NO334035B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et hyperpolarisert kontrastmiddel for magnetresonansundersøkelse - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et hyperpolarisert kontrastmiddel for magnetresonansundersøkelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO334035B1 NO334035B1 NO20003251A NO20003251A NO334035B1 NO 334035 B1 NO334035 B1 NO 334035B1 NO 20003251 A NO20003251 A NO 20003251A NO 20003251 A NO20003251 A NO 20003251A NO 334035 B1 NO334035 B1 NO 334035B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agent
- polarization
- solid
- contrast agent
- omri contrast
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 title claims description 70
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 142
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims description 85
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 claims description 11
- -1 triarylmethyl radical Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 47
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 8
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1[O] XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000860173 Myxococcus xanthus C-factor Proteins 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005308 ferrimagnetism Effects 0.000 description 1
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005307 ferromagnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical class O=* 0.000 description 1
- 230000005408 paramagnetism Effects 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1815—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions compo-inhalant, e.g. breath tests
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
- G01R33/282—Means specially adapted for hyperpolarisation or for hyperpolarised contrast agents, e.g. for the generation of hyperpolarised gases using optical pumping cells, for storing hyperpolarised contrast agents or for the determination of the polarisation of a hyperpolarised contrast agent
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/62—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using double resonance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- General Induction Heating (AREA)
- Magnetic Ceramics (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en hyperpolarisert løsning av et middel for magnetresonansundersøkelse av et menneske eller en ikke-menneskelig animalsk kropp.
Magnetresonansavbildning (MRI) er en diagnostisk metode som har blitt spesielt attraktiv i medisinen fordi den ikke medfører fysisk inngrep og ikke innebærer å utsette pasienten for potensielt skadelig stråling som f.eks. røntgenstråler.
For å oppnå effektiv kontrast mellom MR-bilder av de forskjellige vevstypene i et subjekt har det lenge vært en kjent praksis å gi subjektet MR-kontrastmidler (f.eks. basert på paramagnetiske metaller) som gir relaksasjonstider for MR-avbildningskjernene i de sonene de føres inn i eller samler seg. Kontrastforbedring er også oppnådd ved å utnytte "Overhausereffekten", som går ut på at en esr-overgang i en paramagnetisk substans (heretter benevnt som et OMRI-kontrastmiddel) som er ført inn i kroppen forbindes med kjernespinnsysternet til avbildningskjernene (EP0355884). Overhausereffekten (også kalt dynamisk kjernepolarisasjon) kan i vesentlig grad øke populasjonsforskjellen mellom eksiterte spinntilstander og grunntilstandene for utvalgte kjerner og dermed forsterke MR-signalintensiteten med en faktor på et hundre eller mer, slik at OMRI-bilder kan dannes raskt og med et relativt svakt magnetfelt. De fleste OMRI-kontrastmidler som er fremlagt til dato er radikaler som brukes til å polarisere
avbildningskjernene i kroppen.
Det utvikles i dag teknikker som involverer polarisering av midler som inneholder MR-avbildningskj erner utenfor kroppen, før de føres inn og MR-signalene måles. Slike teknikker kan innebære bruk av polariseringsmidler, for eksempel konvensjonelle OMRI-kontrastmidler eller hyperpolariserte gasser for polarisering utenfor kroppen av MR-avbildningskjerner som kan føres inn i kroppen. Med polariseringsmiddel menes alle midler som egner seg for å utføre polarisering av et MR-avbildningsmiddel.
Ex vivo polarisering et MR-avbildningsmiddel er beskrevet i publikasjonen Mason Publications,Hampshire, 28, vol. 348, no.33, 1 April 1993.
Polarisering utenfor kroppen har blant annet den fordelen at det er mulig å unngå å føre inn alt, eller stort sett alt polariseringsmidlet i prøven som skal undersøkes og allikevel oppnå den ønskede polarisasjonen. På grunn av dette er metoden mindre begrenset av fysiologiske faktorer som giftighet, biologisk nedbrytbarhet og om midlet kan føres inn i kroppen enn OMRI-kontrastmidler som skal brukes inne i kroppen.
Man har nå funnet at de metodene for magnetresonansavbildning som innebærer en teknikk som utføres utenfor kroppen kan forbedres ved å bruke polariserte MR-avbildningsmidler med kjerner som kan sende ut magnetresonanssignaler i et homogent magnetfelt (f.eks. slike MR-avbildningskj erner som<13>C eller<19>F) og kan vise en lang Tx-relaksasjonstid, fortrinnsvis også en lang T2-relaksasjonstid. Slike midler vil heretter bli benevnt som "høy-Ti-midler". Typisk vil molekylene i et høy-Ti-middel inneholde MR-avbildningskjerner i en andel som er større enn den naturlige andelen av disse kjernene i de nevnte molekylene (d.v.s. midlet vil være anriket på de nevnte kjernene).
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en hyperpolarisert løsning av et høy-Ti-middel for magnetresonansundersøkelse av et menneske eller en ikke-menneskelig animalsk kropp, hvor nevnte fremgangsmåte omfatter: - å hyperpolarisere en fast prøve av et høy-Ti-middel ved dynamisk kjernepolarisering med et OMRI kontrastmiddel; hvori nevnte høy-Ti-middel er i fast form under polariseringen og i nær kontakt med nevnte OMRI kontrastmiddel som også er i fast form; nevnte OMRI kontrastmiddel og nevnte høy-Ti-middel er tilstede som en sammensetning under polariseringen; og nevnte dynamisk kjernepolarisering effektueres ved å bestråle elektronspin i nevnte OMRI kontrastmiddel ved lav temperatur og sterkt magnetisk felt; - eventuelt, separere alt eller en del av nevnte OMRI kontrastmiddel fra nevnte høy-Ti-middel; og - oppløse den hyperpolariserte faste prøve av nevnte høy-Ti-middel i et fysiologisk aksepterbart løsningsmiddel, for administrering til nevnte menneske eller ikke-menneskelig animalsk kropp;
hvori nevnte høy-Ti-middel inneholder kjerner egnet for magnetresonansavbilding og har en Ti-verdi i nevnte løsning ved en feltstyrke i området 0,01-5 T og en temperatur i området 20-40 °C på minst 5 sekunder.
Med "hyperpolarisert" mener vi polarisert i en grad som ligger over den som opptrer ved romtemperatur og 1 T, fortrinnsvis polarisert til en polarisasjonsgrad over 0,1 %, helst 1 %, gjerne 10 %.
Polarisasjonen er gitt ved likningen: p - |^a*y?{ t -mp j^vMffliIJW * »P1
som ved likevekt er lik:
hvor
Na er antall spinn i kjernespinntilstand a (f.eks. + H); Np er antall spinn i kjernespinntilstand P (f.eks. - H);
y er det gyromagnetiske forholdet for den angjeldende isotopkjernen, f.eks. 13C;
h er Plancks konstant dividert med 2ti;
B0er magnetfeltet;
k er Boltzmanns konstant; og
T er temperaturen i kelvin.
P har altså en maksimalverdi på 1 (100 % polarisasjon) og en minimumsverdi på 0 (0 % polarisasjon).
Med "fysiologisk aksepterbart løsningsmiddel" mener vi et løsningsmiddel, en løsningsmiddelblanding eller en løsning som aksepteres av den menneskelige eller ikkemenneskelige animalske kroppen, f.eks. vann, vandige løsninger som saltvann, perfluorkarboner m.m.
Hvis nevnte høy-Ti-middel beholder polarisasjonen når den transporteres i et magnetfelt ved lav temperatur, kan midlet hyperpolariseres på et sted som ligger langt borte fra stedet det skal brukes og transporteres dit i et magnetfelt ved lav temperatur og løses og brukes der.
I den ovennevnte realiseringen er magnetfeltet fortrinnsvis sterkere enn 10 mT, spesielt sterkere enn 0,1 T, helst sterkere enn 0,5 T, gjerne sterkere enn 1 T. Med "lav temperatur" mener vi fortrinnsvis lavere enn 80 K, helst lavere enn 4,2 K, gjerne lavere enn 1 K.
Hvis den hyperpolariserte løsningen som dannes beholder polarisasjonen når den transporteres i et magnetfelt, er magnetfeltet fortrinnsvis sterkere enn 10 mT, spesielt sterkere enn 0,1 T, helst sterkere enn 0,5 T, gjerne sterkere enn 1 T.
En ytterligere realisering av oppfinnelsen gir en metode som beskrevet ovenfor hvor det er et magnetfelt til stede under oppløsningstrinnet. I denne siste realiseringen er magnetfeltet fortrinnsvis sterkere enn 10 mT, spesielt sterkere enn 0,1 T, helst sterkere enn 0,5 T, gjerne sterkere enn 1 T.
Egnede høy-Tx-midler kan inneholde slike kjerner som f.eks. protoner. Men andre kjerner med kjernespinn forskjellig fra null kan være nyttige (f.eks.<19>F,<3>Li,<1>3C,15N,2<9>Si eller31P, såvel som 1H) , fortrinnsvis<1>H, 13C, 15N,1<9>F,<29>Si eller<31>P, spesielt<13>C og<15>N. I dette tilfellet vil MR-signalene som bildet genereres utfra stamme hovedsakelig fra høy-Ti-midlet selv. Likevel kan det være tilstrekkelig signifikant overføring av magnetisering til protonene til at det er mulig å utføre<1>H-MRI på protonene i mediet hvis det polariserte høy-Ti-midlet finnes i høy konsentrasjon i media for innføring i kroppen. Tilsvarende kan det polariserte høy-Ti-midlet ha tilstrekkelig signifikant effekt på protonene i kroppen til at man kan utføre konvensjonell<1>H MR I på disse protonene.
Hvis MR-avbildningskjernene er noe annet enn et proton (f.eks.<13>C eller<19>F) vil det stort sett ikke bli noen interferens fra bakgrunnssignaler (siden den naturlige forekomsten av<13>C og<19>F er neglisjerbar) og bildekontrasten vil derfor være fordelaktig høy. Dette gjelder spesielt hvis høy-Ti-midlet selv er anriket over den naturlige andelen. Metoden i henhold til oppfinnelsen har derfor den fordelen at den kan gi signifikant romlig vekting til et bilde som den danner.
I virkeligheten betyr innføringen av et polarisert høy-Ti-middel til en utvalgt region av en prøve (f.eks. ved injeksjon) at kontrasteffekten kan lokaliseres til den regionen. Den nøyaktige virkningen avhenger selvsagt av graden av biologisk fordeling i det tidsrommet da høy-Ti-midlet fortsatt er signifikant polarisert. Generelt kan spesifikke kroppsvolumer (d.v.s. interessante regioner som blodkarsystemet eller spesifikke organer som hjernen, nyrene, hjertet eller leveren) som midlet føres inn i defineres med forbedrede signal/støy-egenskaper (spesielt kontrast/støy) for de resulterende bildene i disse volumene.
I en realisering kan et "nativt bilde" av prøven (f.eks. kroppen) (d.v.s. et som er opptatt før høy-T].-midlet gis eller et som er opptatt for det gitte høy-Ti-midlet uten forutgående polarisering som ved et konvensjonelt MR-eksperiment) genereres for å gi strukturell (f.eks. anatomisk) informasjon som man kan legge bildet som er tatt opp i metoden i henhold til oppfinnelsen over. Et "nativt bilde" er generelt ikke tilgjengelig hvis<13>C eller<19>F er avbildningskjernen på grunn av den lave forekomsten av 13C og<19>F i kroppen. I dette tilfellet kan man ta opp et proton-MR-bilde for å skaffe den anatomiske informasjonen som<13>C- eller<19>F-bildet kan legges over.
Høy-Ti-midlet kan generelt være fast, flytende eller i gassform, og det må selvsagt være fysiologisk aksepterbart eller kunne fremskaffes i en fysiologisk aksepterbar form som kan innføres i kroppen. Foretrukne høy-Ti-midler er løselige i vandige media (f.eks. vann) og er selvsagt ikke-giftige hvis de skal brukes in vivo.
Det er gunstig hvis høy-Ti-midlet når det først er polarisert vil holde seg polarisert tilstrekkelig lenge til at avbildningsprosedyren kan utføres uten for mye hastverk. Generelt vil høy-Ti-midlet i formen som kan innføres i kroppen (f.eks. i injeksjonsløsning) opprettholde tilstrekkelig polarisasjon hvis det har en Ti-verdi (ved feltstyrke 0,01-5 T og temperatur i området 20-40 °C) på minst 5 sekunder, fortrinnsvis minst 10 sekunder, spesielt 30 sekunder eller lengre, helst 70s eller mer, gjerne 100s eller mer (for eksempel ved 37 °C i vann ved 1 T og en konsentrasjon på minst 1 mM). Høy-Ti-midlet kan med fordel være et middel med lang T2relaksasjonstid.
Den lange Ti-relaksasjonstid for visse<13>C-kjerner er spesielt fordelaktig og visse høy-Ti-midler som inneholder<13>C-kjerner vil derfor foretrekkes for bruk i den foreliggende metoden. Karbonets y-faktor er omtrent Va av y-faktoren for hydrogen, noe som fører til en Larmor-frekvens på omtrent 10 MHz ved 1 T. Rf-absorpsjonen og refleksjoner inne i en pasient er dermed fordelaktig mindre enn ved vann-(proton-)avbildning. Signal/støyforholdet er funnet å være uavhengig av MRI-feltstyrken hvis den tilsvarende frekvensen er høyere enn noen få MHz. Det foretrekkes at det polariserte høy-Ti-midlet har en effektiv<13>C-kjernepolarisasjon som tilsvarer den man oppnår ved termisk likevekt ved 300K i et felt på 0,1 T eller mer, fortrinnsvis 25 T eller mer, spesielt 100 T eller mer, helst 5000 T eller mer (for eksempel 50 kT).
Når elektronskyen til et gitt molekyl vekselvirker med atomer i vevet omkring det, forandres skjermingen for det atomet som er ansvarlig for MR-signalet, slik at MR-frekvensen endrer seg ("den kjemiske forskyvningen"). Når molekylet gjennomgår stoffskiftereaksjoner i kroppen vil den kjemiske forskyvningen endre seg og høy-Ti-midler i forskjellige kjemiske omgivelser kan visualiseres hver for seg med pulser som er følsomme for den kjemiske forskyvningen. Hvis frekvensforskjellen mellom molekyler med høy-Ti i forskjellige omgivelser er 10 Hz eller mer, fortrinnsvis 20 Hz eller mer, spesielt 150 Hz eller mer (tilsvarende 3,5 ppm eller mer ved 1 T) , kan de to komponentene eksiteres hver for seg og visualiseres i to bilder. Man kan da bruke standard eksitasjonspulser som er selektive for den kjemiske forskyvningen. Hvis frekvensseparasjonen er mindre kan de to komponentene ikke separeres ved hjelp av frekvensselektive rf-pulser. Faseforskjellen som oppstår under tidsforsinkelsen etter eksitasjonspulsen og før deteksjonen av MR-signalet kan da brukes til å separere de to komponentene. Metoder med fasesensitiv avbildningspulssekvens (Dixon, Radiology, 1984, 153: 189-194 og Sepponen, Mag Res. Imaging, 3, 163-167, 1985) kan brukes til å danne bilder som visualiserer forskjellige kjemiske omgivelser eller forskjellige metabolitter. Den lange T2-relaksasjonstiden som kan være et karaktertrekk for et høy-Ti-middel vil under disse omstendighetene gjøre det mulig å bruke lange ekkotider (TE) og likevel få et høyt signal/støyforhold. En viktig fordel med høy-Ti-midlene som brukes i den foreliggende metoden er altså at de viser en kjemisk forskyvning som er avhengig av den lokale sammensetningen av kroppen som de er lokalisert i. Foretrukne høy-Ti-midler vil (ved 1 T) vise en kjemisk forskyvning på mer enn 2 ppm, fortrinnsvis mer enn 10 ppm, avhengig av om høy-Ti-midlet er lokalisert inne i eller utenfor blodkarsystemet. Mer foretrukne høy-Ti-midler vil vise en kjemisk forskyvning på mer enn 2 ppm, fortrinnsvis mer enn 10 ppm, pr. 2 pH-enheter eller pr. kelvin eller når de gjennomgår stoffskiftereaksjoner. Høy-Ti-midler som inneholder polariserte<13>C-kjerner
(eller<15>N-kjerner) viser store endringer i kjemisk forskyvning som reaksjon på fysiologiske endringer (f.eks. pH, p02, pC02, redokspotensial, temperatur eller ionekonsentrasjon av for eksempel Na<+>, K<+>, Ca<2+>) eller stoffskifteaktivitet og kan derfor brukes til å overvåke disse parameterne.
Faste høy-Ti-midler (f. eks.<13>C- eller<15>N-anrikede materialer) kan ha svært lange Ti-relaksasjonstider og foretrekkes derfor spesielt for bruk i den foreliggende metoden. Ti-relaksasjonstiden kan være flere timer i massiv form, men dette kan reduseres ved oppmaling til kornstørrelse og/eller tilsetning av paramagnetiske forurensninger, f.eks. molekylært oksygen. De lange relaksasjonstidene for faste stoffer har den fordelen at de gjør det mulig å utføre prosedyren med mindre hastverk og er spesielt fordelaktig fordi det gjør det mulig å lagre eller transportere det polariserte faste høy-Ti-midlet før farmasøytisk formulering og bruk. I en realisering kan det polariserte høy-Ti-midlet lagres ved lav temperatur, f.eks. i frosset tilstand og før det gis til subjektet kan det raskt varmes opp til fysiologisk temperatur med konvensjonelle metoder som bestråling med infrarødt lys eller mikrobølger eller ganske enkelt ved å tilsette varmt, sterilt medium, f.eks. fysiologisk saltvann.
For bruk i kroppen kan man løse et polarisert fast høy-Ti-middel i media for innføring i kroppen (f.eks. vann eller fysiologisk saltvann), føre det inn i et subjekt og utføre konvensjonell MR-avbildning. Det foretrekkes derfor at faste høy-Ti-midler er lettløselige (f.eks. vannløselige) for å gjøre formuleringen lettere. Fortrinnsvis bør høy-Ti-midlet være løselig i en fysiologisk aksepterbar bærer (f.eks. vann eller Ringers løsning) til en konsentrasjon på minst 1 mM med en hastighet på 1 mM/3Tieller mer, helst 1 mM/2Tieller mer, gjerne 1 mM/Tieller mer. Hvis det faste høy-Ti-midlet er frosset kan mediet for innføring i kroppen oppvarmes, fortrinnsvis i en slik grad at temperaturen i mediet etter blandingen er nær 37 °C.
Et polarisert høy-Ti-middel kan gis (enten alene eller sammen med andre komponenter som f.eks. andre høy-Ti-midler) i væskeform. Polarisasjonen holder seg vesentlig bedre i et væskemedium enn i et gassmedium. Mens Ti og T2generelt er kortere for væsken er T2<*->effekten på grunn av diffusjon IO<5>ganger mindre signifikant for væsken. For gassformige høy-Ti-midler må man generelt bruke avbildningssekvensene FLASH eller GRASS, men for væsker er det mulig å bruke mer effektive avbildningssekvenser. For eksempel har væsker generelt langsommere diffusjon, slik at det blir mulig å bruke sekvenser som ekkoplanaravbildning (EPI). Den totale teknikken vil være raskere og gi bedre oppløsning (voxelstørrelse < 1 mm) enn konvensjonelle metoder (voxelstørrelse omtrent 1-5 mm) med de opptakstidene man får i dag. Den vil gi gode bilder ved alle feltstyrker, også i lavfeltmaskiner (f.eks. 0,01-0,5 T).
Hvis ikke det hyperpolariserte midlet skal lagres (og/eller transporteres) ved lav temperatur og i et magnetfelt, er det ønskelig at det polariserte høy-Ti-midlet gis raskt og at MR-målingen følger like etterpå, siden oppfinnelsens metode bør utføres mens den hyperpolariserte løsningen av høy-Ti-midlet ennå er signifikant polarisert. Den foretrukne innføringsmåten for det polariserte høy-Ti-midlet er parenteral f.eks. ved bolusinjeksjon, ved intravenøs, intraarteriell eller peroral injeksjon. Injeksjonstiden bør være ekvivalent med 5 Ti eller mindre, fortrinnsvis 3 Txeller mindre, helst Ti eller mindre, gjerne 0,1 Ti eller mindre. Lungene kan avbildes med spray, f.eks. aerosolspray.
Høy-Ti-midlet bør fortrinnsvis være anriket med kjerner (f.eks.<15>N og/eller<13>C) som har en lang Tx-relaksasjonstid. Foretrukket er<13>C-anrikede høy-Ti-midler som har<13>C i en bestemt posisjon (eller mer enn én bestemt posisjon) i en andel som er større enn den naturlige, d.v.s. over omtrent 1 %. Det foretrekkes at en slik enkelt karbonposisjon har 5% eller mer13C, 10% eller mer foretrekkes mer, 25% eller mer foretrekkes spesielt, 50% eller mer foretrekkes mer spesielt, over 99% (f.eks. 99.9%) foretrekkes enda mer spesielt.13C-kjernene bør fortrinnsvis utgjøre >2% av alle karbonatomene i forbindelsen. Høy-Ti-midlet er13C-anriket i en eller flere karbonyl- eller kvartærkarbonposisjoner, siden en<13>C kjerne i en karbonylgruppe eller i visse kvartære karboner typisk kan ha en Ti-relaksasjonstid på mer enn 2 sekunder, fortrinnsvis mer enn 5 sekunder, helst mer enn 30 sekunder. Fortrinnsvis bør den<13>C-anrikede forbindelsen være deuteriummerket, spesielt inntil<13>C-kjernen.
Den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å tilveiebringe en sammensetning som innbefatter en hyperpolarisert løsning av en polarisert forbindelse som er anriket på<13>C,<15>N,<19>F,<29>Si,<31>P eller<X>H, sammen med en eller flere fysiologisk aksepterbar bærere eller hjelpesubstanser.
Ytterligere et aspekt av den foreliggende oppfinnelsen kan bli anvendt for å tilveiebringe et kontrastmiddel som innbefatter en hyperpolarisert løsning av et polarisert høy-Ti-middel anriket på<13>C-,<15>N-,<19>F-,<29>Si-,<31>P- eller ^-kjerner som har en Tx-relaksasjonstid på 2 sekunder eller mer i løsning under magnetfelt på 0,005-10 T, sammen med en eller flere fysiologisk aksepterbare bærere eller hjelpesubstanser.
Foretrukne<13>C-anrikede forbindelser er slike hvor<13>C-kjernen er omgitt av en eller flere kjerner som ikke er MR-aktive, f.eks. 0, S, C eller en dobbeltbinding. Spesifikt foretrukne<13>C-anrikede midler er<13>C03<2>~ og H<13>C03~ (natriumsalt for injeksjon og kalsium- eller kaliumsalt for polarisering).
Foretrukne er også de følgende typene av forbindelser (<*>angir<13>C-anrikede posisjoner): (1) karboksylforbindelser med 1 til 4 karboksylgrupper:
(hvor R representerer en hvilken som helst rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonenhet, fortrinnsvis et sterkt substituert karbonatom, helst et kvartært karbon) og estere, isomerer, spesielt stereoisomerer og rotamerer, av disse, (2) substituerte mono- og biarylforbindelser:
(hvor hver gruppe R eller R' uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, et jodatom, et<19>F-atom eller en hydrofil gruppe M som kan være en hvilken som helst av de ikke-ioniserende gruppene som konvensjonelt brukes til å forbedre vannløseligheten innen trijodfenyl-røntgenkontrastmidler, for eksempel en rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe, fortrinnsvis en Ci_5-gruppe, hvor eventuelt en eller flere CH2- eller CH-enheter er erstattet med oksygen- eller nitrogenatomer og eventuelt substituert med en eller flere av gruppene okso, hydroksy, amino, karboksylderivater og oksosubstituerte svovel- og fosforatomer).
Spesielle eksempler på gruppe M er
polyhydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl og hydroksypolyalkoksyalkyl og grupper bundet til fenylgruppen via en amidbinding som f.eks. hydroksyalkylaminokarbonyl, N-alkyl-hydroksyalkylaminokarbonyl og bis-hydroksyalkylaminokarbonyl. Blant slike M-grupper
foretrekkes de som inneholder 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, spesielt 1, 2 eller 3, hydroksygrupper, f.eks.
-CONH-CH2CH2OH
-CONH-CH2CHOHCH2OH
-CONH-CH (CH2OH)2
-CON(CH2CH2OH) 2
samt andre grupper som
-CONH2
-CONHCH3
-OCOCH3
-N (COCH3) H
-N (COCH3) Ci-3-alkyl
-N (COCH3)-mono-, bis- eller tris-hydroksy-Ci-4-alkyl
-N (COCH2OH)-mono-, bis- eller tris-hydroksy-Ci_4-alkyl
-N(COCH2OH)2
-CON(CH2CHOHCH2OH) (CH2CH2OH)
-CONH-C (CH2OH) 3 og
-CONH-CH (CH2OH) (CHOHCH2OH) .
Generelt vil M-gruppene fortrinnsvis hver inneholde en polyhydroksy-Ci-4-alkylgruppe, som f.eks. C1-4-alkylgrupper substituert med 1, 2, 3 eller 4 hydroksylgrupper (f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2,3-bishydroksypropyl, 1,3-bishydroksyprop-2-yl, 2,3,4-trihydroksybutyl og 1,2,4-trihydroksybut-2-yl) eventuelt bundet til fenylringen via en CO-, SO- eller S02~gruppe (f.eks. COCH2OH eller S02CH2OH) .
Foretrukne forbindelser er slike hvor to eller tre R-grupper som ikke ligger inntil hverandre i C6R5~gruppen eller hver C6R5-gruppe er jod og minst en, og fortrinnsvis to eller tre, R-grupper i CeRs-gruppen eller hver CeRs-gruppe er M- eller Mi-grupper, hvor hver M uavhengig av hverandre er en ikke-ionisk hydrofil gruppe, hver Mi uavhengig av hverandre representerer en Ci-4-alkylgruppe substituert med minst en hydroksylgruppe og eventuelt bundet til fenylringen med en karbonyl-, sulfon- eller sulfoksidgruppe, og minst en R-gruppe, fortrinnsvis minst to R-grupper og helst minst en R-gruppe i C6R5-gruppen eller hver C6R5-gruppe, er en Mx-gruppe. Spesielt foretrukket er forbindelsene som fremlegges i WO-A-96/09282.
(3) sakkarider:
(4) ketoner:
(hvor R og R' er som definert ovenfor)
(5) urinstoffderivater: (6) amider: (7) aminosyrer:
og peptider og proteiner merket i karbonylposisjonen, spesielt de som er kjent for å kunne brukes til å målsøke tumorceller. Av proteinene foretrekkes albumin spesielt. Polymerer er også nyttige, spesielt proteiner med lav giftighet (f.eks. polylysin) og med mange karboksylgrupper (f.eks. polyglutaminsyre). De følgende aminosyrene foretrekkes spesielt: (8) karbonater: (9) nukleotider: (10) tracere:
og (11) forbindelser som:
(hvor R representerer en av de konvensjonelle sidegrenene som egner seg bruk i røntgenkontrastmidler og A representerer I, D, OR, RC=0 eller 19F)
I definisjonene over er R, R', R'' og R''' en hvilken som helst egnet substituent, fortrinnsvis en substituent bundet av en ikke-magnetisk kjerne, hvis ikke noe annet er spesifisert.
De helt eller delvis deutererte eller<19>F-analogene av disse forbindelsene foretrekkes spesielt.
Visse av the ovennevnte<13>C-anrikede forbindelsene er nye og utgjør et ytterligere aspekt av oppfinnelsen. Forbindelser som er vannløselige foretrekkes spesielt.
Generelt foretrekkes<13>C-anrikede aminosyrer og alle kjente kontrastmidler innen områdene
røntgenkontrastmidler og MRI kontrastmidler (chelatdannermidlene uten det metalliske motionet, f.eks. konvensjonelle Gd chelatdannere uten Gd) som høy-Ti-midler. Mellomstadier i normale stoffskiftesykluser som sitronsyresyklusen, f.eks. fumarsyre og pyrodruesyre foretrekkes for avbildning av stoffskifteaktiviteten.
Tx-verdier for<13>C-anrikede forbindelser som kan brukes i oppfinnelsen er rapportert i litteraturen eller kan bestemmes rutinemessing. Eksempler er:
(a) ikke vannløselige (d.v.s løselige i et organisk løsningsmiddel) (b) vannløselige
Generelt sett kan hyperpolarisering utføres ved tre metoder som er nærmere omtalt nedenfor. Metoden ifølge oppfinnelsen er dog begrenset til fremgangsmåten ifølge krav 1 som omfatter hyperpolarisering av en faststoffprøve av et høy-Tl middel ved dynamiskkjernepolarisering effektuert av et OMRI kontrastmiddel, hvor høy-Tl middelet er i fastfase under polariseringen og i nærhet med OMRI kontrastmiddelet som også er i fastfase.
Hvis man bruker metoden i henhold til oppfinnelsen bør den graden av polarisasjon som oppnås være tilstrekkelig til at høy-Ti-midlet kan oppnå en diagnostisk effektiv kontrastforbedring i prøven uansett hvilken form det har når det føres inn. Generelt er det ønskelig å oppnå en grad av polarisasjon som er minst dobbelt så høy som feltet MRI utføres i, fortrinnsvis minst 10 ganger så høy, spesielt minst 100 ganger så høy og gjerne minst 1000 ganger så høy, f.eks. 50 kT.
I metoden ifølge oppfinnelsen, som definert ved krav 1, er OMRI kontrastmiddelet og høy-Tl middelet tilstede som en sammensetning under polariseringen.
Dynamisk kjernepolarisering kan oppnås med tre mulige mekanismer: (1) Overhausereffekten, (2) den faste effekten og (3) varmeblandingseffekten (se A. Abragam og M. Goldman, Nuclear Magnetism: order and disorder, Oxford University Press, 1982) . Overhausereffekten er en relaksasjonsdrevet prosess som finner sted når elektron-kjerneinteraksjonen er tidsavhengig (på grunn av varmebevegelser eller relaksasjonseffekter) i samme tidsskala som den inverse Larmorfrekvensen for elektroner eller kortere. Relaksasjonsforplantning mellom elektron og kjerne fører til en utveksling av energi med gitteret, noe som gir forbedret kjernepolarisering. Den totale forbedringen avhenger av den relative styrken til den skalare og dipolare elektron-kjerneinteraksjonen og mikrobølgeenergien. For statiske systemer virker både den faste effekten og varmeblandingseffekten. Ved den faste effekten bestråles elektronspinnsystemet med en frekvens som tilsvarer summen av eller differansen mellom Larmorfrekvensene til elektronet og kjernen. Zeemanreservoaret i kjernen absorberer eller sender ut energidifferansen og spinntemperaturen modifiseres, noe som gir en forbedret kjernepolarisasjon. Effektiviteten avhenger av sannsynligheten for ellers forbudte overganger som er tillatt som følge av blanding av kjernetilstander på grunn av ikke-sekulære ledd av den dipolare interaksjonen mellom elektron og kjerne. Varmeblandingen oppstår når det elektron-elektron-dipolare reservoaret kommer i termisk kontakt med Zeeman-reservoaret i kjernen. Dette skjer når linjebredden til den karakteristiske elektronresonansen er av samme orden som kjernens Larmorfrekvens. Relaksasjonsforplantning fra elektron til elektron mellom spinn hvor energidifferansen er lik kjernens Zeemanenergi absorberes eller sendes ut av det elektroniske dipolarreservoaret og endrer spinntemperaturen og øker kjernepolarisasjonen. For varmeblandingseffekten kan både de forbudte og de tillatte overgangene være involvert.
Der polariseringsmidlet er et OMRI-kontrastmiddel, kan metoden enkelt utføres ved å bruke en første magnet for å lage det polariserende magnetfeltet og en andre magnet for å lage det primære magnetfeltet for MR-avbildning. Den samme magneten kan brukes til begge formålene. Figur 1 av de vedlagte illustrasjonene er en skjematisk fremstilling av en apparatur som egner seg for utføre den første realiseringen av oppfinnelsen. En frittstående polariseringsmagnet (1) eventuelt sammen med et filter omgir en EPR-resonator (2) som gir opphav til kjernepolariseringen. En beholder (3) som inneholder en pumpe brukes til å frakte kontrastsammensetningen som leveres til et subjekt (4) med en forsyningslinje (5). Subjektet befinner seg inne i en konvensjonell MR-
skanner (6).
I den ovennevnte apparaturen kan man bruke en dielektrisk resonator i den dynamiske
kjernepolariseringsprosessen. Generelt krever den dynamiske kjernepolariseringen et volum med et ganske sterkt høyfrekvent magnetfelt og et tilhørende elektrisk felt som er gjort så svakt som mulig. En dielektrisk resonator kan brukes til å lage et foretrukket feltarrangement hvor de magnetiske feltlinjene er formet som strå i et nek hvor et elektrisk felt danner sirkler omtrent som tråden som binder neket sammen. Et feltarrangement av dette typen kan være dannet av en av flere ringer eller rør av et materiale med høy dielektrisk konstant og lavt tap. Det er kjent at et slikt rør vil vise forskjellige elektromagnetiske resonanstilstander. En av de dominerende tilstandene har den ønskede egenskapen at det sirkulerer et elektrisk felt rundt røraksen innenfor veggen og at dette feltet er lik null ved aksen og over alt vinkelrett på den. Magnetfeltet derimot er konsentrert om røraksen og hovedsakelig rettet parallelt med den. Det er praktisk å anbringe sammensetningen som skal polariseres inne i resonatoren som i sin tur plasseres inne i en metallboks med en klaring som typisk er av samme størrelsesorden som resonatoren, og eksiteres til ønsket resonans med en koblingssløyfe eller liknende. Metallboksen sikrer at den elektromagnetiske energien ikke lekker bort ved utstråling. Figur 2 av de vedlagte illustrasjonene viser en dielektrisk resonator (1) (med en rotasjonssymmetrisk akse (2)) inne i en metallboks (3).
Et alternativ til den dielektriske resonatoren er et resonanskammer som det er kjent flere typer av. Et enkelt og effektivt resonanskammer er en metallboks, f.eks. en sylindrisk metallboks. En egnet tilstand er kjent som TM1,1,0 som danner et magnetfelt vinkelrett på aksen til kammeret. Det er mulig å eksitere to slike tilstander i det samme kammeret ved den samme frekvensen og danne felt som står vinkelrett på hverandre. Ved å arrangere dem slik at de har en 90<0>faseforskjell kan man danne et roterende felt som er spesielt effektivt for å utføre dynamisk polarisering med et minimum av spredningstap i prøven. Det er også kjent tilstander med liknende feltfordelinger for kamre av andre fasonger, f.eks. rektangulære hulrom.
Sammensetningen kan også fordeles på flere kamre under det dynamiske kjernepolariseringstrinnet. Den kan typisk fordeles i parallelle kanaler som frembringes for eksempel ved hjelp av parallelle skilleplater, skiver eller rør, gjerne rør som er åpne i endene. Det elektriske tapet (virvelstrømmer) i sammensetningen som forårsakes av magnetfeltet, reduseres ved å dele opp sammensetningen i mindre volumer ved hjelp av elektrisk isolerende barrierer, fortrinnsvis plassert vinkelrett på feltet. Hvis sammensetningen befinner seg i et sylindrisk kar omgitt av en dielektrisk resonator som beskrevet ovenfor, vil de the isolerende barrierene være plan som går radialt fra aksen til veggen av karet. Et enklere og mer praktisk arrangement er å polarisere sammensetningen i en beholder som inneholder en mengde tynnveggede rør av en isolator som kvarts, glass eller plast. Dette har den fordelen at det reduserer det elektriske tapet i sammensetningen slik at et større volum sammensetning kan polariseres for den samme mengden elektromagnetisk kraft. Veggene, de indre, de ytre eller begge rørene kan på tilsvarende vis fungere som substratet som OMRI-kontrastmidlet er bundet til slik at trykk mot en ende av beholderen kan tvinge det polariserte, stort sett OMRI-kontrastmiddelfrie, flytende høy-Ti-midlet ut av beholderen, for eksempel med en forsyningslinje til subjektet (pasienten) som gjennomgår en MR-undersøkelse.
Det understrekes at i metoden ifølge oppfinnelsen kan man gjøre bruk av alle kjente OMRI-kontrastmidler som er i stand til å polarisere et høy-Ti-middel i en slik grad at man oppnår en diagnostisk effektiv kontrastforbedring i prøven som høy-Ti-midlet føres inn i. Hvis OMRI-kontrastmidlet er et paramagnetisk fritt radikal, kan radikalet enkelt fremstilles inne i prøven utfra en stabil radikalforløper med et konvensjonelle fysiske eller kjemiske radikaldannelsestrinn like før polariseringen, eller alternativt ved å bruke ioniserende stråling. Dette er spesielt viktig hvis radikalet har kort halveringstid. I disse tilfellene vil radikalet normalt ikke kunne brukes om igjen og kan gjerne kasseres så snart separasjonstrinnet i metoden i henhold til oppfinnelsen er fullført.
I faste stoffer vil det foretrekkes å utføre dynamisk kjernepolarisering ved å bestråle et elektronspinn ved lav temperatur og sterkt magnetfelt. Spesielle eksempler på dynamisk kjernepolarisering i faste høy-Ti-midler er: (1) 15N-Ala-merket T4-lysosom og 13C-glycin i frossede vandige løsninger av 60:40 glyserol/vann med det frie radikalet 4-amino-TEMPO som kilde for elektronpolariseringen (D.A. Hall, D. Maus, G. Gerfen og R.G. Griffin, Science, 1997), forbedringer på ca. 50 og 100 ble funnet, henholdsvis ved 5T og 40K, (2) karboksy-13C-merket glycin i frosset vannløsning av 60:40 glyserol/vann med TEMPO som det frie radikalet. Det ble oppnådd en forbedring på 185 ved 5 T og 14 K (G.J. Gerfen, L.R. Becerra, D.A. Hall, R.G. Griffin, R.J. Temkin, D.J. Singel, J. Chem. Phys. 102(24), 9494-9497 (1995), (3) Dynamisk polarisering av protoner og deuteroner i 1,2-etandiol dopet med Cr-komplekser ved 2,5 T. Den resulterende polarisasjonsgraden er 80 % (W. De Boer og T.O Niinikoski, Nucl. Instrum. Meth. 114, 495
(1974) .
Et valgt OMRI-kontrastmiddel vil selvsagt fortrinnsvis vise en lang halveringstid (fortrinnsvis minst en time), lange relaksasjonstider (Tieog T2e) , høy relaksivitet og få ESR-overgangslinjer. De paramagnetiske oksygenbaserte, svovelbaserte eller karbonbaserte organiske frie radikalene eller magnetiske partiklene som omtales i WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711 eller WO-A-96/39367 vil dermed egne seg som OMRI-kontrastmidler.
Imidlertid er ikke OMRI-kontrastmidler som er nyttige begrenset til paramagnetiske organiske frie radikaler. Partikler som viser de magnetiske egenskapene paramagnetisme, superparamagnetisme, ferromagnetisme eller ferrimagnetisme kan også være nyttige som OMRI-kontrastmidler, i likhet med andre partikler som har assosierte frie elektroner.
Superparamagnetiske nanopartikler (f.eks. nanopartikler av jern eller jernoksid) kan være spesielt nyttige. Magnetiske partikler har den fordelen fremfor organiske frie radikaler at de har høy stabilitet og en sterk elektron-/kjernespinnkobling (d.v.s. høy relaksivitet), noe som gir høyere
Overhauserforbedringsfaktorer.
Høy-Txmidlet bør fortrinnsvis gis i fravær av alt eller stort sett alt OMRI-kontrastmidlet. Det foretrekkes at man fjerner minst 80 % av OMRI-kontrastmidlet, spesielt 90 % eller mer, helst 95 % eller mer, gjerne 99 % eller mer. Generelt er det ønskelig å fjerne så mye OMRI-kontrastmiddel som mulig før innføringen for å forbedre den fysiologiske aksepterbarheten og øke Ti. Foretrukne OMRI kontrastmidler for bruk i den første realiseringen av metoden i henhold til oppfinnelsen er slike som raskt og enkelt kan separeres fra det polariserte høy-Ti-midlet med kjente metoder som diskutert nedenfor. Men hvis OMRI-kontrastmidlet er ikke-giftig kan man hoppe over separasjonstrinnet. En fast (f.eks. frosset) sammensetning som inneholder et OMRI-kontrastmiddel og et høy-Ti-middel som er utsatt for polarisering kan løses raskt i saltvann (f.eks. varmt saltvann) og blandingen
injiseres like etterpå.
I separasjonstrinnet er det ønskelig å fjerne stort sett alt OMRI-kontrastmidlet fra sammensetningen (eller i det minste redusere det til en fysiologisk aksepterbar konsentrasjon) så raskt som mulig. Det er kjent mange fysiske og kjemiske separasjons- og ekstraksjonsmetoder som kan brukes til å separere OMRI-kontrastmidlet raskt og effektivt fra høy-Ti-midlet. Åpenbart foretrekkes separasjonsmetoder som kan utføres raskt og spesielt slike som gir separasjon på mindre enn et sekund. I denne hensikten kan det være fordelaktig å bruke magnetiske partikler (f.eks. superparamagnetiske partikler) som OMRI-kontrastmiddel, siden det vil være mulig å gjøre bruk av de magnetiske egenskapene til partiklene for å oppnå rask separasjon med kjente metoder. Tilsvarende kan OMRI-kontrastmidlet eller partikkelen hvis de er bundet til en fast nodul enkelt separeres fra væsken (d.v.s. hvis den faste perlen er magnetisk) med et egnet ytre magnetfelt.
For å gjøre separasjonen av OMRI-kontrastmidlet og høy-Ti-midlet lettere foretrekkes det spesielt at kombinasjonen av dem er et heterogent system, f.eks. en tofasevæske, en suspensjon av en fast substans i væske eller et fast substrat med relativt høyt overflateareal i en væske, f.eks. en fast substans i form av noduler, fibre eller ark nedsenket i et flytende høy-Ti-middel. I alle tilfellene må diffusjonsavstanden mellom høy-Ti-midlet og OMRI-kontrastmidlet være tilstrekkelig liten til at man oppnår en effektiv Overhauserforbedring. Visse OMRI-kontrastmidler er partikkelformet i utgangspunktet, f.eks. de ovennevnte paramagnetiske partiklene og superparamagnetiske midlene. Andre kan være immobilisert på, absorbert i eller bundet til et fast substrat eller en underlagssubstans (f.eks. en organisk polymer eller uorganisk matriks som en zeolitt eller et silisiummateriale) med konvensjonelle midler. Sterk kovalent binding mellom OMRI-kontrastmidlet og fast substrat eller underlagssubstans generelt legge begrensninger på hvor effektivt midlet blir til å oppnå den ønskede Overhausereffekten, og derfor foretrekkes det at en eventuell binding mellom OMRI-kontrastmidlet og det faste substratet eller underlagsmaterialet er svak slik at OMRI-kontrastmidlet fortsatt kan rotere fritt. OMRI-kontrastmidlet kan bindes til et substrat/underlagsmateriale som er uløselig i vann før polariseringen eller OMRI-kontrastmidlet kan festes/bindes til substratet/underlagssubstansen etter polariseringen. OMRI-kontrastmidlet kan da separeres fra høy-Ti-midlet, f.eks. ved filtrering før det føres inn i subjektet. OMRI-kontrastmidlet kan også være bundet til et vannløselig makromolekyl og OMRI-kontrastmidlet/makromolekylet kan separeres fra høy-Ti-midlet før det gis til subjektet.
Hvis kombinasjonen av et OMRI-kontrastmiddel og høy-Ti-midlet er et heterogent system vil det være mulig å bruke de forskjellige fysiske egenskapene av fasene til å separere med konvensjonelle metoder. Hvis for eksempel en fase er vandig og den andre ikke-vandig (fast eller flytende) kan det være mulig ganske enkelt å dekantere av den ene fasen. Alternativt, hvis OMRI-kontrastmidlet er fast eller et fast substrat (f.eks. en nodul) suspendert i et flytende høy-Ti-middel, kan det faste separeres fra væsken med konvensjonelle midler f.eks. filtrering, gravimetri, kromatografi eller sentrifugering. OMRI-kontrastmidler kan også inneholde lipofile enheter og dermed separeres fra høy-Ti-midlet ved å føres over eller gjennom et fiksert lipofilt medium, eller OMRI-kontrastmidlet kan være kjemisk bundet til en lipofil fast nodul. Høy-Ti-midlet ifølge oppfinnelsen er i fast (f.eks. frosset) tilstand under polariseringen og i nær kontakt med et fast OMRI-kontrastmiddel. Etter polariseringen kan det løses i varmt vann eller saltløsning eller smeltes og fjernes fra OMRI-kontrastmidlet hvis dette er giftig og ikke kan
føres inn i kroppen.
En separasjonsteknikk gjør bruk av en kationbytterpolymer og et kationisk OMRI-kontrastmiddel, f.eks. et triarylmetylradikal med påhengte karboksylatgrupper. Alternativt kan man felle OMRI-kontrastmidlet ved surgjøring av løsningen til omtrent pH 4. Separasjon kan så utføres for eksempel ved filtrering og deretter nøytralisering. En alternativ metode innebærer å tilsette ioner som fører til felling av ioniske OMRI-midler, som så kan filtreres fra.
Visse OMRI kontrastmidler, som f.eks. triarylmetylradikalet, kan ha en affinitet for proteiner. En sammensetning som inneholder et OMRI-kontrastmiddel med proteinaffinitet kan etter polariseringen føres gjennom eller over et protein på en form som eksponerer et stort overflateareal for midlet f.eks. i partikkelform eller overflatebundet form. På grunn av bindingen til proteinet kan dermed OMRI-kontrastmidlet fjernes fra sammensetningen.
Hvis et hydrofilt høy-Ti-middel er i fast (f.eks. frosset) form kan det alternativt bringes i kontakt med et hydrofobt OMRI-kontrastmiddel som er løst i en organisk væske med en smeltetemperatur som er høyere enn høy-Ti-midlets. Blandingen fryses og polariseringen utføres. Etter polariseringen varmes blandingen opp og det faste OMRI-kontrastmidlet fjernes sammen med løsningsmidlet det er løst i. Høy-Ti-midlet vil forbli hyperpolarisert i et signifikant tidsrom i frossen tilstand og kan transporteres over lange distanser før det løses i vann eller saltløsning for injeksjon.
Generelt kan hyperpolarisering av kjerner effektueres ved en hyperpolarisert gass eller ved anvendelse av et kraftig felt. Disse to eksempler er besrevet i det følgende selv om de ikke utgjør en utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse.
Hyperpolarisering av kjerner kan effektueres ved en hyperpolarisert gass. Dette eksempelet omfatter:
(a) hyperpolarisere en hyperpolariserbar gass før, under og etter at et høy-Ti-middel er ført inn i den for å forårsake kjernepolarisering av det nevnte høy-Ti-midlet, (b) løse det nevnte høy-Ti-midlet i et fysiologisk aksepterbart løsningsmiddel,
Med hyperpolariserbar gass menes en gass med spinndreiemoment forskjellig fra null som kan gjennomgå en elektronovergang til en eksitert elektrontilstand og deretter spontant går tilbake til grunntilstanden. Avhengig av hvilken overgang som pumpes optisk og helisiteten av lyset kan man oppnå en positiv eller negativ spinnhyperpolarisering (opptil 100 %). Eksempler på gasser som egner seg for bruk i den andre realiseringen av oppfinnelsens metode er edelgassene He (f.eks.<3>He eller<4>He) og Xe (f.eks. 129Xe) , fortrinnsvis He, spesielt<3>He. Alkalimetalldamper kan også brukes f.eks. av Na, K, Rb, Cs. Blandinger av gassene kan også brukes eller den hyperpolariserbare gassen kan brukes i flytende eller fast form. Betegnelsen hyperpolariserbar gass dekker også alle gasser med kjernespinn forskjellig fra null som kan polariseres ved optisk pumping og er fortrinnsvis<129>Xe eller 3He.
Det vil forstås at den hyperpolariserte gassen kan overføre polarisasjon til kjernespinnsystemet til et høy-Ti-middel direkte eller indirekte. Hvis høy-Ti-midlet skal polariseres indirekte med vanndamp er det en fordel at det er vannløselig.
Hvis høy-Ti-midlet polariseres i gassform er det gunstig (for separasjon fra den hyperpolariserte gassen og for innføring i kroppen) at det raskt kan overføres til flytende eller fast form. Dette har i tillegg den fordelen at det gir en vesentlig økning av T1. Hvis det høye trykket og den høye temperaturen i gassblandingen fjernes, vil den raskt avkjøles og kondenseres. Ytterligere avkjøling er mulig for eksempel ved å bringe det polariserte høy-Ti-midlet i kontakt med en kald
overflate.
I ett eksempel føres en hyperpolarisert væske eller gass, f.eks.<129>Xe, ved høyt trykk og/eller lav temperatur gjennom a kolonne av fast<13>C-anriket og/eller<19>F-anriket høy-Ti-middel inntil det nesten er oppnådd stabil polarisasjon av det faste stoffet. Generelt kan man bruke hvilke som helst av de ovennevnte<13>C-anrikede midlene.
I et annet eksempel fryses/krystalliseres en hyperpolarisert gass på den faste/frosne overflaten til et fast høy-Ti-middel som er fremstilt med så stort overflateareal som mulig. Blandingen kan transporteres før det tilsettes varmt medium som kan innføres i kroppen (f.eks. saltløsning) og fysiologisk temperatur oppnås før injeksjonen.
<129>Xe-gass kan fremstilles i makroskopiske kvanta i en sterkt spinnpolarisert tilstand. På grunn av den begrensede løseligheten og reaksjonstregheten til xenon er det interessant å overføre polarisasjonen til andre kj erner.
Den kan også dannes ved å bestråle et polariseringsmiddel, f.eks. med en stråling som stimulerer overganger i elektronspinnresonansen (f.eks. mikrobølgestråling). Dette kan resultere i en metode for magnetresonansundersøkelse av en prøve, fortrinnsvis en menneskelig eller ikkemenneskelig animalsk kropp, den nevnte metoden innbefatter å: i) danne fast hyperpolarisert<129>Xe ved å bestråle et polariseringsmiddel for å forårsake dynamisk kj ernepolarisering.
I den ovennevnte metoden er det nevnte polariseringsmidlet fortrinnsvis en substans som inneholder et uparet elektron, for eksempel nitroksid, trifenylmetyl, Cr(V) eller den ovennevnte OMRI-midlene.
Det har vært vist betydelig interesse for den nye teknikken MR-lungeavbildning med hyperpolariserte gasser som<3>He og<129>Xe som inhalerte kontrastmidler. Men fremstillingen av disse gassene i hyperpolarisert form er både arbeids- og tidkrevende. I dag kan<3>He, som interessen konsentrerer seg mest om for øyeblikket, fremstilles med en hastighet på noen få liter i timen. Men hvis hyperpolariseringen kunne gjøres i væskefase eller fast fase kunne det være mulig å øke produksjonshastigheten atskillig. Å bruke bare "rå kraft" (millikelvintemperaturer og magnetfelt >10 T) ville være ekstremt dyrt, men "dobbelt rå kraft", d.v.s. bestråling av frosset Xe i nærvær av et fritt radikal (metallion, trifenylmetylradikal, nitroksid etc.) ved en forholdsvis moderat temperatur (noen få K) ville være en mer gjennomførbar metode. Man ville tilsette radikalet enten i ren form eller bundet til en matriks. Etter bestrålingen ville oppvarming av prøven frigjøre den hyperpolariserte gassen og deretter kunne man kondensere og bestråle en ny porsjon Xe. Siden hyperpolariseringen i dette tilfellet utføres på fast Xe, burde muligheten for å produsere store mengder gass være betydelig.
Den viktigste relaksasjonsmekanismen for fast 129Xe er spinnutveksling med den raskt relakserende<131>Xe, hovedkomponenten i naturlig xenon. Det gyromagnetiske forholdet for<129>Xe og 131Xe skiller seg fra hverandre med en faktor på fire. Normalt er linjebreddene til resonansene for faste stoffer av en størrelsesorden på noe få kHz. Hvis forskjellen i Larmor-frekvens er av samme størrelsesorden som linjebredden, vil polarisasjonen av kjernene raskt nå likevekt. Anta at vi har en kald (kaldere enn frysepunktet for xenon, omtrent 150 K, avhengig av trykket), finfordelt (noen mikrometers kornstørrelse) , prøve av en<13>C-merket substans med en lang Ti i fast form og lar hyperpolarisert xenon danne rim på pulveret. Hvis denne operasjonen utføres i et magnetfelt av egnet styrke vil
1<29>Xe og<13>C overlappe og spinn-f lip-f lop' ene for Xe og C blir effektive og bringer polarisasjonen mellom xenon og karbon i likevekt. Xenonet kan så pumpes ut og prosessen
gjentas til man oppnår en passende polarisasjonsgrad. Hvor sterkt det egnede magnetfeltet er avhenger av de eksakte linjeformene, men hvis man går ut fra linjebredder av størrelsesorden 5-10 kHz, som er helt normal for faste stoffer, er det optimale feltet omtrent 10 mT, typisk for feltstyrken utenfor en NMR-magnet eller en liten leketøysmagnet. Grunnlaget for dette er at toppfrekvensen for linjen er avhengig av feltet, mens linjebredden stort sett er uavhengig av feltet.
Figur 3 viser hvordan et slikt system oppfører seg ved forskjellig feltstyrke. En viktig faktor å regne med er at alle kjernene i prøven må tas i betraktning. Denne metoden vil fungere for overføring fra<129>Xe til<13>C og
kanskje til<29>Si, men man venter ikke at det fungerer med<15>N, som har en resonansfrekvensen nærmere<131>Xe enn<129>Xe. Det vil være forstyrrelser fra kvadrupolare kjerner som<23>Na,<79>Br,81Br,<127>I og en rekke overgangsmetaller, som alle har resonansfrekvenser i nærheten av karbon.
For å danne en hyperpolarisert gass utsettes gassen først for en utladning eller andre eksiteringsmidler (f.eks. en egnet radiofrekvens) som gir en metastabil uparet elektronspinntilstand og blir så optisk pumpet (f.eks. med laser) med en egnet frekvens for å danne elektronhyperpolarisering. De forskjellige metodene man kan bruke til å oppnå dette er vel kjent, og beskrives bl.a. i US-A-5545396.
Foretrukne hyperpolariserbare gasser er slike som raskt og enkelt kan separeres fra det polariserte høy-Ti-midlet. Edelgasser er spesielt nyttige på grunn av de svært lave kokepunktene og reaksjonstregheten. Fortrinnsvis vil den valgte gassen ha en lang halveringstid for hyperpolariserbarheten (fortrinnsvis minst 1000 sekunder, spesielt minst 4000 sekunder og gjerne 8000 sekunder eller mer).
En hyperpolarisert gass kan hvis man ønsker det lagres lenge i hyperpolarisert tilstand. Dette oppnås ved å oppbevare gassen ved en svært lav temperatur,
fortrinnsvis i frosset tilstand.
For å gjøre det lettere å separere den hyperpolariserbare gassen fra høy-Ti-midlet kan kombinasjonen av de to med fordel være et heterogent system, f.eks. kan høy-Ti-midlet være et fast stoff eller en væske ved romtemperatur. I alle tilfeller må diffusjonsavstanden mellom høy-Ti-midlet og gass, væske eller fast stoff være så liten at det er mulig å oppnå an effektiv polarisering.
I separasjonstrinnet er det ønskelig å fjerne stort sett all den hyperpolariserbare gassen fra sammensetningen (eller i det minste å redusere den til fysiologisk aksepterbar konsentrasjon) så raskt som mulig. Hvis man ønsker det kan gassen benyttes om igjen, noe som kan være av betydning på grunn av prisen på edelgasser. Mange kjente fysiske og kjemiske separasjons- eller ekstraksjonsmetoder kan brukes til å utføre rask og effektiv separasjon av den hyperpolariserbare gassen fra høy-Ti-midlet. Det er klart at separasjonsmetoder som foretrekkes er slike som kan utføres raskt og spesielt slike som gir separasjon i en brøkdel av relaksasjonstiden Ti til høy-Ti-midlet.
I et ytterligere eksempel utføres
kjernepolarisering av MR-avbildningskjernene utenfor kroppen ved hjelp av sterke magnetfelt som beskrevet i US-A-5479925 (GEC) og US-A-5617859 (GEC). US-A-5479925 fremlegger en metode for å danne MR-angiogram hvor et kontrastmiddel føres gjennom en liten, sterk polariseringsmagnet utenfor kroppen for å lage en sterk longitudinell magnetisering i midlet før det gis til subjektet. Det er imidlertid ingen omtale eller antydning av muligheten for å bruke høy-Ti-midler til å oppnå en forbedret effekt.
Generelt kan polarisering av en MR-avbildningskj erne oppnås ved termodynamisk likevektsinnstilling ved lav temperatur og sterkt magnetfelt. Hvis kontrastmidlet som skal brukes er en fast substans (f.eks. krystallinsk), kan den føres inn i et magnetfelt ved svært lav temperatur. Under disse forholdene er Ti svært lang (typisk mange timer eller måneder) og derfor bruker midlet uakseptabelt mye tid på å oppnå termodynamisk likevekt. Hvis kontrastmidlet gjennomgår små bevegelser i gradientfeltet, for eksempel fordi det utsettes for et magnetfeltgradient og ultralyd eller på grunn av relativ bevegelse inne i gradientfeltet, vil Ti synke. Når man oppnår termodynamisk likevekt vil alle kjernene i kontrastmidlet være sterkt polarisert i forhold til romtemperatur og til normale magnetfelt som brukes i MRI. Denne fremgangsmåten har den fordelen at kontrastmidlet kan fjernes fra magneten og transporteres ferdig til bruk dit hvor det skal brukes. Det er en fordel, men ikke avgjørende, at transporten kan skje ved en forholdsvis lav temperatur (f.eks. ved temperaturen til flytende nitrogen). Ti for det faste høy-Ti-kontrastmidlet vil være lang nok til at det kan transporteres ved romtemperatur før bruk.
En av de viktigste forhindringene for å bruke såkalt 'rå kraft'-polarisering som en metode for å hyperpolarisere prøver er de lange Ti-verdiene ved lav temperatur og sterke magnetfelt, typisk flere uker ved temperaturer under 1 K. Imidlertid er det funnet at det er mulig å benytte seg av at Ti er ikke-lineært avhengig av feltstyrken for å forkorte tiden som går med til relaksasjon ved gradvis økning av det ytre magnetfeltet.
Som nevnt ovenfor er det av stor interesse å fremskaffe hyperpolariserte injiserbare kontrastmidler. Teoretisk er den enkleste måten å lage et sterkt spinnpolarisert materiale på å avkjøle det til en svært lav temperatur i et sterkt magnetfelt og la prøven innstille seg i termisk likevekt. Det viktigste praktiske problemet med å bruke denne metoden er tiden som kreves for å oppnå den termiske likevekten. Ved temperaturer under 1 K kan tidskonstanten for den prosessen, Ti,
beløpe seg til uker.
Tidskonstanten for longitudinell kjernerelaksasjon, Ti, har en kvadratisk avhengighet av feltstyrken i faste stoffer:
hvor Tif0er tidskonstanten for relaksasjon uten noe ytre magnetfelt, c er en konstant og B er det ytre magnetfeltet.
Magnetiseringshastigheten for prøven, dM/dt, vil dermed ved en gitt feltstyrke være gitt av:
hvor Mmaxer magnetiseringen av prøven etter fullstendig relaksasjon i det endelige feltet. Siden tidskonstanten er ikke-lineært avhengig av feltet vil det være mulig å oppnå en sterkere magnetisering ved et gitt tidspunkt ved å regulere det ytre magnetfeltet konstant slik at magnetiseringshastigheten hele tiden er så stor som mulig. Eksempelet som vises i de vedlagte figurene 4 og 5 ble valgt for å simulere hvordan karbonylkarbonet oppfører seg i fast natriumacetat. Ti ved 7 T er 1700 sekunder og Tif0er omtrent 5 sekunder. Tiden som går med til å oppnå samme magnetiseringsgrad som etter 1700 sekunder ved et konstant felt på 7 T reduseres til 1390 sekunder, en reduksjon på nesten 20%, som lett kunne redusere tiden for likevektsinnstilling med en uke ved millikelvintemperaturer. Figur 5 viser den optimaliserte felt-rampen, mens figur 6 viser de ventede verdiene utfra en numerisk integrasjon av likningen for dM/dt som er gitt ovenfor. Denne prosessen vil gjelde for alle kjerner med spinn, men vil være mest interessant for forbindelser med lang Ti.
Som nevnt ovenfor er en av de viktigste hindringene for å bruke såkalt 'rå kraft'-polarisering som en metode for å hyperpolarisere prøver er de lange Ti-verdiene som er funnet ved lav temperatur og sterkt magnetfelt, typisk flere uker ved temperaturer under 1 K. Det er mulig å bruke teknikken lavfeltmatching til å øke relaksasjonshastigheten og polarisasjonsgraden til kjernespinn i faste stoffer ved lav temperatur. Dette har i tillegg den fordelen at en 'rå kraft'-polarisator ikke trenger å ha noen radiofrekvenselektronikk.
Det er velkjent at forskjellige kjerner i det samme molekylet vil relaksere med forskjellige tidskonstanter. En måte å påskynde polariseringen av den interessante<13>C-kjernen på og samtidig oppnå en bedre polarisasjon er å bruke polarisasjonsoverføring fra det hurtig relakserende protonet til det langsomt relakserende karbonet, en metode som brukes rutinemessing i NMR-spektroskopi for faste stoffer. På grunn av den store forskjellen i gyromagnetisk forhold mellom protonet og<13>C, er energiforskjellen stor og derfor overføres polarisasjonen sakte. Det gyromagnetiske forholdet for protonet er omtrent fire ganger så stort som for karbon. Situasjonen kan forbedres ved hjelp av en prosedyre som kalles spinnlåsing under Hartman-Hahn-betingelser. Spinnlåsing (90x-lang pulsy) ved begge kjernene hvor amplityden (Bi) for den lange pulsen tilfredsstiller Hartman-Hahn-betingelsen:
hvor yH er det gyromagnetiske forholdet for hydrogen, yC er det gyromagnetiske forholdet for karbon, Bin er eksitasjonsfeltet for protoner og BiCeksitasjonsfeltet for karbon.
Dette gir gjensidig matchende flip-flop for spinnene. Siden dette er en spinn-spinn-prosess foregår den vanligvis på en tidsskala av omtrent 100 u,s til noen få ms.
Et problem med dette er at det er nødvendig å bruke radiofrekvenselektronikk og dessuten må homogeniteten av magnetfeltet være høy nok til å tillate presise pulsvinkler. En måte å omgå dette problemet på er følgende: En omtrentlig måte å beskrive Hartman-Hahn betingelsen på er å si at spinndiffusjonen er effektiv når resonanslinjene til de to kjernene overlapper hverandre. Anta at substratet er et fast stoff som har linjebredde ved halv topphøyde på 5 kHz. Denne linjebredden forårsakes av dipolar sammenkobling og er uavhengig av det eksternt magnetfeltet. Hartman-Hahn-betingelsen omformuleres nå som følger. Effektiv spinndiffusjon finner sted når toppunktene av de to resonansene ligger kortere fra hverandre enn summen av linjebreddene ved halv topphøyde. Feltet hvor denne betingelsen er tilfredsstilt utledes som følger.
Resonansfrekvensen v er gitt av:
hvor y er det gyromagnetiske forholdet og B0er det ytre magnetfeltet. Den ønskede separasjonen, v, var 5 kHz:
Kombinasjon av likning (1) og (2) gir: som kan omskrives til:
Dette feltet ligger innenfor en faktor 3 av jordmagnetismen, noe som betyr at hvis prøven fjernes fra polariseringsmagneten i noen få sekunder vil polariseringen innstille seg på en likevekt mellom karbon og hydrogen i en tidsskala som likner T2, slik at det vil være rikelig med tid til å sette prøven tilbake inn i magneten igjen før Ti-relaksasjonen blir signifikant, selv om man må ta i betraktning at Ti forkortes dramatisk for faste stoffer i svake magnetfelt. Men den vil aldri bli så kort som T2.
Denne fremgangsmåten kan gjentas etter at protonene er repolarisert igjen, slik at karbonpolariseringen suksessivt bygges opp igjen inntil spinntemperaturen til de to kjernene blir den samme. Protonene i fast natriumacetat har en Ti på 31 sekunder ved romtemperatur mens Txfor karbonylkarbonet i den samme prøven er 1700 sekunder. Hvis denne forskjellen kunne brukes i fullt monn ville polariseringstiden kunne forkortes med en faktor på 55. Generelt relakserer fluor enda raskere enn protoner, og det ville kunne la seg gjøre å inkludere et fluoratom i kontrastmiddelmolekylet som et internt relaksasjonsmiddel.
Det er også mulig å bruke kvadrupolare kjerner i denne prosessen. Natriumionene i fast natriumacetat har en Ti på 1,7 sekunder ved romtemperatur. Natrium har et gyromagnetisk forhold som ligger bare litt over karbon, noe som betyr at likevektsinnstillingen skjer i et mye sterkere magnetfelt, i dette tilfellet ved 8,9 mT, en feltstyrke som man kan finne omtrent 15 cm over kjøleenheten til en 7 T NMR-magnet. Dette er til stor hjelp for rask polarisering av prøver ved lav temperatur, men er også et problem ved lagring av polariserte prøver. Det magnetiske lagringsfeltet må være sterkt nok til at man unngår overlapping av resonansene til den ønskede kjernen og eventuelle hurtigrelakserende kvadrupolare kjerner. Det er kjent at dette fenomenet er årsaken til den raske relaksasjonen av frosset 129-xenon i et svakt magnetfelt, hvor spinndiffusjonen til det kvadrupolare 131-xenon blir effektiv.
Vi har også muligheten for å overføre polarisasjon fra uparede elektroner til karbon. På grunn av den store forskjellen i det gyromagnetiske forholdet krever dette et mye svakere felt enn jordmagnetismen for å bli effektivt. Et så svakt felt krever at prøven flyttes til et magnetisk skjermet område. En måte å oppnå dette på er å ha en liten magnet med omvendt polaritet et stykke langs polaritetsaksen til hovedspolen. Med nøyaktig design kan feltene bringes til å oppheve hverandre midt i den lille magneten.
Den magnetiske feltstyrken bør være så høy som mulig, fortrinnsvis >1 T, spesielt 5 T eller mer, gjerne 15 T eller mer. Temperaturen bør være svært lav, f.eks. 100 K eller mindre, fortrinnsvis 1 K eller mindre, spesielt 1 mK eller mindre.
En prosess for å fremstille polariserte høy-Ti-midler kan omfatte å: (a) utsette et høy-Ti-middel for et sterkt magnetfelt (f.eks. 1 T eller mer) ved lav temperatur (f.eks. 100 K eller mindre), (b) utsette midlet for en Ti-forkortende effekt for å innstille termodynamisk likevekt ved den nevnte lave temperaturen.
Den Ti-forkortende effekten kan tilveiebringes ved å utsette midlet for en variabel magnetfeltgradient, men den kan også fås ved å tilsette magnetisk materiale (f.eks. paramagnetiske, superparamagnetiske eller ferromagnetiske materialer) til midlet mens det utsettes for den lave temperaturen, rotere feltet til et felt som tillater polarisasjonsoverføring, gradvis øke den magnetiske feltstyrken med en slik hastighet at polarisasjonsøkningen i høy-Ti-midlet blir maksimal, gradvis senke temperaturen med en slik hastighet at polarisasjonsøkningen i høy-Ti-midlet blir maksimal eller tilsette et materiale med uparede elektroner mens høy-Ti-midlet utsettes for den nevnte lave temperaturen,. Mulige Ti-f orkortende midler er Gd og NO, men det foretrekkes å bruke 02og NO, som enkelt kan separeres fra høy-Ti-midlet før transport og bruk.
Både høy-Ti-midlet og det vandige løsningsmidlet (f.eks. vann) som det er løst i kan polariseres. Dette kan gjøres ved lav temperatur, gjerne i det samme magnetfeltet, og etter blandingen bør sammensetningen varmes opp svært raskt før den føres inn i kroppen.
En sammensetning som kan føres inn i en organisme og som innbefatter et polarisert høy-Ti-middel og polarisert vann er tilveiebrakt.
Høy-Ti-midlene som brukes i metoden i henhold til oppfinnelsen kan enkelt formuleres med konvensjonelle farmasøytiske eller veterinærmedisinske bærere eller hjelpesubstanser. Formuleringer som fremstilles eller brukes i henhold til denne oppfinnelsen kan ved siden av høy-Ti-midlet inneholde formuleringshjelpemidler som er konvensjonelle for terapeutiske og diagnostiske sammensetninger i menneskelig medisin eller veterinærmedisin. Formuleringen kan altså for eksempel inneholde stabilisatorer, antioksidanter, osmolalitetsjusterende midler, løseliggjørende midler, emulgatorer, fortykningsmidler, bufre etc. Formuleringen kan foreligge på former som egner seg for parenteral (f.eks. intravenøs eller intraarteriell) eller enteral (f.eks. oral eller rektal) innføring, for eksempel for innføring direkte inn i kroppshulrom som har ytre utløpskanaler (som lungene, mage-tarmkanalen, urinblære og livmor), eller for injeksjon eller infusjon i blodkarsystemet. Imidlertid foretrekkes generelt løsninger, suspensjoner og dispersjoner i fysiologisk aksepterbare bærere, f.eks. vann.
Til bruk ved avbildning av levende vev kan formuleringen, som fortrinnsvis stort sett vil være isoton, gjerne gis ved en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å gi 1 mikromolar til 10 M konsentrasjon av høy-Ti-midlet i avbildningssonen. Men den nøyaktige konsentrasjonen og doseringen vil selvsagt avhenge av en rekke faktorer som giftighet, høy-Ti-midlets organmålsøkende evne og innføringsmåten. Den optimale konsentrasjonen for MR-avbildningsmidlet representerer en balanse mellom forskjellige faktorer. Generelt vil optimale konsentrasjoner i de fleste tilfellene ligge i området 0,1 mM til 10 M, fortrinnsvis mer enn 10 mM, spesielt mer enn 100 mM. Isoton løsning kan foretrekkes spesielt. I visse omstendigheter foretrekkes konsentrasjoner over 1 M. Formuleringer for intravenøs eller intraarteriell innføring ville fortrinnsvis inneholde høy-Ti-midlet i en konsentrasjon på 10 mM til 10 M, spesielt mer enn 50mM. For bolusinjeksjon kan konsentrasjonen med fordel være 0,1 mM til 56 M, fortrinnsvis mer enn 200 mM, spesielt mer enn 500mM. I visse omstendigheter er den foretrukne konsentrasjonen over IM, helst over 5M.
Former for parenteral bruk bør selvsagt være sterile og fri for fysiologisk ikkeaksepterbare midler, og bør ha lav osmolalitet for å redusere irritasjon eller andre ugunstige effekter ved bruk til et minimum, og formuleringen bør derfor fortrinnsvis være isoton eller litt hyperton. Egnede bærere er vandige bærere som brukes rutinemessig til å føre inn parenterale løsninger, som for eksempel natriumkloridløsning, Ringers løsning, dekstroseløsning, dekstrose og natriumkloridløsning, Ringers laktatløsning og andre løsninger som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. utgave, Easton: Mack Publishing Co., s. 1405-1412 og 1461-1487 (1975) og The National Formulary XIV, 14. utgave, Washington: American Pharmaceutical Association (1975). Sammensetningene kan inneholde konserveringsmidler, antimikrobielle midler, bufre og antioksidanter som konvensjonelt brukes i parenterale løsninger, hjelpestoffer og andre tilsetninger som er kompatible med høy-Ti-midlene og ikke vil interferere med produksjon, lagring eller bruk av produktene.
Hvis høy-Ti-midlet skal injiseres kan det være praktisk å injisere det samtidig på en serie injeksjonssteder slik at en større andel av blodkarsystemet kan visualiseres før polarisasjonen går tapt på grunn av relaksasjonen.
Dosene av høy-Ti-midlet når det brukes i henhold til den foreliggende oppfinnelsens metode vil variere med de nøyaktige egenskapene til det brukte høy-Ti-midlet, med det interessante vevet eller organet og med måleapparaturen. Fortrinnsvis bør doseringen holdes så lav som mulig uten at man mister en registrerbar kontrastvirkning. Generelt vil maksimaldosen avhenge av giftighetsbetraktninger.
figur 1 er en skjematisk fremstilling av en apparatur som egner seg for å utføre oppfinnelsen,
figur 2 viser en dielektrisk resonator (1) (med en rotasjonssymmetrisk akse (2)) inne i en metallboks (3),
figur 3 viser hvordan systemet oppfører seg ved forskjellig feltstyrke,
figur 4 viser hvordan magnetiseringen bygger seg opp mot tiden og
figur 5 viser magnetfeltet mot tiden.
Eksempel 1
Et høy-Ti-middel plasseres i et kammer ved svært lav temperatur (omtrent 4 K). Det tilsettes flytende 02 som krystalliserer på overflaten av høy-Ti-midlet. I et separat kammer utsettes frosset H20 for den samme behandlingen som høy-Ti-midlet. Begge kamrene anbringes i et sterkt magnetfelt (omtrent 15 T) og temperaturen
holdes lav.
Når det er oppnådd termodynamisk likevekt økes temperaturen til omtrent 200 K. Oksygenet unnslipper som en gass. Høy-Ti-midlet og det frosne H20 blandes og lagres til det er behov for det. Temperaturen økes og løsningen som inneholder høy-Ti-midlet og hyperpolarisert vann injiseres.
Eksempel 2
300 mg sterilt Na2<13>C03eller NaH13C03fylles i en 10 ml plast injeksjonssprøyte. Gassen i sprøyten er anriket med >20% oksygen. Sprøyten anbringes inne i en magnet (1-20 T) ved en temperatur på omtrent 4 K (0,001-5 K) inntil termodynamisk likevekt er oppnådd.
Sprøyten fjernes og transporteres til subjektet som befinner seg inne i MRI-magneten. 10 ml steril Ringers løsning (ved 37 °C, pH 7,4) suges inn og injiseres med en hastighet på 10 ml/sek like etter at høy-Ti-midlet er løst.<13>C MR I utføres med rask pulssekvens. Ti i blodet er omtrent 20 sekunder og fordelingen av midlet følges på MR-bildet.
Eksempel 3
En prøve av natriumacetat (1-<13>C) tilsettes a,y-bisfenyl-p-fenylallylbenzen-kompleks (5 vektprosent). Forbindelsene blandes intimt sammen og overføres til en ampulle av borosilikatglass. Denne blir så gjentatte ganger evakuert og fylt med helium. Den siste gangen fylles ampullen med helium under et trykk på 200 mbar og smeltes deretter tett med en flamme.
Prøven polariseres med mikrobølger (70 GHz) i minst en time i et magnetfelt på 2,5 T ved en temperatur på 4,2 K. Fremgangen til polariseringsprosessen følges ved NMR i prøven (rask adiabatisk passasje). Når en egnet polarisasjonsgrad er oppnådd fjernes ampullen raskt fra polarisatoren, blandes i et magnetfelt på ikke mindre enn 50 mT og innholdet tømmes raskt ut og løses i varmt vann (40 °C).
Eksperiment 1: Denne løsningen overføres raskt til et spektrometer og det tas et<13>C spektrum med forbedret intensitet.
Eksperiment 2: Prøveløsningen settes i en MRI-maskin med<13>C-muligheter og man tar et bilde med forbedret intensitet og kontrast med en
enkeltpulsteknikk.
Eksperiment 3: Løsningen injiseres raskt i en rotte og man tar et<13>C MRI-bilde med forbedret intensitet og kontrast, også i dette tilfellet med en enkeltpulsteknikk.
Eksempel 4
En prøve av natriumbikarbonat-<13>C tilsettes MnCl2(5 vektprosent). Forbindelsene blandes intimt sammen og overføres til en ampulle av borosilikatglass. Denne blir så gjentatte ganger evakuert og fylt med helium. Den siste gangen fylles ampullen med helium under et trykk på 200 mbar og smeltes deretter tett med en flamme.
Prøven polariseres med mikrobølger (70 GHz) i minst 1 time i et magnetfelt på 2,5 T ved en temperatur på 4,2 K. Fremgangen av polariseringsprosessen følges med NMR i prøven (rask adiabatisk passasje). Etter at man har oppnådd en egnet polarisasjonsgrad blir ampullen raskt fjernet fra polarisatoren, knuses i et magnetfelt på ikke mindre enn 50 mT og innholdet tømmes raskt ut og løses i varmt vann (40 °C).
Eksperiment 1: Denne løsningen overføres raskt til et spektrometer og det tas et<13>C spektrum med forbedret intensitet.
Eksperiment 2: Prøveløsningen settes i en MRI-maskin med<13>C-muligheter og det tas et bilde med forbedret intensitet og kontrast med en
enkeltpulsteknikk.
Eksperiment 3: Løsningen injiseres raskt i en rotte og det tas et<13>C MRI-bilde med forbedret intensitet og kontrast, også i dette tilfellet med en enkeltpulsteknikk.
Eksempel 5- 7
Pumping av<13>C i svakt felt
Eksempel 5
En prøve av fast l-<13>C-2,2,2',2',2",2"-heksadeuterotris(hydroksymetyl)nitrometan ble utsatt for et magnetfelt på 6,56 T ved en temperatur på 2,5 K i 10 minutter. Prøven ble så fjernet fra midten av magneten til spredningsfeltet (7 mT), holdt der i 1 sekund og deretter satt tilbake i magneten. Etter ytterligere 10 minutter ble prosessen gjentatt en gang. Det ble tatt et<13>C-NMR-spektrum av den faste prøven og signalet ble funnet å være i samsvar med termisk likevekt ved 6,56 T og 2,5 K.
Ti-verdier for<13>C-atomet i l-13C-2, 2, 2 ', 2 ', 2", 2"-heksadeuterotris(hydroksymetyl)nitrometan
Eksempel 6
En prøve av fast 1-13C-1,1-bis(hydroksidideuterometyl)-2,2,3,3-tetradeuterosyklopropan ble utsatt for et magnetfelt på 6,56 T ved en temperatur på 2,5 K i 10 minutter. Prøven ble så fjernet fra midten av magneten til spredningsfeltet (7 mT) , holdt der i 1 sekund og så satt tilbake i magneten. Etter ytterligere 10 minutter ble prosessen gjentatt en gang. Det ble tatt et<13>C-NMR-spektrum av den faste prøven og signalet ble funnet å være i samsvar med termisk likevekt ved 6,56 T og 2,5 K.
Eksempel 7
En prøve av fast 2-13C-2,2-bis (trideuterometyl)-1,1, 3, 3-tetradeuteropropan-1,3-diol ble utsatt for et magnetfelt på 6,56 T ved en temperatur på 2,5 K i 10 minutter. Prøven ble så fjernet fra midten av magneten til spredningsfeltet (7 mT), holdt der i 1 sekund og så satt tilbake i magneten. Etter ytterligere 10 minutter ble prosessen gjentatt en gang. Det ble tatt et<13>C-NMR-spektrum av den faste prøven og signalet ble funnet å være i samsvar med termisk likevekt ved 6,56 T og 2,5 K.
T-verdier for<13>C-atomet i 2-<13>C-2,2-bis(trideuterometyl)-1,1,3,3-tetradeuteropropan-l,3-diol
Eksempel 8- 9
Eksperimenter i løsning
Eksempel 8
En prøve av fast l-13C-2, 2, 2 ', 2 ', 2", 2"-heksadeuterotris(hydroksymetyl)nitrometan (20 mg) ble utsatt for pumpeprosedyren som er beskrevet ovenfor og deretter på mindre enn 1 sekund flyttet til et oppbevaringsfelt på 0,4 T hvor det også befant seg en prøve av deuteriumoksid (3 ml) ved en temperatur på 40 °C, omrørt ved nitrogenbobling. Det faste stoffet ble tilsatt til væsken og man fikk en klar løsning på mindre enn 1 sekund. Denne løsningen ble pipettert over til et 5 mm standard NMR-prøverør og flyttet til et NMR-spektrometer i nærheten, fortsatt i et 10 mT oppbevaringsfelt. Prøven ble satt inn i spektrometeret og det ble tatt et<13>C-spektrum. Hele prosessen med å flytte prøven ut av kryomagneten, oppløsning, prøvefremstilling, transport og spektroskopi tok 35 sekunder. Intensiteten av<13>C-signalet ble sammenliknet med intensiteten etter at prøven hadde oppnådd termisk likevekt ved 40 °C og 7 T. Det ble funnet en forbedringsfaktor på 12.
Eksempel 9
En prøve av fast 2-<13>C-2,2-bis(trideuterometyl)-1,1,3,3-tetradeuteropropan-l,3-diol (20 mg) ble utsatt for pumpeprosedyren som er beskrevet ovenfor og så på mindre enn 1 sekund flyttet til et oppbevaringsfelt på 0,4 T hvor det også befant seg en prøve av deuteriumoksid (3 ml) ved en temperatur på 40 °C, omrørt ved nitrogenbobling. Det faste stoffet ble tilsatt til væsken og man fikk en klar løsning på mindre enn 1 sekund. Denne løsningen ble pipettert over i et 5 mm standard NMR-prøverør og flyttet til et NMR-spektrometer i nærheten, fortsatt i et oppbevaringsfelt på 10 mT. Prøven ble satt inn i spektrometeret og det ble tatt et<13>C-spektrum. Hele prosessen med å flytte prøven ut av kryomagneten, oppløsning, prøvefremstilling, transport og spektroskopi tok 35 sekunder. Intensiteten av13C-signalet ble sammenliknet med intensiteten etter at prøven hadde oppnådd termisk likevekt ved 40 °C og 7 T. Det ble funnet en forbedringsfaktor på 21.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en hyperpolarisert løsning av et høy-Ti-middel for magnetresonansundersøkelse av et menneske eller en ikke-menneskelig animalsk kropp, hvor nevnte fremgangsmåte omfatter: - å hyperpolarisere en fast prøve av et høy-Ti-middel ved dynamisk kjernepolarisering med et OMRI kontrastmiddel; hvori nevnte høy-Ti-middel er i fast form under polariseringen og i nær kontakt med nevnte OMRI kontrastmiddel som også er i fast form; nevnte OMRI kontrastmiddel og nevnte høy-Ti-middel er tilstede som en sammensetning under polariseringen; og nevnte dynamisk kjernepolarisering effektueres ved å bestråle elektronspin i nevnte OMRI kontrastmiddel ved lav temperatur og sterkt magnetisk felt; - eventuelt, separere alt eller en del av nevnte OMRI kontrastmiddel fra nevnte høy-Ti-middel; og - oppløse den hyperpolariserte faste prøve av nevnte høy-Ti-middel i et fysiologisk aksepterbart løsningsmiddel, for administrering til nevnte menneske eller ikke-menneskelig animalsk kropp;
hvori nevnte høy-Ti-middel inneholder kjerner egnet for magnetresonansavbilding og har en Ti-verdi i nevnte løsning ved en feltstyrke i området 0,01-5 T og en temperatur i området 20-40 °C på minst 5 sekunder.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori nevnte lave temperatur er en temperatur som er lavere enn 80 K.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori nevnte OMRI kontrastmiddel er et paramagnetisk fritt radikal; triarylmetyl radikal; partikkel som innehar paramagnetiske-, superparamagnetiske-, ferromagnetiske- eller ferrimagnetiske- egenskaper; partikkel som har assosierte frie elektroner; eller superparamagnetiske nanopartikler.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori en fast sammensetning som omfatter nevnte OMRI kontrastmiddel og nevnte høy-Ti-middel, som har blitt utsatt for polarisering, raskt løses opp i saltløsning hvoretter blandingen injiseres kort tid deretter.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori nevnte høy-Ti-middel er beriket med<13>C kjerner i en mengde som overskrider naturlig forekomst ved en utvalgt posisjon eller fler enn en utvalgt posisjon.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori et magnetisk felt > lOmT er tilstede under oppløsningstrinnet.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori nevnte høy-Ti-middel er<13>C beriket ved en eller flere karbonyl eller kvartære karbon posisjoner.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800158.9A GB9800158D0 (en) | 1998-01-05 | 1998-01-05 | Method |
| GBGB9813795.3A GB9813795D0 (en) | 1998-06-25 | 1998-06-25 | Method |
| PCT/GB1998/003904 WO1999035508A1 (en) | 1998-01-05 | 1998-12-23 | Method of magnetic resonance investigation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003251D0 NO20003251D0 (no) | 2000-06-22 |
| NO20003251L NO20003251L (no) | 2000-06-22 |
| NO334035B1 true NO334035B1 (no) | 2013-11-25 |
Family
ID=26312888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003251A NO334035B1 (no) | 1998-01-05 | 2000-06-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av et hyperpolarisert kontrastmiddel for magnetresonansundersøkelse |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6278893B1 (no) |
| EP (2) | EP2119457B1 (no) |
| JP (1) | JP4764548B2 (no) |
| KR (1) | KR100699396B1 (no) |
| CN (2) | CN1138154C (no) |
| AU (1) | AU752308C (no) |
| BR (1) | BRPI9813244B1 (no) |
| CA (1) | CA2317526C (no) |
| ES (1) | ES2393833T3 (no) |
| HK (1) | HK1069635A1 (no) |
| HU (1) | HU229718B1 (no) |
| IL (1) | IL136780A0 (no) |
| NO (1) | NO334035B1 (no) |
| NZ (1) | NZ505151A (no) |
| RU (1) | RU2221255C2 (no) |
| WO (1) | WO1999035508A1 (no) |
Families Citing this family (145)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0890114A1 (en) * | 1996-03-29 | 1999-01-13 | Lawrence Berkeley National Laboratory | Enhancement of nmr and mri in the presence of hyperpolarized noble gases |
| WO2009081360A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Magnetic resonance imaging using hyperpolarization of liquids or solids by light with orbital angular momentum |
| US8765099B2 (en) * | 1996-04-08 | 2014-07-01 | Koninklijke Philips N.V. | Magnetic resonance imaging hyperpolarization of liquids or solids by light with orbital angular momentum |
| AU5335298A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-03 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging |
| US6278893B1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| EP1445622A3 (en) * | 1998-06-17 | 2004-12-15 | Medi-Physics, Inc. | Hyperpolarized gas transport device |
| US6237363B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-05-29 | Medi-Physics, Inc. | Hyperpolarized noble gas extraction methods masking methods and associated transport containers |
| US6284222B1 (en) | 1998-11-03 | 2001-09-04 | Medi--Physics, Inc. | Hyperpolarized helium-3 microbubble gas entrapment methods |
| IL143927A0 (en) * | 1998-12-30 | 2002-04-21 | Nycomed Amersham Plc | Nmr spectroscopic in vitro assay using hyperpolarization |
| AU4686899A (en) | 1999-02-23 | 2000-09-14 | Medi-Physics, Inc. | Portable system for monitoring the polarization level of a hyperpolarized gas during transport |
| US20020058869A1 (en) * | 1999-05-19 | 2002-05-16 | Oskar Axelsson | Methods of magnetic resonance imaging (MRI) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials |
| US6574496B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-06-03 | Amersham Health As | Magnetic resonance imaging |
| US6295834B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-10-02 | Medi-Physics, Inc. | NMR polarization monitoring coils, hyperpolarizers with same, and methods for determining the polarization level of accumulated hyperpolarized noble gases during production |
| DE10009166A1 (de) * | 2000-02-26 | 2001-08-30 | Philips Corp Intellectual Pty | Verfahren zur Lokalisierung von Objekten in der interventionellen Radiologie |
| JP2003526437A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-09 | メディ−フィジックス・インコーポレイテッド | ガス状過分極１２９Ｘｅの直接注射を使用する診断処置並びに関連するシステムおよび生成物 |
| GB0009353D0 (en) | 2000-04-14 | 2000-05-31 | Nycomed Imaging As | Method |
| GB0014463D0 (en) * | 2000-06-14 | 2000-08-09 | Nycomed Amersham Plc | NMR Method |
| EP1324690A1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-07-09 | Medi-Physics, Inc. | DIAGNOSTIC PROCEDURES USING ?129 XE SPECTROSCOPY CHARACTERISTIC CHEMICAL SHIFT TO DETECT PATHOLOGY i IN VIVO /i |
| GB0022341D0 (en) * | 2000-09-12 | 2000-10-25 | Nycomed Imaging As | Method |
| NO20004561D0 (no) * | 2000-09-13 | 2000-09-13 | Nycomed Imaging As | Metode for magnetisk resonansavbildning |
| ES2269507T3 (es) | 2000-11-03 | 2007-04-01 | Amersham Health As | Procedimiento y dispositivo de disolucion de material solido hiperpolarizado para analisis de rmn. |
| CA2427726C (en) * | 2000-11-03 | 2012-01-24 | Amersham Health As | Methods and devices for polarised nmr samples |
| US7126332B2 (en) * | 2001-07-20 | 2006-10-24 | Baker Hughes Incorporated | Downhole high resolution NMR spectroscopy with polarization enhancement |
| GB0122049D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Nycomed Imaging As | Method |
| NO20023357D0 (no) * | 2002-04-19 | 2002-07-11 | Amersham Health As | Blanding |
| GB0219954D0 (en) * | 2002-08-29 | 2002-10-02 | Amersham Health R & D Ab | Method and apparatus for producing contrast agents for magnetic resonance imaging |
| NO20025124D0 (no) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Amersham Health As | Metode |
| NO20025711D0 (no) * | 2002-11-27 | 2002-11-27 | Amersham Health As | Magnetisk resonansmetode |
| US20060173283A1 (en) * | 2002-11-27 | 2006-08-03 | Oskar Axelsson | Method of magnetic resonance imaging |
| NO20025738D0 (no) | 2002-11-29 | 2002-11-29 | Amersham Health As | Metode |
| DE10259793B4 (de) * | 2002-12-19 | 2009-10-15 | Siemens Ag | Verfahren zur Bildgebung eines Stoffwechselvorgangs eines Lebewesens |
| DE10335663A1 (de) * | 2003-08-04 | 2005-03-10 | Siemens Ag | Verfahren zur automatischen Kalibrierung von Perfusionsparameterbildern |
| US9023320B2 (en) | 2004-07-30 | 2015-05-05 | Ge Healthcare As | Method of producing a composition, composition and its use |
| EP1784227B1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-10-05 | Ge Healthcare As | Mr imaging method for the discrimination between healthy and tumour tissue |
| NO338547B1 (no) * | 2004-07-30 | 2016-09-05 | Ge Healthcare As | Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende sammensetning omfattende hyperpolarisert 13C-pyruvat, sammensetningen og anvendelse av den for fremstilling av hyperpolarisert 13C-pyruvat |
| KR20070061805A (ko) * | 2004-07-30 | 2007-06-14 | 지이 헬스케어 에이에스 | 라디칼 및 동적 핵 편극화 공정에서 상자성 물질로서의그의 용도 |
| MX2007006048A (es) * | 2004-11-19 | 2007-07-25 | Ge Healthcare As | Metodo para formacion de imagen cardiaca. |
| US7276905B2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-10-02 | General Electric Company | Method and system of tracking an intracorporeal device with MR imaging |
| JP2007021008A (ja) | 2005-07-20 | 2007-02-01 | Hitachi Ltd | Ｄｎｐ過分極手段を備えた磁気共鳴イメージング装置 |
| US20070025918A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | General Electric Company | Magnetic resonance imaging (MRI) agents: water soluble carbon-13 enriched fullerene and carbon nanotubes for use with dynamic nuclear polarization |
| US20100259259A1 (en) * | 2005-09-21 | 2010-10-14 | Markus Zahn | Systems and methods for tuning properties of nanoparticles |
| EP1940475A4 (en) * | 2005-09-28 | 2010-05-26 | Harvard College | HYPERPOLARIZED SOLID MATERIALS WITH LONG SPIN RECOVERY TIMES FOR USE AS IMAGING MEANS IN MAGNETIC RESONANCE TOMOGRAPHY |
| WO2007044867A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
| CA2628608A1 (en) * | 2005-11-06 | 2007-05-10 | Brain Watch Ltd. | Magnetic resonance imaging and spectroscopy means and methods thereof |
| NO20055681D0 (no) * | 2005-12-01 | 2005-12-01 | Amersham Health As | Method of dynamic nuclear polarisation |
| ES2375089T3 (es) * | 2005-12-01 | 2012-02-24 | Ge Healthcare As | Procedimiento de la polarización nuclear dinámica(dnp) que usa un radical tritilo y un ión metálico paramagnético. |
| US20080284429A1 (en) * | 2005-12-10 | 2008-11-20 | The President And Fellows Of Harvard College | Situ Hyperpolarization of Imaging Agents |
| ES2393750T3 (es) * | 2005-12-16 | 2012-12-27 | Ge Healthcare As | Procedimiento para producir carbosilatos hiperpolarizados de aminas orgánicas |
| EP1984757A4 (en) * | 2006-01-11 | 2009-11-04 | Harvard College | EX VIVO HYPER POLARIZATION OF IMAGING AGENTS |
| WO2012129512A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Millikelvin Technologies Llc | Improved techniques, systems and machine readable programs for magnetic resonance |
| EP1986702A4 (en) | 2006-02-21 | 2012-12-12 | Avrum Belzer | METHODS, SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR HYPERPORALIZATION |
| AU2013205838B2 (en) * | 2006-02-21 | 2016-03-17 | Avrum Belzer | Hyperpolarization Methods, Systems and Compositions |
| US8703102B2 (en) | 2008-04-04 | 2014-04-22 | Millikelvin Technologies Llc | Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof |
| EP1998813A2 (en) * | 2006-03-29 | 2008-12-10 | GE Healthcare AS | Method to produce hyperpolarised carboxylates and sulphonates in the presence of inorganic cations |
| US7205764B1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-04-17 | Varian, Inc. | Method and apparatus for increasing the detection sensitivity in a high resolution NMR analysis |
| CA2650272C (en) * | 2006-05-11 | 2012-08-28 | Bell Helicopter Textron Inc. | Device and method for repairing structural components |
| WO2008048714A2 (en) * | 2006-05-12 | 2008-04-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Biradical polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| WO2007134160A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Temperature-jump dynamic nuclear polarization |
| US8623327B2 (en) | 2006-06-19 | 2014-01-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Imaging agents for use in magnetic resonance blood flow/perfusion imaging |
| PL2052273T3 (pl) * | 2006-08-18 | 2012-08-31 | Ge Healthcare As | Obrazowanie lub spektroskopia metodą rezonansu magnetycznego 13C śmierci komórkowej |
| KR101502180B1 (ko) | 2006-08-30 | 2015-03-12 | 지이 헬스케어 에이에스 | 동적 핵 분극화 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물 |
| CN101553168A (zh) | 2006-10-03 | 2009-10-07 | 杜克大学 | 用于使用超极化129xe mri估计肺部的气体传递的系统和方法 |
| US7631507B2 (en) | 2006-11-02 | 2009-12-15 | General Electric Company | Methods and devices for polarized samples for use in MRI |
| US8849372B2 (en) * | 2006-11-22 | 2014-09-30 | The General Hospital Corporation | Method for magnetic resonance imaging using stimulus induced rotary saturation with a contrast agent |
| EP2102675B1 (en) * | 2006-12-11 | 2013-05-15 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Segmentation of magnetic resonance diffusion data |
| WO2008086534A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
| US20080240998A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Urbahn John A | Fluid path system for dissolution and transport of a hyperpolarized material |
| US7519492B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-04-14 | General Electric Company | Apparatus and method for fully automated closed system quality control of a substance |
| US20080275668A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-06 | General Electric Company | Apparatus and method for fully automated closed system optical measurement of volume |
| US7610157B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-10-27 | General Electric Company | Apparatus and method for fully automated closed system pH measurement |
| US7741844B2 (en) | 2007-05-07 | 2010-06-22 | General Electric Company | Method and system for magnetic resonance imaging using labeled contrast agents |
| US9042978B2 (en) * | 2007-05-11 | 2015-05-26 | Neurometrix, Inc. | Method and apparatus for quantitative nerve localization |
| GB2450316A (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Univ York | Hyperpolarizing nuclei |
| US9227173B2 (en) | 2007-06-22 | 2016-01-05 | General Electric Company | Methods for dynamic filtration of pharmaceutical products |
| US20080314836A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | General Electric Company | Methods and devices for dynamic filtration of pharmaceutical products |
| DE102007028901B4 (de) * | 2007-06-22 | 2010-07-22 | Siemens Ag | Verfahren und Vorrichtung zur automatischen Bestimmung von Perfusion mittels einer Magnetresonanzanlage |
| GB0713074D0 (en) * | 2007-07-05 | 2007-08-15 | Univ London | A method of hyperpolarising a magnetic resonance agent |
| JP5693224B2 (ja) * | 2007-08-27 | 2015-04-01 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 方法及び該方法で使用するためのイメージング媒体 |
| WO2009046457A2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging of genetic material with magnetic resonance |
| EP2072061A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-24 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
| JP4871311B2 (ja) * | 2008-02-26 | 2012-02-08 | 株式会社日立製作所 | 核磁気共鳴装置、磁気共鳴イメージング装置および磁気共鳴分析装置 |
| GB0804422D0 (en) * | 2008-03-10 | 2008-04-16 | Univ Southampton | An agent for transporting nuclear spin order and for magnetic resonance imaging |
| US20140223923A1 (en) * | 2008-04-04 | 2014-08-14 | Millikelvin Technologies Llc | Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof |
| WO2009129265A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Huntington Medical Research Institutes | Methods and apparatus for pasadena hyperpolarization |
| US8763410B2 (en) | 2008-04-21 | 2014-07-01 | General Electric Company | Method and apparatus for the dissolution and filtration of a hyperpolarized agent with a neutral dissolution media |
| CN102083470B (zh) | 2008-05-02 | 2015-05-20 | 通用电气公司 | 应用超极化13c-丙酮酸盐,通过13c-mr检测测定丙氨酸转氨酶(alt)活性的方法 |
| US9658300B1 (en) * | 2008-08-19 | 2017-05-23 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for preparation of spin polarized reagents |
| US9289518B2 (en) * | 2008-08-22 | 2016-03-22 | The Brigham And Women's Hospital | Enhanced 13C NMR by thermal mixing with hyperpolarized 129XE |
| US7633290B1 (en) | 2008-09-09 | 2009-12-15 | General Electric Company | Apparatus and method for a fully automated preparation of a hyperpolarizing imaging agent |
| US20100092390A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for Making Particles Having Long Spin-Lattice Relaxation Times |
| US20110274626A1 (en) | 2008-12-10 | 2011-11-10 | University Of York | Pulse sequencing with hyperpolarisable nuclei |
| MX2011010294A (es) | 2009-04-02 | 2012-01-27 | Ge Healthcare Ltd | Uso de un medio de formacion de imagenes de resonancia magnetica que comprende 13c piruvato hiperpolarizado para la deteccion de inflamacion o infeccion. |
| CN102460136A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-16 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 与利用具有轨道角动量的光子的超极化装置组合的mri温度测定 |
| SG178927A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-04-27 | Millikelvin Technologies Llc | Systems and methods for producing hyperpolarized materials and mixtures thereof |
| CA2772489A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Brain Watch Ltd. | Isotopically labeled neurochemical agents and uses thereof for diagnosing conditions and disorders |
| WO2011029854A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Ge Healthcare Limited | 13c-mr detection using hyperpolarised 13c-fructose |
| US8427161B2 (en) * | 2009-12-18 | 2013-04-23 | General Electric Company | Method and apparatus for generating hyperpolarized materials |
| EP2343568A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Dynamic nuclear polarization apparatus with sample transport system |
| CN102762996B (zh) * | 2010-02-16 | 2016-08-03 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 利用被赋予轨道角动量的光的光学超极化 |
| US9694090B2 (en) | 2010-04-08 | 2017-07-04 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for preparing hyperpolarized substrates and method for MRI |
| US8970217B1 (en) | 2010-04-14 | 2015-03-03 | Hypres, Inc. | System and method for noise reduction in magnetic resonance imaging |
| KR101858269B1 (ko) | 2010-05-03 | 2018-05-15 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 락테이트 탈수소효소 활성의 측정을 위한 과분극화된 락테이트 조영제 |
| DE102010017568B4 (de) | 2010-06-24 | 2012-09-13 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Hyperpolarisationseinrichtung und Verfahren zur Verabreichung eines hyperpolarisierten flüssigen Kontrastmittels |
| WO2012056447A1 (en) | 2010-10-25 | 2012-05-03 | Brain Watch Ltd. | Isotopically labeled deoxy-glucose and derivatives thereof, compositions comprising them and uses thereof |
| US8786284B2 (en) * | 2011-01-11 | 2014-07-22 | Bridge12 Technologies, Inc. | Integrated high-frequency generator system utilizing the magnetic field of the target application |
| WO2012164563A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Brain Watch Ltd. | Isotopically labeled cdp-choline and uses thereof |
| EP2766050B1 (en) | 2011-10-12 | 2018-09-05 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of hyperpolarized derivatives for use in mri analysis |
| EP2788035B1 (en) | 2011-12-05 | 2016-03-09 | Bracco Imaging S.p.A | Composition comprising acetic anhydride and a gadolinium complex, and method for the use in hyperpolarisation mri analysis |
| GB2498181A (en) | 2011-12-29 | 2013-07-10 | Bruker Biospin Gmbh | Device and method for rapid dynamic nuclear polarisation |
| IL223935A (en) | 2012-01-13 | 2016-11-30 | Gen Electric | Fluid track system for decomposition and transport of hyper-polarized material |
| EP2624004A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-07 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Temperature determination using magnetic resonance B1 field mapping |
| US8715621B2 (en) | 2012-03-15 | 2014-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Radical polarizing agents for dynamic nuclear polarization |
| EP2642310A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-25 | Koninklijke Philips N.V. | Interpolated three-dimensional thermal dose estimates using magnetic resonance imaging |
| US9925280B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-03-27 | Bracco Imaging S.P.A. | Hyperpolarized amino acids |
| US9329245B2 (en) * | 2012-04-11 | 2016-05-03 | Bruker Biospin Ag | MRI compatible method and device for rapid DNP on a solid state hyperpolarized sample material |
| WO2013167587A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Albeda Innovation Aps | Intra-operative cancer diagnosis based on a hyperpolarized marker |
| US8825132B2 (en) | 2012-07-04 | 2014-09-02 | Bruker Biospin Gmbh | Field cycling method for magnetic resonance |
| US9381257B2 (en) | 2012-07-13 | 2016-07-05 | Bracco Imaging S.P.A. | Triarylmethyl radicals |
| US9329246B2 (en) | 2012-10-03 | 2016-05-03 | Bruker Biospin Ag | Method for hyperpolarization transfer in the liquid state |
| EP2911704B1 (en) | 2012-10-25 | 2019-10-16 | Bracco Imaging S.p.A | Hyperpolarized 2-oxoglutarate as metabolic agent in magnetic resonance |
| US9404984B2 (en) | 2012-11-06 | 2016-08-02 | Bruker Uk Limited | Method of hyperpolarization applying brute force using particulate acceleration agents |
| US20140200437A1 (en) * | 2013-01-16 | 2014-07-17 | Empire Technology Development Llc | Detection of internal gas leakage |
| JP6507101B2 (ja) | 2013-01-31 | 2019-04-24 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | Ｍｒにおける代謝マーカーとしての過分極エステル |
| US20160296645A1 (en) | 2013-07-01 | 2016-10-13 | Bracco Imaging S.P.A | Hyperpolarized 1-13c-1,1-bis(acetoxy(methyl))-2,2'-cyclopropane as metabolic marker for mr |
| US9642924B2 (en) * | 2013-08-29 | 2017-05-09 | Duke University | Contrast agents based on long-lived nuclear singlet states and related methods |
| US9874622B2 (en) | 2013-09-27 | 2018-01-23 | General Electric Company | Hyperpolarized media transport vessel |
| EP2863229A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-22 | Technische Universität München | pH-biosensors based on compounds with pH-sensitive enolic groups for magnetic resonance imaging and spectroscopy and their uses |
| EP2891500B1 (en) | 2014-01-07 | 2018-08-01 | Cambridge Enterprise Limited | Contrast agent for determination of aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity |
| EP3015855A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-04 | Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München | Metal biosensors based on compounds with metal-sensitive chemical shifts for magnetic resonance spectroscopy and imaging |
| US10088536B2 (en) * | 2015-03-27 | 2018-10-02 | Bruker Biospin Corporation | Sample introduction system and method for polarization |
| JP2018514795A (ja) * | 2015-05-22 | 2018-06-07 | ウニヴェルズィテート・ウルム | 核スピンを超偏極させる方法 |
| EP3183008B1 (en) | 2015-09-30 | 2019-06-26 | Duke University | Ascorbate formulations and methods of use as contrast agents |
| CN105738397B (zh) * | 2016-02-04 | 2017-09-29 | 浙江大学 | 化合物中季碳纵向驰豫时间(t1)的分析方法 |
| CN105866158B (zh) * | 2016-03-31 | 2017-12-15 | 武汉大学 | 基于磁共振耦合的无损溶液浓度检测装置及检测方法 |
| EP3258285B1 (en) * | 2016-06-14 | 2020-10-21 | Bruker BioSpin GmbH | Method for predicting chemical shift values of nmr spin systems in a sample of a fluid class, in particular in a sample of a biofluid |
| US10390727B2 (en) * | 2017-04-21 | 2019-08-27 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Apparatus and method for imaging currents using nanoparticles and low-field magnetic resonance imaging (MRI) |
| GB201710677D0 (en) | 2017-07-03 | 2017-08-16 | Univ York | Polorisation transfer via a second metal complex |
| WO2019055358A1 (en) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HYPERPOLARIZED UREA, ARGININE, GLUTAMINE AND XANTHINE PROBES, HYPERPOLARIZED 13C FOR DEUTERIUM AND 15N-MARKED EXCHANGE |
| US10520561B2 (en) | 2017-09-27 | 2019-12-31 | General Electric Company | System and method for hyperpolarizing a substance and quenching radicals therein |
| US10942237B2 (en) | 2019-05-07 | 2021-03-09 | GE Precision Healthcare LLC | System and method for hyperpolarizing a substance |
| US11428763B2 (en) * | 2020-02-28 | 2022-08-30 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Commerce | Planar inverse anapole microresonator and performing inductive-detection electron paramagnetic resonance spectroscopy |
| US11940510B2 (en) * | 2020-03-31 | 2024-03-26 | Nvision Imaging Technologies Gmbh | Systems and method for generation of hyperpolarized materials |
| CN112268918A (zh) * | 2020-07-10 | 2021-01-26 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种基于固体核磁共振波谱仪的材料吸附气体原位分析装置 |
| EP4359014A1 (en) * | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Beacon MRI Ltd | Particles for use in hyperpolarization |
| GB202111734D0 (en) | 2021-08-16 | 2021-09-29 | Cambridge Entpr Ltd | Hyperpolarisation method and product |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4984573A (en) | 1987-06-23 | 1991-01-15 | Hafslund Nycomed Innovation Ab | Method of electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
| GB8817137D0 (en) | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Nycomed As | Compositions |
| GB8819753D0 (en) * | 1988-08-19 | 1988-09-21 | Nycomed As | Apparatus |
| JPH02111747A (ja) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 炭素１３標識５‐アミノレブリン酸及びその誘導体の製造方法 |
| JP3166160B2 (ja) * | 1989-02-15 | 2001-05-14 | 味の素株式会社 | 新規な▲上１▼▲上３▼ｃ標識アミノ酸及びその発酵的又は酵素的製造法 |
| JP3175940B2 (ja) | 1990-02-12 | 2001-06-11 | ニコムド イノベーション アーベー | トリアリールメチルラジカルおよび磁気共鳴造影法における不活性炭素フリーラジカルの用途 |
| CA2115260A1 (en) | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Klaes Golman | Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging |
| JPH0597711A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | 節 ▲築▼山 | 生体組織代謝検査法 |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| GB9305351D0 (en) * | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5545396A (en) | 1994-04-08 | 1996-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
| US5479925A (en) | 1994-06-23 | 1996-01-02 | General Electric Company | Magnetic resonance (MR) angiography in a low-field imaging magnet |
| GB9419203D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| US5617859A (en) | 1995-10-02 | 1997-04-08 | General Electric Company | Apparatus and methods for magnetic resonance (MR) imaging of cavities using fluids polarized at low temperatures |
| JP3897841B2 (ja) * | 1995-10-31 | 2007-03-28 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 標識アシル−ｌ−カルニチンを用いた疾患診断剤 |
| EP0890114A1 (en) | 1996-03-29 | 1999-01-13 | Lawrence Berkeley National Laboratory | Enhancement of nmr and mri in the presence of hyperpolarized noble gases |
| GB9614139D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Nycomed Imaging As | Method |
| AU5335298A (en) | 1997-01-08 | 1998-08-03 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging |
| US6278893B1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| US6125654A (en) | 1998-10-16 | 2000-10-03 | Syracuse University | Bulk production and usage of hyperpolarized 129 Xenon |
| FR2833953B1 (fr) | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
-
1998
- 1998-10-09 US US09/169,148 patent/US6278893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 ES ES09009608T patent/ES2393833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 KR KR1020007007423A patent/KR100699396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 RU RU2000120670/09A patent/RU2221255C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 WO PCT/GB1998/003904 patent/WO1999035508A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-23 NZ NZ505151A patent/NZ505151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 CA CA002317526A patent/CA2317526C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 CN CNB988129531A patent/CN1138154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 IL IL13678098A patent/IL136780A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 BR BRPI9813244A patent/BRPI9813244B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 EP EP09009608A patent/EP2119457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 AU AU17753/99A patent/AU752308C/en not_active Ceased
- 1998-12-23 CN CNB2003101131420A patent/CN100347562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 HU HU0102093A patent/HU229718B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 JP JP2000527838A patent/JP4764548B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 EP EP98962629A patent/EP1046051A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-22 NO NO20003251A patent/NO334035B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 US US09/609,153 patent/US6466814B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-03 HK HK05101868A patent/HK1069635A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1138154C (zh) | 2004-02-11 |
| EP1046051A1 (en) | 2000-10-25 |
| CN1527066A (zh) | 2004-09-08 |
| IL136780A0 (en) | 2001-06-14 |
| AU1775399A (en) | 1999-07-26 |
| NZ505151A (en) | 2002-11-26 |
| AU752308B2 (en) | 2002-09-12 |
| RU2221255C2 (ru) | 2004-01-10 |
| CN100347562C (zh) | 2007-11-07 |
| BRPI9813244B1 (pt) | 2016-12-13 |
| KR20010040318A (ko) | 2001-05-15 |
| JP4764548B2 (ja) | 2011-09-07 |
| EP2119457B1 (en) | 2012-10-03 |
| US6278893B1 (en) | 2001-08-21 |
| US6466814B1 (en) | 2002-10-15 |
| JP2002501006A (ja) | 2002-01-15 |
| BR9813244A (pt) | 2000-10-10 |
| NO20003251D0 (no) | 2000-06-22 |
| EP2119457A1 (en) | 2009-11-18 |
| ES2393833T3 (es) | 2012-12-28 |
| HK1069635A1 (en) | 2005-05-27 |
| CN1285044A (zh) | 2001-02-21 |
| HUP0102093A2 (hu) | 2001-09-28 |
| CA2317526C (en) | 2008-09-16 |
| HU229718B1 (hu) | 2014-05-28 |
| KR100699396B1 (ko) | 2007-03-27 |
| HUP0102093A3 (en) | 2004-09-28 |
| AU752308C (en) | 2003-05-15 |
| NO20003251L (no) | 2000-06-22 |
| WO1999035508A1 (en) | 1999-07-15 |
| CA2317526A1 (en) | 1999-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334035B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et hyperpolarisert kontrastmiddel for magnetresonansundersøkelse | |
| US6311086B1 (en) | Overhauser magnetic resonance imaging (ORMI) method comprising ex vivo polarization of a magnetic resonance (MR) imaging agent | |
| US7385395B2 (en) | Apparatus for preparing a solution of a hyperpolarized noble gas for NMR and MRI analysis | |
| US6453188B1 (en) | Method of magnetic resonance imaging | |
| US20020058869A1 (en) | Methods of magnetic resonance imaging (MRI) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials | |
| ES2348596T3 (es) | Procedimiento de investigación por resonancia magnetica de una muestra usando un agente de formación de imagenes de resonancia magnetica polarizado de espin nuclear. | |
| NO304397B1 (no) | FremgangsmÕte og apparat for Õ generere en avbildning av en pr°ve ved kjernemagnetisk resonans, samt kontrastmedium til bruk i slik fremgangsmÕte | |
| EP0355884B1 (en) | Magnetic resonance imaging | |
| US6108574A (en) | Overhauser enhanced magnetic resonance imaging technique (OMRI or PEDRI or ESREMRI) | |
| US20110050228A1 (en) | agent for transporting nuclear spin order and for magnetic resonance imaging | |
| WO2000072031A1 (en) | Methods of magnetic resonance imaging (mri) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GE HEALTHCARE AS, NO |
|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |