HU229718B1 - Eljárás humán vagy nem-humán állati test mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló nagy T1 értékû anyag hiperpolarizált állapotú oldatának készítésére, továbbá beadható készítmény - Google Patents
Eljárás humán vagy nem-humán állati test mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló nagy T1 értékû anyag hiperpolarizált állapotú oldatának készítésére, továbbá beadható készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU229718B1 HU229718B1 HU0102093A HUP0102093A HU229718B1 HU 229718 B1 HU229718 B1 HU 229718B1 HU 0102093 A HU0102093 A HU 0102093A HU P0102093 A HUP0102093 A HU P0102093A HU 229718 B1 HU229718 B1 HU 229718B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polarization
- magnetic field
- value
- contrast agent
- solid
- Prior art date
Links
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 title claims description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 title description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 131
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 90
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 35
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 10
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- -1 CQG ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 5
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100313473 Arabidopsis thaliana OMR1 gene Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101100176188 Onchocerca volvulus gmr-1 gene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100289792 Squirrel monkey polyomavirus large T gene Proteins 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000860173 Myxococcus xanthus C-factor Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical group CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010891 electric arc Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[CH]C1=CC=CC=C1 UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1815—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions compo-inhalant, e.g. breath tests
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
- G01R33/282—Means specially adapted for hyperpolarisation or for hyperpolarised contrast agents, e.g. for the generation of hyperpolarised gases using optical pumping cells, for storing hyperpolarised contrast agents or for the determination of the polarisation of a hyperpolarised contrast agent
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/62—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using double resonance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- General Induction Heating (AREA)
- Magnetic Ceramics (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
Description
VIZSGÁLATÁRA SZOLGÁLÓ NAGY T, ÉRTÉKŰ ANYAG HIPERRGLARÍZÁLT ÁLLAPOTÚ OLDATÁNAK KÉSZÍTÉSÉRE, TOVÁBBÁ BEADHATÓ KÉSZÍTMÉNY
A találmány tárgyát előnyösen humán vagy nem-humán állati test mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáié nagy Ti értékű anyag hiperpolarízáit állapotú oldatának készítésére szolgáié eljárás, továbbá beadható készítmény képezi, A találmány közelebbről tekintve a mágneses magrezonancián alapuló képalkotási (MRI) módszerekhez és az ezeknél alkalmazható kontrasztanyagokhoz kapcsolódik.
Az MRÍ olyan diagnosztikai módszer, amely különösen orvosok számára vált vonzóvá, mivel nem roncsoló hatású és nem foglalja magában a vizsgálaton áteső páciens potenciálisan károsító hatású sugárzásnak, például röntgensugárzásnak való· kitételét.
Ahhoz, hogy valamely vizsgálati alany esetén a különböző szövettípusok mágneses rezonanciás (MR) vizsgálattal nyert képei között érzékelhető konlrasztbeil különbséget kapjanak régóta köztudott, hogy a vizsgálati alanyba olyan MR kontrasztanyagokat (például paramágneses fémeket) kell bejuttatni, amelyek azon tartományokban ahová azokat bejuttatják, illetve amelyekben azok összegyűlnek befolyásolják az MR képalkotásra szolgáló magok relaxációs időállandóit. A kontraszfsokszorozás jelensége elérhető az ún. “Overhausereffektus kihasználásával is, amelynél a bejuttatott paramágneses anyagok (továbbiakban OMRI kontrasztanyagok) valamelyik elektronspin-rezonancia (ESR) átmenete csatolodik a képalkotást szolgáló magok spinjeinek rendszerével. Az Overhauser-effektus (ami a szakirodalomban dinamikus magpoiartzáeíoként is ismeretes) a kiválasztott magok gerjesztett- és alapállapoti spin állapotainak hetölíőttségei közötti különbséget jelentős mértékben megnövelheti, ezáltal legalább százszorosára erősítve az MR jel intenzitását, és lehetővé téve az OMRI felvételek viszonylag alacsony elsődleges mágneses terek mellett történő
92SÖS-21S/SZT-KÖ olyan gyök, melyet a képalkotást szolgáló magok polarizációjának fo vivő befolyásolására használnak.
Az EP-A-ö 355 884 sz. európai közzétételi irat elektronspin-rezonancia által felerősített mágneses rezonanclás képalkotás (ESREMR1) igen alacsony, legfeljebb 0,002 T nagyságú mágneses terek jelenlétében történő foganatosítására szolgáló eljárást, valamint berendezést ismertet. Az Ismeretien szerzők által a Research Disclosure 348. számában 1993, áprilisában közzétett 242 sz. közlemény szerint a paramágneses elektronrezonancia (ERR) az MR jel felerősödését válthatja ki,
A jelen találmánnyal olyan új vizsgálati módszereket sikerült kifejlesztenünk, amelyek az MR képalkotásra szolgáló magokat tartalmazó kontrasztanyagok ex vívó polarizációját foglalják magukban azok bejuttatását, valamint az MR jel megmérését megelőzően. Az ilyen módszerek során az MR képalkotásra szolgáló magok polarizációjának ex wö elérése érdekében polarizáló adalékokat, példád hagyományos OMRI kontrasztanyagokat, Illetve híperpoiarlzált gázokat alkalmazhatunk. Jelen esetben polarizáló adalékon tetszőleges olyan adalékot értünk, amely alkalmas az MR képalkotásra szolgáló adalékanyag ex vivő polarizációjának létrehozására.
Az ex vivő eljárás előnye többek között az, hogy lehetőséget biztosit a polarizáló adalék egészének vagy lényegében egészének vizsgálati mintába történő bejuttatása elkerülésére, miközben biztosítja a kívánt mértékű polarizációt. Ennek következtében egy Ilyen típusú eljárást az élettani tényezők, úgymint az in vívó módszereknél az OMR1 kontrasztanyagok bejuttathatósága, biológiai lebonthatósága, valamint toxikus hatása által megszabott határok kevésbé korlátoznak.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a mágneses rezonanclás képalkotás ex v/vo módszerei homogén mágneses térben MR jelek kibocsátására képes, valamint nagy T, longitudinális relaxációs idővel és emellett előnyösen nagy T2 transzverzális relaxációs idővel is rendelkező (például UC és :2N) magokat tartalmazó polarizált, MR képalkotásra szolgáló adalékok alkalmazásával
ők. A továbbiakban az ilyen adalékokra a nagy Ti értékű z'agok” megjelölést fogjuk használni. Valamely nagy Ti értéké anyag molekulái az MR képalkotásra szolgáié magokat ezen magoknak a szóban forgó molekulákban való természetes Ízofópgyakoriságához képest tipikusan nagyobb mennyiségben tartalmazzák (vagyis az illető anyag az MR képalkotásra szolgáló magokban dúsítva van).
A fentiek fényében tehát a találmány szerinti, előnyösen humán vagy nem-humán állati (pl, emlős, hüllő vagy madár) test mágneses rezonanciavizsgálatához való nagy Tt értékű anyag hiperpolanzált állapotú oldatának készítésére szolgáló eljárás keretében
- nagy T? értékű anyag szilárdfázisú mintáját QMRI kontrasztanyaggal kiváltott dinamikus magpolarizációval hiperpolanzált állapotba visszük: ahol a polarizálás során a nagy Tt értékű anyagot szilárd fázisban és az ugyancsak szílárdfázisú GMRl kontrasztanyaggal érintkezésben tartjuk; a polanzálás során az GMRl kontrasztanyagot és a nagy Tj értékű anyagot keverékként biztosítjuk; továbbá a dinamikus magpolarizáeiof az ÖMRi kontrasztanyagban lévő elektron spin alacsony hőmérsékleten és nagy mágneses térerősség mellett megvalósított besugárzásával váltjuk ki;
- az ÖMRI kontrasztanyagot, adott esetben, a nagy T? értékű anyagtól teljes egészében vagy részben elválasztjuk; és
- a nagy Tt értékű anyag hiperpolanzált szilárdfázisú mintáját humán vagy nem-humán testbe történő bejuttatáshoz élettani szempontból elviselhető oldószerben oldjuk fet, ahol mágneses rezonanciád képalkotásra alkalmas atommagokat biztosítunk a nagy Tt értékű anyagban, amelynek longitudinális relaxációs ideje az oldatban 0,01-5 T erősségű mágneses térben és 20-40*0 hőmérsékleten legalább 5 s nagyságú.
A fentiek értelmében tehát a találmány szerinti eljárás egyik változata nagy Ti longitudinális relaxációs idővel rendelkező magokat tartalmazó nagy T<
értékű anyag szilárd, híperpolahzáíí állapotú mintájából történő hiperpolanzált oldat előállítása, ezen hiperpolanzált oldat (amely célszerűen részben vagy tel* φ « * φ V χ** «««« » φ ♦ '*' » φ φ & ff t φφφ
J* * φφ φφ* jes egészében mentes bármilyen polarizáló adaléktól) bejuttatása, majd hagyományos módon /n swo történő MR jelgenerálás és az. MR jelek mérése egymásra következő lépéseiből ált Az Ily módon nyert MR jeleket hagyományos feldolgozási módszerekkel könnyedén 2-, 3- vagy 4~dtmenziós, például áramlási, diffúziós, élettani vagy anyagcserét jellemző adatokká alakíthatjuk.
A hiperpöiarizált megjelölésen szobahőmérséklet és 1 T mágneses tér mellett fellépő polarizáltságnál magasabb polarizáltságot értünk; hlperpolarizált állapotban a polarizáció mértéke 0,1 %-ot, előnyösen 1 %-ot, még előnyösebben pedig 10 %-ot meghaladó nagyságú.
A P polarizáció mértékét a
Λ4--Λ4
A44 -r Λ7ό amely egyensúlyban az ‘ — exp f-AiBij/LT) ν vxp összefüggéssel egyenlő, ahol He. az α magspinű (például +1/2) állapotot betöltő spinek száma, Hő a δ magspinü (például a 4/2) állapotot betöltő spinek száma, γ a szóban forgó izotópmag, például a ’3C izotóp giromágneses állandója, á a Plánok állandó 2x-ed része, Bo a mágneses tér nagysága, k a Boltzmann állandó és T a hőmérséklet értéke kelvinekben kifejezve,
A fenti Összefüggésekből kiolvasható, hogy a P polarizáció legnagyobb értéke 1 (1ÖÖ %-os polarizáltság esetén), mig legkisebb értéke ö (0 %-os polarizáltság esetén).
Az élettani szempontból elviselhető oldószer1 megjelölés alatt tetszőleges olyan oldószert, oldószereiegyet vagy oldatot értünk, melyet az emberi vagy állati test elviselni képes, azaz például vizet vizes oldatokat, úgymint sóoldatot, pertluor-szénhidrogéneket és Igy tovább,
A találmány szerinti eljárás fentebb ismertetett változatánál előnyösen a nagy T5 értékű anyag vagy a hiperpoiarizáit oldat polarizációját szállítás során mágneses tér és alacsony hőmérséklet alkalmazásával megtartjuk, Ily módon *
~5~ lehetőségünk van arra, hogy a nagy T-j értékű anyagot a végfelhasználás helyétől távol eső helyen juttassuk hlperpolarizált állapotba, maid ezt követően mágneses tér és alacsony hőmérséklet alkalmazása mellett szállítsuk ki a felhasználás helyére, ahol azt feloldjuk, majd a vizsgálat tárgyát képező szövetbe juttatjuk.
A találmány szerinti eljárás ezen változatánál előnyösen legalább 10 mT, előnyösebben legalább 0,1 T, még előnyösebben legalább 0,5 T és még ennél is előnyösebben legalább 1 T nagyságú mágneses teret alkalmazunk. Az alacsony hőmérséklet megjelölés alatt előnyösen legfeljebb 80 K-t, előnyösebben legfeljebb 4,2 K-t és ennél is előnyösebben legfeljebb 1 K-t értünk.
A találmány szerinti eljárás egy lehetséges további változatánál a fentiekben ismertetett módon előállított hlperpolarizált oldat mágneses tér alkalmazása melletti szállítás közben a polarizációját megtartja. Ezen változat esetében előnyösen legalább tö mT, előnyösebben legalább 0,1 T, még előnyösebben legalább 0,5 T és még ennél is előnyösebben legalább 1 T nagyságú mágneses teret alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás egy lehetséges újabb változatánál az oldás! lépésben mágneses teret alkalmazunk, melynek nagysága előnyösen legalább 10 mT, előnyösebben legalább 0,1 T, még előnyösebben legalább 0,5 T és még ennél is előnyösebben legalább 1 T.
A találmány szempontláből alkalmas nagy Ti értékű anyagok atommagokat, például protonokat tartalmaznak. Mindazonáltal további, zérustól különböző magspinnel rendelkező magok ugyancsak alkalmasak (például a 1T, a 3U a nC, a 'SN, a 29S •3C, 1SN, 'sE 29Si és 3> I pokat használunk a tál a kP, valamint a Η I;
, még el ny szerinti megoldásokná :} előnyösen H, lg nC és 1SN izotóaz esetben a kép készítésénél felhasznált MR jelek lényegében csupán magától a nagy ϊ-r értékű anyagtól származnak, Mindazonáltal az olyan esetekben, ahol a polarizált, nagy Tt értékű anyag valamilyen bejuttatható közegben nagy koncentrációban van jelen, a protonokra elegendően nagy mágnesezettség adódhat át ahhoz, hogy a 'Ή-MRi vizsgálat a közeg protonjainak segítségével legyen elvégezhető. Ehhez hasonlóan a polarizált, nagy Tj értékű anyag az /n wo protonokon elegendően nagy hatást fejthet ki ahhoz, hogy a hagyományos 5H~MRI vizsgálatot ezen protonok segítségével végezhessük el
Azon esetekben, amikor az MR képalkotásra szolgáló magok nem protonok, vagyis például ’3C vagy ίδΝ izotőpmagok, akkor a háttérjeleknek gyakorlatilag semmilyen zavaró hatásuknincsen (hiszen a t4C és a. ’SN izotőpmagok természetes Izotópgyakofisága elhanyagolható nagyságú), minek következtében a kép erős kontraszttal fog bírni, Különösen Igaz ez abban az esetben, amikor magát a nagy Ti értékű anyagot dúsítjuk a természetes izotópgyakoriság fölé. Ily módon a találmány szerinti eljárással a nyert kép jelentős mértékű térbeli súlyozása biztosítható, ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy a polarizált, nagy Ti értékű anyagnak a minta valamely kiválasztott részébe (például befecskendezéssel) történő bejuttatása a kontrasztosságot a szóban forgó részre korlátozza. A jelenség pontos lefolyása természetesen függ az azon időtartam alatt lezajló biológiai szétterjedés mértékétől, amely alatt a nagy Ti értékű anyag jelentősen polarizált marad. Általánosságban tekintve, a test azon kiválasztott részei, amelyekbe a nagy Tj értékű anyagot bejuttatjuk (vagyis a vizsgálat középpontjában álló részek, például az érrendszer vagy olyan kiválasztott szervek, mint az agy, a vese, a szív vagy a máj) a szóban forgó térrészeket ábrázoló felvételek javított jet/zaj (speciálisan javított kontraszt/zaj) viszonya mellett határolhatok körül,
A találmány szerinti eljárás egy lehetséges másik változatával a vizsgálati minta (például a test) ún. natív képét (vagyis a nagy Ti értékű anyag bejuttatását megelőzően, illetve annak bejuttatásával egyidejűleg, de a hagyományos MR vizsgálathoz hasonlóan a nagy Ti értékű anyag polarizációs állapotba kerülését megelőzően felvett képét) állíthatjuk elő szerkezeti (például anatómiai) információk biztosítása végett, amely natív képre ezt követően a találmány szerinti eljárással felvett kép szuperponálhatő rá. Amennyiben képalkotásra szolgáló magként nC vagy 5f5N izotópmagokat alkalmazunk a natív kép általában nem vehető fel ezen izotópok szervezetben fennálló alacsony izotópgyakonságának következtében. Az anatómiai információk biztosítása céljából ebben *
Λ * « * *
Φ «♦·.♦ φ * az esetben proton-MR képet készíthetünk, majd a nC vagy 1SN magok szolgáltatta képet ezen képre szuperpcnálhaíjuk rá,
A nagy Tt értékű anyagnak természetesen élettani szempontból elviselbelőnek kell lennie, vagy élettani szempontból elviselhető és bejuttatható változatban kell előállítható legyen. A találmány szerinti eljárásoknál előnyösen alkalmazható nagy Tt értékű anyagok vizes közegekben (például vízben) oldhatók, továbbá amennyiben a szándékolt végfelhasználás ín vívó jellegű természetesen nem toxikus hatásúak.
A képalkotás kényelmes végrehajthatóságát biztosítandó, a nagy Tt értékű anyag poíanzálását kővetően előnyösen megfelelően hosszú Ideig polarizált állapotban marad. Általánosságban tekintve a nagy Tt értékű anyag bejuttatható (például befecskendezésre alkalmas oldat formájában előállított} változatánál elegendően nagy polarizáció marad meg ha a nagy Tt értékű anyag (0,1-5 T nagyságú mágneses terek és 20-40*0 hőmérsékletek mellett) legalább 5 s, előnyösebben legalább 10 s, különösen előnyösen legalább 30 s, még előnyösebben legalább 70 s és ennél ís előnyösebben legalább 100 s nagyságú Tt longitudinális relaxációs idővel rendelkezik (például 37 °C~os vízben 1 T nagyságú mágneses fér és legalább 1 mM koncentráció esetén). A nagy T< értékű anyag előnyösen olyan, amelynek T2 transzverzális relaxációs ideje szintén nagy.
Bizonyos -3C magok nagy Ti longitudinális relaxációs ideje különösen előnyös, így a találmány szerinti eljárásoknál a nagy Tt értékű, Í3C magokat tartalmazó anyagok alkalmazása különösen előnyös. A szén yc gíromágneses állandója körülbelül negyede a hidrogén γκ gíromágneses állandójának, amely 1 T nagyságú mágneses tér mellett közel 10 MHz nagyságú Larmer-frekvenclát eredményez. Ennek következtében a páciens szervezetében lejátszódé rádiófrekvenciás elnyelés és visszaverődés előnyösen kisebb, mint a vizes (azaz protonokkal történő) képalkotásnál, A jel/zaj viszony az MR! módszer során alkalmazott mágneses tér erősségétől függetlennek adódik, amennyiben a megfelelő frekvencia néhány MHz-né! nagyobb, A polarizált, nagy Tt értékű anyag előnyösen effektiv t3C magpolarizációt mutat, ennek nagysága megegyezik a
X * * « ♦♦♦ # * φ«χ« ***
3ÖÖ Κ hőmérsékleten beálló termikus egyensúlyban legalább Ö,1 T, előnyösen 25 T, előnyösebben legalább 700 T, még előnyösebben legalább
5000 T (például 50 kT) nagyságú mágneses tér mellett mérhető polarizáció értékével.
Amikor egy meghatározott molekula elektronfelhője kölcsönhatásba lép az őt befoglaló szövet atomjaival az MR jelért felelős atom árnyékolása megváltozik ami az MR. frekvencia eltolódását eredményezi (ez a kémiai eltolódás jelensége). A molekula anyagcsere során bekövetkező átalakulása közben az említett kémiai eltolódás mértéke megváltozik, a különböző kémlat környezetben lévő nagy Tt értékű anyagok kémiái eltolódásra érzékeny impulzusok alkalmazásával egymástól elkülönítve tehetők láthatóvá. Amennyiben a különböző környezetekben lévő nagy Ti értékű molekulák közötti frekvenciakülönbség legalább 10 Hz, előnyösen legalább 20 Hz, még előnyösebben legalább 150 Hz (ami 1 T nagyságú mágneses tér mellett legalább 3,5 ppm-nek felel meg), a két összetevőt külön-külön gerjeszthetjük és két képen jeleníthetjük meg. Ebben az esetben standard kémiai eltolódás szelektív gerjesztőimpulzusokat alkalmazhatunk. Ha a frekvenciák különbsége az előzőekben említettnél kisebb, akkor a két összetevő frekvencia-szeiektív rádiófrekvenciás (rf) impulzusok alkalmazásával egymástól nem különíthető el. Ebben az esetben a két összetevő szétválasztására a gerjesztőimpulzus rákapcsolása és az MR jel detektálása közötti időbeli késés alatt fellépő fáziskülönbséget használhatjuk fel. A fázísérzékeny képalkotásra szolgáló impulzussorozatöt alkalmazó eljárások (részletesen Isd. például Dixennak a Radíology folyóirat 1984. évi 153. kötete 189-194. oldalain megjelent cikkében, valamint Sepponennek a Mag. Rés. Imaging folyóirat 1985. évi 3. kötete 183-187. oldalain megjelent cikkében) felhasználhatók eltérő kémiai környezeteket vagy egymástól különböző anyagcseretermékeket megjelenítő képek felvételére. Ezen körülmények között a nagy Ti értékű anyagra általában jellemző nagy T? transzverzális relaxációs idő lehetővé teszi hosszú jelérkezési idők fecho times, TE) használatát nagy jel/zaj viszony fennállása mellett. Ily módon a találmány szerinti eljárásoknál alkalmazott nagy Tt értékű anyagok: rendkívül nagy előnye, hogy azok testbeli alkalmazási terű4 X ♦ * * * * ♦ ♦ ♦ *♦ ♦
X « * ♦**♦**+ ** létük lokális összetételétől függő kémiai eltolódást mutatnak. Az előnyösen alkalmazható nagy Ti: értékű anyagok 1 T nagyságú mágneses fér mellett legalább 2 ppm, előnyösen pedig legalább 10 ppm nagyságú kémiai eltolódást mutatnak annak függvényében, hogy azokat az érrendszeren belöl vagy azon kívül lokalizáltuk-e. Az ezeknél előnyösebben használható nagy 'R értékű anyagok legalább 2 ppm, előnyösen legalább 10 ppm nagyságú kémiai eltolódást mutatnak 2 pH egységenként vagy kelvinenként vagy anyagoserefolyamat hatására. A nagy Ti értékű, polarizált Í3C (vagy *3N) magokat tartalmazó anyagok fiziológiás változásokra (például a pH, a pOs, a pCO2, a redoxpotenciál, a hőmérsékfet vagy például a Ha+, K* és Ca4* ionok koncentrációjának ra) vagy anyagcserével kapcsolatos aktivitásra válaszul nagy kémiai eltolódást mutatnak, ily módon az említett paraméterek nyomkövetésére egyértelműen
A nagy T értékű szi sitott szilárd anyagok) rendkívül nagy s t
N magokban dú-
'agy iS is relaxációs igy különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásokban. A T-; longitudinális relaxációs idő hossza a térfogati fázisban néhány óra lehet, bár ez a szemesemére! csökkentésével és/vagy paramágneses szennyezők, például molekuláris állapotú oxigén hozzáadásával csökkenthető. A szilárd anyagok nagy T5 longitudinális relaxációs ideje előnyösen kisebb sietség mellett teszi lehetővé a vizsgálatok kényelmes végrehajthatóságát, továbbá különösen előnyös abbéi a szempontból, hogy a polanzált, nagy értékű szilárd anyagot annak gyógyászati célú kiszerelését és felhasználását megelőzően tárolhatjuk vagy szállíthatjuk. A találmány szerinti eljárás egyik lehetséges változatánál a polarizált, nagy T< értékű anyagot alacsony hőmérsékleten tároljuk, majd bejuttatását megelőzően a nagy értékű anyagot hagyományos módszerek alkalmazásával, például infravörös vagy mikrohullámú besugárzással, illetve egyszerűen valamilyen meleg, steril, beadható közeg, például egy sóoldat hozzáadásával hirtelen élettani szempontból megfelelő hőmérsékletekre melegíthetjük.
ί » « * ♦
<·* •ΐΟ.
fa ν/νο felhasználás esetén pofanzálL nagy Τι értékű szilárd anyagot beadható közegben (például vízben vagy sóoldatban) oldunk fel vizsgálati alanyba juttatunk be, majd hagyományos MR képalkotást hajtunk végre. Ennek érdekében a nagy Ti értékű szilárd anyagok a beadható közegek kialakításának megkönnyítése végett (például víz által) előnyösen gyorsan oldhatók. A nagy T-; értékű anyagnak éíettsniiag elviselhető hordozóanyagban (például vízben vagy Rlnger-oidatokban) előnyösen legalább 1 mM koncentrációban kell oldódnia legalább 1 mM/3Ti, előnyösebben legalább 1 mM/'2Ti, még előnyösebben pedig legalább 1 mM/Τι sebességek mellett. Azon esetekben, amikor a nagy Tt értékű szilárd anyag megfagyott állapotban van jelen, a beadható közeget előnyösen olyan mértékben meleg ltjuk fel, hogy annak összekeverés után mérhető hőmérséklete közel 37 °C legyen.
Valamely polarizált állapotú, nagy Ti értékű anyag (önmagában vagy további összetevők, például további nagy Ti értékű anyagokkal együtt) folyékony fázisban juttatható a vizsgálati mintába. Á polarizáció megmaradása folyékony fázisban lényegesen nagyobb, mint légnemű fázisban. Ennek megfelelően amíg a T1 longitudinális és a T2 transzverzális relaxációs idők folyékony fázisban általában kisebbek, addig a diffúzió következtében fellépő a T2*-batás 105szer jelentéktelenebb a folyékony fázisban. Emiatt a képalkotásra alkalmazott folyamat nagy Ti értékű légnemű anyagok esetében felvillanó f FLASH) vagy felszíni (GRASS”) kell legyen, ellentétben a folyadékok esetén alkalmazott sokkal hatékonyabb képalkotási megoldásokkal szemben. Példának okáért, a folyadékokban a diffúzió általában lassabb lefolyású, ami sorozatfelvételek készítését feszi lehetővé, mint ahogyan az például a visszavert jelből való síkbeli képalkotási fecho planar imaging, EPI) módszeméi történik. A napjainkban alkalmazott adatgyűjtési időtartamokat alapul véve az egész módszer gyorsabbá válik, felbontása (a pixel mérete 1 mm-nél kisebb) pedig a hagyományos módszerek felbontásához (ahol a pixel mérete mintegy 1-5 mm) képest megnövekszik. Továbbmenve, annak alkalmazásával tetszőleges nagyságú mágneses terek esetén is - ideértve a kis (például 0,01 -ö,5 T nagyságú) mágneses tereket •8- ·*«*'>
♦ φ ·.
V φ « ·»·'<♦ *** * * » φ ·* *·* Λ ’
- 11 előállító berendezések mágneses tereit is - jó minőségű felvétetek készítésére nyílik mód.
Annak ellenére, hogy a híperpoíarízáit állapotú anyagot a fentiek szerint alacsony hőmérsékleten és külső mágneses térben tároljuk (és/vagy szállítjuk), a nagy T< értékű anyagot célszerű gyorsan bejuttatni, majd az MR vizsgálatot röviddel ezt követően végrehajtani, mivel a találmány szerinti eljárást azon időtartam alatt kell foganatosítani, amíg a nagy ϊ·, értékű anyag híperpolarízált oldata polarizációját jelentős mértékben megtartja. A polarizált, nagy ΤΊ értékű anyag bejuttatása előnyösen parenterális, például kapszulával történő, Intravénás, infraarteríálls vagy peroráiís bejuttatás, melynek időtartama legfeljebb 5T-j, előnyösen legfeljebb 3Ϊ·;, előnyösebben legfeljebb Ί\, különösen előnyösen pedig legfeljebb 0,1T;. A tüdőket heporlasztással, például aeroszol spray alkalmazásával tehetjük láthatóvá.
Á nagy Ti értékű anyag előnyösen nagy Ti longitudinális relaxációs idővel jellemzett magokkal (például ‘SN és/vagy ’3C magokkal) kell dúsítva legyen. A találmány szerinti eljárásokban előnyösen ^C-veí dúsított nagy Ti értékű anyagokat alkalmazunk, amelyek valamely kiválasztott pozíoiő(k)ban a természetes izolópgyakonsági arányt meghaladó mértékben, vagyis legalább mintegy 1 %-ban tartalmaznak 13C mago(ka)t. Valamely ilyen kiválasztott egyedi szénpozíció előnyösen legalább δ %-ban, előnyösebben' legalább 10 %-ban, még előnyösebben legalább 25 %-ban, ennél is előnyösebben legalább 50 %-ban, illetve még előnyösebben legalább 99 %-ban (például 99,9 %-ban) 13C magokkal van betöltve, A '3C izotőpmagok a vegyület összes szénatomját tekintve a vegyuíethen előnyösen legalább 2 %-ban kell jelen legyenek. Nagy Ti értékű anyagként legalább egy karbonil- vagy négyértékű szén pozícióban 12C izotópban dúsított anyagot alkalmazunk, feltéve, hogy a valamely karbonílosoportban lévő vagy a kiválasztott négyértékü szén pozíciót betöltő s3C mag tipikusan legalább 2 s, előnyösen legalább 5 s, még előnyösebben pedig legalább 30 s nagyságú Ti longitudinális relaxációs idővel rendelkezik. A magokban dúsított vegyület, különösen a 53C maggal szomszédos helyen előnyösen deutériummal jelölt kell legyen.
* ο «ν 9 » * * *
A találmánnyal az előzőek mellett nagy T< értékű anyagként, polarizált
13#
3i
C, ΜΝ, '“F.. zs$l, J'P vagy Ή izotópban dúsított vegyüietet, továbbá legalább egy élettani szern^ elviselhető hordozóanyagot vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagot tartalmazó készítmény alkalmazását is megvalósítottuk.
Továbbmenve, a találmánnyal olyan kontrasztanyagot ís előállítottunk, amely polarizált, 0,005-1 Ö T nagyságú, előnyösen 0,01-10 T nagyságú mágneses terek mellett oldatban legalább 2 s, előnyösebben legalább 10 s, még előnyösebben legalább 30 s nagyságú T, longitudinális relaxációs idővel rendelkező :3C, 'SN, ,5#F, 29Si, 3:P vagy *H izotópban dúsított nagy T< értékű anyagot, továbbá legalább egy élettani szempontból elviselhető hordozóanyagot vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárás szempontjából azon nC izotópban dúsított vegyületek az előnyösek, amelyekben a ?3C magot legalább egy, MR aktivitást nem mutató, például O, S, C mag vagy kettős kötés veszi körül. Különösen előnyösen alkalmazható í3C~düsltott anyagot jelentenek a nCQ/, valamint a H^CQG ionok (befecskendezés céljából nátriumsó, polarizáció kiváltása céljából pedig kalcium- vagy káliumsó formájában).
A találmány szerinti eljárások foganatosítása során ugyancsak előnyős a kővetkező típusú vegyületek alkalmazása is, melyeknél a * a ’~C mag által betöltött pozícióikat íelölÉ (1) az 1-4 karböxiícsopörtot tartalmazó karboxil vegyületek, mint például az (1a) képletű vegyület, az (Íd) képletö píroszölősav (ideértve annak deutériumkezelt és 19F magot tartalmaző analógjait is), az (1f) képletö acetát, az (lg) és (1g’> képletű glMsavak, az (1h) képletű gllcerinsav, az (li) képletű oxipiroszolösav, az (íj) képletű gíükonsav, az (1k) képletű oxálsav, az (11) képletű etil-acetoacefát, valamint az (1b), (1c) és (1e) általános képletű vegyületek, amelyeknél az R tetszőleges egyenes-, vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoportot, előnyösen magasan szubsztituált szénatomot, különösen előnyösen négyértékü szenet jelöl, továbbá ezek észterei, izomegei, különösképpen térlzomerjei, valamint rotamerjeí:
13· (2) a szubsztituált mono- és dián! vegyületek, mint például a (2a)~(2d) általános képletű vegyületek, amelyeknél az egyes R, illetve R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot, jodatomot, S*F atomot, vagy valamilyen hidrofil csoportot jeleni, míg M a Injőd-feniies röntgensugár kontrasztanyagok közé tartozó, hagyományosan a vízbeli oldhatóságot fokozó nem-ionizáló csoportok egyikét jelöli, ideértve például az egyenes-, vagy elágazóláncú 1-10 szénatomos aikilcsoportot, előnyösen pedig az 1-5 szénatomos csoportot, amelyen legalább egy CH2~, vagy CR-gyök adott esetben oxigén- vagy nitrogénatommal van helyettesítve, illetve egy másik változatnál oxo-, hidroxi-, amino- és karboxil-származékok, vagy oxo-szubsztituált kén-, Illetve foszforatomok egyike képezte legalább egy csoporttal van szubsztituálva.
Az M csoport speciálisan például poiihidFOXi-alkik hidroxi-aikoxi-alkil-, vagy hidroxí-poiialkoxi-aikil-csoport, továbbá fenilesoporthoz amldkötésen keresztül kapcsolódé csoportok, úgymint a hidroxi-alkil-amino-karbonil-, az N-alkiihidroxi-aikíl-amino-karbonil- és a bÍ5Z<hidroxi-alkll~aminO”karhön.il}~csöportGk, A most felsorolt M csoportok közül különösen előnyösek azok, amelyek 1, 2, 3, 4, S vagy 6, célszerűen pedig 1, 2 vagy 3 hidroxilcsoportot tartalmaznak, vagyis például a
-COHH-GK2CH2OH~t
-CONH-CH2CHOHGH2OH-,
-CONH-CR(CHsOH)2-f
-CON(CH2CH2ÖH)2~osoportok, valamint további csoportok, például a -CONH2-,
-N(COCHs}Cv3-aikíi-,
-N(COCH3)-mono, bisz vagy fnsz-hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkik -N(COCH2ÖR)-mono, bisz vagy trisz-hidroxi-{1-4 szénafomos)~alkil~, -N(COCH2OH)2-,
-COH{CH2CHOHCH2OH}(CR2CH2OH)-,
-CONH-C(CH2OH)3~ és
-CONH>CH(CH2OH}(CHOHCH2OH)~csopoftok.
Általánosságban tekintve az M csoportok előnyösen mindegyike tartalmaz poiihidrcxi~(1-4 szénateos)-aW-csöpörtot, például 1, 2, 3 vagy 4 hidroxílcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilosoportot (például hidroximetilt, 2-bidroxietljt, 2,3-bíszhidfoxi-propílt,. 1,3-biszhldroxi-prop-2-llt, 2,3-,4-tnhÍdroxibutilt, vagy 1,2,4-tnbidroxi-but-2~ilt), melyek a fenilgyűrühöz adott esetben Cö~ SO-s vagy SO^-csoporton keresztül kapcsolódnak (mint például a COCHsOH, vagy az SÖ2CH2OH esetében).
A találmány szerinti eljárások szempontjából azon vegyületek különösen előnyösek, amelyeknél a CsR$-esoportban( vagy valamennyi C«Rs-csoportban két vagy három, nem szomszédos R csoportot jód alkot, továbbá amelyeknél a CeRg-csoportban, vagy valamennyi CeRs-csoportban legalább egy, előnyösen azonban két vagy három R csoportot M vagy csoportok alkotnak, ahol valamennyi M csoport egymástól függetlenül nemionos hidrofil csoport, továbbá valamennyi H? csoport egymástól függetlenül olyan 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egyrészt legalább egy hidrofil csoporttal van szubsztituálva, másrészt egyéb változatai tekintetében a fenilgyürühöz karbonil-, szulfonvagy szuifoxid-csoporton, legalább egy, előnyösen legalább két R csoporton, különösen előnyösen pedig a CsRs-csoporthan, vagy valamennyi C§R5~ csoportban lévő, M-s egység képezte legalább egy R csoporton keresztül kapcsolódik. A találmány szerinti eljárások esetén a WÖ-A-9S/Ö9231 sz. nemzetközi közzétételi Iratban Ismertetett vegyületek különösen előnyösek, (3) a cukrok, például a (3 a) és (3a’) képletü glükózok, a (3b) képletü eritrőz, a (3 c) képletü xilóz, valamint a (3d) képletü fruktóz;
(4) a (4a) általános képletü ketonok, ahol R és R! az előbbiekben lenléssel bírnak;
(5) az (5a) általános képletü karbamidok. speciálisan az (5b) képletü karbamld:
(6) a (8 a) általános képletü amidok;
(?) a (7a) általános képletü aminosavak, továbbá a karbönlicsoportnái izotópjelölt peptidek és proteinek, speciálisan azok, amelyekről köztudott, hogy ráSc
». *
kos sejtek megjelölésére alkalmasak, A proteinek közöl az albumin különösen előnyösen alkalmazható. A találmány szerinti megoldások szempontjából a polimerek ugyancsak alkalmasak, különösen azok, amelyek csupán kis mértékben toxikus hatásúak (például a poliilzin), valamint azok, amelyekben sok karboxilosoport van (mint amilyen például a poliglutamlnsav). A (7b) képiető glutamáí, a (7c) képiető aszpartát, a (7d) és (7d!) kepletű glicinek. valamint a (7e) képletü cisztin a találmány szerinti vizsgálati módszernél különösen előnyösen alkalmazhatók.
(8) a (8a) általános képletü karbonátok;
(9) a nukleotidok, például a (9a) képletü guanüsav, a (9b) képiető hugysav, valamint a (9c) képiető xantilsav;
(10) a különféle nyomjelzők, például a (10a) képletü tiroxln, a (10b) képletü aszkorblnsav, a (1öc) és (löö) képletü mozitok, a (löd) általános képiető inozlbhexanlkofinát (hexanicit, Astra), a (10e) képletü piridoxín, a (1 Of) képletü olnoxazin, a (1Gb) általános képletü penicillin származékok, ahol R a (1 ög) képletü csoportot jelöli, továbbá a (101) képletü szulfamld, a (1 Oj) képletü karbopiatinum, a (1 Ok) kepletű szalicilét, a (löt) képletü diflunizál, valamint a (1 Om) képletü dihidroxi-fenil-alanin (DÓRA); továbbá (11) a (11a) és (11b) képletü, valamint a (11c) általános képletü vegyületek, amelyeknél R a röntgenvizsgálatoknál használt kontrasztanyagokban történő felhasználásra alkalmas hagyományos oldatláncokat jelent, mig A az 1-, a D~, az OR-, az RC=O~, vagy a ÍSF-csoportok valamelyikét jelöli, továbbá a (11d)-(11o) általános képletü vegyületek.
A fenti általános képletü vegyületek esetén az R, R’, R”, és Rm - hacsak arra külön nem utalunk - tetszőleges, a célnak megfelelő, előnyösen nemmágneses maghoz kötődő szubsztítuenst jelöl.
A részlegesen vagy teljes egészében deuterizált illetve a szóban forgó vegyületek bármelyikének í9F~et tartalmazó analógjai különösen előnyösek a találmány szerinti eljárások szempontjából.
«« « * »
Az előbbiekben említett,. 'X-düsítótt vegyületek némelyike önmagában új és ily módon az igényelt oltalmi körhöz tartozik. A vízben oldható vegyületek a találmány szerinti eljárások szempontjából különösen előnyösek.
Általánosságban tekintve, a 13C-dúsitott aminosavak, a röntgensugaras kontrasztanyagok, valamint az MR1 kontrasztanyagok (a fémes ellenien nélküli kelátképzők, például a Gd nélküli hagyományos Gd keiáfképzők) területéről ismert kontrasztanyagok különösen előnyösen alkalmazhatók nagy u értékű anyagokként. A normális anyagcsereciklusok, például a citromsavciklus íntermedlerjel, például a fumársav, valamint a piroszölősav különösen előnyösek az anyagcsere aktivitásának képek formájában történő megjelenítésére.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható ^C-dűsítótí vegyületek T) longitudinális relaxációs időállandóit a szakirodalomból nyerhetjük, vagy rutinkísérletekben határozhatjuk meg. A következőkben a teljesség igénye nélkül, csupán példaként néhány ilyen anyagot sorolunk fel, feltűntetve a Ϊ) longitudinális relaxációs ídö(ke)t is:
(a) nem vízben oldható anyagok (azaz szerves oldószerben oldható anyagok), mint péidáui az képletű vegyületek; vagy (b) vízben oldható anyagok, mint például a T; ~ 29-41 s nagyságú longitudinális relaxációs idővel bíró CH^OOH, valamint a (2A) képletű aszkorbinsav, a (2B) képletű hangyasav, a <2C) képletű piroszőlősav, valamint a (2D)-(2F) képletű vegyületek.
A híperpolarizáciőt tetszőleges ismert módon kiválthatjuk, a következőkben három erre szolgáló módszert ismertetünk. Ezen módszerekkel szemben azok az elvárásaink, hogy a találmány szerinti eljárásokban az ezekkel kiváltott polarizáció elegendő nagy legyen a nagy Ti értékű anyag hiperpotanzált oldatának a későbbiekben a vizsgálati mintába való tetszőleges formában történő bejuttatását követően diagnosztikailag hatékony kontrasztsokszorozás biztosításához. Általánosságban véve olyan mértékű polarizációt célszerű elérni, amely az MRÍ vizsgálat végzésénél alkalmazott mágneses tér nagyságának legalább kétszerese, előnyösen legalább tízszerese, előnyösebben legalább β Φ « ♦ »9* « « ♦ * β » százszorosa, még előnyösebben pedig legalább ezerszerese, például ötvenezerszerese.
ebetséoes változatánál az ME
A találmány szerinti eljárás kotásra szolgáló magok hlperpolanzácioját juk, amelynek első lépésében (a) OMRI kontrasztanyagot és nagy T-j értékű anyagot homogén mágneses térben (az elsődleges Bo mágneses térben) érintkezésbe hozunk;
(b) az 0MR1 kontrasztanyagot benne lejátszódó elektrospin-átmeneteket gerjesztő nagyságú frekvenciájú első sugárzásnak vetjük alá; és (c) a nagy T< értékű anyagot élettani szempontból elviselhető oldószerben oldjuk.
Az GMR1 kontrasztanyag és a nagy Tt értékű anyag a polarizálás folyamata során előnyösen vegyület formájában van jelen.
Dinamikus magpolarizációt három lehetséges módon érhetünk el: (1) Overbauser-effektussal, (2) szílárdfázis-ehektussal, valamint (3) termikus keveredéssel (részletesen isd. például A. Abragam és M. Goldman szerzőknek az Oxford Universíty Press kiadó által 1982-ben “A/uo/ear Magnetism: order and dfsö/ő'er címmel kiadott könyvében). Az överhauser-effektus egy olyan, ralaxáció által hajtott folyamat, amely az elektron Larmor-frekvenciájának inverze vagy ennél rövidebb Időtartamok által kijelölt időskálán (termikus mozgás vagy relaxációs jelenségek következtében) Időfüggő elektron-mag kölcsönhatás jelenléte esetén lép fel. Az elektron-mag kereszírelaxácíó ráccsal lezajló energiacserét eredményez, ami növeli a magok polarizációját. Az összes növekedés a skaláris és a bipoláris elektron-mag kölcsönhatás egymáshoz viszonyított erősségétől, továbbá a míkrohullám-teljesitménytol függ. Statikus rendszerek esetében a termikus keveredés, valamint a szílárdfázls-effekíus egyaránt fellépnek. A szilárdfázis-eftektus esetében az elektronspinek rendszerét olyan frekvencián sugározzuk be, amely az elektron és a mag Larmor-írekveneiák összege vagy különbsége. A mag képezte Zeeman-rezervo.ár az energiakülönbséget kibocsátja vagy elnyeli, ennek következtében splnhömérséklete megváltozik és ez megnövekedett magpolarizádöt vált ki. A folyamat hatékonysága az egyébként ként tiltott, jelen esetben azonban a bipoláris elektron-mag kölcsönhatás nemszekuíárís tagjainak hatására fellépő magálíapot-keveredés következtében megengedetté váló átmenetek bekövetkezési valószínűségétől függ. A termikus keveredés jelensége abban az esetben lép fel, ha a bipoláris elektron-elektron rezervoár a mag képezte Zeeman-rezervoárraí termikus kölcsönhatásba lép. Ez akkor következik be, amikor a karakterisztikus elektronrezonancia vonalszélessége a mag tarmor-frekvenclájának nagyságrendjébe esik. A mag Zeemanenergiájával megegyező energiakülőnbségü spinállapotok közötti elektronelektron keresztrelaxácíót a bipoláris elektron-elektron rezervoár nyeli el vagy bocsátja ki, ezáltal megváltoztatva saját spínhőmérsékletét és növelve meg a mag polarizációjának mértékét, A termikus keveredésben a tiltott és a megengedett átmenetek egyaránt részt vehetnek.
A találmány szerinti eljárások azon változatánál ahol a polarizáló adalékot valamilyen 0MR1 kontrasztanyag képezi, a képalkotó vizsgálat könnyedén végrehajtható polarizáló mágneses teret keltő első mágnes, valamint MR képalkotáshoz szükséges elsődleges mágneses teret keltő második mágnes alkalmazásával. Ezen célok elérésére ugyanazon mágnes is felhasználható. Az
1. ábrán a találmány szerinti eljárások egy Ilyen változatának foganatosítására alkalmas berendezés sematikus vázlatát szemléltetjük, Amint az 1. ábra mutatja, a: magpolarizációt biztosító 2 EPR rezonátort szabadon álló 1 polarizáló mágnes, valamint adott esetben szűrőelem veszi körül. A kontrasztanyag továbbítására az 1. ábrán szemléltetett 3 tartály szivattyúval van felszerelve, amely a kontrasztanyagot 5 szálílfóvezetéken keresztül 4 vizsgálati alanyhoz juttatja. A 4 vizsgálati alany hagyományos 8 MR letapogató berendezésben
Az 1. ábrán szemléltetett berendezésben a dinamikus magpolanzáció kiváltásához például dielektromos rezonátort alkalmazhatunk. Általában tekintve a dinamikus magpolanzáció igen erős, nagyfrekvenciás mágneses térrel, valamint az ehhez csatoiődo, de a lehető legkisebbre beállított elektromos térrel kitöltött térfogat jelenlétét kívánja meg, A dielektromos rezonátorral a kívánt térkonfigurációi állíthatjuk elő, amelyben a mágneses térerősség vonalak egy bű19 zakéve szalmaszáiaihoz hasonlóak, míg az elektromos tér a kévét átkötő szálhoz hasonlatos köröket képez. Ilyen konfigurációjú teret nagy dielektromos állandójú, ugyanakkor alacsony veszteségű anyagból kialakított gyűrűk vagy csövek egyikével állíthatunk elő. A területen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy az ilyen geometriával bíró csőnek különböző elektromágneses rezonanciamóöusai vannak. Az uralkodó módusok egyike éppen a kívánt, faion belül a cső tengelye körül örvénylő, a tengely vonalában zérus értékű és a tengelyre mindén pontban merőleges elektromos tér jellemzőivel rendelkezik. A mágneses térerősség vonalai ugyanakkor a cső tengelye körül sűrűsödnek és gyakorlatilag annak irányába mutatnak. A polarizálandó készítményt gyakorlatilag a rezonátor belsejében rendezzük el, ezt követően magát a rezonátort egy fémből készült doboz belsejébe helyezzük oly módon, hogy tipikusan a rezonátor méretének nagyságrendjébe eső térköz maradjon a két elem falai között, majd ezután csatolóhurok vagy ehhez hasonló eszköz segítségével a rezonátort a kívánt rezonanciafrekvenciára hangoljuk. A fémből lévő doboz biztosítja, hogy az elektromágneses energia sugárzás formájában nem szökik meg. A 2. ábra fémből lévő 13 dobozban elrendezett, forgási 12 szimmetriatengellyel rendelkező 11 díelektramos rezonátort szemléltet.
A 11 dielektromos rezonátor a területen járatos szakember előtt Ismeretes üregrezonátorral helyettesíthető. Egyszerű és hatékony üregrezonátort képez egy fémből készült doboz, például hengeres fémdoboz. Egy alkalmas módus a TM1,1,G módosként ismert módus, amely az üregrezonátor tengelyére merőleges irányú mágneses teret jelent. Ugyanazon üregrezonátofban két ilyen módus megegyező frekvenciával való gerjesztésére van lehetőség, amelynek eredményeként egymásra merőleges terek alakulnak ki. A szóban forgó két teret oly módon elrendezve, hogy a köztük lévő fáziskülönbség éppen 90 legyen, egy örvénylő tér hozható létre, amely minimális disszipáció mellett különösen hatékony a minta dinamikus polarizációjának kiváltására. A területen járatos szakember előtt a most bemutatottól eltérő, például téglatest alakú üregrezonátorokban fennálló hasonló téreloszlással jellemzett módusok ugyancsak ismeretesek.
A dinamikus magpolahzáció kiváltása során a találmány szerinti készltményt/kontraszíanyagol rekeszek sokaságában oszlathatjuk szét. Ily módon a készítoényt/kontrasztanyagol tipikusan például egymással párhuzamos állású elválasztó lemezek, tárcsák, vagy speciálisan nyitott végű csövek által kijelölt egymással párhuzamos csatornákba oszthatjuk szét. A mágneses tér által a készitményben/kontrasztanyagban okozott (örvényáramok következtében fellépő) villamos veszteségeket azáltal csökkentjük, hogy a készifményí'köntrasztanyagot előnyösen a tér irányára merőlegesen elrendezett, villamos elvű elválasztó potenciálfalak alkalmazásával kisebb térfogatokra osztjuk fel. Ha a készitményt/konfrasztanyagot az előbbiekben ismertetett dielektromos rezonátor által körülvett hengeres tartályban rendezzük el, akkor a szétválasztó potenciálfalakat a tartály tengelyétől annak faláig sugárirányban haladó síkok képezik. A tartályban elhelyezett készltmény/kontrasztanyag polarizálására szolgáló egyszerűbb és jóval praktikusabb kialakítás az, amelynél elválasztó anyagból, például kvarcból, üvegből vagy műanyagból vékonyfalú csövek sokasága van kiképezve. Ezen kialakítás előnye, hogy a készítményben/konírasztanyagban az elektromos veszteség mérséklődik, minek eredményeként ugyanakkora betáplált elektromágneses teljesítmény mellett a készltmény/kontrasztanyag nagyobb térfogatát polarizálhatjuk. A csövek külső vagy belső vagy külső és belső falai egyaránt, olyan hordozóként funkcionálhatnak, amelyhez az OMRI kontrasztanyag hozzákötödlk és ily módon a tartály egyik végére kifejtett nyomás a polarizált állapotú, gyakorlatilag OMRi kontrasztanyagtól mentes, nagy T) értékű, folyékony fázisú anyagot a tartályból például szállitóvezetéken keresztül az MR vizsgálaton áteső vizsgálati alanyhoz (pácienshez) irányítja.
A találmány szerinti eljárások egyik lehetséges változata elé azon célt tűztük ki, hogy annál bármilyen ismert, a vizsgálati mintának a nagy értékű anyaggal kijelölt térfogatrészében a nagy T) értékű anyagot diagnosztikai szempontból hatékony kontrasztsokszorozásig polarizálni képes OMRI kontrasztanyagot alkalmazhassunk. Abban az esetben, ha az OMRI kontrasztanyagként valamilyen paramágneses tulajdonságú szabad gyököt használunk, a szabad gyököt röviddel a pclanzálást megelőzően előnyösen valamilyen sta21 bli gyök-prekurzorböl célszerűen valamilyen hagyományos felkel vagy kémiai gyökképző lépésben, illetve egy lehetséges másik megoldás szerint Ionizáló sugárzás alkalmazásával ín srfo állítjuk elő. Különösen nagy jelentősége van ennek abban az esetben, ha a szabad gyök felezési ideje kicsi. Ilyen esetekben a gyököt mégegyszer rendszerint már nem tudjuk felhasználni így a találmány szerinti eljárások szétválasztási lépésének végrehajtását kővetően célszerűen megszabadulhatunk attól,
Szilárd anyagok esetében a dinamikus magpolarizációf előnyösen elektron spinjének alacsony hőmérséklet és nagy mágneses terek melletti besugárzásával módosítjuk. Hagy D értékű, szilárd anyagok dinamikus magpelanzációiára az alábbi speciális példákat említjük;
(1) glicerin és víz 80:40 arányú megfagyott oldataiban lévő 15N-Ala-val jelölt T4-lizoszóma, valamint 13C-glicin, ahol az elektronok polarizációjának forrását 4~amino TEMPÓ szabad gyök képezi (lásd D. A, Hall, D. Maus, G. Gerfen és R. G, Gritfin szerzőknek a Science c. tudományos folyóiratban 1997-ben megjelent cikkét); a két esetben a kontraszlsökszorozódás mértéke 5 T nagyságú mágneses tér jelenlétében 40 K hőmérsékleten rendre kb. 50-szeres, illetve WÖ-szoros;
(2) glicerin és víz 60:40 arányú megfagyott vizes oldatában lévő karboxíi13C-vel jelölt glicin, ahol a szabad gyököt a TEMPÓ képezi; a kontrasztsokszorozódás 5 T nagyságú mágneses tér jelenlétében, 14 K hőmérsékleten 185 (lásd G, d. Gerfen, L. R, Becerra, D, Á. Hall, R. G. Gritfin, R, d, Temkin és D. d, Singei szerzőknek a d, Chem, Phys. o. folyóirat 1995. évi 102. kötetének 94949497, oldalait); és (3) krómkomplexekkel adalékolt 1,2-etándioí protonjainak és deuteronjainak dinamikus polarizációja 2,5 T nagyságú mágneses fér jelenlétében, melynek mértéke eléri a 80 %-ot (lásd W. De Boer és T. O. Hlinikoski szerzőknek a Muci. Instrum. Meth, o. folyóirat 1974. évi 114. kötetének 495. oldalát),
Az alkalmazott OMRi kontrasztanyag természetesen hosszú (előnyösen legalább 1 óra hosszú) felezési idejű, nagy (Tís longitudinális és De transzverzális) relaxációs időkkel rendelkezik, magas relaxációs hajlammal bír, továbbá « φ » · * * * ♦ *** «-«·*
Λ « * * ♦** ** ** spektrumában kisszámú ESR átmenet eredményezte vonal van. Ebből kifolyólag a WO-A-88/10419 sz., a WO-A-9Ö/0Ö904 sz., a WÖ-A-91/12024 sz., a WOA-93/02711 sz. vagy a Wö-A-98/39367 sz. nemzetközi közzétételi iratokban ismertetett paramágneses tulajdonságú, oxigén-, kén- vagy szénalapú szerves szabad gyökök vagy mágneses szemcsék megfelelő ÖMRI kontrasztanyagok.
Mindazonáltal a találmány szerinti eljárások fentiekben ismertetett változatánál előnyösen alkalmazható OMRÍ kontrasztanyagok nem korlátozódnak csupán a paramágneses tulajdonságé szerves szabad gyökökre; a paramágneses, szuperparamágneses, ferromágneses vagy ferrlmágneses jellegű mágneses tulajdonságokkal rendelkező szemcséket ugyancsak előnyösen alkalmazhatjuk OMRÍ kontrasztanyagokként, éppúgy, mint a szabad elektronokkal rendelkező szemcséket. A szuperparamágneses tulajdonságú (például vas- vagy vasoxid képezte) nanoszemcséket különösen előnyösen alkalmazhatjuk. A szerves szabad gyökökhöz képest a mágneses szemcsék a nagyfokú stabilitás, valamint az erős elektronspln/magspin csatolás (azaz erős relaxáclóra való hajlam) előnyeivel rendelkeznek, melyek nagyobb Overbauser-sokszorozásl tényezőkre vezetnek.
A bejuttatást szem előtt tartva, a nagy h értékű anyagot előnyösen az QMRI kontrasztanyagtól teljes egészében vagy gyakorlatilag teljes egészében megtisztítva kellene bejuttatnunk. £ célból az OMRI kontrasztanyag előnyösen legalább 80 %-át, előnyösebben legalább 90 %-át, még előnyösebben legalább 96 %-át, ennél is előnyösebben pedig legalább 99 %-át eltávolítjuk. Általánosságban tekintve, a bejuttatást megelőzően az élettani szempontból való elvtselhetőség fokozása, valamint a T5 longitudinális relaxációs idő növelése céljából célszerűen annyi OMRI kontrasztanyagot távolítunk el, amennyit csak lehetséges. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárások eddigiekben ismertetett változatainál azon OMRI kontrasztanyagokat használhatjuk előnyösen, melyeket a polarizált, MR képalkotásra szolgáló nagy Tértékű anyagtól az alábbiakban ismertetendő ismert módszerek segítségével kényelmesen és gyorsan elválaszthatunk, Mindazonáltal a szétválasztási lépést elhagyhatjuk, ha az OMRI kontrasztanyag nem mérgező. Valamilyen polarizált nagy Ti értékű anyagot, * * V
Q.
továbbá QMRI kontrasztanyagot tartalmazó szilárd (például megfagyasztott) készítményt (például forró) sőoidatban hirtelen feloldunk, majd a keveréket röviddel ezt követően a vizsgálati alanyba fecskendezzük.
A találmány szerinti eljárások szóban forgó változatának szeparációs lépésében a készítményből az OMRI kontrasztanyag gyakorlatilag egészét előnyösen olyan gyorsan kell eltávolítani (vagy angak mennyiségét az élettani szempontból legalább elviselhető szintre csökkenteni), amilyen gyorsan csak lehet. A területen járatos szakember előtt számos olyan fizikai és kémiai szétválasztó vagy kivonó módszer ismeretes, amelyek segítségével az OMRI kontrasztanyag és a nagy T5 értékű anyag szétválasztása gyorsan és hatékonyan végrehajtható. A legelőnyösebb szétválasztó módszerek nyilvánvalóan azok, amelyeket gyorsan végre lehet hajtani, speciálisan pedig azok, amelyek a szétválasztást 1 s-nél rövidebb idő alatt teszik lehetővé. Ebből a szempontból a mágneses (például szuperparamágneses) tulajdonságé szemcsék különösen előnyösen alkalmazhatók ÖMRI kontrasztanyagként, mivel ilyen esetekben a gyors szétválasztás eléréséhez lehetőségünk van arra, hogy az ismert módszerekkel a szemcséktől elválaszthatatlan mágneses tulajdonságokat kiaknázzuk. Ehhez hasonlóan, abban az esetben, ha az OMRÍ kontrasztanyag vagy részecske valamilyen szilárd szemcséhez kötődik, akkor az a folyadéktól kényelmesen szétválasztható (ha például a szilárd szemcse mágneses tulajdonságú, akkor megfelelő módon alkalmazott mágneses tér segítségével).
Az OMRl kontrasztanyag és a nagy T< értékű anyag szétválasztásának megkönnyítése érdekében különösen előnyös, ha a két anyag együttese valamilyen heterogén rendszert, például egy kétfázisú folyadékot, folyékony szuszpenzióban lévő szilárd fázist vagy folyadékban lévő, viszonylag nagy felületű szilárd hordozót, például nagy T) értékű folyékony anyagban lévő szemcsék alkotta szilárd szálakat vagy síkokat képeznek. Bármelyik esetről legyen is azonban szó, jelentős mértékű Overhauser-sokszorozás eléréséhez a nagy értékű anyag és az OMRI kontrasztanyag közötti diffúziós hossz elegendően kicsi kell legyen. Bizonyos QMRI kontrasztanyagok, például a fentiekben ismertetett paramágneses szemcsék, valamint szuperparamágneses anyagok elválasztκ* ♦ .4 ί Λ * V 4·* '···»* hatatlan tulajdonsága, hogy a természetben szemcsék formájában fordulnak elő. Más OMRI kontrasztanyagok agy szilárd szubsztráton vagy hordozón (például valamilyen szerves polimeren vagy szervetlen mátrixon, mint amilyen egy zeolií vagy egy szilíciumalapú anyag) hagyományos módon immobltizálhatók, illetve nyelődnek abban el vagy kapcsolhatók ahhoz. Az OMRI kontrasztanyag és a szilárd szubsztrát vagy hordozó- közötti erős kovalens kötés - általában tekintve - behatárolja a kontrasztanyagnak a kívánt mértékű Överhauser-effektus elérését célzó hatékonyságát. Ennélfogva az OMRI kontrasztanyag és a szilárd hordozó vagy szubsztrát közötti kötés, ha létezik ilyen egyáltalán, előnyösen gyenge keli legyen, hogy az OMRI kontrasztanyag a kötés kialakulása után is képes maradjon szabad rotáció végzésére. Az OMRI kontrasztanyag vízben oldhatatlan szubsztráthozfhordozöhoz a polarizálást megelőzően kötődhet hozzá, de kapesölódhat/köfődhet a szubszíráíhoz/hordozőhoz a polarizálás végrehajtását Is. Az OMRI kontrasztanyagot a nagy Ti értékű anyagtól ezt követően a vizsgálati alanyba történő bejuttatást megelőzően választhatjuk el. például szűréssel. Az OMRI kontrasztanyag vízben oldódó makromolekulához is kötődhet, Ilyenkor az OMRI kontrasztanyag és a makromolekula együttese a bejuttatást megelőzően választhatóéi a nagy T< értékű anyagtól.
Abban az esetben, ha valamely OMRI kontrasztanyag és a nagy Ti értékű anyag együttese valamilyen heterogén rendszert képez, a szétválasztás hagyományos módszerekkel történő végrehajtásánál lehetőségünk van az egyes fázisok eltérő fizikai tulajdonságainak kihasználására. Ha például az egyik fázis vizes, míg a másik nemvizes (szilárd vagy folyékony), akkor az egyik fázist a másiktól egyszerű dekantálással választhatjuk el. Egy lehetséges olyan másik esetben, ahol az OMRI kontrasztanyag nagy T5 értékű folyékony anyagban szuszpendált szilárd anyag vagy szilárd hordozó (például szemesék) formájában van jelen, a sziláid anyagot a folyadéktól hagyományos módszerek alkalmazásával, például szűréssel, gravlmetrikus, kromatográfiás vagy centrifugális eszközök használatával választhatjuk el. Egy lehetséges további esetben az OMRI kontrasztanyagok liofil csoportokat tartalmazhatnak, minek eredményeként a nagy Ti értékű anyagtól egyrészt oly módon választhatók el, hogy azokat
-25-rögzitett helyzetű llofil közegen vezetjük keresztül, másrészt pedig úgy, hogy ez OMRI kontrasztanyagot kémiai úton valamilyen szilárd llofil szemcséhez kapcsoljuk. A nagy Tt értékű anyag polarizálása közben ugyancsak lehet szilárd fázisú (például fagyott állapotban) és elhelyezkedhet a szilárd OMRI kontrasztanyaggal szorosan érintkezve is. Ebben az esetben a nagy Tértékű anyagot poíanzálását követően felmeleg ite tt vízben vagy sóoldatban oldhatjuk fel, illetve megolvaszthatjuk, és amennyiben az OMRI kontrasztanyag mérgező, vagyis a szervezetbe nem kerülhet be, az OMRI kontrasztanyagot eltávolíthatjuk vagy a nagy T* értékű anyagtól elválaszthatjuk.
A szétválasztó módszerek egyikénél katloncserélö polimert, valamint kationos OMRI kontrasztanyagot, például hozzákapcsolódott karboxiláfosoportokat hordozó iriaril-metil gyököt alkalmazhatunk. Egy lehetséges másik szétválasztó módszernél az oldatnak kb, 4-es pR-ra való savanyításával az OMRI kontrasztanyag csapadék formájában történő kiválását idézzük elő. A szétválasztást ezt követően például szűréssel valósíthatjuk meg, amit semlegesítés követ. Egy lehetséges további szétválasztó módszeméi ionhozzáadást alkalmazunk, aminek hatására az Ionos OMRI kontrasztanyagok csapadék formájában kiválnak, igy azokat egy rákövetkező szűréssel eltávolíthatjuk.
Bizonyos ÖMRI kontrasztanyagoknak, például a triahhmetil gyöknek affinitása lehet a proteinekhez, így a poiarizálást követően egy protein-affinitást mutató OMRI kontrasztanyagot tartalmazó készítményt proteinen vezethetünk át úgy, hogy a protein a kontrasztanyag számára egy, például szemcseképzö vagy felületen megkötő jellegű, óriási méretű felületet biztosít. Ilyen esetekben az OMRI kontrasztanyag proteinhez kötődése lehetővé teszi, hogy az OMRI kontrasztanyagot a készítményből eltávolíthassuk.
Egy lehetséges olyan további esetben, amikor hidrofil tulajdonságú nagy Tí értékű anyag szilárd fázisban (például fagyott állapotban) van jelen, a nagy T í értékű anyag olvadáspontjánál magasabb olvadásponttal rendelkező, szerves folyadékban oldott, hidrofőb tulajdonságú OMRI kontrasztanyaggal elegyítbefő. Az így nyert elegyet megfagyasztjuk, majd polarizáljuk. Poíanzálását követően az elegyet felmelegitjük és a szilárd OMRI kontrasztanyagot, továbbá annak oldószerét eltávolítjuk, A nagy T< értékű anyag fagyott állapotában jelentős ideig hlperpolarizált állapotban marad, és mielőtt befecskendezés céljából vízben vagy sóoldatban feloldanánk, nagy távolságokra szállíthatjuk,
A találmány szerinti, előnyösen emberi vagy állati test vizsgálati mintájának mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló eljárások egy lehetséges második változatánál (i) nagy T3 értékű anyag szilárd, hlperpolarizált állapotú mintáját élettani szempontból elviselhető oldószerben oldva annak hlperpolarizált oldatát állítjuk elő' (ii) a nagy T) értékű anyag szilárd mintájának hiperpolarizácíőját az (I) lépésben polarizáló adalékkal módosítjuk, amit a nagy Ti értékű anyagtól teljes egészében, lényegében teljes egészében vagy részben elválasztunk; (Ili) a hlperpolarizált oldatot a vizsgálati mintába juttatjuk; (iv) a vizsgálati mintát a nagy Tt értékű anyag mágneses rezonanciáé (MR) képalkotást szolgáló magjaiban magspin átmeneteket gerjesztő frekvenciájú sugárzással besugározzuk; (v)a vizsgálati minta mágneses rezonanciajeleíf detektáljuk; és (vi) azokból adott esetben képet, dinamikus áramlási adatokat, diffúziós adatokat, perfúziós adatokat, élettani adatokat vagy anyagcseréi jellemző adatokat generálunk, ahol a hiperpclanzáit oldat nagy T$ értékű anyagának T; longitudinális relaxációs ideje 0,01-5 T nagyságú mágneses térerősségek és 20-40 °C hőmérsékletek mellett legalább 5 s, és a nagy Ti értékű anyag magjait az (I) lépésben hiperpclahzálhatő gáznak a nagy Ts értékű anyag hozzáadását megelőző, azzal egyidejű vagy azt követő polartzálásávai polarizáljuk,
A találmány szerinti eljárások ezen változatának lényege tehát az, hogy az MR képalkotásra szolgáló magokat valamilyen hiperpoladzálható gáz segítségével hiperpolarizáljuk.
Nagy Ti értékű anyagként a legalább egy karbonil- vagy négyértékű szén pozícióban 13C Izotópban dúsított anyagokon kívül előnyösen *ÖN, ^Si, 3ÍP, \H vagy magokat tartalmazó anyagot alkalmazunk még,
Hiperpolanzáihatö gáz alatt zérustól különböző spin impulzusmomentummal rendelkező, elektronátmenettel gerjesztett elektronállapotba kerülni, majd onnan alapállapotába visszatérni képes gázt értünk, Az optikai úton gerjesztett átmenettől, valamint a fény helicitásátéi függően (egészen 1 öö %-os)
-27pozitlv vagy negatív spin-hiperpolanzáltságot érhetünk el A találmány szerinti eljárások ezen szóban forgó második típusánál előnyösen nemesgázokat, például héliumot (például annak iHe vagy 4He Izotópját) ~ különösen előnyösen *He~t - vagy xenont (például annak ueXe izotópját) használunk hiperpolarizálható gázokként. Alkálifémek, például nátrium (Na), kálium (K), rubídíum (Rb) vagy cézium (Cs) gőzeit ugyancsak használhatjuk. Továbbmenve, használhatjuk az említett gázok keverékeit is. A hiperpoiarizálható gázt emellett cseppfoíyósifofí vagy szilárd állapotban is alkalmazhatjuk, Hiperpoiarizálható gázok közé tartoznak mindazon zérustól különböző magspinnei rendelkező gázok is, amelyek optikai gerjesztéssel polarizálhatok, speciálisan a !2SXe vagy 5He.
A találmány szerinti eljárások ezen újabb változatánál a hiperpoladzált gáz a nagy T; értékű anyag magspin rendszerében előnyösen közvetett vagy közvetlen módon induká anyagot közvetett úton vízgőzzé oiót. Abban az esetben, ha a nagy Ti értékű polarizálni, a nagy Tt értékű anyag előnyösen vízben oldható kell
A találmány szerinti eljárás szóban forgó második változatánál a polarizációs állapot elérése végett a nagy Ti értékű anyag általában gáz-, folyadék-, vagy szilárd fázisú.
Amennyiben a nagy Tt értékű anyagot gázfázisban polarizáljuk (hiperpolarizált gáztól való elválasztása, valamint vizsgálati alanyba történő bejuttatása céljából) előnyős, ha a naoy Tt értékű anyag hirtelen folyadék-, vagy szilád fázisúvá alakítható. Ezen utóbbi tulajdonság a Ti longitudinális relaxációs Idő jelentős mértékű megnövelésének előnyét is magában hordozza. A gázkeverék túlnyomásának és magas hőmérsékletének megszüntetése hirtelen lehűlést és kondenzáíódást vált ki. Ennek lejátszódását követően további lehűlés is lehetséges, például oly módon, hogy a polarizált, nagy T5 értékű anyagot hűtött felülettel hozzuk érintkezésbe.
A találmány szerinti eljárások egyik előnyős változatánál hiperpolarizált állapotú folyadékot, például 123Xe-t túlnyomás és/vagy alacsony hőmérséklet mellett ''C- és/vagy 19F-dúsitott nagy T^ értékű, szilárd anyag alkotta kolonnán vezetünk keresztül egészen addig, amig a szilárd anyag állandósult polarizált * X
--28állapotát majdnem eléri. Általában véve ebből a célból a korábban említett 'Cdúsitott anyagok bármelyikét felhasználhatjuk.
Egy lehetséges további előnyös változatnál híperpoiarizáit gázt lehető legnagyobb felülettel létrehozott nagy Ϊ) értékű, szilárd anyag szilárd/megfagyott felületén fagyasztunk meg/krístályosltunk. Mielőtt a keverékhez meleg beadható közeget (például sóoidatof) adnánk és ezáltal a befecskendezést megelőzően élettani szempontból megfelelő hőmérsékletűvé alakítanánk, a keveréket szállíthatjuk.
A 12SXe gázt erősen spinpolahzált állapotban állíthatjuk elő makroszkopikus mennyiségekben is, A xenon korlátozott oldhatósága és inért jellege következtében rendkívüli jelentősége van annak, hogy polarizációs állapotát egyéb magokra vigyük át.
Valamilyen polarizáló adalékot besugárzással, például elektronspinrezonanciás átmenetet kiváltó sugárzással (például mikrohullámú sugárzással) is előállíthatunk, ami a találmány szerinti eljárások egy lehetséges újabb változatát képezi. A találmány szerinti, előnyösen emberi vagy állati test vizsgálati mintájának mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló eljárások ezen újabb változata érteimében (í) polarizáló adalék besugárzásával dinamikus magpofarizácíőt kiváltva híperpoiarizáit állapotú, szilárd 12SXe~t készítünk; (Ii) ennek élettani szempontból elviselhető oldószerrel képzett híperpoiarizáit oldatát a vizsgálati mintába juttatjuk; és (isi) a vizsgálati minta mágneses rezonanciajelelt
A találmány szerinti eljárások ezen utóbbi változatánál a polarizáló adalék előnyösen valamilyen párosítatlan elektronokat tartalmazó anyag, például niíroxíd gyök, trífeníl-mefil gyök, Cr(V) vagy az előzőekben említett GM Rl kontrasztanyagok egyike.
A kontrasztközegként inhalált híperpoiarizáit gázokat, például 3He-t és í2SXe-t használó MR tüdöfelvéteiek új módszere iránt jelentős érdeklődés mutatkozik. Az említett gázok híperpoiarizáit állapotban történő előállítása mindazonáltal munka» és időigényes folyamat. Napjainkban a leginkább a figyelem középpontjában álló 3He~ból óránként mindössze néhány liternyi híperpoiarizáit állapotú ^Ke gázt tehet előállítani, Ha azonban a hiperpolarizálást folyadékvagy szilárd fázisban végezhetnénk, akkor óránként ennél lényegesen nagyobb arányú termelést érhetnénk el. A “nyers erő, vagyis mK nagyságrendű hőmérsékletek és 10 T-nál nagyobb mágneses terek alkalmazásán alapuló folyamatok rendkívül költségesek lennének, ráadásul a kétszeresen nyers erő”, vagyis a fagyasztott Xe (fémion, frífenll-metil gyök, nitroxid és Igy tovább képezte) szabad gyök jelenlétében valő, viszonylag közepes (azaz néhány K nagyságrendű) hőmérséklet melletti besugárzásának alkalmazásán alapuló folyamat a gyakorlatban lényegesen használhatóbb. A szabad gyököt egyedül vagy valamilyen mátrixban kötött formában adhatnánk hozzá. A besugárzás elvégzését követően melegítés hatására a bíperpoíarizáít gáz a mintából felszabadulna, és egy új Xe elegyet kondenzálhatnánk, továbbá sugározhatnánk be, Mivel a hiperpoíafizáíást ebben az esetben szilárd fázisú xenonon h;
végre, gázok nagy mennyiségű előái valna el
A szilárd 129Xe legfőbb relaxációs mechanizmusa a természetben előő Xe fő összetevőjét képező, gyorsan relaxáió u1Xe~nal való spinkícseré. A 1z9Xe és a 1o'Xe izotópok giromágneses állandója között egy 4~es szorzótényezöbeli eltérés áll fenn, A szilárd anyagok rezonancia-vonalainak kiszélesedése néhány kHz nagyságrendű. Ha a Larmor-frekvenoíák különbsége ezen vonalszélesség nagyságrendjébe esik, a magok polarizációja gyorsan kiegyenlítődik. Tételezzük fel, hogy van egy nagy Tt longitudinális relaxációs idővel rendelkező, t3C-jeiölf, lehűtött (a nyomástól függően a Xe kb. 150 K nagyságú fagyáspontjánál alacsonyabb hőmérsékletű), finom eloszlású (vagyis néhány pm nagyságú szemcsemérettel rendelkező) szilárd pormintánk, amelyen lehetővé tesszük a híperpolarízált állapotú Xe kifagyását. Amennyiben ezen műveletet megfelelő erősségű mágneses tér jelenlétében hajtjuk végre, a 12öXe és a t3C Izotópok rezonanoiavonalai egymásra átlapolnak, jelentőssé válnak a Xe~C spínátfordulások, és a xenon, valamint a szén polarizációja kiegyenlítődik. A xenont ezt követően íeszívaSyúzzuk és a folyamatot mindaddig ismételjük, amíg a xenon megfelelő mértékű polarizációját el nem érjük. Azt, hogy mi számít megfelelő térerősségnek a vonalak pontos alakja határozza meg; 5~íö kHz ♦ · »χχ« «* « «« « X *
X * *« * » ** — 30 nagyságú vonalszélességeket feltételezve - ami szilárd anyagok esetén eléggé kézenfekvő-a térerősség optimális értéke mintegy 10 rnT, ami tipikusan egy NMR-mágnes, illetve egy apró játékmágnes külső felületénél fellépő mágneses tér nagyságával egyezik meg. Ennek oka az, hogy a vonal maximumához tartozó frekvencia értéke függ a mágneses tértői, mig a vonal;
lag független attól.
A 3, ábra az előzőekben ismertetett minta különböző nagyságú mágneses terek melletti viselkedését mutatja.. Fontos tényező, hogy a mintában jelen lévő valamennyi magot figyelembe kell vennünk, A felvázolt módszer 12áXe izotópról ' C izotópra, és valószínűleg ^Si izotópra történő polarízácíoátvltel során működik, azonban a 52SXe izotóp helyett a 13íXe izotóp rezonanciafrekvendójához közelebb eső rezonanciafrekvenciával rendelkező 1:SH izotóp esetén valószínűleg nem működik, A módszer alkalmazásánál a kvadrupoláris magok, például a 23Na, a ?s8r, a 85 Br, a 127l, valamint számos átmeneti fém zavaró hatása mutatkozik, mivel a felsorolt nancí réz ? a szén rezoHíperpoiadzáit állapotú gáz előállítása céljából a gázt először ívkisülésnek vagy egyéb gerjesztőforrásnak (például megfelelő rádiófrekvenciának) tesszük ki, minek hatására a gáz párosítatlan elektronspínü metastabi! állapotba kerül, majd a gázt ezt követően az elektronok hiperpeiarlzált állapotba jutásának kiváltásához szükséges frekvencián optikailag (például lézerrel) pumpáljuk, A területen járatos szakember előtt ennek megvalósítására számos módszer ismeretes, melyek közül néhány megtalálható többek között például az US-5,545,398 sz. amerikai szabadalomban.
A találmány szerinti eljárások második változatánál előnyösen olyan hlperpolarizálható gázokat alkalmazunk, amelyek kényelmesen és gyorsan elválaszthatók a polarizált nagy 7) értékű anyagtól. A nemesgázok rendkívül alacsony forráspontjuk, valamint Inertségük okán ily módon különösen előnyösen alkalmazhatók. A kiválasztott gáz célszerűen nagy (előnyösen legalább 1ÖÖÖ s, még előnyösebben legalább 4000 s, különösen előnyösen legalább 3000 s nagyságú) hiperpolarizáoíős felezési idővel rendelkezik.
A hiperpoiarizáit gázt, amennyiben arra szükség lenne, hosszú ideig hiperpoiarizáit állapotban tárolhatjuk, amit a gáz rendkívül alacsony hőmérsékleten, előnyösen fagyasztott állapotban tartásával valósítunk meg,
A híperpolanzálhafő gáz és a nagy 4 értékű anyag szétválasztásának megkönnyítése végett a két anyag együttese előnyösen valamilyen heterogén rendszert alkothat, a nagy 4 értékű anyag szobahőmérsékleten például szilárd fázisú. Bármilyen rendszerről legyen Is azonban szó, a nagy 4 értékű anyag és a gáz-, folyadék- vagy szilárd fázisú anyag diffúziós hossza közötti különbség hatékony polarizáció kiváltásához elegendően kicsi kell legyen.
A találmány szerinti eljárások második változatának szétválasztó lépésében a készítményből a hiperpolarízálható gáz gyakorlatilag egészének eltávolítása (vagy annak élettani szempontból legalább elviselhető szintre való csökkentése) előnyösen olyan gyorsan kell történjen, amilyen gyorsan csak lehet, A hiperpoíarizáíható gázt szükség esetén újra felhasználhatjuk, ami a nemesgázok költséges előállítását figyelembe véve egy fontos szempont. A hiperpolarizáíhatő gáz és a nagy 4 értékű anyag gyors és hatékony szétválasztására a területen járatos szakember előtt ismeretes számos fizikai és kémiai szétválasztó vagy kivonó módszer alkalmazható. Az előnyösebben alkalmazható szétválasztó módszerek nyilvánvalóan azok, amelyek gyorsan végrehajthatók, különösen pedig azok, amelyek a szétválasztást a nagy 4 értékű anyag Ti longitudinális relaxációs idejének törtrésze alatt teszik lehetővé.
A találmány szerinti eljárások egy tehetséges harmadik változatánál az
MR képalkotásra szolgáló magok hiperpolarizáciőíáf nagy mágneses terek alkalmazásával váltjuk ki, hasonlóan ahhoz, amint azt például az 08-5,479,925 sz, és az 08-5,617,859 sz. amerikai szabadalmak ismertetik. Az 08-5,479,925 sz, amerikai szabadalom MR-angiogramok felvételére olyan eljárást ismertet, amelynél kontrasztanyagot kisméretű, erősen polarizáló hatású mágnesen ex vivő vezetnek keresztül abból a célból, hogy benne a vizsgálati alanyba juttatást megelőzően nagy longitudinális mágnesezettséget hozzanak létre. Ezen szabadalomban azonban említés vagy javaslat nem történik arra nézve, hogy a ♦ * ♦
A X * •32 polarizáló hatás fokozása érdekében bármiféle nagy Ti értékű anyagot lehetne alkalmazni.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárások ezen változatánál (I) nagy Ti értékű anyag szilárd, hiperpolarizált állapotú mintáját élettani szempontból elviselhető oldószerben oldva annak hiperpolarizált oldatát állítjuk elő; (li) a nagy Ti értékű anyag szilárd mintájának hiperpolarizáoióját az (i) lépésben polarizáló adalékkal módosítjuk, amit a nagy Ti értékű anyagtól adod esetben teljes egészében, lényegében teljes egészében vagy részben elválasztunk; (Ili) a hiperpolarizált oldatot a vizsgálati mintába juttatjuk; (Ív) a vizsgálati mintát a nagy T? értékű anyag MR képalkotást szolgáló magjaiban magspin átmeneteket gerjesztő frekvenciájú sugárzással besugározzuk; (v) a vizsgálati minta mágneses rezonanciajeleit detektáljuk; és (vi) azokból adott esetben képet, dinamikus áramlási adatokat, diffúziós adatokat, perfúziós adatokat, élettani adatokat vagy anyagcserét jellemző adatokat generálunk, ahol a hiperpolarizált oldat nagy Ti értékű anyagának Ti longitudinális relaxációs ideje 0,01-5 T nagyságú mágneses terek és 20-40 °C hőmérsékletek mellett legalább 5 s, és az (I) lépésben a nagy Ti értékű anyagot (a) alacsony hőmérsékleten nagy mágneses térnek alávetve; majd (b) a Ti longitudinális relaxációs időt mérséklő hatásnak kitéve és ezáltal a dinamikai egyensúlyt az alacsony hőmérsékleten elérve polarizáljuk,
Általánosságban tekintve tehát az MR képalkotásra szolgáló magok polarizációját alacsony hőmérsékleten és nagy mágneses térerősség mellett lezajló termodinamikai kiegyenlítődéssel érhetjük el. Ha a bejuttatandó kontrasztanyag valamilyen szilárd (például kristályos) anyag, akkor azt rendkívül alacsony hőmérséklet mellett mágneses térben rendezhetjük el, ilyen körülmények között a Ti longitudinális relaxációs idő rendkívül nagy (tipikusan néhány óra vagy hónap nagyságrendű) lesz, Igy a kontrasztanyag termodinamikai egyensúlyba kerüléséhez elfogadhatatlanul hosszú idő szükséges. Ha azonban a kontrasztanyag változó térben, például gradienssel rendelkező mágneses térnek és ultrahangnak kitéve kis mértékű elmozdulásokon esik át vagy a változó térben a térhez képest elmozdul, akkor a Ti longitudinális relaxációs idő értéke χχ »·♦♦♦ » ν * »
Κ
♦* ** lecsökken. A termodinamikai egyensúly elérésekor a kontrasztanyag valamennyi magja erősen polarizált állapotban lesz az MRI módszernél alkalmazott szobahőmérséklethez és közönséges mágneses terekhez viszonyítva. Ezen módszer előnye, hogy a kontrasztanyagot a mágneses térből eltávolíthatjuk és “felhasználásra kész” állapotban a felhasználás helyére szállíthatjuk. A szállítás előnyösen, de nem feltétlenül, viszonylag alacsony hőmérsékleten (például cseppfolyós nitrogén hőmérsékletén) történik. A nagy h értékű, szilárd kontrasztanyag *h longitudinális relaxációs Ideje elegendően nagy ahhoz, hogy a felhasználást megelőző szállítást szobahőmérsékieten végezzük.
A különféle minták '''nyers erővel történő hiperpoiarizálása előtti egyik legnagyobb akadály az, hogy 1 K-nél kisebb hőmérsékletek esetében a Ti longitudinális relaxációs idő az alacsony hőmérsékletek és a nagy mágneses terek mellett tipikusan néhány hét nagyságú. Vizsgálataink során mindazonáltal azt találtuk, hogy a külső mágneses tér fokozatos növelésével a relaxálődáshoz szükséges időtartam hossza a T? longitudinális relaxációs idő nemlineáris térfüggését kihasználva lerövidíthető.
Amint azt korábban már vázoltuk, az érdeklődés rendkívül nagy az olyan hiperpolarlzálí kontrasztanyagok előállítása iránt, amelyek a szervezetbe fecsRendezhetők. Elméletileg valamely erősen spínpolarízált anyag előállításának legegyszerűbb módja az, ha az anyagot erős mágneses térben rendkívül: alacsony hőmérsékletre hűtjük, majd ezután hagyjuk, hogy az anyag termikus egyensúlyi állapotba kerüljön. Az ezen módszer alkalmazása során felmerülő legfőbb gyakorlati probléma az, hogy a termikus egyensúly eléréséhez hosszú időre van szükség; egy Ilyen folyamat esetén 1 K-nél kisebb hőmérséklet alkalmazása esetén a szóban forgó folyamatot jellemző Időállandó, vagyis a L longitudinális relaxációs idő, nagysága néhány hét is lehet.
A magok T) longitudinális relaxációs ideje szilárd anyagokban a férerősTí ~ Ti q * cB2
♦ >»« *** * * * *
Η·*·** *♦ **
34összefüggés szerint négyzetesen függ, ahol T?.o a longitudinális relaxációs idő értéke a külső mágneses tér .hiányában, c valamilyen állandó, míg B a külső mágneses tér erősségét jelöli.
Adott nagyságú mágneses térerősség mellett a minta dM/dt mágneseződési sebességét a összefüggéssel határozhatjuk meg, ahol Mnss a mintának a végső mágneses térben a minta teljes relaxálódását követően mérhető mágnesezetfségét jelenti Mivel a Ti longitudinális relaxációs idő mágneses tértől való függése nem lineáris, a külső mágneses térnek a mágneseződési sebességet mindvégig a lehető legnagyobb értékűvé tevő folyamatos változtatásával adott idő alatt nagyobb mágnesezettséget érhetünk el. A 4. és 5. ábrán bemutatott példában szilárd nátríum-acetát karbonijcsoportjában lévő szén viselkedését szimuláljuk. A T< longitudinális relaxációs idő 7 T nagyságú mágneses térben 1700 s, miközben a Ti.c értéke mintegy 5 s. Az állandó 7 7 nagyságú mágneses térben 1700 s alatt elért mágnesezetteéggeí azonos nagyságú mágnesezettség eléréséhez szükséges idő növekvő mágneses fér esetén 1390 s, azaz majdnem 2ö %-kai rövidebb, ami mK nagyságrendű hőmérsékletek mellett az egyensúlyi állapotba kerüléshez szükséges időtartam hosszát könnyedén akár egy héttel is csökkentheti A térerősség optimális felfutását a 4. ábrán vázoljuk, míg az 5. ábra a dM/dt mágneseződési sebességre adott összefüggés numerikus integrálásával nyert térerősség-értékeket mutatja, A most vázolt módszer valamennyi, zérustól különböző spinnel rendelkező mag esetében alkalmazható, bár a legérdekesebb azon készítmények esetén, amelyek nagy Ti longitudinális relaxációs időkkel rendelkeznek.
Amint azt a korábbiakban már említettük, a minták nyers erőver’ történő hiperpoiarizálásának egyik legnagyobb akadálya az, hogy 1 K-nél alacsonyabb hőmérsékletek esetében a Ti longitudinális relaxációs idő az alacsony hőmérsékletek és a nagy mágneses terek mellett tipikusan néhány hét nagyságrendű. A reiaxáciő sebességének, valamint a szilárd anyagok magspinjei alacsony hőmérsékleten történő polarizációja mértékének növelésére felhasználhatjuk az *♦ .»«+·* ·*:·
*.* ·»»* *·»
-35“ űn. kis mágneses térbeli illesztés pow-fieid matching”) módszerét. Ezen módszer további előnye, begy a “nyers erő elvét követő polarizátor semmilyen rádiófrekvenciás elektronikával nem kell rendelkezzék.
Köztudott, hogy ugyanazon molekula különböző magjai eltérő időállandókkal relaxálódnak. A számunkra érdekes UC mag polarizálódásának meggyorsítására, és ezzel egyidejűleg megfelelőbb polarizációs állapot elérésére a gyorsan relaxáló protonoknak a lassan relaxálő szénmagokra kifejtett keresztpolarizációját használjuk fel, azaz egy olyan módszert,: melyet a szilárdtestek HMR spektroszkópiájának területén rutinszerűen használnak. A protonok γπ giromágneses állandója a 'C magok yc giromágneses állandójának közel négyszerese. A két giromágneses állandó között fennálló nagy különbség miatt az energiakülönbség nagy, minek következtében a polarizáció-átvitel lassú lefolyású. A helyzeten javíthatunk a Haríman-Hahn feltételek teljesülése esetén bekövetkező spinzárásifolyamaf (“spin iocking) kihasználásával. A
ΥηΒιη - ycBic
Hartman-Hahn feltételt kielégítő hosszú impulzus amplitúdójával (B?) a mindkét magnál összezárnak (§Öx~hosszú lmputeusy). Ezen utóbbi összefüggésben hídrogénmagok (vagy protonok) giromágneses állandója., yp a szénmagok giromágneses állandója, B-sh a proton spinállapotát gerjesztő mágneses tér erőssége, mig B?c a szén spinállapotát gerjesztő mágneses tér erőssége,
A tekintett folyamat a spinek kölcsönösen összehangolt átbillenéseit teszi lehetővé, és mivel ezen folyamat egy spin-spin folyamat, rendszerint mintegy 100 us és néhány ms közötti időskálán játszódik le.
A szóban forgó folyamattal kapcsolatos problémák egyike az, hogy rádiófrekvenciás elektronika alkalmazását kívánja meg, másrészt pedig a mágneses fér az Impulzusszögek pontosságához elegendően homogén kell legyen. Ezen problémát a következő módon kerülhetjük meg,
A Hartman-Hahn feltétel durván fogalmazva azt jelenti, hogy a spindiffúzió abban az esetben válik hatékonnyá, amikor a két mag rezonanciavonalai egymásra átfednek. Tételezzük fel, hogy a hordozóanyag valamilyen olyan szilárd anyag, amelynek féiértékszéiessége 5 te. If yen nagyságú vonal«* ** * ♦ ♦ *♦* ♦ * «* ·** kiszélesedést dipóluscsatolás okoz, ebből kifolyólag az a külső tértől független. A Hartman-Hahn feltételt az alábbiak szerint fogalmazzuk újra; hatékony spindíffúziő abban az esetben ügyelhető meg, ha a két rezonancia maximumai a rezonanciák íélértékszélességei összegénél kisebb távolságra helyezkednek el egymástól. A mágneses tér nagyságának azon értékét, melyre ezen feltétel teljesül, az alábbi lépésekben kaphatjuk meg.
A v rezonanclalrekvencia értékét a ν-γδ{/2η (1) összefüggés szolgáltatja, ahol γ a gtromágneses állandó, Bo pedig az alkalmazott külső mágneses tér nagysága. A rezonanciafrekvenoiák kívánatos távolsága 5 kHz, vagyis fennáll a
0SS2 v ~ vH - ve ~ 5000 s ' iés. Az (1) és (2) egyenleteket egymásba (2) v ~ δο(γκ ~ Yc)/2?
összefüggést kapjuk, ami a
B0-v2<m~YcW56 μ.Τ alakba írható.
Az igy kapott mágneses tér a Főid mágneses terének közel háromszorosánál kisebb, tehát ha a mintát a polarizáló mágnesből néhány másodpercre eltávolítjuk, a szén és a hidrogén polarizációja a T2 transzverzális relaxációs időnek megfelelő időskálán kiegyenlítődik, ily módon bőségesen van időnk arra, hogy a mintát a polarizáló mágnesbe még azt megelőzően visszahelyezzük, mielőtt a T< longitudinális relaxácló jelentőssé válna. Ezen utóbbi megállapításunk akkor is érvényes marad, ha figyelembe vesszük azt is, hogy kis mágneses térbe helyezett szilárd anyagok Ti longitudinális relaxációs ideje drámai mértékben lerövidül bár olyan kicsi soha nem lesz, mint a T2 transzverzális relaxációs idő.
Ezen lépést a protonok újrapoiarizálását követően megismételve a szénmagok polarizációját egymásra következő lépések sorozatában egészen addig növelhetjük, amíg a két eltérő tipusó mag spinhőméíséklete egyenlővé nem válik. Szobahőmérsékleten a szilárd nátrium-acetáí protonjainak T-? lengi--37tudináíis relaxációs ideje 31 s, míg a karbonilcsoportban léve szénmagok Ί3 longitudinális relaxációs ideje 1700 s. Ha ezen különbséget teljes mértékben ki tudnánk aknázni, a megfelelő polarizációs állapot eléréséhez szükséges időtartam ötvenötöd részére csökkenne. Általában véve, a fiuormagok a protonoknál ís gyorsabban relaxálódnak, és lehetőség lenne arra is, hogy a kontrasztanyag molekuláiba belső relaxációs adalékként fluoratomokat vigyünk be.
A fenti folyamatnál kvadrupoláris magokat is alkalmazhatunk. Szobahőmérsékleten a szilárd nátrium-acetátban a náíriumionok fe longitudinális relaxációs ideje 1,7 s. A nátrium giromágneses állandója a szén giromágneses állandójánál csak valamelyest nagyobb, így a kiegyenlítődés jóval nagyobb, jelen esetben például 8,9 mT nagyságú mágneses térben következik be. Ilyen nagyságú a mágneses tér például egy 71 erősségű NMR mágnes Dewar edénye fölött mintegy 15 cm távolságban. Ez óriási segítség a minták alacsony hőmérsékleten történő gyors polarizáíásánál, de jelentős gondot okoz a minták polarizált állapotban való tárolásánál. A tárolás során alkalmazott mágneses tér ugyanis elegendően nagy kell legyen ahhoz, hogy a tekintett mag és valamely, gyors reiaxálódásra képes kvadrupoláris mag rezonanciáinak átfedését megakadályozzuk, Köztudott ugyanis, hogy ezen jelenség okozza a megfagyott 12~Xe izotóp kis mágneses tér jelenlétében történő gyors relaxálódását, ha a kvadrupoláris '3?Xe izotóp irányában zajle spindiffúzió jelentőssé vélik.
át szénre polarizációs állapotot. A giromágneses állandókban fennálló óriási eltérés miatt azonban egy ilyen folyamat hatékonnyá válásához a Föld mágneses terénél jóval kisebb mágneses fér alkalmazására van szükség, ami azt kívánja meg, hogy a mintát mágnesesen árnyékolt helyen rendezzük el. Az egyik lehetőség ennek megvalósítására az, hogy a központi tekercstől - annak polarizációs tengelye mentén - adott távolságban ellentétes polaritással kicsiny mágnest rendezünk el. Pontos méretezéssel elérhetjük, hogy a kicsiny mágnes középpontjában a mágneses terek egymást kioltsák.
A találmány szerinti vizsgálati eljárások szóban forgó harmadik változatánál a mágneses tér olyan erős kell legyen, amilyen csak lehet, előnyösen le**
X * :♦* Φ ♦
** ♦ A <t Φ W
X **♦ * ♦'
38gaíább 1 T, még előnyösebben legalább 5 T, ennél ís előnyösebben pedig legalább 15 T. A hőmérséklet ugyanakkor rendkívül alacsony kell legyen, például legfeljebb 100 K, előnyösen legfeljebb 4,2 K, még előnyösebben legfeljebb 1 K, ennél Is előnyösebben legfeljebb <3,1 K, különösen előnyösen pedig legfeljebb 1 mK,
A találmány szerinti vizsgálati eljárások ezen harmadik változatánál a T<
térgradiens alkalmazásával érjük el. Egy lehetséges másik megoldás szerint a Ti longitudinális relaxációs időt mérséklő hatást oly módon is elérhetjük, hogy a szóban forgó anyaghoz annak alacsony hőmérsékletű állapotában mágneses tulajdonságú (például paramágneses, szuperparamágneses vagy ferromágneses) anyagot adunk. Egy lehetséges újabb megoldás szerint a T< longitudinális relaxációs időt mérséklő hatást kereszípolarizádét lehetővé tevő mágneses teret biztosító ciklikus tér alkalmazásával (fleld cycling) égők el. A Tk longitudinális relaxációs idői mérséklő hatást ugyanakkor elérhetjük a mágneses tér olyan sebességgel történő fokozatos növelésével, vagy a hőmérséklet olyan sebességgel történő fokozatos csökkentésével is, amely a nagy Ti értékű anyag polarizációjának növekedését maximálissá teszi, Továbbmenve, a Tt longitudinális relaxációs idői mérséklő hatást párosításán elektronokat tartalmazó anyagnak a nagy Ti értékű anyaghoz azon időtartam alatt történő hozzáadásával is elérhetjük, amely alatt a nagy Ti értékű anyag az alacsony hőmérsékletnek ki van téve. A találmány szerinti megoldásoknál előnyösen alkalmazható Ti longitudinális relaxációs időt mérséklő adalékok közé tartozik például a gadoiíníum (Gd) és az NG*, bár ezen célból előnyösebben a nagy T* értékű anyagtól annak szállítását, majd azt követő felhasználását megelőzően egyszerűen elválasztható Ö2 és MG vegyületeket alkalmazunk,
A találmány szerinti vizsgálati eljárások szóban forgó harmadik változatánál a nagy T? értékű anyag, továbbá az annak oldására használandó vizes oldószer (például víz) egyaránt polarizálható. Az alacsony hőmérséklet melletti polarizálást kényelmi okokból ugyanabban a mágneses térben majd a szervezetbe juttatandó készítmény összekeverését követően a * * * «· * « <*W ·♦.<♦ * * «» ·>** **
39haíó készítményt a szervezetbe juttatást megelőzően rendkívül gyorsan feimelegitjük.
Ennek megfelelően a jelen találmánnyal olyan beadható készítményt is kifejlesztettünk, amely az előzőek szerint előállított polarizált, nagy T« értékű anyagot vizes oldószerben oldva tartalmazza, továbbá a vizes oldószer maga Is polarizálva van,
A találmány szerinti vizsgálati eljárások foganatosítása során alkalmazott nagy T? értékű anyagokat hagyományos gyógyszeripari vagy állatgyógyászati hordozóanyagok vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagok felhasználásával könnyedén előállíthatjuk. A találmány szerinti készítmények a nagy T-; értékű anyag mellett különféle segédanyagokat is tartalmaznak, mint amilyenek például az embert vagy állati gyógyhatású készítményekben hagyományosan alkalmazott terápiás és diagnosztikai vegyületek. Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak például stabiiizátorokat, antloxidánsokat, ozmotikus koncentrációt befolyásoló adalékokat, oidékonyságnövelő adalékokat, emulgeálószereket, viszkozitásfokozókat, pufferközegeket és ezekhez hasonló adalékokat. A találmány szerinti készítmény előállítható parenterális (például intravénás vagy intraartériás) vagy eníerálls (például szájon át történő vagy végbélen keresztüli) alkalmazásra alkalmas formában, például kívülre ürítő vezetékekkel rendelkező testüregekben (amilyenek például a tüdők, a gasztrointesztinálís szervek, a húgyhólyag, valamint a húgyvezeték) való közvetlen alkalmazásra, Illetve az érrendszerbe történő befecskendezés vagy infúzió formájában történő bejuttatás céljából. Mindazonáltal előnyösen általában élettani szempontból elviselhető hordozóanyagokban való oldatokat, szuszpenziókat és diszperziókat alkalmazunk.
ín vívó képalkotásnál történő felhasználáskor az előnyösen lényegében izotónlás készítményt alkalmas módon előnyösen olyan koncentrációban juttatjuk be a vizsgálat tárgyát képező mintába, amely elegendő ahhoz, hogy a nagy Tt értékű anyag a szóban forgó leképezési tartományban 1 pM és 10 M közötti koncentrációban legyen jelen, A pontos koncentráció, valamint a dózis természetesen számos tényezőtől függ; ilyen tényezők például a toxikus hatás, «c
40a nagy Ti értékű anyag szervspeciíikus volta, valamint a bejuttatás módja, Az MR képalkotásnál használt adalékanyag optimális koncentrációja különböző tényezők egyensúlyát fejezi ki. Általánosságban tekintve, az optimális koncentráció az esetek többségében 0,1 mM és 10 M közé esik, előnyösen legalább 10 mM. előnyösebben pedig legalább löö mM. Az izotóniás oldat formájában történő bejuttatás különösen előnyös. Bizonyos esetekben az 1 M-nál: nagyobb koncentrációk lesznek előnyösek, intravénás vagy intraarténás bejuttatás esetén a készítmény a nagy T} értékű anyagot előnyösen 10 mM és 10 M közé eső koncentrációban, speciálisan legalább 50 mM: koncentrációban tartalmazza. Kapszula formájában történő bejuttatás esetén a nagy Ti értékű anyag készítménybeli koncentrációja célszerűen 0,1 mM és 58 M közé esik, előnyösen legalább 200 mM, még előnyösebben legalább 500 mM, bizonyos esetekben pedig előnyösen legalább 1 M, és ennél előnyösebben legalább 5 M.
A találmány szerinti készítmény parenterálisan bejuttatható változatai természetesen sterilek és élettan i szempontból elfogad hatatlan adalékoktól mentesek kell legyenek, továbbá a bejuttatást követően fellépő imitáció vagy egyéb hátrányos jelenségek minimálisra csökkentése érdekében alacsony ozmotikus koncentrációval kell rendelkezzenek. Ezen utóbbi követelmény kielégítése érdekében a találmány szerinti készítmény előnyösen Izotóniás vagy gyengén hipertóniás kell legyen. Alkalmas hordozóanyagok közé tartoznak a parenterális oldatok bejuttatásánál: elterjedten használt vizes hordozóközegek, például az NaCI-oldat, a Ringer-oldat, a dextrózoidat, a dextróz- és HaCI-oldat, a laktat tartalmú Ringer-oldat, valamint például azon további oldatok, melyeket a Maok Rubilshíng Co, kiadó (Easfon, USA) gondozásában “Rem/ngfon’s Rrtarmaoeubcs/ Sc/ences” c. 1975-ben 15, kiadásban megjelent szakkönyv 1405-1412. és 1481-1487. oldalain találhatunk meg, illetve melyeket az American Phprmaceutíoal Association (Washington, USA) által 14. kiadásban 1975-ben kiadott “The /Vaho.na/ Förtw/ary X/V* c. munka tartalmaz. A készítmények tartalmazhatnak tartósítószereket, baktériumellenes adalékokat, parenterális oldatoknál hagyományosan alkalmazott pufferközegeket és antioxidánsokat,. gyógyszerkészítmény-kötőanyagokat, valamint további olyan össze* * * * <*** *»· •j-X « 4
V *♦ .·*♦ ·» «·*!
tevőket, amelyek a nagy D értékű anyagokkal kompatíbilisek és a szóban forgó készítmények gyártását, tárolását vagy alkalmazását nem akadályozzák.
Ha a nagy T ? értékű anyagot injekció formájában kívánjuk bejuttatni, a befecskendezést célszerű egyszerre több befecskendezési pontban végezni, hogy a polarizáltság relaxálódáson keresztüli eltűnését megelőzően az érrendszer minél nagyobb hányadát lehessük láthatóvá.
A nagy Ti értékű anyag találmány szerinti vizsgálati eljárásoknál alkalmazott dózisai az alkalmazni kívánt nagy Ti értékű anyagok, a vizsgálat tárgyát képező szövet vagy szerv, továbbá a mérőberendezés pontos jellemzőitől függnek. A dózist előnyösen azon lehető legkisebb értéken tartjuk, amely mellett még érzékelhető kontraszteffektus nyerhető. A dózis legnagyobb értékét általánosságban tekintve a toxikus hatásból fakadó korlátozások szabják meg.
A találmány szerinti vizsgálati eljárásokat, valamint az azokban alkalmazott kontrasztanyagokat és beadható készítményt a továbbiakban néhány példán keresztül, valamint a csatolt rajzra hivatkozással ismertetjük részletesen, ahol az
1. ábra a találmány szerinti vizsgálati eljárások lehetséges első változatának végrehajtására alkalmas berendezés sematikus vázlata; a
- 2. ábra (fémből lévő dobozban elrendezett, forgási szimmetriatengellyel rendelkező) dieiekiromos rezonátort szemléltet; a
- 3, ábra a találmány szerinti vizsgálati eljárások egyik változatának elméleti alapját szemlélteti eltérő nagyságú mágneses terek alkalmazása mellett; a
- 4. ábra valamely minta mágnesezettségének kialakulását szemlélteti az idő függvényében; mig az
- 5. ábra a mágneses tér erősségét mutatja az idő függvényében.
Reakciöedényben rendkívül alacsony (közel 4 K) hőmérsékleten nagy T<
értékű anyagot helyezünk el. A reakcióedénybe ezt követően cseppfolyósított
Os-t adunk, majd a nagy T< értékű anyag felületén az Őrt kristályosltjuk. Egy másik, az előzőtől elválasztott reakcíóedényben megfagyott H2O-t ugyanazon kezelésnek vetünk alá, mint a nagy D értékű anyagot, majd a két reakció♦ ♦ #
» · ♦ *** edényt (mintegy 15 T nagyságú) erős mágneses térbe helyezzük, miközben a hőmérsékletet alacsony értéken tartjuk.
A termodinamikai egyensúly elérését követően a hőmérsékletet mintegy 2ÖÖ K-re növeljük, minek hatáséra az 0·? gáz halmazállapotban távozik. A nagy Tt értékű anyagot és a megfagyott H2O~t összekeverjük, majd a keveréket felhasználásáig tároljuk. Ekkor a hőmérsékletet megnöveljük és a polarizált, nagy Tt értékű anyagot, valamint hiperpolanzált vizet tartalmazó oldatot a vizsgálati alanyba fecskendezzük.
Egy 10 mi térfogatú műanyag fecskendőbe 3ö0 mg tömegű steril Na2 13CO3 vagy NaHí3CO3 anyagot teszünk. A fecskendőben lévő gáz halmazállapotú anyagot 20 %-osnál nagyobb koncentrációjú oxigénnel dúsítjuk, majd a fecskendőt mintegy 4 K (0,001-5 K) hőmérsékleten (1-20 T nagyságú mágneses teret generáló) mágnes belsejébe helyezzük és addig tartjuk ott, amíg a termodinamikai egyensúlyt el nem érjük.
A fecskendőt ezt ben elhelyezkedő vizsgálati eltávolítjuk, és az MRI mágnesalanyhoz szállítjuk. Közvetlenül a nagy T1 értékű anyag feloldását követően 10 mi steril (37 aC hőmérsékletű és 7,4 pHgú) Rlnger-oldatot szivünk fel és fecskendezünk be lö mi/s sebességgel a vizsgálati alanyba. A vizsgálati alanyon '3C-MRI vizsgálatot hajtunk végre gyors lmpulzussorozai üzemmódban. A Ti longitudinális relaxációs idő vérben mintegy 20 s, a kontrasztanyag szétoszlását az MR képalkotásra szolgáló rendszeren követjük nyomon.
Nátnum-acetát (1 -ÍSC) képezte mintához δ tömeg%-os afv-biszfenil’3fenii-ailil-benzöl komplexet adunk, a vegyületeket finomkeverék eléréséig együtt őröljük, majd az így nyert fínomkeveréket boroszilikát üvegampuílába töltjük, amit ezt követően folyamatosan ismételve léghtkitunk, majd héliummal töltünk fel. Az utolsó alkalommal az ampullában 2χ104 Pa nyomású héliumot hagyunk és az ampullát lerorrasztjuk.
A mintái ezt követően (70 GHz frekvenciájú) mikrohullámú sugárzással
2,5 T nagyságú mágneses térben, 4,2 K hőmérsékleten legalább 1 órán keresztül polarizáljuk, A polahzálást követően (hirtelen adiabatikus módon) in situ NMR vizsgálatot végzünk el. Megfelelő mértékű polarizáció elérését követően az ampullát a polarizátorból gyorsan eltávolítjuk, majd legalább 50 mT nagyságú mágneses térben széttörjük, tartalmát gyorsan kiürítjük és (40 °C hőmérsékletű) meleg vízben feloldjuk.
A oldat képezte mintát ezután három eltérő kísérletnek vetjük alá.
Az 1. kísérletben a szóban forgó oldatot gyorsan spektrométerbe helyezzük és felvesszük annak megnövelt intenzitású 13C~spektrumát
A 2. kísérletben a szóban forgó oldatot '3C-vízsgálat végzésére alkalmas MR1 berendezésben rendezzük el, majd egyetlen exponálással megnövelt intenzitású és konfrasztú felvételt készítünk róla.
A 3. kísérletben a szóban forgó oldatot gyorsan kísérleti patkányba fecskendezzük, majd ugyancsak egyetlen exponálással megnövelt intenzitású és konfrasztú U€~MRI felvételt készítünk a patkányról,
4. PÉLDA
Nátrium-bikarbónát (-'3C) képezte mintához (5 főmeg%-ban) MnCI2-f adunk, a vegyületeket finomkeverék eléréséig együtt őröljük, majd az igy nyert finomkeveréket boroszilikát üvegampuBába töltjük, amit ezt kővetően folyamatosan ismételve légritkitunk, majd héliummal töltünk fel. Az utolsó alkalommal az ampullában 2x104 Pa nyomású héliumot hagyunk és az ampullát Seforrasztjuk.
A mintát ezt kővetően (70 GHz frekvenciájú) mikrohullámú sugárzással
2,5 T nagyságú mágneses térben, 4,2 X hőmérsékleten legalább 1 órán keresztül polarizáljuk, A poíarizálást kővetően (hirtelen adiabatikus módon) in situ NMR vizsgálatot végzünk el. Megfelelő mértékű polarizáció elérését követően az ampullát a polarizátorból gyorsan eltávolítjuk, majd legalább 50 mT nagyságú mágneses térben széttörjük, tartalmát gyorsan kiürítjük és (40 X hőmérsékletű) meleg vízben feloldjuk.
A oldat képezte mintát ezután három eltérő kísérletnek vetjük alá.
— 44
Az 1. kísérletben a szóban forgó oldatot gyorsan spektrométerbe helyezzük és felvesszük annak megnövelt Intenzitású '3€~spekírumát,
A 2. kísérletben a szóban forgó oldatot ^C-vizsgálat végzésére alkalmas MRI berendezésben rendezzük el, majd egyetlen exponálással megnövelt Intenzitású és kontrsszlű felvételt készítőnk róla.
A 3. kísérletben a szóban forgó oldatot gyorsan kísérleti patkányba fecskendezzük, majd ugyancsak egyetlen exponálással megnövelt intenzitású és kontraszté 1SC-MRI felvételt készítünk a patkányról
A következőkben kis mágneses terek melletti 1sC-pumpálásra IsmerteSzilárd halmazállapotú 1-^0-2,2,272^2^,2H-hexadeutero-fnsz(hídroximetlíjnítrometán képezte mintát 2,5 K hőmérsékleten, 10 perc időtartamig, 8,58 T nagyságú mágneses térnek vetettünk alá, A mintát ezt követően a mágneses tér közepéből 1 s időtartamra (7 mT nagyságú) szőrt mágneses térbe vittük, majd visszahelyeztük az előző mágneses térbe. A folyamatot 10 perc elteltével megismételtük, majd felvettük a szilárd minta nC-NMR spektrumáé és azt találtuk, hogy a jel megfelelt a 6,56 T nagyságú mágneses fér és 2,5 K hőmérséklet mellett fennálló termikus egyensúlynak.
A ’3C-atom Ti longitudinális relaxációs ideje az 1'-t3C-2,2,2’,2,í2’\2”hexadeutero-tnsz(bidroximetil)nitrometánban 7 T nagyságú mágneses tér jelenlétében vízben, levegővel telítve, 37 ’C hőmérsékleten vízben, gáziaíanítva, 37 ’C hőmérsékleten emberi vérplazmában, 37 eC hőmérsékleten szilárd halmazállapotban, 20 *C hőmérsékletet szilárd halmazát szilárd halmazai
s;
W2s;
s; 22 perc; 47 perc; 55 óra.
Szilárd halmazállapotú 1 -nC-1,1 -bísz(bldroxí-dídeutero-metii)-2,2,3,3tetradeufero-ciklopropán képezte mintát 2,5 K hőmérsékleten, 10 perc időtartamig, 8,58 T nagyságú mágneses térnek vetettünk alá. A mintát ezt kővetően a mágneses tér közepéből 1 s Időtartamra (7 mT nagyságú) szórt mágneses térbe vittük, majd visszahelyeztük az előző mágneses térbe, A folyamatot 10 perc elteltével megismételtük, majd felvettük a szilárd minta '3C-NMR spektrumát, és azt találtuk, hogy a jel megfelelt a 6,58 T nagyságú mágneses tér és
2,5 X hőmérséklet mellett fennálló termikus egyensúlynak.
7. PÉLDA
Szilárd halmazállapotú 2-uC~2,2-bisz(trideutero-metil)-1,1,3,3-tetradeutero-propán-1,3-diol képezte mintát 2,5 K hőmérsékleten, íö perc időtartamig, 8,58 T nagyságú mágneses térnek vetettünk alá. A mintát ezt követően a mágneses tér közepéből 1 s időtartamra (7 mT nagyságú) szórt mágneses térbe vittük, majd visszahelyeztük az előző mágneses térbe. A folyamatot 10 perc elteltével megismételtük, majd felvettük a szilárd minta 15C~NMR spektrumát, és azt találtuk, hogy a jel megfelelt a 6,56 T nagyságú mágneses tér és 2,5 K hőmérséklet mellett fennálló termikus egyensúlynak.
A ^C-alom Ti longitudinális relaxációs ideje a 2-nC-2,2-bísz(trideutero~ metil)-1,1,3,3-tetradeuíero-propán-1,3-dfolban 7 T nagyságú mágneses tér jelenlétében vízben, levegővel telítve, 37 °C hőmérsékleten 133 s;
vízben, gáztalanitva, 37 °C hőmérsékleten 157 s;
emberi vérplazmában, 37 ’C hőmérsékleten 96 s;
szilárd halmazállapotban, 20 5C hőmérsékleten 237 s;
szilárd halmazállapotban, 2,5 K hőmérsékleten óra.
H oldatokkal végzett kísértetekre ismertetünk két i * » * ♦ * 4 ♦
Szilárd halmazállapotú, 20 mg tömegű 1-^0-2,2,272)2^,^-hexadeuteroírisz(hidroxi~metil)nltrometán képezte mintát az 5-7. példákban ismertetett pumpálásnak vetettünk alá, majd annak befejezfét kővetően 1 s-nál rövidebb Idő alatt 0,4 T nagyságú megtartó térbe helyeztünk át, amelyben 40 “C hőmérsékleten, forrásban lévő nitrogén által kevert, 3 ml térfogatú deutérium-oxíd képezte mintát is elrendeztünk- A szilárd mintát a folyékony mintához adtuk, minek hatására 1 s-nál rövidebb Idd alatt átlátszó oldatot kaptunk. A szóban forgó oldatot ezt kővetően 5 mm-es hagyományos, NMR-mintát befogadó ampullába pipettáztuk, majd 10 mT nagyságú megtartó mágneses fér alkalmazása mellett közeli: NMR-spektrométerhez vittük. A mintát a spektrométerbe helyeztük és felvettük annak '3€-spektrumát A mintának a kriomágnesböl történő eltávolítása, feloldása, a míníapreparálás, a szállítás, valamint a spektroszkópiás vizsgálat együttesen 35 s-et vett igénybe. Az így nyert ' 3C-jeí erősségét egy olyan ’^C-jel erősségével hasonlítottuk össze, melyet 40 *C hőmérséklet és 7 T nagyságú mágneses tér mellett beálló termikus egyensúly elérését követően vettünk fel. Az összehasonlítás eredményeként tizenkétszeres kontrasztsokszoroződást figyeltünk meg.
Szilárd halmazállapotú, 20 mg tömegű 2-nC-2,2-bisz(trideutero-metíl)1,1,3,3-tetradeutero-propán-1,3~díoi képezte mintát az 5-7. példákban ismertetett 1oC-pumpálásnak vetettünk alá, majd annak betéjeztét kővetően 1 s-nál rövidebb Idő alatt 0,4 T nagyságú megtartó térbe helyeztünk át amelyben 40 ’C hőmérsékleten, forrásban lévő nitrogén által kevert, 3 ml térfogatú deutériumoxid képezte mintát Is elrendeztünk. A szilárd mintát a folyékony mintához adtuk, minek hatására 1 s-nál rövidebb idő alatt átlátszó oldatot kaptunk, A szóban forgó oldatot ezt követően 5 mm-es hagyományos, NMR-minfáí befogadó ampullába pipettáztuk, majd 10 mT nagyságú megtartó mágneses tér alkalmazása mellett közeli NMR-spektrométerhez vittük. A mintát a spektrométerbe helyeztük és felvettük annak ^C-spektrumát, A mintának a kriomágnesböl történő eltávolítása, feloldása, a mintapreparálás, a szállítás, valamint a spekt* » * > « κχ « * * «·*
47roszkőpíás vizsgálat, együttesen 35 s-et vett igénybe. Az így nyert ,sC-j.el erősségét egy olyan '°C-jei erősségével hasonlítottuk össze, melyet 40 *C hőmérséklet és 7 T nagyságú mágneses tér mellett beálló termikus egyensúly elérését követően vettünk fel. Az összehasonlítás eredményeként huszonegyszeres kontrasztsokszorozódást figyeltünk meg.
* << »*·.· ♦ *
χ. «<»
n Λ *
Φ·»χ «ν'» φ * *χ· *** polarizáló mágnes
EPR rezonátor tartály vizsgálati alany szállító vezeték
MR letapogató berendezés dlelektromos rezonátor szimmetriatengely doboz
Claims (9)
1, Eljárás humán vagy nem-humán állati test mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló nagy 4 értékű anvaq hiperpoiarizáit állapotú oldatának készítésére.
ahol
- nagy 4 értékű anyag szilárd-fázisú mintáját OMRI kontrasztanyaggal kiváltott dinamikus. magpolarizáciőval hiperpoiarizáit állapotba visszük; ahol a poiarizáiás során a nagy 4 értékű anyagot szilárd fázisban és az ugyancsak szilárdfázisú OMRI kontrasztanyaggal érintkezésben tartjuk; a poiarizáiás során az OMRI kontrasztanyagot és a nagy 4 értékű anyagot keverékként biztosítjuk; továbbá a dinamikus magpolarlzációl az OMRI kontrasztanyagban lévő elektron spin alacsony hőmérsékleten és nagy mágneses térerősség mellett megvalósított besugárzásával váltjuk ki;
~~ az ÖMRI kontrasztanyagot, adott esetben, a nagy 4 értékű anyagtól teljes egészében vagy részben eiválasz|uk; és ~ a nagy 4 értékű anyag hiperpoiarizáit szilárdfázisú mintáját humán vagy nemhumán testbe történő bejuttatáshoz élettani szempontból elviselhető oldószerben oldjuk fel, ahol mágneses rezonanciáé képalkotásra alkalmas atommagokat biztosítunk a nagy 4 értékű anyagban, amelynek longitudinális relaxációs ideje az oldatban 0,01-5 T erősségű mágneses térben és 2Ö~4Ö°C hőmérsékleten legalább 5 s nagyságú.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alacsony hőmérséklet nagysága 4,2 K.
3. Άζ 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az OMRI kontrasztanyagként paramágneses tulajdonságú szabad gyököt, iríaríl-metií gyököt, paramágneses, szuperparamágneses, ferromágneses vagy ferrímágneses jellegű mágneses tulajdonságokkal rendelkező szemcséket, szabad elektronokkal rendelkező szemcséket, vagy szuperparamágneses tulajdonságú nanoszemcséket alkalmazunk.
4 . Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dinamikus magpolahzáoiőt sziiárdanyag-effektussal érjük el.
5, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az OMRI kontrasztanyagot és a nagy 4 értékű anyagot tartalmazó, polanzálásnak alávetett keveréket sóoldatban oldjuk, majd az igy nyert elegyet röviddel ezután befecskendezzük.
tt
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nagy értékű anyagot rsC izotópban legalább egy pozícióban a természetes izotópgyakoriságot meghaladó mértékben dúsítjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldást mágneses térben végezzük, ahol a mágneses tér erőssége 10 mT értéket meghaladó nagyságú.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nagy “h értékű anyagot 15C izotópban legalább egy karbonii- vagy négyértékű szén pozícióban dúsítjuk.
9. Beadható készítmény, amely nagy T-s értékű anyagnak az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással készített híperpolarizáít állapotú oldatát tartalmazza.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800158.9A GB9800158D0 (en) | 1998-01-05 | 1998-01-05 | Method |
| GBGB9813795.3A GB9813795D0 (en) | 1998-06-25 | 1998-06-25 | Method |
| PCT/GB1998/003904 WO1999035508A1 (en) | 1998-01-05 | 1998-12-23 | Method of magnetic resonance investigation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102093A2 HUP0102093A2 (hu) | 2001-09-28 |
| HUP0102093A3 HUP0102093A3 (en) | 2004-09-28 |
| HU229718B1 true HU229718B1 (hu) | 2014-05-28 |
Family
ID=26312888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102093A HU229718B1 (hu) | 1998-01-05 | 1998-12-23 | Eljárás humán vagy nem-humán állati test mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló nagy T1 értékû anyag hiperpolarizált állapotú oldatának készítésére, továbbá beadható készítmény |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6278893B1 (hu) |
| EP (2) | EP1046051A1 (hu) |
| JP (1) | JP4764548B2 (hu) |
| KR (1) | KR100699396B1 (hu) |
| CN (2) | CN100347562C (hu) |
| AU (1) | AU752308C (hu) |
| BR (1) | BRPI9813244B1 (hu) |
| CA (1) | CA2317526C (hu) |
| ES (1) | ES2393833T3 (hu) |
| HK (1) | HK1069635A1 (hu) |
| HU (1) | HU229718B1 (hu) |
| IL (1) | IL136780A0 (hu) |
| NO (1) | NO334035B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ505151A (hu) |
| RU (1) | RU2221255C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999035508A1 (hu) |
Families Citing this family (145)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997037239A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Lawrence Berkeley National Laboratory | Enhancement of nmr and mri in the presence of hyperpolarized noble gases |
| US8765099B2 (en) * | 1996-04-08 | 2014-07-01 | Koninklijke Philips N.V. | Magnetic resonance imaging hyperpolarization of liquids or solids by light with orbital angular momentum |
| WO2009081360A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Magnetic resonance imaging using hyperpolarization of liquids or solids by light with orbital angular momentum |
| JP2001513661A (ja) * | 1997-01-08 | 2001-09-04 | ナイコムド イメージング エーエス | 磁気共鳴画像法 |
| US6278893B1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| EP1090250A1 (en) | 1998-06-17 | 2001-04-11 | Medi-Physics, Inc. | Hyperpolarized gas transport device and associated transport method |
| US6237363B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-05-29 | Medi-Physics, Inc. | Hyperpolarized noble gas extraction methods masking methods and associated transport containers |
| US6284222B1 (en) | 1998-11-03 | 2001-09-04 | Medi--Physics, Inc. | Hyperpolarized helium-3 microbubble gas entrapment methods |
| US7501236B1 (en) * | 1998-12-30 | 2009-03-10 | Ge Healthcare Limited | NMR spectroscopic in vitro assay using hyperpolarization |
| AU4686899A (en) | 1999-02-23 | 2000-09-14 | Medi-Physics, Inc. | Portable system for monitoring the polarization level of a hyperpolarized gas during transport |
| US20020058869A1 (en) * | 1999-05-19 | 2002-05-16 | Oskar Axelsson | Methods of magnetic resonance imaging (MRI) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials |
| US6574496B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-06-03 | Amersham Health As | Magnetic resonance imaging |
| US6295834B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-10-02 | Medi-Physics, Inc. | NMR polarization monitoring coils, hyperpolarizers with same, and methods for determining the polarization level of accumulated hyperpolarized noble gases during production |
| DE10009166A1 (de) * | 2000-02-26 | 2001-08-30 | Philips Corp Intellectual Pty | Verfahren zur Lokalisierung von Objekten in der interventionellen Radiologie |
| EP1265527A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | Medi-Physics, Inc. | Diagnostic procedures using direct injection of gaseous hyperpolarized ?129 xe and associated systems and products |
| GB0009353D0 (en) | 2000-04-14 | 2000-05-31 | Nycomed Imaging As | Method |
| GB0014463D0 (en) * | 2000-06-14 | 2000-08-09 | Nycomed Amersham Plc | NMR Method |
| CA2414610A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Medi-Physics, Inc. | Diagnostic procedures using 129xe spectroscopy characteristic chemical shift to detect pathology in vivo |
| GB0022341D0 (en) * | 2000-09-12 | 2000-10-25 | Nycomed Imaging As | Method |
| NO20004561D0 (no) * | 2000-09-13 | 2000-09-13 | Nycomed Imaging As | Metode for magnetisk resonansavbildning |
| BR0115124B1 (pt) * | 2000-11-03 | 2012-12-25 | dispositivo para fundir uma amostra hiperpolarizada sàlida, mÉtodo para produzir uma amostra hiperpolarizada fundida, e, uso de um dispositivo ou mÉtodo. | |
| DE60122361T2 (de) | 2000-11-03 | 2007-06-21 | Ge Healthcare As | Verfahren und einrichtung zum lösen hyperpolarisierter feststoffe für nmr-analysen |
| US7126332B2 (en) * | 2001-07-20 | 2006-10-24 | Baker Hughes Incorporated | Downhole high resolution NMR spectroscopy with polarization enhancement |
| GB0122049D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Nycomed Imaging As | Method |
| NO20023357D0 (no) * | 2002-04-19 | 2002-07-11 | Amersham Health As | Blanding |
| GB0219954D0 (en) * | 2002-08-29 | 2002-10-02 | Amersham Health R & D Ab | Method and apparatus for producing contrast agents for magnetic resonance imaging |
| NO20025124D0 (no) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Amersham Health As | Metode |
| NO20025711D0 (no) * | 2002-11-27 | 2002-11-27 | Amersham Health As | Magnetisk resonansmetode |
| US20060173283A1 (en) * | 2002-11-27 | 2006-08-03 | Oskar Axelsson | Method of magnetic resonance imaging |
| NO20025738D0 (no) | 2002-11-29 | 2002-11-29 | Amersham Health As | Metode |
| DE10259793B4 (de) * | 2002-12-19 | 2009-10-15 | Siemens Ag | Verfahren zur Bildgebung eines Stoffwechselvorgangs eines Lebewesens |
| DE10335663A1 (de) * | 2003-08-04 | 2005-03-10 | Siemens Ag | Verfahren zur automatischen Kalibrierung von Perfusionsparameterbildern |
| EP1784227B1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-10-05 | Ge Healthcare As | Mr imaging method for the discrimination between healthy and tumour tissue |
| NO338547B1 (no) * | 2004-07-30 | 2016-09-05 | Ge Healthcare As | Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende sammensetning omfattende hyperpolarisert 13C-pyruvat, sammensetningen og anvendelse av den for fremstilling av hyperpolarisert 13C-pyruvat |
| CN101027310B (zh) | 2004-07-30 | 2012-08-22 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 基团及其在dnp方法中作为顺磁化剂的应用 |
| PL1797102T3 (pl) * | 2004-07-30 | 2015-10-30 | Ge Healthcare As | Kompozycja zawierająca rodnik triarylometylowy przydatna w diagnostyce metodą MRI |
| US8980224B2 (en) * | 2004-11-19 | 2015-03-17 | Ge Healthcare As | Method of cardiac imaging |
| US7276905B2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-10-02 | General Electric Company | Method and system of tracking an intracorporeal device with MR imaging |
| JP2007021008A (ja) * | 2005-07-20 | 2007-02-01 | Hitachi Ltd | Ｄｎｐ過分極手段を備えた磁気共鳴イメージング装置 |
| US20070025918A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | General Electric Company | Magnetic resonance imaging (MRI) agents: water soluble carbon-13 enriched fullerene and carbon nanotubes for use with dynamic nuclear polarization |
| US20100259259A1 (en) * | 2005-09-21 | 2010-10-14 | Markus Zahn | Systems and methods for tuning properties of nanoparticles |
| EP1940475A4 (en) * | 2005-09-28 | 2010-05-26 | Harvard College | HYPERPOLARIZED SOLID MATERIALS WITH LONG SPIN RECOVERY TIMES FOR USE AS IMAGING MEANS IN MAGNETIC RESONANCE TOMOGRAPHY |
| ES2654520T3 (es) * | 2005-10-11 | 2018-02-14 | Huntington Medical Research Institutes | Agentes de formación de imágenes y métodos de uso de los mismos |
| AU2006310100B2 (en) * | 2005-11-06 | 2012-12-06 | Brain Watch Ltd. | Magnetic resonance imaging and spectroscopy means and methods thereof |
| AU2006321057B2 (en) * | 2005-12-01 | 2012-11-01 | Ge Healthcare As | Method of dynamic nuclear polarisation (DNP) using a trityl radical and a paramagnetic metal ion |
| NO20055681D0 (no) * | 2005-12-01 | 2005-12-01 | Amersham Health As | Method of dynamic nuclear polarisation |
| US20080284429A1 (en) * | 2005-12-10 | 2008-11-20 | The President And Fellows Of Harvard College | Situ Hyperpolarization of Imaging Agents |
| WO2007069909A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Ge Healthcare As | Method to produce hyperpolarised carboxylates of organic amines |
| JP2009523172A (ja) * | 2006-01-11 | 2009-06-18 | プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ | 造影剤のエクスビボ過分極 |
| JP2009527768A (ja) | 2006-02-21 | 2009-07-30 | ベルザー，アブラム | 超偏極方法、システムおよび組成物 |
| AU2013205838B2 (en) * | 2006-02-21 | 2016-03-17 | Avrum Belzer | Hyperpolarization Methods, Systems and Compositions |
| US8703102B2 (en) | 2008-04-04 | 2014-04-22 | Millikelvin Technologies Llc | Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof |
| EP1998813A2 (en) * | 2006-03-29 | 2008-12-10 | GE Healthcare AS | Method to produce hyperpolarised carboxylates and sulphonates in the presence of inorganic cations |
| US7205764B1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-04-17 | Varian, Inc. | Method and apparatus for increasing the detection sensitivity in a high resolution NMR analysis |
| JP2009536884A (ja) * | 2006-05-11 | 2009-10-22 | ベル ヘリコプター テクストロン インコーポレイテッド | 構造部品を修理するための装置及び方法 |
| EP2018545A4 (en) * | 2006-05-12 | 2011-03-09 | Massachusetts Inst Technology | BIRADIC POLARIZERS FOR DYNAMIC NUCLEAR POLARIZATION |
| US20090311189A1 (en) * | 2006-05-12 | 2009-12-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Temperature-jump dynamic nuclear polarization |
| US8623327B2 (en) | 2006-06-19 | 2014-01-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Imaging agents for use in magnetic resonance blood flow/perfusion imaging |
| WO2008020764A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Ge Healthcare As | 13c-mr imaging or spectroscopy of cell death |
| JP5269791B2 (ja) | 2006-08-30 | 2013-08-21 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 動的核分極（ｄｎｐ）方法並びに該方法で使用するための化合物及び組成物 |
| KR20090086396A (ko) | 2006-10-03 | 2009-08-12 | 듀크 유니버시티 | 과분극된 １２９Ｘｅ 자기 공명 영상을 이용하여 폐의 가스 이동을 측정하는 시스템 및 방법 |
| US7631507B2 (en) | 2006-11-02 | 2009-12-15 | General Electric Company | Methods and devices for polarized samples for use in MRI |
| US8849372B2 (en) * | 2006-11-22 | 2014-09-30 | The General Hospital Corporation | Method for magnetic resonance imaging using stimulus induced rotary saturation with a contrast agent |
| WO2008072142A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Fibre tracking on the basis of macroscopic information |
| WO2008086534A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
| US20080240998A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Urbahn John A | Fluid path system for dissolution and transport of a hyperpolarized material |
| US7519492B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-04-14 | General Electric Company | Apparatus and method for fully automated closed system quality control of a substance |
| US7610157B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-10-27 | General Electric Company | Apparatus and method for fully automated closed system pH measurement |
| US20080275668A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-06 | General Electric Company | Apparatus and method for fully automated closed system optical measurement of volume |
| US7741844B2 (en) | 2007-05-07 | 2010-06-22 | General Electric Company | Method and system for magnetic resonance imaging using labeled contrast agents |
| US9042978B2 (en) * | 2007-05-11 | 2015-05-26 | Neurometrix, Inc. | Method and apparatus for quantitative nerve localization |
| GB2450316A (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Univ York | Hyperpolarizing nuclei |
| US9227173B2 (en) | 2007-06-22 | 2016-01-05 | General Electric Company | Methods for dynamic filtration of pharmaceutical products |
| DE102007028901B4 (de) * | 2007-06-22 | 2010-07-22 | Siemens Ag | Verfahren und Vorrichtung zur automatischen Bestimmung von Perfusion mittels einer Magnetresonanzanlage |
| US20080314836A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | General Electric Company | Methods and devices for dynamic filtration of pharmaceutical products |
| GB0713074D0 (en) * | 2007-07-05 | 2007-08-15 | Univ London | A method of hyperpolarising a magnetic resonance agent |
| PL2180902T3 (pl) * | 2007-08-27 | 2012-07-31 | Ge Healthcare Ltd | Ośrodek obrazujący zawierający hiperpolaryzowany ¹³C-octan oraz jego zastosowanie |
| WO2009046457A2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging of genetic material with magnetic resonance |
| EP2072061A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-24 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
| JP4871311B2 (ja) * | 2008-02-26 | 2012-02-08 | 株式会社日立製作所 | 核磁気共鳴装置、磁気共鳴イメージング装置および磁気共鳴分析装置 |
| GB0804422D0 (en) * | 2008-03-10 | 2008-04-16 | Univ Southampton | An agent for transporting nuclear spin order and for magnetic resonance imaging |
| US20140223923A1 (en) * | 2008-04-04 | 2014-08-14 | Millikelvin Technologies Llc | Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof |
| WO2009129265A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Huntington Medical Research Institutes | Methods and apparatus for pasadena hyperpolarization |
| US8763410B2 (en) | 2008-04-21 | 2014-07-01 | General Electric Company | Method and apparatus for the dissolution and filtration of a hyperpolarized agent with a neutral dissolution media |
| WO2009133169A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | General Electric Company | Method of determining alanine transaminase (alt) activity by 13c-mr detection using hyperpolarised 13c-pyruvate |
| US9658300B1 (en) * | 2008-08-19 | 2017-05-23 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for preparation of spin polarized reagents |
| US9289518B2 (en) * | 2008-08-22 | 2016-03-22 | The Brigham And Women's Hospital | Enhanced 13C NMR by thermal mixing with hyperpolarized 129XE |
| US7633290B1 (en) | 2008-09-09 | 2009-12-15 | General Electric Company | Apparatus and method for a fully automated preparation of a hyperpolarizing imaging agent |
| US20100092390A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for Making Particles Having Long Spin-Lattice Relaxation Times |
| WO2010067076A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | University Of York | Pulse sequencing with hyperpolarisable nuclei |
| JP5868311B2 (ja) | 2009-04-02 | 2016-02-24 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 炎症又は感染の検出のための過分極１３ｃピルビン酸塩を含む磁気共鳴造影媒体の使用 |
| US8636980B2 (en) * | 2009-06-19 | 2014-01-28 | Koninklijke Philips N.V. | MRI thermometry combined with hyperpolarisation device using photons with orbital angular momentum |
| US20120156139A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-06-21 | Rachel Katz-Brull | Isotopically labeled neurochemical agents and uses therof for diagnosing conditions and disorders |
| CA2772190A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Millikelvin Technologies Llc | Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof |
| KR101690821B1 (ko) * | 2009-09-10 | 2016-12-28 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 과분극화된 １３ｃ-프럭토즈를 사용하는 １３ｃ-자기 공명 검출 방법 |
| US8427161B2 (en) * | 2009-12-18 | 2013-04-23 | General Electric Company | Method and apparatus for generating hyperpolarized materials |
| EP2343568A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Dynamic nuclear polarization apparatus with sample transport system |
| US9222995B2 (en) * | 2010-02-16 | 2015-12-29 | Koninklijke Philips N.V. | Apparatus and method for dispensing a hyperpolarized fluid |
| WO2011124672A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Bracco Imaging Spa | Process for preparing hyperpolarized substrates and method for mri |
| US8970217B1 (en) | 2010-04-14 | 2015-03-03 | Hypres, Inc. | System and method for noise reduction in magnetic resonance imaging |
| US9259490B2 (en) | 2010-05-03 | 2016-02-16 | Ge Healthcare Limited | Hyperpolarized lactate contrast agent for determination of LDH activity |
| DE102010017568B4 (de) | 2010-06-24 | 2012-09-13 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Hyperpolarisationseinrichtung und Verfahren zur Verabreichung eines hyperpolarisierten flüssigen Kontrastmittels |
| WO2012056447A1 (en) | 2010-10-25 | 2012-05-03 | Brain Watch Ltd. | Isotopically labeled deoxy-glucose and derivatives thereof, compositions comprising them and uses thereof |
| US8786284B2 (en) * | 2011-01-11 | 2014-07-22 | Bridge12 Technologies, Inc. | Integrated high-frequency generator system utilizing the magnetic field of the target application |
| EP2689239A4 (en) * | 2011-03-23 | 2014-12-24 | Millikelvin Technologies Llc | IMPROVED TECHNIQUES, ENHANCED SYSTEMS, AND COMPUTER-READABLE ENHANCED PROGRAMS FOR MAGNETIC RESONANCE |
| US20140099262A1 (en) | 2011-06-01 | 2014-04-10 | Brain Watch Ltd. | Isotopically labeled cdp-choline and uses thereof |
| US9511154B2 (en) | 2011-10-12 | 2016-12-06 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of hyperpolarized derivatives for use in MRI analysis |
| US9693828B2 (en) | 2011-12-05 | 2017-07-04 | Bracco Imaging S.P.A. | Composition comprising acetic anhydride and a gadolinium complex, and method for the use in hyperpolarisation in MRI analysis |
| GB2498181A (en) | 2011-12-29 | 2013-07-10 | Bruker Biospin Gmbh | Device and method for rapid dynamic nuclear polarisation |
| IL223935A (en) | 2012-01-13 | 2016-11-30 | Gen Electric | Fluid track system for decomposition and transport of hyper-polarized material |
| EP2624004A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-07 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Temperature determination using magnetic resonance B1 field mapping |
| US8715621B2 (en) | 2012-03-15 | 2014-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Radical polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| EP2642310A1 (en) * | 2012-03-22 | 2013-09-25 | Koninklijke Philips N.V. | Interpolated three-dimensional thermal dose estimates using magnetic resonance imaging |
| US9925280B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-03-27 | Bracco Imaging S.P.A. | Hyperpolarized amino acids |
| US9329245B2 (en) * | 2012-04-11 | 2016-05-03 | Bruker Biospin Ag | MRI compatible method and device for rapid DNP on a solid state hyperpolarized sample material |
| EP2847591A1 (en) | 2012-05-07 | 2015-03-18 | Albeda Innovation ApS | Intra-operative cancer diagnosis based on a hyperpolarized marker |
| US8825132B2 (en) | 2012-07-04 | 2014-09-02 | Bruker Biospin Gmbh | Field cycling method for magnetic resonance |
| EP2872520B1 (en) | 2012-07-13 | 2016-09-14 | Bracco Imaging S.p.A | Triarylmethyl radicals |
| US9329246B2 (en) | 2012-10-03 | 2016-05-03 | Bruker Biospin Ag | Method for hyperpolarization transfer in the liquid state |
| EP2911704B1 (en) | 2012-10-25 | 2019-10-16 | Bracco Imaging S.p.A | Hyperpolarized 2-oxoglutarate as metabolic agent in magnetic resonance |
| US9404984B2 (en) | 2012-11-06 | 2016-08-02 | Bruker Uk Limited | Method of hyperpolarization applying brute force using particulate acceleration agents |
| US20140200437A1 (en) * | 2013-01-16 | 2014-07-17 | Empire Technology Development Llc | Detection of internal gas leakage |
| EP2950826B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-09-18 | Bracco Imaging S.p.A | Hyperpolarized esters as metabolic markers in mri |
| EP3016687B1 (en) * | 2013-07-01 | 2017-08-09 | Bracco Imaging S.p.A | Hyperpolarized 1-13c-1,1-bis(acetoxy(methyl))-2,2'-cyclopropane as metabolic marker for mr |
| US9642924B2 (en) * | 2013-08-29 | 2017-05-09 | Duke University | Contrast agents based on long-lived nuclear singlet states and related methods |
| US9874622B2 (en) | 2013-09-27 | 2018-01-23 | General Electric Company | Hyperpolarized media transport vessel |
| EP2863229A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-22 | Technische Universität München | pH-biosensors based on compounds with pH-sensitive enolic groups for magnetic resonance imaging and spectroscopy and their uses |
| EP2891500B1 (en) | 2014-01-07 | 2018-08-01 | Cambridge Enterprise Limited | Contrast agent for determination of aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity |
| EP3015855A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-04 | Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München | Metal biosensors based on compounds with metal-sensitive chemical shifts for magnetic resonance spectroscopy and imaging |
| US10088536B2 (en) * | 2015-03-27 | 2018-10-02 | Bruker Biospin Corporation | Sample introduction system and method for polarization |
| US10649044B2 (en) * | 2015-05-22 | 2020-05-12 | Universität Ulm | Method for the hyperpolarisation of nuclear spins |
| EP3183008B1 (en) * | 2015-09-30 | 2019-06-26 | Duke University | Ascorbate formulations and methods of use as contrast agents |
| CN105738397B (zh) * | 2016-02-04 | 2017-09-29 | 浙江大学 | 化合物中季碳纵向驰豫时间(t1)的分析方法 |
| CN105866158B (zh) * | 2016-03-31 | 2017-12-15 | 武汉大学 | 基于磁共振耦合的无损溶液浓度检测装置及检测方法 |
| EP3258285B1 (en) | 2016-06-14 | 2020-10-21 | Bruker BioSpin GmbH | Method for predicting chemical shift values of nmr spin systems in a sample of a fluid class, in particular in a sample of a biofluid |
| US10390727B2 (en) * | 2017-04-21 | 2019-08-27 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Apparatus and method for imaging currents using nanoparticles and low-field magnetic resonance imaging (MRI) |
| GB201710677D0 (en) * | 2017-07-03 | 2017-08-16 | Univ York | Polorisation transfer via a second metal complex |
| EP3692013A4 (en) * | 2017-09-12 | 2021-05-05 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | HYPERPOLARIZED, HYPERPOLARIZED 13C DEUTERIUM EXCHANGE AND 15N-MARKED UREA, ARGININE, GLUTAMINE AND XANTHINE PROBES |
| US10520561B2 (en) | 2017-09-27 | 2019-12-31 | General Electric Company | System and method for hyperpolarizing a substance and quenching radicals therein |
| US10942237B2 (en) | 2019-05-07 | 2021-03-09 | GE Precision Healthcare LLC | System and method for hyperpolarizing a substance |
| US11428763B2 (en) * | 2020-02-28 | 2022-08-30 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Commerce | Planar inverse anapole microresonator and performing inductive-detection electron paramagnetic resonance spectroscopy |
| EP4127752A2 (en) * | 2020-03-31 | 2023-02-08 | NVision Imaging Technologies GmbH | Systems and method for generation of hyperpolarized materials |
| CN112268918A (zh) * | 2020-07-10 | 2021-01-26 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种基于固体核磁共振波谱仪的材料吸附气体原位分析装置 |
| WO2022269618A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Beacon Mri Ltd | Particles for use in hyperpolarization |
| GB202111734D0 (en) | 2021-08-16 | 2021-09-29 | Cambridge Entpr Ltd | Hyperpolarisation method and product |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988010419A1 (en) | 1987-06-23 | 1988-12-29 | Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson | Improvements in and relating to magnetic resonance imaging |
| GB8817137D0 (en) | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Nycomed As | Compositions |
| GB8819753D0 (en) * | 1988-08-19 | 1988-09-21 | Nycomed As | Apparatus |
| JPH02111747A (ja) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 炭素１３標識５‐アミノレブリン酸及びその誘導体の製造方法 |
| JP3166160B2 (ja) * | 1989-02-15 | 2001-05-14 | 味の素株式会社 | 新規な▲上１▼▲上３▼ｃ標識アミノ酸及びその発酵的又は酵素的製造法 |
| EP0515458B1 (en) | 1990-02-12 | 1995-08-23 | Nycomed Innovation AB | Triarylmethyl radicals and the use of inert carbon free radicals in mri |
| AU668691B2 (en) | 1991-08-09 | 1996-05-16 | Nycomed Innovation Ab | Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging |
| JPH0597711A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | 節 ▲築▼山 | 生体組織代謝検査法 |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| GB9305351D0 (en) * | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5545396A (en) | 1994-04-08 | 1996-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
| US5479925A (en) | 1994-06-23 | 1996-01-02 | General Electric Company | Magnetic resonance (MR) angiography in a low-field imaging magnet |
| GB9419203D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| US5617859A (en) | 1995-10-02 | 1997-04-08 | General Electric Company | Apparatus and methods for magnetic resonance (MR) imaging of cavities using fluids polarized at low temperatures |
| JP3897841B2 (ja) * | 1995-10-31 | 2007-03-28 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 標識アシル−ｌ−カルニチンを用いた疾患診断剤 |
| WO1997037239A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Lawrence Berkeley National Laboratory | Enhancement of nmr and mri in the presence of hyperpolarized noble gases |
| GB9614139D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Nycomed Imaging As | Method |
| JP2001513661A (ja) | 1997-01-08 | 2001-09-04 | ナイコムド イメージング エーエス | 磁気共鳴画像法 |
| US6278893B1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| US6125654A (en) | 1998-10-16 | 2000-10-03 | Syracuse University | Bulk production and usage of hyperpolarized 129 Xenon |
| FR2833953B1 (fr) | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
-
1998
- 1998-10-09 US US09/169,148 patent/US6278893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 NZ NZ505151A patent/NZ505151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 EP EP98962629A patent/EP1046051A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-23 KR KR1020007007423A patent/KR100699396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 IL IL13678098A patent/IL136780A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 AU AU17753/99A patent/AU752308C/en not_active Ceased
- 1998-12-23 HU HU0102093A patent/HU229718B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 WO PCT/GB1998/003904 patent/WO1999035508A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-23 CN CNB2003101131420A patent/CN100347562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 JP JP2000527838A patent/JP4764548B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 CA CA002317526A patent/CA2317526C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 RU RU2000120670/09A patent/RU2221255C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 ES ES09009608T patent/ES2393833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 EP EP09009608A patent/EP2119457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 BR BRPI9813244A patent/BRPI9813244B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 CN CNB988129531A patent/CN1138154C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-22 NO NO20003251A patent/NO334035B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 US US09/609,153 patent/US6466814B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-03 HK HK05101868A patent/HK1069635A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1046051A1 (en) | 2000-10-25 |
| AU1775399A (en) | 1999-07-26 |
| US6278893B1 (en) | 2001-08-21 |
| BRPI9813244B1 (pt) | 2016-12-13 |
| NZ505151A (en) | 2002-11-26 |
| AU752308C (en) | 2003-05-15 |
| RU2221255C2 (ru) | 2004-01-10 |
| EP2119457B1 (en) | 2012-10-03 |
| BR9813244A (pt) | 2000-10-10 |
| JP4764548B2 (ja) | 2011-09-07 |
| EP2119457A1 (en) | 2009-11-18 |
| HUP0102093A2 (hu) | 2001-09-28 |
| HK1069635A1 (en) | 2005-05-27 |
| NO20003251D0 (no) | 2000-06-22 |
| KR20010040318A (ko) | 2001-05-15 |
| ES2393833T3 (es) | 2012-12-28 |
| KR100699396B1 (ko) | 2007-03-27 |
| NO20003251L (no) | 2000-06-22 |
| CN1527066A (zh) | 2004-09-08 |
| CA2317526A1 (en) | 1999-07-15 |
| AU752308B2 (en) | 2002-09-12 |
| US6466814B1 (en) | 2002-10-15 |
| CN1285044A (zh) | 2001-02-21 |
| CA2317526C (en) | 2008-09-16 |
| CN1138154C (zh) | 2004-02-11 |
| IL136780A0 (en) | 2001-06-14 |
| CN100347562C (zh) | 2007-11-07 |
| JP2002501006A (ja) | 2002-01-15 |
| HUP0102093A3 (en) | 2004-09-28 |
| NO334035B1 (no) | 2013-11-25 |
| WO1999035508A1 (en) | 1999-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229718B1 (hu) | Eljárás humán vagy nem-humán állati test mágneses rezonancia-vizsgálatára szolgáló nagy T1 értékû anyag hiperpolarizált állapotú oldatának készítésére, továbbá beadható készítmény | |
| Berthault et al. | Biosensing using laser-polarized xenon NMR/MRI | |
| US7385395B2 (en) | Apparatus for preparing a solution of a hyperpolarized noble gas for NMR and MRI analysis | |
| Lilburn et al. | Perspectives of hyperpolarized noble gas MRI beyond 3He | |
| JP2863744B2 (ja) | 磁気共鳴像形成のための造影剤 | |
| US6311086B1 (en) | Overhauser magnetic resonance imaging (ORMI) method comprising ex vivo polarization of a magnetic resonance (MR) imaging agent | |
| US6574495B1 (en) | Para-hydrogen labelled agents and their use in magnetic resonance imaging | |
| US20020058869A1 (en) | Methods of magnetic resonance imaging (MRI) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials | |
| AU622692B2 (en) | Stable free radical containing contrast media | |
| US20060280689A1 (en) | New MRI technique based on electron spin resonance and nitrogen endohedral C60 contrast agent | |
| CA1329639C (en) | Magnetic resonance imaging | |
| WO2006116021A2 (en) | Mri technique based on electron spin resonance and endohedral contrast agent | |
| Grucker | Oxymetry by magnetic resonance: applications to animal biology and medicine | |
| JP5792726B2 (ja) | 過分極核を含む材料を作製する方法 | |
| WO2000072031A1 (en) | Methods of magnetic resonance imaging (mri) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials | |
| Rust | Designing a More Effective MRI Contrast Agent: Investigation into Various Functionalization Strategies for Targeted Imaging | |
| CA1301248C (en) | Magnetic resonance imaging | |
| Davis | Magnetic resonance imaging: The development and evaluation of several gadolinium-DTPA derivatives for use as MRI contrast enhancement agents and the application of boron-11 spectroscopy and imaging for the detection and localization of a BNCT agent in-vivo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: GE HEALTHCARE AS, NO Free format text: FORMER OWNER(S): NYCOMED IMAGING AS, NO; AMERSHAM HEALTH AS, NO |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |