JP2863744B2 - 磁気共鳴像形成のための造影剤 - Google Patents

磁気共鳴像形成のための造影剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は磁気共鳴像形成（Ｍ
ＲＩ）のための造影剤（コントラスト剤）に関する。さ
らに詳しくは本発明は線幅が１０-4テスラまたはそれ未
満である電子スピン共鳴遷移を有する常磁性物質からな
る、電子スピン共鳴が励起された磁気共鳴像形成のため
の造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】ＭＲＩはそれが非侵襲
性であり、そして診察中の患者に例えば慣用のラジオグ
ラフィーのＸ線照射のような潜在的に有害な照射を施す
ことがないという理由で医者にとって特に魅力のあるも
のとなっている診断技術である。
【０００３】しかしながらこの技術は幾つかの深刻な欠
点、例えば特にＭＲＩ装置の製作および操作の費用、許
容しうる空間解像度の像を形成するのに必要とされる比
較的長い走査時間そして例えば像中において組織異常を
はっきりとさせるために同一のまたは酷似した像形成パ
ラメーターを有するタイプの組織間における磁気共鳴
（ＭＲ）像のコントラストを達成する際の問題点があ
る。
【０００４】ＭＲＩ装置の製作および操作の費用は許容
しうる時間（像捕捉時間）内で許容しうる空間解像度の
像を形成するために必要な磁場を発生させるための装置
中の一次磁石の強さと密接に関連している。一般に０.
１〜２Ｔの磁場の強さを発生させ得る磁石が使用されて
おり、そして像捕捉時間は通常１０〜３０分のオーダー
である。０.１５Ｔまでの比較的低い磁場の強さについ
ては、抵抗磁石（一般に隣接した同軸金属コイル）を用
いることができるが、このような抵抗磁石のエネルギー
要求量（結果として熱発生）は非常に高い。例えば０.
１Ｔの磁石は約３０KWの電力を要するであろう。高磁場
では超電導磁石が慣用的に使用される。適当な磁場の強
さの選択は各種の要因を吊り合わせることを包含する：
例えば高磁場はより良いシグナル／ノイズ（Ｓ／Ｎ）比
従って所定のＳ／Ｎ値におけるより良い空間解像度をも
たらすが、しかし他方ではより多大な製作および操作費
用そしてより劣った組織コントラストをもたらす。それ
故にＳ／Ｎ比の改良を達成できるＭＲＩ装置および技術
の需要がある。特にこのような装置を低磁場の磁石で空
間解像度において不当な損失がなく用いることができる
場合はそうである。
【０００５】長い像捕捉時間は一般にシグナル像を生じ
させるため多数（例えば６４〜１０２４）のパルスおよ
び検出シーケンスを実施する必要性と検査中の試料を各
シーケンス間で再平衡化させる必要があることに起因す
るものである。非ゼロスピンの核例えば1Ｈ、13Ｃ、19
Ｆなどのスピン状態の縮退は、このような核が磁場内に
置かれた時損失しそしてスピンの基底状態および励起状
態間の遷移は遷移のエネルギー差Ｅに相当する周波数
（ωo)(すなわちｈωo＝Ｅ）の照射を適用することによ
り励起されうる。この周波数はラーモア周波数と名付け
られておりそしてかけた磁場の強さに比例するものであ
る。スピン状態間にエネルギー差があるため、スピン系
が平衡時の場合スピンの基底状態および励起状態間の母
集団分布はボルツマン分布でありそして基底状態が比較
的過密でありその結果スピン系は全体として磁場方向に
正味の磁気モーメントを有する。これは縦磁化と呼ばれ
るものである。平衡時に、磁場方向に対して垂直な平面
における個々の非ゼロスピン核の磁気モーメントの成分
はランダム化されておりそしてスピン系は全体としてこ
の平面内で正味の磁気モーメントを有さずすなわち横磁
化を有さない。
【０００６】もしスピン系に、次いでラーモア周波数で
の照射、一般には高周波（ＲＦ）照射によって生じた主
磁場に対して垂直な比較的低強度の振動数の磁場をかけ
た場合、スピンの基底状態および励起状態間の遷移が起
こる。もしその照射が比較的短時間ならば、その結果得
られるスピン系の縦磁化および横磁化の大きさはラーモ
ア周波数で約ゼロを振動する暴露時間の関数であり、そ
して互いに位相から９０°離れている。従って平衡か
ら、持続時間（２ｎ＋１）π／２ωo（いわゆるｎが偶
数の場合９０°パルスでありそしてｎが奇数の場合２７
０°パルスである）のパルスでは最大横磁化（平衡時に
おける最初の縦磁化に比例した大きさ）を有し縦磁化の
ない系がもたらされ、持続時間（２ｎ＋１）π／ω
o（１８０°パルス）のパルスでは逆縦磁化および逆横
磁化（従って平衡から横磁化がない）のない系がもたら
される。
【０００７】パルスの終了時、得られる何れかの正味の
横磁化によって生じた振動磁場はその軸が主磁場方向に
対して垂直に配置されている検出コイルにおいて（角周
波数ωoの）振動電気シグナルを誘導することができ
る。この目的のためにはパルスを発生するために用いら
れる発信機もまた検出器として使用することができる。
誘導された核磁気共鳴シグナル（以後自由誘導減衰（Ｆ
ＩＤ）シグナルと呼ぶ）は横磁化（従って一般には基底
および励起スピン状態間の元の母集団差）に比例する振
幅を有する。
【０００８】もしスピン系の核が完全に均一な磁場をか
けられている場合、ＦＩＤシグナルは特性時間Ｔ2、す
なわち横またはスピン−スピン緩和時間を有する速度で
スピン−スピン相互作用により減衰するであろう。しか
しながら局部磁場不均一性によりスピン系内の核は幅の
あるラーモア周波数を有しそして横磁化の減衰はより迅
速で、特性時間Ｔ2＊（ここで１／Ｔ2＊＝１／Ｔ2＋１
／ＴinhでありＴinhは磁場不均一性による寄与を示す）
を有する。Ｔ2それ自体はスピン−エコー像形成を用い
て測定することができ、この像形成においてはＦＩＤシ
グナルの減衰（通常は９０°パルスが続く）の後、系に
１８０°パルスが照射され“エコー”シグナルを発生
し、そしてエコーの振幅における減衰は個々の核につい
て横磁化の反転を伴い、上記の磁場不均一性により１８
０°パルスの後時間1/2ＴＥにおいて横磁化が最大とな
る（ここで先の最大横磁化と１８０°パルスとの間の時
間もまた1/2ＴＥである）ためＴ2により主として支配さ
れる。
【０００９】異なる像を発生させるため異なるパルスお
よびＦＩＤ検出シーケンスが用いられる。おそらく最も
簡単なのは飽和再生（ＳＲ）であり、ここでＦＩＤシグ
ナルは単一の９０°パルス開始後測定される。シグナル
強度はパルス前の縦磁化の大きさ、従って核密度および
系が連続的なパルス開始の間の時間（ＴＲ）中再平衡化
する程度に依存する。スピン−エコー像形成、例えば多
重−エコー像形成において、パルスおよび検出シーケン
スは、９０°パルス開始（時間０において）、ＦＩＤ検
出（パルス開始に続いて）、１８０°パルス（時間1/2
ＴＥにおいて）、第１エコーの検出（時間ＴＥにおい
て）、１８０°パルス（時間3/2ＴＥにおいて）、第２
エコーの検出（時間２ＴＥにおいて）・・・・、次のシーケ
ンスのためのパルス開始（時間ＴＲにおいて）などであ
る。この方法において、ＴＲは連続的なパルス開始間の
周期を生じさせる合理的な再平衡のために十分であるよ
う選択される。
【００１０】さらに下記で２次元フーリエ変換（２ＤＦ
Ｔ）像発生の例に関して説明するように、十分な空間解
像度を有するシグナル像を発生させるため多数（例えば
６４〜１,０２４）の分離パルスおよび検出シーケンス
を行う必要がある。ＴＲは原則としてＴ1すなわち基底
および励起スピン状態間の平衡ボルツマン分布の方への
励起された系の緩和のための特性時間に関し連続パルス
シーケンス間に縦磁化を組み入れＦＩＤシグナル強度が
連続パルスシーケンスにおいて減衰するのを防ぐべく大
きくなければならないため、総像捕捉時間は一般に比較
的大きい。従って例えばＴＲは好都合には秒のオーダー
でありそして像捕捉時間は１０〜３０分のオーダーであ
りうる。
【００１１】いわゆる高速像形成（fast imaging；Ｆ
Ｉ）技術を、再平衡を促進しそしてその結果像捕捉時間
を減少させるために用いることができるが、それらは本
質的にＳ／Ｎ比および／またはコントラストの減少従っ
てより劣った画質をもたらす。ＦＩ技術には例えば９０
°より小さいパルスでスピン系を励起し、その結果基底
および励起スピン状態間の母集団差は消失する（９０°
パルスを用いた場合のように）というよりはむしろ減少
するのみであるかまたは反転しそしてこのことにより平
衡の再達成がより迅速となる。それにも関らず、９０°
より小さいパルスにより生じる横磁化は９０°パルスを
用いた場合のそれより小さくそしてこのことによりＦＩ
Ｄシグナル強度従って最終像におけるＳ／Ｎ比および空
間解像度が減少する。
【００１２】大量のまたはルーチンの診断用スクリーニ
ングのために、また患者を通して隣接したセクションを
連続的に像形成することによる三次元像を形成する必要
があるすべての形式の診断用像形式のためにＭＲＩは魅
力があるが、慣用のＭＲＩにおける長い像捕捉時間はか
なりその魅力を損なうものである。従って、解像度また
はコントラストにおいて不当な損失がなく像捕捉時間が
減少するようなＭＲＩ装置および技術が求められてい
る。
【００１３】上記の第３の問題すなわち異なるタイプの
組織間における十分な像コントラストを達成する際の問
題は、種々の方法で取り組まれている。異なるパルスお
よび検出シーケンスを用いそして得られたデータは操作
することにより、ＭＲＩは種々の異なった像、例えば飽
和再生（ＳＲ）、反転再生（ＩＲ）、スピンエコー（Ｓ
Ｅ）、核（通常はプロトン）密度、縦緩和時間（Ｔ1）
および横緩和時間（Ｔ2）の像を発生させるために用い
ることができる。このような像の１つにおいて劣ったコ
ントラストを有する組織または組織異常はしばしば別の
像において改良されたコントラストを有する。また、対
象の組織に関する像形成パラメーター（核密度、Ｔ1お
よびＴ2）はコントラスト剤を投与することにより変え
ることができる。例えば診察中の患者に対して磁気的に
反応する物質を投与するという提案が多くなされている
（例えばＥＰ−Ａ−７１５６４（Schering)、ＵＳ−Ａ
−４６１５８７９（Runge)、ＷＯ−Ａ−８５／０２７７
２（Schroeder)およびＷＯ−Ａ−８５／０４３３０(Jac
obsen)を参照）。
【００１４】一般にＭＲＩコントラスト剤と呼ばれるこ
れらの物質が常磁性（例えばRungeによって提唱された
シュウ酸ガドリニウム）である場合、それらはその中で
投与されるまたはそこで集まる帯域において水プロトン
のＴ1を有意に減少しそして物質が強磁性または超常磁
性（例えばSchroederおよびJacobsenによって提唱され
ているようなもの）である場合、それらは水プロトンの
Ｔ2を有意に減少し、どちらの場合でもそのような帯域
の磁気共鳴（ＭＲ）像において高められた（ポジティブ
またはネガティブ）コントラストが得られる。
【００１５】このような剤によって達成しうるコントラ
ストの向上は多くの要因によって制限される。すなわち
このようなコントラスト剤はどの組織についてもＭＲＩ
シグナル強度（ＩS）を、コントラスト剤なしに同様の
像形成技術（例えばＩＲ、ＳＲ、ＳＥなど）を用いて同
じ組織について達成しうる最大（Ｉ1）および最小
（Ｉ0）強度の範囲を越えて変えることはできない：す
なわち、もし「コントラスト効果」が（ＩS−Ｉ0）／
（Ｉ1−Ｉ0）と定義される場合、コントラスト剤は０〜
１の範囲内で組織の「コントラスト効果」を変えるのに
役立つ。しかしながらコントラストの改良を達成するた
めには十分な量のコントラスト剤を対象の体部位に直接
または体の自然な作用がコントラスト剤をその体部位に
もたらすような方法で被検体に投与しなければならな
い。
【００１６】そのため特に慣用のコントラスト剤では標
的とすることが困難な組織においてコントラストを向上
することのできる技術が絶えず求められておりそして１
より大きいコントラスト効果を達成することのできる技
術が特に望ましい。
【００１７】今般本発明者らは慣用のnmrスペクトルに
おいてオーバーハウザー効果として知られているスピン
遷移カップリング現象を利用して、像形成される試料中
にもともと存在しているまたはその中に導入された常磁
性体（一般には本質的に人間または動物被検体でない）
における結合esr遷移を励起することによりＭＲ像を生
成する核スピン系の緩和によりボルツマン母集団差を増
幅することを提唱するものである。
【００１８】この技術に用いられるＭＲＩ装置には核ス
ピン遷移を刺激するために用いられる照射を生じさせる
ための第１輻射源だけでなくこのようなesr遷移を刺激
することのできる照射を生じさせるための第２輻射源が
必要とされる。一般にこのような装置が通常に用いられ
る磁場において第１および第２輻射源はそれぞれ高周波
（ＲＦ）およびマイクロ波（ＭＷ）源である。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は線幅が１０-4テ
スラまたはそれ未満である電子スピン共鳴遷移を有する
常磁性物質からなる、電子スピン共鳴が励起された磁気
共鳴像形成のための造影剤からなる。特に前記常磁性物
質が１０μTまたはそれ未満の線幅をもつ電子スピン共
鳴遷移を有する造影剤からなる。また前記常磁性物質が
生理学的に許容しうるニトロキシド安定化フリーラジカ
ルである造影剤からなる。
【００２０】さらに本発明は前記常磁性物質が試料に導
入され、像が形成される上記試料のゾーンで１μＭない
し１０ｍＭの濃度を生成する造影剤および前記常磁性物
質が１０−４Ｔまたはそれ未満の線幅をもつ少なくとも
２つの電子スピン共鳴遷移を有し、第２照射は上記常磁
性物質の少なくとも２つの電子スピン共鳴遷移を励起す
るために選定された周波数分布を有するものである造影
剤からなる。
【００２１】他の１つの見方として本発明は像形成され
る試料中の選択された核における核スピン遷移を励起す
るために選択された周波数の第１照射を放出することの
できる第１輻射源およびその選択された核からの自由誘
導減衰シグナルを検出するための装置を備え、そしてさ
らにこの選択された核のうちの少なくとも一部の核スピ
ン遷移に結合した電子スピン遷移を励起するために選択
された周波数の第２照射を放出することのできる第２輻
射源を含むことを特徴とする磁気共鳴像発生装置を提供
するものである。
【００２２】別の見方として、本発明はまた選定された
周波数の第１照射の一連のパルスシーケンスに試料を暴
露し試料中の選択された核における核スピン遷移を励起
させ、次いでこのシーケンスにおいて試料からの自由誘
導減衰シグナルを検出することからなり、そしてさらに
この核のうちの少なくとも１部の核スピン遷移に結合し
た電子スピン遷移を励起するために選定された周波数の
第２照射にこの試料を暴露することを特徴とする、試料
の磁気共鳴像を発生させる方法を提供するものである。
【００２３】本発明の方法において試料は少なくとも各
パルスシーケンス部分の間、すなわち少なくとも隣接し
たシーケンスの開始パルス間の期間中第２照射にさらさ
れる。好ましくは第２照射への暴露はその間磁場勾配が
試料上にかけられることのない期間の一部、大部分また
は全部である。従って好都合には第２照射は各パルスシ
ーケンスにおいてＦＩＤシグナル測定の後に続いて適用
することができる。
【００２４】特定の像形成技術、特に飽和再生（ＳＲ）
に関して各「パルスシーケンス」は１つのパルスの第１
照射を含むことができるだけであり、他方ＭＲ像形成技
術においては各パルスシーケンスは幾つかのパルスの第
１照射を含むことができるとみなし得る。
【００２５】試料の磁気共鳴（ＭＲ）像は検出されたＦ
ＩＤシグナルから慣用の方法で発生しうる。特に試料か
ら比較シグナルを検出する必要がなく、一方これは第２
照射にさらされない。従って一般に本発明の装置は検出
したＦＩＤシグナルをＭＲ像に変換するための装置、通
常はコンピューターを備え、これらの装置は照射源によ
る第１および第２照射に両方の放出に続いて検出される
シグナルのみを用いてこのような像を発生するように配
置されている。
【００２６】慣用のnmrスペクトルにおいて、常磁性核
種および非ゼロスピン核を含む核種を含有する試料、例
えばアンモニア中に溶解したナトリウムが強磁場に置か
れそして常磁性核種（ナトリウム）のesr遷移が飽和で
ある場合、他の核種のnmrスペクトルにおけるピークは
電子および核スピン遷移間の結合によって非常に強く高
められうることは長い間知られている。この効果はオー
バーハウザー効果と呼ばれ、換言すればesr遷移を励起
する動的核分極が平衡時の核スピン系を比較的高い励起
状態母集団を有する新しい平衡分布に向かうよう作用す
る。本発明においてこの効果はnmrスペクトルにおいて
強いピークを生じさせる慣用の分光学のようにではなく
作用するが、代わりに励起された核スピン系の緩和によ
って母集団差を増幅する。
【００２７】本発明の方法および装置を用いて達成され
る増幅された母集団差は数多くの異なる方法において有
利に利用することができる。従って同様のＳ／Ｎ比つま
り結果として同様の空間解像度を達成するため、低強度
の主磁場（例えばより低い電力すなわちより経済的な一
次磁石）および／またはより短いシーケンス繰り返し持
続時間ＴＲ（従って、より短い像捕捉時間）を用いるこ
とができる。また、主磁場強度の減少が全くないかまた
はより少ない状態でシグナル強度の増加（１より大きい
コントラスト効果に相当する）が得られそしてＴＲがス
ピン系がパルスシーケンス間で新しい平衡を達するよう
に選択される場合にシグナル強度の最大増加が得られ
る。
【００２８】スピン遷移がＦＩＤシグナルを生じる核
（以後「共鳴核」と呼ぶ）の一部のみが例えば像形成さ
れる容積中の低濃度または非均一分布の常磁性種により
常磁性種の不対電子と結合する場合、本発明の方法およ
び装置の作用はまた像のコントラスト向上をもたらす。
すなわち不対電子と結合している共鳴核からのＦＩＤシ
グナルは非結合核からのシグナルと比較して高められ
る。常磁性種が特定の組織中のみにもともと豊富である
かまたはコントラスト剤中に投与された結果このような
組織中に集められた場合、本発明の作用により形成され
た像は、これらの組織のコントラストが高く強調されて
いる。しかしながら第２照射の出力レベルまたは常磁性
物質の濃度が特に低い場合、ＭＲ像強度は高められると
いうよりはむしろ減少されうる。しかし、このような場
合でも得られるＭＲ像において達成された修正コントラ
ストは重要でありうる。
【００２９】上記のように、共鳴核のnmr遷移と結合す
るesr遷移を有する常磁性物質は好ましくは試料中にも
ともと存在するかまたはその中にコントラスト剤中投与
されうる。共鳴核との結合は不対電子のような同じ分子
内での共鳴核とのスカラー結合(scaler coupling)また
は常磁性中心の環境下の分子中共鳴核一般には体液中の
水プロトンとの双極子結合であってよい。電子スピン系
は体中例えば細胞糸粒体における酸化鎖のような特定の
代謝経路で合成された物質中に自然に生じるものであ
る。
【００３０】しかしながら投与されたコントラスト剤に
関する限り本発明の１つの実施態様として共鳴核および
所望の電子スピン遷移を有する物質の両方を含有する造
影剤を用いることができ、そして別の実施態様として所
望の電子スピン遷移を有する物質それ自体もまた１種ま
たはそれ以上の共鳴核を含有することができる。このこ
とは特に共鳴核が像形成される試料中にあまり豊富でな
い場合、例えば共鳴核が13Ｃまたは19Ｆ核でスカラー結
合が増幅されたＦＩＤにおいて重要となる場合に好まし
い。このようなコントラスト剤を用いるとＦＩＤシグナ
ルはコントラスト剤を含有する体部位から優勢に導出さ
れ、それにより特定の組織または器官の像形成が容易と
なる。
【００３１】また、一般により好ましくはコントラスト
剤は試料例えば体組織中に自然に生じる共鳴核と、また
はより詳しくは試料中の水分子における共鳴プロトンと
の双極子結合を行う常磁性中心を含有してもよい。
【００３２】本発明の方法において、共鳴核を結合する
esr系の選択は像形成が生きている被検体についてなさ
れる場合に特に重要である。特に核スピン母集団差の効
果的な増幅をするために、第２照射は励起状態好ましく
は飽和状態における電子スピン系を維持するようなもの
であるべきである。しかしながら、インビボでの像形成
においては不必要な加熱効果を避けるために患者の第２
照射（一般にはＭＷ）に対する暴露を最小にするのが望
ましく、従って遷移の飽和が試料を不当に加熱すること
なく達成されるように長い横および縦緩和時間すなわち
Ｔ2eおよびＴ1eを有するesr遷移を選択することが望ま
しい。
【００３３】esrスペクトルにおけるesr遷移の線幅がＴ
2e -1に比例するため、esr遷移を飽和するために用いら
れる第２照射のため必要とされる帯域幅は遷移がesrス
ペクトルにおける狭線に相当する場合はより小さいもの
となり、従って長い横緩和時間が望ましい。同様に飽和
を維持するために必要とされる第２照射吸収がより短い
Ｔ1eに関してより高いため、長い縦緩和時間が望まし
い。
【００３４】特に好ましくは第２照射によって励起され
るesr遷移を有する物質は常磁性材料であり、そのesrス
ペクトルは単一の狭線または一連の密接に隣接した狭線
（例えば常磁性物質の構造内の隣接する非ゼロスピン核
の効果による単一の遷移の超微細分裂から得られる）か
ら構成される。esrスペクトルが合理的に少数の線を含
有する場合、下記で説明するように同時に多くのまたは
すべての相当する遷移を励起している可能性がある。
【００３５】Schering（ＥＰ−Ａ−７１５６４）によっ
て提唱されたガドリニウム化合物（例えばＧｄ−ＤＴＰ
Ａ）のような慣用の常磁性ＭＲＩコントラスト剤は大き
なスペクトル線幅を有しており、そしてそれらはＦＩＤ
シグナルの何れかの有意な増幅を達成するためにはマイ
クロ波加熱をする必要があり、それは試料にとって許容
し得ないおそれが大いにあるため一般に選択されないで
あろう。従って一般に造影剤（contrast medium)がesr
遷移源として用いられる場合、好ましくはそれは１ガウ
スまたはそれ未満好ましくは１００ミリガウスまたはそ
れ未満そして特に好ましくは５０ミリガウスまたはそれ
未満のオーダーの線幅（すなわち吸収スペクトル中、最
大値の半分における全幅）を有する刺激性esr遷移を有
するべきである。もしesrスペクトルが複数の線を含む
場合、さらにこれらの線の総数は少ないのが好ましく例
えば２〜１０、好ましくは２または３であり、そして／
または線またはその大部分は幾つかのまたはすべての相
当するesr遷移が励起されるようにＭＲＩ装置の作用磁
場においてせいぜい約３０MHzによって分離されるのが
好ましい。
【００３６】一般に超微細分裂を避けるために常磁性物
質は非ゼロスピン核を含まないまたは常磁性中心と離れ
た位置でのみ非ゼロスピン核を含む分子であるのが最も
望ましい。好都合には分子はゼロ核スピン同位体または
非ゼロスピン核同位体の天然存在度の低い元素から優勢
に選択される常磁性中心に近い原子を有してもよい。こ
のような選択にはスピン＝1/2核の天然存在度が低い元
素を包含してもよくそして12Ｃ、32Ｓ、14Ｓｉおよび16
Ｏのような同位体は例えば不対電子の所在地に隣接した
分子構造をつくるために用いることができる。また、es
r遷移の超微細分裂を生じる核を有するのが非常に小さ
い結合定数である常磁性物質が考えられる。
【００３７】例として安定なフリーラジカルアニオンク
ロラニルセミキノン−アニオンラジカルのような常磁性
物質の使用が考えられる。しかしながら安定なフリーラ
ジカルが用いられる場合造影剤の投与前に例えば造影剤
を照射または熱に暴露させるかまたは化学処理によって
プレカーサー化合物から安定なフリーラジカル種を生じ
させることが必要であるかもしれない。
【００３８】安定フリーラジカルの特に興味のある基の
１つはニトロキシド安定フリーラジカルであり、その多
くは慣用のＭＲＩにおいてスピンラベルまたは常磁性コ
ントラスト剤として使用されることが文献で提唱されて
いる。その上、これらの化合物の幾つかは例えばアルド
リッチ社から商業的に容易に入手しうる。ニトロキシド
安定フリーラジカルはこれらの毒性および薬物動力学が
研究され化合物はインビボでのＭＲＩに適当であること
を示しておりそして特にＮＯ部分に隣接した原子が完全
に置換されている（すなわちプロトンを有さない）化合
物に関してesr線幅がコントラスト向上を得るために必
要とされる濃度において十分に小さいため特に重要であ
る。
【００３９】ニトロキシド安定フリーラジカルとして、
好都合には環状ニトロキシドが用いられそして５〜７員
の飽和またはエチレン性不飽和環内に存在するＮＯ部分
はそれに隣接する環上の位置はいずれも二重に置換され
た炭素原子で占められ、残りの環上の位置のうち１つは
炭素、酸素または硫黄原子で占められそして残りの環上
位置が炭素原子で占められている。
【００４０】好ましいニトロキシドは式(Ｉ)
【化１】 （式中Ｒ1〜Ｒ4は低級（例えばＣ1-4）アルキルまたは
ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ1はまたカルボキシ置
換されたＣ1-10アルキル基であり、Ｒ2はまた高級(例え
ばＣ5-20）アルキル基またはカルボキシ置換されたＣ
1-20アルキル基であり、そしてＸは架橋の骨格において
２〜４個の原子を有し骨格原子の１つが炭素、酸素また
は硫黄であり残りの骨格原子が炭素である場合によって
は置換される飽和またはエチレン性不飽和架橋基であ
る）で示される。
【００４１】式(Ｉ)においてＣＲ1Ｒ2およびＣＲ3Ｒ4部
分は好ましくは同一である。特に好ましくはＲ1〜Ｒ4は
すべてメチル基である。式(Ｉ)において、好ましくは場
合によってモノ不飽和Ｃ2-3鎖であるＸ上の任意の置換
基は例えばハロゲン原子またはオキソ、アミノ、カルボ
キシル、ヒドロキシまたはアルキル基またはそれらの組
み合わせまたは誘導体例えばアミド、エステル、エーテ
ルまたはＮ−結合複素環例えば２,５−ジオキソ−ピロ
リジノ基の形態をとってもよい。置換されたＸ基の多く
の例が下記に示す文献に記載されている。
【００４２】所望ならばニトロキシド分子を例えば血液
プール効果またはニトロキシド安定フリーラジカルの組
織または器官を標的する能力を高めるためにさらに例え
ば糖、多糖類、タンパク質または脂質のような別の物質
または他の生体分子に結合してもよい。
【００４３】例えばＣＡ−Ａ−１２３０１１４（Scheri
ng）には式(II)
【化２】 ｎは０〜４の数であり、ｍは０〜２の数であり、Ｒ9お
よびＲ10は水素または場合によってはヒドロキシ、アシ
ルオキシまたはアルキリデンジオキシで置換されるアル
キル（しかしながらＲ9およびＲ10の両方が同時に水素
または未置換アルキルであることはない）であり、Ｒ5
およびＲ7はアルキルでありそしてＲ6およびＲ8は場合
によってはヒドロキシ置換されたアルキルである）で示
されるニトロキシド安定フリーラジカル（ＭＲＩコント
ラスト剤として用いられる）が記載されている。
【００４４】さらにＷＯ ８７／０５２２２（ＭＲＩ In
c．）には式(III)
【化３】 （式中Ｒ11〜Ｒ14はそれぞれ場合によってはヒドロキシ
ル置換されたＣ1-4アルキルであり、ＡはＣ2-4アルキレ
ンまたはアルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−または−
ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−であり、そしてＲ15はＥ−ＣＯＯ-
Ｍ+基（ここでＥはＣ1-8アルキレンでありそしてＭはＮ
Ｈ4、ＮａまたはＫである）または−Ｎ(ＡｌＫ)3 +、Ｈ
ａｌ-（ここでＨａｌはハロゲン原子でありそしてＡｌ
Ｋは場合によってはヒドロキシまたはエステル化された
ヒドロキシで置換されるＣ1-8アルキルである）であ
る）、式(IV)
【化４】 （式中Ｍは上記で定義したとおりであり、Ｒ16、Ｒ17お
よびＲ18はアルキル、シクロアルキル、複素環式脂肪
族、炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、
そしてＲ19およびＲ20は炭素環式または複素環式アリー
ルである）および式(Ｖ)
【化５】 （式中Ｒ11、Ｒ12、Ｒ20およびＡは上記で定義したとお
りでありそしてＲ21およびＲ22は−（Ｃ1-8アルキレ
ン）−Ｒ23（ここでＲ23は水素、Ｒ15、ＮＨ2、ＮＨＲ
15またはＮＲ11Ｒ12でありそしてＲ15は上記で定義した
とおりである）である）で示されるニトロキシド安定フ
リーラジカル（ＭＲＩコントラスト剤として用いられ
る）が記載されている。
【００４５】さらにまたＭＲＩコントラスト剤として用
いられるニトロキシド安定フリーラジカルがＷＯ ８７
／０１５９４(Amersham International PLC）およびそ
の中に引用されている文献において開示されている。Am
ershamによって開示されたニトロキシドは場合によって
は結合性（linker）分子の媒介でデキストラン、スター
チおよびセルロースのような多糖類に結合される。
【００４６】式(VI)
【化６】 のニトロキシド安定フリーラジカルがTetrahedron 33,
2969〜2980(1977年)においてAlcockらによって開示され
ている。
【００４７】式(VII)
【化７】 （式中Ｚはヒドロキシル、エトキシまたは置換されたア
ミノ基である）のニトロキシド安定フリーラジカルがSy
nthesis, 7, 462〜463(1975年)においてGoldingらによ
って開示されている。
【００４８】式(VIII)および(IX)
【化８】 （式中Ｒ24はＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)
ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨである）のニトロキシド安定フリー
ラジカルおよびそれらの薬物動力学がJ. Pharm. Sci. 7
7, 97〜103(1988年）においてFrikssonらによって論じ
られている。
【００４９】さらに、ニトロキシド安定フリーラジカル
は「The Application of ElectronSpin Resonance and
Spinlabelling in Biochemistry and Pharmacology」の
１〜６頁においてC.F. Chignellによって一般的に論じ
られており、そしてこの刊行物の６頁には下記のニトロ
キシド安定フリーラジカルがアルドリッチ社から商業的
に入手しうることが示されている：
【化９】 上記の化合物(Ａ)の１,３−ジヒドロキシプロプ−２−
イル−アミドおよび化合物(Ｂ)の１,２,４−トリヒドロ
キシブト−３−イル−アミドもまた使用することができ
る。
【００５０】その使用が考えられる他の常磁性物質とし
ては３,５−ジクロロ−２,４,６−トリ（ヒドロキシア
ルコキシまたはトリ（ヒドロキシアルキル）シリル）−
フェノキシ基およびジ（トリ（ヒドロキシアルキル）シ
ラニル）シクロブタジエノキノンが挙げられそして各場
合においてヒドロキシアルキル部分は好都合には２〜４
個の炭素原子を含有し例えば２−ヒドロキシエチル、
２,３−ジヒドロキシプロピルまたは３,４−ジヒドロキ
シブチル基である。
【００５１】さらに別の見方として本発明はまた人間ま
たは動物の体について行われ該被検体の磁気共鳴像の発
生を含む診断法において使用される造影剤を製造するた
めの生理学的に許容しうる常磁性物質例えば安定フリー
ラジカルの使用を提供するものであり、この方法は被検
体を設定周波数の第１照射の一連のパルスシーケンスに
暴露しその体内の選択された核における核スピン遷移を
励起させ次いでこのシーケンスにおいて被検体からの自
由誘導減衰シグナルを検出することからなり、そしてさ
らに設定周波数の第２照射にこの被検体を暴露しこの選
択された核のうちの少なくとも１部の核スピン遷移に結
合した電子スピン遷移を励起させることからなる。
【００５２】esr線幅の範囲に言及される場合、像形成
条件例えば像形成された部位における線幅であることは
理解されよう。しかしながら特に好ましくは線幅基準は
下記に示す局所濃度範囲において満足しうるものであ
る。
【００５３】造影剤は常磁性物質のほかに人間または獣
医学において治療用および診断用組成物について慣用的
であるような調剤補助剤を含有してもよい。例えばこれ
らの助剤としては可溶化剤、乳化剤、粘度増強剤、緩衝
剤などが挙げられる。これらの助剤は非経口的（例えば
静脈内的）または経腸的（例えば経口的）適用、例えば
外部に逃し管を有する体腔（例えば消化管、膀胱および
子宮）への直接の適用または心臓血管系への注射または
注入に適した形態であってよい。しかしながら、生理学
的に許容しうる媒質中における溶液、懸濁液および分散
液が一般に好ましい。
【００５４】インビボでの診断用像形成に使用するため
に、好ましくは本質的に等張性である造影剤は好都合に
は像帯域において１μM〜１０mM濃度の常磁性物質を生
成するのに十分な濃度で投与することができる。しかし
ながら正確な濃度および投与量は当然毒性、コントラス
ト剤の器官を標的する能力および投与経路のような一連
の要因に依存する。常磁性物質の最適濃度は各種要因間
のバランスを示す。一般に０.０２Ｔ磁場を生じる一次
磁石を作用させる場合、最適濃度は１〜１０mM、特に３
〜９mM、より特別には４〜８mMそしてとりわけ４.５〜
６.５mMの範囲内であることが見い出されている。静脈
内投与用組成物は好ましくは１０〜１０００mM、特に好
ましくは５０〜５００mMの常磁性物質を含有する。イオ
ン性物質ではその濃度は特に好ましくは５０〜２００m
M、とりわけ１４０〜１６０mMの範囲内でありそして非
イオン性物質では２００〜４００mM、とりわけ２９０〜
３３０mMの範囲内である。しかしながら尿路または腎系
統の像形成のためにはおそらく例えばイオン性物質なら
ば１０〜１００mMまたは非イオン性物質ならば２０〜２
００mMの濃度を有する組成物が用いられる。さらに巨丸
剤注射のためにはその濃度は好都合には１〜１０mM、好
ましくは３〜９mMなどであってよい。
【００５５】さらに別の見方として本発明は滅菌した生
理学的に許容しうる液状担体中における５０〜５００mM
の濃度の生理学的に許容しうる環状ニトロキシド安定フ
リーラジカルからなり該ニトロキシドは１ガウスまたは
それより少ない線幅の電子スピン共鳴遷移を有するもの
である造影剤を提供するものである。好ましくは本発明
の造影剤におけるニトロキシドは１０mMまでの、特に１
または２mMの濃度で１ガウスより少ない、特に好ましく
は１００mGより少ないesr線幅を示す。
【００５６】前述のように第１および第２照射は一般に
それぞれＲＦおよびＭＷであり、従って輻射源は好まし
くはＲＦおよびＭＷ源である。好ましくは第１輻射源は
パルスのタイミングおよび持続時間を調節するための装
置を備えておりその結果所望の像形成技術（例えばＳ
Ｒ、ＩＲ、ＳＥ、ＦＩなど）を選択することができそし
てシーケンス繰り返し速度１／ＴＲを設定することによ
り像捕捉時間を増加または減少し、あるいはＴ1、Ｔ2ま
たは核（通常はプロトン）密度を測定することができ
る。好ましくは第１輻射源はまた第１照射パルスの中心
周波数、帯域幅および強度を調節するための装置を備え
ている。
【００５７】ＭＲＩにおいて、試料を慣用的には一方向
（例えばＺ方向）に磁場勾配のある強磁場中に置きなが
ら共鳴核を励起する照射パルスを適用する。核励起パル
スの中心周波数および帯域は、励起パルスがかかってい
る間Ｚ方向磁場勾配とともにＺ軸に沿う位置およびその
スピン遷移が同パルスによって励起されている核を含有
するＺ軸に対して垂直の断面のＺ方向の厚みを測定する
のに役立つ。従って例えば中心周波数ＶOの方形波パル
スのフーリエ変換はこのようなパルスが約ＶOに中心が
ありそしてそれぞれＺ軸に沿う特定のＸＹ平面における
共鳴核のラーモア周波数に相当する一連の周波数を含む
ことを示すであろう。すなわちその装置に第１照射の中
心周波数および帯域幅を調節または設定するための装置
を備えることにより、試料を通じてのセクション（像帯
域）および当然共鳴核の等方性および化学環境を選定す
ることができる。
【００５８】第２輻射源は連続波（ＣＷ）送信機であっ
てもよく、また第２照射のパルスまたはパルス列を放出
するように配置してもよい。共鳴核でのように、共鳴核
と結合する不対電子のラーモア周波数もまた局所磁場に
依存しそしてesr遷移がesrスペクトルにおいて限定され
た線幅を有するだけでなくそのスペクトルは一般に微細
構造すなわち常磁性物質中の非ゼロスピン核によって生
じる磁場による分裂を示すであろう。
【００５９】核スピン系の増幅されたＦＩＤシグナルの
利点を完全に達成するためにそして（必要ならば）コン
トラスト剤投与量を最小とするために、esrスペクトル
における全てのまたは殆どのピークの周波数に適合した
範囲の周波数を用いて電子スピン系を励起しそして好ま
しくは飽和することが有利である。このことは周波数帯
（例えばパルス列で）を放出する第２輻射源の使用また
は異なる周波数において放出する２つまたはそれ以上の
輻射源の使用により行うことができる。
【００６０】第２照射において所望の周波数の広がりを
達成するために、比較的短い持続時間例えばナノまたは
マイクロ秒のオーダーのパルス（以後「マイクロパル
ス」と呼ぶ）を用いるのが望ましくそしてesr遷移を飽
和またはそれに近い状態に維持することにより核スピン
系の増大された母集団差を最適化するためには第２輻射
源を配置してマイクロパルス列を放出させ、隣接したマ
イクロパルスが間隔をおきすぎてそのマイクロパルス間
の期間中に電子スピン系が重大な縦緩和を起こし許容し
得ないものとならないようにすることが望ましい。
【００６１】また、特定の核（共鳴核以外のもの）にお
けるスピン遷移を励起することができる第３の輻射源を
有するデカップリング装置を備えることによりesrスペ
クトルにおけるピークの数またはブロードピークの線幅
を減少させることができる。従って、不対電子のesrス
ペクトルにおける多重ピークは同じ分子中の電子スピン
と近くの非ゼロスピン核（遷移分裂核）との間の結合か
ら生じうる。遷移分裂核がＭＲＩ法のための共鳴核でな
い場合（例えばそれらが異なる等方性である場合、また
はもしそれらが同一の等方性ならば化学シフトがそれら
のラーモア周波数が第１照射によって励起されない同じ
領域における共鳴核のそれより十分に離れているような
ものである場合）、不対電子スピンおよび遷移分裂核は
遷移分裂核のnmr遷移を遷移分裂核のラーモア周波数
（上記したようにそれは共鳴核のラーモア周波数に近接
していない）における高強度の照射で飽和することによ
りデカップリングすることができる。このような飽和で
esrスペクトルにおける超微細構造は消失して単一のピ
ークとなりそしてesr遷移は前記で論じたように単一の
第２輻射源を用いて容易に飽和することができる。この
操作モードのために、本発明の装置は第３照射を放出す
るための装置を備える必要がある。第３照射は連続的に
またはパルスにしてもよく（または第２照射に関して初
めての方で述べたように一連のマイクロパルス列で連続
列の形態をとってもよい）そして好適には実質的に第２
照射と同じ期間にわたって放出される。
【００６２】従って第２輻射源（複数可）および存在す
るならば第３輻射源は第１輻射源と同様に、好ましくは
もしそれらがパルス源ならばパルスタイミング、パルス
持続時間、中心周波数、帯域幅および強度をそしてもし
それらがＣＷエミッターならば中心周波数、帯域幅およ
び強度を調節するための装置を備える。試料は連続的に
または次の第１照射パルスシーケンスの開始パルス間の
１つまたはそれ以上の期間第２照射に暴露してもよい。
好ましくは第２照射に対する暴露は磁場勾配が試料に付
与されない期間内であり、例えば各シーケンスの最終Ｆ
ＩＤシグナル検出期間と次の第１照射の開始パルスとの
間の遅延期間の少なくとも１部好ましくはすべてであ
る。
【００６３】本発明により慣用の主磁場より低い磁場で
十分な解像度を有する像が得られるために、本発明の装
置における一次磁石は所望ならば低磁場例えば０.００
２〜０.１Ｔ特に約０.０２Ｔまたは周囲磁場すなわち約
０.５ガウスと同じ位の低磁場で操作させるように配置
してもよい。低磁場での操作は経済上の理由からだけで
なく被検体のＭＷ加熱を最小にしそして一般に磁場強度
の減少にともなって増大することが見出されている組織
コントラストを改良するということでもまた特に好まし
い。
【００６４】本発明の装置で特に好ましいのは慣用の像
形成を同一の装置で実施することもできるようにするた
めの増幅されたＦＩＤと共に、またそれなしでいずれも
操作が出来得ることである。本発明の装置は試料のＭＲ
Ｉが実施されるように配置されそして特定の場合には上
記のような第２輻射源を備えることにより適合された慣
用のＭＲＩ装置を簡単に構成しうる。本発明の装置およ
び方法の使用に包含されるＭＲＩ法はまた例えばバック
プロジェクションまたは三次もしくは二次元フーリエ変
換（３ＤＦＴおよび２ＤＦＴ）のような慣用の像形成法
の何れか１つを含んでもよいが、しかしこれらのうち後
者の２つが一般に好ましい。
【００６５】２ＤＦＴにおいて試料は強磁場（磁場方向
はＺ方向である）に置きそして平衡化する。次いで小さ
な磁場勾配（スライス選択勾配：Slice selection grad
ient)を例えばＺ方向において付与しそしてスライス選
択勾配を主磁場に重ね合わせながら試料を所定の中心周
波数、帯域幅および持続時間のＲＦパルス（開始パル
ス）に暴露する。同時に中心周波数、帯域幅および主磁
場とスライス選択勾配との組み合わせは像帯域の位置お
よび厚み、共鳴核がＲＦパルスによって励起されるスラ
イス選択勾配に対して横向きである試料を通した断層撮
影セクションを限定するのに役立つ。パルス持続時間に
より共鳴核の横および縦磁化において得られる変化が決
定される。９０°パルスを用いて、スライス選択勾配お
よびＲＦパルスが同時に終了した後、次いで小磁場勾配
（位相コード化勾配）を短期間の間スライス選択勾配に
対して横向きの方向例えばＹ方向に付与して振動ＦＩＤ
シグナルの位相がシグナル源のＹ方向の位置に従属する
ようにしその結果ＦＩＤシグナルの位相における空間情
報をコード化する。位相コード化勾配が終了した後、前
述の２つに垂直な方向（Ｘ方向）における第３小磁場勾
配（読取り勾配）を付与してＦＩＤ周波数における空間
情報をコード化し、ＦＩＤシグナルを検出しそして時間
の関数としてその強度を読取り勾配を付与している間記
録する。
【００６６】検出されるＦＩＤシグナルは像帯域全体を
通して共鳴核から得られるシグナルの組み合わせであ
る。もし簡単に言えばそれがＸＹ面に伸びて配列された
輻射源からのシグナルの合計として観察される場合、各
輻射源からの振動シグナルは共鳴核の局部密度に依存し
た全体の強度、Ｘ方向の輻射源の位置に依存した周波数
およびＹ方向の輻射源の位置に依存した位相を有する。
ＦＩＤシグナルが減衰した後読取り勾配を終了させそし
て平衡化しうる遅延時間後スライス選択勾配を再び付与
し、次のパルスシーケンスの開始ＲＦパルスを適用す
る。
【００６７】像形成にはそれぞれ異なる強度または持続
時間の位相コード化勾配を有する一連のパルスシーケン
スについてＦＩＤシグナルの検出が必要とされそして上
述のＳＲ像の場合、得られたデータの二次元フーリエ変
換が空間情報を抜き出して二次元像を構成することがで
きる。
【００６８】ＩＲ、ＳＥなどのような種々の像形成技術
または同時スライス、容量捕捉、バックプロジェクショ
ンなどのような種々の像発生技術は当然種々のパルスお
よび磁場勾配の付与されたシーケンスを必要としそして
そのシーケンスは当該技術分野において常用されてい
る。
【００６９】本発明の実施態様は実施例によってそして
添付図面に関してさらに説明される。添付図面中、図１
は本発明のＭＲＩ装置の略斜視図でありそして図２は図
１の装置における第１および第２照射のエミッターの略
斜視図である。図１において本発明の常磁性コントラス
ト剤が投与された試料２が電磁石３のコイルの軸に置か
れているＭＲＩ装置を示す。電磁石３に対するＤＣ供給
４からの電力により強い主磁場例えば２００ガウスの磁
場が生じる。
【００７０】本装置はさらに第１および第２照射をそれ
ぞれ放出するための共振器５および６を備える。共振器
５は電力供給８から電力をかけられたＲＦトランシーバ
ー７に接続させそして共振器６は例えば導波管によって
電力供給１０から電力をかけられたマイクロ波発振器９
に接続される。マイクロ波発振器９は１より多くのesr
遷移を励起するために１より多い最大周波数を有するＭ
Ｗ照射を放出するよう配置してもよい。共振器５および
６によって放出される第１および第２照射の周波数選
定、帯域幅、パルス存続時間およびパルスタイミングは
制御コンピューター１１およびインタフェースモジュー
ル１８によって制御される。
【００７１】コンピューター１１はまた３対のヘルムホ
ルツコイル１５、１６および１７（図２においてさらに
詳しく示す）に対する電力源１２、１３および１４から
の電力供給を制御する。コイル対１５のコイルは電磁石
３のコイルと同軸でありそしてコイル対１６および１７
のサドルコイルはそれら自体の軸が相互に垂直でありそ
してＺ軸に対して垂直の状態でその軸すなわちＺ軸につ
いて対称的に配置されている。コイル対１５、１６およ
び１７は像形成法の各種段階例えば二次元フーリエ変換
像形成時に主磁場に重ね合わせられる磁場勾配を生じさ
せるために用いられそしてコイル対の動作およびＭＷ発
振器とＲＦトランシーバーの動作のためのタイミングシ
ーケンスはコンピューター１１およびインタフェースモ
ジュール１８によって制御される。
【００７２】esrスペクトルにおいて多重線を有するコ
ントラスト剤が用いられる場合、本装置はまたＲＦ発信
機および電力供給（図示していない）に接続されそして
コンピューター１１によって制御される別のＲＦ共振器
１９（破線で示される）からなるデカップラーを備えて
もよい。デカップラーはコントラスト剤における非ゼロ
スピン核の核スピン遷移を励起するよう選定された周波
数で第３照射を放出すべく動作されうる。
【００７３】ＭＲＩの動作において電磁石３に対する電
力供給が入力されると本質的に均一な主磁場がそのコイ
ル中の空洞内で発生する。電磁石３によって発生した主
磁場の大きさは像形成過程の間ずっと本質的に一定に維
持される。試料２、例えば患者をコイル空洞内に置きそ
して少し遅れて、例えば数秒後像形成過程を開始でき
る。
【００７４】インタフェースモジュール１８はコイル対
１５に対する電力供給を短期間の間印加し、その間Ｚ軸
に対して反対の方向へのコイル対１５のコイルを通じた
ＤＣ電流により主磁場に付与されるＺ方向におけるほぼ
直線状の磁場勾配がもたらされる。コイル対１５に電力
が加えられている時間中に、インタフェースモジュール
１８はＲＦトランシーバー７を起動して共振器５がＲＦ
パルス例えば９０°パルスを放出させ、その結果そのラ
ーモア周波数がＲＦパルスの周波数帯に相当するもので
あるそれらの共鳴核（一般にはプロトン）のnmr遷移を
励起する。ＲＦパルスの持続時間、強度、帯域幅および
中心周波数はコンピューター１１によって設定されう
る。所定の化学環境における所定の同位体に関して、ラ
ーモア周波数についての主要な決定要因は外部からかけ
た磁場の大きさであり、従ってＲＦパルスは、Ｚ方向に
横向きであるが厚みを有する試料の断面図（像帯域）内
の選択された非ゼロ核スピン同位体（一般には水プロト
ン）のＭＲ遷移を効果的に励起するのに役立つ。
【００７５】ＲＦパルスの終了後、コイル対１５におけ
る電流もまた終了しそしてほんの少し遅れてインタフェ
ースモジュール１８はコイル対１６に電力を加えて短期
間の間Ｙ方向に磁場勾配を付与する。これは位相コード
化勾配と呼ばれ、磁場勾配により共鳴核のラーモア周波
数がコイル対１５に電力が加えられている時間の間Ｙ方
向の像帯域を横切って直線的に変化させられる。位相コ
ード化勾配の終了時におけるラーモア周波数のゆらぎを
除去すると、像帯域の異なる輻射源領域から得られるＦ
ＩＤシグナルに寄与する振動周波数は実質的に同じとな
るよう戻されるが、しかしこのような寄与による位相は
Ｙ方向に沿った特定の輻射源領域の位置に依存する程度
までシフトされる。
【００７６】コイル対１６への電流を切った後、インタ
フェースモジュール１８は次いでコイル対１７に電力を
加えてＸ方向に磁場勾配（読取勾配）を付与しそしてＲ
Ｆトランシーバー７を再起動して試料からのＦＩＤシグ
ナルを検出する。
【００７７】ＦＩＤシグナルはＭＲ遷移がこの帯域のみ
において共鳴核のためのＲＦパルスによって励起された
ため、像帯域内の核スピン系の横磁化から発生すると考
えられている。上記のように、時間の関数としてのＦＩ
Ｄシグナル強度はＸ方向およびＹ方向のそれぞれにおい
ての像帯域中の共鳴核の分布に関するコード化された情
報を含む。ＦＩＤシグナル強度は系の位相がずれるにつ
れて時間とともに急速にしかも指数関数的に下落し、そ
して読み取り勾配が付与されトランシーバー７が試料か
らのＦＩＤシグナルを検出する期間は一般に非常に短く
例えばミリ秒のオーダーである。
【００７８】像帯域のＭＲ像を発生させるためにパルス
および検出シーケンスを多数回、例えば６４〜１,０２
４回繰り返す必要があり、各回において種々の大きさの
または持続時間の位相コード化勾配を生じさせる。しば
しば、良いＳ／Ｎ比とするために幾つかの例えば２〜４
の同様に実施されたシーケンスについてのシグナルを総
計する。各セットのシーケンスについてのＦＩＤシグナ
ルはコンピューター１１によって標準二次元フーリエ変
換アルゴリズムを用いて変換され所望の像帯域の空間像
を生成する。
【００７９】慣用のＭＲＩにおいて、パルスおよび検出
シーケンスにおける単一のまたは最終ＦＩＤシグナル検
出期間の終了後そして引き続くスライス選択勾配の付与
および次のシーケンスの開始用ＲＦパルスの放出前に、
共鳴核が緩和されて平衡に近づくまで遅延期間、一般に
は秒のオーダーの間待つ必要があり、その結果ＦＩＤシ
グナル次いで新しいＲＦパルスに十分な縦磁化を行っ
て、許容しうるＳ／Ｎ比を得るのに十分に強める。
【００８０】しかしながら、本発明の装置の動作におい
て遅延期間続いて単一のまたは最終検出期間は電子ＭＲ
および核ＭＲ遷移間の結合により得られる増幅された核
母集団差の利用によって減少されうる。従って少なくと
も各パルスシーケンスについての最終読み取り勾配の終
了と次のシーケンスの開始用ＲＦパルスの放出との間の
期間において、例えば約１０mS〜１０mSの期間中、イン
タフェースモジュール１８はＭＷ発振器９を作動させて
試料中のコントラスト剤における常磁性中心のラーモア
周波数に相当する中心周波数のＭＷ照射すなわちＣＷ照
射または好ましくは照射パルス列を用いて試料に照射す
る。
【００８１】常磁性コントラスト剤およびコントラスト
剤のesr遷移のＭＷ刺激の利用により達成しうるＭＲＩ
におけるコントラスト向上は下記の表１〜３に示す結果
により説明される。表１〜３は０.０２Ｔの一次磁石を
用いる種々のＭＷ出力レベルにおける溶媒中に安定フリ
ーラジカルの濃度を変化させた溶液を含有する管からな
る試験試料についてのコントラスト向上値を示すもので
ある。コントラスト向上値はＭＷ照射をうけたおよびう
けない飽和再生ＦＩＤシグナルの「ピーク面積」の比と
して決定される。
【００８２】使用した４種の溶媒は水、セロノルム(Ser
onorm)、溶存酸素の減少した水(「デオキシ−Ｈ2Ｏ」)お
よび溶存酸素の減少したセロノルム(「デオキシ−セロノ
ルム」)である。溶存酸素濃度の減少は窒素を水またはセ
ロノルム中に約１分間バブリングすることにより達成さ
れる。セロノルムはNycomed AS（ノルウエー国オスロ
市）から入手しうる人工ヒト血清である。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【００８６】これらの化合物はすべて商業的に入手しう
るものでありまたは本明細書に掲げた文献に記載の方法
を用いて製造することができる。従って、要約すれば本
発明はＭＲＩに関して特に以下に掲げる点で新しい可能
性を開くものである。 (ｉ) 組織中にもともと存在する常磁性体を利用して像
コントラストの向上を図ることができる。このようなコ
ントラストは特定の条件下で被検体にコントラスト剤を
投与することなく達成しうるのですべての付随した毒性
および排出問題が避けられそしてコントラスト剤を送り
込むのが困難な組織コントラストを向上させるのが可能
となるかもしれない。 (ii) 像捕捉時間がＦＩ技術を用いた場合でも不当に解
像度を低下することなく減少される。 (iii) 磁場強度の減少した磁石が不当に解像度を低下す
ることなく用いられる。 (iv) Ｓ／Ｎ比従って空間解像度が像捕捉時間を不当に
増加することなく高められ、それにより恐らくノイズに
よって覆い隠された他の姿が検出される。 (ｖ) 常磁性物質を蓄積することのできる組織に関する
像コントラストが非常に向上し、恐らくこのような組織
に関して１よりずっと大きいコントラスト効果が達成さ
れる。 (vi) コントラスト向上は慣用のコントラスト剤を用い
た場合より低いコントラスト剤投与量または問題の組織
部位での濃度で達成されうる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のＭＲＩ装置の略斜視図である。
【図２】図１の装置における第１および第２照射のエミ
ッターの略斜視図である。
【符号の説明】
２：試料 ３：電磁石 ４：ＤＣ供給 ５、６：共振器 ７：ＲＦトランシーバー ８：電力供給 ９：マイクロ波発振器 １０：電力供給 １１：制御コンピューター １８：インタフェースモジュール １５、１６、１７：ヘルムホルツコイル １２、１３、１４：電力源 １９：ＲＦ共振器
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−186843（ＪＰ，Ａ) Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃ ｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ. ４，Ｎｏ．２（1987）ｐ．93−111 Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉ ｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｖｏ ｌ．52，Ｎｏ．４（1981）ｐ．533−538 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61B 5/055

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 線幅が１０−４テスラまたはそれ未満で
    ある電子スピン共鳴遷移を有する常磁性物質からなる、
    電子スピン共鳴が励起された磁気共鳴像形成のための造
    影剤。
  2. 【請求項２】 前記常磁性物質が１０μＴまたはそれ未
    満の線幅をもつ電子スピン共鳴遷移を有する請求項１記
    載の造影剤。
  3. 【請求項３】 前記常磁性物質が生理学的に許容しうる
    ニトロキシド安定化フリーラジカルである請求項１また
    は請求項２に記載の造影剤。
  4. 【請求項４】 前記常磁性物質が試料に導入され、像が
    形成される該試料のゾーンで１μＭないし１０ｍＭの濃
    度を生成する請求項１ないし請求項３のいずれかの項に
    記載の造影剤。
  5. 【請求項５】 前記常磁性物質が１０−４Ｔまたはそれ
    未満の線幅をもつ少なくとも２つの電子スピン共鳴遷移
    を有し、第２照射は上記常磁性物質の少なくとも２つの
    電子スピン共鳴遷移を励起するために選定された周波数
    分布を有するものである請求項１ないし請求項４のいず
    れかの項に記載の造影剤。
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