettä lähtöyhdsteinä.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli) tai vesipitoisessa alkoholissa ja yleisesti sanoen huoneen lämpötilassa käyttäen yhtä suuret moolimäärät yhdisteitä (XX) ja (XXI) tai käyttämällä jompaa kumpaa pieni ylimäärä.
Reaktio on mahdollista suorittaa myös poistamalla sivutuotteena muodostuva vesi aseotrooppina sellaisen liuottimen, kuten bentseenin tai tolueenin kanssa ja käyttämällä Dean'in ja Stark'in loukkua. Tälle reaktiolle on edullista, että mukana ei ole muita reaktiivisia ryhmiä, kuten merkapto-, amino- ja karboksyyliryhmiä. Tällaisten ryhmien suojaaminen tekee kuitenkin reaktion käytännössä mahdol-• liseksi. Tässä tapauksessa suojauksenpoisto voidaan II: 41 93113 suorittaa samalla tavoin kuin menetelmässä 1.
Menetelmä 11
Yleiskaavan (Ij) mukaiset N-substituoidut yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla vastaava ylesikaavan (XXII) mukainen sekundäärinen amiini reagoimaan yleiskaavan (XXIII) mukaisen halogenidin tai sulfonaatin kanssa ja tämän jälkeen tarvittaessa poistamalla suojaus.
Kun lähtöyhdiste (XXIII) on halogenidi, reaktio suoritetaan edullisesti edellä menetelmän 7 yhteydessä mainitussa liuottimessa huoneen lämpötilassa tai kuumentaen tai refluk-soiden käyttämällä yhdisteitä (XXII) ja (XXIII) suurin piirtein yhtä suurina moolimäärinä tai käyttämällä jompaa kumpaa niitä pieni ylimäärä.
Eräissä tapauksissa reaktio voidaan saada tapahtumaan. helpommin lisäämällä sekundääristä tai tertiääristä emästä, kuten pyridiiniä, pikoliinia, Ν,Ν-dimetyylianiliinia, N-metyylimorfoliinia, trimetyyliamiinia, trietyyliamiinia tai dimetyyliamiinia tai epäorgaanista emästä, kuten kalium-karbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Kun lähtöyhdiste (XXIII) on organo-sulfonyylioksiryhmällä substituoitu yhdiste, reaktio suoritetaan edullisesti esimerkiksi edellä menetelmän 7 yhteydessä mainitussa liuottimessa jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa ja käyttämällä yhdisteitä (XXII) ja (XXIII) suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät tai käyttämällä niistä jompaa kumpaa pieni ylimäärä. Reaktioaika tulisi valita ottamalla asianmukaisesti huomioon erilaiset reaktio-olosuhteet.
Myös tälle reaktiolle on edullista, että mukana ei ole sellaisia ryhmiä kuin merkapto-, reaktiivinen karboksyyli- 42 931 1 3 ja reaktiivinen hydroksiryhmä. Halutut yhdisteet on kuitenkin mahdollista saada liittämällä suojaryhmä ennen reaktiota.
Kun mukana on lisäksi reaktiivinen aminoryhmä, N-alkylointi voi samanaikaisesti kohdistua myös aminoryhmään. Tässä tapauksessa on mahdollista saada halutut yhdisteet, kun ennen reaktiota liitetään helposti poistettavissa oleva suojaryhmä ja tämä poistetaan reaktion jälkeen.
Suojauksen poistaminen voidaan suorittaa edellä menetelmän 1 yhteydessä kuvatulla tavalla.
Menetelmä 12
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on diamiini-tyyppinen substituentti, voidaan valmistaa käyttämällä menetelmää, jossa yleiskaavan (XXIV) mukainen amiini saatetaan reagoimaan yleiskaavan (XXV) mukaisen halogenidin tai sulfonaatin kanssa tai yleiskaavan (XXIV) mukainen halogenidi tai sulfonaatti saatetaan reagoimaan aminoyh-disteen (XXV) kanssa.
Kun muodostuu symmetrisesti disubstituoituja aminoyhdis-teitä, toista yhdisteistä (XXIV) ja (XXV) käytetään noin 2 moolia toisen yhdisteen moolia kohti, tapauksesta riippuen. Yhdiste (XXIV) on mieluummin amiini ja yhdiste (XXV) on halogenidi tai sulfonaatti, ja halogenidi- tai sulfonaatti-yhdistettä (XXV) käytetään noin 2 moolia amiiniyhdisteen (XXIV) moolia kohti. Kun halutut yhdisteet ovat monosubsti-tuoituja amiineja tai kun tarkoitus on valmistaa disubstituoituja amiineja käyttämällä lähtöaineina monosubstituoi- . tuja amiineja, kumpiakin reaktiokomponentteja käytetään suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät. Muut reaktio-olosuhteet, kuten liuotin, lämpötila, emäksen lisääminen ja suojauksenpoiston olosuhteet ovat oleellisesti samat kuin menetelmässä 11.
it 4 3 93113
Valmistettaessa haluttuina yhdisteinä monosubstituoituja amiineja on toivottavaa estää tertiäärisen amiinin muodostuminen niin, että haluttuja tuotteita voidaan saada hyvillä 4 saannoilla. Tämän vuoksi olisi suositeltavaa muuntaa D :n tai D^:n aminoryhmä etukäteen sekundääriseen amiinimuotoon liittämällä suojaryhmä, joka estää tertiäärisen amiinin muodostumisen, kuten tolueenisulfonyylioksi, asetyyli, fenasyylisulfonyyli, trifluorimetaanisulfonyyli tai bis-bentseenisulfonyyli.
Kun primäärisiä amiineja on tarkoitus valmistaa käyttämällä yhtenä lähtöaineena halogenidi- tai sulfonaatti- 4 yhdistettä (XXIV), jossa D on halogeeniatomi tai organo-sulfonyylioksiryhmä, yhdiste (XXV) voi olla ammoniakki. Kuitenkin on edullista soveltaa menetelmää, jossa reaktio suoritetaan käyttämällä ftalimidin kaliumsuolaa ja jossa tämän jälkeen poistetaan suojaryhmä.
Menetelmä 13
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on yleiskaava (le.), voidaan valmistaa saattamalla vastaava syklinen sekundäärinen amiini (XXVII) reagoimaan yhdisteen (XXVIII) kanssa. Reaktio-olosuhteet jne. ovat suurin piirtein samat kuin menetelmässä 11.
Menetelmä 14
Yhdisteet (lm) voidaan saada lähtöyhdisteistä (XXIX) ja (XXX) käsittelemällä samalla tavoin kuin menetelmässä 11.
Menetelmä 15
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava (In) ja joissa on aminoryhmä tai mono- tai disubstituoitu amino-ryhmä ryhmistä R ja/tai R , voidaan valmistaa käsittelemällä 44 93113 reaktiokomponentit samalla tavoin kuin menetelmässä 12. Menetelmä 16
Niiden keksinnön mukaisten yhdisteiden (Io) valmistamiseksi, joissa on 5-jäsenisen renkaan muodostava ryhmä A2 \ -N N-R7 ^ A3 ^ so. imidatsolidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, voidaan soveltaa erilaisia 1,3-diatsolien syntetisointimenetelmiä. Näistä eräs edullinen yhdisteiden (Io) valmistusmenetelmä on menetelmä, jossa yleiskaavan (XXXIV) mukaiselle vastaavalle etyleenidiamiiniyhdisteelle (lähtöyhdiste), jossa toinen näistä kahdesta etyleenidiamiini-typpiatomeista on amidimuodossa, renkaan sulkeminen tai syklisointi. Vaikkakin renkaan sulkemisreagensseina voidaan käyttää erilaisia karbonyyliyhdisteitä, yleiskaavan (XXXV) mukainen aldehydi on suositeltavaa silloin, kun otetaan huomioon hiilivety-peräisen substituentin liittäminen.
Reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla yhdisteitä (XXXIV) ja (XXXV) inertissä orgaanisessa liuottimessa (esimerkiksi tolueeni), johon lisätty molekyyliseulaa.
Vaikkakin reaktiolle on edullista, että lähtöyhdisteissä ei ole mukana muita reaktiivisia ryhmiä, kuten merkapto-, amino-, karboksyyliryhmiä, lähtöyhdiste, jossa on tällainen ryhmä, voidaan saattaa vaikeuksitta reagoimaan, kun tämä ryhmä on etukäteen suojattu tarvittavalla tavalla. Tässä . tapauksen suojauksenpoisto voidaan suorittaa samalla tavoin kuin menetelmässä 1.
Menetelmä 17
Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluu erilaisia yhdisteitä,
II
4 5 93113 jotka voidaan saada soveltamalla pelkistystä (esim. pelkistykset C=C C-C:ksi, C=C C=C:ksi tai C-C, NC^ NH2;ksi, S-S SH:ksi).
Edellä esimerkkinä annetussa menetelmässä muodostetaan keksinnön mukaisten yhdsiteiden tyydytetyt heterosykliset perusrungot pelkistämällä vastaavat tyydyttämättömät tai epätäydellisesti hydratut heterosyklit.
Pelkistäminen on edullista suorittaa katalyyttisesti pelkis-tyskatalyytin, kuten platinamustan, platinaoksidin, palladium/ hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa.
Muita valmistusmenetelmiä
Edellä on yksityiskohtaisesti mainittu mm. amidointi-, eetteröinti- tai tioeetteröinti-, syklisointi- ja N-alky-lointireaktiot. Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät kuitenkin erilaisia funktionaalisia ryhmiä, ja ne voidaan sen vuoksi valmistaa soveltamalla erilaisia, tällaisten ryhmien ominaisuuksien perusteella valittuja menetelmiä.
Esimerkiksi keksinnön mukaiset yhdisteet (I), joissa on substituenttina vapaa karboksyyliryhmä, voidaan valmistaa vastaavasta esteristä poistamalla esteriryhmä tavanomaisella menetelmällä. Ne yhdisteet, joissa on substi-tuenttina alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai esteröity karboksyyliryhmä, voidaan taas valmistaa saattamalla vastaava karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdos reagoimaan tavanomaisella esterinmuodostamistavalla alemman alkoholin tai sen reaktiivisen johdoksen, kuten • alemman alkyylihalogenidin kanssa.
Näin valmistetut keksinnön mukaiset yhdisteet (I) eristetään vapaassa muodossa tai suoloinaan ja puhdistetaan.
Suolat voidaan valmistaa kohdistamalla vapaassa muodossa oleviin yhdisteisiin tavanomainen suolanmuodostusreaktio.
46 93113
Eristäminen ja puhdistaminen voidaan suorittaa käyttämällä kemiassa tavallisia menetelmiä, kuten uuttamalla, väkevöi-mällä, kiteyttämällä, suodattamalla, uudelleenkiteyttä-mällä ja erilaisilla kromatografiamuodoilla.
Edellä jo mainittiin, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, kuten raseemisina modifikaatioina, optisesti aktiivisina aineina ja diaste-reomeereinä, geometrisinä isomeereinä, nimittäin cis-ja trans-muotoina, ja tautomeerisinä isomeereinä, so. keto- ja enolimuotoina, joko yksinään tai seoksena. Raseemisista yhdisteistä voidaan päästä stereokemialli-sesti puhtaisiin isomeereihin käyttämällä sopivia lähtöaineita tai käyttämällä optisen erottamisen yleismene-telmää /esimerkiksi menetelmää, jossa muunnetaan dia-stereomeerisuoloiksi yleisesti käytössä olevan optisesti aktiivisen hapon (esimerkiksi viinihappo) avulla/. Dia-stereomeeriseokset voidaan erottaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä tai kromatograafisesti. Geometriset isomeerit voidaan erottaa toisistaan käyttämällä hyväksi niiden välistä fysikokemiallisen ominaisuuden eroa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) ja niiden suoloilla .. on PAF:n vastainen aktiivisuus ja ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa ja estettäessä erilaisia PAF:n aiheuttamia tauteja. Erityisesti niitä voidaan käyttää astmaa ehkäisevinä aineina, anti-inflammatorisina aineina, haavaumia estävinä aineina, shokkioireita lievittävinä aineina, iskeemisten sydän- ja aivotautien, maksatautien, tromboosin ja nefriitin terapeuttisina aineina, elinsiirroissa käytettävinä hylkimistä estävinä aineina jne.
Eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verisuonia laajentava aktiivisuus, ja tällaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös vasodilaattoreina.
% < 47 93113 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on yleiskaava (I) tai niiden suolat, voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti sellaisenaan tai näistä yhdisteistä ja farmaseuttisesti sallituista kantajista tai apuaineista (esimerkiksi tabletit, kapselit, jauheet, rakeet, pillerit, voiteet, siirapit, ruiskeet, inhalantit, lääkepuikot jne.) koostuvina lääkeseoksina. Annos riippuu potilaista, antamistavoista, oireista jne., mutta se on tavallisesti 0,1 - 500 mg, mieluummin 1 - 200 mg päivää kohti aikuiselle, ja se annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti 2 tai 3 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä lähemmin.
Edellä mainittujen lähtöyhdisteiden joukossa on uusia yhdisteitä. Niiden valistaminen on kuvattu referenssi-esimerkeissä .
Jäljempänä NMR tarkoittaa ydinmagneettista resonanssi-spektriä, jossa sisäiseinä standardina on TMS, MS tarkoittaa massaspektriä, LAH on litiumalumiinihydridi, HOBT on 1-hydroksibentsotriatsoli, DCC on disykloheksyyli-karbodi-imidi, THF on tetrahydrofuraani ja DMF on N,N- . dimetyyliformamidi.
• REFERENSSIESIMERKKI 1
,S I
[ Il n ('OOH 4 (CU,), ccoococ (CHa )3
N II
> Υ^'ΧΟΟΗ
n- I
COOC (CH3 )s
Di-tert-butyylidikarbonaattia (2,4 g) ja 10 ml 1 N vesipitoista natriumhydroksidia lisättiin seokseen, joka 48 93113 sisälsi 2,1 g 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyyli-happoa (valmistettu L-kysteiinist- ja pyridiini-3-karb-aldehydistä), 20 ml vettä ja 40 ml dioksaania, enintään 4°C lämpötilassa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 30 ml vettä, pH säädettiin arvoon 2-3 lisäämällä 0,5 M vesipitoista sitruunahappoa ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1 g N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa. Sulamispiste 167-169°C.
REFERENSSIESIMERKKI 2 CHj SH
tun Mj N — CH —COOK s—i 0 —----> co°h
Pyridiini-4-karbaldehydiä (1,07 g) ja 1,21 g L-kysteiiniä kuumennettiin 60-prosenttisessa etanolissa 4 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin sen ollessa lämmintä aktiivihiiltä (100 mg). Seos suodatettiin. Jäähdyttämisen jälkeen saatu kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 1,2 g 2-(4-pyridyyli)-tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa. Sulamispiste: 171-173°C.
NMR (DMSO-dg) δ: 3,0-3,5 (2H), 3,9-4,2 (1H), 5,56 ja 5,78 (s, vastaavasti 1H), 7,47-7,6 (2H), 8,5-8,6 (2H)
II
49 93113
REFERENSSIESIMERKKI 3 CM, SH
tl, N-CU- COOH
i i""’ .........· f::^V:v'oh
Kinoliini-3-karbaldehydiä (1,57 g) ja 1,21 g L-kysteiiiä liuotettiin 50 ml:aan 50-prosenttista etanolia ja liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatu kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla imun avulla, pestiin 50-prosenttisella etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,95 g 2-(3-kinolyyli)tiatsolidiini-4-karboksyyli-happoa. Sulamispiste 173-175°C (hajoaa).
REFERENSSIESIMERKKI 4
( ‘ ) O
O mi.V-o-Q-ciuci + kn^Q
0 !' o'
Liuosta, joka sisälsi 1,20 g p-kloorimetyyli-(4-fenyyli-butoksiJbentseeniä ja 1,15 g kaliumftalimidia 20 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja liuos pestiin kolmella erällä vettä ja sen jälkeen natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,85 g 50 93113 N-/p-(4 - fenyylibutoksi)bentsyyli/ftalimidia. Sulamispiste 106-107,5°C .
( l) -----> (Cll,
Liuosta, joka sisälsi 920 mg kohdassa (1) saatua N-/p-4-fenyylibutoksi)bentsyyli/ftalimidia ja 200 mg hydrat-siinihydraattia 10 mlrssa etanolia, refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin kiinteä sakka suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 190 mg p-(4-fenyylibu-toksi) bentsyyliamiinia.
NMR (CDC13) 3: 1,6-1,9 (4 H), 2,5-2,8 (2H), 3,75 (2H, lev.), 3,8- 4,0 (2H), 6,7-6,9 (2H), 7,1-7,3 (7H) REFERENSSIESIMERKKI 5 1 ) N a Nj • II, I ( 11 . ):, 11-/ X- CH,C 1------->
2 ) L A H
<'H.1 (CU, ),- 0-^\-CHt NH;
Liuos, jossa oli 1,25 g natriumatsidia 2,5 ml:ssa vettä, lisättiin liuokseen, jossa oli 900 mg p-kloorimetyyli-(heptyylioksiJbentseeniä 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Näin saadun jäännösöljyn liuos 10 ml:ssa • <
II
51 93113 tetrahydrofuraania lisättiin tipottain 0°C:ssa 5 minuutin aikana suspensioon, joka sisälsi 200 mg litiumalumiinihyd-ridiä 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tämän jälkeen ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä natriumsul-faatti-dekahydraattia. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 860 mg p-heptyylioksibentsyyliamiinia.
MS: m/z 221 (M+) N MR (CDCl-j) 5: 0,8-1,0 (3H), 1,2-1,5 (10H), 1,6-1,9 (2H), 3,80 (2H, s), 3,94 (2H, t), 6,87 (2H, d), 7,22 (2H, d) REFERENSSIESIMERKKI 6 il)
i Iin ' CHO
* ^ Mil > ^^o-(CH2)«-O
Liuosta, joka sisälsi 380 mg m-hydroksibentsaldehydiä, 600 mg l-bromi-4-fenyylibutaania ja 580 mg kaliumkarbonaattia 3 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Etyyliasetaatilla laimentamisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, 1 N natriumhyd-roksidilla, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaattikerros väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 660 mg m-(4-fenyylibutoksi)bentsaldehydiä.
MS: m/z 254 (M+) NMR (CDC13) S: 1,6-1,9 (4H), 2,6-2,8 (2H), 4,06 (2H, t), 7,2-7,4 (9H), 9,96 UH, s) 52 93113 I 2 )
CH, OH
Natriumboorihydridiä (200 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 660 mg m-(4-fenyylibutoksi)bentsaldehydiä 10 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jäännökseen lisättiin 5-prosenttista suolahappoa ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 510 mg m-(4-fenyyliburoksi)-bentsyy1ialkoholia.
NMR (CDC13) 1.6- 1,9 I4 H) , 2,6-2,8 (2H), 3,9-4,1 (2H), 4,60 (2H, s ) , 7,2-7,5 (9H) l 1) CHjNHj I ) S O C I, ^ ” 0.0-(0,,,-0 :i) l. a ii m-(4-fenyylibutoksi)bentsyylialkoholia (510 mg) liuotettiin 5 ml:aan bentseeniä, lisättiin 1,4 g tionyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 520 mg m-k1ooiimetyyli-(4-fenyylibutoksi)bentseeniä. tämän jälkeen tämä yhdiste käsiteltiin referenssiesimerkin 4 meneteLmä1lä, jolloin saatiin 470 mg m-(4-fenyylibutoksi)-bentsvyliamii nia.
MS : m / z 2 5 5 ( M”* ) NMR (CDC1 ) 1.6- 1,9 (4H), 2,6-2,8 (2H), 3,6-3,9 (2H), 3,9-4,1 (2H) , 6,7-6,9 (3H), 7,2-7,4 (6H) 53 93113 REFERENSSIESIMERKKI 7
., \\ I (ni,)rf) N—N
M 11 " .iM ' 1 H^N^S^S-CCHOrO
Liuosta, joka sisälsi 320 mg 2-amino-5-merkapto-l,3,4 -tiadiatsolia, 430 mg l-bromi-4-fenyylibutaania ja 350 mg kaliumkarbonaattia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Etyyliasetaatilla laimentamisen jälkeen reaktioseos pestiin peräkkäin vedellä, 1 N natriumhydroksidilla, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 300 mg 2-amino-5-/(4-fenyylibutyyli)tio/- 1,3,4-tiadiatsolia. Sulamispiste 111°C.
Alkuaineanalyysi (C12H15N3S2 ) : C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 54,31 5,70 15,83 24,16
Saatu: 54,29 5,69 15,88 23,90 REFERENSSIESIMERKKI 8 rnCII, ^ COCH, 11,1 . 1 „ D r CHjCHjCII B r H°Y1Sl
I f ---------> [J CHS
(’H, (ΠΙ, ). 1 CH3(CH2), T I
,,l| O-- CHjCHjCH — F r
Seosta, joka sisälsi 5,0 g 2,4-dihydroksi-3-propyyliaseto-fenonia, 11,1 g 1,3-dibromibutaania, 6,0 g kaliumkarbonaattia ja 50 mg tetra-n-butyyliammoniumbromidia 130 ml:ssa asetonia, refluksoitiin yön yli. Jäähdyttämisen 54 93113 jälkeen ennettiin liukenematon aine suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograa-fisesti si 1 ikageelillä (eluointiaine: heksaani-etyyliase-taatti=8:l), jolloin saatiin 2,47 g l-/4-(3-bromibutoksi)-2-hydroksi-1-propyylifenyyli/etanonia. Sulamispiste 53-55°C.
Alkuaineana1yysi |C15H21°3Br): C (%] H (%) Br (%)
Lask.: 54,72 6,43 24,27
Saatu: 54,98 6,40 23,91 REFERENSSIESIMERKKI 9 (_ > K II·'. Hr I HN^N-COOCH, CHj -^l-COj_> - Na 0H > ( Viini, [I fv/n
Liuos, joka sisälsi 2,47 g 1-bromi-4-fenyylibutaania 5 ml:ssa 2-bnLanonia, lisättiin huoneen lämpötilassa : seokseen, joka sisälsi 1,93 g 1-etoksikarbonyylipiperat- siinia, 1,76 g kaliumkarbonaattia ja 15 ml 2-butanonia.
Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 12 tuntia 80°C:ssa, se jäähdytettiin ja uutettiin vesilisäyksen jälkeen etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Alipaineessa väkevöimisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: heksaan-etyyliasetaatti=4:1), jolloin saatiin 1-etoksikarbonyyli- 4-(4-fenyylibutyyli)piperatsiinia. Saatu yhdiste liuotettiin 1 « 55 93113 20 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta ja liuosta sekoitettiin 12 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutettiin etyyliasetaati1la ja uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Alipaineessa väkevöimisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: kloroformi-metanoli-25-prosenttinen vesipitoinen ammoniakki=100:10:1), jolloin saatiin 1,5 g 1-(4-fenyy1i hutyyli)piperatsiinia öljynä.
NMR (CDC13) 1: 1,34-1,85 (4H, m), 2,20-3,04 (12H, m), 7,04-7,40 (5H, m) MS: m/z 217 IM+) REFERENSSIESIMERKKI 10 1-etoksikarbonyylipiperatsiinia ja l-bromi-3-fenyylipro-paania käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin referenssi-esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1—(3 — fenyylipropyyli)piperatsiini.
NMR (CDC13) ό: 1,63-1,97 (2H, m), 2,44-3,00 (12H, m), 7,04-7,44 (5H, m) MS: m/z 2 0 i (M+) « 56 9 31 1 3 REFERENSSIESIMERKKI 11
Na OH
iur. , mi l (CH,),cmococ(cn3),-------
./ Λ fV(CH?)<-Br CF3 COOK
( Ml, i1 " 1 : 'li ( V-OH ----->--> ^ K? co3 iut. - 7 Ί ..-,,,),-0
Liuos, joka sisälsi 6,43 g di-tert-butyylidikarbonaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin huoneen lämpötilassa seokseen, joka sisälsi 3,06 g p-aminofenolia ja 30 ml natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 12 tuntia 80°C:ssa, sen jälkeen jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikagee-lillä (eluointiaine: heksaani-etyyliasetaatti=4:1), jolloin saatiin 4,35 g p-(tert-butoksikarbonyyliamino)fenolia.
. Seosta, joka sisälsi 300 mg näin saatua yhdistettä, 210 mg kaliumkarbonaattia ja 10 ml 2-butanonia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 310 mg l-bromi-4-fenyylibutaania 5 ml:ssa 2-butanonia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä ja orgaaninen aine uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: li 93113
•dI
heksaani-etyyliasetaatti=10:1), jolloin saatiin l-(tert-butoksikarbonyyliamino)-4-(4-dfenyylibutoksi)bentseeniä (0,2 g). Saatuun yhdisteeseen lisättiin jäissä jäähdyttäen trifluorietikkahappoa (5 ml) ja seosta sekoitettiin jäissä jähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,13 g p(4 — fenyylibutoksi Janiliinia.
NMR (CDC13) S: 1,66-1,90 (4H, m), 2,67 (2H, t), 3,90 (2H, t), 6,56-6,82 (4H, m), 7,13-7,33 (5H, m) MS: m/z 241 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 12 ·'' 1 1 11 ). . >M ....... .......>- ^V(CH,)5 - Hr
Seosta, joka sisälsi 20 g 5-fenyylipentan-l-olia ja 30 ml 47-prosenttista bromivetyhappoa, refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin n-heksaanilla.
Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskiomatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: n-heksaani-etyyliasetaatti=100:1), jolloin saatiin 16,87 g 1-bromi-5-fenyylipentaania.
NMR (CDC1 ) ft: 1,28-2,03 (6H, m), 2,63 (2H, t), 3,42 (2H, t), 7,08-7,40 (5H, m) MS: m/z 228 (M++l) 58 93113 REFERENSSIESIMERKKI 13 i i ) j > <"ΙΙ;<ΊΙ -----------------^ O SO?CHj
Metaanisu1 fonyylikloridia (1,52 g) lisättiin tipottain 5 minuutin aikana ja jäähauteessa jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 1,11 g syklopentaanimetanolia ja 1,50 g trietyy-liamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen pestiin peräkkäin kolmella erällä vettä ja yhdellä erällä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,06 g syklopen-taanimetyylimetaanisulfonaattia.
NMR (CDC13) 5: 1,1-1,9 (8H), 2,1-2,5 (1H, m), 2,02 (3H, s), 4,13 ( 2H, d, .i = 7Hz), MS: m/z 17 H (M+) ( ) ---------► OHC o - CU—\ ^
Seosta, joka sisälsi 0,80 g kohdassa (1) saatua syklopentaa-nimetyylimetaanisulfonaattia, 0,60 g p-hydroksibentsalde-hydiä ja 0,93 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 6 ml:ssa N,N-dimetyy]iformamidia, sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros pestiin 1 N natriumhydroksidi-dilla, vedeLlä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kuivattiin • « 5S 93113 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 460 mg p-syklopentaanimetoksibents-aldehydiä.
NMR (CDC13) Λ: 1,2-2,0 (8H), 2,40 (1H, kvintetti, J=7Hz), 3,92 (2H, d, d=7Hz), 6,99 (2H, d, J=10Hz), 7,86 (2H, d, J = 10Hz), 9,88 (1H, s) MS: m/z 204 ( m"* ) REFERENSSIESIMERKKI 14 * 0,1 > OHC-^r~Vo-CH,CH,CH<r'CH3 C H 3
Seosta, joka sisälsi 1,00 g p-hydroksibentsaldehydiä, 1,46 g isoamyylijodidia ja 1,80 g kaliumkarbonaattia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin 1 N natriumhydroksidilla, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,34 g p-(3-metyylibutoksi)bentsladehydiä.
NMR (CDClj) : λ: 0,97 (611, d, J=7Hz) , 1,6-1,9 (3H), 4,08 (2H, t, J=7Hz), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, s) MS: m/z 192 (M+) REFERENSSIESIMERKIT 15-17
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä 14.
• ·
Ref, esim. i -> Fysikokemialliset ominaisuudet ,0 931 1 3 NMR (CDCI3) 6: 2,18 (2H, m), 2.83 0 (2H, br t), 4,03 (2H, t, J=7Hz), 6.87 (2H, p-(3 - fenyy1ipiopoksi ) - ^' J = 9Hz), 7.2 2 (5H, bentsaldehydi br), 7.82 (2 H, d, J=9Hz), 9;88 (1H, s) MS: m/z 240 (M+)
Ref, esim, j b Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDCI3) 6: 2,30 ( 2H , kvintetti M.· ’.....Il V «,-/~Λ J - 6 H ζ) , 4.19 (2H, t, • · / J = 6Hz) , 4,39 (2 H, t, p-( 3 - f enoks i pi >poks i ) . _ bentsaldehyd i J = fcHz), 6,7~-7,3 ''··)' 7,87 (2 K, d, J = 9 H 3), 9,93 (1H, s) MS: m/z 256 (M+) li ) »
Kef, es i iii. I 1 Fysikokemialliset ominaisuudet 61 93113 NMR (CDC13) . . . ... 3 : 1 , 6-2 . 0 ( 4H) , 2.(-2.8 1Π 2' . . I'll',· ) ( 2H) , 3.90 (3H, s > ,
Mi’ll , 4 f10 (2H, br, t), 6,93 3-metoks i-4-(4- fenyylibutoksi I - (2H, d, J=9Hz), 7.1-7.5 bentsaldehydi (7H), 9.85 (1H, s) MS: m/z 284 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 18 c„ N H4 OC0 CH3 ^
' ...... 1|c ni, N a BH 3 C N
μ --Ο-’
NatriumsyHin iboot ihydridiä (330 mg) lisättiin liuokseen, loka sisälsi 770 mg p-isopropoksibentsaldehydiä ja 4,0 g ammontuma sotaattia 20 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 tuntia. Reaktioseos säädettiin pH-aivoon 2 tai' alle lisäämällä väkevää suolahappoa ja sen jälkeen väkevöitiin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 11 tai enemmän lisäämällä kiinteää kaliumhyd- „ «m 1 oksidia ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaatt ikntins pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä v'es i 1 i uoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömä j 1 ä liat i iumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa , jolloin saat iin 110 mg p-isopropoksibentsyyliamiinia.
NMR (CDC1 ) ·>: 1,28 (6H, d, J = 6Hz), 1,50 (2H, vaihto D20:n kanssa), 3,71 (2H, s), 4,46 (1H, hep., J=6Hz), 6,75 (2H, d, ·ϊ-8Hz), 7,14 (2H, d, J = 8Hz)
HS: m/z 16 5 (M * I
REFERENSSIESIMERKIT 19 - 21
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi- esimerkissu IR.
Ref . esim. 1 8 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDC13) 6: 1.02 (6H, d, J=7Hz), ... CH3 11 11 · l! 1,1 l,!' CH, 1.5 (2H, vaihto D20:n kanssa 2.06 (1H), 3.70 ( 2H, d, J=6Kz), 3.77 (2 H, s), 6.84 (2 H, d, l - I2-metyy1 i p1opoks i)- 1 ien t syy 1 i am i i n i J:-9Hz), 7.20 ( 2H , d, J=9Hz) MS: 111/z 17 9 (M+)
II
Ref. esim. :n Fysikokemialliset ominaisuudet 63 95113 f I MR (flUClj) 6 : 0,97 ( 6 H , d , J = 6 H z ) , ^ 61 * i I!· 'll ' II ,·Ι'ΙΙ7 CII .... (,jj ^ 1.5 (2H, vaihto D20:n
Kanssa it3-2.1 (5H) , 3.78 p-(4-metyylipentyyli- (2H' s>' 3·95 <2H' t» oksi ) bent syy 1i ami i ni j=6Hz), 6r86 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (2H, d, J=9Hz) MS: m/z 207 (M+)
Ref . esim. i1 Fysikokemialliset ominaisuduet NMR (CDCI3) 6: 1,. 2-1.9 ( 1 0 H ) , 1;38 II·'··· '·'! " ru?{J (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,83 {2H, d, J=7Hz), pi-syklopenlyylime- 6.87 (2h, d, J=3Hz), t oksibentsyy .1 i ami ini ' 7 .23 ( 2H, d, J = 9Hr. ) MS: m/z 205 (M+) 64 93113 REFERENSSIESMERKKI 22 ^ 1 ) ΝΗ,ΟΗ ’1 μ,"·''’Ό “ιττΙη _>
H ,Ν- - CU? -O- 0- (CH,)3 -O
Liuos, joka sisälsi 750 mg p-(3-fenyylipropoksi)bentsalde-hydiä ja 2, t g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 20 ml:ssa metanolla, säädettiin pH-arvoon 8 lisäämällä jäähdyttäen 1.0-prosent t i s* a natriumhydroksidia. Seosta sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen metanoli haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vöitä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaa(tikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsu1 f aati Ila ja väkevöitiin, jolloin saatiin 750 mg p-(3-feuyylipropoksi)bentsaldehydi-oksiimia. Tämän yhdisteen liuos H) ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipottain in'inssa suspensioon, joka sisälsi 300 mg 1itiumaiumiinihydridiä 6 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 20 minuuttia -30°C:ssa, minkä jälkeen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatket-• tiin 2 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajo tettiin nat! iumsulfaatti-dekahydraatilla ja reaktioseos suodatettiin. Suodos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin I n-prosenttisella suolahapolla. Suolahappokerros tehtiin kiinteällä kaliumhydroksidilla alkaliseksi ja ruote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin peiäkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä 'esiliuokse I J a . kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja ”äkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 260 mg p-( 3 - f eny yIi piopoksi)bentsyyliamiinia.
nmr (cne1(i « ·
II
65 93113 ί: 1,6 (2Η. vaihto D20:n kanssa), 2,00-2,35 (2Η, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,24 (2H, d, J=9Hz), 7,25 (5H, s) MS: m./z 241 (M+) REFERENSSIESIMERKIT 23-27
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä 22.
Ref. esim. 23 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDC13) 6: 1,7 5 (2H , vaihto D20:n
Hifi- CU, " (,:ni^_0/3 kanssa), 2,2.1 (2H, kvintetti, j=6Hz), 3.76 2-(3-fenoksipropoksi)- (2H, s), 4,14 (·*Η, t, bent syy li amiini J = 6Hz > # ^ 8_7 ; 4 ( 9H·) MS: m/z 257 (M+1
Ref. esim. 24 Fysikokemialliset ominaisuudet * NMR ( CDC1 -j ) 6: 0,91 <3H, L, .'-7Hz), U.,M '11. . . (('H,).,C1Ij 1,2-1,7 ( 4H) , 1^6 (2H, vaihto D26:n kanssa) .
p-butyylibentsyyliamiini 2,60 (2H, t, J=7Hz), 3,82 ( 2H, s), 7^1-7^ ( 4H) “ MS: m/z 163 (M+<
Ref, esim. 25 Fysikokemialliset ominaisuudet 66 93113 NMR (CDC13) /· w c.„ 6ί 1,24 (G11' d' J=7Hz),
Hi,:; CM,- ; i'll U,1 ( ||i 1,6U (2h, vaihto D^Oin • kanssa), 2,90 (1H,·
p-isopropyyli- . „ . L
bentsyyliamiini P e^' ^=7Ηζ), 3^03 (2H' s>- 1t23 ( 4 H, br S) MSj m/z 149 (M+)
Ref, esim. 26 Fysikokemialliset ominaisuudet nmr (cbci3) 6: 2,0~2>3 (2H), 2,2 (1H, 11'-N ('ll, ( )() (C H 2)3 ~\ / Vaihto D-0:n kanssa),
I I I < Z
2,43 ( 3H, s), 2.1^2,3 (2H) , 3,69 (2H, s ) , ) N-metyyli-N-/p-(3- fenyylipropoksi) - 3;96 (2H, t, J=7Hz), bentsyyli/amiini 6,05 (211, d, J = 9Hz), 7.23 (211, ’ d, J = 9 H z ) , 7.24 (5H) MS J m/z 255 (M+) 67 9 31 1 3
Ref, esim. 2 1 Fvsikokemialliset ominaisuudet NMR {CDC13) '·· .·<· en,-f ) „ ,,: 11,),-0 6: (6H)' 2·-7 oh, "’Hi m)' 3,49 (2H, br S), 3 ; 87 (3H, s ) , 4 f o ( 2H, / 3-meteoksi -4-(4- m), 6.8-7.0 fenyylibutoksi)/- ’ ' bentsyyliamiini 7r2~7;3(5H) MS: m/z 285 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 28
. . ΓΙΙ LAH
"ii> > η ΓΜ,α^αΚ-..3 L il j JJ-^ SOC.£h lie y-o ch2ch?ch<"ch^ /CH3 Na^3-----> "/ CH; _Vo CH2CH2CH< CH^ r I., CH2-^3"0"CH2CH2CH<^CH3 ^ ιι,ιι cn.-Q-d-CH,CH,CH<^;
Litiumaluini i nihydridiä ( 350 mg) lisättiin -10°C:ssa vähitellen liuokseen, joka sisälsi 1,35 g p-(3-metyylibutoksi)-bentsladehydiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen ylimääräinen • · 68 93113 litiumalumi inihydridi hajotettiin natriumsulfaatti-dekahyd-raatilla. Liukenematon aines erotettiin seoksesta suodattamalla ja suodcs väkevöitiin, jolloin saatiin 1,33 g p-(3-metyylibutoksi)bentsyylialkoholia. Saadun yhdisteen liuokseen 25 ml:ssa bentseeniä lisättiin tionyylikloridia (3 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,45 g p-(3-metyylibutoksi)bentsyylikloridia.
Tämän yhdisteen liuokseen 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin jäissä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 3,3 g natriumatsidia 14 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,48 g p-(3-metyylibutoksiJbentsyyliatsidia. Tämän yhdisteen liuok-seen 30 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin jäissä jäähdyttäen 1itiumalumiinihydridiä. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin vähitellen nousta huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Ylimääräinen litiumalu-miinihydridi hajotettiin natriumsulfaatti-dekahydraatilla Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,13 g p- ( 3 -metyylibutoksi)bentsyyliamiinia.
NMR (CDC1j) i: 0,95 ( 6 H, d, J=7Hz), 1,5 (vaihto D2<3:n kanssa), 1,6-1,9 (3H), 3,80 (2H, s), 3,98 (2H, t, j = 7Hz), h,87 (2H, d, J=9Hz), 7,24 (2H, d, J=9Hz) MS: m/z 19 3 (M*’) REFERENSSIESIMERKKI 29 i i n >|f 1) ^cooch2ch3 ch,oh
1 TEA/THF
lj---> V
ΓΙΙ,ΓΙΙ, COOCHiCH,
II
69 93113
Liuos, joka sisälsi 0,67 g etyyliklooriformaattia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin -10 - -5°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 1,01 g etyyli 4-karboksipiperidiini-l-karboksy-laattia ja 0,72 g trietyyliamiinia 20 mlrssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Saatu kiteinen sakka erotettiin suodattamalla, suodos lisättiin 30 minuutin aikana ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi 0,57 g nai: i i umboorihydridiä 10 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happameksi 1 N suolahapolla samalla jäissä jäähdyttäen ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin peiäkkäin vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevoitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatogtafoitiin silikageelillä. Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti (1:1 v/v)-seoksella saatiin 0,69 g etyyli 1-hydroksimetyyJipiperidiini-l-karboksylaattia.
NMR (C DC .1^) : 0,88-1,1.' IIN, lev.), 1,30 (3H, t, J=7,0Hz) , 1,42-2,00 l5H, m), 2,77 (2H, dt, J=12,0, 3,0Hz), 3,52 (211, d, J = 6,0Hz ) , 4,15 (2H, q, J=7,0Hz ) , 4,00-4,36 (2H, m) MS: m/z 187 (M *) » I ' )
CHO
CfJ'.OC ocz.
—" u H ( < ,11,1, , DM St) COOCHj CJH3 M12C^ liuos, joka sisäLsi 1,97 g dimetyylisulfoksidia 5 mlrssa iikloorimetaania, lisättiin lämpötilavälillä -60 - -50°C:ssa liuokseen, jossa oli 1,59 g oksalyylikloridia 30 mlrssa I ikloorimet aania. 5 minuutt ia myöhemmin lisättiin tipottain 70 93113 liuos, joka sisälsi 2,11 g etyyli 4-hydroksimetyylipipe-iidiini-1-kaiboksylaattia 10 ml:ssa dikloorimetaania, ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin trietyyliamiiia (5,73 g) ja koko seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 15 minuttia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja saatu seos uutettiin di k 1oorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 1 N suolahapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,97 g 0 tyyli 4-fm myy 1ipi peridiini-1-karboksylaattia.
NMR (CDC13) : 1,25 MH, <, 1-7,0Hz), 1,42-2,10 (4H, m), 2,24-2,65 (il!, m), 2,65-3,24 ( 2H, m), 3,82-4,41 (4H, m), 9,68 (1H, s) MS: m/z 185 (M4) m ^ 9
yCH
0 Θ CH * I'll Cl!2 P Ph3 Cl. Γ
----------> Q
run i cooch,ch3 I1MSO 7
Hatriumhyiidiä (0,24 g) lisättiin 6 ml:aan diemtyylisulfoksidia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 75°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tähän lisättiin huoneen lämpötilassa suspensio, joka sisälsi 2,1 g bentsyyli-t: ifenyylifns foniumkloridia 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,93 g etyyli 4-formyylipiperidiini- 1 -karboksy1 aattia 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja seosta I! 71 93113 sekoitettiin 1 tunti. Vesilisäyksen jälkeen seos uutettiin eetterillä ja oigaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin py 1 '.'äskromatograafisesti silikageelillä (35 g). Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti (3:1)-seoksella saatiin 1,13 g etyyli 4-styryylipiperidiini-l-karboksylaattia.
NMR (CDCl3) 1,29 ( 3H, t, J=7,9Hz), 1,10-1,95 (4H, m), 2,0 3 - 2 , 5 R (1H, m), 2,58-3,05 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7 0Hz ) , 3,88-4,40 (2H, m), 5,46 (1/7H, dd, J = 12,0 , 10,0Hz), 6,13 (6/7H, dd, J=16,0, 6,0Hz) , 6,42 (1 711, d, J=12,0Hz ) , 6,43 (6/7H, d, J=16,0Hz), 7,08-7,45 (5H, m) MS: m/z 2 59 (MV) 1 ’ 1 CH2CHf^3 n2 . iy/c_^ i COOCH2CH3
Seos, joka sisälsi 0,80 g etyyli 4-styryylipiperidiini-1-karboksylaattia ja 80 mg 10 % palladium/hiiltä etyyliasetaatissa 140 ml), pelkistettiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn absorboituminen lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,80 g etyyli 4-(2-fenyylietyyli)-piperidi i n i i- kaiboksylaattia.
NMR (CDC1.1 72 93113 : 1,28 (ΐ||, I, J = 8 , OHz ) , 0,72-2,01 (7H, m), 2,50- 2,98 (41 , m), 3,89-4,42 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=8,0H2), 7,02-7,54 (5H, m) MS: m/z 261 ( M) I 6 ) CH2CHf^) 47% HBr
------* CNJ
H
;i'osta, joka sisälsi 0,70 g etyyli 4 - ( 2 - f enyylietyyli ) -i ;peridiini-l - kaιboksylaattia 6 ml:ssa 47-prosenttista hi omivetyhajipoa, kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia 100°C:ssa. Saadut kiteet liuotettiin lisäämällä pieni määrä vettä, liuos pestiin eetterillä ja vesikerros tehtiin alkaliseksi 20-prosenttisei la natriumhydroksidilla. Natriumkloridilla ulossuolaamisen jälkeen vesikerros uutettiin eetterillä. Orgaaninen keiros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,42 g 4-(2-fenyylietyy1i) piperidiiniä.
NMR (CDC1 ) 0,78-2,0 6 (8H, in), 2,30-2,86 (4H, m), 2,86-3,32 (2 H, m), h, 9 5-7, 50 (5H, m) MS: m/z 189 (M*) REFERENSSIESIMERKIT 30 - 32 käytettiin ιe f eienssiesimerkin 29 (2) l-(4-formyyli)piperi-.11 i nikarboksy 1 aa 11 i a ja Ph(CH2)uP+Ph3.Br (u=2 - 4), jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin referenssiesimerkissä 29 i m - (5), jolloin saatiin seuraavat yhdisteet:
Ref, esim, iu Fysikokemialliset ominaisuudet 73 93113 NMR (CDC13) 6: 0,75-2,05 (10H, m) , 11 ' 1 1 11 - ' ^ 2,30-2,76 ( 4H f m) , 2.83- 3.24 ( 2H, m ) , Ί j 04-7.49 ( 5H, m) I-(3-fenyy 1 ipiopyyli)- MS: m/z 203 (M+> I i per id i ini
Ref, esim, il Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) <5: 0, 78-1,82 (UH, m) , < ' ‘M->. ( ^ 1,12 (1H, s) , 2,35-2.75 ( 4H, m) , 2.84- 3,21 ( 2H , m) , 7,04-7,45 (5H, m) 1 - ( 4 - fenyy 1 i luit yy li ) - MS. m/z 217 (M+) piperidi 1 n i
Ref. esim. i^ Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) 6: 0,81-1,90 (14H, m) , HM \ . ί 11 ' ·, f \ 2.35-2,80 (4H, m) , 2,86-3,23 ( 2H, m) , 7,02-7.42 (5H, m) 4 -(5 - f enyy1i pen t yyli)- MS. m/z 231 (M+) p iperid i i n i 74 931 1 3 REFERENSSIESIMERKKI 33 ( 1 )
C 1 COOCH J C H 3 ^ pn r\ r\\’' VTM
Il m Mil--CHj CH: OCON^^NH
NaOCOCHj/ Ή, 0
Liuokseen, joka sisälsi 1,10 g homopiperatsiinia 15 ml:ssa vettä, lisättiin huoneen lämpötilassa 2 N suolahappoa, kunnes pH-arvoksi saatiin 2. Tämän jälkeen lisättiin vuorotellen et il täin pH-välillä 2,0 - 3,5 40-prosenttista vesipitoista na11 iumasetaattia ja 1,28 g etyyliklooriformaattia ia saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos pestiin etyyliasetaatilla ja vesikerros kyllästettiin ka i i iiinkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä 'fesiliuokse I 1 a , kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,27 g etyyli 1-homopi peia t s i inikarboksylaattia.
NMR (CDC1-,) : 1,28 ΠΙΙ, l, J-7H) , 1,60-1,99 (3H, m), 2,75-3,04 (4H, m), 1,30-3,65 (4H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz) 1-151: m/z 17 2 I M+ ) (2)
• > ( H j Br /—/TA
-----CH,CH,OCON N — C H > K j en j ^
T II I
Kaliumkai Monaa I: t ia (0,80 g) lisättiin liuokseen, jossa .li 0,86 g etyyli 1-homopiperatsiinikarboksylaattia ja o(90 g bent sy V 1 i bi om.idia 5 ml:ssa tetrahydrof uraania , ja seosta retluksoi t i in 4 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 75 93113 /että ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin naii iumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti (2:1)-seoksella saatiin 1,06 g etyyli 4-bentsyylihomopiperatsiini-l-karboksylaattia.
NMR (CDCljI
1,25 ( 3 H , I, J=7Hz), 1,62-2,05 ( 2H, m), 2,50-2,81 (4 H, m), 1 , 12-1,75 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,14 (2 H , q, ) - 7 H z ) , 7,29 (5H, s) MS : m./ z 2 6 2 ( M * ) ( 1 ) t 7 % HB r /—s f~\ -----> HN N-CHK >
Seosta, joka sisälsi 0,85 g etyyli 4-bentsyylihomopiperatsiini-1-karboksyl aa1.1 ia ja 5 ml 47-prosenttista bromivetyhappoa, kuumennettiin 10 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin pieni määrä vettä, minkä jälkeen se pestiin etyyliasetaatilla. Vesi kerros tehtiin alkaliseksi 30-prosenttisella natriumhydroksidi1la ja natriumkloridilla suroitetun ulos-suolaamisen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,55 g 1-bentsyylihomopipe-iatsiini?.
NMR (CDC1 ] ) 1,60-1 ,^ 6 UH, m), 1,91 (1H, s), 2,52-2,80 (4H, m), 2,80 ',0/ (4 H, m), 3,68 (2H, s), 7,12-7,45 ( 5H , m ) MS: m/z 19(1 76 93113 REFERENSSIESIMERKIT 34 - 37 .'Guraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä H (il ja (3).
i<e £ . esim. M Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDC13) δ: 1 ,60-1,92 ( 2H f m) , p \ 2,03 (1H, s) ,
IIN N 1 (’II, J
- 2,58-3,09 (12H, m) , 1 - (2-fenyylietyyli)- 7.05-7.43 (5H, m) homopiperat si ini MS: m/z 204 (M+)
Ref. esim. J5 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCi3) δ : 1,. 58-1,98 (4H, m) , 2.08 (1H, s), 2.16-2.7 8 (8H, m) , 2,78-3.,02 ( 4H, m) , 6,95-7,45 ( 5H, m) 1 -(3-fenyy1i ptopyyli ) - homopiperatsiini MS: m/z 218 (M+) « n !<·,-£. esiin. Hi Fysikokemialliset ominaisuudet 7 7 93113 NMR (CDCI3) δ: 0.09 (6H, d, J=6HzJ, IIN. N ι'ΙΙ,ι'ΙΚ i'll. Π] ( CHj 0,96-2, 91 ( 7H, m) , ' ·' CH3 2 ^11 (1H, s) r 2 j 35-2 3 57 ( 2H, m) , ]-{4-metyyli pentyyli)- 2,57-2,79 (4H, m), homopiperatsi i ui 2,80-3,04 (4H, m) MS: m/z 184 (M+) i<e £ . g s i in i / Fysikokemialliset ominaisnndet NMR (CDC13) δ · 0,73~1; 01 ( 3H, m ) , * ’. N ( : ΊI, f Ί 1, 1; 08~1,61 (11H, m ) , 1,63~1 f 93 ( 2H, m) , ,·, 2.32-2,80 (6K, m), 1-heptyyl ihoinn- '
Pipert as i i n i 2,82-3.08 (4H, m).
• « 78 93113 REFERENSSIESIMERKKI 38 αι,αι,ΐΗ.'η rf~m cMCH,),Br^ ch3ch,oco-Q-(ch:)cch, ---> ίΓΝ^Ν-(ΟΗ,), CH3 seosta, joka sisälsi 2,02 g etyyli 1-piperatsiinikarboksylaat-i ia, 1,92 g "edetontä kaliumkarbonaattia, 3,08 g dekyyli-t'i omidia ia d> ml 2-butanonia, sekoitettiin yön yli 80°C:ssa. '/esi lisäyksen jälkeen reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyy1iasetaattikerros uutettiin 3 N suolahapolla.
Uute tehtiin ajkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etanolia (20 ml) ja 20 ml 1O-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin yön yli 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ;a uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,38 g 1-dekyylipiperatsiinia ^1 iynä.
MMK (CDC1 ) • ’ • 0,7 3-1, M il un, m), 2,16-2,52 (6H, m), 2,84-2,98 ( 4 H , m ) I l . m,· z Iin IM' ) REFERENSSIESIMERKIT 39 - 50 '"-euraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi- esimerkissä 18.
79
Ref, esim. 39 Fysikokemialliset ominaisuudet 93113 NMR (CDCI3) δ: 0,89 (6H, d), IIN ( Π!? ), ('ll < CHj 1,12-1^74 (3Η, m) , \—* CH j 2.13-2,52 ( 6H, m) , 2,80-3,00 ( 4H, m) MS s m/z 156 (M+) J-(3-metyyli butyyli)-piperatsiini
Ref. esim. 4_0 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR {CDCI3) δ: 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1ΙΪ·Γ N (Ί1, I II, Π!, CU <^3 1.00-1,73 ( 5H, m) , 2.09 (1H, s), • 1 -(4-metyyl1pentyyli)- · ? piperatsiini 2,78-3.05 (4H, m) 80
Ref, esim. 41 Fysikokemialliset ominaisuudet 93113 NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, t), /—N 1,12-1.72 ( 8H, m) , I IN N (i’ll·. ) 5 Cl I j ^ 2,20-2.52 (6H, m) , 2,82-3,00 ( 4H, m) 1-heksyylipi- MS: m/z 170 (M+) peratsiini
Ref, esim. 42 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, t), 1.14-1,72 (10H, m) , MN N mu. ('ll, 2,20-2,56 (6H, m) , 2.80- 3.04 (4H, m) 1-heptyyli- MS: m/z 184 (M+) piperatsi ini
Ref, esim. 43 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) 6: 0,90 (6H, d), 1;12~1,40 (12H, m), "O ",l’,’Cn· 2,16-2,56 (6H.no.
2.80— 3,00 ( 4H, m) 1-oktyyli- MSj m/2 178 <M+> piperatsi:ni
II
E^JL—§sinu 14 Fysikokemialliset ominaisuudet 81 93113 NMR (CDC13) H(T> πι, I ^04^52 dSH, m), V“" 2, 80-3,0 0 ( 4H, m) 1-syklopentyylimetyyli-piperatsi i n i
Re^ ·—§sinil·- iE Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDC13) δ: 1.72-3,20 (14H, m) , UN N M'll , ), CD / Λ 0(. .
\ 7,26-7,64 (3H, m), 7 ,90—8 , 10 ( 2H, m) MS: m/z 231 (M+) 1-(4-okso-4-fenyyli-butyyli ) pi pel at si ini
Ref, esim. 46 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) /—N 1,80—2,10 (4H, m) , IIN N (i’ll, )·, C(»-A.Rf _ __ Λ y \=/ 2,26-2,50 (6H, m), 2,72—2,90 (4H, m) , 1 -/4-(p-bromifenyyli)-A- 7.52 7.72 Ϊ2Η, m), oksobutyyli ' pi peratsiini 7.76-8,00 (2H, m)
Ref, esim. 47 Fysikokemialliset ominaisuudet 82 93113 NMR (CDClj) 6: 2,40-2,76 (4H, m) , >' Λ / \ 2,76-3 ,12 (4H, m) , IIN N dl. m ( ) 3.80 (2H, s), 7,22-7,64 ( 3H, m) , 1 - ( 2-okso-2-fenyyli- __ „ etyyli)pipeiatsiini 7,88-8,14 (2H, m) MS; m/z 204 (M+)
Ref, esim. 48 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) δ; 2,23-2.97 (12H, m) , ' IN N 1 Π|,'. · ' 7,10-7,36 ( 5H, m) MS: m/z 189 (M+) 1 - (2-fenyyli etyyli ) -pi perätsi i n i ; Ref, esiin. 4 9 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) 6: 1,14-1,84 (6H, m) , IIN_ N It’ll2,16-2,72 (8H, m) , 2,78-3,02 ( 4H, m) , 1 7(5-fenyylipentyyli ) - 7,04-7,40 (5H, m) piperatsuru ' » MS: m/z 231 (M+)
II
Ref, esim. 5u Fysikokemialliset ominaisuudet 83 93113 NMR (CDC13) H Ν' N ΠΊ!;), n (2H, m), 2,4-3,2 {10H, m) , 4,06 (2H, t), 1 - ( 3-fenoksi piopyy li ) - piperatsiini 6;7-7,5 ( 5H, ra) REFERENSSIESIMERKKI 51 CH3CII, (hd N + CHj-^^-CHO -> ' ll,i:i!,0C0-lQi-CH,-^3-CH3 —-> »in ^ ch,-^^-ch3 il-ι triumbooi i hydi idiä (500 rag) lisättiin seokseen, jossa Ji 1,6 g etyyli 1-piperatsiinikarboksylaattia, 1,3 g p-tcj 1ualdehydiä ja 30 ml etanolia, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 50 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute uutettiin sen jälkeen laimealla suolahapolla. Laimea suolahappouute pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin alkaliseksi natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuistiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,8 g etyyli 4-p-tolyyli- B4 93113 metyyli-1 -piperatsiinikarboksylaattai öljynä. Tästä poistettiin karboetoksiiyhmä referenssiesimerkissä 38 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin n,36 g 1-p-tolyylimetyylipiperatsiinia öljynä.
NMR (CDC13> ·· : 2,42 ( 3H, s, CH-j), 2,3-2,6 (4H, m), 2,7-3,1 (4H, m), 3,43 (JM, s, CH2), 7,14 (4H, s) REFERENSSIESIMERKKI 52 /-\ >
11N_N— CH 2~ C
lähtöaineina käytettiin etyyli 1-piperatsiinikarboksylaattia ja Mmelialdehydiä, jotka käsiteltiin referenssiesimerkissä 51 kupatulla tavalla, jolloin saatiin 1-kinnamyylipiperatsiinia öljynä.
I IMP (CDCJ3) -: 2,2-2,6 (111, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,16 (2H, d, CH2 ) , 6,28 (1H, dt), 6,56 (1H, d), 7,0-7,5 (5H, m)
REFERENSSIESIMERKKI 53 CHj SH
H I
*;>N-CH-COOH · HCI
f/"·' ^-•Oi,3'- koosta, joka sisälsi 1,72 g L-N-metyylikysteiiniä, 1,07 g m h.otiinia Idehydi ä ja 2 ml vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin pyridiiniä i i1,8 mi) ja 1 ml etanolia ja saatu kiteinen sakka otettiin talteen suoda t t aina 1 la , pestiin etanolilla ja kuivattiin, ir,lioin saatiin 0,74 g 3-metyyli-2-( 3-pyridyyli ) tiatsolidiini-4 - karboksyy1ihappoa.
NMR (DMSO-d ^) : 2,24, 2,12 MH/2, s, N-CH3), 3,00-3,64 (5/2H, m), 4,16-4,)2 (H/2 r m)» 4,92, 5,36 (H / 2x 2 , s), 7,10-7,32 (1H, m), 7,80-8,00 (1H, m), 8,44-8,72 (2H, m) 85 93113 MS (FAB): m.;·. 22 5 (Μ+Η)+
REFERENSSIESIMERKKI 54 CH, SH
H2N-CH-COOH CH3v,S-v.
F'iirnrl[i [Li 1
t„i ---— C0°H
'{osta, ioka sisälsi 3,63 g 3-asetyylipyridiini, 3,63 g !. - kyste i i n i h , 25 ml vettä ja 25 ml etanolia, ref luksoitiin 1 tuntia. R? a I: t i oseos väkevöitiin alipaineessa, jäännökseen lisättiin isopropanolia ja saatu jauhe otettiin talteen suodattama) 1 a. Jauheeseen lisättiin etanolia, liukenematon aines ei otettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja säädettiin pH-arvoon 6 lisäämällä jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoitaen Laimeaa suolahappoa. Saatu jauhe otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,54 g 2-metyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyy-lihappoa.
NMR (DMSO-d.l n 1,78 ja 1,88 (s, vastaavasti 3H), 2,92-3,56 (2H, ml, 1,56-4,38 (1H, m), 7,20-7,44 (1H, m), 7,80-^,118 (LH, m), 9,32-9,52 (1H, m), 9,68-9,86 ( 1 H , m ) MS (FAB): m 2 2 5 (M+H) +
REFERENSSIESIMERKKI 55 CH* SH
/ \ Η,Ν-CH-COOH /"Λ N < [L] Vk.Sv, , ,, -------> X 1 j1 i n^n-^cooh
\ - f ? H
·« 86 93113
Seosta, loka sisälsi 3,68 g di-2-pyridyyliketonia, 2,42 g L-kysteiiniä, 25 ml vettä ja 25 ml etanolia, refluksoitiin 3,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös pestiin peräkkäin etyyliasetaatilla ja eetterillä, jolloin saatiin 0,63 g 2,2-di(2-pyt idyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa.
NMR (DMSO-d,) b S: 2,85-4,15 (3H, in), 7,20-8,90 (8H, m) REFERENSSIESIMERKKI 56
J -^CH2OH j^J'CH2OH
N ’ K
n 1 CÖOC(CH3)3
Liuokseen, joka sisälsi 4,00 g 3-piperidiinimetanolia, 50 ml dioksaania ja 30 ml vettä, lisättiin 0°C:ssa di-tert-butyy1idikarbonaattia (7,85 g) ja 35 ml 1 N natrium-hydroksidia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin ''edellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöit iin alipaineessa, jolloin saatiin 7,20 g 1-tert-butoks i kaibonyylipiperidiini-3-metanolia. Sulamispiste 7 7-7 9°C NMR (CDC1 ) : 1,48 |9H. s), 1,4-1,9 (4H), 2,6-3,2 (4H), 3,6-3,9 ( 4H ) MS: m/z 213 (M1 ) li 87 93113 REFERENSSIESIMERKKI 57 I J — u
I I
COOC(CH 3)3 COOC(CH3)3 biinetyylisu 1 f oks iciia (0,85 ml) lisättiin -60°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 0,50 ml oksalyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, ja 3 minuutin kuluttua lisättiin tipottain ' minuutin aikana liuos, joka sisälsi 1,08 g 1-tert-butoksikarbonyy1ipiperidiini-3-metanolia 10 ml:ssa dikloori-metaania. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin 3,0 ml trietyyliamiinia. Sekoitettiin vielä 5 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä (20 ml) ja ravistelemisen jälkeen erotettiin dikloorimetaanikerros. Dikloorimetaanikerros pestiin 1 N suolahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,98 g 1-tert-butoksikarbonyyli-• piperidiini-3 -karbaldehydiä.
NMR (CDC13) 1,46 (9H, s), 1,4-2,0 (4H), 2,40 (1H, m, w / z = 21H z) , 1,10 (1H, dd, J = 8,5 ja 14Hz), 3,65 (1H, ddd, .1-4, 5 ja 12,5Hz), 3,94 (1H, dd, J=4 ia 14Hz ) , 9,68 (1H, s) MS: m/z 213 (M1) REFERENSSIESIMERKIT 58 - 67
Semaavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi- esimerkissä 2.
ao 93113
Haluttu tuote
Kemiallinen iakenne ja kemiallinen nimi
Ref. esim. 58 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (DMSO-dg) CU, (Ml, ^ 1 «* 2,Θ5 (6H, s), 2,98-3.56 J M | (2H, m), 3,72-4.44 (1H,
k. '1 H Cl K III
" m), 5,68, 5.92 (1H, s), 6,80-7,00 (1H, mj, 2-/3-(4-dimet yyliammo- pyiidyyli)/tiatsoli- 8.16- 8.34 (1H, m), diini-4-karhnksyy1i happo 8,60-8,75 (1H, m) MS (FAB): m/z 254 (M+H)+
Ref. esim. 59 Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 154-155°C (hajoaa) f j|<B,! .
CH30 V' C00H MS (FAB): m/z 271 (M+H) + j-- 3-(5,6-dimetoksi-pyridyyliI t iadiatsoli-djini-4-kaiboksyylihappo
Ref, esiin. b() Fysikokemialliset ominaisuudet 89 93113 NMR (DMSO-d6) fil I δ: 2.60 (3H, s), 2.80-4,60 i n mon (,||| 11 (3H, m), 5,70, 6,00 (1H, s), 7,00-8.50 (3H, 2-/3-( 2-inetyy] ipyridyyli )/-tiadiatsnljdi ini-4-kar-boksyylihappn
Ref, esim. 61 Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 169-171°C (hajoaa ) 1
' I ' I I n l| I
n NMR (CDCl3 + DMSO-d6) " " I ' II , ) , δ : 1,48 ( 9H, s) , j .4-2,1 2-(1-tert-butoksikarbo- (511) , 2,6-3.0 (1H), nyyli-4-piperidinyyli) - tiadiatsolidiini-4-kar- 2y9‘< (111, dd, .T = 7 boksyylihappo 10Hz), 3,22 (1H, dd, J=7 10Hz), 3,6-4,0 ( 1H ) , 3,96 (1Π, t, J«7Hz), 4,49 (1H, d, J = 0Hz), 6,3 ( 21i, hr ,
,. 5311J
Ref. esim. ο 2 Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 144-146°C
I !l li I ltt (hajoaa) ! Hu lonil H 11 Alkuaineanalyysi (C8H9N3°2S): 2- (2-pyratsyyIi9tiatsoli- C,4> 1,(41 N(4) 5141 diini-4-karboksyylihappo Lask.: 45.49 4.29 19. «9 15.1Θ
Saatu: ,r ., 45.20 4.10 19.76 15-43
Ref, esim. 6J Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 204-207°C
? I
I j] N COOH MS: m/z 225 (M++1) x ' 11 M 11 2 - (3-pyii dyyLi >7 3,4,5,6-tetrahydvo-2H-tiatsiini-4-karboksyyl iliappo
Ref. esiin. 64 Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 165-167 C
/ s j I Alkuaineanalyysi V il 'C00H ‘C8H9N02S2,: C{% ) H( % ) N( % ) S(%) 2-(3-tieuyy 1 > ) tiatsoli- Lask.: 44.63 4.21 6.51 29.79 diini-4-karboksyylihappo saatu: 44.57 4.23 6.49 29.99
II
Ref, esim, bb Fysikokemialliset ominaisuudet 91 93113
Sulamispiste: 169-170°C ,, (hajoaa)
' *> I
^ ^ N cOOil Alkuaineanalyysi Π π 11 (CgH9N03S): C(%) H(%) N(%) S(%) 2-(3-furyyi i)liat solidiini-4-karho k syy li happo Lask.: 48.23 4.55 7.03 16.09
Saatu: 48.03 4.51 7.00 16.28
Ref. esim. 6b Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 148-147°C K j (hajoaa) L > N CHOH MS (FAB): m/z 213 (M++l) M n Π1, 2-/3-(1-metyy1i pyrrolyy-li ) /-tiatsolidiini-4-karboksyy1ihappo
Ref. esim. 67 Fysikokemialliset ominaisuudet
Sulamispiste: 143-144°C
t II, ^ ( S |' ( H) MS (FAB): m/z 1239 (M+ + l) U N mun
II
3,5-dimet yy1i 2 -( 1-pyri-dyyli)tiat so 1idiini-4-karboksyy 1 i happo • » 92 93113 REFERENSSIESIMERKKI 68
Ci'V co0"-- q^Thc, ^N' C( K)C (CMn)a N o
Oksalyylikloiidia (1,31 ml) ja 50 mg N,N-dimetyyliform-amidia lisättiin -78°C:ssa liuokseen, jossa oli 3,10 g 3- tert-but (>ksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4- karboksyy1ihappoa 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktio-seos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sekoitettiin 12 tuntia. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,90 g 1, 3-diokso-5-(3-pyridyyli)tiatsolidino/3,4-c/oksat-solidiini liydi okioridia. Sulamispiste 170°c (hajoaa). Alkuaineanalyysi ( C-^QHgClN^O^S ) : C (%) H (% ) N ( % ) S(%) Cl (%)
Lask.: 44.04 3.33 10.27 11.76 13.00 saatu: 43.94 3.37 10.24 11.76 13.30 REFERENSSIESIMERKKI 69 ,0 X H2 /)—\
.·. (;H3() ' ( H-CH-COOH -- CH30-^__VcH2CH2C00H
10-prosentt ista palladium/hiiltä (200 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 5,34 g 4-metoksikanelihappoa metanolissa, ja seosta sekoitettiin vedyn alla, kunnes vetykaasun absorboituminen lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,43 g 3-(4-metoks i fenyyli)propionihappoa.
NMR (CDC1 ) a; 2,34-1,15 (4 H), 3,76 (3H, s), 6,64-7,30 (4H), 11,00 | 111, s) 11 „ 93113
REFERENSSIESIMERKKI 70 I/AH
CII,M ' ' ClljCHjCOOH -► CHjO—ft V(CH2)3-OH
3-(4-metoksifenyyli)propionihapon liuos 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisättiin tipottain 20 minuutin aikana huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen suspensioon, joka sisälsi 1,10 g litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seosta refluksoitiin 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin jäissä jäähdyttäen vettä ja seos tehtiin happameksi lisäämällä uudelleen 10-prosenttista suolahappoa. Tämän jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,06 g 3-(4-metoksifenyyli)-propanoli a.
NMR (CDClj) 1,60-2,16 |2H), 2,38-2,95 (3H), 3,69 (2H, t, J=6Hz), 3,80 (3H, s), 6,71-7,30 (4H) REFERENSSIESIMERKIT 71 - 74 *
Souraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkeissä b9 ja 70. Referenssiesimerkeissä 73 ja 74 käytettiin katalyyttisen pelkistyksen katalyyttinä platina-oksidia .
94 93113
Haluttu yhdiste
Kemiallinen lakenne ja kemiallinen nimi
Ref. esim. 71 Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDCI3) H3C (· ) (ΐ·ΙΙ2)3-°Η δ; 1;58~2,10 ( 2H) , 2.26 3-(4-metyylifenyyli)- (3H, s), 2.49-2,83 propanoli (3H), 3,60 {2H, t, J = 6Hz), 7.00 ( 4H, s)
Ref. esimerkki /2 Fysikokemialliset ominaisuudet f-'Η-,Ι^ ^ MMR (CDCI3) <( % ΜΊΙ2)ί-ΟΗ . , CH3t,>'· δ: 1»60~2.14 (2H), 2,49- 2.90 (3H), 3.65 (2H, t), 3,82 (6H, s), 6.73 3 -(3,4-dimetoksi fenyyli)- propanoli (3H, s)
Ref. esim. 7 i Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDCI3) 1:1 t ^ Ι'ΊΙ2)3-ΟΗ fi; i f 60—2.14 ( 2H) , 1,7 7 (1H, s), 2.54-2,90 1 - ( 4 -klooi i f ‘'iiyy I i ) - iiopano]i (2H), 3,65 (2H, t), 6,95-7,40 ( 4H) 11
Ref, esim. 14 Fysikokemialliset ominaisuudet 95 93113 MMR (CDC13)
F \ V M'll, )-, OH
S: 1.55-2.16 (2H), 2.01 1-M-fluo. ilcyvlil- ,1H, s), 2.48-2.88 propanoli (2H), 3.65 (2H, t), 6.65-7.31 (4H) REFERENSSIESIMERKKI 75 ON * S CH=CH-COOH *" 02N~(f V" CH=CH-COOCH3
Seosta, joka sisälsi 5,80 g p-nitrokanelihappoa, 10,4 g metyyli jodi di a, 10,4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 200 ml asetonia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. .Saat n sakka erotettiin suodattamalla, suodos väkevöit iin alipaineessa ja jäännös uutettiin vesilisäyksen . jälkeen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä maqnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,30 g metyyli 4-nitrokinnamaattia.
NMR (CDC 1 ) 6: 3,83 ( 3H, s), 6,52 (1H, d, J=16Hz), 7,50-7,95 (3H ) , 8,21 (2H, d, J = 9Hz) 96 93113 REFERENSSIESIMERKKI 76 ,> j c:h3 Ph3P=CHCOOCH3 f^YCH3 CHO THF ^^CH=CH-COOCH3
Liuos, joka sisälsi 1,20 g o-tolualdehydiä 20 ml:ssa vedetöntä tnuahydrofuraania, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli 3,67 g metyyli(trifenyyli-fosforanylideeuilasetaattia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania, ja seosta refluksoitiin 15 tuntia. Liuotin tislattiin tämän jälkeen pois alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (40 g). Eluoimalla heksaani-etyy1iasetaatti (2:1)-seoksella satiin 1,65 g metyyli 2 metyylikinnamaattia.
NMR (CDC13) trans-muoto, 2,45 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,34 (1H, d, J-~ 1 6Hz ) , 6,99-7,66 (4H), 7,97 (1H, d, J=16Hz ) cis-muoto, .:,29 (s), 3,63 (s), 6,03 (d, J=12Hz) REFERENSSIESIMERKIT 77 ja 78 seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavoin kuin :oferenssiesimerkeissä 69 ja 70.
97 93113
Haluttu yhdiste
Kemiallinen lakenne ia kemiallinen nimi
Ref. esim. 77 Fysikokemialliset ominaisuudet , MMR ( CDCl-j) r ii ' - ('H 2 > δ: i'57^2»11 (2H), 1,86 (1H, s), 2,51-2.90 3 -(2-metyy1i f eno 1i)- propanoli (2H), 3,69 (2H, t, J=6Hz), 7,10 ( 4H, s).
Ref. esim. 78 Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDC13)
11-,Μ V7 \ ΙΠΙ,Ι,-OH
3 δ: 1.54-2,10 (2H), 2.40- ...............lii- 3·10 ,5H)· 3'62 (2H· |!0par'0li t, J = 6Hz) , 6,46-7,10 ( 4H) .
REFERENSSIESIMERKKI 79
/7~'\ LiBEt3H
.H2CII2COOCH3 -- NC-f V(CH,),-OH
THF \=/
Liuos, ioi.a sisälsi .1 M superhydridi/tetrahydrofuraania t .
« 98 93113 (3,3 ml) v'cdet tömässä tetrahydrof uraanissa (5 ml), jäähdytettiin -3d - -60°C:een argonkaasuvirran alla. Tähän lisättiin ti pot tain liuos, joka sisälsi 210 mg metyyli 3-(4-syanofenyyliJpropionaattia, joka oli syntetisoitu referenssiesimerkkien 69 ja 76 mukaisella tavalla 4-syanobents Iadehydistä ja metyyli(trifenyylifosforanylideeni)-asetaatista, 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen tehtiin happameksi lisäämällä vettä ja 1 N suolahappoa tässä järjestyksessä ja samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin natriumklm idi n kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 120 mg 3-(4-syanofenyyli)propanolia.
NMR (CDC13) 1,61-2,20 ( 3 H) , 2,60-3,06 (2H), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 7,10-7,75 (4H) REFERENSSIESIMERKKI 80 // \ 4 7% HBr r.—\
Hf( V > |i:iI2)3-OH ► H3C~fV(CH2)3-Br 3-(4-metyy1ifenyyli)propanolia (2,13 g) kuumennettiin 5 tuntia te fluksoiden 7 ml:ssa 47-prosenttista vesipitoista bromivetyhappoa. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös uutettiin vesilisäyksen jälkeen eetterillä, orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,75 g 3-(4-metyyli fenyy1i )piopyylibromidia. Sulamispiste: 65 C/0,7 mmHg.
NMR (CPCI I
t « .
99 93113 - 1,85-2,41 12 H) , 2,32 (3H, s), 2,55-2,95 (2H), 3,39 ( 2H , t , .1 liHz ) , 7,04 ( 4H , s ) REFERENSSIESIMERKKI 81 (’ H ;J U · V I 1 - 112 ) 3 -oh--- CH30-^^(CH2)30S02CH3
Metaanisi! 1 f onyyl ikloridia (3,8 g) lisättiin vähitellen tipottain ia jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi 1 g 3-(4-metoksifenyyliJpropanolia 50 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös tehtiin vesilisäyksen jälkeen happameksi 10-prosenttisel1 a suolahapolla ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 1 N suolahapolla, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumklot idin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,17 g 3-(4-metoksifenyyli)propyylimetaanisulfo-naattia.
H M R (CDcJ-j! : 1,75-2,16 ( 7H) . 2,55-2,93 (2H), 3,00 (3H, s), 3,80 ( 3H, s I , ), I i Ή, t, J=6Hz), 6,70-7,30 (4H) .
REFERENSSIESIMERKKI 82 rn3°-<f ^ i1 11^ > j~oso2ch3---- ch3o^J^-(ch2)3-i
Liuosta, inka sisälsi 6,30 g 3-(4-metoksifenyyli)propyyli-Hiotaanisui f onaat t ia ja 11,1 g natrium j odidia 100 ml:ssa « « · 100 93113 asetonia, i e f iuksoitiin 15 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös uutettiin vesilisäyksen jälkeen eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,62 g 3-(4-metoksifenyyli)propyylijodidia.
NMR (CDCl ) δ: 1,81-2,35 (2H), 2,18 (2H, lev. t, J=7Hz ) , 3,16 (2H, t, J = 6H?. ), 3,80 ( 3H, s), 6,71-7,30 (4H).
REFERENSSIESIMERKKI 83
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssiesi-merkissä 82.
Haluttu tuote
Kemiallinen lakenne ja kemiallinen nimi
Ref. esim. 83 Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDC13) 011.0 i, „ 3 j.. Ij 6: 1,80-2,34 (2H), 2.66 011.0 l 1' > I ;> > , 1 . (2H, br t, J=7Hz), 3-(3,4-dimefoksi fe- 3.12 (2H, t, J-6Hz), nyyli)propyyMjodidi . co 3 j 81 (6H, s), 6.59 (3H, s).
REFERENSSIESIMERKKI 84
Cl ''> (dl,),-OH —-^ Cl-H^-V-(CH,),-I
PPh3 \=/
DMF
t (1 101 93113
Liuokseen, joka sisälsi 1,55 g 3-(4-kloorifenyyli)propanolia ja 2,51 g tι ifenyy1ifosfiinia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia, lisättiin vähitellen ja tipottain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi 2,42 g jodia 8 mlrssa N,N-iimotyylifoi mamidia. Lisättäessä vahvistettiin jodin kuluminen. Kun ieaktioseoksen väri lakkasi häviämästä, leaktioseokseeu lisättiin vettä, ylimääräinen jodi pelkistettiin lisäämällä 5-prosenttista vesipitoista natriumtio-sulfaattia ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. .Jäännös pvlväskromatografoitiin silikagee-lillä (20 g). Eluoimalla heksaanilla saatiin 1,82 g 3-(4-kloorifenyy1iIpropyylijodidia.
NMR (CDC13) λ: 1,92-2,40 |2H), 2,71 (2H, lev. t, J=7Hz), 3,13 (2H, t, J=6Hz), 6,91-7,40 (4H).
REFERENSSIESIMERKIT 85 - 87
Soin aavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi esimerkissä «4.
Haluttu yhdiste
Kemiallinen jakenne j_a kemiallinen niini
Ref. esim. 85 Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDC13) λ δί 1,79-2.35 ( 2H) / 2,70 F-( > M'11,1 ,1 (2H, t, J=7Hz), 3,13 3-( 4-f luorifenyyli ) - (2H, t, J=6Hz), propyylijod i d i 6.55-7,45 ( 4H) .
• « 102
Ref, esim. 86 Fysikokemialliset ominaisuudet 93113 MMR (CDC13) δ; 1.90-2.47 (2H), 2.32 (UI,J, 1 (3H, s ) , 2.55-2 . 90 (2H), 3.22 (2Hf t, 3-(2-metyyiifenyyli) - propyylijodidi J=6Hz), 7.11 (4H, s).
Ref, esim. 87 Fysikokemialliset ominaisuudet MMR (CDC13) ^ {c;|,2, ^ χ δ: 1.86-2.42 (2H), 2.14- 3.00 (2H), 3.16 (2H, 3-(4-syanofenyyli) - t, J=6Hz), 7.13-7.71 propyylijodidi i 4 H),.
REFERENSSIESIMERKKI 89 C.HNOj .NOj ( \ ...... B.
FenYylipropyy1ibromidia (5,01 g) lisättiin tipottain Minuutin kuluessa samalla jäissä jäähdyttäen seokseen, 1°ka sisälsi in ml väkevää typpihappoa (65 %) ja 10 ml '-'äkevää 1 i kk i happoa . Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen annettiin seistä huoneen 'ämpötiiassa yhden viikon. Reaktioseos kaadettiin veteen
II
1 03 93113 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pyIväskromatografoitiin silikaageelillä (150 g). Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti (10:1)-seoksella saatiin 5,50 g 2,3-dinitrofenyylipropyylibromidia.
NMR (CDC13) A: 2,08-2,51 (2H) 3,20 (2H, dd, J=7Hz, J=9Hz) 3,50 (2H, t, J=6Hz), 7,68 (1H, d, J=9Hz) 8,42 (1H, dd, J = 3Hz, J = 9Hz ) 8,79 (1H, d, J=3Hz) REFERENSSIESIMERKKI 90 !I?N K Λ U'llz)j -OH--> H,N/>(G^-Br · HB r
Liuosta, joka sisälsi 0,51 g 3-(4-aminofenyyli)propanolia 5 ml:ssa 47-prosenttista vesipitoista bromivetyhappoa, refluksoitiin 6 tuntia. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Lisättiin metanolia ja tolueenia ja liuottimet tislattiin pois alipaineessa. Tämä toimenpide toistettiin, jolloin saatiin 1,04 g 3-(4-aminofenyyli)propyyli-bromidi-hydrobromidia.
NMR (DMSO-d6(CDC13 (3:1)) 1,91-2,47 |2H) 2,64-3,03 (2H) 3,43 (2H, t, J=6Hz) 4,85 (3H, lev. s) 7,40 (4H, s) REFERENSSIESIMERKIT 91 - 101
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä 33 (2) ja (3).
104 93113
Haluttu tuote
Kemiallinen rakenne ja kemiallinen nimi
Ref. esim. 91 Fysikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (DMSO-dg) «·£> (n,,,, (~\oh 1/92~1'84 <2H' ”) 2,04-2,. 93 (12H, m) 4.50-5,20 ( 2H, lev.) ]-/3-(4-hydioksifenyyli)- 6,65 (IB, d» J=9Hz) propyyli/pipei atsnni ’ ' 6.96 (1H, d, J=9Hz) 2) MS: m/z 216 (M+)
Ref. esimerkki 92 Fysikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (CDC13) /—^ . 6: 1,50-2,05 (2H, m) IIN N- (CU,), / Vei v-' 1,64 (1H, s) 2,06-3.01 (8H, m) l-/3-(4-klooiifenyyli)- propyyli/pipeiatsiini 2,90 (4H, t, J=5Hz) 6,80-7,51 ( 4H, m) 2) MS: m/z 238 , 240 (M+)
Ref . esim. 9) Fysikokemialliset ominaisuudet 105 93113 1) NMR (CDC13) δ: 1,56-2.04 (2H, m)
HlQl-d'll,), (>Γ 1,80 (1Η> s) 2,19-2.78 ( 8Η, m) , ... 2.95 (4Η, t, J = 5Hz) 1-/3-(4-fluon fenyyli)- propyyli/pipei atsiini 6,80-7,36 (4H, m) 2) MS: m/z 223 (M++1)
Ref. esim. 94 Fysikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (CDCI3) 6: 1,64-2,13 (2H, m) / \ J1 \ 2,04 (1H, s) HN N- (ΠΙ,), ( >-N0, v- > =* 2.22-2,53 (6H, m) : no, ’ 7 2.88 (4H, t, J=5H2) 1-/3-(2,4-dinitrofenyy- 3,05 (2H, t, J=7H2) li)propyyli/piperatsiini 7,61 (1H, d, J=9Hz) 8,38 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz) 8,64 (1H, dd, J=3Hz) 106
Ref, esim. 95 Fysikokemialliset ominaisuudet 93113 1) N MR (CDCl-j) δ: 1,56-1,93 (2H, m) /-λ /Λ-ΝΗ 2,18-2,64 {UH, m) H N N ((’11,)., NH* 1 W 2,89 (4H, t, J=5Hz) 1-/3-(4-aminofenyyli)- propyyli/piperatsiini 6.60 (2H, d, J-9HZ) 6.95 (2H, d, J=9Hz) i 2) MS: m/z 219 (M+)
Ref. esim. 96 Fysikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (CDC13) 6: 1 f 53—1.92 ( 2H, m)
Hv3 ^3 2;28 {3H/ s) 2,20-2,70 ( 8H, m) 2,88 (4H, t, J=5Hz) 1-/3-(2-metyylifenyyli)- propyyli/piperatsiini 7,09 (4H, s) 2) MS: m/z 218 (M+)
Ref. esim. 97 Fysikokemialliset ominaisuudet NHR (CDCI3) 6: 0;90 (3H, t) ^ 1,12-1,72 { 8H, m) HN Ν-·(ΠΙ,), (Ή, w 2, 20-2.. 52 ( 6H , m) 2.82-3, 00 ( 4H, m) ί -heksyyl i p i perä isiini Mg, m/J n[ Φ » Π7 931 1 3
Ref. esim. 98 Fvsikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) f~\ δ: 2,20-2,48 (4H, m) 2,76-3,04 (4H, m) 4,23 (1H, s) l-difenyYlimetyyli- 7,04-7,52 (10H, m) piperatsiini MS: m/z 252 (M+)
Ref. esim. 99 Fvsikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) ηΟ-(«.). O-· S: 1'62"1»98<2Η'·>' ^ 1,76 (1H, s), 1-/3-(4-metyylifenyyli)- 2.20-2.48 (6H, m), propyyli/piperatsiini 2,35 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=8Hz), 2.88 (4H, t, J=5Hz), 7,08 (4H, s).
MS: m/z 218 (M+)
Ref, esim. 100 Fysikokemialliset ominaisuudet 108 93113 NMR (CDCI3) 6: 1,60~2(.01 (2H, m) , ΗΝ^Ν-(ΟΗ,), -^^-OCHj 1;92 (lH' s)' 2 , 18-2.65 (8Η, m), 2;87 (4Η, t, J=5Hz), 3.77 (3Η/ s), 6,80 (1Η, d, J=9Hz), 1-/3-(4-metyylifenyyli)- propyyli/piperatsiini 7,04 (1H, d, J=9Hz).
MS: m/z 234 (M+)
Ref. esim. 101 Fysikokemialliset ominaisuudet NMR (CDCI3) 6: 1,58-2.00 (2H, m), /0CHs 1,86 (1H, s),
Hts_N-(CH,)3 -^^-°chj 2,23-2.71 (8H,m), 2,91 (4H, t, J=5Hz), 1-/3-(3,4-dimetoksi- .
fenyylijpropyyli/- 3;84 (6H, s), piperatsiini 6.60-6.90 (3H, m).
MS: m/z 264 (M+)
II
109 REFERENSSIESIMERKKI 102 93113 O" " Br
Cj HjOCONH CH* CHi NH*--^ K,COj
THF
.(CH^a-O
'Φ C2 Hs OCONH CHj CHa ^
I© CaHaOCONHCHaCHaNH-^a-O
Liuosta, joka sisälsi 0,88 g karboetoksietyleenidiamiinia, 1,33 g 3-fenyylipropyylibromidia ja 1,0 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennettiin yön yli refluksoiden. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös pylväs-kromatografoitiin alumiinioksidilla (25 g). Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti (3:1 v/v)-seoksella saatiin 0,54 g N-karboetoksi-N',N'-bis(3-fenyylipropyyli)etyleeni-diamiinia (1) ja 0,60 g N-karboetoksi-N'-(3-fenyylipropyyli)-etyleenidiamiinia (2).
NMR (CDC13) 6: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,56-2,02 (4H, m), 2,20-2,87 : (10H, m), 3,00-3,45 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (1H, lev.), 7,21 (10H, s) NMR (CDC13) 6: 1,21 (1H, s), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,61-2,10 (2H, m), 2,45-2,93 (6H, m), 3,29 (2H, g, J=6Hz), 4,15 {2H, t, J=7Hz), 5,15 (1H, lev.), 7,21 (5H, s) REFERENSSIESIMERKKI 103 110 93 Π3 C*HeOCONHCHj CH} NH — -> H2NCH, CH* NH-(CH2)3 • 2HC1
Liuosta, joka sisälsi 580 mg N-karboetoksi-N’-(3-fenyyli-propyyli)etyleenidiamiinia 10 ml:ssa väkevää suolahappoa, kuumennettiin suljetussa koeputkessa 120°C:ssa yön yli.
Seos väkevöitiin alipaineessa. Lisättiin tolueenia ja seos väkevöitiin uudelleen. Toistamalla tämä toimenpide kaksi kertaa saatiin 630 mg N-(3-fenyylipropyyli)etyleeni-diamiini-dihydrokloridia. Tämä tuote käytettiin seuraa-vassa vaiheessa sitä enempää puhdistamatta.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,76-2,20 (2H,m), 2,48-3,10 (2H, m), 3,22 (4H, s), 7,28 (5H,2), 8,0-10,0 (5H,lev.).
MS: m/z 179 (M++l) REFERENSSIESIMERKKI 104
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssiesi-merkeissä 102 ja 103.
Haluttu tuote
Kemiallinen rakenne ia kemiallinen nimi Fysikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (DMSO-d6) .
(cHt)rf3 δί 1,76-2,24 (4H,»).
Hj NCHj CHj N. ^ · HCl 2,45-2,81 (4H, m),
x(c I0.-O
w 2,92-3,60 (4H, m), N,N-di(3-fenyylipropyy- 3,38 (4H, s), li)etyleenidiamiini- dihydrokloridi 7,26 (10H, s) 2) MS: m/z 297 (M++l) li REFERENSSIESIMERKKI 105 111 93115 nc-Q-(ch,).ci -»
Liuosta, joka sisälsi 250 rag 3-(4-syanofenyyli)propyylijo-didia, 0,85 g vedetöntä piperatsiinia ja 0,5 g kaliumkarbonaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja natrium-kloridin kyllästetyn vesiliuoksen lisäämisen jälkeen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 140 mg 1-/3-(4-syanofenyyli)propyyli/pipe-ratsiinia.
NMR (CDC13) δ: 1,60-2,10 (2H, m), 2,04 (1H, s), 2,19-2,54 (6H, m), 2,69 (2H, t, J=8Hz), 2,89 (4H, t, J=5Hz), 7,27 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz) MS: m/z 229 (M+)
REFERENSSIESIMERKKI 106 *-\ r-\ CHj (CHj)jNCO
^^-ch, n^nconhCchO* ch3
Liuos, joka sisälsi 1,0 g n-butyyli-isosyanaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 1,76 g 1-bentsyylipiperatsiinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa, jolloin 112 93113 saatiin 2,8 g puhdistamatonta l-bentsyyli-4-butyyliaminokar-bonyylipiperatsiinia. Välituote käsiteltiin seuraavassa vaiheessa sitä enempää puhdistamatta.
NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, t), 1,1-1,7 (4H, m), 2,2-2,6 (4H, m), 3.0- 3,6 (6H, m), 3,50 (2H, s), 4,5 (1H, lev. s), 7.0- 7,5 (5H, m)
REFERENSSIESIMERKKI 107 ^ /_^ /_Λ DCC
+ ^-ch2ch2cooh -^ CH* ϊΓν- CO(CH2)2 -^3
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (4,5 g) lisättiin seokseen, joka sisälsi 3,52 g 1-bentsyylipiperatsiinia, 3,5 g 3-fenyylipropionihappoa ja 20 ml tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Saatu disykloheksyyliurea erotettiin suodattamalla ja emäliuos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja 50 ml vettä ja seos tehtiin alkali-seksi kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen faasien annettiin ·, erottua. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 6 g l-bentsyyli-4-(3-fenyylipropionyyli)-piperatsiinia.
NMR (CDC13) δ: 2,1-2,5 (4H, m), 2,4-3,2 (4H, m), 3,3-3,8 (4H, m), 3,45 (2H, s), 7,1-7,4 (10H, m) « 113 93113 REFERENSSIESIMERKKI 108 ^^-CHilQ^CONHCCHOjCHj h1^3C0NH(CH*)jCHj 10 % palladium/hiiltä (250 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,8 g l-bentsyyli-4-butyyliaminokarbonyylipiperat-siinia 15 ml:ssa etanolia, ja katalyyttistä pelkistämistä jatkettiin, kunnes vedyn absorboituminen lakkasi. Sen jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,2 g 1-butyyli-aminokarbonyylipiperatsiinia. Tämä tuote käsiteltiin seuraa-vassa vaiheessa sitä puhdistamatta.
NMR (CDC13) δ: 0,92 (3H, t), 1,1-1,7 (4H, m), 2,7-3,0 (4H, m), 3,0-3,5 (6H,m) REFERENSSIESIMERKKI 109 0-CH, 0COCH.CH, -O —---> Hi^JICOCHjCH, 1-(3-fenyylipropionyyli)piperatsiini saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 108 käyttämällä lähtöaineena 1-bentsyyli- 4-(3-fenyylipropionyyli Jpiperatsiinia.
MS: m/z 218 (M+) • · 114 93113
REFERENSSIESIMERKKI 110 CHjOH
^^-CHjOCONH-CH-COOH ---->
. CHjOH
CH,OCONH-CH-CON ^sj-
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,58 g) lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2,0 g N-karbobentsyyli-oksiseriiniä, 1,57 g 1-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia ja 1,04 g 1-hydroksibentsotiatsolia 30 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, sen jälkeen laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin kahdella erällä 4-prosenttista vesipitoista natriumvetykarbonaattia, yhdellä erällä vettä ja yhdellä erällä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä, jolloin saatiin 2,39 g 1-/2-(bentsyylioksi-karbonyyliamino)-3-hydroksipropionyyli/-4-(3-fenyylipropyy-li)piperatsiinia. Sulamispiste 95-97°C.
Alkuaineanalyysi (C24H3iN3°4): C (%) H (%) N (%)
Lask.: 67,74 7,34 9,87
Saatu: 67,74 7,26 9,88
REFERENSSIESIMERKKI 111 CHjOH
^^-CHiOCONH-CH-CON^N-CCH,)! -(^ -> ΗΟχοη, H,N^CHn COfTji-(CH2)3 “{3 115 ^37 Ί 3 10 % palladium/hiiltä (100 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,12 g 1-/2-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-3-hydroksipropionyyli/-4-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia 30 ml:ssa etanolia, ja seosta sekoitettiin vetykaasun alla, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Sen jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 800 mg l-(2-amino-3-hydroksipropionyyli)- 4-(2-fenyylipropyyli)piperatsiinia.
NMR (CDC13) δ: 1,7-2,0 (2H), 1,8-2,6 (3H, vaihto D20:n kanssa), 2,3-2,8 (8H), 3,4-3,8(7H), 7,1-7,3(5H) MS: m/z 291 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 112 JL* + HiNch,“Cy CHj *
Ho^CH^goöH
ho ^CH, HO"CH^CONHCH, 0 CHs ·, Disykloheksyylikarbodi-imidiä (160 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 200 mg p-heptyylioksibentsyyliamiinia, 150 mg glyseriinihappoa (65-prosenttinen vesiliuos) ja 110 mg 1-hydroskibentsotriatsolia 2 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sen jälkeen laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella silikageeli-ohutlevykromatografiällä, jolloin saatiin 80 mg N-(pheptyyoiksibentsyyli)glyser-amidia.
116 93113 NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, lev. t), 1,2-1,5 (8H), 1,7-1.,9 (2H), 3,0 (1H, vaihto D20:n kanssa), 3,8-4,0 (2H), 3,0 (1H, vaihto D2<0:n kansas), 4,1-4,3 (1H), 4,38 (2H, d, J=6Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,0-7,3 (1H, vaihto D20:n kanssa) MS: m/z 309 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 113 rv^co.H hn3-(ch,),cH,
N *HBr «2BT
DC C
DMF
CH>
Seosta, joka sisälsi 1,15 g 2-(3-pyridyyli)-1-pyrroliini- 4-karboksyylihappo-monohydrobroniidia, 770 mg 1-heptyylipi-peratsiinia, 860 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 560 mg 1-hydroksibentsotriatsolia 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliform-amidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktio-i seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen liuke nematon aines erotettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 0,5 N vesipitoista natriumhydroksidia ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros uutettiin 1 N suolahapolla. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 10 lisäämällä kaliumkarbonaattia ja uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (15 g). Eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,01 g 1-heptyyli-4-/2-(3-pyridyyli)-2-pyrrolin-5-yylikarbonyyli/-piperatsiinia.
Il 117 93113 NMR (CDC13) 6: 0,91 (3H, t, J=6Hz), 1,12-1,72 (10H, m), 1,92-2,93 (9H, m), 2,95-3,26 (2H, m), 3,37-4,30 (3H, m) , 5,04-5,30 (1H, m), 7,26-7,46 (1H, ddd, J=lHz, J=5Hz, J=8Hz), 8,18 (1H, dt, J=2Hz, J=8Hz), 8,68 (1H, dd, J=2Hz, J=5Hz), 9,05 (1H, dd, J=lHz, J=2Hz) MS: m/z 356 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 14
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä 113.
Haluttu tuote
Kemiallinen rakenne ia kemiallinen nimi Fvsikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (CDC13) n-1 δ: 1,67-2,08 (2H, m) ,
QrArC0N3_(CH,)* ~0 2,08-2,93 (9H, m), 2.93-3,28 (2H, m), 1-(3-fenyylipropyyli)-4- 3.30-4.32 (3H, m), /2-(3-pyridyyli)-2- ; 1 ' '' pyrrolin-5-yylikarbonyyli- 5.00-5.33 (1H, m), piperatsiini ' 1 7,05-7,52 (6H, m), 8,19 (1H, dt, J=2Hz, J=8Hz), 8,69 (1H, dd, J=2Hz, J=5Hz), 9,05 (1H, dd, J=2Hz, J=2Hz) 2) MS: m/z 376 (M+) Q 7 1 1 7
118 ί O
REFERENSSIESIMERKKI 115 yH3 CM3 ^yCHCH2CH2OH 4 7%HBr ^j^CHCH2CH2 Br l-bromi-3-fenyylibutaani saatiin samalla tavoin kuin refe-renssiesimerkissä 80.
NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, d, J=7Hz), 2,11 (2H, 1, J=7Hz), 2,64-3,50 (3H, m), 7,24 (5H, s) REFERENSSIESIMERKKI 116
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkissä 102.
O GH3 C2H5OC— iQf - ch2 c h2 c*0
Etyyli 4-(3-fenyylibutyyli)-piperatsiini-l-karboksylaatti (NMR (CDC13) 6: 1,11-1,50 (6H, m), 1,56-3,05 (7H, m), 3,50 (4H, t, « J=6Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,24 (5H, s) REFERENSSIESIMERKKI 117
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssi-esimerkki 103.
CHj
H N ch2 ch2 oO
l-(3-fenyylibutyyli)piperatsiini I; 119 93113 NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, d, J=7Hz) , 1,76 (2H, q, J=7Hz), 1,93 (1H, s) , 2,10 - 2,46 (6H, m), 2,51 - 2,97 (5H, m), 7,00 - 7,38 (5H, m) MS (m/z): 218 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 118 ch3 <^)-c-ch2ch2oh ch3 3-metyyli-3-fenyylibutaanihappoa (0,90 g) lisättiin tipoittain litiumalumiinihydridin (0,2 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (15 ml) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja reaktioliuos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (20 g). Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin (5:1) seoksella saatiin 0,75 g 3-metyyli-3-fenyylibutanolia.
NMR (CDC13) δ: 1,10 (1H, s), 1,34 (6H, s), 1,92 (2H, t, J=7Hz), 7,03 - 7,52 (5H, m) REFERENSSIESIMERKKI 119 ch3 O -CH2CH2Br ch3 3-metyyli-3-fenyylibutanolia (0,82 g) refluksoitiin 47-pro-senttisessa bromivetyhapossa (5 ml) kuumentaen 7 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja liuos uutettiin eetterillä. Natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella suoritetun pesun 120 93113 jälkeen eetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin (10:1) seoksella saatiin 1,02 g l-bromi-3-metyyli-3-fenyylibutaania.
NMR (CDCI3) δ: 1,33 (6H, s), 2,04 - 2,33 (2H, m), 2,95 - 3,21 (2H, m), 7,02 - 7,43 (5H, m) REFERENSSIESIMERKKI 120 ch3
CH 3 CH2 OCON 7 ^ N-CH2 CH2 C -O
ch3 l-bromi-3-metyyli-3-fenyylibutaanin (0,73 g), etyylipiperat-siinikarboksylaatin (0,51 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (0,50 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (5 ml) refluksoitiin kuumentaen 36 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin vettä ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella suoritetun pesun jälkeen kuivattiin etyyliasetaattikerros vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (15 g) ja eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin (2:1) seoksella, jolloin saatiin 0,80 g etyyli-4-(3 - metyyli-3-fenyylibutyyli)piperatsiini-l-karboksylaattia. NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (6H, s), 1,60 - 2,15 (2H, m), 2,15 - 2,46 (6H, m) 3,43 (4H, t, J=6Hz), 4,13 (2H, q; J=7Hz), 7,03 - 7,50 (5H, m) REFERENSSIESIMERKKI 121 ch3
HN/ VcH,CH,C-^V
V_t 1 \=/ ch3 li
121 9311S
Etyyli 4-(3-metyyli-3-fenyylibutyyli)piperatsiini-l-karboksy-laatin (1,17 g) liuosta väkevässä suolahapossa (15 ml) kuumennettiin suljetussa putkessa 12 tuntia 120°C:ssa. Liuos väke-vöitiin ja saatu jäännös tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10-prosenttista natriumhydroksidia. Näin saatu seos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,85 g 1-(3-metyyli-3-fenyyli-butyyli)piperatsiinia.
NMR (CDC13) δ: 1,31 (6H, s), 1,60 (1H, s), 1,65 - 1,96 (2H, m), 1,96 - 2,20 (2H, m), 2,30 (4H, t, J=6Hz), 2,85 (4H, t, J=6Hz), 7,03 - 7,46 (5H, m) MS (m/z): 232 (M+) REFERENSSIESIMERKKI 122 CHo I * O -CH2 COOCH3 -> o C-COOCH3 ch3
Metyylifenyyliasetaatin (7,50 g) ja 60-prosenttisen natrium-hydridin (2,1 g) liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (70 ml) sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatuun seokseen •lisättiin jäissä jäähdyttäen ja tipoittain metyylijodidia (10 g) ja sekoitettiin 3 tuntia 50°C:ssa. Saadut kiteet erotettiin suodattamalla jäähdyttämisen jälkeen. Seokseen lisättiin 60-prosenttista natriumhydridiä (2,1 g) ja sen jälkeen saatu seos käsiteltiin edellä mainitulla tavalla. Tämän jälkeen saatuun seokseen lisättiin 60-prosenttista natriumhydridiä (0,4 g) ja seosta kuumennettiin 1 tunti 50°C:ssa. Seokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen metyylijodidia (2,0 g) ja sekoitettiin 15 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin tipoittain ja jäissä jäähdyttäen vettä, minkä jälkeen liuos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin : eetterillä. Pestiin kaksi kertaa vedellä, minkä jälkeen eette- 122 93113 rikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös pylväskromatografoitiin sili-kageelillä (200 g). Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin (10:1) seoksella saatiin 8,04 g metyyli-2-metyyli-2-fenyyli-propionaattia.
NMR (CDC13) δ: 1,60 (6H, s), 3,68 (3H, s), 7,35 (5H, lev.s) REFERENSSIESIMERKKI 123 ch3 ch3 - C - COOCH·, -> ^"^S-C-COOCH.
\=/ I THF \=/ I
ch3 ch3
Litiumalumiinihydridin (1,71 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin tipoittain ja jäissä jäähdyttäen metyyli 2-metyyli-2-fenyylipropionaatin (7,97 g) liuos tetra-hydrofuraanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain vettä ja sen jälkeen natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja liuos uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (100 g). Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin (2:1) seoksella saatiin 6,32 g 2-metyyli-2-fenyylipropanolia.
NMR (CDC13) 6: 1,32 (6H, s), 1,72 (1H, s), 3,61 (2H, s), 7,10 - 7,61 (5H, m) REFERENSSIESIMERKKI 124 ch3 ch3
^~^-C-CH20H -> ^ C - CHO
ch3 ch3 123 93113
Oksalyylikloridin (4,1 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (100 ml) lisättiin tipoittain dimetyylisulfoksidin (7,14 g) liuos dikloorimetaanissa (10 ml) -60°C:ssa ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Saatuun seokseen lisättiin samassa lämpötilassa 2-metyyli-2-fenyylipropanolin (6,16 g) liuos dikloorimetaanissa (15 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (20,7 g). Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Vesili-säyksen jälkeen seos uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (40 g) ja eluoitiin 2 % etyyliasetaatti-heksaaniliuoksella, jolloin saatiin 4,93 g 2-metyyli-2-fenyylipropanaalia.
NMR (CDC13) δ: 1,46 (6H, s), 7,32 (5H, s), 9,51 (1H, S) REFERENSSIESIMERKKI 125 ch3 ch3
OI Ph3PCHCOOCH3 /—v I
-C-CHO -> V \\-C-CH=CH-COOCH3 ch3 ch3 2-metyyli-2-fenyylipropanaalin (0,30 g) ja metyylitrifenyyli-fosfylideeniasetaatin (0,74 g) liuosta tetrahydrofuraanissa "(7 ml) refluksoitiin kuumentaen 6 tuntia ja reaktioliuos väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (25 g) ja eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin (2:1) seoksella, jolloin saatiin 0,37 g metyyli-4-metyyli-4-fenyyli-2-pentenoaattia.
NMR (CDCI3) δ: 1,46 (6H, s), 3,75 (3H, s), 5,82 (1H, d, J=17Hz), 7,19 (1H, d, J=17Hz), 7,30 (5H, s) REFERENSSIESIMERKKI 126 124 93113 ch3 ch3 © -c-ch=ch-cooch3 -> © -c-ch2ch2cooch3 ch3 ch3
Metyyli 4-metyyli-4-fenyyli-2-pentenoaatin (0,3 g) liuokseen absoluuttisessa metanolissa (10 ml) lisättiin metallisen magnesiumin suikaleita (0,36 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 10-prosenttista suolahappoa ja sen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,30 g metyyli-4-metyyli -4-fenyylipentanoaattia.
NMR (CDC13) δ: 1,35 (6H, s), 2,05 (4H, s), 3,63 (3H, s), 7,01 - 7,52 (5H, m) REFERENSSIESIMERKKI 127
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssiesimer-kissä 118.
ch3 ^~~^-c-ch2ch2ch2oh ch3 4-metyyli-4-fenyyli-pentanoii NMR (CDC13) 6: 1,32 (6H, s), 1,10 - 1,92 (4H, m), 1,56 (1H, s), 3,51 (2H, t, J=7Hz), 7,05 - 7,50 (5H, m) REFERENSSIESIMERKKI 128
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssiesimer-kissä 119.
11 X» 93113 ch3 <Q^C-CH2CH2CH2Br ch3 1-bromi-4-metyyli-4 -fenyylipentaani NMR (CDC13) δ: 1,32 (6H, s), 1,40 - 1,91 (4H, m), 3,29 (2H, t, J=6Hz), 7,11 - 7,48 (5H, m), REFERENSSIESIMERKKI 129
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssiesimer-kissä 120.
ch3 ch3ch2ocon n-ch2ch2ch2-c :^o> ch3
Etyyli 1-(4-metyyli-4-fenyylipentyyli)-piperatsiini-4-karbok-sylaatti NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (6H, s), 1.08 - 1,93 (4H, m), 2,08 - 2,53 (6H, m), 3,48 (4H, t, J=6Hz), 4,29 (2H, q, J=7Hz), 7.09 - 7,52 (5H, m) • REFERENSSIESIMERKKI 130
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin referenssiesimer- kissä 120.
ch3 HN N-CH2CH2CH2-C -o ch3 1-(4-metyyli-4-fenyylipentyyli)-piperatsiini 93113 126 NMR (CDC13) δ: 1,07 - 1,45 (2H, ra), 1,32 (6H, s) , 1,45 - 1,77 (2H, m), 1,70 (1H, s), 2,08 - 2,45 (6H, m), 2,87 (4H, t, J=6Hz), 7.01 - 7,43 (5H, m) MS (m/z): 246 (M+) ESIMERKKI 1 / S "1 ch2ch2sch3 L (j ' conhchcooch3
v W I
- COOC(CH3)3
Liuokseen, joka sisälsi 600 mg N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli) tiatsolidiini-4-karboksiyylihapossa 10 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisättiin 4°C:ssa tai alempana 390 mg L-metio-niinimetyyliesteri-hydrokloridia, 390 mg 1-hydroksibentsotri-atsolia, 190 mg N-metyyliformoliinia ja 440 mg disyklohek-syylikarbodi-imidiä tässä järjestyksessä. Seosta sekoitettiin 4°C:ssa tai alempana 1 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, sakka väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 50 ml etyyliasetaattia, liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos pestiin peräkkäin 0,5 M vesipitoisella sitruunahapolla, vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykatonaatilla ja vedellä, kuivat-·. tiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 440 mg [N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karbonyyli]-L-metioniini-metyylies-teriä öljynä.
NMR (CDCI3) δ: 1,36 (9H, s), 1,8 - 2,2 (3H, m), 2,2 - 2,6 (2H, m), 3,26 (1H, dd), 3,6 (1H, dd), 3,78 (3H, s), 4,6 - 4,8 (1H, m), 4,86 (1H, dd), 6.02 (1H, s), 7,3 (1H, dd), 7,8 - 8,0 (1H, m), 8,52 (1H, dd), 8,65 (1H, dd) 11 127 ESIMERKKI 2 93113 /S"| CH,CH2SCHj
Cl) N CONHCHCOOCH,
CHO
Liuokseen, joka sisälsi 1,3 g N-formyyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa 50 ml:ssa tetrahydrofu-raania ja 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 4°C tai alempana 1,16 g L-metioniinimetyyliesteri-hydroklo-ridia, 1,17 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 560 mg N-metyyli-morfoliinia ja 1,32 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, tässä järjestyksessä. Seosta sekoitettiin 4°C:ssa tai alhaisemmassa lämpötilasssa 1 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos käsiteltiin tämän jälkeen samalla tavoin kuin esimerkissä 1. Puhdistamalla pylväskro-matograafisesti silikageelillä (eluoinitaine: kloroformi-metanoli (9:1)/ saatiin 820 g /N-formyyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karbonyyli/-L-metioniini-metyyliesteriä öljynä.
Alkuaineanalyysi (ci6H2iN3°4S2* N (%)
Lask.: 10,96 • Saatu: 10,62 NMR (CDC13) 0: 2,08 (3H, s), 1,8-2,6 (4H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,5-3,8 (1H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 4,8-5,1 (1H, m), 6,1 ja 6,41 (s, vastaavasti 1H), 7,2-7,5 (1H, m), 7,8-8,0 (1H, m), 8,34 (1H, s), 8,4-8,9 (2H, m) 128 ESIMERKKI 3 93113 S> CH2CH3SCH3 CONHCHCOOCHj N H · 2HC1
Trifluorietikkahappoa (5 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 430 mg:aan /N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsoli-diini-4-karbonyyli/-L-metioniini-metyyliesteriä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja seos väkevöitiin uudelleen alipaineessa. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia ja jäissä jäähdyttäen lisättiin 1 ml 4 N suolahappoa dioksaanissa. Saatu kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 300 mg /2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karbonyyli/-L-metioniini-metyyliesteri-dihydrokloridia.
Sulamispiste 110°C.
Alkuaineanalyysi (ci5H25N3°4S2C^2^: C (%) H (%) N (%)
Lask.: 40,36 5,64 9,41
Saatu: 40,00 5,35 9,24 : ESIMERKKI 4
CHCH<TCH3 i \ HOBT
^ Ί iH’CH<CHJ ^DCC
Γ T N ^ COOH + HjNCH --->
I ,1 „ 2) CFjCOOH
W COOC(CH3)3 cooch3-hci 3)HC1 ao CONHCHCOOCHj H -2HC1 129 93113
Liuokseen, joka sisälsi 600 mg N-tert-butoksikarbonyyli- 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa 5 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 4°C:ssa tai alhaisemmassa lämpötilassa 350 mg L-leusiinimetyyliesteri-hydrokloridia, 390 mg 1-hydroksibentsotriatsolia, 190 mg N-metyylimor-foliinia ja 440 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä tässä järjestyksessä ja seosta sekoitettiin yön yli kylmähuoneessa. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin 0,5 M vesipitoisella sitruunahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 830 mg öljymäistä /N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli/-L-leusiinimetyyliesteriä. Tri-fluorietikkahappoa (3 ml) lisättiin 800mg:aan näin saatua yhdistettä samalla jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja liuos väkevöitiin jälleen alipaineessa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 3 ml 2,2 N kloorivetyliuosta dioksaanissa ja seoksen annettiin seistä yön yli kylmähuoneessa. Saadut kiteet otettiin talteen sudoattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 510 mg /2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karbonyyli/-L-leusiinimetyyliesteri-dihydrokloridia. Sulamispiste 97-100°C.
Alkuaineanalyysi (cigH23N3°3S *2HC1* 4/5H2°) C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 45,24 6,31 9,89 7,55
Saatu: 45.21 5,98 9,85 7,55 130 93113 ESIMERKKI 5 CH:CH3 "^CONHCHCOOCHj ’ 2HC1 N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja D,L-a-aminovoihappo-metyyliesteri-hydrokloridia käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 4, jolloin saatiin 2-/2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yyli/karbonyyliaminovoihappo-metyyliesteri-dihydrokloridl. Sulamispiste 98-100°c. Alkuaineanalyysi (ci4Hi9N3°3S1 2HC1 .i^O) C (%)
Lask.: 42,00
Saatu: 42,08 ESIMERKKI 6 S η CHjCHiSCHj ^y^N^CONHCHCOOCaH, ' 2HCl N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja D-raetioniini-etyyliesteri-hydrokloridia käytettiin lähtöaineena ja nämä käsiteltiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin /2-(3-pyridyyli)tiatsoli-diini-4-karbonyyli/-D-metioniini-etyyliesteri-dihydrokloridi. Sulamispiste 94-96°C.
Alkuaineanalyysi (C16H23N3°3S21 2HC1.4/51^0) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
Lask.: 42,07 5,87 9,20 14,04 15,52
Saatu. 42,17 5.89 8,89 13,77 15,68 ft 13! 93113 ESIMERKKI 7 /S"1 CHjCHjSCHj N^CONHCHCONHj ’ 2HCl N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli Jtiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa ja L-metioniiniamidi-hydrokloridia käytettiin lähtöaineina ja nämä käsiteltiin eismerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin /2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karbonyyli/-L-metioniiniamidi-dihydrokloridi. Sulamispiste 131°C.
MS: m/z 340 (M+-2HC1) ESIMERKKI 8
N^· CONHCHjCOOCHj · 2HC1 H
N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa ja glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 4 kuvatulla * tavalla, jolloin saatiin /2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karbonyyli/glysiinimetyyliesteri-dihydrokloridia. Sulamispiste 116-118°C.
Alkuaineanalyysi iC12H15N3°3S*2HCI.H2O) C (%) H (%) N {%)
Lask.:
Saatu: 3B>72 5’14 n’29 38,99 4,62 10,99 132 ESIMERKKI 9 93113 g "-I 1 ) nh2ch2ch2ch2sch,
2 ) CFjCOOH
Γ J n^cooh -—----> COOCiCHa), 3)HCl conhch2ch2ch2 sch, W H ,2HC1
Liuokseen, joka sisälsi 600 mg N-tert-butoksikarbonyyli- 2- (3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa 10 mltssa tetrahydrofuraania, lisättiin 4°C:ssa tai alhaisemmassa lämpötilassa 200 mg 3-metyylitiopropyyliamiinia, 390 mg 1-hydroksibentsotriatsolia ja440 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, tässä järjestyksessä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestiin peräkkäin 0,5 N vesipitoisella sitruunahapolla, vedellä, natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 250 mg N-(3-metyylitiopropyyli)- 3- tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4- karboksamidia. Trifluorietikkahappoa (2 ml) lisättiin « ‘ jäissä jäähdyttäen 250 mg:aan näin saatua yhdistettä ja seos käsiteltiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 130 mg N-(3-metyylitiopropyyli)-2-(3-pyridyyli)tiat-solidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridia öljynä.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,6-1,9 (2H), 2,08 (3H), 2,4-2,6 (2H), 3,0-3,7 (4H), 4,05-4,50 (1H), 5,9-6,1 (1H), 7,4-9,2 (4H) li 133 93113 ESIMERKKI 10 f^Y^N^CONHiCHj^CHj 1 2 H Cl
Sk h N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa ja n-heptyyliamiinia käytettiin lähtöaineena ja tämä käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 9, jolloin saatiin N-n-heptyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsoli-di ini-4-karboksamidi-dihydrokloridi.
NMR (DMSO-dg) δ: 0,6-1,1 (3H), 1,1-1,8 (10H), 2,9-3,9 (4H), 4,4-4,7 (1H), 6,20 (1H), 8.0-8,3 (1H), 8,6-9,3 (3H) ESIMERKKI 11 S—i · 3HC1 N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa ja 2-aminopyridiiniä käytettiin ja • käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 9, jolloin saatiin N-(2-pyridyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-trihydrokloridi.
Sulamispiste 145°C.
Alkuaineanalyysi (ci4H17N4OSC131 C {%) H (%) S (%)
Lask.:
Saatu: 42'49 4·33 8>10 42,83 4158 8.03 ESIMERKKI 12 134 93113 fiS>YlN'N^cONH'^^ · 2HC1 ^ H OCHa N-tert-butoksikarbonyyli-2-{3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa ja o-anisidiinia käytettiin ja käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 9, jolloin saatiin N-(2-metoksifenyyli)-2-(3-pyridiini)tiatsolidiini-4-karboks-amidi-dihydrokloridi. Saanto 68 %. Sulamsipiste 129°C.
Alkuaineanalyysi (ci6H19N3°2SC^2) C (%) H {%) N {%)
Lask.: 49 f 49 4,93 10,82
Saatu: „„ 49,29 5,}8 10,38 ESIMERKKI 13 ^V^N^CONH •'C^OCH, · 2HC1
U H
Seosta, joka sisälsi 630 mg 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa, 350 mg m-anisidiinia, 650 mg disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja 430 mg 1-hydroksibentsotriatsolia 8 mlrssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin kahdella erällä vettä ja sen jälkeen natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin preparatii-visella ohutlevykromatografiällä, jolloin saatiin 230 mg N-(3-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboks-amidia, Tämä yhdiste liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisät-
II
93113 tiin 1 ml 2 N kloorivetyliuosta. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 250 mg N-(3-metoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridia. Sulamispiste 129°C.
Alkuaineanalyysi (C16HigN302SCl2) C (%) H (%) N (%) S (%)
LaSk': 49,49 4,93 10,82 8,26
Saatu: 49,49 5,08 10,56 8,24 ESIMERKKI 14 ^SS^N^CONHCHiCH · 2HC1
Noudatettiin esimerkin 13 menettelyä käyttämällä 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 2-fenyyli-etyyliamiinia, jolloin saatiin N-(2-fenyylietyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi.
Saanto 81 %. Sulamispiste 115°C.
Alkuaineanalyysi (C17H21N3OSCl2): C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 52,85 5,48 10*88 8,30
Saatu: ' ' 52,25 5,74 10,77 8,16 ESIMERKKI 15 S—1 ^J^N^CONH(CH,X SCHj· 2HC1 N-(3-metyylitiopropyyli)-2-(4-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin referenssiesimerkin 136 9 31 1 3 2 yhdisteestä ja 3-metyylitiopropyyliamiinista noudattamalla esimerkin 13 menettelyä. Sulamispiste 7.0°c.
Alkuaineanalyysi (C13H21N3OS2Cl2)i C (4) H (%) N (%) S (%)
Lask': 52.85 5,48 10,88 8,30
Saatu: 52,25 5,74 10,77 8,16 ESIMERKKI 16 S—1 Q^N^CONHiCH,);, SCH, · HCl
Liuosta, joka sisälsi 1,50 g pyridiini-2-karboksaldehydiä ja 1,70 g L-kysteiiniä 50 V.ssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodatettu reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu siirappimainen aine liuotettiin 35 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisättiin 2,89 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä, 1,89 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 1,62 g 3-metyylitiopropyyliamiiia ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin vedellä (kaksi kertaa), vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, vedellä (kaksi kertaa) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti (eluointiaine: tolueeni-etyyliasetaatti= 1:1), jolloin saatiin 1,50 g N-(3-metyylitiopropyyli)- 2-(2-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidia. 800 mg:n erä tätä yhdistettä liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin 2 N kloorivetyliuos dioksaanissa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 830 mg N-(3-metyylitiopropyyli)-2-(2-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboks-amidi-hydrokloridia. Sulamispiste 65°C.
Il
Alkuaineanalyysi (C13H22N3°2S2C^): C(%) H (%) N (%) S(%> 137 93113
Lask.: 44.37 6.30 11.94 18.22
Saatu: 44.59 6.09 11.79 18.38 ESIMERKKI 17 OCH, Q^P'COOH__CH,_ N DCC, HOBT > 2) HC1 OCHj CONH'^'001» 2HC‘
Seosta, joka sisälsi 630 mg 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 520 mg 3,4,5-trimetoksianiliinia, 650 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 430 mg 1-hydroksi-bentsotriatsolia 8 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin vesipitoisella ‘ natriumvetykarbonaatilla, vedellä ja natriumkloridin kylläs tetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Puhdistamalla jäännös pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluointi-aine: etyyliasetaatti) saatiin 370 mg N-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksamidia.
Tämä yhdiste liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 2 ml 2 N kloorivetyliuosta dioksaanissa. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 200 mg N-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboks-amidi-dihydrokloridia. Sulamispiste 130-132°C.
Alkuaineanalyysi (ci8H23N3°4Scl2): C (%) H (%) N (%) S (%) 138 93113
Lask.: 48.22 5,17 9,37 7,15
Saatu: 48.23 5,35 9,02 7,12 ESIMERKKI 18 S—1
CriJ CONH^· 2HC1 N-fenyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja aniliinista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Sulamispiste 145-148°C.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,4-4,2 (2H), 4,96 (1H, t), 6,31 ja 6,35 (vastaavasti 1H), 7,0-7,4 (3H), 7,6-7,8 (2H), 8,10 (1H, dd), 8,9-9,0 (2H), 9,3 (1H) ESIMERKKI 19 1) S—| ' COOH__DCC, HOBT_ N H 2) HCl S—l coNH-ch, -(^y N · 2HC1 N-bentsyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja bentsyyliamiinista noudattamalla
II
139 93113 esimerkin 17 menettelyä. Sulamispiste 126-130°C.
NMR (DMSO-dg) 6: 3,2-3,7 (2H), 4,3-4,6 (3H), 6,08 ja 6,14 (vastaavasti 1H), 7,3 (5H), 8,06 (1H, dd), 8,7-9,0 (2H), 9,1-92 (1H) ESIMERKKI 20 S—| 2HC1 N-(p-metyylibentsyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)-tiatsoli-diini-4-karboksyylihaposta ja p-metyylibentsyyliamiinista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Saanto 58 %. Sulamispiste 130-136°C.
Alkuaineanalyysi (C17H21N3OSC12): C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.:
Saatu; 52.85 5,48 10.88 8.30 52.64 5.56 10.81 8.38 ESIMERKKI 21 ' 2HC1 N-(4-fenyylibutyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboks-amidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyyliahposta ja 4-fenyylibutyyliamiinista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Saanto 63 %. Sulamispiste 100-104°C.
140 9 ό 11 3
Alkuaineanalyysi (ci9H25N3OSC12 *0* 2Η20^: C (%) H (%) N(%) S {%) Cl (%)
Saatu: 54,36 6,15 10,01 7,64 16,84 54,44. 6,16 , 10,08 7,68 16,59 ESIMERKKI 22 qV'^C-O^hc» N-bentsyyli-N-rnetyyli-2-( 3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)tiat-solidiini-4-karboksyylihaposta ja N-metyylibentsyyliamii-nista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Sulamispiste 105-110°C.
Alkuaineanalyysi (ci7H21N3OSC12,H?0^: C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
Lask.: 50,50 5,73 10,39 7,93 17r54
Saatu: 50,63 , 5,60 ,10,43 7,98 17?26 ESIMERKKI 23 rrV^cooH οκ,ν-ch-Ohw-O .
y h —irsFi-* j^j^tAcONH - CHr^3~0 - (CHj \ N-/p-(4-fenyylibutoksi)bentsyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatsoli-diini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja p-(4-fenyylibutoksi)-bentsyyliamiinista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä.
Il X« 93113
Saanto 72 %. Sulamsipiste 133-135°C.
Alkuainenalyysi (C26H3iN3°2SC12,0*2H20^: C {%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
LcisJc * · . . - 4
Saatu: 59»58 6,04 8»02 6)12 13'53 59,58 6,02 7 y96 6?23 13,58 ESIMERKKI 24 CONH-CHrO-O-‘2HC1 N-(p-heptyylioksibentsyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja p-heptyylioksibentsyyli-amiinista noudattamalla esimerkin 17 menetelyä. Sulamispiste 155-160°C.
Alkuaineanalyysi (C23H33N302Cl2.0.3H20): C(%) H(%) N(%) S (%) Cl (%)
Lask.:
Saatu: 56.16 6.88 8.54 6.52 14.41 56.11 6.84 8.47 6.53 14.50 ESIMERKKI 25 S—| /~\ <^NAC0NH-CH|-O · 2HC 1
N
N-/m-(4-fenyylibutoksi)bentsyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatso-lidiini-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja m-(4-fenyylibutoksi)-bentsyyliamiinista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Saanto 41 %. Sulamispiste 88-93°C.
Alkuaineanalyysi (C26H3lN3°2SC12*0 *5H20^: C(%) H (%) N (%) S (%) Cl(%) 14?.
93113
Lask.:
Saatu: 58'97 6/09 7/94 6'06 13ϊ39 58 T96 6,07 7,96 6.11 13.36 ESIMERKKI 26 S—l __ ^jAN^CONH-CHf^J · 2 HC 1 ^ H (CH,XCHj N-(m-heptyylioksibentsyyli)-2- (3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-{3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja m-heptyylioksibentsyy-liamiinista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Sulamispiste 135-140°C.
Alkuaineanalyysi (C23H33N3°2Scl2^: C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.:
Saatu: 56*76 6’84 8T64 6>59 56,68 6,85 8,69 6.62 ESIMERKKI 27 s N—N __ ^^N^CONH^S^ S-(CHi)4'\3 '2HC1 N-/5-/(4-fenyylibutyyli)tio/-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli/- 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja 2-amino-5-/(4-fenyylibutyyli)tio/-l,3.4-tiadiatsolista noudattamalla esimerkin 17 menettelyä. Sulamispiste 99-105°C.
Il
Alkuaineanalyysi (C21H25OS3Cl2): C (%) H {%) N (%) s (%) 143 93113
Lask.: saatu: 4t75 13(20 18'13 47 r 58 4T84 13,09 18v28 ESIMERKKI 28 ^j^^^P^CONH-iCHi^-S-CHa 2HC1 N-(3-metyylitiopropyyli)-2-83-kinolyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-kinolyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja 3-metyylitiopropyyli-amiinista. Sulamispiste 122-126°C.
Alkuaineanalyysi ,C17H23N30S2C12-°-5H20)! C (%) H (%) N (,) S (%) Cl (%)
Lask.:
Saatu: 47'55 5'63 9>78 14’93 16'51 47,57 5,72 9,75 15,02 16,.47 ESIMERKKI 29 Q^p'cotm-cau^Q - ane, N-(4-fenyylibutyyli)-2-(3-kinolyyli)tiatsolidiini-4-karboks-amidi-dihydrokloridi saatiin 2-(3-kinolyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta ja 4-fenyylibutyyliamiinista noudattamalla esimerkin 17 mukaista menetelmää. Saanto 53 %. Sulamispiste 116-122°C.
Alkuaineanalyysi (C23H27N3OSC*2): 144 931 1 3 C (%) H {%) N (%) S (%)
Lask.: 59,48 5,86 9,05 6,90
Saatu: 59,13 5.84 8.99 7,14 ESIMERKKI 30
/s Ί DCC
<γ\ΚΙΑ /""1 HOBT HC1 CNJ H COOH + HNj --> -> Q^fj-^coiQ -zhci 2-83-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja pyrro-lidiinia käytettiin lähtöaineena ja ne käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 17, jolloin saatiin 1-/2-(3-pyridyy-li)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/pyrrolidiini-dihydrokloridi. Sulamispiste 136°C.
NMR (DMSO-dg) w: 1,60-2,13 (4H, m), 3,0-3,90 (6H,m), 4,55-4,71 (1H, m), 6,09 ja 6,26 (s, vastaavasti 1H), 8,08 (1H, dd), 8,72-9,20 (3H, m) ESIMERKKI 31 ^V<*1 -X WBT «Cl Γ Γ N^COOH + HN o -* -> H ' ^J^N^COlQ) * 2HC1
II
145 93113 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja morfo-liinia käytettiin lähtöaineina ja ne käsiteltiin esimerkin 17 mukaisella tavalla, jolloin saatiin 4-/2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/morfoliini-dihydrokloridi. Sulamispiste 143°C.
NMR (DMSO-dg) 6: 2,97-3,78 (10H, m), 4,62-4,78 (1H, m), 6,00 ja 6,23 (s, vastaavasti 1H), 8.05 (1H, dd), 8,71-9,10 (3H, m) ESIMERKKI 32
,S", DCC
OXI /—\ HOBT
JPCOOH + -> Q^gico Ό “O · 3HC1 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 1-fenyylipiperatsiinia käytettiin lähtöaineina ja ne käsiteltiin esimerkin 17 mukaisella tavalla, jolloin saatiin 1-fenyyli-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolin-4-yylikarbonyyli/-piperatsiini-trihydrokloridi. Saanto 79 %. Sulamsipiste 169°C.
NMR (DMSO-dg) δ: 3,04-4,20 (10H, m), 4,64-4,84 (1H, m), 6,00 ja 6,23 (s, vastaavasti 1H), 7,04-7,64 (5H, m), 7,99-8,14 (1H, m), 8,70-9,16 (3H, m) 14. 93113 ESIMERKKI 33 tacoon + »0 -J™
QrS^CO-0 · 2HC1 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja piperi-diiniä käytettiin lähtöaineina ja ne käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 17, jolloin saatiin 1-/2-(3-pyridyyli )tiatsolin-4-yylikarbonyyli/piperidiini-dihydrokloridi. Saanto 48 %. Sulamispiste 172°C.
Alkuaineanalyysi (ci4H21N3OSCl2*°*: C (%) H (%) N (%) S (%) Cl {%)
Lask.: * _ 47,27 6.12 11,81 9.01 19,93
Saatu: 1 ' ' ' 47*36 6,03 11,75 9,01 19,71 ESIMERKKI 34
DCC
r-\ HOBT HC1 QJ jjACOOH + H2N -> -> * > av CONH Φ • 2HC1 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja syklo-heksyyliamiinia käytettiin lähtöaineena ja ne käsiteltiin esimerkin 17 mukaisella tavalla, jolloin saatiin N-syklo-heksyyli-2-{3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi. Sulamispiste 139°C.
NMR (DMSO-dg) gzi i z 147 y \ \ o 6: 0,90-1,95 (11H, m), 3,06-3,69 (3H, m), 4,39 (1H, dd), 6,07 ja 6,14 (s, vastaavasti 1H), 8,03 (1H, dd), 8,46-9,13 (3H, m) ESIMERKKI 35 o DCdJ HC1 _ ys Ί /CHS HOBT ^ _> f^Y^N^COOH + HjN-CHjCHjCH <CH;(
Sk h ^^^N-^CONH-CH,CH,CH <CJ^ ' 2HC1 Lähtöaineina käytettiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4-karboksyylihappoa ja isoamyyliamiinia, jotka käsiteltiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin N-(3-metyylibutyyli)-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karbos-amidi-dihydrokloridi. Saanto 47 %. Sulamispiste 115°C. Alkuaineanalyysi (ci4H22N3OSC12.0.31^0): C (%) H (%) N (%) S (%)
LaSlt': 47,14 6,39 11,78 8,99
Saatu: ? } 1 47,24 6,59 11,56 9,10 ESIMERKKI 36
Q^Icooh + hQ-ch-O
0Λ.^α0Ν^>0Η,-Ο
• 2 HCI
148 93113 Lähtöaineena käytettiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 4-bentsyylipiperidiiniä, jotka käsiteltiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 4-bensyyli-l-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yyli-karbonyyli/piperidiini-dihydrokloridi. Saanto 60 %. Sulamispiste 135°C.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,76-2,06 (5H, m), 2,35-4,54 (8H, m), 4,68-5,08 (1H, m), 6,08 ja 6,28 (s, vastaavasti 1H), 7,06-7,28 (5H, m), 8,07 (1H, dd), 8,71-9,30 (3H, m) ESIMERKKI 37 _ DCC ^ HC1 \ hn3-Cch0.-O + QS C00H “höbt (CHt)a N · 3 HC1 Lähtöaineena käytettiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja l-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 17, jolloin saatiin 1-(3-fenyylipropyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)tiat-solidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini-trihydrokloridi.
Saanto 60 %. Sulamispiste 144°C.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,85-4,86 (17H, m), 5,97 ja 6,18 (s, vastaavasti 1H), 7,10-7,48 (5H, m), 8,06 (1H, dd), 8,65-9,12 (3H, m)
II
149 961 1 3 ESIMERKKI 38 / S ''l __« pcC HC1 N^COOH 4- HtN-/^Vo~ (CHj)4 ~( J HOBT ' * ^V^^CONH-Q-0- (CH2)*-^]) N H · 2 HC1 Lähtöaineina käytettiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja p-(4-fenyylibutoksi)aniliiia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 17, jolloin saatiin N-/p-(4-fenyylibutoksi)fenyyli/-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi. Saanto 48 %. Sulamispiste 117°C.
Alkuaineanalyysi ( C25H29N3°2SC12*: C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 59*28 5.77 8.30 6.33
Saatu: 7 1 1 59r 65 5,76 8,40 6,39 ' . 4 · ESIMERKKI 39
D C C
tNJ Jj^COOH + Η,Ν-CCH,),, CHj ^
f^Y^N^CONH- (CH2) isCH3 H
Liuos, joka sisälsi 500 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jossa oli 510 mg 2-{3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 490 mg 1-hydroksibentso-triatsolia, 680 mg nonadekyyliamiinia ja 12 ml tetrahydro- 150 93113 furaania ja saatua seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograa-fisesti silikageelillä (eluointiaine: etyyliasetaatti) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 250 mg N-nonadekyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboks-amidia. Sulamsipiste 108-110°C.
Alkuaineanalyysi (C2gH4gN3OS.1/5H20): C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 70,30 10.20 8,78 6,70
Saatu: i . i ? 70,37 10,34 8,83 6,80 ESIMERKKI 40
.S^. D C C
<γ\ JL hobt LJ N^COOH + H,N- (CH2 )jCHj N n [^Y^n^conh- Cch,), ch} Lähtöaineina käytettiin 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja dekyyliamiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 39, jolloin saatiin N-dekyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi. Saanto 80 %. Sulamispiste 88°C.
Alkuaineanalyysi (C19H30N3OS>:
II
• t 151 93113 C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 65*48 8,68 12*06 9,20
SaatU: 65,16 8,80 11,91 9,04 ESIMERKKI 41 g
Of^N^COOH + H*N-(CHz)r<(3-OH HOBT ^ CQOC (CHj)s ^J^N^CONH- (CH2)2-^3~0H COOC(CH3)j Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja tyramiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 39, jolloin saatiin N-/2-(p-hydroksifenyyli)etyyli/-3-tert-butoksikarobnyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboks-amidi. Saanto 100 %. Sulamispiste 76°C.
NMR (CDC13) δ: 1,34 (9H, s), 2,72 (2H, t)„ 3,22 (1H, dd), 3,43-3,70 (3H, m), 4,80 (1H, dd), 5,99 (1H, s), 6,70-7,03 (4H, m), 7,19-7,32 (1H, m), 7,75-7,84 (1H, m), 8,51 (1H, dd), 8,63 (1H, d) ESIMERKKI 42 O^COOH + η,Ν-0-CH.-O -*
THF
o^C-o ^ · 2 HC1 152 V 511 3
Liuos, joka sisälsi 490 mg disykloheksyylikarbodi-imidä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, joka sisälsi 500 mg 2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 380 mg O-bentsyylihyd-roksyyliamiinia, 480 mg 1-hydroksibentsotriatsolia, 240 mg N-metyylimorfoliinia ja 15 ml tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Puhdistamalla jäännös pylväskromatograafisesti silikagee-lillä (eluointiaine: etyyliasetaatti) saatiin 260 mg N-bentsyylioksi-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidia. Tämä yhdiste liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin 1,5 ml 2 N kloorivetyliuosta dioksaanissa. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 240 mg N-bentsyyli-oksi-2-(pyridin-3-yyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydro-kloridia. Sulamsipiste 115°C NMR (DMSO-dg) ό: 3,02-3,52 (2H, m), 4,07-4,20 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,00 ja 6,08 (s, vastaavasti 1H), 7,28-7,53 (5H, m), 8,07 (1H, dd), 8,64-9,26 (3H, m) ESIMERKKI 43 ^S1 . /~\ HOBT CFiCOOH HCI > yTN^coOH ^ > COOC (CHj)j f^r^N^COiTyCH,
V H ^ .2 HCI
»3
Liuos, joka sisälsi 540 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jossa oli 810 mg N-tert-butoksikar-bonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 260 mg 4-metyylipiperidiiniä, 530 mg 1-hydroksibentso-triatsolia ja 10 ml tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 30 ml:11a etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-metyyli-l-/3-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperidiiniä. Näin saatuun yhdisteeseen lisättiin trifluorietikkahappoa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktio-seos väkevöitiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin natriumvetykarbo-naatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikagee-lillä (eluointiaine: etyyliasetaatti), jolloin saatiin ·* 4-metyyli-l-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/ piperidiiniä. Tämä yhdiste liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin 3 ml 2 N kloorivetyliuosta dioksaanissa.
Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 530 mg 4-metyyli-l-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-3-yylikarbonyyli/-piperidiini-dihydrokloridia. Sulamispiste 130°C. Alkuaineanalyysi (ci5H23N3OSC^2): C (%) H (%) N (%) S (%)
LaSk': 49,45 6,39 11,53 8,80
Saatu: 49,59 6160 lly47 8;63 • * 93113 ESIMERKKI 44 ^S! .CH, DCC CFjCOOH^ HC1 ^ ζ JxN^cOOH+H,NCH,CH,N< HOBT* --* - COOCCCHj), ^g\oNH-CH,CH,N<™; 3 HC1 Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja N,N-dimetyyli-etyleenidiamiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 43, jolloin saatiin N-/2-(N',N'-dimetyyli-amino)etyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-trihydrokloridi. Sulamispiste 150°C.
NMR (DMSO-d6) 0: 2,63-3,80 (12H, m), 4,26-4,50 (1H, m), 6,01 ja 6,08 (s, vastaavasti 1H), 8,06 (1H, dd), 8,70-9,18 (3H, m) ESIMERKKI 45 /CH, HQBT, CFjCOOH^ HC1 ^J^N^cooh + H,NNy\ N COOC(CH3)i N—/
Qf^N^CONHN (φ 2 HCl Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja N-metyyli-N-fenyylihydratsiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 43, jolloin saatiin N'-metyyliäN-äfenyyli-2-(3-pyridyyli) tiatsolidiini-4-karbohydratsiini-dihydro-kloridi. Saanto 58 %. Sulamispiste 145°C.
Il 155 93113 NMR (DMSO-dg) 6: 3,04-3,72 (5H, m), 4,28-4,50 (1H, m), 6,03 ja 6,12 (s, vastaavasti 1H), 6,70-7,32 (5H, m) , 8,07 (1H, dd), 8,69-9,17 (3H, m) ESIMERKKI 46 /δΊ /—\ /1—^ HOBT^ CFaCOOH^ HC1^ rrAooi, + «do —*
V I
COOC(CH3)j s
Q^NicoiOO
2 HCl Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 4-fenyyli-piperidiiniä, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 43, jolloin saatiin 4-fenyyli-l-/2-(3-pyridyyli)tiat-solidin-4-yylikarbonyyli/piperidiini-dihydrokloridi. Saanto 48 %. Sulamispiste 115°C.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,32-2,08 (4H, m), 2,58-3,82 (6H, m), 3,96-5,00 (2H, m), 6,04 ja 6,28 (s, vastaavasti 1H), 7,08-7,44 (5H, m), 8,06 (1H, dd), 8,68-9,16 (3H, m) ESIMERKKI 47
/S', D CC
\ HOBT CFjCOOH HCl tjV'coOH + HNJ4- CHj -> -> -> COOCCCH3)j Q^COlQ-CH, 3HC1 93113 Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 1-metyyli-piperatsiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 43, jolloin saatiin l-metyyli-4-/2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini-trihydrokloridi. Sualmispiste 182°C.
NMR (DMSO-dg) δ: 2,62-5,00 (14H, m), 6,03 ja 6,22 (s, vastaavasti 1H), 8,09 (1H, dd), 8,79-9,20 (3H, m) ESIMERKKI 48 /S1 „ /-V HOBT Cr.COOH HC1 QTrAcoOH + HNj-CHfO -> COOC(CH,)s ^yv^coiOi'cB*-0 3HC1 Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-83-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 1-bentsyyli-piperatsiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 43, jolloin saatiin l-bentsyyli-4-/2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini-trihydrokloridi. Saanto 63 %. Sulamispiste 165°C.
NMR (DMSO-dg) 6: 2,76-4,80 (13H, m), 5,93 ja 6,15 (s, vastaavasti 1H), 7,36-7,80 (5H, m), 8,03 (1H, dd), 8,62-9,10 (3H, m) 157 9311 3 ESIMERKKI 49 ^ ^ DCC CF.COOH · HCj_^ N'TOOH + N-CCHZX HOBT ^ i — COOC(CH3)j δΊ ^J^N^COlTjI-CCH,), -O '3HC1 Lähtöaineina käytettiin N-tert-butoksikarbonyyli-2-83-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa ja 1-84-fenyyli-butyyli)piperatsiinia, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 43, jolloin saatiin l-(4-fenyylibutyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini-trihydrokloridi. Saanto 98 %. Sulamispiste 157°C.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,33-1,85 (4H, m), 2,30-2,76 (8H, m), 2,86-3,78 (6H, m), 3,99-4,30 (1H, m), 5,96 ja 6,17 (s, vastaavasti 1H), 7,12-7,44 (6H, m), 8,12 (1H, dd, 8,72-9,17 (2H, m) ESIMERKKI 50
Ί /Λ DCC CFj COOH
QT^COOH + h2n-nh-<3 -553—-> COOC (CH3 )3
^J^nIcoNHNH
Liuos, joka sisälsi 450 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä 5 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, joka sisälsi 680 mg N-tert-butoksi-karbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyyli-happoa, 240 mg fenyylihydratsiinia, 450 mg 1-hydroksibentso-triatsolia ja 20 ml tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen uc 93113 huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 30 ml:lla etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin natriumvety-karbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Väkevöimällä alipaineessa saatiin 840 mg N'-fenyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karbohydratsidia. Näin saatuun yhdisteeseen lisättiin trifluorietikkahappoa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Väkevöimällä alipaineessa saatiin kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Näin saatiin 180 mg N'-fenyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karbohydratsidia. Sulamispiste 155°c.
NMR (CDCl3+DMSO-d6) 6: 3,22-3,56 (2H, m), 4,22-4,36 (1H, m), 5,60 ja 5,72 (s, vastaavasti 1H), 6,72-7,44 (6H, m), 7,81-7,95 (1H, m), 8,56 (1H, dd), 8,79 (1H, d) ESIMERKKI 51
C/Xonh-Cch.^-O-oh + B.-(CHA-O
COOC(CHj)s CFiCOOH^ »Cl > ^J^N^C0NH-CCH,)2 2HC1
Liuos, joka sisälsi 280 mg l-bromi-4-fenyylibutaania 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin huoneen lämpö-.* tilassa seokseen, joka sisälsi 540 mg N-/2-(p-hydroksi- 159 93113 fenyyli)etyyli/-3-tert-butoksikarbor.yyli-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksamidia, 180 mg kaliumkarbonaattia ja 10 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 3 päivää 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja orgaaninen aine uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Puhdistamalla jäännös pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: heksaani-etyyliasetaatti= 1:3) saatiin 360 mg N-/2-/p-(4-fenyylibutoksi)fenyyli/etyyli/- 3- tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4- karboksamidia. Saatuun yhdisteeseen lisättiin trifluori-etikkahappoa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: etyyliasetaatti), jolloin saatiin 230 mg N-/2-/p-(4-fenyylibutoksi)fenyyli/-etyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidia.
Tämä yhdiste liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin 1 ml 2 N kloorivetyliuosta. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 130 mg N-/2-/p-(4-fenyylibutoksi)-fenyyli/etyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksa-amidi-dihydrokloridia. Sulamsipiste 102°C.
Alkuaineanalyysi ^C27H33N3°2SC12 ^: C {%) H (%) N {%) S (%)
Lask: 60.67 6 »22 7,86 6,.00
Saatu: ' * 60,51 6,15 7,94 5r97 160 93113 ESIMERKKI 52 <^N^'C0NH-CCH,).-O'0H + »-‘“*-0 " *
Sr > C00C (CHj)j CFjCOOH^ HCl ? ^y^N^c0NH-CCH2)i“O"°'^CH^3'^^ ^ 2HC1 Lähtöaineina käytettiin N-/2-(p-hydroksifenyyli)etyyli/- 3- tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4- karboksamidia ja l-bromi-3-fenyylipropaania, jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 51, jolloin saatiin N-/2-/P-(3-fenyylipropoksi)fenyyli)etyyli/-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi. Sulamispiste 98°C.
Alkuaineanalyysi (C26H3iN3°2SC12.o.3H20)): c (%) H (%) N {%) S {%) Cl (%)
Lask.: 59,38 6,06 7,99 6.10 13,.48
Saatu: ' * * 59 f 37 6,05 8,01 6,09 13,31 ESIMERKKI 53 QÄo*H-CCH,),-0-OH + BfCK’CH>0 COOCCCHj), g CFtCOOH HCl ^ ^V^N'^C0NH-CCH2)2-O"°'CHiCHr^ N 2 HCl Lähtöaineina käytettiin N-/2-(p-hydroksifenyyli)etyyli/- 3- tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini- 4- karboksamidia ja l-bromi-2-fenyylietaania, jotka käsiteltiin asmalla tavoin kuin esimerkissä 51, jolloin saatiin N-/2-/P-(2-fenyylietoksi)fenyyli/etyyli/-2-(3-pyridyyli)- ·' tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridi.
Il 161' 93113 NMR (DMSO-dg) 6: 2,58-3,64 (8H, m) , 4,11-4,40 (3H, m), 6,03 (1H, s), 6,83-7,35 (5H, m), 8,02 (1H, dd), 8,66-8,85' (1H, m), 8,88-9,01 (1H, m), 9,07 (1H, dd) MS: m/z 433 (M+-2xHCl) ESIMERKKI 54 f^tAcOOH + HiN-CH!-^0-CH,CHICH<CH3j 1) PCC.HOBT i^Y^N^CONH—CHf-^~\~CH2CHzcH< CH3 2) HCl ^ H . 2HC1
Seosta, joka sisälsi 1,13 g p-(3-metyylibutoksi)bentsyyli-amiinia, 1,29 g 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyyli-happoa, 1,25 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,82 g 1-hydroksibentsotriatsolia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Puhdistamalla näin saatu jäännös pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: etyyliasetaatti) saatiin 2,20 g N-/p-(3-metyylibutoksi)-bentsyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidia. Tämän yhdisteen liuokseen 60 ml:ssa etyyliasetaattia lisättiin 4 ml 4 N kloorivetyliuosta dioksaanissa. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattammalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin 162 93113 saatiin 2,30 g N-/p-(3-metyylibutoksi)bentsyyli/-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidi-dihydrokloridia. Sulamispiste 120-128°C.
Alkuaineanalyysi (£21^29^02^½ ·0· 41^0 ^ :
Lask.:
Saatu: REFERENSSIESIMERKIT 55-80
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 54.
163 93113 PO o ·· Γ~- 00 • · ^ ^ rN rr
(NJ l-H 1—I tH
r-H CJ
O CO
10 (N CD 00
CM CM f" O VO
O (N σι PO - ·>
+J PO t/1 * * 4-* Z CD VO
O Z r- VO <D »H
Ό r-~ Ό O ro
C U cm 3 0 E ro O
3 O E LO «n 3 00 CM O' r-~ «no ^ 00 M CM CM - * .-inrMZ* - -H i—i O oo oo (0 iH O σι σι cd I — ci— c vr H LO -H CM -H o σι gcM-HCM σι E t—i w r·* vo O rH W rH rH O >1 a - - · S vo vd
p ·· >1 VO VO 4-> Φ rH
φ φ rH Φ 4-> Cd n 4J m ««C oo σι •h « C n σι -H -h cd oo γ-
rH-HIÖOVD rH a <D
rH a <U U * - rH WC v* -a* cd M G 'f n «d-ri-H n in
•H ·<Η -h in in -H E 0J
E E «o E <e C
φ cd 3 Φ rH ΛΑ, .* rH >ί Λί 3 rH *3 O 3 rH · 3 O W < — _p — ti Λί ω < λ; — 4J —-λ: n # id # y -H « <#> <ti ctf> -H —s —. (d — <d —
5 (d— <d— «rHCM |J CO
r- rH CM >3 CO > ^ tj 4-1 I - a I -ii
I Cd *> *» H O
__ CM 10 KK" Ή Λ SE r; ι .* ooJJ >ikc O m ^ O W K S Cd ., W ·ΗΛ V N w*
V N H H Kv 4-» I
a · ίχ «o u c ^ CJ >4 id <1> Ό
(SI «l Λ I
E 4J n K — ·Η U Cl O -H c
.. I O -H v m -H
O Λ C 1 -H 9 0Ό
Is ό IL
o, O X 4J 4J Ό
CE K 0« te Citi-H
C-H U Jh 4-1 Π O-HP
0) C I ft cd I ft 4-> 0
M E -H -H »i. -H — rH
(dC Z H 4J'H ET H ·Η J<
H d) o >1~ Ό E rO-H O
e U S-H-H O
C-rl / 4JH H 9 4JixO
φ rH /-( O NO _/ <U Ό >1
C rH ΖΛ \-r* E NH / \ E-r4 E
•H cd m 03 j2·3· i Ό .¾ vo co ZK 1 ^ ·Ή rH ·η n V cm -h O in m1 Nfl
rH e \=L · >H >H \_ — CC I
Cd <3 · ft >1*0 · >=\ I ' -H
•ΗΛίΕ ft >· ε i Z an-o E Ή v_^ I Λ -H \ // "---h
Φ cd « i n -h w i i E
Ui H W z — OW ZfMcd lM 93ί13
Ο CO
.. ·· ο σ\ »*. -—* r-i * *
CM CM Ο ^ CO
iH rH f—i rH
o u w w
OJ (N ^1* <N Π VO
4j o oo oo P O mro <D co W - - <U co 10 - - 'O 2 vo vo Ό 2 Ό vo 3 0 3 0
3 ΓΜ 3 0 fN
10 SC ro in to O ffi O rH
•HOtN <Τι VO ·Η vo LD rO(N
(CO rsi 2 - - (t tH <n 2 - - COO 00 00 S rH U 00 00 •H VO —· •HI'-' e · e ° ΟΐΠ·Η rH rH OtH-H f- into ΓΜ rH rH to Γ" Γ" P >i K - P >1 33 - (D ·· >i vo vo <U ·· pi min (0 O rH to <U Ή •H p (0 -H P m 00 in H to 3 r-co rHtoc Γ\ισ> rH ·Η (t rH 00 iH-Htt -- <t 0( <ϋ O - - <tt Ot tU Ο σν oo H to 3 voin -Htoc m m
£ H *H in in £ Ή H
<d ε rt <u e m M m 3 M <d 3 O rH ^ .... O rH X ....
3 rH · 3 — 3 rH 3 •H CO < M — 4J <#> -H tO < — P — to 10 dP (β — to to # m # > (t -- (t — -· (0 — (t ·—'
Ur rH IN P5 CO Ur rH rs 1-3 CO
to ~ M 11 y I o (n to
* — Λ -. I
w -HP Γΐυ-^ο rH (t L I Ε -Η Λ
I—V r’··’* M Ή P
o I- · £2
o I j? to I
JN 3 -H ft P
• 33 <D 3 u 3 I
Ο Λ ·Η Y tl) -H
I -H-H I Λ 3
0 to Ό O —' -H
1 Λί -H 1 -H -H
O rH *”*11 to Ό in p o L a; -h tl) to -H o rH ·Η E p Ό T ftOT)
J5‘ -H It -H O to -H
? H-HP π PPP
V >ipo V a m o
I pi '—- rH JL ·Η -H !—I
ft P -H M S HPAI
Z 3 rH O ft >1— O
O 0) >1 P O ρι·Η P
CJ Pr >ιΌ ^ 3ΗΌ / O Ό >1 __/ O >i >1 /-( rH -H 03 l \ MH S 03 W22 .* P-H 00 M 203 I Ό-Η t- >1 >1 *0 tn n -h Ό
in X to Pr I \ — p I
>=. I I -H · /=v I >ι·Η B O .S C2 •5 i i ε m * r> ε to 2 (N (d W 2 ^ tö
Cd 93113 165 00 00 00 'ί· Γ— L<~> .. * ν .. LO ro — rH CS <N ^ r-l - cniCJiHt-i rs U ro ro
(H rH ^ rH
U L>
[/} (N OI W
ro oo oo ro sr oo Q ·.·. -JJ O ή σ' m ro 10 ιΟ UO tl) ro Ifl * *· Ό 2 Ό g; vo lo 3 ro 3 Oi 3 ro ro O' 3 0 rs) in *E voio tn O K ^ro HO r- - - --I o m o σι «JO rs 2 t-~ o- β h n g * C m u C <H U co t— •HO'·— Hl—' £i sr rs E Ή o 00 -H O O O O -H θ' ΓΟΟ Ui - ' rH W m t-~ 4J >1 K LO LO -P !x K '
a) .. >1 Q) ·· i>1 LO LO
ω Q) H W 0) iH
•H -P te o rs -H -P rt rH tn e o\ LO iHtnc rs rH-HlÖ - - rH-HIÖ "Τ'* m ά o o oo oo ttjp^tuu- •h tn e m m -h tn e o- Γ' E -H -H E -H -H LO m <d e <0 <y ε «e .* rt 3 x s 3 o γη λ; .... o ή λ; · ·· * 3 .H · 3 3 rH · 3 •H WC M λ-> ^ ·Η (Λ < Λί — -Ρ — tn tn c/f> rt dP w WdPrtop -—· -— rt — rt —· ·— — rt —· rt —
fe, rH rs |3W fUrHtN P1CQ
•H
e rl * * •H /Λ CN ω Ό Γ 1 O 1 x [Oi u 13 Y 5 Y s m s ΐ · s is ♦ . a; 4J >i-*
“ 'Ti O rt -H hS* w I
te -p -h ό ?: -p ^
u 3 -P -H e I
C- _ Λ—Ρ V <U -H
i te ·Η ·Η O ,L Λ e
Λ M H H H 9 r-' -H
JLp Λ -5¾
ΓΠ COP [Π rX-H
LI) <U ·Η Ό O ιΗ ·Η S-l H >1 T. ftOT)
Im I tHÄ te 0 w ·Η te "p a-H 5 o — I Ό I (¾ rt o
| I ro I HH HHH
± sr —' ·Η ύ ΙΛ X
S I I Ό o Λί O
o -H rs -H rt O -H H
S w I E V CH-p 7 j* \ rt ,_/ Φ >i >i ,—( o-h tn / \ _ ή Hifi / \.w. P -h .* K) 2K i Ό-Η σ' 00 ^>Ρ O) >1 0 o V/ ro -H Ό
m ν' E >ιΛ Λ_ r IH I
i tn h /V\ i >i-h . / i, ro P rt · λ Z Οι ΛΌ e i r e \_^ · -h .5 i ω I -H I ro e tn 2 Λ sr w Z —rt w ω 93113 166 00 VO 00 [ (N) o vo ro rH - » rH *· · O vo vo U vo vo
rH i—I i-H I—I
vo m cm 4J ro cm -M m m <U Ui - " Φ W - - X) r» r- Ό r~~ t" 3 3 3 0·· 3 0 tn O in ov tn O coco •h m o VO VO -H cm coco id h (M 2 *· - fö 'J' ·· 2 - β rH K <J\<n C rH — <TV <T\
•H I d* -HIO
E o E ro cm O Ή -H O CO O Oco-Hffi rH t"
rH tn rj· in rH 10 VO CM rH
P S| CM s - - 4J >l · !B - -
(U ·· i>1 r—I VO VO dl ·· >1 O VO VO
tn (1) rH O tn <D rH
•H +J rt Ui Ή p rt CM
i—i tn cJ O m· r- iHtnfirH r» t"
I-H -H (O ro rH CM rH -rl rt O VO UO
«cfttuzo - - ns p, ω ω o - •riincp' m m ή tn CO ro co E ·Η -h cm m m ε ·ή ή co m m
ω ε <β K <ii E (ϋ Z
rt 3 o λ: rt 3 m O rH Λί ΓΗ ·· ·· O rH CM ·· ·· M 3 rH O · 3 Λί 3 rH K · 3 •HWC-r - P —* ·Ηϋ3<σι ^ — 4J — tn tn <#> rt <#> tn ή tn o\° rt «λ° > —- — rt—-rt—· > —· —> O rt ^ rt —
CurHCM Pl Ui tl rH (M — P1 Ui
•H I I
rH O W
>i M I ^
ίχΌ CM O
Ό >h l Λ s a m s s g aa ^ ? fvi Y 5 gi
g —> -rl O P-H
Y Λ rt S-S
Λ us G £3
LI) -rH O Ή -H
rH 43 JN rH rH -H
Y, >i M * >.0O
a S rt u >i tn -h G tn M -p -p p
I ρ i K <U rt O
JL β S ·Ή "H iH
E <U I O rH p .Stf o Λ -H O >1* o
S -H C / So-H M
r rH -r| /-V -PH Ό /—( >1-H co 21 g £ >· / >*O CM M/ E><Ä
rH M Y3-· 4J -H VO \_ I Ό -H
VO 'V' 3 rH -rl >=\ rH -rl X) V=\ λοό · (2 γ p
. /2; I tn -H ε \ // I >1-H
ε \ “f ft P P -rl ft ft Ό h * — rt O tn 1 -h
(/) I ·Η rH W I ^ E
W 2 -P M 2 -r rt 16, 93113 - ε ® ro - ε m - „ — - jc oo
p «. -H CO (N H [ K CM
® p I -_--in-
- rH W < ID VDVO'-'CK
a; ^ (d Ό r-π I I
P So > Ό r~ P - (fl CO » ID ID
<D w m id Q) tj· ·η - W
Ό ^rnj-- tJ i id —· r-~ oo
C m -P K — 3 oo oo I
3 «.^ΤΙΛ^τε C -σι - ID CM
w n - »O —- w ro ^ ' oo - •h | «a* > - -p uo κ - r- £ nj m id 55 rt -«hio CU - v - in rH CU - -
HO cvj ^ W - — -HO e—.-h rt—»K
geo ε — r- εο E JJ ·π J3 h O in - cm O oo - ui 1—t '—' t-η - oo rt tH jc - rt oo
p UI 55 rH ·η Γ- P 00 ffi > ·» Ή CM
φ.. λ - | 0).. —»^,rortiD4->-
Ui <D li , w (O W W Ui Q) ID ^ rt WOO
Η-ΡΌίΕ CM·· ·Η p Ό CO Ρ - rt I
r—i Ui I ΓΟ VD rt - ID —· rH Ui I - 00 W — > O
M -H O _· - -n r-~ £ i—Ι·ΗθΓθ-<βε<β*· rtftW ό· - rt (¼ W ι > rt oo
p w 2 oo vo - — ·ρ w 2 oo - P
£ -H Q ro o σ — Ö4 td ε -H Q ro O - KW
O e — . · · K m n O £—'--WiHrt—* —> M rt im m· m h < w M rt cm ^ —- ·— > ε ε
O H PS O rH PS
.* c s ·· c s ..
•P W Z *o -rH W Z «o w w > — Λ >1 —' —'
tn rH CM tn rH CM
u . |
>irH -- O
a >< i λ
I >1 CM P
£ ri ro C ^ rt rj m — O f) _ I ^
;. V 5 | X) .H L J U ^ ·Ή -H
ό · ?33 Y s -£5
Μ··Η O S · rH I O
V. I rH rH *P >1 'T rH
E — >1^4 \ S I ^
U -H S O K CCO
I rH I P G <D -H P
-2- t>i^O ** ftrtrt r Ί >< I >i w o -H >1
Il WCÄ y p rH Λ
NZ S P -H ·Η rrZv, a O -H
O C T3 P f I W P
U ¢) -H -P kz/1 CM -P P
/ Λ rH I O Irti
/ \ -H O ·Η cj ·Η -r| -H
M Z55 Tj. “ C _/ -H-P fi
X £S::5 r~i &CS
ro >=\ P -H W K CH II)
m / *Z 0) P P ID X 0) >iP
\ f E— rt V= MH >1 rt I -H P · I Ό p
E ftH φ e i ί CO.h O
•H — >1 ft -rl ’— P Oi w I S*H W I >ι·Η w rH'dftW H ft ft 168 93113
— 04 tC
E *-· ° σ\ — - oi v - cm l 33' SC — "J1 vo o ro σ> o E oo ' 1 ,_| vo oo -o .__ * -H I ήΐ ^ Φ K 4J 04 * 1 00 - 4-1 m (*) M - — 4J rs -00 <D --^(ΟνοΕ Φ m o- Ό m > Ό - i 3 i ctv ui - - 3 —
3 vo-m-^a: e - ^ E
10 v TT 4J E rH w -to - •H λ oi W —' -H ·—- —' Γ- - m rs o m - «o ε te CU - - > K ovi CU vo-m •H EC —. -*r ro- -rl O » rH — —· E o g - —-oo E r- ffi-EÖ
Οι - 10 I O'** OJ >Xl rH O
+ - —· — i-h o <—i ,-h rs
4->S JE 4-) -- 4-1 — fö -H
φ — .—. (M 04 I 00 tl) ·· — -n 4-1 00
(0 ID — - - I 10 04 Ό oi (OI
•H oj *0 se vo e» -P 4J Ό o-, id rö ** rH r-l I vD OI - '— — r-1 (0 I -O' E> O' rH ·*Τ O - —· (β (O E E rH -H O *T -iti - -—‘
<0 UI (St -rs »0ftW|in<er-E
•H N 2 I σ> - - - H M E >T 4-1 e \ Q O O o — K EC E -rl P en 'to -
<U E -r _ » » x n ro <1) E - -—- «ττ -—' EC
Ai fM Ί1 vo h 'r — Aini oi E > £ ro o ·· 0ä 0 rH Pi —
Ai OT S ·· Ai 3 SS ·» •h s z *o -h w 2 *o (0 (0 E* — — > — —
fu 1-1 04 Eli rH OJ
•rl I rH
•r| ΓΟ >1 Ό >1
-H I C
P 04 O
10 ^ Λ
IhH I Jh PI K3 Ai ** (0 S =52 n g * AtS V » rts o ’ ><C O · >1 >1 n
I l I -H U ί* I O
yJS TT P| | 4-* «* rH
•f I I 4-4 Jf Oi I Ai
W -31 g —CO
u ·Η ·Η ·Η , . ·Η -rH Μ γ ή τι e ' -π ·° Έ? L· ί>ι·<Η·Η >«·Η >ι r'2*'·) ΕηιΗ-Η I S>tH Λ f (¾ Ο W C 0 ·Η o to 4-· ο ω to »η
o JH4JtO rj HH4J4-I
rj CU «Tj M / I <β · / ·Η -r( 0) r (N ·Η *r|
/ ( to 4J Di -l ·7-Η * 4-> C
' Ai—-H CO ZX o—-H
w 2K o -H 0, Y 10 -H -H
in C h\ vo Vr» Ai -H to id >=k <D >ϊ·Η / 4· O >h4-> MH >irH . \ * I ?>4 «t
• \ % I T) >1 g · οι Ό >H
•H —-PC ia ^ Jh C
to i ίχΟ ω i >ι·Η ω rH ft Λ A Ä Ä
It 93113 169 rH o -
— CJ σ' os οο K
n + n rs) ·. rH
rH P OJ >— O m o o i ρ m ro -H - oo CQ 4J ^ ~ ri ΙΛ w - E *· rsl ro rH (¾ O) 00 jj O rs: 'S* P > - 1 φ tr w - - <U rt s ® ^ •n 7, in lo Ό rt—»men 3 o 3 P E rH - -p
3 ro 3 M — t-· E
tn K tr tr c/i rt s •H ro rH rs) -rt > K ^ ' ' rt o) Z - - rt rs) so —7 33 CUO Os Os CO s — s g o •HO —- -Ή O rt ^ ~ E os E σ\ — oo i - 0 ro -H ro r~- O rs) n «o K ^
rH (0 (Tl rH rH SO s CO SD O
JJ !>, K - - P OS O) s w » <n tr m 0)·. —siirsi as
Wd)rH ΚΙ o SO rH 00 00 I
•rH -P rt -rH 4J Ό SD ' ^ tr rH rt C 00 O rH rt 1 rt ^ ‘ ^ rH -H rt O OS > -H O ·Γ1 rH E Ο- rt Dj O O * " rt P) W 100 h rt e m tr -h m S 00 v v rsj E -h -h tr tr E -h O 00 ^ K h mgrt Λί (3 . 1 Λί rt H fO w O g
O Ή ; ·· ·· O rH PS
Ai 3 rH . 3 Ai 3 g ·· •h ω < - p» — -o w a *0 M M liP rt <X> w — rt — rt— >( — —
PhtHO) PJ ΙΛ In rH O)
•rH
Ό
I I -H I -rH
NH M -HV
•H rH O rH I H
rH t^rH 0-H 1) >S >lAi W rH °
n - >1 1 G 4J >ii-H
« cj p tr ρ _ ^ rt ><a:
1 K 3 1 Ό O -H C O
CO Λ C >1 [ K
[ I · O -H JS «o Ä MH *0 Y J tn Ό -H T . -H I >1
Ai -H P « · o o rH P IN ^'TT1
O ' O I K s I P
1 tr rt -H O Ό Ό· P
' I P C — -H I I
-rS? — rt -H I Ρ Ή g Si» ^ S3-5 t sss U iss
*7V C rH P O '— e P
f ] o >1 a) ο lOrt UJ 3§£ V p o 8 §τί£ V12® 3 JS-S'
/—( A ft-H 0X—N
r- ^ S £ YJ^ g se \ — — C E ' ro
>=\ I 1 0 · 1 ^ S
/ 2. tr o) Λ E oi 1 a
g \ F \ P -H ^ C O
-H ' 1 I rt rt I -H P
w rH tr Λί W Hfl 0.
ω 170 93113 ^ 00 00
K vo in K
rsj - (N i-H
_ ·*τ m oo m -r I - Γ" o IN (N - - * o oo »h oh ·— -—- m - * — m i £ X - ro *4* E -ro UO H 00 4J | p in - 1
m in *> *> Φ VO - SJ Ή VO
Ό «a> — ffi Ό m 04 ro P oo 3 v S in C - rH W - —· C ro ^ 3 oh - — id > £ M - W — > •H v ffi O -H » !£ O rt
rt ^ (N Ί ^ (0 —. ro vo rt X
CU £ rH » E CU £ * 4J E (N
•HO — r- -HO -h w —·
£ rH V I E O ^ 4J t CO
o i—l JC vf VO K O ro 33 W 0O > X 04
r-H n > rl OO rH OJ rt ! VO O
4J _ - » —> 4-1 <_*>**'-'-
φ.· —. rot"- <D · —χ ιβ N M OV
UI 0) VO 00 I oo t/l φ VO TT (0 ^ I
•H P X) OM VO ~ 00 -rl P Ό r\l P tTOO
rH t/l I _ 00 ^ rH C/3 I «. W --· <n - in i—I -H O m · E M rH -H O m rt E oo r— - rt Dl CO I rs) I rt CU (Λ i > * I oo --π ω S o - ·*τ -H tn s oo ^vnoo £ -h Q ov » X **· E-HQoo-ffi o O) E — ^ — rH Q) E — *ω(Ν(β- —
Λί <0 ιηΕ^-'Γ" rt rH -r-ι E
O rH K O H OS
M 3 S .. * 3 S ..
•rl C/3 2 «O -H t/l 2 -o
C/3 M
Cu rH m Cy rH 04
I I I
— c — •rl *r| -rl
rH OH
I >1 -rl to «T >1 ή >1
I CU O CU
co ω o
„ -H Cl P M
G Ό cu rl G * o< M -H -H L fl *2 ’Ή ’Ή
S HH £ +»*H
V O >1-H T «o _ ω SO ^ ·η pit)
r | 4-» C -H Jf* H CH
SJ.I «iin * to Φ P
-H 144 o U S MH O
V, P rH Y Ό I rH
Ύ -rl l Ai I -H ro
>r* rH ro O v U '— O
s s-s (J äi-s i 34·£ g
P I ·Η o —-H-H
P ,-( rt I rH P
ft-rl P /\ X ΓΗ biP
Ä I rH I CO J2— U I t* I
H 03 iP-H ν' -H C-H
Y '-'Sfi HOC
/-( -e C-H >==l >lA-H
• \ *rl O -H ί Z S p -rl ov w 21 x) A w o \ a P rt ω vo ipp r~ Φ ^ Ui /Y νγ «n rt rt E -h rt
• Γ I r I H * IrHP
E V/ z,- J 04 -H Φ E H SJ)
•H ^ \Hft -H \ >1 CU
* t/l I ΪΡ-rl UI I I -rl ca r4>icu w ή cu
II
93113 171 n r1· Γ" 'T (N ΓΜ nH " ' -H ή o
M O ° O
^ rs rs m m
f—H rH
m id
m <N ro ^ TT
P ' ' 4-> {/} 00 O' φ VO VO φ ..
Ό Ό vo vd d 2 3 .· cn σν 5 o ..
w — σ' o MO — vo cm •H O >2 ' 1 -H t" o 0101 (O (N O rH Cö t—I rM 2 ' C U X rH »-< β rH x 00 00 •H O m -H I 00 £ <Ti · g o · O c0 -rl »H Γ» O' o Ή ·Η o oo m i—i w · rc ^ M f—i w · m m P >1 ΓΊ - 1 4J >i ni X » -
Il ·' lx H r- r- <u ·· ix H vo vo
WQJrHU tOdJrHU
•H 4J Λ 1/1 ·Η D d) W
rH W C O oi O' r-l W CO VO Γ~ r-l Ή Iti ^ 00 O rH -H IÖ ro ro ΓΗ (OOiOiX rj - Iti Q) O) Z o 1· •Hwfim'-'vo r~ -h w d o\ vo vo g -H -rH ro S1 g -H ·<Η rs m m
(UErtX φ E <0 X
Λ1 fO d O ^ ?0 d rs O Ή M rs ·· ·· O H ϋ es X 3 r-l u · d 1 3 rH U · d
-P V) < ^ Αί-'-Ρ ,1 -P
W W 10 (fl W 1 iti (ti Λ # Λ # X rH CS iJ W [n| rH CH —
•H I
Il rH -rl
O -H >i M
WC >i <D
P Ή Ό ft
m -rl O -H -H
_ -H W X P A
U -P -P OS >1^
X r-. (fl . P<1H
r5 mS n iS
x sä y r5 0 T3 Dl T rs c
β "H «g - O
^ P -H ^ I Λ
X SH JH 1-1 P
° ° —JSS
1 -S X 332
r) Λΐ-a O
^2' sid'd 5 -pi1
O I 1 -H o 0) O
o S'-Η M u -HIP
_/ I rH o __/ H Cd / \ -H birl /\ >i-p >1
co ZX 1-1 ?h1 oo XX XJ X
rH bi i o rsl \/ C ·Ρ 1rl r- \ pi p r— \ QJ Ή x) L Z dl C >1 · i % I W ·Η
E V_/ Φ -H X E Y_^ rs P C
•H 1 Ä Ό ·Η -H ^ «ti -H
w I Ή p W I ·Η ·Η
• W Hd 1J X S' DO
,« 93113
Γ"~ CN
τΗ νο rsj ττ σι σ\ ι—ι * ** ΓΗ - Ο
O TT ΤΤ ι-Η rH
Η Η m <τι 4J -«a· γη 4-> ττ m Φ r~ co Ο - Τ3 ΧΛ 'Ο W ιο νο 3 νο νο d 3 0·· d Ο νο ro Μ Ο — 10 Ο 'V ^ rW <ν O ro ο ·Η νο ' nl Η (Ν 00 00 (0 <Η ·· 00 00 β Ή K 2 - - β Ή Ä •HI ττ 00 00 ·Η I Ο g . £ 00 (N (N Γ-~ ο ο -η ο ττ Οο-ηΚ o t- rH tO · ττ VO rH M 00 τ*
4J > ΓΜ Γ" * 4-> >1 · ® t" VO
α) >i in κ - vo ω ·· s o 10 <U Ή o VO I» dl rl · rH 4-> <β 10 -rl 4J CtJ 04 rH σι Γ-Ι M β O Γ- ro f—I (0 β rH O 00 rH -h nj ro o o rH -H rö O * - «e ft <u z u * - (βαωωοοο r- -H W β rH CO 00 -rl ia β O LT) m £ -H -H ro m in £ -H -H n <D E tö ffi tl) E rt 2 «J d ro M <β 3 en o rH M O) ·· ·· O rH .1* ro jddrHo · d ^id-HK · d
rl l/J < — M 4-> -H l/} .< ττ M -P
10 tO — <Ö r- W OI CO -— 0J
> m # Λ # >1 — — O ΙΪ eP d) # fn| rH C\1 l4 '-r CO '-r fcl rH (N — I-} '—' CO —·
I -H — β •H ·Η rH **H
>ιΌ
Sh-H
I rr Ό P
- 0 y -H tl) O Λ-H W M ft W UT) N >1·Π : oj ι cd ·η · ft ft . ro x Sh t ^ Q-r-H o rt 01
e; H V ÄB
I I Μ ^ β
n rH TT Ό I O
'T. I I >* £ rH Λ
te F IP
a -H -H -H u - CO
z, γΙΌΌ Y -H Ai ό ö p
H4J-H o d I -H
O ftiJO U Λ T) O -rH -rt τΗ / Ή I ·<Η _/ '—I 4-1 SH /-C rl β p S=8, V2!n ^3 ro firH-rl TT X β-ΗΛί
^ X= ^ /=¾ iS^S
• / 2 ι Ό -H · \ ? ι to Ό H V f ΓΟ -H rH £ ^ 4J >i .5 — P -P -r m Ä ; 10 I >T >T to I -rl -rj w TT ft β Μ τ 4-1 Ό I! 173 95113 4J* «. σι *· η σι jr! - - K h· o oo oo te VO CH M— - fS —' - · H νί n -- σι >
CJ M M VO"— “Ml CD
oo vo · *— co r- i—i * ro > K - ui VO f— co * (D M Γ" * “
4J ro H1 -P | H· M I 00 K
Q) * · o ΓΗ -H Γ~~ M
Ό e/) vo vn Ό oo ^ » 4-> m - -—· 3 3 * — X W * —* 3 jJUrsiEoJOr-go di ,h vo WO —- > vo •H nro M in * » rt “ *· *· ·—
rt CJ ·· 2 - *· rt i" ^umrt^KH H
CO ä oo oo CM en-^-PEMMCJ
•H oo O -Hl — “ W i ffi E »h (N ε oo - vo rt “ oo n
O i—I ffi 00 rH 0 VO X M I > K Is O I
I in M CS M (NJ O n I—I «· +
jj o · ÖC- - P - m - - - m S
<D m ·η o r— r~ o) ·· — - ω » h ^ W M W · W CD VO o I *4") '—" i * •H rs -H +J Ό m vo uo rs -rs >H ·· >1 H O O MMl-OO-VO-Ch — 00 rH CD Ή O H* VO M -H OCN - M Γ— “E 00 rt -P rt W cj - * rt ft e/} i n w - i r-~ •h tn CO σι σ> -h w S o «voin »n
E -H rt n in in E Ή Ω oo - > ro - K
CD ft m 2 CD E — »*->0(0 - n E
Ai W fi ro M rt .H E M ·η r- £ —
O ·Η ·Η rs O Ή (JS
Ai E ^ K · 3 Ai 3 S .. W
•H rt 3 m Ai -P M W 2 *o S
W rH rS W — rt — U) > C <h O rt <* rt <#> > " - —- M UI >< — J — W — Ph »h rs n
I I
\ -H
•H I C
rH O *H
i* W M
>i -PM
C rt +J
ι-t o -h rt
CJ S3 — -PH
Km cj ~ <d • S I rt K Ή Dl . n Ai ro rH -h
Tm · £o V ??3 Q 51 <n M 'S* M T >i\ (N I I O iff D< Ή
K — C M g IM
CJ ·Η·ΗΛ! Υ ,σ> >i
— M Ό O JL
^M -O f ? ™ O
f 1 -P O >1 ^z> '“••Q
t-J e MÄ O I P-H
(D 4-i M cj M rt Ό
S Ä57 r-( -HMM
/ ^ C
CO ZÄ S-H-H \ J* ><·*
in \/ C M -H vo >= ^ I O
- H äss ^ O Hi . 4 2 I Ό M '· ' C e >1 E \_1/ in M φ E <D -H Ä
M — M ft M Λ Ό M
. Ui I >4-H W I M M
pq h· ft ft Pii trM4J
174 93113 > - · * - - <u — >
M — I—I N 0) W
E — 53 r-t - ~ > r- e
- Ή QJ 53 II - VD
|T fN I—I i—I h) K H ‘ - * ή - 53 ,η vo v .—. vo co — ac E r- -P - —- rO m oo οί (0 —
rj< -r—1 -—- » ^ * γ- ·ι—i W ID
m 53 rH 53---1 « N ffl H H oj^^-- ττΟΟ'-'ΐ _ i σι 53 ov
\J I ·. «. V£> 4J VO * LT) I
Cl) m r~ o m O n in ^ σι T) σ\ I fM ^ T) vo - in^ 3 - o - r-\ 3 ^ tT » CTl ~ · 3 U oa —- "T 00 H 3 U Ol - N o > wo · ·. I WO - · - (1) •HOV » > Ό oi * ^ -HO » — > r- - >—I — fO vo ^-.0) σ\ -π <ti r- .—. E a> — ή
C iH P e—I - - E O £3 rH P rH - E - U
HI c -—* I— a3 -HI — 53 53 E rH fc*53 -n E cm «K - K - h n
O VO B K rl » B I O vo g N S h K ’— I
i—I oi rH —· (N + »H tJ· rH CO «H +
+J _. — -H W —· S P —- —' — Ή --- O S
φ .. —. 4J O ·· —· P VO
η li mm oi m > n w fl) vdo»-,owvd*· •H P Ό -<r σ> m B N vo -H P Ό m Ή id rH rH o
rH W I «. » t> in » CJV rH W I ».-->- rH »H
hhOn'I' ideoin ιΗ-ηΟγμ^όΛοοι ^ cö Cu co i i π3 I id ft ω ι ι ι <β i m
•HWSrHvn4JrHt--N -H w S m m in *J n h N
EHOo^1 BiniiN E ·Η Qo-oocmwcti *- \ cuE'— - *· fd - - E fl) E --.--(0 - tH e
,¾ id ^ 'r > oo X id h n m > r~ rH
O rH OJ ·· o r-i x
X 2 E .. W >J3S.. W
•Hwa«o ε ·ημζ·ο ε w w
Cm| H CN co Cm f iH oi en
•H
I H I
JL >i <y -H D< rH I Ό-Η N- >fj Ή Ä a G -HE K ft o K HO « ' £ tHÄ ' ί2^ϊ
Φ =¾ 9 tL
T ^ ^ H OO
^ ^ O H £ ' -g-H
N I Π Λ r? H n w u h m o
U v m 5 V r)A!H
W JL2o i >1·Ή X
I hhS r*'* ^11-1 0 Λ sss y s »tS ie»
t—( ί-Η-Η w 2;k £3 V
o- Is.S “ X Φ H C
^ Vs 1« · o -8¾
• {z Vw“ e C0 4JW
•h ^ Ci oö 2 n
W , -H o W
« W Ti 4J ft 11 93113 175 _ » * * o c in ιΗ 'K *“ ' c e _ . ÖC t—t —·
_ > g * cm —- B
a; * i-i <U ffi — *-* M K N H CO VO ' . . tJ· · B H ffl Ή ffi hui > n vo > u) 0 -w- ffi — vo * τ m — e*! nj ro 'T n i rd
«. 00 ·Π —· O *. I CM > O
^ ΓΜ CM ,Η^ΤιΠίΰνΟ I - m o ι o ~ eö - — (M ^ o σι o «J « Tj. 4-> m · +j oi - » i JJ ofN in I > (U * CM VO VO VO <D * ' Id > ® Ό y—| 00 IVO'-' Ό H - ς > Ό rl
3 - * «h - · 3 7 E
3 .> CM — H M > 3 ^ 00 ·
(/} o W «—n ·* to EC
•H N ' > VO ' rH ~ -H N SC — - 1-1 ^7
<0 Hr! .—. O) — rH (0 B K ^ --- rH
C ^ g -H 'E ' U c vo (N hH g O
•H II -- KK -H || — — <·Ή in X
g (U, - B ' rH CO g t-3 ' ' VO ro O K K rH K — I O σ vo vo K ' i * CO rH tH + · oo CO rH rH +
jJ τΙ — — Ή —- O S 4-1 +J''l0—'rHS
d) —- 4J tt^· <d — rH ti i — ω vo * n m m n * in vo *. i i coo H ΰ E ^ oi I0CMHVO -H Ό K ^ CO in <N CM o r-i i vo *· - > ' rH r— i-H I n m 00 o - - σ.
i—| O ·— CM ^ dj 00 I CO I—I o — ' ' ' CO rl CO
Π} UJ I I dj I in dj W rH CM VO I i-H
•HSr-σνο-Ρνοσνκι -h Sr- r- N
g Q oo co m m σ ' \ E Poo --- σ' ' y 5 - o g α) — - — g
M o rH > r- rH M o <n E E r- E
OK ·· O K
M S ·· W M S ·. W
•rH Z *o S Ή 55 *o S
in ω > — — >1 — tul rH m ΚΙ rH C4 i i i — 4-» fi •H (ϋ ·Η rH M Oi
f* <u -tH -H
>1 a rH JH
Ό -H O 4J
_ ·η a w i
u ΙΗ O 4-1-H
B tx E - dJ C
CO a O a -H-H
1 X5 K 4J -H
co **> — in
SS
V Ciö s es B I e Ό a
g rH o J* -H -H
« I Λ g »H a
-7, — V4 -H Y >1 O
B -H dl -Ö Y a E
U rH Ai -H 1 10 t tejg Λ =« 4- 4-1 >lrH > I -rl
C Sh* g (MH
1 < O) I O O ^ >H
''-S' a^· jh 5^ i ϊχ o «HIO ,-( rl firl u rHCiX /' Ι0Ό
/ ίχ-ΗΚ! CO 2K -H Λ-H
/-( ίχΌ·Η V rH (H M
^ W 2B 4-» -H IH O V_ >1 dJ O
£) m d) rH 4-1 00 /% >1 Ai <-H
E O l l ? 4JHJ<
>== I in -H · \—ti :0 rH O
* / 2; ^4J c E ω § \ f h- dj -h -h x: so •rj ' i -h -h tn i i >i . « Tr .μ tn ω : ω 176 93113 ESIMERKKI 81 ^J^N^COOH + HN_N-(CHj)#CHj ^ ^f^g^sCOlQi"(CH,),CHs * 3HCl
Disykloheksyylikarbodi-iinidä (0,34 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen seokseen, joka sisälsi 0,34 g 2-83-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 0,37 g 1-dekyylipiperat-siinia, 0,33 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 10 ml N,N-dimetyyliformamidia, ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (5 ml) ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 2 N kloorivetyliuosta dioksaa-nissa. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,63 g l-dekyyli-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-piperatsiini-trihydrokloridia. Sulamispiste 170°C.
Alkuaineanalyysi (^3^1^40^½ .I^O): C (%) H (%) N (%) S {%) Cl {%)
LcisJc *
Saatu: 5°>59 7>9« le»M 5>87 1,148 50,50 7,81 10,22 6,.0/ 19^47 ESIMERKIT 82-85
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 81.
li 177 0 2 117 ^ ο I i j r- r-
in VO rH
.. cr> oo
Jr-Η t—I rH ' CJ N CM U 00 00
H H
VO
m r- cm cm jj - 4-1 Γ" σι (U 03 ID VO ¢) U ' >0 Ό m m 3 2 3 r·» 3 ' u) rr ^ w Ο «τι cn .p * - ·Η cm σι r~ (Ö ·· 125 H H id 5C 2 * *· CU *— rH rH CU cm <Τι <Ti •H O O -H O \ E ro cm E in n O m -H K o l" O 'S' -h · rH r~ rH ω Γ" rH σι ή w ro »H σι +j >ι · » * -P t>i <—t ffi - * <1) . to rH ffi t-~ Ό <D · S U Ό vn w o rH to 0) rH 03
p 4J (d CO -P 4-> CÖ CM
i—I M C rH VO 00 I—I W CO vn O
r—\ -H id u CM CM rH -P (fl M· CM M* fC ft <U 03 - - id ft <13 2 U ' •H ui CO U μ· m· ·ρ ω C ο σι σν E ·Η ·Η M· TT M* E -Η -H ro M· M* o) ε ίο z ai ε iti a
Ai «J 3 <p >i <ö 3 n
O rl ,¾ Cl ·· ·· o |H X CM
0 * 3 H ® · 3 * 3 H u · 3
4J -P 03 < 00 Ai 4J -P 03 < Ai -P
o ui r-ι tn -— <ö -— tn to -— ra -—- 3 > ^ ^ u n) dc id cp > ^ ^ id cp id cp 4J hl H N « [tl i—I CM iJ '— 1/1 ·—’ 3
4-1 I
4J ·Η
3 I C I
Ι-H -v-H ^
00 ·Η ·Η "H
ffi «H 10 7* as a δ SS T§ M ft CM Λ »i? »t? >1 ·Η ^ ä * Q. Qj i ro °v Γ, I “ ^ * V i£ ^ [ j — h h a 5n TrH V^J u u- " λ δ Ύ = 3 δ*
^ · \ C U co >i I O
J? I O | . S O' iH
K TJ> Xi 4-» I AÄ
O IP ^ 3 C O
— it X Λ -P P
(D ·Η I ·Ρ Ai CJ -H Ό *0 C E -2- rH -H H -P >1
§ e CJ Sfc ,L
Ai 2^ 4J >,.p Γ | C W P
Λ c Q 3 I Ό LI (D4J4J
p G) ¥ XJ M·-H HH Its I
c ._Γ -HIP O I -PH
c -rl /N H c O y> O- p C
<L> rH cn 22 >I-HH -/ λ^'Ί
C rH N(^ >lO M / \ O -rl -H
H Id IM \ -P-PO M ±x W >H W
rH -P 00 Γ=\ OHP 00 * >iP
HE V 2 E O Ό O^ico
rd a) · \_ff i w ^ · /=N i *0 P
•H E cohjä E 4 2 E -H w «e .p -rl \_ff — P ft
CJ fö CO I ·Η p UI I >*-H
: U5-nW rHPP W rH ft ft 178 93113 r- vo CM if I—I - - u cr> cn
rH t-H
^r ι-t ro *r *3· oo σ» 4J - ·. +J (Λ - φ {Λ vo vo (1) mm Ό Ό 3 3 3 m i-h 3 m cm
W CM (N CO rH rH
-r| - ·> -H Z - “
(Ö ·. gH Η (β OO
fi U —> rH rH G U . rH rH
•H O O -HO
£ m cm E vo ··
Om-HS CO rH O co Ή -—· vo t—t iHWm 00 rH rH W Ο Γ~ ΓΗ-* ^ ffi - *· 4-> J>i CM - - il ·· S cm m vo Φ · pi X X vo vo W φ CÖ W Φ rH ·
-H 4-1 H CO -rl 4-1 CÖ CO
rH W CJ rH if if rH (/] G rH CM 00 rH-rHcOO VO r~ rH -H (0 O CM CTl co a φ w o * - Φ ft ω ω
•HWCO o O -rHWCO U CM rH
E ·Η ·η if m m E ·Ή -H if m m Φ E <ö2 O £ <ϋ Z.
Ai f(J 3 oo Ai S 3 m
O rH AS CM ·· ·· O rH Ai CO ·· V
A! 3 rH X · 3 Ai 3 Ή X . 3 rHw<rH a; 4J ·η w < ^ a; -p W CM w — <0 —· W CM (Λ -— CO -—-
> — (J « # iQ # »o (ÖrfPnJo«P
Im H cm '— pLi t—t cm — 1-3 — to —'
I I
I ·Η -rH *rH
—- -H rH -H
•H W bi W
H4J >14-) >i HJ ·ο Φ
Pi Jh -HU
T) Φ >H Φ •Ή CX| >1 0.
QM -H ft-H
>i ft I ft ft\ co \
I -H —-H
CO rH \ || I rH
"Ξ S TS V -S
δχ CM C I I G
Y 7 I Λ ~ y I Λ I · if Jh X ® ^ >h ^Z-m I « C· co ή (ö Γ 1 r-Ai V rHAi \>-/ τΗ ·Η ·Η I * >i'H ·Η 5 rH rH -φ ^2n, S-H Ό P δδΐ CJ sw ,-( 4J I 0 Z φ I o
' i_ _ φ if rH O ft if rH
CO ZX ·Η I p ·Η I M
X HCO ,-f rH c o \— i>i-H >h / \ >i-H Jh /T7 PiTi Ό to ZX ' ?iO Ό if \ // C-Ή >i ml V C-H >i 00 Φ rH £ 001 Y_ Φ rH Λ
m O -H Ή O-H
• I W Jh · V I W Jh
P CM 4-1 4-» E —It m 4J 4J
•rH '-r Φ I ·Η ·— Φ I
ω I ·Η ·Η M I ·Η -H
. M H +1 C W H 4» C
II
93113 179 ESIMERKKI 86 ni^C0N^-(CH,),-O ^
V* H W S
Qr^^CoCN-(CH>)*-0 cho
Liuokseen, joka sisälsi 40 mg 1-(3-fenyylipropyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiinia 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,5 ml muurahaishappo-etikkahappoanhydridi (5:3, v/v)-seosta ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (20 ml), laimennus pestiin 5-prosenttisella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin satiin 30 mg öljymäistä l-/3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-4-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia .
NMR (CDC13) 6: 1,6-2,0 (2H, m), 2,2-2,8 (8H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,7 (1H, m), 6,14 ja 6,4 (s, vastaavasti 1H), 7,0-7,5 (5H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,4-8,8 (3H, m) MS: m/z 424 (M+) ESIMERKKI 87
Qf^N^cOOH + HN_N-(CH, ),-(3 £^lTr * COOCCCH,), . ' νΧον3-(^)5<3 COOC (CH,), 180 93113 Lähtöaineina käytettiin 3-tert-butoksikarbonyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa (650 mg) ja 1-(3-fenyylipropyyliJpiperatsiinia (400 mg), jotka käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 54. Tuote puhdistettiin hydrokloridiksi muuntamatta pylväskromato-graafisesti silikageelillä (eluointiaine: etyyliasetaatti). Näin saatiin l-/3-(tert-butoksikarbonyyli)-2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-4-(3-fenyylipropyyli)piperat-siini (560 mg) Öljynä.
NMR (CDC13) δ: 1,40 (9H, s), 1,6-2,1 (2H, m), 2,2-2,8 (8H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 5,08 (1H, lev. t), 6,16 (1H, lev. s), 7,0-7,5 (5H, m), 8,4-8,8 (4H, m) MS: m/z 496 (M+) ESIMERKIT 88 JA 89
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 87.
li 93113 181 —« e * N I ·· ί— v TJ W «-» O £ > Ό in · - m cj ~ ^ Q ' _| * s, W ffi
ffi m h - * O «-I
* .H rH to — 4-J '—' a II -H —- 53 Ä 3 l"3 4J CN ·Η Ί* oo w o — (ti m n ·. <ti vo > 4J m - Ό > - σι oo Φ » η Ό n! m - Ό rvi <ti vo > * 3 *. » 4j nj I O) —« 3 53 W-r-lCOrH £ W .— (ti iH (ti * rH NWw>OVO‘‘ »0 53 W 53 53
Cj (— C3fn *· - - i—irH
-H n (tir-Em^- — '— E 1-3 ^< ·> w 53 O — ro - t-h -«a* o + v C O — -oo-- 4J S Ό * 'T 53 -H r— - 6 Q) ^ O — - CO +J r— to I N N Ί· — M * •H r~ ^ 53 Q 53 (β — - 53 r-l in POvo co (ti vo > K -- h I—I ro r—I O -r-i-ltinnJ —
(B CJ V TT (Ö —- W
•fH N Q ^ Ä Π «) I -P WOO
E Ufn-Hi-tairoW'ti’Cvo m g — »(till - - rti -(0 - ,¾ ri>l^o^>t-^oo 0 .· «
Ai CO S ·· •H s Z «o
W
ft] (N
CJ 4J
o 3
4J
s
U
P I -H
3 ro Ό H —
m I E
53 cm (0 I w m
; 53 53 -H O
CJ CJ Μ Λ γ ss.
53 w a;
CJ 4J I
I c τ
° Λ -H
A, S3 CJ -H kJ J23 c ε T„ ο ή C -H HJ (Jrl ω -h 0 <u o a; c I w (ti · u o P C3 E .¾ (0 .1 S δ o-η
C. C o 4J 4J
CJ -H CJ m —
a -H __/ e -H
•H r-j / \ I H
h 35 S n?“ eg »ti E \_ I Ό •Ή 0) · >=\ ft ·Η
e * g ^ H
CJ. *H \ ^ I >( (β w a ft
W
93113
f—I
o rt
«. -n CO
ro > h m - ^ ^ - LD > —» ffi ''i - X u
►g CO I lT> — i—I r—I
4-> LO CTl ·— ~— a) _ -h - - as - x) 4J ΓΟ ~ rH O ffi
3 in to to * «H
3 * <Ö -H oo
CO ro > Λ · 4J I
•h i rt n > to t" m rt vo rt EC 0) rt - r— G ~ .μ r- >-h > r-· •H ΓΜ W II rt oo £ rt *-3 -rt O — * > K 4J - ‘ + — - «N to EC —
4-> S EC - -P'—rtoBC
O —· (S| n i> Ή Ή (0 W w * VO —'
•H r~ EC
rH nm n n I1 ia r> rH rH ^ o ^ ~ - rt o cm * r- oo
rt N Q I ro VO —' 00 I I
E \ U o m K m oo ί1 di E — * rt * i—(
Ai (N T-i co -— m vo oo 0 ·· 04
Ai W S ·· •H S 55 «o to a rH rsi
H
•rH
•H
Ql Ό to o Ai to ^ St! m Λ rt te o -h
U >H P
Y a— ( -H ·Η
O rH rH
ό ^
S»/ <U -H
T iw >H
r> jr i >i K ?: ro a
U U — I
\ / I ro z a—-h O ^ i Ό
U I CM -H
y-( * ^ § en V* 333 β Χλ SS5
• /2: P to M
g \ F «4J « .5 E e Ai
to I Φ I
ω z λ ·μ· ESIMERKKI 90 93113
. ,,Ρ , 1) DCC.HOBT
LI K COOH + HN N-CCHj^CH, -r—^
H '—' 2) HOOC-CH
II
CHCOOH
S'l * CHCOOH
^jg^COiTjJ-CCH, )r CH, · HOOC CH
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,82 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen seokseen, joka sisälsi 0,84 g 2-(3-pyridyyli)-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 0,79 g 1-oktyylipipe-ratsiinia, 0,54 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, liukene,-maton aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafi-sesti silikageelillä (eluointiaine: 10 % metanoli-etyyli-asetaatti), saatu öljy liuotettiin 25 ml:aan etanolia ja lisättiin 0,32 g fumaarihappoa. Seoksen annettiin seistä 2 päivää, minkä jälkeen saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 0,72 g l-oktyyli-4-/2-(3-pyridyyli)-tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiinifumaraattia. Sulamsipiste 135°C.
Alkuaineanalyysi (C25H38N4°5S^* C (t) H (%) N (%) S (%)
Saatu: 59,27 7,56 11,06 6,33 \ 59,01 7,66 10,95 6,27 ESIMERKIT 91-94 184 93113
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 90.
Il 93113 185 • · • · · ” VO I— woo
W <N rH m 0~ VO
4J mw- - P OW- - <n O vo O 0)
-O'* *0 Z
d Z d ^ C (Νοοσι d ω ro os r- (A Kf'-vo •H x Z * - -Η ro Z " *
(0 VOOO t0 rsl rH rH
CO (N rH rH GOO Ή rH
•H O O -HO"" £ m — £<» 0 r~ os m o <n -h voin
rH -H CM (N rH (A rH CN
4J IASG" - 4-1 >1 W " <ϋ··>ι VO VO Q)”S Γ"Γ"
W <D fcx (A 0) rH
•H P rH -H P tO
rH (A tO C4 04 r-l W C CNO
iH-HG OS VO Η -H tO Γ" ID
to ft <u o * - to ft <u o " -H (A G OO -H (A G Γ" O' 6 -Η -Η νο νο E *H -H m m <D g tO 0) E to * S d * <5 q ο Ο Ή .Si .... O rH .Si ·· ” 4-> .Si G rH .d .Sidr-J *d
O -HW<< Λ5 P -HW«< >J4J
H w 1/3 -—- CtJ -—· (A (A — tO —
4J > tO dP ιβ c/P >i <0 dP tO dP
tl rl (N vd -— t/3 — In H N id —- W ’— d 4-* 4-· d
i“I I
(0 ""
K I -H I
-HH PI
M >i *0 P
>1 >1 -rH rt
ft G P P
I O —· ω K ro Λ -H ft QO I « ro U m Λί g S=ö >3 g ^ s 2¾ "" 9 u -«r bi-π u tc tc u >i ** y I Sp 0 = 0 >1 >1
Wo -HIP w O ft C
<1) -H H2 rH rr (0 W O 1 O
GE VW >ι i to OO'
C-H > Sen γ K
Q) G /Zs ft-H to I I to -H
vi f I 0 -d E ^Zv. γη m p Λ C UJ P-rl3 f ] p p <u § curl ^ J ' τ' ^ G R -HO-H Z ^ >1 to
C-H 9 rH (A G P iSP
0) rH /-( £>ί P -Η Ο ή I (0 G H \ · S Ό -H /- ( TL § -H to rH CO ZW c-Η (A CM / V . £»'?
rH -Η OS X <0 P P OS CO ZW S G MH
rH g V— »4H "" to W -H I
(0 δ · / > I -H H · \ ii Ό -H
•H .si E \ £ ^ H £ § /¾. S
g -H ^—» "" ft -H V.? rH Ή
δ (0 (A I Pi’H (A ^^ I Ο -H
v^-riU rH TJ ft W rH (A (A
93113 CO CO rH ΓΟ m m in id P O P o co φ Q) ^4· 10 10
Ό Z Ό Z
3 -s· 3 vo G ro G co r— oo co ® (0 S ro cm •H ro -H -*r (0 CM <0 <N SS rH T-l
CU C U U fH «H
•H — Ή O w E ε ro O O -H O m -h r- co O 10 O oo «-HM roro p oo Jh r~ r- P i* ® - 0) 'S' P"i CO " - Cl) · pi r-
M i—( rH lO VO CO 0) rH
•H Iti -H P Iti
i—I ·· G rH CO G rH lO
H QJ (d H *H id Lf) ^ iti P 0) ·· iti Pu O O ~ •H CO G — -H CO C 00 00 ε -H -H etP —' E -H -H m m 0) Oi «ti &P (UEiti
Ai CO G ^ Ai Iti G
O --H Ai ·· O «H M ....
Ai E Ή · G Ai G Ή «G
•H iti < M P -H CO < Ai P
CO rH Wlti CO 10—«Iti t* G — iti iti > — — Iti öP Iti
En CO «N iG CO En Ή rs iG «— CO
I 'v.
•H -H I
P —I O
td >1 >1 Oi " " O ft-X ·Η 5- EC q i G 1 Pi O U CJ ^ o V g=g7 U . O 33
S g SS IS s SS
5 g ii ~ B-S 3 g
K x I >ι·Η a U P .Q
U —> pi P g O >1 P
V -HIP Cp O Oi Iti
I rH Iti I td I Ai -H
pZs. t>i I Iti -T ro -H P
Il >i C U — rH P
) P -H Iti I I t>i Iti ~ G Ό E ^Z^ ΓΗ >1 Iti
g Cl) -H G O I P
/ Oi rH P (J I 'i* Iti
/-( ' -H o -H _/ "* I E
/ \ _ rH co G /~'Λ I G G
CO 2iC !>ιΡ ·Η ΓΛ *rw · -H-HP
ν' >1 «ti -H WZK ΗΌ I
ro \_ p -H CO -S· X tx-H -H
σν /=v 0) P P en >=». ρι —I c
{ Z E — iti /X P O -rH
• \ F I -H P · \ f1 Oi 10 -H
E vrH (1) E ' (1) P co
•H ^ Οι -H Λ Iti P
CO I pi -H CO I -H Iti ω oi w —1 p p \ ) ESIMERKIT 95 - 131 187 93113
Seuraavat esimerkkien 95 - 105 yhdisteet, esimerkkien 106 - 116 yhdisteet ja esimerkkien 117 - 131 yhdisteet saatiin vastaavasti samalla tavoin kuin esimerkeissä 54, 87 ja 90.
• · 188 93113
* * CO rH
►h oo - S3 '—I '—· σι rH 00 t —· CM U - _ - cm E -r oo r-~
"<S· 1—I 1—1 1—I
oo I --^ cm ^ r~· a o
„ OO rH * 00 ID
CM - - —' fl\ Η ίΟ p I CM -— I OP 10 - Φ cm S3 (N oo S3 a) mm
Ό O'! - 1—( 1—I Γ" co 'O
3 .. — — * - I 2 3 rH E 00 00 rH 3 Γ-to a oo I + w <t\ lo -Η » > H N « + -H 2 -
nj .—. 5J - σι -—· s *0 o i—I i—I
C e cm to - e ·— C3 Ο Ή i—< •P —' I Γ~~ Ή ιΠ ·· £ «O - CM E P* — O 5300-53 m O <p >p Ο σ' o vo co - — «Ρ -r I w cm oo tn ρ _ - to E ^ P <n in 53 S3 - a) — CM N φ P* t>1 CM vote CO VO o I -- CM \ W «Ρ rH · •H X3 oo n· — S3 r- E -P <ti <o I—i I .* *? £ 1/1 - rl · fi Η Γ" tn
rH O rH - -- CO — rH φ (ti O CM CO
fti ΙΟ i CM - I 5) (ti P Φ CO O - •P S cm S3 oo cm < -P (/) c3 Ο σ\ σι E O CM - rH -τ m Cm E ·Ρ ·Ρ m η· n· φ —- » — >ρ - - — —- Φ Οι ο3 2 X ,η Ε — γ- oo Ε Ai w 3 :·νο 0 05 ·· 0 ·Ρ X σι
Ai S .. co Ai E rH 2 · 3 φ •h2‘o S ·ρ «ti < n· Ai Ρ 4J Μ ω rH cm ω rä — o > — — >- 3 — o m # m # 5) Oil rH CM Cm CO «M — iJ '—' to —
P
3 p
4-» I
s o
rH I P
«ti I — I Ό 53 co -H n >i I — I rH —' X3 —. I -rt . |x I ·Η
•Ρ -M· P S M· P
. rH I 4-1 Γ | Ό I -P
V & ΐίΛ
QO rH e _ W >irH C
„ § " ?&S
>i e M Π .«new
S Οι O -P Cc I O -P
·. ®· ιΑ« I O Λ «ti
'Ti co CO P P ± C3 Ρ P
0w (0 Φ -P «ti <D
• i x Οι I ε Ai a φ -H ' CM ·>Η ·Η P >zr «o ·Η ·ρ e ε 1 1 τί.ft o τ'a
e -H r. -h >«—· o t1 C'T
φ e f ^ rH Ph-H .. >i Ph-P
X >1 I p 1-( >1 I <P
«ti C ^2^ PH·** t>H ΓΛ HrM p n· Ph
p fl) t2tc° -p » S-p « g * S
e nnu ¢) e a-o a >r E e a
C -P V / E -P o -P Uv >—v -p -p O
φ rH y—( .p X) P P \ - / U OOP
e rH w 2a Ό-PQiO VO 1 -H O* .
•P cti tn v/ i H ·Ρ H oi G ^ ^ n* rH -p -p
rH-ρσν \ m 0 Ή Λί ^ OHO
rH ε M - w >H O · I W Ph-p (βφ· i2 m-ppnP E «N+Jt>Hp •p m E \ i MtiCti -p ^ «ti C 0
£ -P I -P Φ >1 W I -P φ rH
φφϋ) |H4J«4HX3 W rH -P Uh Ai
• · tsej -rn| W
li 93113 189 m
I—I
o γ>- ·μ· co t-~ r- r^t·'- O - - 4-> m· rsj Φ ^ tn ld φ W-- Τ3 2 Ό ir> in 3 ro 3 3 U ro οο Γ' 3 U «— Μ Ο ® ο σι w Ο Ο m οο Η Ο ΓΟ - - Ή τ}< CN LD 'Τ Φ^ΤΓΜ ο σ\ cd t" Κ 2 ·* - c rH υ ι—ι GrHoo σ\ σι •H I —· ·Η I · £00 £ ΓΟ τΗ O ro ·η «π i-i o r~ -η · m ro ιΗ w r-~ m rH ω ro σ οο Ρ t>, - Ρ >ι rH a< *· ·> Φ ·· S νο νο φ · >1 U in m 03 Φ pH 03 φ rH w
•Η Ρ <d -Η Ρ Cd CN
rH ω Π σι 00 I-HWCO m τΗ f-H ·Η ίΟ VO Γ~· Η ·Η (d Μ* CM Μ· φ α φ - - m λ φ 2 υ * η ω C σν σι ·η w β «η γορο £ -Η -Η ·Μ· -Μ· £ -Η ·Η ro LT) ιΠ φ ε φ φ ε <β ® Μ cti 3 (3 3 νο
Ο ή λ; .. ·· O rH .* CM
Λ* 3 rH . 3 3 rH O · 3
-H W < M P -H W .< >— ,* P
W 03 ·—· cd —· 03 0) r— <0 — > — — a dP dj # > *— —» m # m #
Cu rH CN t_a — CO '— ft rH CM ij — CO '
-H "H
rH I Ό I
O Ή -H -* I
03 rH P -H φ P >1 O rH ft • Cd pi Ή Pi ·Η •H C M to ft Ρ φ O Ό \ 9 _ pl 99 § s
1 U >il Ή IL CO I C -H
"m Ό m· P m CO ΟΌ -HIP V · >— Λ -rl
SCO Ρ ^ I I I P P
Pi-Η -H X 2> CM H) o
w * ft I-H e I I ^ <H
I I Pi-H k. I -rl
.i. PO >ι·Η g vfH O
( I C 03 g I >c P
I ___ -HOP J "H Pc*Ö ^ 2^ rH Λ cd ,-( rH I p, 8 SS S, ·Π« ST5 _/ p y ·η X p c p
/-Λ Φ -H ft TJ -H P
wiXtff E ή — >»O 1
r~ "ν' O ι p*""1 oo \_ff & ·Η -H
σι Λ_/ CM pi rH σι 03 rH d
/““v — I >1 P Ο -H
• (. 2 I M* pi · β Μ ·Η £ \_/ CM I ft £ φ P 03
•H C Ο -Η Λ Cd P
.. 03 I -rl p 03 I H Id ω ηό ft ω »H p p 190 9311 3 cm in in n rH - - U n*
I—I rH
no σι r»
tj· vo o rH
4-) ^ 4-> W - - d) vo vo ¢) oo oo Ö Ό 3 3 3 .. Tj*n 30 o vo
to «—» cm σι WO VO<N
•H O Z ' -rH O Z - iti (N rH o to n oo
3053 rH rH 3 rH rH rH
•H o m -.Hi g m g m ή 0 <n -η τη co <n 0 in w r»m rH W O CO rH iSH CO 00 4-) >1 <N K » - 4-) S ·· 53 - 0) · >1 rH r- vo 0) ··!-(—· vo vo
WOi-HO WOrtfN
•H 4-) id W -rH 4-> C3 rH
i—I W CO «Η t-> rHWOJO 00 00
I—l-r-frtJ'i' O <71 rH -H a> CO N< rH
(00,02 0- - nj ft fi cm O - -HWClN n CM -HW-HO oo 00 g-ri-rin m in g-HnJco ^ *<r
Φ E «I a <Ug3Z
03 3 <n .* (O .ii Γ- 0 rH ,ΐί IN ·· ·· Ο Ή rH (N ·· ·· 3 Ή O · 3 Ai 3 < 53 · 3
•HtnxC^ ,ii 4J -rl (0 VD4«i4J
W W—>10— W rH w — <d —
>1 — — iti dP Iti dP > — — Ο Iti dP iti dP
tul rH (N — (/) —' [u rH CM '— l-3 '— CO —·
I — I
0 -HO
U rH Cl I Ό ί»Ό 4-1 >1 >l >1 <ti & t) JÖ
•H I ·Η -Η -H
4-* co ό at u ^ O “Ji .5 o ^
T G >.7 ·5 Ή tn AS
" td Pi'-v-H O CM γ § O “· HHM Ύ I <0
6 CM 0 rH 4-» I · CM W
U >1 Id o I Ai ^ Cl S M T — o I C <D * . 2-- a o ft Q nti r ) AS* f £3
^> 2"^ 1 <ti — , ft I
O ' -H J* -H 1 O ·**
rj rH -H rH BJ Cl I
/ t>irH i» S ft>H
/-( >1 >H >1 R -H C
K) Z53 4-) rH ft f* w "rl
Ι/' „ oio /—( Ai "H
ω Ε'τνι O ώ ia o-d P2_ö lift o tl "1 .
σι L J rH c >rl >H rH \ 3 rH Ή σι w .η H Ό /-^ι Λ O Ό I Ό >Η·Η ·1 i £ I W -rl . (N ·Η >» Cl g \_/ CO 4-) Cl g SH C O "H -r<d0
•rH I 0 ΦΗ W I -rl rH
W rH M <4H Λί W Z -C A!
**. M
II
191 93113 O ΙΟ m n* ·· rH » * — O ro ro
CM ΓΜ CN
I—I
O
Ui oo rH
m o o\ 4-> o 4-> w <D Tr 0) t— \o rt z Ό e N- 3 3 cn ro <N 3 00 ro
U tC (MO W ro rH
•rl ιο Z * - -HO Z '
(0 rH ro Γ0 rt O ·· IN (N
C O U »-H -H Co — rH rH
•H o — -H r-~ O
E oo E i (N
O vo -rl «h cn O m tC σi ro »πω t— m vo -h vo m ro jj i>i K - * 4J w · te - - O) ·· Pi in m <D ·· t>i i—i mm u> Φ iH Ui 0) tn ·
•H V «0 -rl +J rH CO
H 10 C! 0\ ΓΝ i—I Ui rt r—I VOrH
rH-Hrt ΓΟ rH rH -H CO N·** rt ft <D O ' - rt ft <D 10 U ' •Η ω e mm Ή w CO cn cn E -H -H **· N" E -rl -rl N< Ν' N· O E rt (DE rt te
M rt C *6 rt C «H
O rH Xi >r ·· O rH ÄJ (N ·· ··
C rH »C Λί C rH K · C
•H W < .* -P -H (Λ C l£> At P
Ui M —«rt'— W rH (0 — rt — t* — — rt'cPrttfP > — — o rt <*> rt <#> frl rH CN h rl N — '—- CO '—'
•H
•H
& w r) Λί
fj "H I O
H Vi I ro X}
. W tH\ "r »H
nj OrH I rt I rH -H (N X* ro t»iO /V 11 « — >ι·Η \ Γ rH "-'ί te f e »h o 1 m (NOO 'tr! rH «rl O rH «ei *
Q I iH M CO S-H-H
Q ^ rt 0 rf Drlt)
2 I Λ! M g · 0>*Ö-H
CÄs, -H ·Η *0 s_P — -iH iH
1 rH rH t>l | -rl rH o fcS5 g £83 o e i Ό 8 >u-> o
o O N· I O *o rt iH
,_/ Λ i -H ·Η-ηΌ /\ M C C y \ M P t* M ztd rt-H-H to Ätd >1 —X!
rH ΧΌ-Η CN NyT^ ft-H -H
O \ ΗΗΙ0 O \ · I H iH
rH W rH P rH Γ~\ CN i>1 P
4 Z Ai O rt V ? — >1 I
• \_/ 0WH · Λ_/ I Ό -H
ε 4-> P <D E CN -rl Ό
-rl (D rt ft *rl ^>,|H-H
Ui I -H -H w I >1 E
ω «H P ft W Z ft rt 192 93113 *· —·
<N
ΙΛ O rH
(no O m m w LO o p VO VO P O 10 ' ' <U rH rH d) ro oo r-
Ό Ό Z
3 3 ·—i
3 CJ m n· β «n m r-I
MO vo r* MUKmn •H Ή ·· 25' ' -HO 0325* (0 >h -— oo (ti Is* «p o o
C rH O «P rH C <N O rH rH
•H I (N -P ip E ΟΛ a El O o -p ov o r— O·** -h t—( id t—t m · oo r~ (N m m rn p S o as* * Ρτ-ιί>ιίΐ!' * <D · S · n· n* <u ·· J>i mm
M φ H (Ί M O <P
-M p dj rH *rl p (d
rH M CO (NO rH M β Γ~ rH
rH -P (ti (N VO 00 rH -P (ti (N rH
(ti D« O) W U ' ' (ti ft 0) U * •rl w £ o (N (N -H WC Ν' Ν’ g -rt -rl m n n> E -h -H m in <D E «Ö 53 O E Iti M Iti 2 r*> Ai S £ O rH Ai rH .. .. O rH Ai ^£rHW · 3 Ai 3 rH . 3
•P W .< N· ΑίΡ ·Η10< AiP
M rH Μ^*(β— M t/3 -—- <ΰ . (J «J «*> (ti c#> >— —* (0 c#> (ti <#> ft rH (N '—· l_q —· CO '—- ft <H CM 1-3 ’—-10-
H
Ό
I ·Ρ I
»H § -H
>1 W rH I
Ö( Ai >Crl
rt i o SO
n JQ ·0 -H
fSV W *r p ___ ·<Η E
Q" r 7? Q g £3
' — N Γ1 W I O
h? -P i / y M <n Λ
K rH -P ·\/ —' P
m >i e T . i m E S-π ώ (n Ai n p-η g il Ö O Ό o ^ ^
/ E -rH -rl O -P I -H
i—\ ·Ρ H Ό _/ rH -P Ό
Vffi H OH r—\ S C -rl
> Γ* Su h ÄSS S-H P
w-\ SP O ' C -P o
Π V-ry £ (ti rH N· W—\ . K ti H
O l X <D -P Ai O >=\ ti'PAi
rH \Γ -PPO rH 4» CHO
^-7 p -—· p \ F -pop . I ·Ρ T) · I M Ό
£ (N rH >1 E (NPS
•p w .p ^ (ti £1 W I S *P M I ·Ρ ·Ρ .. W 53 ·0 Ό W Ζ Ρ Ό
II
193 93113 » - Ν' - a co - g a co - a
ro w LO »H
w ·*--- I ^ a o k rgo oo (N m (N r- n· n· « w « ·. · ^ 00 vo σ\ (N ^ ^ p 00 VO I P I E t" <J) » (ti <N VO O) C0“· d ro -ro - - ’O H ς ‘ o d i r- oo d - E a r- d n oo d (N uo ~ m » σ - - w - — r-- •H m - -— ”~r - ® nj in a E *0 .— ro o - CO - -H Ö E’-'^-r
•HO —·*· * ·Ή '—’-E
ε o g — -h a E - Γ- O ro E P rH O a: o I *- ~ rH » M — CMTrrvia +
4J 32 - (0 P — - rH rH S
φ .. —» a > fN o — n- --
Ui Q) VO —- rH (ti - W VO VO I r- -h P Ό — (ti oo -h Ό σ o o vo H ID I co P t rH I » OV - m in >H -h O » σ ω σ rH O iH * — h· ιβ ft to ch - «J - (tiWj(N£r-
•H CO S I N· > t- -i-fScN I N
E -H P VO · EQin- -o ^
<Dg—-»in-- <D — » —· a n· E
M (ti (N - w — ·* «h E rH
o rH a TT — W E o a —- e ·· Λί d s ·. λ; s .. w •h w z *o -h a «o s w « > — — > ^ —
ai rH (N a rH (N
I -H co i οτ) 1 —-
co P -H .—. ~ I
Q-r H P f \ -rl N*
G is3 V |i.H
a N· ix H o -H >ι·Η B « JL?S 6 *£«
* . -H n· p w ft 0 P
tff rH i -H | I Λ (ti
0 >i C Ό .fc» fn U
8>ι·Η I I 1 Λ ω C Ό -H I J -H ft
O-H C VSZT W -H -H
• ( | H H H O JtfrHft • ft O -H O O >c->
dl O U 10 / P >i-H
O H p P I—\ O I rH
V ft nj (ti aa § T b
r Y ·Η ^4 rz>—y ·Η I
jTL rH p <D w_\_ Ό C ft
to aa bx—· ft >=\ I -H O
g v ha s Q
- Γ> ÄSM ^ ^ . ^—“ i >d *h · te J? i w >i g ΓΟ-HrH E 5 B ^ t!
H — H >1 -H ° ^ <0 C
UI I i>i >1 W I -H QJ
a rH ft C W rH P VH
93113 194 — r~ E °° U οο -¾1 τ3· σι ιτι * • τΗ - - 00 .—. οο ro - in h
CO m I
4-1 O W - * P oo fö o —' —
<U 'T oooo 0) - -n * E E
Ό 2 Ti ro 2 vo 2 i rsj - -
3 O cm m vo z3 rM is > S S
MO ffi VO ** M - “ —- *H rH
•H TT rH 2 ' * *H PJ ΙΛ S ^
m ro ΓΜ M' Ό" fö iH
G rH O rH rH G v - o σν •H | —- -i-l -—' —« -H - ··
E ή E £ E -p CO CO
O ro -H in ro O M I I
t—i m oo oo .. » ιβ f' r~ P *· P te te > " '
<u ·· ΪΧ VO VO <L> (M rl Hl t' <D
M 0> rH M — — fO
•H P »Ö *H — P
rH M C "M" σ\ i-H rOo N M ^
i—I -H m CTi VO i—I i—I *- ·* otf E E
maa» o - *· m u <n ^ t> •H M C in m -HP|I -
E -H -h vo vo £ U vo oo ‘ K K
Φ E m o .. - Ό vo »—i
Ai (Ö 3 Ai rl ro -T — o rH a: .... o tn
Ai d -h . G a: g ·· •H W < Ai P -H 2 <o
M 10 r. m — M
t> ·— -—- (OdPnJdP t>- -—
CP ή cm iJ — 10 — ärH
i I \
I ·Η -H
<M H rl I >H >1 — a >i
. ·Η I G
f I Ή I ro O
V S* O ~a l„ e -h χ/ «n m m -h e t \Ai
Π Ti-H Λ I -H
, ·Η -H Ό* Ή 1 p ό jy i >1 S* \ Q) -H R — >1
O 5"3 S 3A
T (3 2 h· m v2^ a-n 8 1 -H g O Ό
•HP rj P -H
__/ rH— Y a -H
Γ7\ t*-H -H /-( -H 0 -h
CO 22 >iH Ό tn ·7ΐτ> rH M G
M tH-H “n^233. >iP -H
t- V=_ P SE 00 \_ rH Ά Ή
o /J, G Ό m o G -H M
rH V? 0) *H M rH 42 0) P P
\—f Λ Pa; \ ,Γ p—m
• I >» O · I -H P
E rH aP E rH 0) •H — I P -H -- >1 a M I ro m M I >ι·Η w 2 — Ai W ho a li 195 93113
.— O t— — ΟΊ iH
co »h o co m Ln +J O 10 * - P OM- * φ T3· eri σ\ Φ CO 00 00
•Ö Z ’O Z
3 0 3 σ' 3 Cj cm o o 2 C_> ή m en w O 53 en r~ en O 53 «n σι •H o σ Z ' - -H VO «N Z ~ njr^HiOLn «ti σι «n ή o
β rH U «H »H β rH U Ή rH
•H I — -H I — g en E h< 0 vo -H (N r~ O σι -H nvo
rH W f- VO rH (0 i—· »—I
-P >i 53 - - -P >103·“ G) ·. >i mm Φ ·· mm
CQ Q) .—I M Q) |H
H -P «ti *H AJ «ti
1—| l/l C3 m (N rH CO β m rH
rH -H «ti Γ" m rH -rl «ti r~ m «0 ft φ O - - «ti ft Φ U-
•H · [fl β ^ H· ·Η 10 C o O
g -h -h vo vo g -H -H f" r- Φ g «β Φ £ <ö
Ai «ti β Λί «ti β 0 -H Λ! .... O rH M ·· ”
Ai β rH · β Ai β rH «2
•H CO < Ai -P -H CO *< Ai -P
in 10—»«ΰ'-' 10 tO'-'iti'-' - — Iti # Iti # «ti C*> «ti CÄ» h] H (M iJ^'CO'— Cu «H rsj P3 —· 10—·
•H
rH
, δ
i »a* Ό -H
' / \ (N 1 ·Η Ό
( > I -H JH-H
\ / "" C3 >i g |ZK rH *H 1 w h S3 ΠτΩ ». 4->rH 1 Λ O mo L ^ p
S .hJ3 S
T S-S 8 nj p O -H -H I -fc® . e e O OHO 10—( CD Ή /—( -S Se o /°°¾ o-o g «v» AS S 3, VJ 33 γη X__ —ha; »h o
/Λ l >i O · I CO
. 4 £ «N ft Λ E σ' -P
e v_> ^ i p -h -r 2
-H I CO (ti CO I -H
10 Z ^ Ai M Z -P
ω 93113 196
- VO
K - oo E H K - ^ oo
— r-l TT SC I
«. » —- | ro rr —. ffi O VO '—' C H ·Η »00 - oo — 4-> 00 Tf ^ * ω i oo ' te ro (ti r- i v ·— ·— 4-1 r* ' > - VO 4-» «-* i ® n ο w ^ m * o gfSrHa: Ό i (ti oo Ό - - — ro 3 p- σν 4J 3 ® r- <n il
Z3 - CO —- * 3 r-l - •"J
CO H ro «ti H — CO ^ ·> f~
•r4 | > e -HU. ~ I
(0 ,—| * «· (ti O ro S f' ti e ^ ' ' — te — V— <j v \ i i — •H ,-( E w ή K — -h en E w — «-i 1—1 E i ® O - — —- -f- O vo ^ vo - t—i — Λ K ^ ^ + en .—. - — — +
4J 4j <n en - vo S 4-» tein® S
φ i—i - r~~~ - — <y ··. f\j i ro vo —· tfl v — m i oo M <l) ^—· in —· vo •H — ® «mi co .r4 4-» —' *· -en rH ro ro oo (ti » ·*τ r~~ i—I to ro m vo oo ro i—I r-l _ « τι Γ~ - ro i—) ·ι-( i—I «. ·> ro
Iti U oO 00 (ti p4 U ro ~ Γ~ v
•H Q θ’ I 00 N -H Ui Q | — I ·—-N
E U ov o in — ^ ' - E Ή U (vj ® in ® \
m «_**.·>·> ® » — E O E v (N - rs! E
X o oo m r-ι E £ Λ! ra m v- ^ w O ® ·· O r-l «
S .. w M 2 S .. W
•H S *o S -H C/J Z *o S
Ui Ui M r-l OM M r-l CN ro
I O I
ro XJ (N
M I
I Iti Ή
. " (v| M H I
s Te £t 3 TS /-\ S'e S ei O se g O* S3 o = V §* T, So I Λ -rl -H ►£ H tn /Äv. MHC e 04-1 f 1 Iti O Ή T CO (ti
L 5,) a. Ui -H i Jö -H
Ä O 4J W Z Ό 4-» o C (ti 4-1 o -H —
^ ·ιΗ -rl (ti O E Ή -H
, / 6 4J M _/ ·Η (H Ό / \ 3 — <U /\ CO tx-rl r-l “ -n -rl (¾ CM w· ztc tl }? § : o ss$ " T> ?b° E / ti-HH E \ / (N a Λ
•H Λ M tx -H — I M
W I tx >1 W I oo (Ö W r-l ft fi W Ζ'-'Λί 93113 197 * ^ e e » - o .. x EC oo co —> 00 ^ to CO 00 »_* — in co co n i 4-» o W* - P CO O <d rH —- φ rj· vo in Φ - - ·γν - £ Ό X Ό og P*· 3 CM d | I t—-
d TT TT CO d IN UI Ό ~ EC
M® rH 00 W »--—»CO
•H r— 2 ' - -H cj (o m K w
(0 CM iH O (0 rH
CU rH rH C ---00 •H —· -H —« — — -rl - ε ε e e ε -p oo O *H «n in O M i —> w m* m· - - - to vo H-
P>1 EC - - P K S3 K > ‘S
φ >1 00 00 Φ (N N H Λ O ^ M rH W — — — id •H (0 »H — P - Γ" i—I C Ή rH rH CO © ·>3· CM W r» σ\
I-H fö in CM rH rH — - - *0 £ CO
(0Φ U- - rflUjMCOxP>
•rl d •'T "T -H Q | I I - N
£ -h vo vo EUvooo-EC^· Φ ro Φ — - -- tom £
Ai d Ai rl C^l N1 —r —» O Ai O Di
Ai rH . d Ai S .. W
-H < Ai P -rl 55 *o S
w w —» (0 —» W
> — <0 c»P rd <#P > ^ —»
ft| rH t-d '—' CO -— h H CM
I I —
Γ0 ·Η *H
QiH CM -H
M O as
„ O C ft I
Λ ·Η ·Η I I
£ 14¾ H ·» I -rl e G ific v _j A M pi CC ^ n *» I -H O C D -H Ό -rl
1 W W Φ w rH -rl W
/Zn Ai -P MH I >»rH JJ
Il O Id i i >t O ro
P -H co (' "Λ ft w M
5 d P — O P <D
O " Λ — I P cd ft
α Ίί I ·Η rT 5 ft-rl -H
--f te P H I ·Η r; ·Η P ft ! \ _ ö P C , Hrs “ X <y >1-H -H /-( >h-H -h
CO n/ U 4JCH-H M· ' ' SrH rH
rH \__ Ö I -H to M rH ^ ZX C >1 >1 rH / X _ H rH TJ SP rH X Φ >1 >1
\ 7* — H C Id >—» MH W C
• >-' ι P O P · £X I p o £ CM φ X) φ £ ^ CO Id Λ
•H ^ ft p ft -H ’—# -HP
w i h id H n i >1 id ta rH ft Ai ft W rH ft Ai 93113 198 «. Ό -O »—ι χ o ro - hj ^ ^ vo -a* · in «— O*·^- ^_ - > - H γΗ'ΤΝΓ'
'Tot" —· · td I
LO I ή m cm o o oo - K mt-Hi-HO'—
^ O - —· ι-l r~ -II - E
co-κε— - ^ r- +J I 'S' »-I 4-J ΓΜ
Φ yo -- vo O) I - -- EC
Ό -» * S ® T> og—•O—'^ 3 « -— o vo - d ro E n — 3 m E t— - i-" 3 - * 5* in -I in oj - K rs m •H * - in tH oo ·<Η Kr*«HOv <fl K I -a· vo ~ rö - 'tf *11 - —· β ρ·>»νο--ε C -- — o ^ r- ε •H — co r" r- — -Η ε — 1 - ε -- ι - r-r ε * ή - »h O jj m in N »K + O .. r— ro Ό 'r K + ττ ι— σι ^ m + κ r— *a* - m +
4-i — - - - w — S 4-) m - - - r- — S
φ ro— vo — φ — co in 53 — tn vo i · m tn ι ro - ·*τ •h — cho>->oo«h ·η o - · — r- en i—I ro - r-l φ —· φ - Γ" iH ro H »H — O E - 00 c-f r-teN - ι—I N ι—I 00 Γ0 ι-l 1-(--5-- 00-3·
(0 O i ro K I (ÖOrgro -I
•H Q in -o - o N -H Q(N -inffiVDN
ε Urr > K H X rf \ ε u in ‘ K m H -i \ o — - —' i—i k t—i - ε <u — - '' τ—ι - 1—I - ε X r-i E ~ T> ~ 00 X H E - in - 00 0(¾ ·· O (¾ .* s ·. w * s ·· w
•H Z *o S ·Η Z *o S
tn in > — > — —·
(H r-l IN pvi i—I CM
Q st PP It ·? 4-· ·Η n »» 0 ·Η <U C c-s e c e g g -S3 r is ä - «s glä H \ / ΉΗ •HO \C H ° ·* I—I tn . i>i tn
8 SS g SS
J? Ο,-Η ~ Ο -H
8 SS i SU
£Π ft’H td ·Η Ή 8 1¾¾ S SS5 in /\ C ·Η ε ^ / \ (D-H ε c-ι W ΖΚ Ο W 3 '-J Μ ZEC VW )-r 1Ö c4 »w >1 tn v-1 Ne' 1 ω V”\ 1 0** οο 0<Χ • /\ ro I Ο * / ν — 1 Ο ε — ro Λ Ε 4.? ·ΗηΛ
.5 V-/ w ·Η \_> Ό — U
ιη ι ι re w ι ι <β W ζ Γ4 Λί u ΖΟΊΛί Ιι 93113 199 * r~ —. in ρ - »o — ν 00
- E — I
K w tn oo m (N i ^ K * * eri in as — ro m —' m * i—i · - oo .. .. o o ~ ,—i tn —· w w o i—i i - -~r
m p*· vo n oo - E
p o - -P <n i m as Φ ti· KO io (1) ^ ττ -rs ·- Ό 2 Ό o oo m — as Z3 3 - Ή G n rH rH 30 . (N ‘ h « " w as r-~ vo w o « io *· •h ro - - -h oo ta * n - co o m ΓΜ .H rH <β ·*Τ K ID O Tr GUO rH »H G rH m E r- - as •H o ·Η I II II - 00 E oo gmt-j-t-j^io Ογμ-η ιο cn o h* as te m i ,H W «H ΓΜ .H ^ ID ^ r-~ + P t>i - ·> Ρ Ό— φ · >i r» r> Φ ·· — as r- ^ ω φ .—i w φ io s io «m
•h jj «o -H p Ό as ® · ·“ '"'J
I-H WC (N O rH W Iin - rH O —- ^ Ό H -H <β t" ID h -h O <- n - ^ £ e ro
(ΟΡιΦ ; * · ·* (Ö Or W I
•H WC Γ" Γ- -H W SroH-tnoO - ~ N
E -H -H tn in E ·η QooNNMasaS \ φ e <β φ ε » k v * h in ε AS Se AS ra o Os) H1 m · —- 0 Ή M .... O Ή Oi ·· AS 3 -H - 3 Ai 3 S ·· w
•H W r< Ai -P -H W J5 *o S
W w cd —· w >Ί — -— li # Ιβ # £> ·—‘ -—· -—· tn| rH CM »-3 '—- CO '—' tn] rH ΓΜ ro
•H
4J
Il 5 . I «ö v s„ #« m . O m i id g HH SS S 73* . § δδ y δ-Β Ssi B g g 2 § δ g ii3 „0=0 H Λ -H ^ o lie
O >1 Ρ P 3 as — e -H
m O Oi li II Ed ·Η ·Η *H
n S I Ai (0 O rH Ό W
y, as ro -H cd V >ι·Η -P
| rH p I piiH cd
X I > cd POP
f''2·'! Ν>ιΕ II CWΦ
Il I 3 kzJ V -P ft
| TT in ä Pr <d -H
O I ·Η rj ·Η·Η Oi o icc y hus . ·Η ·Η -H r—v >i ^ Ή
Γ- /-( ιΗ Ό ·Η 00 I h.k-1 ’ S ή H
»—I m κό -h W «Η I . P rH
iH Vr1 Ai —I P .H w—( Φ >1 >1 \ w o m >=» E Se • >=\ m w ρ · /X i Ό o E l ‘z Φ Ρ O e . \ r
•H \ Γ £ li O -H '-HP
W — I -H -H W I >1 <d
W H U Oi W rH Dr AS
93113 200 • · Μ σι ιο .η οο in o cg ·· «Λ σι σν Ρ O 10 Ρ —. - O -«r id id <U ΙΟ mm Ό Ζ TJ νο 3 -ί· 3 0 d O ro γμ d 'r oj co w O K voin w Z ro og •H i-H Z - * -H ί· Z -
(0 co (N O O fö U ro O O
G rH O »H rH COM »H f—I
H I — -H ro Γ" £ oo £ «n
Or- -H rH [~~ O rH O CN iH
1—t W in T I — ro ro
P >1 ffi ' P rH K
<D"t>1 vo vo (ti -H IOVO
w j) h w »-η ω •rl P (ti -H bn
rH WC OO O rH ·· pi VO O
h ή (ö m cm H oh r- m (ti cm o o *· - (β p (ti o - •H w c iH rH -H wc σι <n £ -H -H vo io E -H »0 m in 0) E «ö 1) Pi Cl
X (ti 3 X W C
O rH ^ ·· ·· O -rl ·ιΗ ·· ·· .¾ 3 Ή *3 J^E10 *3 hw< .* p -h «3 3 p W W — rö — I» H Ai W—'«ö — > " · li # Id dP > 3 rH id # fl #
Pm rH (N kJ - W — Pm CO < id -- CO —
I I
«a* -H
I I rH -rl „ K ^ -H -H £ -rl S p WO I H+J h? S -H ' * O O ö ίχρ Ö. R r*^1 ^
Φυ -H >i (ti o R^-, Pi · >H
m m Ό h id i CC S CM C (ti Π-u -HÖH 0=0 O -rl £ m HiJ2 fi o uv 3
R o I E L J o ft-h MH
O W Oi 3 O ‘—· rH -r|
" O P — MH I te -HOC
'Zi CC (ti I -H n H ΜΉ
ffi -H ro d 'Zi to P -H
CJ P^-H tC pi *ti W
ro I -H rj C -rl p I -H W 0) P (ti
.¾. rH I P I MH M
ΐ Λ f>i^ (ti -H-H «ti
l J pl-H M r"^ M rH CM
Ό rH QJ II X >i-r| O -H bn Oi 0 >1 Pi O O ρι·Η O P Ό \ __/ >1 C CM O <U -rl -r|
σ> / \ CM 0 ^ o _/ E MH
rH m ZZ i Λ -h (N / \ i >1 >1 rH O M H rH M Wrj CM CM pi
\_ — (ti >1 — I C
• /““N I X S · \_ I ro o
E i Z (N-H CM E M ro—jQ
H _0 SH 0 -H<Z \IP
W I >i M W \_/ I «N <0
Cd rH >i CM W rH \ Ai
II
201 931 1 3 e _ *r - ~ r- « a a
g K H (N
n m cm — —- .. m ^ JC - - i-l *3· oo — m m m r- to vo - - t— oo
.. oo - *—· VO I I
— VO ffi n in cn co r~ r-~ »πΚ-γμγο m to o o cm ^ t" — n> O - - +J I II to r- oo Φ m in 0) o ni i-o Ό Z Ό cm - - - — 3 <n d - - - JC — m·
3 U η Ο 3 cm m D1 m g g O
CO O Z ID Ί* to · ^
H in vo 2 - - ·Η * - - o -- £C
<fl 00 CM O O CÖ .—. -— Π3 — 3c; ·*τ (h h u h H C P E H CO H u
•H I —' -H — 00 — I
E cm E -- oo <-i O oo -H o m O x JC oo > in in + <h to >h o cm vo <m m en o + P t* ffi - - 4-i ^ - --2 <U S vo vo CJ —- rr - in co —
to <D —I to vo m σι — I I
•H 4-* <Τ5 ΉΤίσιΟΟ-ΙΛσι^ίΓ-· i—I to c r— id «—I I ^ — -—- inr-in i—I -H rtf O 00 I—I O tH CM CO -- - M4 txj a tu a - - - ajwii sc vo r- •HtflcJ σι oo Ή 2 m <η - in n E -h -H in in E Q m a> X · - -\
tu E Ό J) ^ - n o - ^ E
Ai m3 a: h (M ^ ^ ω E
O <H x O PS
Ai 3 -H · 3 a: 2 .. w •H CO i<C AS 4-> -H Z *o 2 to w -—- «o -—. to >i-— — td <*° m <*° > ~ —
pLir-tni (JJ — W fci rH CM
1 Ή I ^ 4-> I ·γ4 4-· I -H rt i—I cd ^ ·—I -H öi >1 <d
CU -H>(4J " CJ |X I M
K O rj ® o g·"*· «s
00 >· 1 «tl ^ , tS O i E
1 o * Q -L o u cB
1 M M 1 H \ O Oi-H M-l 0 ei m v i.8 1 . 2 ·—"H Ί-Ι r, υ H >ιΟ·Η
_ 0·ΗΗ·Η y>ilOtO
A O rH O C tS Oö4J4J
jr >i to -h g o tu m m
g >14-1 -H C/ SU 4-1 -H P
c «J to I tI4J dl i Φ-Η4-» 1 to—a
I 4-t 4J td f'*'» Ai -H -H
s 55-( ·<-( ~- Pi II O f~< a f to -h ti) 4->
Ai r-l (¾ g tl) S-H
5 O >ι·Η g ET)H
o u >i a r -h -h ^ ^ Ό TJ ^ /—Λ Ό j-i >1
/ \ ^ι·Η ·Η c/3 I C
*H ' L— Ä U H CM \7^ ^ Dl 0 m “ y2^ I >i >i ni \ - I Λ ι-t X a a i>i r-l >—\ n n P| • <*Z TA O · V* i i J2 to i (N <d to i i !x W r-t\Ai W H-r s 93113 202
KD CM iH
oo oo o r\i .. W' W - —~ mm ·· vo id rH “ ' o w
CO 00 o In 00 CO
in h cn m m co 4J o U » P Ob' ai ττ id co a) -¾1 co co
Ό Z 'O Z
3 rH 3 rH
3 O CO [" 3 CJ co ID O
w O K CM>H WOK m m Η σι id Z - - ·Η cn cd Z * - (0OO(N oo <ti r- <n o o
3 T—I CJ rH rH 3 rH Ο rH rH
•H I ·— -H I
E r~ £ cH
O 00 -H f—I t— ο Γ" ·Η <Tl CO
rH W Γ- f" rH W 00 CTl P >1 K ~ -P Pi K ' <D ·· >i m m Q) ·· pi m in
W QJ iH W <U rH
•H -p IÖ -H JJ Id iH M3 oo r-~ rH w 3 in cm I—I ·Η (tf Ο <N rH -H Ifl 0000 <t Oi O) CJ - - (0 fie O O * •HW3 r~n- -H w 3 oo oo E -H -H m m E -H -H m m <U E O 0) E <0 a: id 3 x m 3 O H M .... O rH Ai ....
Ai 3 rH ·3 Ai 3 ή · 3
•H CO < Ai -P -H l/J < Ai -P
w w —« <d ·—· w w—'<d — p id <#> rd &> P — ιβ # n) # b I—I rs] iJ'-'tO'-' b rH CN ij '—· V) I ·Η rH ·Η
III I Pi-P
\ TT (ö \ Pi-P
•H I E r -H I Iti — rH 3 3 .. rH (0
• CJ m Ph-H lp 1 K Pi I M
Φο >1Ό -H O >1 3 rt o a-π c fl o ft-h e R o ri h LI o ΟΌ 3
“ P o -rH KK p -rl UH
W g ftw W \ 0 = 0 0.Η-Η „ U —4J+J o ~0 3 ,—v CJ -H id rd Jf O *H W ·Η
« O rH-ΗΡ CC o rH -P -H
* o Ph -p <u cj S sm m cj k a γ E £-h p V 3 *H -H I 3 -P td i <i> rH a ^z-v o ^ p ^Z>. lp pi^ f 1 lp -H d)
Il 'H ^‘Η J -h rH a
Lr-J P Ό Ή Z pPi-H
Z O-H Ph o O Ph a
o O P Ph CJ SOS
CJ rH pH 3 __/ rH -H -H
co ,_/ Ai a O h· / \ »P P H
(N / \ I I Λ (NM ZK I >T Ph rH w zk a co p rH vs/ a a ph w^m-H Λ_ - I 3 . \ I I Ai -P · I co o
P /"“N co cn -H P e f Z co —- ,Q
-H «. Z — — rH (0 -H v> a \ I P
W I I pH id W I N m td rH N· Ph P W rH '', Ai 93113 203 - t. rn co *· > σν m * ^ U) O Λ 00 ^ g e ^ be·- - e' vo oo «o vo 5 li ; S S 5 - ; ! — ~ « ^ '-'-'«ra — g VO CN w 00 ro w —· vo ^ m w 40 ^ B h? «n ·- k S C1 ^ ® S 10 CN M· . S (N * . CN .. 00 ilo C“ ' l o w p» _>- σι o - * S ® « - }® Ί g * - -i ί ^ s h CM ^ OI W Ν’ 4-> N ^ S W ► ^ rl *· *· m f' W 3 in >e
T2 — U1 in ·» T 5 C* C* _ - O
3 pj ö - co U „ BB · ' ^ · W ^ ) 00 r-· ’d *. «. ^ N N B v
« n « « ^ 1 + c ««“SSbV
s S “ . N* n ^ -ä - - k f Ϊ 9 i ’e Bf^*“w n B ^3 ^ — * O in co m “ r- m jo “1 »n _ O Γ"- *' ' - CO 4-* *-*®^'0·**>ΗΓ-|
4-1 u> * v 2. «— ^ ω «o Ό ^ *- H
<U fN m « a « Ό ’Τ* T* ® *·
H Q O O 00 - - \ in ^ £ m 5 M M ?£ N
3 | * - “i g s e s gt " * 3 3 ' > rfl s Ή IN in ~ w -h § rH cn in — — t" .
•h — ·· ε ε w s _ ·· .·· jg 6 ·» a o g -*° a o g .* 2
Ai · -H
•H Λ
ra rH CN > rH CN
>1 M
b 5¾1 i m i g ^11 O m I " I Ή 3 Ή
Z S — -H Jm -H -H C
„A g Qg . ft^«
o L I w * -h Se X>S o O+J
u = u Η 'Ο o J? O n ra (0
• u >ι·Η Λ ·Η IN ö M P*4-> >H
^ O S.MH-P K K_K —> «o Φ n O £ ί>ι <TJ *P ·Η *H Qi B CC ο>|ο.α: cd o Ηυ·Η u m i ·η cd I o s,— o, v—' 0]ro rH >h O Ρΐ·Η ’'m mS-chcu r'2*'! ffi e h-h
,as 4J h S ε II « S
f ^ -rliCN I 3 ^"z/ UH t» tl I I G:"'- -¾1 UH O O Ό >1
V -rH, I I -H CJ G -H G
o 'O^ce ✓ -h>ho u I I -H-H /-( E >ιΛ·Η in / ·ν- Ό ·Η ® co Z B cd ft te 4-> CM /-\ *·Η·Η W CN v> I I rd +j rH CO ZB CN rH rH 4-» rH \_ ft CO Ai Cd v/^ jjxo Id >”\ — — -h Cd
. \ I.SwH · IlfHlH
g >—v m ft4-> Φ E \ 0 cocN^icd •5 { Z O »d ft -H ^ ra \ t i M -h -h ra iii3 ω ' rH' ft 4-1 ft W H T T Ή 204 93115 » ·. m . n
-—- <— VO O
ε ε ~ -
VO CO
^ - l
g 3 ~ S
- ~ « r^ o rs w eo 'C m *· oT ** ^ _ — I } o g“ CO VO CN w * ® m σι o f-t H CO *, P O o i—i P ro <1) -j- w - - o n s· g « ^ ^ Ό 2 vo vo -Ö ^ — v
3 -s· 3 . » ·. m m O
3 υ m d — ' in n «»
w o SQ 'j· oo w g g ·«» M
•Hror^-vom -H r» «s. »f (Ö in rs 2 - - rö *· ^ *7 1 °° γ
c i—i u o o c ω m m 1 J
•H I ’—" H H -H PS VO CS VO jL
E >p E w w * * ro * 0 m -h O w r» · w
rHW rH rH -g m ro ® _J
P >t ιη^ P
<u·. s K - - <D O ^ * S
wo-Η VO VO ω « > « Q ä
•H P 1X3 ·Η ? T I B
1 i w β 'Ί Jscooin kkN
^’ni» S m m yi m co in H W \ <x) a <D m m ixJ Sy ».«_».rsmo
•H wc υ * - h * H (s in SL iL B
E -H -H rH rH E Q ^ a» ε m vo vo o w ..
.* S 3 44 " CO
O rH 44 ·· OB?’ a 44 3 rH . d 44 S *· •H W < 44 P -P Ä to to — <X3 —. to _ Λ
>1—.—. «Ö c*P eel e*P |>i . (M
tn] rH (N i3 —- ΧΛ tn] ^ \ I I Il •H tj· (β g i p· (x3
„ f^'\ &Ϊ-5 Ί >"i -H »W
;· gJUg &S-3 O»
I 2 M rH ·Η O Oi rH -H
·? o a o -p «o o o -h n ^ _ — to ω 'T, o ριοω
B B-S 6 B_g SS S
v—/ CJ 3h s_x rj ·Η -H p
I O >ι P Φ I o rl p <D
►r o β r Oi A, Q >iP« a r'*'! K O-H-H ^»N » >1·Ρ·Ρ P rH a I C rH a -H >i\ <D >1\ n rH S-H g P >ι·Ρ
S fHX3 rH O OOH
7 >1·Η ίρ V C-H >i r—( p p Pi f—/ n3 P >i
m Lm 0) >lC ' JL>i >i C
r~ ” J2» E a O eo “ 2S w a O
rs X I I Λ rs V ι ι Λ »-π O m p p U> am p f *7 '— —' tx3 -rl f »» —' '— 1X3 -p
• V# I I 44 P · \ λ I I 44 P
E «—9 niNHP E ^—a m rs -H p H \ \ I—I rö -p \ '— rH (Xl
W I I >4 (13 W I I >1 <XJ
U HS Sp W HS IxP
• · 93113 205 - - i f -N H «ί B B v v [" 00 ® a - ΐ
— 10 B
® cn « ~
ΓΜ*· m 3 rt CN
V Ί w h O CO en rs) ' | ti in ro vo jj . σι jj rt o co -
rt ·, 7^ f-7 O Ä ro CN <N
ro ^ m VO 03 o, Ό—Ζ -H '-i 3 - *° 7 bT s 1-1 3 ~ - -ib 3r 3ΟΓ0
to R ^ VO . CJ 10 O K <N «H
H B rO I -H m U0 rH tH
rt «· - + rt m ΓΜ 2 - e W - S e rH a 00 00 •H «r W to r.- C* w -H i ^ g -r 'v e b g cn O —' o o m -h 'i JJ ΙΟ Γ ^ 3 P 3 ^ -P >1 Κ ΑΙ Ό H ·> Γ, δ N fl) ·· pj vo vo
[/) I l rf w w 10 « rH
•H O w i _ N -H JJ rt rH w in 00 lO VO 00 \ pH tfl β rH <*
H 5j ·*·.·*»-·· g rH Ή rt O O
rt q r-t cn in oo rt Λ cu o ~ •H -pH 10 β 00 oo e ·. ·· g -Η ·Η in m rt ps *o co o g rt S s a: <3 s O 2 O rH Ai aj *; s ή . 3
•pH r-* - -pH W .< A! JJ
M rH PH to tfl · * rt 1—- >. p. « « # m #
Pui (il rH CN iJ '—’ CO '—’
•pH
JJ
JJ
il i <d ro O ro rt
'—’ Pj I — > PJ
i Ό ^ K i -H rt 9CN >i-pH o ^ r* § 5 ?!i Oi. I!l PJ I Jj β -pj ^ nsU 1 ^ c
^ “ M — O O JJ 3 cj — I -H
-H JJ Λ JJ K O ·Ηβ·Η ° U ^. rH I Pj (d O O H-H to
Y y >ivo rt n) V 8 -P
i.O i* *Ai PJ I * Pi'H rt /«s Q ftm-H rt yZv ftrH »h
Γ 1 W o ‘H E Γ1 0 0<D
Pj «r t* 3 PJ to ft ° -H ro I -pH K -pH rt ft
y rl I H1 β 7 pH -pH
σι /~~£χ |?·Η ö-H o ^ C® rsj ( βρΗ-HtO ro WZK β -pH >i
rH to-( (D >1WJJ rH NT _ « rH
V— UH >i rt rt UH >1 β . /iy. I ·0 -H Pj · I tn I ixo E V f' ro -pH JJ « g «saa/ ro fi Λ •H w Pt I ft .pH — 0) Pj to I >1K -H to I -H rt pq rH ft CN ft pq rH Jj Ai 93113 206 • · w a\ r- 4j vo co <U O W - Ό co vo vo
3 Z
3 O i-i WO co oo r* •H vn 35 co ro <d r-· m 2 - C tH (N oo oo •H I u £ co O r-~ co *3·
r~i ‘H CJ i—I
4j w 35 -
<U ·· >1 vo VO
W <D ix
•H 4-> r—I
f—I w nj vo vo Ή Ή β oo Γ~ m Of © υ - h w C co σ\ g ·Η ·Η LD m ω ε »ο (ΰ 3 Ο Ή Λ! Λί 3 .Η · 3
•Η W < *5 4J
w ω —' m —
~ — π} <#> ιϋ efP
bl «Η ρί ι-5 —* w
K
O I I -H
O CO M 4-»
CJ ^ (Ö W
n H « 5 9 I t?§ A2 « ~ -*r <w
hf ·Η I -H
g r~i β C
y, ^-h -h V >itJ ·Η
4, (VH W
r'*'! oh+j
Il w o m ^ 'Z' Pi w w o -H 4J ©
Cj (—I ro Oi
, 5>ι·Η -H
»H i-( >1-0 O
^ ΓΛ 7S β ' - \
rH y2·* © -H -H
m rl H
e l° «SS
•H W —J-lC
W 13 0 W h m Λ li 207 9311 3 ESIMERKKI 132 n ^ 11 H*/Pt0*_„ ^Y^nacon_n- ( ch2)„ ch3 —-~
τι** 2) H20-Et0H
4NHCl/dioksaani, etyyliasetaatti ^S^N^COlT^i- (CH2\
H ^ · 3HCI
l-heptyyli-4-/2-(3-pyridyyli)-2-pyrrolin-5-yylikarbonyyli/-piperatsiini (570 mg) pelkistettiin katalyyttisesti seoksessa, jossa oli 20 ml vettä ja 20 ml etanolia, platinaoksidi-katalyytin läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti erotettiin suodattamalla, suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin silika-geelillä (5 g). Eluoimalla metanoli-etyyliasetaatti (1:10, v/v)-seoksella saatiin 250 mg l-heptyyli-4-/5-(3-pyridyyli)-pyrrolidin-2-yylikarbonyyli/piperatsiinia. Tämä tuote muunnettiin trihydrokloridikseen (180 mg) esimerkin 54 mukaisella tavalla. Sulamispiste 138 - 143°C.
Alkuaineanalyysi (Cj^H^^N^OCl^·1·8Η20): C (%) H («) N («) Cl (%)
Lask.: „ _ 50,41 8,18 11/ 20 21,26
Saatu: 11 50,49 7,83 11, υ9 21,10 ESIMERKKI 133
Seuraava yhdiste satiin samalla tavoin kuin esimerkissä 132 paitsi, että kloorivetykäsittelyä ei suoritettu.
93113 208
Haluttu tuote
Kemiallinen rakenne ia kemiallienn nimi Fysikokemialliset ominaisuudet 1) NMR (CDC13) Γ 1 ^ 6: 1?56~2,88 (15H, m), f^V^N^CON N- ( CH2)s V_7
LnJ H ^ Λ—' 3,43- 3 r 90 (4H, m), • 3HC1 3,99-4,34 (2H, m)f 7^04-7,44 (6H, m), 7.91 1-(3-fenyylipropyyli)-4- /5-(3-pyridyyli)pyrroli- (lHf dtf J= 2Hz f din-2-yylikarbonyyli/- „ , „„ ,, piperatsiini J=8Hz)f 8Γ53 (1H, ddf J=2Hz, J=5Hz), 8^65 (1H, d, J=2Hz).
2) MS* m/z 378 (M+) ESIMERKKI 134 « 5—I H2NCH2CH2NH-(CH2)3-Q · 2HC1 COaH -:-----> LJ H hobt
^ DCC
/—\ M.el^_p
DMF
Qt^coK-ccha-o •2HC1 n 20, 95113
Liuokseen, joka sisälsi 200 mg 3-fenyylipropyylietyleeni-diamiinia ja 81 mg N-metyylimorfoliinia 5 ml:ssa: diemtyyli-formamidia, isättiin peräkkäin 120 mg 1-hydroksibentso-triatsolia, 180 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 170 mg 2-/3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 0,5 N vesipitoista natriumhydroksidia, minkä jälkeen liuotettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros uutettiin 1 N suolahapolla ja vesikerros säädettiin pH-arvoon 10 kaliumkarbonaatilla ja uutettiin jälleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin alumiinioksidillä (20 g). Eluoimalla metanoli-etyyliasetaatti (1:10)-seoksella saatiin 160 mg N-(3-fenyylipropyyliaminoetyyli)-2-(3-pyridyyliJtiatsoli-diini-4-karboksamidia. Tämän yhdisteen NMR- ja MS-arvot sopivat yhteen esimerkissä 115 annettujen arvojen kanssa.
ESIMERKKI 135
OVyo -* (prV^coO-^-O
° 0 · „c,
Liuos, joka sisälsi 40 mg 1-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia 0,5 ml:ssa diemtyylisulfoksidia, lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli 50 mg 1,3-diokso-5-(3-pyridyyli)-tiatsilidino/3,4-c/oksatsolidiini-hydrokloridia 1 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 93113 70 mg l-(3-fenyylipropyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikärbonyyli/piperatsiinia. Tämän tuotteen fysikokemial-liset ominaisuudet vastasivat esimerkin 108 yhdisteen arvoja.
ESIMERKKI 136
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 135.
• · % • 4
II
93113 211
CTv CM
vo I—l ·“ - U rsi cm
CM CM
00 O
r~ cn 4-> w - d) id vo Ό 3 — 3 O m oo wo <n oo in -HO K Z -
VO i—i T-H
c O m rH «Η •H Οι · £ I ή
O CM -Η · <Xl CM
σι w n ro rH
4J >1 r-t EC - -
<D ·· >1 U ID VO
W 0) iH ΙΛ
•H 4-1 id CM
rH w CO ^ nj rH -H Id M· ID I—
Id A 0) Z U - •H w C r- o o g -H -H CM M*
<U g id EC
M 3 3 ID
Q) o I-H M rH
4J M 2 rH O · 3 O -H Ui < M 4-» 3 w w cd 4J > — Id rt0 iti c*°
Cm Ή CM 1-3 -—· CO -—
ZJ
4->
4J
3
rH
«d x
Ö I
tt "Μ· -H
co I >3
.. · I -Η -H
/CK «N c H
O -113° ^ -η ό a; I rH ·Η 0
A r*1 Ή U
<U -H S Ο Ό ce R cu w >h C -H O 4J Ä
0)0 V M id -H
Μ X iVH H
id C E O 4J 4J
HO Z fi «— I
G Ο -Η -Η -H
C -H U rH rH r)
0) rH / 0 >i-H
a rH / C Ή Sg •H<d 03 & iii >h "O id
rH -H (/33 Ο -H W
rH g \ £ UM
id ο) < >i o H i Z <o ft Λ
g \ / — I U
o «0 I m id -H Z - 212 931 1 3 ESIMERKKI 137 /—ν ' /-*. 1) trifluorietikkahappo CNTir coil_/n“ c ch2)3 -o -:-- I 2) HC1 COOC(CH3)3
COiTn-( CHa)a-O
Sr H v—' H · 3HC1 1-/2-(l-tert-butoksikarbonyyli-3-piperidinyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-4-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia (430 mg) lisättiin 3 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 2 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 60 ml:aan natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 280 mg 1-(3-fenyylipropyyli)-4-/2-(3-piperidinyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperat-siinia. Tämä yhdiste liuotettiin 8 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 1 ml 4 N kloorivetyliuosta dioksaanissa. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 200 mg l-(3-fenyylipropyyli)-4-/2-(3-piperidinyyli)tiatso-lidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini-trihydrokloridia. Sulamispiste 174-178°C.
Alkuaineanalyysi (C22H3H7N4OSCl3.1.5H20): C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 49,02 7,48 10,39 5,95
Saatu: 49,02 7,40 10,29 6,00 213 931 1 3 ESIMERKKI 138 aCHO H(KcH2 __^ + H0^HxCONHCH2-^-0- ( CH2)n CH3 CONHCH2-^^- Ό - ( CHjX, CHj p-tolueenisulfonihappoa (5 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 70 mg N-(p-heptyylioksibentsyyli)glyseramidia ja 50 mg pyridiini-3-karboksaldehydiä, 70 ml bentseeniä ja 2,5 ml pyridiiniä, ja seosta refluksoitiin 12 tuntia veden poistamiseksi aseotrooppisesti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin kahdella erällä natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, kolmella erällä vettä ja yhdellä erällä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin preparatiivi-sen ohutlevykromatografian avulla silikageelillä, jolloin saatiin 60 mg N-(p-heptyylioksibentsyyli)-2-(3-pyridyyli)- 1,3-dioksolaani-4-karboksamidia.
NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, lev. t), 1,2-1,5 (8H), 1,6-2,0 (2H), 3,95 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,8 (5H), 5,89 ja 5,99 (vastaavasti 1H), 6,6-7,2 (1H, vaihto D20:n kanssa), 6,8-7,4 (5H), 7,6-7,8 (1H), 8,6-8,7 (2H) MS: m/z 398 (M+) 214 9311 3 ESIMERKKI 139 f^fCH0 ho-ch, ^ + HtN^^COlQi-CCH, -> QT^nI COiQr- ( CHj), -(3 1-(3-fenyylipropyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)oksatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini saatiin esimerkin 138 mukaisella menettelyllä 1-(2-amino-3-hydroksipropionyyli)-4-(3-fenyyli-propyylijpiperatsiinista ja pyridiini-3-karboksaldehydistä. Saanto 50 %.
Alkuainenalysii (C22H28N4°2^’* C (%) H (%) N (%)
Lask.: 69,45 7,42 14,72
Saatu: 69,16 7,38 14,58 MS: m/z 380 (M+) ESIMERKKI 140
CHO
0 ^/s-l CH.-CH, _PH, CXifCONH NH-(CHA-<_> tolueenimolekyyliseula CHj li 215 931 1 3
Seosta, joka sisälsi 50 mg N-(3-fenyylipropyyliaminoetyyli)- 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksamidia, 17 mg p-tolualdehydiä, 100 mg molekyyliseulaa (4Ä) ja 2 ml tolueenia, kuumennettiin suljetussa putkessa 8 tuntia 120°C:ssa. Reaktio-seos suodatettiin, suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin preparatiivisella ohutlevykromatografiällä (peittäminen 2-prosenttisella metanoli-etyyliasetaatilla suoritettiin kaksi kertaa; Rf-arvo = 0,15), jolloin saatiin 3,3 mg l-(3-fenyylipropyyli)-3-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-2-(4-tolyyli)imidatsolidiinia.
NMR (CDC13) «, 1,55-1,93 (3H, m), 2,39 (3H, s), 2,42-2,87 (8H, n,, 3,09 (iH, aa, j=8Hz, 12Hz), 3,41 (in, aa, J.4HZ, J“12Hz), 4,07-4.,30 (1H, m), 5,16 (IH, s), 5,52 (IH, s), 7,03-7,42 (10H, m), 7,60-7,81 (IH, m), 8,44 (IH, aa, J=2Hz, J-5HZ), 8;63 (IB, 4, J=2Hz) MS: m/z 472 (M+) ESIMERKKI 141 CH.oO^" C0O-< CH‘>> Ό -* ch o ’ ΧΧ^“0-ία«·-0
H
93113 216 1-/2-(5,6-dimetoksi-3-pyridyyli) tiatsolidin-4-yylikarbo-nyyli/-4-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinia (730 mg) liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 2 N kloorivetyliuosta dioksaa-nissa. Saatu jauhe otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin kyllästettyyn natriumkarbonaattiliuokseen. Lisättiin etyyliasetaattia, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (sili-kageeli 25 ml; 10 % metanoli-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 210 mg 1-/2-(5-metoksi-6-okso-5,6-dihydro-3-pyridyy-li)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/-4-(3-fenyylipropyyli Jpipe-ratsiinia.
NMR (DMSO-dg) δ: 1,56-1,94 (2H, m), 2,20-2,80 (8H, m), 2,90-4,40 (10H, m), 5,28-5,66 (1H, m), 6,80-7,44 (7H, m) MS: m/z 442 (M+) ESIMERKKI 142
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 90.
0^ · JHC°0H
" w' HOOCCH
1-(3-fenyylibutyyli)-4-/2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiini-fumaraatti
Sulamispiste: 166-168°C Alkuaineanalyysi (C27H34N4°5S): C (%) H (%) N (%) S (%)
Lask.: 61,58 6,51 10,64 6,09
Saatu: 61,21 6,45 10,58 6,42 MS: (m/z) M+-C4H404)
II
Q7 1 1 7 217 yo . l o ESIMERKKI 143
Tabletin koostumus (tablettia kohti)
Esimerkissä 91 saatu tuote 20 mg
Laktoosi 57 mg
Maissitärkkelys 38 mg
Hydroksipropyyliselluloosa 4 mg
Magnesiumstearaatti 1 mg
Yhteensä 120 mg
Valmistetaan homogeeninen seos käyttämällä 20 g esimerkissä 91 saatua tuotetta, 57 g laktoosia ja 38 g maissitärkkelystä. Sen jälkeen lisätään 40 g 10-prosenttista hydroksipropyyli-selluloosaa ja seos märkärakeistetaan. Rakeet pakotetaan seulan läpi ja sen jälkeen kuivataan. Näin saatuun rakeis-tustuotteeseen lisätään 1 g magnesiumstearaattia. Perinpohjaisen sekoittamisen jälkeen seos muodostetaan tableteiksi käyttämällä tabletointikonetta (meistin koko: 7 mm, 5,6 R).
ESIMERKKI 144
Kapselin koostumus (kapselia kohti)
Esimerkissä 91 saatu tuote 15 mg
Kiteinen selluloosa 40 mg • Kiteinen laktoosi 144 mg
Magnesiumstearaatti 1 mg
Yhteensä 200 mg
Valmistetaan homogeeninen seos käyttämällä 15 g esimerkissä 91 saatua tuotetta, 40 g kiteistä selluloosaa, 144 g kiteistä laktoosia ja 1 g magnesiumstearaattia. Seos täytetään n:o 3 kapseleihin käyttämällä kapseleiden täyttökonetta.
218 93113 ESIMERKKI 145
Lyofilisoitu seosvalmiste (pulloa kohti)
Esimerkissä 91 saatu fumaraatti 1 mg D-mannitoli 5,0 mg 1 g esimerkissä 91 saatua tuotetta ja 50 g D-mannitolia liuotetaan tässä järjestyksessä 800 ml:aan vettä. Koko tilavuus säädetään 1 litraksi lisäämällä vettä. Tämä liuos suodatetaan aseptisesti ja sen jälkeen täytetään 1 ml erinä pulloihin ja lyofilisoidaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-PAF-aktiivisuus on varmistettu seuraavalla testillä:
Vaikutus verihiutaleiden kasautumiseen plasmassa, mikä on indusoitu verihiutaleita aktivoivalla faktorilla (PAF).
Menetelmä: 9 tilavuusosaa verta valutettiin koiraskaniinin (Japan white, 3 kg) korvan päävaltimosta suoraan muoviruis- kuun, joka sisälsi 1 tilavuusosan 3,8-prosenttista natrium- sitraattia. Verta sentrifugoitiin 270 x g 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (PRP) poistettiin. Pellettiä sentrifugoitiin vielä 1100 x g 15 minuuttia. Supernatanttia käytettiin vähän verihiutaleita sisältävänä plasmana (PPP). Verihiutaleiden i konsentraatioksi säädettiin 5x10^ solua/ul PPP:n avulla.
Verihiutaleiden kasautuminen mitattiin G.V.R. Born'in ja M.J. Cross'in (Journal of Physiology, 168, 178-195 (1963)/ menetelmällä käyttämällä HEMA TRACER-laitetta (Nikou Bio
Science, Japani). Runsaasti verihiutaleita sisältävään "8 plasmaan (PRP) lisättiin 2 minuuttia ennen PAF:ia (10 M) eri konsentraatioita yhdisteitä. Verihiutaleiden kasautumisen määrä määritettiin valon transmission maksimaalisena muutoksena antamalla stimuloimattoman PRP:n transmissioksi 0 % ja PPP:n transmissioksi 100 %. Yhdisteen aiheuttama prosentuaalinen inhibiitio laskettiin jakamalla yhdisteen . läsnäollessa tapahtuva prosentuaalinen kasautuminen vastaa- * tl 93113 219 valla arvolla kontrollissa, minkä jälkeen ICgQ-arvot laskettiin.
Tulokset: Kuten taulukosta 1 käy ilmi, monet esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet estivät PAF-indusoiman kaniinin verihiutaleiden kasautumisen plasmassa (IC^Q-arvo vähintään 1Q~5 M). Erityisesti esimerkkien 37, 49, 67, 71, 81, 83, 85, 90, 91, 110 ja 142 yhdisteet olivat tehokkaita inhi- -8 biittoreita, joiden IC^-arvot olivat 2,8x10 8,5x10’® M, kun taas nämä yhdisteet eivät inhiboineet veri- _ g hiutaleiden kasautumista, joka oli indusoitu ADP:lla (3x10 -4 M), arakidonihapolla (1x10 M) tai kollageenilla (10 ug/ml) (arvoja ei ole annettu). Nämä tulokset viittaavat siihen, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat PAF:in spesifisiä antagonisteja.
TAULUKKO 1
Esimerkki n:o —50 (uM) 20 0,8 22 0,790 23 0,430 24 0,250 32 0,490 34 0,950 36 0,860 37 0,054 46 0,650 48 0,450 49 0,085 50 0,800 54 0,240 55 0,160 56 0,120 57 0,200 58 0,390 59 0,210 60 0,760 220
931 IS
Taulukko 1 (jatk.)
Esimerkki n;o —50 (/uM) 61 0,770 63 0,500 64 0,390 65 0,120 66 0,430 67 0,071 71 0,064 72 0,900 76 0,900 77 0,430 78 0,280 80 0,340 81 0,028 82 0,160 83 0,034 84 0,220 85 0,072 89 0,400 90 0,067 91 0,071 92 0,260 93 0,630 97 0,120 105 0,940 117 0,260 118 0,630 119 0,079 120 0,170 121 0,19 123 0,18 124 0,18 125 0,45 126 0,18 127 0,46 128 0,97 li 93113 221 ESIMERKKI 146 δη ch3 (i) f^Y%^COiT^-CH2CH2C-/""\ H N—> I N=*/ CH3 2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-karboksyylihapon (0,81 g), l-(3-metyyli-3-fenyylibutyyli)-piperatsiinin (0,73 g), 1-hydroksi-bentsotriatsolin (0,50 g) ja disykloheksyylikarbodi-imidin (0,76 g) liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (7 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin etyyliasetaattia (10 ml) ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 0,5 N natriumhydroksidia ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros uutettiin IN suolahapolla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu etyyliasetaattikerros pestiini natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin silikageelillä ja eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin (10:1) seoksella, jolloin saatiin 1,32 g 1-(3-metyyli-3-fenyylibutyyli)-4- [2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli]piperatsiinia.
. NMR (CDC13) δ: 1,35 (6H, s), 1,65 - 1,97 (2H, m), 1,97 - 2,48 (7H, m), 2,78 - 3,73 (6H, m), 3,78 - 4,30 (1H, m), 5,57 (0,5H, lev.d, J=12Hz), 5,95 (0,5H, lev.d, J=5Hz), 7,05 - 7,43 (6H, m), 7,71 - 7,96 (1H, m), 8,43 - 8,63 (1H, m), 8,6 MS (m/z): 424 (M+)
S CH
(il) Ί ^ I CHCOOH
Γ T nacon n-ch2ch2c-f > · Il h \-J I f H00CCH
ch3 93113 222 1- (3-metyyli-3-fenyylibutyyli) -4- (2- (3-pyridyyli) tiatsolidin-4-yylikarbonyyli/piperatsiinin {1,22 g) liuokseen etanolissa (6 ml) lisättiin fumaarihappoa (0,32 g) ja seos liuotettiin. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 1 päivän. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 1,08 g l-(3-metyyli-3-fenyylibutyyli) -4- [4- (3-pyridyyli) tiatsolidin-4-yylikarbonyy-li]-piperatsiinifumaraattia.
Sulamispiste: 172 - 173°C Alkuaineanalyysi (C28H28N405S) C (%) "H (%) N (%) S (%)
Lask.: 82,20 6,71 10,36 5,93
Saatu: 61,92 8,67 10,17 6,09 ESIMERKKI 147
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 146.
f S-η ‘ CH,
npN^cON^N-CH.CH.CH.-cO ' JHC00H
'N H ^ CH, HOOCCH
1- (4-metyyli-4-fenyylipentyyli) -4- [2- (3-pyridyyli) tiatsolidin- 4 -yylikarbonyyli]piperatsiinifumaraatti NMR (CDC13) δ: 1,05 - 1,47 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,47 - 1,86 (2H, m), 2,09 - 2,63 (6H, m), 2,73 - 3,76 (6H, m), 4,27 (1H, q, J=6Hz), 5,58 (0,5H, s), 5,89 (0,5H, s), 6,85 (2H, s), 7,05 - 7,53 (6H, m), 7,75 - 8,05 (1H, m), 8,38 - 8,75 (2H, m) MS (m/z): 438 (M+ C4H404) 93113 223 ESIMERKIT 148 - 171
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 54. Esimerkeissä on kuvattu halutun tuotteen kemiallinen rakenne ja fysikokemialliset ominaisuudet.
Esimerkki 148 O^T^COiO-CH, CH<^3
n-COOH
H 00C—u 1) NMR (DMSO-dg) δ: 1,20 (6H, d), 2,2 - 2,6 (4H, m)# 2,6 - 3,5 (3H, m), 3,4 - 3,8 (6H, m), 4,1 - 4,4 (lH# m}# 5>57> 5/89 (s, vastaavasti 1H), 6,64 (2H, s)# 7#12 (4H> s)f 7» 2 - 7,6 (1H, m), 7,7 - 8,1 (ju » Q . Q Q , ~u _\ m), 8,4 - 8,8 (2H, m) 2) MS: m/z 410 (M+ -C4H404)
Esimerkki 149 ^ H ^ 2X>0~CH CH CH( 3 CH3
' HOOC~jrCOOH
1) NMR (DMSO-dg) δ: 0,93 (6H, d), 1,4 - 1,9 (4H, m) 2,6 - 3,2 (2H, m), 3,2 - 3,8 ( ' 2,2 ' 2,5 (4H' m)' 4,1 - 4,4 (1H, m), 5,56, 5,8q ' m)' 3,96 (2H' ' 6,65 (2H, s), 6,88, 7,52 (4H, ..S' vastaavastl 1H) ' 7,3 - 7,5 (1H, m), 7,7 - 8,0 ( q' J=3'7Hz)' 2) MS: m/z 454 (M+ -C4H404) m) ' 8,4 " 8'7 (2H' 93113 224
Esimerkki 150 COtQj-CH2CH2C-/3 COCH3 CH3 1) NMR (CDCI3) δ: 1,36 (6H, s), 2,07 (3H, s), 1,8 - 2,2 (2H, m), 2.3 - 2,6 (2H, m), 3,16 (2H, d), 3,4 - 4,0 (4H, m), 5,12 (1H, t)"f 6,10 (1H, s), 7,2 - 7,5 (6H, m), 8.4 - 8,8 (3H, m) 2) MS: m/z 466 (M+)
Esimerkki 151 / \ ' ^ H ^CO^_J4H -3HC1 1 2
II
Sulamispiste: 165°C
2 NMR (DMSO-dg) δ: 2,9 - 3,3 (4H, m), 3,2 - 3,8 (2H, m), 3,6 - 4,2 (4H, m), 4,4 - 4,8 (2H, m), 5,92 - 6,08 (s, vastaavasti 1H), 7,9 - 8,2 (1H, m), 8,6 - 9,2 (3H, m)
Esimerkki 152
COt^JN-(CH2 ) 3-£3 ^-COOH
HOOC- ^ [d-isomeeri] 93113 225
1) Sulamispiste: 189 - 191°C
2) Alkuaineanalyysi (C2gH32N405S)
C H N S
Lask. (%): 60,92 6,29 10,93 6,26
Saatu (%): 60,68 6,15 10,86 6,13
Esimerkki 153 1) NMR (DMSO-dg} ö: 1,8 - 2,4 (4H, m), 2,6 - 3,4 (2H, m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,9 - 3,2 (2H, m), 5,51, 5,78 (d, vastaavasti 1H), 7,1 - 7,6 (16H, m), 7,6 - 8,0 (1H, m), 8,38 - 8,7 {2H, m) 2) MS: m/z 520 (M+)
Esimerkki 154
COl{3J-CH2CH20“O
r-—'COOH HOOC—" 1 2 NMR (DMSO-dg) δ: 2,4 - 2,6 (4H, m), 2,76 (2H, t), 2,9 - 3,5 (2H, m), 3.4 - 3,8 (4H, m), 4,12 (2H, t), 4,1 - 4,5 (1H, m), 5,58, 5,90 (s, vastaavasti 1H), 6,64 (2H, s), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,1 - 7,6 (4H, m), 7,7 - 8,1 (1H, m), 8.4 - 8,6 (2H, m) 2 MS: m/z 398 (M+ -C4H404) 93113 226
Esimerkki 155
CoO -{V C0CH 3
1) Sulamispiste: 154 - 157°C
2) Alkuaineanalyysi (C21H24N4°2S)
C H N S
Lask. (%): 63,61 ^ 6,10 14,13 8,09
Saatu (%): 63,45 6,12 13,93 8,26
Esimerkki 156 ^VcONH^o-P 2CH1 CH3
1) Sulamispiste: 120 - 125°C
2) Alkuaineanalyysi (C22H23N3O2SCI2) S Cl
Lask. (%): 6,90 15,27
Saatu (%): 6,76 14,90
Esimerkki 157
0~"^iJ^CONHCH2-CH
H W^OCH-CH CH< / z xch3 1 3HC1 93113 227
1) Sulamispiste: 120 - 126°C
2) Alkuaineanalyysi (C2oH29N402SCl3)
S
Lask. (%): 6,47
Saatu (%) : 6,53
Esimerkki 158 Q^S^CONHCH2-fYC1 ' /CH3 λ 1 XCH3 *2 HCl
1) Sulamispiste: 107 - 113°C
2) Alkuaineanalyysi ^C21H28N3°2SC-1-3 ^
C H N S
Lask. (%): 51,17 5,73 8,53 6,51
Saatu (%): 51,29 5,63 8,55 6,52
Esimerkki 159
0~^XCONHCH2-fym2 CH
V-OCH CH CH/ 3
Xch3 • 2HC1 2 3 2
Sulamispiste: 115 - 118°C
3
Alkuaineanalyysi (C21H28N4°5S<“^2^ C H N S Cl
Lask. (%) : 50,10 5,61 11,21 6,37 14,09
Saatu (%): 50,03 5,71 11,03 6,37 13,96
Esimerkki 160 93113 223 rrCl CV ΐ"3 ^ r^COlQ-CH.^C-Qj CH3 CH3 n—COOH .
HOOC—^
1) Sulamispiste: 75°C
2) NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 - 0,90, 1,08 - 1,35 (m, vastaavasti 6H), 1,30 (s, 6H), 1,50 - 4,63 (m, 13H), 5,55, 5,89 (s, vastaavasti ΪΗ) , 6,64 (s, 2H), 7,09 - 7,48 (m, 6H), 7,69 - 8,00 (m, 1H), 8,40 - 8,68 (m, 2H)
Esimerkki 161 COt(33cH2) 3CH-^ I f
OCH
3 «-—-"COOH HOOC—“ 1) Sulamispiste: 129 - 132°C . 2) Alkuaineanalyysi (C28H36N4°6S)
C H N S
Lask. (%): 60,41 6,52 10,06 5,76
Saatu (%) : 60,01 6,39 9,92 5,89
Esimerkki 162 ^——COOH HOOC—“ 229 9311 3
1) Sulamispiste: 145 - 146°C
2) Alkuaineanalyysi (C23H34N4OgS)
C H N S
Lask. (%): 55,85 6,93 11,33 6,48
Saatu (%) : 55,73 6,86 11,15 6,49
Esimerkki 163
^ H CO^-CH2 CH2CH<^J
r—COOH HOOC—^
1) Sulamispiste: 169 - 172°C
2) Alkuaineanalyysi <C32H36N4°51 2 3 4 5)
C H N S
Lask. (%): 65,29 6,16 9,52 5,45
Saatu (%): 65,55 6,10 9,44 5,70
Esimerkki 164
ClXT* C0t(3- (CH2 ) 3"0 ^ COOH HOOC—^
Sulamispiste: 145 - 146°C
2
Alkuaineanalyysi (C2gH31N405SCl) 3 C H N S Cl 4
Lask. (%): 57,08 5,71 10,24 5,86 6,48 5 •Saatu (%) : 57,04 5,65 10,19 5,74 6,67 93113 230
Esimerkki 165 CH3--0^r^ coO“Cch2) 3"0 --—-COOH HOOC—υ 1) NMR (DMSO-d6) δ: 1,52 - 1,96 (2H, m), 2,12 - 2,74 (UH, m), 2.83 - 3,77 (9H, m), 4,26 (1H, q, J=7Hz), 5,52 (0,5H, s), ET, 80 (0,5H, s), 6,63 (2H, s), 7,00 - 7,40 (6H, m), 7,60 - 7,89 (1H, m), 8,41 - 8,60 (1H, m) 2) MS: m/z 410 (M+ -C4H404)
Esimerkki 166 0^^coO-(CH2)3-0 SCH2CH3 n—-COOH HOOC—“ 1) NMR (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,62 - 2,04 (2H, m), 2,22 - 2,82 (8H, m), 2,84 - 3,86 (9H, m), 3,99 - 4,39 (1H, m), 5.84 (1H, br, d, J=14Hz), 6,00 (1H, br s), 6,90 - 7,46 (6H, m,), 7,63 - 7,98 (1H, m), 8,41 - 8,60 (1H, m), 2) MS: m/z 410 (M+ -C4H404)
Esimerkki 167 COrQi-tCH^ --—COOH HOOC—" 11 231 95113 1) NMR (DMSO-d6) 6: 1,52 - 1,92 (2H, m), 2,16 - 2,84 (8H, m), 2,97 - 3,81 (6H, m) , 4,18 - 4,46 (1H, m) , 5,74 (0,4H, S) , 6,02 (0,6H, s) , 6,62 (2H, s), 7,01 - 7,54 (6H, m), 7,82 - 8,42 (2H, m) 2) MS: m/z 430 (M+ -C4H404)
Esimerkki 168 O' C0(CS-(CH2) CH3
COOH
HOOC—“
1) sulamispiste: 75°C
2) NMR (CDC13 + DMSO-d6) δ: 0,96 - 1,24 (m, 6H), 1,56 - 1,88 (m, 2H), 2,38 - 4,44 (m, 13H), 5,58 (s), 5,95 (d vastaavasti 1H), 6,76 (s, 2H), 7,07 - 7,42 (m, 6H), 7,77 - 7,97 (m, 1H), 8,45 - 8,60 (m, 1H), 8,69 - 8,77 (m, 1H)
Esimerkki 169 --—-COOH HOOC—”
1) sulamispiste: 68°C
2) NMR (DMSO-d6) δ: 0,93 - 1,24 (m, 3H), 1,35 - 1,94 (m, 2H), 2,28 - 2,73 (m, 5H), 2,89 - 3,68 (m, 8H), 4,13 - 4,37 (m, 1H), 5,57, 5,88 (s vastaavasti 1H), 6,65 (s, 2H) , 7,13 - 7,48 (m, 6H) , 7,74 - 8,01 (m, 1H) ·; 8,40 - 8,69 (m, 2H) 93113 232
Esimerkki 170 ςΚΧ n .
H COI^N-CH2 ch2ch-^J
1) NMR (CDC13) δ: 1,6 - 2,2 {2h, m), 2,2 - 2,7 (6H, m), 2,8 - 3,3 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,6 - 3,8 (4H, m), 4,0 - 4,4 (2H, m), 5,6, 6,0 (m, vastaavasti 1H), 7,2 - 7,6 (6H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,4 - 8,7 (1H, m), 8,7 - 8,9 (1H, m) 2) MS: m/z = 426 (M+)
Esimerkki 171 f COtQj-CH2 C ΌΌ o • ' 1) NMR (CDCI3) δ: 2,52 - 2,83 (4H, m), 2,85 - 4,33 (10H, m), 5,62 (0,5H, br s), 5,99 (0,5H, s), 7,18 - 8,16 (10H, m), 8,45 - 8,66 (2H, m), 8,71 - 8,85 (1H, m) 2) MS: m/z =472 (M+)
II
Esimerkki 172 233 9311 3
QtO, Λ~\ Ν H nCONHCH2CH2N> 1) Alkuaineanalyysi (C16H24N4OS)
C H N S
Lask. (%): 59,97 7,55 17,48 10,01
Saatu {%): 59,77 7,56 17,22 10,22 2) MS: m/z 321 (M+ + 1)
Vaikkakin keksintöä on kuvattu yksityiskohtaisesti ja viittaamalla keksinnön yksittäisiin suoritusmuotoihin, alan ammatti-miehille on ilmeistä, että keksintöön voidaan tehdä erilaisia muutoksia ja modifikaatioita poikkeamatta sen hengestä ja piiristä.
*
Claims (5)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia, joiden kaava (I) on: R1 X1 V ^A1 CO-R3 jossa »· R1 on pyridyyli-, piperidinyyli-, pyratsinyyli-, kinolyyli-, pyrrolyyli-, tienyyli- tai furyyliryhmä; R2 on vetyatomi, C1-Cg-alkyyliryhmä tai edellä määritelty ryhmä R1; X1 on happiatomi, rikkiatomi tai metyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu C1-Cg-alkyyliryhmällä; Y1 on happiatomi, rikkiatomi tai kaavan >N-R4 mukainen ryhmä, jossa R4 on vetyatomi, C1-Cg-alkyyli, karboksyyli-, CjyCg-al-kanoyyliryhmä, aralkanoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkyylillä, tai aryylikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^-Cg-alkoksikarbonyyli- tai (C-j^-Cg-alkok-ci)oksalyyliryhmä; A1 on metyleeniryhmä tai etyleeniryhmä, joista kumpikin voi ‘ olla substituoitu C1-C6-alkyyliryhmällä (tai ryhmillä); R3 on jokin seuraavien kaavojen mukaisista ryhmistä A2 A2 ^R5 /'N f \ / R8 / R10 -N , -N Z-R7, -N 0, -NHN tai -N ^ R6 v / v/ X R9 ^ 0-R11 A3 A3 joissa toinen ryhmistä R5 ja R6 on vetyatomi tai hiilivetyryh-mä, ja toinen on hiilivetyryhmä tai 5- tai 6-jäseninen hetero-svkl inen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan Kanssa; li 95113 A2 ja A3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin C1-C3-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu C^-Cg-alkyyli-ja/tai alkaryyli-, aralkyyli- ja/tai aryyliryhmällä (ryhmillä) ; Z on metiiniryhmä (>CH-) tai typpiatomi; R7 on vetyatomi, hiilivetyryhmä, karboksyyliryhmä, C^-Cg-alka-noyyliryhmä, aralkanoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^-Cg-alkyylillä, aryylikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, (C1-C6-alkoksi)-karbonyyliryhmä, karbamo-yyli- tai mono- tai di (C^-Cg-alkyyli) aminokarbonyy li ryhmä, ja R8, R9, R10, R11, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C^-Cg-alkyyliryhmä, aralkyyliryhmä tai aryyliryhmä; jolloin lisäksi a) mainittu hiilivety on suora tai haarautunut C1-C20-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli, fenyyli, naftyyli, indanyyli, indenyyli, tetrahydronaftyyli, dihydronaftyyli, 1,2-bentso-l-syklohep-tenyyli, fluorenyyli, 2,3-dihydro-lH-bents[f]indenyyli, ΙΗ-bents[f]indenyyli, aralkyyli tai aralkenyyliryhmä, ja b) mikä tahansa mainittu R1, mikä tahansa mainittu hiilivety, ja mikä tahansa 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaaseen, voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista; halogeeni, C^-Cg-alkyyli, hydroksi, merkapto, alkoksi, C1-C6-alkyylitio, sykloalkyyli-C^-Cg-alkoksi, sykloalkyyli-C^-Cg- - alkyylitio , aralkyylioksi, aralkyylitio, aryylioksi, aryyli-tio, aryylioksi-C^-Cg-alkoksi, aryylioksi-C1-C6-alkyylitio, aryylitio-C-L-Cg-alkoksi, aryylitio-C-j^-Cg-alkyylitio, C1-Cg-alkyyliaryylioksi, okso, tiokso, karboksyyli, (C-j^-Cg-alkoksi)-karbonyyli, C^-Cg-alkanoyyli, aralkanoyyli, joka voi olla substituoitu alkyylilla, aryylikarbonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, syano, karbamoyyli, mono- tai diiC^-Cg-alkyyli)aminokarbonyyli, nitro, amino, mono- tai diiC^-Cg-al-kyyli)amino, mono- tai diaralkyyliamino, N-aralkyyli-N-C^-Cg-alkyyliamino, aryyli, aryylisulfinyyli, aryylisulfonyyli, halogeeniaryylikarbonyyli, aryyliaryylikarbonyyli, ja ryhmän R5 tai R6 tarkoittavana hiilivetyryhmänä on typpeä sisältävä ‘ · heterosyklinen ryhmä, joka voi olla substituoitu alkoksilla; 93113 ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että a) heterosyklinen karboksyylihappo, jonka kaava (II) on R12 X1 v ftl Aa COOK tai sen reaktiivinen johdos amidoidaan saattamalla se reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on jp· H - R14 jossa X1 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä; R12 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R1, jossa voi olla suojaryhmä; R13 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R2, jossa voi olla suojaryhmä; Y2 tarkoittaa samaa kuin ryhmä Y1, jossa voi olla suojaryhmä; ja R14 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R3, jossa voi olla suojaryhmä, b) oksatsolidiinidionirengas-kondensoitu heterosykli, jonka kaava (IV) on R12 X1 :· V ^ a1 Ά I (iv) R13 H-4 ,λ> amidoidaan saattamalla se reagoimaan amiinin kansa, jonka kaava on H - R14 j ossa R12, R13, R14, X1 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, c) karboksyylihappo, jonka kaava (V) on 93113 Rl2 Xl V/ ^ Ä1 Λ I (v) R13 ^ R15 CO-N ^A4-COOH tai sen reaktiivinen johdos, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R16 / H-N \ R17 jossa R12, R13, X1, Y2 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R15 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R5, jossa voi olla suojaryhmä; A4 on divalenttinen hiilivetyryhmä; R16 ja R17, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, d) syklinen sekundäärinen amiini, jonka kaava (VII) on R12 X1 "V ^ A1 /\ (VII) Rl3 Y2-"" A2 / \ CO-N NH A3 saatetaan reagoimaan karboksyylihapon R18-COOH tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa, jossa R12, R13, X1, Y2, A1, A2 ja A3 tarkoittavat samaa kuin edellä, .* ja 93113 R18 on asyyliryhmä sen jälkeen, kun siitä on poistettu karbo-nyyliryhmä, e) sekundäärinen amiini, jonka kaava (IX) on R12 X1 \y h1 dx) R13 N H CO-R14 saatetaan reagoimaan karboksyylihapon, jonka kaava on r18-cooh tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa, jossa R12, R13, R14, R18, X1 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, f) sekundäärinen amiini, jonka kaava (XI) on H-N B ) X1 f ^ Λ r!9 γ2^\ CO-R14 saatetaan reagoimaan karboksyylihapon, jonka kaava on • « R18-COOH tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa, jossa r14, χι# γ2 ja a1 tarkoittavat samaa kuin edellä, n3 on typpipitoinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa typpiatomi ei ole tertiäärinen ja joka voi olla kondensoitu bentseenirenkaan kanssa; R19 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, tai ryhmä, jonka kaava on x H-N BH— 92113 g) kaavan (XIV) mukainen hydroksi- tai merkaptoyhdiste R20 X1^ X J1 r21 Y3^\ /R22 CO-N \a5-d1 tai sen alkalimetallijohdos, saatetaan reagoimaan kaavan D2-R23 mukaisen halogenidi- tai sulfonaattiyhdisteen kanssa, jossa X1 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, Y3 tarkoittaa samaa kuin ryhmä Y1, jossa voi olla suojaryhmä; R20 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R1, jossa voi olla suojaryhmä; R21 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R2, jossa voi olla suojaryhmä; R22 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R5, jossa voi olla suojaryhmä; R23 on 1 - 10 hiiliatominen alkyyliryhmä, sykloalkyyli alempi alkyyliryhmä, aralkyyliryhmä, aryyliryhmä, aryylioksi alempi alkyyliryhmä tai aryylitio alempi alkyyliryhmä; A5 tarkoittaa samaa kuin ryhmä A4 tai kaavan -A4-X2-A6- mukainen kaksivalenssinen ryhmä, jossa X2 on happiatomi tai rikki-atomi, ja A6 on alempi alkyleeniryhmä; D1 ja D2, joista toinen on hydroksiryhmä, merkaptoryhmä, alkalimetalli-substituoitu hydroksi- tai merkaptoryhmä ja ; toinen on halogeeniatomi tai organosulfonyylioksiryhmä, ' h) yhdiste, jonka kaava (XVI) on R20 X1 V o J 2 (XVI) R21 Y3/\ /Ά2\ CO-N Z-A5-D1 \ l·? y saatetaan reagoimaan kaavan D2-R23 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R20, R21, R23, X1, Y3, A1, A2, A3, A5, D1 ja D2 tarkoittavat samaa kuin edellä, 93113 i) yhdiste, jonka kaava (XVIII) on D1-A7 χΐ V Al , (XVIII) r21 y3-—Λ CO-R24 saatetaan reagoimaan kaavan D2-R23 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R21, R23, X1, Y3, A1, D1 ja D2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja A7 on divalenttinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa, tai kaavan -A6-X2-A8- mukainen ryhmä, jossa A6 ja X2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja A8 on divalenttinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa; R24 tarkoittaa samaa kuin ryhmä R3, jossa voi olla suojaryhmä, j) ketoni, jonka kaava (XX) on f R28____ C=0 (II) R21^" , saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (XXI) on « H-X4 A1 I (XXI) CH H-Y4^ \ CO-R24 jossa R20, R21, R24 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, X4 tarkoittaa happi- tai rikkiatomia; ja Y4 tarkoittaa happiatomia, rikkiatomia tai iminoryhmää (-NH-), ki alkyloidaan amiini, jonka kaava (XXII) on I! 95113 R12 X1 V '"A1 /\ I (XXII) R13 N Λ, H CO-R14 kaavan D3-R25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R12, R13, R14, X1 ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, D3 on halogeeniatomi tai organo-sulfonyylioksiryhmä; ja R25 on alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai asyyliryhmä, 1. alkyloidaan amiini, jonka kaava (XXIV) on R12 X1 V a1 /\ I (xxiv) R13\V\ ^r15 CO-N ^ A4-D4 kaavan D5-R26 tai kaavan D3-R27 mukaisen yhdisteen kanssa, j < jssa R1·2·, R13, R15, X1, D3, Y2, A1 ja A4 tarkoittavat samaa kuin edellä, D4 ia D5, joista toinen on aminoryhmä, jossa voi olla suoja-ryhmä, ja toinen on halogeeniatomi tai organo-sulfonyylioksi-ryhmä; R26 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai araikyyliryhmä, kun D5 on aminoryhmä, jossa voi olla suojaryhmä, alempi alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, kun D5 on halogeeniatomi tai organo-sulconyylioksiryhmä, ja D5-R26 voi olla kaliumftalamidi edellyttäen, että D4 on halogeeniatomi tai organo-sulfonyylioksi-ryhmä; R27 on alempi alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, joka voi olla sama tai erilainen kuin R26, 93; 13 m) alkyloidaan syklinen sekundäärinen amiini, jonka kaava (XXVII) on R12 X1 V a1 . I , (xxvii) R13 S A2 ^ CO-N NH V s kaavan D3-R25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R12, R13, R25, X1, *D3, Y2, A1, A2 ja A3 tarkoittavat samaa kuin edellä, n) N-alkyloidaan yhdiste, jonka kaava (XXIX) on H-N B ) X1- Oi/ ftl /\ I (XXIX) f R19 Y2-^\ CO-R14 kaavan D3-R25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R14, R19, R25, X1, Y2, A1 ja D3 tarkoittavat samaa kuin edellä, o) ·· N-alkyloidaan yhdiste, jonka kaava (XXXI) on d4-a8 X1 y ^ a1 »^,4 (XXXI> CO-R14 kaavan D5-R26 tai kaavan D3-R27 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R14 , R26, R27, A1, D3, D4, D5, X1 ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, II 93113 A8 on divalenttinen 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi olla kondensoitunut bentseenirenkaan kanssa; ja R29 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai kaavan D4-A8 mukainen ryhmä, p) syklisoidaan etyleenidiamiiniyhdiste, jonka kaava (XXXIV) on R12 X1 V a1 V\ I CHo-CH? (XXXIV) Rl3 Υ2^ (I CO-N NH-R30 kaavan R31-CHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa R12, R13, A1, X1 ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R30 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai aralkyyli- tai aryy1iryhmä; j a R31 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, aralkyyliryhmä tai aryyliryhmä, tai q) pelkistetään yhdiste, jonka kaava (XXXVI) on R1 X3 y a1 A , il (XXXVI) R2 Y1—\ CO-R3 j ossa R1, R2, R3, A1 ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X5 on happi- tai rikkiatomi, metyleeniryhmä, jossa voi olla alempi alkyyliryhmä substituenttina, tai metiiniryhmä, jossa voi olla alempi alkyyliryhmä substituenttina, ja tarvittaessa poistetaan suojaryhmä tai- ryhmät, jollakin edellä kuvatulla menetelmävaihtoehdolla a) - q) saadusta yhdisteestä. 9311 3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-fenyylipropyyli)-4-[2-(3-pyri-dyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli]piperatsiini tai sen happo-additiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-dekyyli-4-[2-(3-pyridyyli)tiatsoli-din-4-yylikarbonyyli]piperatsiini tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-okso-4-fenyylibutyyli)-4-[2-(3-pyridyyli) tiatsoliclin-4-yylikarbonyyli]piperatsiini tai sen happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-metyyli-3-fenyylibutyyli)-4-[2-(3-pyridyyli)tiatsolidin-4-yylikarbonyyli]piperatsiini tai sen happoadditiosuola. t 9ό113
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62036950 | 1987-02-20 | ||
JP3695087 | 1987-02-20 | ||
JP12525987 | 1987-05-21 | ||
JP12525987 | 1987-05-21 | ||
JP24949987 | 1987-10-01 | ||
JP24949987 | 1987-10-01 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI880757A0 FI880757A0 (fi) | 1988-02-18 |
FI880757A FI880757A (fi) | 1988-08-21 |
FI93113B FI93113B (fi) | 1994-11-15 |
FI93113C true FI93113C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=27289284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI880757A FI93113C (fi) | 1987-02-20 | 1988-02-18 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4987132A (fi) |
EP (1) | EP0279681A3 (fi) |
CN (1) | CN1030415A (fi) |
AU (2) | AU618726B2 (fi) |
DK (1) | DK86688A (fi) |
FI (1) | FI93113C (fi) |
HU (1) | HUT50335A (fi) |
NO (2) | NO880740L (fi) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
US5470851A (en) * | 1990-06-27 | 1995-11-28 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses |
ZA914888B (en) * | 1990-06-27 | 1992-04-29 | Sankyo Co | Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives having antiallergic activity,their preparation and their use |
US5120749A (en) * | 1991-02-20 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
WO1992015294A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5120751A (en) * | 1991-03-29 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Benzoylphenyl pyridinylthiazolidine compounds as platelet activating antagonists |
US5149704A (en) * | 1991-05-03 | 1992-09-22 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
FR2678265B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 4-(2-phenylethyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP0524846A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1993-01-27 | Synthelabo | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique |
NO924963L (no) * | 1991-12-27 | 1993-06-28 | Sankyo Co | Pyridyltiazolidinkarboksylsyreamid-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav |
GB9200210D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
US5530141A (en) * | 1992-03-04 | 1996-06-25 | Center For Innovative Technology | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5700817A (en) * | 1992-06-30 | 1997-12-23 | Pohang Iron & Steel Co., Ltd. | Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists |
EP0607374B1 (en) * | 1992-06-30 | 1999-04-07 | Pohang Iron & Steel Co., Ltd. | Novel cyclic lipid derivatives as potent paf antagonists |
WO1994001403A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Piperidine derivatives |
US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
WO1994001430A1 (en) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Cytomed, Inc. | 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders |
EP0656356A1 (en) * | 1992-08-21 | 1995-06-07 | Japan Tobacco Inc. | Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5750565A (en) * | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998028281A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP2002501518A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-01-15 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 抗炎症性チロシン誘導体 |
US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
US6555562B1 (en) * | 1998-02-26 | 2003-04-29 | Celltech R&D Limited | Phenylalanine derivatives |
GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9811969D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6518283B1 (en) * | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
WO2001079173A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Celltech R & D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
EP1301488A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
CA2417059A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
WO2002096888A1 (de) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
PT1567490E (pt) * | 2002-12-04 | 2011-12-09 | Univ Virginia Commonwealth | Agentes contra a falciformação |
AU2004218115A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl |
CN1902184A (zh) | 2003-11-18 | 2007-01-24 | 田纳西大学研究基金会 | 噻唑烷酮酰胺、噻唑烷羧酸酰胺、其制备方法及其用途 |
US7119208B2 (en) * | 2003-12-03 | 2006-10-10 | Virginia Commonwealth University | Anti-sickling agents |
JP2007521339A (ja) * | 2004-02-06 | 2007-08-02 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ケモカイン阻害性ピペラジン誘導体、及び多発性骨髄腫を治療するためのそれらの使用 |
UY30892A1 (es) * | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
PT2959900T (pt) | 2008-06-16 | 2017-06-22 | Univ Tennessee Res Found | Composto para tratamento do cancro |
PE20120003A1 (es) * | 2009-01-30 | 2012-02-12 | Glaxosmithkline Llc | Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino |
CN102883607B (zh) | 2010-03-01 | 2015-07-22 | Gtx公司 | 用于治疗癌的化合物 |
CN104529942B (zh) * | 2014-12-10 | 2018-05-15 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种伐诺司林的合成方法 |
EP3793999A4 (en) | 2018-05-17 | 2021-11-03 | Bionomics Limited | PAIN TREATMENT COMPOUNDS AND THEIR USES |
CN111057735B (zh) * | 2020-01-06 | 2021-10-15 | 浙江工业大学 | 一种解淀粉芽孢杆菌酯酶在拆分N-BOC-DL-α-氨基丁酸甲酯中的应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3592905A (en) | 1969-10-30 | 1971-07-13 | Merck & Co Inc | Therapeutic methods |
FR2356423A1 (fr) | 1976-07-01 | 1978-01-27 | Oeriu Simion | Derives de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur preparation et leur application comme medicaments |
US4430344A (en) * | 1978-04-08 | 1984-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
DE3170401D1 (en) * | 1980-07-28 | 1985-06-13 | Ciba Geigy Ag | Triazoline derivatives and processes for their preparation |
FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
JPS6090012A (ja) * | 1983-10-24 | 1985-05-21 | Nippon Mining Co Ltd | 濾過装置 |
US4656190A (en) | 1983-11-14 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Indene derivatives and their use as PAF-antagonists |
GB8418424D0 (en) | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
EP0178261A3 (en) | 1984-10-10 | 1986-12-30 | Sandoz Ag | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts |
HU200177B (en) * | 1985-06-18 | 1990-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
US4621038A (en) | 1985-06-24 | 1986-11-04 | Xerox Corporation | Photoconductive imaging members with novel symmetrical fluorinated squaraine compounds |
DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
IT1196485B (it) * | 1986-07-14 | 1988-11-16 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica |
JPS63225373A (ja) * | 1986-07-24 | 1988-09-20 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規チアゾリジン−4−オン誘導体およびその酸付加塩 |
DE3635744A1 (de) * | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Bayer Ag | Substituierte aminoketale |
-
1988
- 1988-02-16 CN CN88100590.8A patent/CN1030415A/zh not_active Withdrawn
- 1988-02-18 FI FI880757A patent/FI93113C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-19 EP EP88301397A patent/EP0279681A3/en not_active Withdrawn
- 1988-02-19 HU HU88811A patent/HUT50335A/hu unknown
- 1988-02-19 NO NO880740A patent/NO880740L/no unknown
- 1988-02-19 DK DK086688A patent/DK86688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-22 AU AU12080/88A patent/AU618726B2/en not_active Ceased
- 1988-08-16 US US07/232,899 patent/US4987132A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-01 AU AU14013/92A patent/AU646156B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-12-08 NO NO934470A patent/NO934470D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1208088A (en) | 1988-08-25 |
EP0279681A3 (en) | 1989-11-15 |
FI880757A (fi) | 1988-08-21 |
DK86688A (da) | 1988-08-22 |
US4987132A (en) | 1991-01-22 |
AU1401392A (en) | 1992-06-25 |
EP0279681A2 (en) | 1988-08-24 |
FI880757A0 (fi) | 1988-02-18 |
AU618726B2 (en) | 1992-01-09 |
CN1030415A (zh) | 1989-01-18 |
FI93113B (fi) | 1994-11-15 |
DK86688D0 (da) | 1988-02-19 |
NO880740D0 (no) | 1988-02-19 |
NO880740L (no) | 1988-08-22 |
NO934470D0 (no) | 1993-12-08 |
AU646156B2 (en) | 1994-02-10 |
NO934470L (no) | 1988-08-22 |
HUT50335A (en) | 1990-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93113C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tyydytettyjä heterosyklisiä karboksamidijohdoksia | |
US11629134B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
AU2015223049B2 (en) | Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof | |
US5319082A (en) | N-acylamino acid derivatives | |
BRPI0510664B1 (pt) | derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios | |
LV11525B (en) | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone | |
US7585858B2 (en) | N-sulfonylcarboximidamide apoptosis promoters | |
IL190965A (en) | Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives | |
CN102317280B (zh) | 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物 | |
JPH0631230B2 (ja) | 飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体 | |
US11274092B2 (en) | Potassium channel inhibitors | |
KR20080067365A (ko) | 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규한제조 방법 | |
US7592466B2 (en) | Ureas having antiangiogenic activity | |
WO2010071575A1 (en) | Quaternary piperidine derivatives and uses thereof | |
JP2023015414A (ja) | エポキシアゼパン誘導体 | |
JP3061631B2 (ja) | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 | |
JPH0249726A (ja) | 血小板活性化因子拮抗剤 | |
US5240924A (en) | N-acylamino acid derivatives and their use | |
JPH06321781A (ja) | 血小板活性化因子拮抗剤 | |
JPH072844A (ja) | 新規飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体 | |
JPH06234764A (ja) | ピリジルチアゾリジン n−オキサイド誘導体又はその塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |