JPH02503995A - 磁気共鳴像形成における改良 - Google Patents
磁気共鳴像形成における改良Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
磁気共鳴像形成における改良
本発明は磁気共鳴像形成(magnetic resonance ima−g
ing : MRI)装置および方法における改良に関し、さらに詳しくは診断
用像形成のための装gt8よび方法そしてこのような方法において使用されるコ
ントラスト剤に関する。
MRIはそれが非侵襲性でありそして診察中の患者に例えば慣用のラジオグラフ
ィーのX線照射のような潜在的に有害な照射を施すことがないという理由で医者
にとって特に魅力のあるものとなっている診断技術である。
しかしながらこの技術は幾つかの深刻な欠点例えば特にMRI装置の製作および
操作の費用、許容しうる空間解像度の像を形成するのに必要とされる比較的長い
走!#間そして例えば像中において組織異常をはっきりとさせるために同一のま
たは酷似した像形成パラメーターを有するノイズの組織間における磁気共鳴(M
R)像のコントラストを達成する際の問題点がある。
MRI装置の製作および操作の費用は許容しうる時間(像捕捉時間)内で許容し
うる空間解像度の像を形成するために必要な磁場を発生させるための装置中の一
次磁石の強さと密接に関連している。一般に0.1〜2Tの磁場の強さを発生さ
せ得る磁石が使用されておりそして像捕捉時間は通常10〜30分のオーダーで
ある。0.15Tまでの比較的低い磁場の強さについては、抵抗磁石(一般に隣
接した同軸金属コイル)を用いることができるが、このような抵抗磁石のエネル
ギー要求量(結果として熱発生)は非常に高い。たとえば0.ITの磁石は約3
0 KWO電力を要するであろう。高磁場では超電導磁石が慣用的に使用される
。適当な磁場の強さの選択は各種の要因を吊り合わせることを包含する:たとえ
ば高磁場はより良いシグナル/ノイズ(S/N)比したがって所定のS/N値に
おけるより良い空間解像度をもたらすが、しかし他方ではより多大な製作および
操作費用そしてより劣った組織コントラストをもたらす。それ故にS/N比の改
良を達成できるMRI装置および技術の!要がある。特にこのような装置を低磁
場の磁石で空間解像度において不当な損失がなく用いることができる場合はそう
である。
長い像捕捉時間は一般にシングル像を生じさせるため多数(例えば64〜102
4)のパルスおよび検出シーケンスを実施する必要性と検査中の試料を各シーケ
ンス間で再平衡化させる必要があることに起因するものである。
非ゼロスピンの核例えばIB、 +3(:、 lapなどのスピン状態の縮退は
、このような核が磁場内に置かれた時損失しそしてスピンの基底状態および励起
状態間の遷移は遷移のエネルギー差Eに相当する側波数(ω。)(すなわちbω
。−E)の照射を適用することにより励起されうる。
この周波数はラーモア周波数と名付けられておりそしてかけた磁場の強さに比例
するものである。スピン状態間にエネルギー差があるため、スピン系が平衡時の
場合スピンの基底状態および励起状態間の母集団分布はポルツマン分布でありそ
して基底状態が比較的過密でありその結果スピン系は全体として磁場方向に正味
の磁気モーメントを有する。これは縦磁化と呼ばれるものである。平衡時に、磁
場方向に対して垂直な平面における個々の非ゼロスピン核の磁気モーメントの成
分はランダム化されておりそしてスピン系は全体としてこの平面内で正味のm気
モーメントを有さずすなわち横磁化を有さない。
もしスピン系に、次いでラーモア周波数での照射、一般には高周波(RF)照射
によって生じた主磁場に対して垂直な比較的低強度の振動数の磁場をかけた場合
、スピンの基底状態および励起状態間の遷移が起る。もしその照射が比較的短時
間ならば、その結果得られるスピン系の縦磁化および横磁化の大きさはラーモア
周波数で約ゼロを振動する暴露時間の関数であり、そして互いに位相から90e
離れている。従って平衡から、持続時間(2n+1)π/2ω。(いわゆるnが
偶数の場合90″パルスでありモしてnが奇数の場合270’パルスである)の
パルスでは最大横磁化(平衡時における最初の縦磁化に比例した大きさ)を有し
縦磁化のない系がもたらされ、持続時間(2n+1)π/ω。(180’パルス
)のパルスでは連綴磁化および逆積磁化(従って平衡から横磁化がない)のない
系がもたらされる。
パルスの終了時、得られる何れかの正味の横磁化によって生じた振動磁場はその
軸が主磁場方向に対して垂直に配置されている検出コイルにおいて(角周波数ω
。の)振動電気シグナルを誘導することができる。この目的のためにはパルスを
発生するために用いられる発信機もまt;検出器として使用することができる。
誘導された核磁気共鳴シグナル(以後自由誘導減衰(FID)シグナルと呼ぶ)
は横磁化(従って一般には基底および励起スピン状態間の元の母集団差)に比例
する振幅を有する。
もしスピン系の核が完全に均一な磁場をかけられている場合、FIDシグナルは
特性時間T3、すなわち横またはスピン−スピン緩和時間を有する速度でスピン
−スピン相互作用により減衰するであろう。しかしながら局部磁場不均一性I;
よりスピン系内の核は幅のあるラーモア周波数を有しモして横磁化の減衰はより
迅速で、特性時間T、本(ここで1/T2”−1/T2+ 1/Ttnhであり
Tinhは磁場不均一性による寄与を示す)を有する。T、それ自体はスピンー
エコー像形成を用いて測定することができ、この像形成においてはFIDシグナ
ルの減衰(通常は90’パルスが絖く)の後、系に1806パルスが照射され“
エコー“シグナルを発生し、そしてエコーの振幅における減衰は個々の核につい
て横磁化の反転を伴い、上記の磁場不均一性により180″パルスの後時間”/
、THにおいて横磁化が最大となる(ここで先の最大横磁化と180’パルスと
の間の時間もまた1八丁Eである)ためT2により主として支配される。
異なる像を発生させるため異なるパルスおよびFID検出シーケンスが用いられ
る。おそらく最も藺隼なのは飽和再生(SR)であり、ここでFIDシグナルは
単一の90″パルス開始後測定される。シグナル強度はパルス前の縦磁化の大き
さ、従って核密度および系が連続的なパルス開始の間の時間(TR)中耳平衡化
する程度に依存する。スピン−エコー像形成、例えば多重−エコー像形成におい
て、パルスおよび検出シーケンスは、90″パルス開始(時間0において) 、
FID検出(パルス開始に続いて) 、180″パルス(時間1八TEにおいて
)、第1エコーの検出(時間丁Hにおいて”) 、1.80パルス(時間3八T
Hにおいて)、第2二コーの検出(時間2THにおいて)・・・・、次のシーケ
ンスのためのパルス開始(時間TRI:j;いて)などである。
この方法において、TRは連続的なパルス開始間の周期を生じさせる合理的な再
平衡のために十分であるよう選択される。
さらに下記で2次元フーリュ変換(2DFT)像発生の例に関して説明するよう
に、十分な空間解像度を有するシグナル像を発生させるため多数(例えば64〜
1.024)の分離パルスおよび検出シーケンスを行なう必要がある。
TRは原則としてT、すなわち基底および励起スピン状態間の平衡ポルツマン分
布の方への励起された系の緩和のための特性時間に関し連続パルスシーケンス間
に縦磁化を組み入れFIDシグナル強度が連続パルスシーケンスにおいて減衰す
るのを防ぐべく大きくなければならないため、総像捕捉時間は一般に比較的大き
い。従って例えば丁Rは好都合には秒のオーダーでありそして像捕捉時間は10
〜30分のオーダーでありうる。
いわゆる高速像形成(fast imaging ; Fl)技術を、再平衡を
促進しそしてその結果像捕捉時間を減少させるために用いることができるが、そ
れらは本質的にS/N比および/またはコントラストの減少したがってより劣っ
た画質をもたらす、FI技術には例えば90°より小さいパルスでスピン系を励
起し、その結果基底および励起スピン状態間の母集団差は消失する(906パル
スを用いた場合のように)というよりはむしろ減少するのみであるかまたは反転
しそしてこのことにより平衡の再達成がより迅速となる。
それにも関らす、90″より小さいパルスにより生じる横磁化は90°パルスを
用いた場合のそれより小さくそしてこのことによりFIDシグナル強度従って最
終像におけるS/N比および空間解像度が減少する。
大量のまたはルーチンの診断用スクリーニングのために、また患者を通して隣接
したセクションを連続的に像形成することによる三次元像を形成する必要がある
すべての形式の診断用像形成のためにMRIは魅力があるが、慣用のMHIにお
ける長い像捕捉時間はかなりその魅力を損なうものである。
従って、解像度またはコントラストにおいて不当な損失がなく像捕捉時間が減少
するようなMRI装置および技術が求められている。
上記の第3の開題すなわち異なるタイプの組織間における十分な像フントラスト
を達成する際の問題は、種々の方法で取り組まれている。異なるパルスおよび検
出シーケンスを用いそして得られたデータを操作することにより、MRIは種々
の異なった像、例えば飽和再生(SR)、反転再生(IR)、スピンエコー(S
E)、核(通常はプロトン)@度、縦緩和時間(T1)および横緩和時間(T、
)の像を発生させるために用いることができる。このような像の1つにおいて劣
ったコントラストを有する組織まj;は組織異常はしばしば別の像において改良
されたコントラストを有する。また、対象の組織に関する像形成パラメーター(
核密度、TIおよび丁、)はコントラスト剤を投与することにより変えることが
できる。たとえば診察中の患者に対して磁気的に反応する物質を投与するという
提案が多くなされている(例えばEP−A−71564(Scher−ing)
、IIS−A−i1615879(Runge)、WO−A−85102772
(Schr5der)およびWO−A−85104330(Jacobsen)
を参照)。
一般にMRIコントラスト剤と呼ばれるこれらの物質がニウム)である場合、そ
れらはその中で投与されるまたはそこで集まる帯域において水プロトンの丁、を
有意に減少しそして物質が強磁性または超常磁性(@えば5chrむderおよ
びJacobsenによって提唱されているようなもの)である場合、それらは
水プロトンのT2を有意に減少し、どちらの場合でもそのような帯域の磁気共鳴
(MR)像において高められブニ(ポジディプまたはネガティブ)コントラスト
が得られる。
このような剤によって達成しうるコントラストの向上は多くの要因によって制限
される。すなわちこのようなコントラスト剤はどの組織についてもMRIシグナ
ル強度(+s)を、コントラスト剤なしに同様の像形成技術(例えばIR,SF
!SSEなど)を用いて同じ組織について達成しうる最大(1,)および最小(
1゜)強度の範囲を越えて変えることはできない:すなわち、もし「コントラス
ト効果」が(l f −T O) / (I 1 ’−1、)と定義される場合
、コントラスト剤は0〜1の範囲内で組織の「コントラスト効果jを変えるのに
役立つ。しかしながらコントラストの改良を達成するためには十分な量のコント
ラスト剤を対象の体部位に直接または体の自然な作用がコントラスト剤をその体
部位にもたらすような方法で被検体に投与しなければならない。
そのため特に慣用のコントラスト剤では標的とすることが困難な組織においてコ
ントラストを向上することのできる技術が絶えず求められておりそしてlより大
きいコントラスト効果を達成することのできる技術が特に望ましい。
今般本発明者らは慣用のnmrスペクトルにおいてオーバーハウザー効果として
知られているスピン遷移カップリング現象を利用して、像形成される試料中にも
ともと存在しているまたはその中に導入された常磁性体(一般には本質的に人間
または動物被検体でない)における結合esr遷移を励起することによりMR像
を生成する核スピン系の緩和によりポルツマン母集団差を増幅することを提唱す
るものである。
この技術に用いられるIJRI装置には核スピン遷移を刺激するために用いられ
る照射を生じさせるための第1輻射源だけでなくこのようなesr遷移を刺激す
ることのできる照射を生じさせるための第2輻射源が必要とされる。
一般にこのような装置が通常に用いられる磁場において第1および第2輻射源は
それぞれ高周波(RF)およびマイクロ波(MW)源である。
従って1つの見方として本発明は像形成される試料中の選択された核における核
スピン遷移を励起するために選択された周波数の第1照射を放出することのでき
る第1IIW射源およびこの選択された核からの自由誘導減衰シグナルを検出す
るための装置を備え、そしてさらにこの選択された核のうちの少なくとも一部の
核スピン遷移に結合した電子スピン遷移を励起するために選択された周波数の第
2照射を放出することのできる第2輻射源を含むことを特徴とする磁気共鳴像発
生装置を提供するものである。
別の見方として、本発明はまた選定された周波数の第1照射の一連のパルスシー
ケンスに試料を暴露し試料中の選択された核における核スピン遷移を励起させ、
次いでこのシーケンスにおいて試料からの自由誘導減衰シグナルを検出すること
からなり、そしてさらにこの核のうちの少なくとも1部の核スピン遷移に結合し
た電子スピン遷移を励起するために選定された周波数の第2照射にこの試料を暴
露することを特徴とする、試料の磁気共鳴像を発生させる方法を提供するもので
ある。
本発明の方法において試料は少なくとも各パルスシーケンス部分の間、すなわち
少なくとも隣接したシーケンスの開始パルス間の期間中第2照射にさらされる。
好ましくは第2照射への暴露はその間磁場勾酊が試料上にかけられることのない
期間の一部、大部分または全部である。従って好都合には第2照射は各パルスシ
ーケンスにおいてFIDシグナル測定の後に統いて適用することができる。
特定の像形成技術、特に飽和再生(SR)に関して各「パルスシーケンス」は1
つのパルスの第1照射を含むことができるだけであり、他方MR像形成技術にお
いては各パルスシーケンスは幾つかのパルスの第1照射を含むことができるとみ
なし得る。
試料の磁気共鳴(MR)像は検出されたFIDシグナルから慣用の方法で発生し
うる。特に試料から比較シグナルを検出する必要がなく、一方これは第2照射に
さらされない。従って一般に本発明の装置は検出したFIDシグナルをMR像に
変換するだめの装置、通常はコンピューターを備え、これらの装置は照射源によ
る第1および第2照射に両方の放出に続いて検出されるシグナルのみを用いてこ
のような像を発生するように配置されている。
慣用のnmrスペクトルにおいて、常磁性核種および非ゼロスピン核を含む核種
を含有する試料、例えばアンモニア中に溶解したナトリウムが強磁場に置かれモ
して常磁性核種(ナトリウム)のesr遷移が飽和である場合、他の核種のnm
rスペクトルにおけるピークは電子および核スピン遷移間の結合によって非常に
強く高められうろことは長い間知られている。この効果はオーバーハウサー効果
と呼ばれ、換言すればesr遷移を励起する動的被分極が平衡時の核スピン系を
比較的高い励起状態母集団を有する新らしい平衡分布に向かうよう作用する。本
発明においてこの効果はnmrスペクトルにおいて強いピークを生じさせる慣用
の分光学のようにではなく作用するが、代わりに励起された核スピン系の緩和に
よって母集団差を増幅する。
本発明の方法および装置を用いて達成される増幅された母集団差は数多くの異な
る方法において有利に利用することができる。
従って同様のS/N比つまり結果として同様の空間解像度を達成するため、低強
度の主磁場(例えばより低い電力すなわちより経済的な一次磁石)および/また
はより短いシーケンス繰り返し持続時間TR(従って、より短い像捕捉時間)を
用いることができる。また、主磁場強度の減少が全くないかまたはより少ない状
態でシグナル強度の増加(1より大きいコントラスト効果に相当する)が得られ
そしてTRがスピン系がパルスシーケンス間で新らしい平衡を達するように選択
される場合にシグナル強度の最大増加が得られる。
スピン遷移がFEDシグナルを生じる核(以後「共鳴核」と呼ぶ)の一部のみが
例えば像形成される容積中の低濃度または非均−分布の常磁性種により常磁性種
の不対電子と結合する場合、本発明の方法および装置の作用はまた像のコントラ
スト向上をもたらす。すなわち不対電子と結合している共鳴核からのFIDシグ
ナルは非結合核からのシグナルと比較して高められる。常磁性種が特定の組織中
のみにもともと豊富であるかまたはコントラスト剤中に投与された結果このよう
な組織中に集められl;場合、本発明の作用により形成された像は、これらの組
織のコントラストが高く強調されている。しかしながら第2照射の出力レベルま
たは常磁性物質の濃度が特に低い場合、MR像強度は高められるというよりはむ
しろ減少されうる。しかし、このような場合でも得られるMR像において達成さ
れた修正コントラストは重要でありうる。
上記のように、共鳴核のnmr遷移と結合するesr遷移を有する常磁性物質は
好ましくは試料中にもともと存在するかまたはその中にコントラスト剤中投与さ
れうる。共鳴核との結合は不対電子のような同じ分子内での共鳴核とのスカラー
結合(scaler coupling)または常磁性中心の環境下の分子中共
鳴核一般には体液中の水プロトンとの双極子結合であってよい。
電子スピン系は体中例えば細胞糸粒体における酸化鎖のような特定の代謝経路で
合成された物質中に自然に生じるものである。
しかしながら投与されたコントラスト剤に関する限り本発明の1つの実施態様と
して共鳴核および所望の電子スピン遷移を有する物質の両方を含有する造影剤を
用いることができ、モして3りの実施態様として所望の電子スピン遷移を有する
物質それ自体もまた1種またはそれ以上の共鳴核を含有することができる。この
ことは特に共鳴核が像形成される試料中にあまり豊富でない場合、例えば共鳴核
が130またはISF核でスカラー結合が増幅されたFIDにおいて重要となる
場合に好ましい。このようなコントラスト剤を用いるとFIDシグナルはコント
ラスト剤を含有する体部位から優勢に導出され、それにより特定の組織または器
官の像形成が容易となる。
また、一般により好ましくはコントラスト剤は試料例えば体組織中に自然に生じ
る共鳴核と、またはより詳しくは試料中の水分子における共鳴プロトンとの双極
子結合を行う常磁性中心を含有してもよい。
本発明の方法において、共鳴核を結合するesr系の選択は像形成が生きている
被検体についてなされる場合に特に重要である。特に核スピン母集団差の効果的
な増幅をするために、第2照射は励起状態好ましくは飽和状態における電子スピ
ン系を維持するようなものであるべきである。しかしながら、インビボでの像形
成においては不必要な加熱効果を避けるために患者の第2照射(一般にはMll
’)に対する暴露を最小にするのが望ましく、従って遷移の飽和が試料を不当に
加熱することなく達成されるように長い横および縦緩和時間すなわちI3.8よ
びT、eを有するesr遷移を選択することが望ましい。
esrスペクトルにおけるesrM移の線幅がT、。−1に比例するため、es
r遷移を飽和するために用いられる第2照射のため必要とされる帯域幅は遷移が
esrスペクトルにおける狭線に相当する場合はより小さいものとなり、従つて
長い横緩和時間が望ましい。同様に飽和を維持するt;めに必要とされる第2照
射吸収がより短いT、。に関してより高いため、長い縦緩和時間が望ましい。
特に好ましくは第2照射によって励起されるesr遷移を有する物質は常磁性材
料であり、そのesrスペクトルは単一の狭線または一連の密接に隣接した狭線
(例えば常磁性物質の構造内の隣接する非ゼロスピン核の効果による単一の遷移
の超微細分裂から得られる)から構成される。esrスペクトルが合理的に少数
の線を含有する場合、下記で説明するように同時に多くのまたはすべての相当す
る遷移を励起している可能性がある。
Schering (EP−A−71564)によって提唱されたガドリニウム
化合物(例えばGd−DTPA)のような慣用の常磁性MRIコントラスト剤は
大きなスペクトル線幅を有しており、そしてそれらはFIDシグナルの何れかの
有意な増幅を達成するためにはマイクロ波加熱をする必要があり、それは試料に
とって許容し得ないおそれが太いにある!こめ一般に選択されないであろう。従
って一般に造影剤(conL−rast me6ium)がesr遷移源として
用いられる場合、好ましくはそれは1ガウスまたはそれ未満好ましくは100ミ
リガウスまたはそれ未満そして特に好ましくは50ミリガウスまたはそれ未満の
オーダーの線幅(すなわち吸収スペクトル中、最大値の半分における全幅)を有
する刺激性esr遷移を有するべきである。もしesrスペクトルが複数の線を
含む場合、さらにこれらの線の総数は少ないのが好ましく例えば2〜10.好ま
しくは2または3であり、モして/または線またはその大部分は幾つかのまたは
すべての相当するesr遷移が励起されるようにMRI装置の作用磁場において
せいぜい約30 MHzによって分離されるのが好ましい。
一般に超微細分裂を避けるために常磁性物質は非ゼロスピン核を含まないまたは
常磁性中心と離れた位置でのみ非ゼロスピン核を含む分子であるのが最も望まし
い。
好都合には分子はゼロ核スピン同位体または非ゼロスピン核同位体の天然存在度
の低い元素から優勢に選択される常磁性中心に近い原子を有してもよい。このよ
うな選択にはスピン−17,核の天然存在度が低い元素を包含してもよくそして
I20.3!S、 +4SiおよびIIQのような同位体は例えば不対電子の所
在地に隣接した分子構造をつくるt;めに用いることができる。また、esr遷
移の超微細分裂を生じる核を有するが非常1;小さい結合定数である常磁性物質
が考えられる。
例として安定な7リーラジカルアニオンクロラニルセミキノンーアニオンラジカ
ルのような常磁性物質の使用が考えられる。しかしながら安定なフリーラジカル
が用いられる場合造影剤の投与前に例えば造影剤を照射または熱j;暴露させる
かまたは化学処理によってブレカーサ−化合物から安定なフリーラジカル種を生
じさせることが必要であるかもしれない。
安定フリーラジカルの特に興味のある基の1つはニトロキシド安定フリーラジカ
ルであり、その多くは慣用のMRIのおいてスピンラベルまI;は常磁性コント
ラスト剤として使用されることが文献で提唱されている。その上、これらの化合
物の幾つかは例えばアルドリッチ社から商業的に容易に入手しうる。ニトロキシ
ド安定フリーラジカルはこれらの毒性および薬物動力学が研究され化合物はイン
ビボでのMRIに適当であることを示しておりそして特にNo部分に隣接した原
子が完全に置換されている(すなわちプロトンを有さない)化合物に関してes
r線幅がコントラスト向上を得るために必要とされる濃度において十分に小さい
ため特に重要である。
ニトロキシド安定フリーラジカルとして、好都合には環状ニトロキシドが用いら
れそして5〜7員の飽和またはエチレン性不飽和環内に存在するNo部分はそれ
に隣接する環上の位置はいずれも二重に置換された炭素原子で占められ、残りの
環上の位置のうち1つは炭素、酸素または硫貴原子で占められそして残りの環上
位置が炭素原子で占められている。
好ましいニトロキシドは式(I)
(式中R3〜R4は低級(例えばC,〜、)アルキルまたはヒドロキシアルキル
基であり、
R3はまたカルボキシ置換されたC1〜.。アルキル基であり、
R7はまた高級(例えばC5−2゜)アルキル基またはカルボキシ置換された0
1〜.。アルキル基でありそしてXは架橋の骨格において2〜4個の原子を有し
骨格原子の1つが炭素、酸素または硫黄であり残りの骨格原子が炭素である場合
によっては置換される飽和またはエチレン性不飽和架橋基である)
で示される。
式(1)においてCR,R,およびCR3R,部分は好ましくは同一である。特
に好ましくはR3−R1はすべてメチル基である。
式(1)において、好ましくは場合によってモノ不飽和C3〜1g4であるX上
の任意の置換基は例えばハロゲン原子またはオキソ、アミノ、カルボキシル、ヒ
ドロキシまたはアルキル基またはそれらの組み合せまt;は誘導体例えばアミド
、エステル、ニーチルまたはN−結合複素環例えば2,5−ジオキソ−ピロリジ
ノ基の形態をとってもよい5.置換されたX基の多くの例が羊記に示す文献に記
載されている。
所望ならばニトロキシド分子を例えば血液プール効果またはニトロキシド安定フ
リーラジカルの組織まt;は器官を標的する能力を高めるj;めにさらに例えば
糖、多糖類、タンパク質または脂質のような別の物質または他の生体分子に結合
してもよい。
例えばCA−A−1230114(Schering)には式(I+)(式中B
はタンパク質、糖または脂質残基または−NR,R,,基であり、
==は2重または単結合であり、
Yは−(CHx)。−または==が単結合である場合はまた一NHCO(CBz
)n−であり、
nは0〜4の数であり、
mは0〜2の数であり、
R1およびR2゜は水素または場合によってはヒドロキシ、アシルオキシまたは
アルキリデンジオキシで置換されるアルキル(しかしながらR,およびR3゜の
両方が同時に水素または未置換アルキルであることはない)であり、R6および
R7はアルキルでありそしてR5およびR6は場合によってはヒドロキシ置換さ
れたアルキルである)
で示されるニトロキシド安定フリーラジカル(MRIコントラスト剤として用い
られる)が記載されている。
さらにWO87105222(MRI Inc、)には式(III)(式中R1
1〜R11はそれぞれ場合lこよってはヒドロキシル置換されたC3〜.アルキ
ルであり、
AはC2−4アルキレンまたはアルケニレン、−CH,−0−CH,−または−
CBz−5−CH,−テありソシテRIIハE−COOeM@基(コ、:テE
ハC+−、フルキレ7−t’アI:1そしてMはN84% NaまたはKである
)または−N(AI)、”。
Ha、ffe(ここでHaffはハロゲン原子でありモしてAffKは場合によ
ってはヒドロキシまたはエステル化されたヒドロキシで置換されるc、+4アル
キルである)である)、式(IV)(式中Mは上記で定義したとおりであり、R
8いLtおよびRlaはアルキル、シクロアルキル、複素環式脂肪族、炭素環式
アリールまたは複素環式アリールでありそして
R11およびR5,は炭素環式または複素環式アリールである)
および式(V)
(式中RI1% R1!、R1゜およびAは上記で定義したとおりでありそして
RffilおよびRoは−(C+〜、アルキレン)−Rz3(ここでR11は水
素、R16、NH,、NHR+sまたはNR8IRszでありモしてLsは上記
で定義したとおりである)である)で示されるニトロキシド安定フリーラジカル
(MRIコントラスト剤として用いられる)が記載されている。
さらにまたMRIコントラスト剤として用いられるニトロキシド安定フリーラジ
カルがWO87101594(AmershamInternational
PLC)およびその中に引用されている文献において開示されている。Amer
shamによって開示されたニトロキシドは場合によっては結合性(1jnke
r)分子の媒介でデキストラン、スターチおよびセルロースのような多糖類に結
合される。
式(Vl)
のニトロキシド安定フリーラジカルがTetrahedron 33゜2969
〜2980 (1977年)においてAlcockらによって開示されている。
式(■)
0・
(式中2はヒドロキシル、ニドキシまたは置換されたアミン基である)のニトロ
キシド安定フリーラジカルが5ynthesis、 Z4462−463 (1
975年)においてGoldingらによって開示されている。
式(■)8よび(ff)
(式中R24はC00)1またはC0NHCH(CH!0H)C)to)I(J
、01(テある)のニトロキシド安定フリーラジカルおよびそれらの薬物てEr
1kssonらによって論じられている。
さらに、ニトロキシド安定フリーラジカルはrTbeApplication
of Electron 5pin Re5onance and Spin−
1abelling in Biochemistry and Pharma
cologyJの1+6頁においてC,F、 Chignellによって一般
的に論じられており、そしてこの刊行物の6頁に下記のニトロキシド安定フリー
ラジカルがアルドリッチ社から商業的に入手しうろことが示されている:
その使用が考えられる他の常磁性物質としては3.5−ジクロロ−2,4,6−
)す(ヒドロキシアルコキシまたはトリ(ヒドロキシアルキル)シリル)−フェ
ノキシ基およびジ(トリ(ヒドロキシアルキル)シラニル)シクロブタジェノキ
ノンが挙げられそして各場合においてヒドロキシアルキル部分は好都合には2〜
4個の炭素原子を含有し例えば2−ヒドロキシエチル、2.3−ジヒドロキシブ
チル基
さらに別の見方として本発明はまた人間または動物の体の磁気共鳴像の方法にお
いて使用される造影剤を製造するための生理学的に許容しうる常磁性物質例えば
安定フリーラジカルの使用を提供するものであり、この方法は被検体を設定周波
数の第1照射の一連のパルスシーケンスに暴露しその体内の選択された核におけ
る核スピン遷移を励起させ次いでこのシーケンスにおいて被検体からの自由誘導
減衰シグナルを検出することからなり、そしてさらに設定周波数の第2照射にこ
の被検体を暴露し、この選択された核のうちの少なくとも1部の核スピン遷移に
結合した電子スピン遷移を励起させることからなる。
esr線幅の範囲に言及される場合、像形成条件例えば像形成された部位におけ
る線幅であることは理解されよう。しかしながら特に好ましくは線幅基準は下記
に示す局所濃度範囲において満足しうるものである。
造影剤は常磁性物質のほかに人間または獣医学において治療用および診断用組成
物について慣用的であるような調剤補助剤を含有してもよい。たとえばこれらの
助剤としては可溶化剤、乳化剤、粘度増強剤、緩衝剤などが挙げられる。これら
の助剤は非経口的(例えば静脈内的)または経腸的(例えば経口的)適用、例え
ば外部に逃し管を有する体腔(例えば消化管、膀胱および子宮)への直接の適用
または心臓血管系への注射または注入に適した形態であってよい。しかしながら
、生理学的に許容しうる媒質中における溶液、懸濁液および分散液が一般に好ま
しい。
インビボでの診断用像形成に使用するために、好ましくは本質的に等優性である
造影剤は好都合には像帯域において1μM〜10mM濃度の常磁性物質を生成す
るのに十分な濃度で投与することができる。しかしながら正確な濃度および投与
量は轟然毒性、コントラスト剤の器官を標的する能力および投与経路のような一
連の要因に依存する。常磁性物質の最適濃度は各種要因間のバランスを示す。一
般に0.02T磁場を生じる一次磁石を作用させる場合、最適濃度は1〜10m
M、特に3〜9 mM、より特別には4〜8mMそしてとりわけ485〜6.5
mMの範囲内であることが見い出されている。静脈内投与用組成物は好ましくは
10〜l000mM、特に好ましくは50〜500 m Mの常磁性物質を含有
する。イオン性物質ではその濃度は特に好ましくは50−200 m M 、と
りわけ140〜160mMの範囲内でありそして非イオン性物質では200〜4
00mM、とりわけ290〜330mMの範囲内である。しかしながら尿路また
は腎系絖の像形成のためにはおそらく例えばイオン性物質ならば10〜100I
IIにまたは非イオン性物質ならば20〜200mMの濃度を有する組成物が用
いられる。ざらに巨丸剤注射のためにはその濃度は好都合には1〜10mM、好
ましくは3〜9t++Mなどであってよい。
さらに3りの見方として本発明は滅菌した生理学的に許容しうる液状担体中にお
ける50〜500mMの濃度の生理学的に許容しうる環状ニトロキシド安定フリ
ーラジカルからなり該ニトロキシドは1ガウスまたはそれより少ない線幅の電子
スピン共鳴遷移を有するものである造影剤を提供するものである。
好ましくは本発明の造影剤におけるニトロキシドは10mにまでの、特に1また
は2mMの濃度で1ガウスより少ない、特に好ましくは100mGより少ないe
sr線幅を示す。
前述のように第1および第2照射は一般にそれぞれRFおよびMWであり、従っ
て輻射源は好ましくはRFおよUMW源である。
好ましくは第1輻射源はパルスのタイミングおよび持続時間を調節するための装
置を備えておりその結果所望の像形成技術(例えばSR,IR,SE、 Flな
ど)を選択することができそしてシーケンス繰り返し速度1/丁Rを設定するこ
とにより像捕捉時間を増加または減少し、あるいはT1、T、または核(通常は
プロトン)密度を測定することができる。
好ましくは第1輻射源はまた第1照射パルスの中心周波数、帯域幅および強度を
調節するための装置を備えている。
MRIにおいて、試料を慣用的には一方向(例えばZ方向)に磁場勾配のある強
磁場中に置きながら共鳴核を励起する照射パルスを適用する。核励起パルスの中
心周波場勾配とともに2軸に沿う位置およびそのスピン遷移が同パルスによって
励起されている核を含有するZ軸に対して垂直の断面の2方向の厚みを測定する
のに役立つ。
従って例えば中心周波数v0の方形波パルスの7−リエ変換はこのようなパルス
が約v0に中心がありそしてそれぞれz軸に沿う特定のxY千面における共鳴核
のラーモア周波数に相当する一連の周波数を含むことを示すであろう。
すなわちその装置に第1照射の中心周波数および帯域幅を調節または設定するだ
めの装置を備えることにより、試料を通じてのセクション(像帯域)8よび当然
共鳴核の等方性および化学環境を選定することができる。
第2輻射源は連続波(C■”)送信機であってもよく、また第2照射のパルスま
たはパルス列を放出するように配置してもよい。
共鳴核でのように、共鳴核と結合する不対電子のラーモア周波数もまた局所磁場
に依存しそしてesr遷移がesrスペクトルにおいて限定された線幅を有する
だけでなくそのスペクトルは一般に微細構造すなわち常磁性物質中の非ゼロスピ
ン核によって生じる磁場による分裂を示すであろう。
核スピン系の増幅されたFIDシグナルの利点を完全に達成するためにそして(
必要ならば)コントラスト剤投与量を最小とするために、esrスペクトルにお
ける全てのまたは殆どのピークの周波数に適合した範囲の周波数を用いて電子ス
ピン系を励起しそして好ましくは飽和することが有利である。このことは周波数
帯(例えばパルス列で)を放出する第2輻射源の使用または異なる周波数におい
て放出する2つまt;はそれ以上の輻射源の使用により行なうことができる。
第2照射において所望の周波数の広がりを達成するために、比較的短い持続時間
例えばナノまたはマイクロ秒のオーダーのパルス(以後「マイクロパルス」と呼
ぶ)を用いるのが望ましくモしてesr遷移を飽和またはそれに近い状態に維持
することにより核スピン系の増大された母集団差を最適化するためには第2輻射
源を配置してマイクロパルス列を放出させ、隣接したマイクロパルスが間隔をお
きすぎてそのマイクロパルス間の期間中に電子スピン系が重大な縦緩和を起こし
許容しえないものとならないようにすることが望ましい。
また、特定の核(共鳴核以外のもの)におけるスピン遷移を励起することができ
る第3の輻射源を有するデカップリング装置を備えることによりesrスペクト
ルにおけるピークの数またはブロードピークの線幅を減少させることができる。
従って、不対電子のesrスペクトルにおける多重ピークは同じ分子中の電子ス
ピンと近くの非ゼロスピン核(遷移分裂核)との間の結合から生じうる。
遷移分裂核がMRI法のだめの共鳴核でない場合(例えばそれらが異なる等方性
である場合、またはもしそれらが同一の等方性ならば化学シフトがそれらのラー
モア周波数が第1照射によって励起されない同じ領域における共鳴核のそれより
十分に離れているようなものである場合)、不対電子スピンおよび遷移分裂核は
遷移分裂核のnn’+r遷移を遷移分裂核のラーモア周波数(上記したようにそ
れは共鳴核のラーモア周波数に近接していない)における高強度の照射で飽和す
ることによりデカップリングすることができる。このような飽和でesrスペク
トルにおける超微細構造は消失して単一のピークとなりモしてesr遷移は前記
で論じたように単一の第2輻射源を用いて容易に飽和することができる。この操
作モードのために、本発明の装置は第3照射を放出するための装置を備える必要
がある。第3照射は連続的にまたはパルスにしてもよく(または第2照射に関し
て初めての方で述べたように一連のマイクロパルス列で連続列の形態をとっても
よい)そして好適には笑質的に第2照射と同じ期間にわたって放出される。
従って第2輻射源(複数回)および存在するならば第3輻射源は第1輻射源と同
様に、好ましくはもしそれらがパルス源ならばパルスタイミング、パルス持続時
間、中心周波数、帯域幅および強度をそしてもしそれらがCWエミッターならば
中心周波数、帯域幅および強度を調節するための装置を備える。
試料は連続的にまt;は次の第1照射パルスシーケンスの開始パルス間の1つま
たはそれ以上の期間第2照射に暴露してもよい。好ましくは第2照射に対する暴
露は磁場勾配が試料に付与されない期間内であり、例えば各シーケンスの最終F
IDシグナル検出期間と次の第1照射の開始パルスとの間の遅延期間の少なくと
も1部好ましくはすべてである。
本発明により慣用の主磁場より低い磁場で十分な解像度を有する像が得られるた
めに、本発明の装置における一次磁石は所望ならば低磁場例えば0.002〜0
.1T特に約0.02Tまたは周囲磁場すなわち約0.5ガウスと同じ位の低磁
場で操作させるように配置してもよい。低磁場での操作は経済上の理由からだけ
でなく被検体のMW加熱を最小にしそして一般に磁場強度の減少にともなって増
大することが見出されている組織コントラストを改良するということでもまた特
に好ましい。
本発明の装置で特に好ましいのは慣用の像形成を同一の装置で!i!施すること
もできるようにするための増幅されたFIDと共に、またそれなしでいずれも操
作が出来得ることである。
本発明の装置は試料のMRIが実施されるように配置されそして特定の場合には
上記のような第2輻射源を備えることにより適合された慣用のMHI装置を簡単
に構成しうる。本発明の装置および方法の使用に包含されるMRI法はまた例え
ばバンクプロジェクションまl;は三次もしくは二次元フーリエ変換(3DFT
および2DFT)のような慣用の像形成法の何れか1つを含んでもよいが、しか
しこれらのうち後者の2つが一般に好ましい。
2DFTにおいて試料は強磁場(磁場方向はZ方向である)に置きそして平衡化
する。次いで小さな磁場勾配(スライス選択勾配: 5lice 5elect
ion gradient)を例えば2方向において付与しそしてスライス選択
勾配を主磁場に重ね合わせながら試料を所定の中心周波数、帯域幅および持続時
間のRFパルス(開始パルス)に暴露する。同時に中心周波数、帯域幅および主
磁場とスライス選択勾配との組み合わせは像帯域の位置および厚み、共鳴核がR
Fパルスによって励起されるスライス選択勾配に対して横向きである試料を通し
た断層撮影セクションを限定するのに役立つ。パルス持続時間により共鳴核の横
および縦磁化において得られる変化が決定される。 90’パルスを用いて、ス
ライス選択勾配およびRFパルスが同時に終了した後、次いで小磁場勾配(位相
コード化勾配)を短期間の間スライス選択勾配に対して横向きの方向例えばY方
向に付与して振動FIDシグナルの位相がシグナル源のY方向の位置に従属する
ようにしその結果FIDシグナルの位相における空間情報をコード化する。位相
コード化勾配が終了した後、前述の2つに垂直な方向(X方向)における第3小
磁場勾配(読取り勾配)を付与してFID周波数における空間情報をコード化し
、FIDシグナルを検出しそして時間の関数としてその強度を読取り勾配を付与
している間記録する。
検出されるFIDシグナルは像帯域全体を通して共鳴核から得られるシグナルの
組み合せである。もし簡単に言えばそれがxY面に伸びて配列された輻射源から
のシグナルの合計として観察される場合、各輻射源からの振動シグナルは共鳴核
の局部密度に依存した全体の強度、X方向の輻射源の位置に依存した周波数およ
びY方向の輻射源の位置に依存した位相を有する。
FIDシグナルが減衰した後読取り勾配を終了させそして平衡化しうる遅延時間
後スライス選択勾配を再び付与し、次のパルスシーケンスの開始RFパルスを適
用する。
像形成にはそれぞれ異なる強度または持続時間の位相フート化勾配を有する一連
のパルスシーケンスについてFTDシグナルの検出が必要とされそして上述のS
R像の場合、得られたデータの二次元フーリエ変換が空間情報を抜き出して二次
元像を構成することができる。
lR15Eなどのような種々の像形成技術または同時スライス、容量捕捉、バッ
クプロジェクションなどのような種々の像発生技術は当然種々のパルスおよび磁
場勾配の付与されたシーケンスを必要としそしてそのシーケンスは当該技術分野
において常用されている。
本発明の実施態様は実施例によってそして添付図面に関してさらに説明される。
添付図面中鎖1図は本発明のMRT装置の略斜視図でありそして第2図は第1図
の装置における第1および第2照射のエミッターの略斜視図である。
第1図において本発明の常磁性コントラスト剤が投与された試料2が電磁石3の
コイルの軸に置かれているMRI装置を示す。電磁石3に対するDC供給4から
の電力により強い主磁場例えば200ガウスの磁場が生じうる。
本装置はさらに第1および第2照射をそれぞれ放出するだめの共振器58よび6
を備える。共振器5は電力供給8から電力をかけられたRFI−ランシーバー7
に接続されそして共振器6は例えば導波管によって電力供1810がら電力をか
けられたマイクロ波発振器9に接続される。
マイクロ波発振器9は1より多くのesr遷移を励起するために1より多い最大
周波数を有するMW熱照射放出するよう配置してもよい。
共振器5および6によって放出される第1および第2照射の周波数選定、帯域幅
、パルス存続時間およびパルスタイミングは制御コンピューター118よびイン
タフェースモジュール18によって制御される。
コンピューター11はまた3対のへルムホルッコイル15.16および17(第
2図においてさらに詳しく示す)に対する電力源12.138よび14からの電
力供給をM?4する。コイル対15のコイルは電磁石3のコイルと同軸でありそ
してコイル対16および17のサドルコイルはそれら自体の軸が相互に垂直であ
りそしてZ軸に対して垂直の状態でその軸すなわちZ軸について対称的に配置さ
れている。コイル対15.16および17は像形成法の各種段階例えば二次元フ
ーリニ変換像形成時゛に主磁場に重ね合せられる磁場勾配を生じさせるt;めに
用いられそしてコイル対の動作およびMW発振器とRFトランシーバ−の動作の
だめのタイミングシーケンスはコンピューター11およびインタフェースモジュ
ール18によってffJ御される。
esrスペクトルにおいて多重線を有するコントラスト剤が用いられる場合、本
装置はまたRF発信機および電力供給(図示していない)に接続されそしてコン
ピューター11によって制御される別のRF共振器19(破線で示される)から
なるデカツブラーを備えてもよい。デカツプラーはコントラスト剤における非ゼ
ロスピン核の核スピン遷移を励起するよう選定された周波数で第3照射を放出す
べく動作されうる。
MRIの動作において電磁石3に対する電力供給が入力されると本質的に均一な
主磁場がそのコイル中の空潤内で発生する。電磁石3によって発生した主磁場の
大きさは像形成過程の間ずつと本質的に一定に維持される。
試料2、例えば患者をコイル空洞内に置きそして少し遅れて、例えば数秒後像形
成過程を開始できる。
インタフェースモジュール18はコイル対157:対する電力供給を短期間の間
印加し、その間Z軸に対して反対の方向へのコイル対15のコイルを通じたDC
電流により主磁場に付与されるZ方向におけるほぼ直線状の磁場勾配がもたらさ
れる。
コイル対15に電力が加えられている時間中に、インタフェースモジュール18
はRF)ランシーバー7を起動して共振器5がRFパルス例えば90°パルスを
放出させ、その結果そのラーモア周波数がRFパルスの周波数帯に相当するもの
であるそれらの共鳴核(一般にはプロトン)のnmr遷移を励起する。RFパル
スの持iff時間、強度、帯域幅および中心周波数はコンピューター11によっ
て設定されうる。所定の化学環境における所定の同位体に関して、ラーモア周波
数についての主要な決定要因は外部からかけた磁場の大きさであり、従ってRF
パルスは、2方向に横選択されツ;非ゼロ核スピン同位体(一般には水プロトン
)のMR遷移を効果的に励起するのに役立つ。
RFパルスの終了後、コイル対15における電流もまた終了しそしてほんの少し
遅れてインタフェースモジュールJ8はコイル対16に電力を加えて短期間の間
Y方向に磁場勾配を付与する。これは位相コード化勾配と呼ばれ、磁場勾配によ
り共鳴核のラーモア周波数がコイル対15に電力が加えられている時間の間Y方
向の像帯域を横切って直線的に変化させられる。位相コード化勾配の終了時にお
けるラーモア周波数のゆらぎを除去すると、像帯域の異なる輻射源領域から得ら
れるFIDシグナルに寄与する振動周波数は突質的に同じとなるよう戻されるが
、しかしこのような寄与による位相はY方向にそった特定の輻射源領域の位置に
依存する程度までシフトされる。
コイル対16への電流を切った後、インタフェースモジュール18は次いでコイ
ル対17に電力を加えてX方向に磁場勾配(読取勾配)を付与しモしてRF)ラ
ンシーバー7を再起動して試料からのFIDシグナルを検出する。
FIDシグナルはMR遷移がこの帯域のみにおいて共鳴核のI;めのRFパルス
によって励起されたため、像帯域内の核スピン系の横磁化から発生すると考えら
れている。上記のように、時間の関数としてのFIDシグナル強度はX方向およ
びY方向のそれぞれにおいての像帯域中の共鳴核の分布に関するコード化された
情報を含む。
FIDシグナル強度は系の位相がずれるにつれて時間とともに急速にしかも指数
関数的に下落し、そして読み取り勾配が付与されトランシーバ−7が試料からの
FIDシグナルを検出する期間は一般に非常に短く例えばミリ秒のオーダーであ
る。
像帯域のMR像を発生させるためにパルスおよび検出シーケンスを多数回、例え
ば64〜1 、024回繰り返す必要があり、各回において種々の大きさのまた
は持続時間の位相コード化勾配を生じさせる。しばしば、良いS/N比とするた
めに幾つかの例えば2〜4の同様に実施されたシーケンスについてのシグナルを
総計する。各セットのシーケンスについてのFIDシグナルはコンピューター1
11::よって標準二次元フーリュ変換アルゴリズムを用いて変換され所望の像
帯域の空間像を生成する。
慣用のMHIにおいて、パルスおよび検出シーケンスにおける単一のまたは最終
FIDシグナル検出期間の終了後そして引き続くスライス選択勾配の付与および
次のシーケンスの開始用RFパルスの放出前に、共鳴核が緩和されて平衡に近づ
くまで遅延期間、一般には秒のオーダーの間待つ必要があり、その結果FIDシ
グナル次いで新らしいRFパルスに十分な縦磁化を行なって、許容しうるS/N
比を得るのに十分に強める。
しかしながら、本発明の装置の動作において遅延期間続いて単一のまたは最終検
出期間は電子MRおよび核MR遷移間の結合により得られる増幅された核母集団
差の利用によって減少されうる。従って少なくとも各パルスシーケンスについて
の最終読み取り勾配の終了と次のシーケンスの開始用RFパルスの放出との間の
期間において、例えば約10m5〜10m5の期間中、インタフェースモジュー
ル18はMW発振器9を作動させて試料中のコントラスト剤における常磁性中心
のラーモア周波数に相当する中心周波数のMW熱照射なわちCW熱照射たは好ま
しくは照射パルス列を用いて試料に照射する。
常磁性コントラスト剤およびコントラスト剤のesr遷移のMW゛刺激の利用に
より達成しうるMRIにおけるコントラスト向上は下記の第1表に示す結果によ
り説明される。
表は0.02Tの一次磁石を用いる種々のMW出力レベルにおける溶媒中に安定
フリーラジカルの濃度を変化させた溶液を含有する管からなる試験試料について
のコントラスト向上値を示すものである。
コントラスト向上値はMW熱照射うけたおよびうけない飽和再生FEDシグナル
の「ピーク面積」の比として決定される。
使用した4種の溶媒は水、セロノルム(−Seronor叶)、溶存酸素の減少
した水(「デオキシ−azo」)および溶存酸素の減少したセロノルム(「デオ
キシ−セロノルム」)であ乙。溶存酸素濃度の減少は窯素を水またはセロノルム
中に約1分間バブリングすることにより達成される。
セロノルムはNycomed AS (ノルウェー国オスロ市)から入手しうる
人工ヒト血清である。
6・
6・
2 1.2530 50.0 12 152 2.5
30 58 16 2620 5 112.2
139.9 58.2 72.3KtNO(Sow)z 2
5 73Fremy’s 5alt 20 5 92 90
.3これらの化合物はすべて商業的に入手しうるものでありまたは本明細書に掲
げた文献に記載の方法を用いて製造することができる。
従って、要約すれば本発明はMRIに関して特に以下に掲げる点で新らしい可能
性を開くものである。
(i) 組織中にもともと存在する常磁性体を利用して像コントラストの向上
を図ることができる。このようなコントラストは特定の条件下で被検体にコント
ラスト剤を投与することなく達成しうるのですべての付随しI;毒性および排出
問題が避けられそしてコントラスト剤を送り込むのが困難な組織のコントラスト
を向上させるのが可能となるかもしれない。
(ii) 像捕捉時間がFl技術を用いた場合でも不当に解像度を低下するこ
となく減少される。
(ii) 磁場強度の減少した磁石が不当に解像度を低下することなく用いら
れる。
(iv) S/N比したがって空間解像度が像捕捉時間を不当に増加すること
なく高められ、それにより恐らくノイズによっておおい隠された他の姿が検出さ
れる。
(v) 常磁性物質を蓄積することのできる組iajこ関する像コントラスト
が非常に向上し、恐らくこのような組織に関して1よりずっと大きいコントラス
ト効果が達成される。
(vi) コントラスト向上は慣用のコントラスト剤を用いた場合より低いコ
ントラスト剤投与量または問題の組補正音の翻訳文提出書
(特許法第184条の8)
平成元年12月22日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)像形成される試料中の選択された核における核スピン遷移を励起するために 選定された周波数の第1照射を放出することのできる第1輻射源およびこの選択 された核からの自由誘導減衰シグナルを検出するための装置を備えた磁気共鳴像 発生装置において、さらにこの選択された核のうちの少なくとも一部の核スピン 遷移に結合した電子スピン遷移を励起するために選定された周波数の第2照射を 放出することのできる第2輻射源を含むことを特徴とする該装置。 2)検出した自由誘導減衰シグナルを試料の少なくとも一部の磁気共鳴像に変換 するための装置を備えそしてこの変換装置は第1および第2輻射源による第1お よび第2照射の放出に続いて検出される自由誘導減衰シグナルのみを用いて該像 を発生するようにアレンジされるものである請求項1に記載の叢装置。 3)第2輻射源が連続波としてまたはマイクロパルス列として第2照射を放出す るように配置されている請求項1および2の何れかの項に記載の装置。 4)第2輻射源は検出用装置が自由誘導減衰シグナルを検出する時間以外の時間 内に第2照射を放出するように配置されている請求項1〜3の何れかの項に記載 の装置。 5)第2輻射源がその周波数分布において少なくとも2つの最大値を有する第2 照射を放出するように配置されている請求項1〜4の何れかの項に記載の装置。 6)さらに核スピン遷移を励起するために選定された周波数の第3の照射を放出 することのできる第3輻射源からなるデカップリング装置を備えている請求項1 〜5の何れかの項に記載の装置。 7)さらに1台またはそれ以上の輻射源による照射放出のタイミング、持続時間 、周波数、強度、場合によっては周波数帯幅を調節するための装置を備えたもの である請求項1〜6の何れかの項に記載の装置。 8)0.5ガウス〜約0.02テスラの実質的に均一な磁場を発生するように配 置された一次磁石装置を備えたものである請求項1〜7の何れかの項に記載の装 置。 9)試料にかけられた磁場に磁場勾配を付与することのできる勾配発生装置を備 えたものである請求項1〜8の何れかの項に記載の装置。 10)試料中の選択された核における核スピン遷移を励起するために選定された 周波数の第1照射の一連のパルスシーケンスに試料を暴露し次いでこのシーケン スにおいて試料からの自由誘導減衰シグナルを検出することからなる試料の磁気 共鳴像を発生させる方法において、 さらにこの核のうちの少なくとも1部の核スピン遷移に結合した電子スピン遷移 を励起するために選定された周波数の第2照射にこの試料を暴露することを特徴 とする該方法。 11)試料が第2照射に暴露されるパルスシーケンスの間に検出される自由誘導 減衰シグナルのみを用いて像が発生するものである請求項10に記載の方法。 12)パルスシーケンスの間、試料は0.5ガウス〜約0.02テスラの磁場を 発生するように配置された一次磁石装置によって発生磁場内に保持されるもので ある請求項10および11の何れかの項に記載の方法。 13)造影剤が試料中に導入されしかもこの造形剤は線幅が1ガウスまたはそれ 未満である電子スピン共鳴遷移を有する常磁性物質からなるものでありそして第 2照射はこの電子スピン共鳴遷移を励起するために選定された周波数の照射から なるものである請求項10〜12の何れかの項に記載の方法。 14)造影剤が試料中に導入されしかもこの造影剤は線幅が100ミリガウスま たはそれ未満である電子スピン共鳴遷移を有する常磁性物質からなるものであり そして第2照射はこの電子スピン共鳴遷移を励起するために選定された周波数の 照射からなるものである請求項10〜13の何れかの項に記載の方法。 15)電子スピン共鳴遷移は1重線、2重線または3重線である請求項13およ び14の何れかの項に記載の方法。 16)造影剤が試料中に導入されしかもこの造形剤は生理学的に許容しうるニト ロキシド安定フリーラジカルである請求項10〜15の何れかの項に記載の方法 。 17)ニトロキシドは5〜7員の飽和またはエチレン性不飽和環内に存在するN O部分がそれに隣接した環上の位置がいずれも二重に置換された炭素原子で占め られ、残りの環上の位置のうち1つは炭素、酸素または硫黄原子で占められそし て残りの環上位置が炭素原子で占められている環状ニトロキシドが利用されるも のである請求項16に記載の方法。 18)ニトロキシドは下記に示す化合物から選択される化合物が利用されるもの である請求項17に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼19)常磁性物質が試料中に導入さ れて像形成される区域における濃度が1μM〜10mMとなるものである請求項 13〜18の何れかの項に記数の方法。 20)常磁性物質が導入されて像形成される区域における濃度が3〜9mMとな るものである請求項19に記載の方法。 21)被検体を選択された周波数の第1照射の一蓮のパルスシーケンスに暴露し 、その体内の選択された核における核スピン遷移を励起させ、次いでこのシーケ ンスにおいて被検体からの自由誘導減衰シグナルを検出することからなり、そし てさらに選定された周波数の第2照射にこの被検体を暴露して、選択された核の うちの少なくとも1部の核スピン遷移に結合した電子スピン遷移と励起させるこ とを含む、人間または動物の体の磁気共鳴像の方法において使用される造影剤の 製造のための生理学的に許容しうる常磁性物質の使用。 22)線幅が1ガウスまたはそれ未満である電子スピン共鳴遷移を有する生理学 的に許容しうる常磁性物質の請求項21に記載の使用。 23)線幅が100ミリガウスまたはそれ未満である電子スピン共鳴遷移を有す る生理学的に許容しうる常磁性物質の請求項22に記載の使用。 24)生理学的に許容しうるニトロキシド安定アリーラジカルの請求項21〜2 3の何れかの項に記載の使用。 25)5〜7員の飽和またはエチレン性不飽和環内に存在するNO部分がそれに 隣接した環上の位置がいずれもこ重に置換された炭素原子で占められ、残りの環 上の位置のうち1つは炭素、酸素または硫黄原子で占められそして残りの環上位 置が炭素原子で占められている生理学的に許容しうる環状ニトロキシド安定フリ ーラジカルの請求項24に記載の使用。 26)下記に示す化合物から選択されるニトロキシドの請求項25に記載の使用 。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼27)滅菌された生理学的に許容しうる液状 担体中における50〜500mMの濃度の生理学的に許容しうる環状ニトロキシ ド安定フリーラジカルからなり、しかもこのニトロキシドけ線幅が1ガウスまた はそれ未満である電子スピン共鳴遷移を有するものである造影剤。 28)自由誘導減衰シグナルとして高められた強度のプロトン磁気共鳴シグナル が検出されるものである請求項10〜20の何れかの項に記載の方法。
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