KR20090086396A - 과분극된 １２９Ｘｅ 자기 공명 영상을 이용하여 폐의 가스 이동을 측정하는 시스템 및 방법 - Google Patents
과분극된 １２９Ｘｅ 자기 공명 영상을 이용하여 폐의 가스 이동을 측정하는 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
대상자의 폐의 가스 교환 영역 내 적혈구 및 장벽 구획에서 용해된 129Xe의 하나 이상의 3-D MRI 영상을 생성하도록 스핀 에코 펄스 기법을 사용하는 것을 포함하는 폐의 가스 교환 및/또는 폐포-모세혈관 장벽 상태를 측정하기 위한 방법 및 시스템.
MRI 영상, 폐, 적혈구, 장벽, 스핀 에코 펄스 기법
Description
본 출원은 참조에 의해 그 내용이 본 명세서에 포함된, 2006년 10월 3일에 출원된, 미국 가출원 제60/827,983호의 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명은 NCRR/NCI National Biomedical Technology Resource Center (P41 RR005959/R24 CA 092656)로부터의 보조금 및 National Institutes of Health, NIH/NHLBI (ROl HL055348)로부터의 보조금을 포함한 정부 보조금을 사용하여 수행되었다. 미국 정부는 본 발명에 대한 특정한 권리를 갖는다.
본 특허 문헌의 개시의 일부는 저작권 보호가 요구되는 자료를 포함한다. 저작권자는, 특허 상표청의 특허 파일 또는 기록에서 보여지는 바에 따른, 특허 문헌 또는 특허 개시의 복사 또는 복제에 이의가 없으나, 그 외의 다른 권리는 유지한다.
본 발명은 핵자기 공명 분광 분석법(NMR spectroscopy) 및 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI)에 관한 것이다.
폐에서의 가스 교환은 환기(ventilation), 관류(perfusion) 및 폐포의 혈액- 가스 장벽(blood-gas barrier)을 통한 가스의 확산을 요구한다. 폐의 환기[1, 2] 및 관류[3, 4]는 다양한 영상 기법(imaging techniques)에 의해 검사될 수 있지만, 현재 폐포-모세혈관의 가스 이동을 영상화하는 방법은 존재하지 않는다. 불행하게도, 예컨대, 염증(inflammation), 섬유증(fibrosis), 및 부종(edema)과 같은 일부 폐질환은 초기에 환기 또는 관류가 아닌, 가스 교환 과정에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 이 혈액-가스 장벽에서 “확산 블록(diffusion block)”[5]이 존재 또는 부재하는 정도는 현재까지의 연구에 있어서 결정하기 힘들었다[6]. 건강한 폐포에서, Weibel[7]에 의해 정의된 바와 같이 혈액-가스 장벽의 조화 평균 두께(harmonic mean thickness)는 약 0.77 ㎛이고, 산소는 1 밀리초 미만 이내에 이 공기 공간을 통과하여, 수십 밀리초 내에 적혈구(RBC)를 포화시킨다. 그러나, 장벽이 비후화된 영역에서는 산소가 사람에서 약 750 ms[5], 쥐에서 300 ms[8]로 추정되는, 가스 교환 영역을 나가기 전에, 적혈구를 충분히 포화시킬 정도로 빠르게 장벽을 통과하여 확산되는 것이 바람직하지 않게 저해될 수 있다.
본 발명의 구체예는 과분극된(hyperpolarized) 129Xe을 사용하여 폐포-모세혈관의 가스 이동과 관련된 스펙트럼(spectra) 또는 영상(image) 데이터를 비침습적으로(non-invasively) 얻기 위한 시스템 및 방법을 제공한다. 상기 영상은 장벽이 가스를 적혈구로 이동시킬 수 있는 능력(그 능력의 부재)을 시각적으로 반영하는 직접 영상일 수 있다.
본 발명의 구체예는 폐질환 또는 손상을 진단하거나, 간질성 폐질환(interstitial lung diseases) 또는 손상 및/또는 그의 진행 또는 감퇴를 연구 또는 평가하거나, 및/또는 지향성 치료의(directed therapy) 효능, 폐포-모세혈관 가스 이동에 대한 치료법 또는 약물 치료의 부작용 또는 의도하지 않은 부정적 효과를 평가하는데 유용할 수 있는 영상을 제공한다.
본 발명의 구체예는 폐의 가스 교환 및/또는 폐포-모세혈관 장벽 상태의 MRI 데이터를 제공하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 다음의 단계를 포함한다: (a) 대상자의 폐의 가스 교환 영역에서, 용해 상태(dissolved phase)의 과분극된 129Xe를 여기(excite)시키도록 배열된 고주파 RF(radio frequnecy) MRI 여기 펄스 이미징 연쇄(pulse imaging sequence)를 전송하는 단계; 및 (b) 적혈구 구획(RBC compartment) 및 장벽 구획 모두와 연관된 용해 상태 129Xe MRI 영상 신호 공급 데이터(signal replenishment data)를 이용하여 폐의 혈액-가스 장벽의 3차원 129Xe MRI 영상을 생성하는 단계. 상기 RF 여기 펄스 이미징 연쇄(excitation pulse imaging sequence)는 3-D 스핀 에코 이미징 연쇄(spin echo imaging sequence)를 포함하고, 상기 3-D 스핀 에코 연쇄는 RBC 구획과 장벽 구획 신호 사이의 약 90도의 위상차(phase difference)에서 에코(echo)를 생성한다.
일부 구체예에서, 180도 rf 재초점 펄스(refocusing pulse)는 충분히 조기에 지정되고, 판독 경사(readout gradient)는 k-공간의 중심에서 적혈구와 장벽 구획 신호 사이의 90도 위상차를 생성하기 위하여 충분히 지연된다. 전송 및 생성 단계는 언더-샘플링된(under-sampled) 데이터 획득 및 재구성을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 3-D 영상은 약 10-200 ms 사이, 일반적으로는 약 10-60 ms 사이, 및 더욱 일반적으로는 약 20-40 ms 사이 및 선택적으로 큰 숙임각(약 40도 이상, 일반적으로 약 90도의) 여기 펄스(flip angle excitation pulse)의 RF 펄스 반복 시간(pulse repetition time) 및 뒤이은 재초점 펄스를 사용하여 얻을 수 있다.
상기 수득된 영상은 3-D 129Xe MRI 영상에 기초하여 폐의 가스 교환, 장벽의 두께, 얇기, 미세관상계(microvasculature), 폐포 표면적 또는 장벽의 기능 중 하나 이상을 평가하는데 사용될 수 있다. 3차원 영상은 방사선 폐섬유증(radiation fibrosis) 환자로부터 기능적인 바이오마커를 시각적으로 묘사하기 위해 충분한 해상도를 가질 수 있다. 상기 3차원 영상은 혈액 가스 장벽의 비후화(thickness) 및/또는 박화(thinning)를 시각적으로 나타내기 위한 충분한 해상도를 가질 수 있고, 및/또는 미세상관계에서의 손실 또는 폐포 표면적의 손실 또는 증가를 시각적으로 나타내기 위한 충분한 해상도를 가질 수 있다.
본 방법은 또한 적혈구 구획 영상을 생성하는 단계 및 하나 이상의 폐의 가스 교환 영역의 용해 상태의 129Xe MRI 장벽 영상 신호 데이터를 얻는 단계 및 장벽 영상의 생성하는 단계를 선택적으로 포함할 수 있다. 평가하는 단계는 얻어진 적혈구 및 장벽 영상을 동시에 표시하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 평가하는 단계는 129Xe 적혈구 영상에서 용해 상태의 129Xe MRI 신호 감쇠(attenuation)를 검출하기 위해 수득한 129Xe 적혈구 및 장벽 영상을 전자적으로 또는 시각적으로 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 하나 이상의 129Xe MRI 적혈구 영상 신호 데이터를 얻는 단계 및 129Xe MRI 장벽 영상 신호 데이터를 얻는 단계는 화소(fixel) 별로 하는 신호 공급(signal replenishment)을 정의하기 위해 약 0-60ms 사이의 상이한 RF 펄스 반복 시간(pulse repetition times)으로 복수의 개별적인 영상을 획득하는 단계를 각각 포함할 수 있다.
상기 방법은 환자의 가스-상태 129Xe MRI 영상 신호 데이터를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 얻어진 가스상 129Xe 영상 신호 데이터를 생성하기 위해 사용되는 MRI 스캐너와 연관된 자기장의 불균일성과 상응하는 공간적으로 다양한 필드 변화(field shift)의 필드맵(field map)을 전자적으로 생성하는 단계; 및 자기장 변화의 지도를 사용하여 용해 상태의 129Xe MRI 적혈구 및 장벽 영상과 연관된 신호 데이터를 전자적으로 보정하는 단계를 선택적으로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 생성 단계는 장벽의 비후화 및 129Xe 확산을 결정하기 위해 다중 반복 시간(multiple repetition times)에서 다수의 용해 상태의 129Xe 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화소별로 신호 공급의 곡선 맞춤(curve fit)을 위해 충분한 용해 상태의 적혈구 및 장벽 영상 데이터를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
특정한 구체예에서, 상기 영상을 생성하는 단계는 적혈구 신호 데이터 및 장벽 신호 데이터를 포함하는 MRI 용해 위상의 129Xe 용해 상태의 신호 데이터의 원-포인트 딕슨 평가(one-point Dixon evaluation)를 이용하여 신호 데이터를 전자적으로 평가하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예는 MRI 스캐너 시스템에 관한 것이다. 상기 MRI 스캐너 시스템은: (a) MRI 스캐너; 및 (b) 129Xe 적혈구 신호 데이터를 수신하도록 배열된 제1채널 및 129Xe 장벽 신호 데이터를 수신하도록 배열된 제2채널을 포함한, MRI 스캐너와 소통하는 다수의 채널을 가진 MRI 수신기를 포함한다. 상기 MRI 스캐너는, MRI 스캐너 주파수(frequency) 및 위상이 129Xe 용해 상태 이미징 모드로 프로그램에 의해 설정되도록 배열되며, 상기 스캐너 주파수 및 위상은 크세논 폐포-모세혈관 이동 이미징을 위해 전자적으로 조절된다.
일부 구체예에서, 상기 제1채널 수신기 위상은 적혈구 공명(예를 들면, 211 ppm)이 실제 채널(real channel)과 일치하도록 설정될 수 있고, 제2채널 수신기 위상은 음성 가상 채널(imaginary channel)에서 장벽 공명 (예를 들면, 197 ppm)이 약 90도 지연되도록 설정될 수 있다. 대안적으로, 적혈구 채널은 +90도(가상)일 수 있으며, 장벽 채널은 0도(실제)일 수 있다.
상기 MRI 스캐너는 129Xe 가스로부터 용해 상태까지, 그 후 다시 129Xe 가스상태까지 MRI 스캐너 주파수를 자동적으로 변환시키는 스캐닝 연쇄를 포함할 수 있고, 그에 의해 상호 배치 방식(interleaved manner)으로 가스 및 용해된 영상 데이터 세트의 부분들을 얻을 수 있다. 상기 MRI 스캐너는 폐의 제1의 129Xe MRI 적혈구 영상 및 폐의 상응하는 제2의 129Xe MRI 장벽 영상을 제공하고, 전자적으로 2개의 영상을 실질적으로 동시에 나란히 표시하도록 설정될 수 있다.
상기 MRI 스캐너는 k-공간(k-space)의 중심에서 적혈구 및 장벽 신호 간에 90도 위상 차이를 만들도록 설정된 3-D 스핀 에코 RF 여기 펄스 연쇄를 전송하도록 프로그램에 의해 설정될 수 있다. 상기 스핀 에코 펄스 연쇄는 제1의 큰 숙임각 여기 펄스 및 뒤이은 충분히 조기에 지정된 약 180도의 rf 재초점 펄스 및 k-공간의 중심에서 적혈구 및 장벽 신호 사이 90도 위상 차이를 생성하도록 충분하게 지연된 시간이 설정된 판독경사를 갖는다.
또 다른 구체예는 폐의 모세혈관상(capillary beds)의 129Xe MRI 영상을 생성하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품에 관한 것이다. 상기 제품은 그 안에 구현된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터로 판독 가능한 저장 매체를 포함한다. 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드는: (a) 적혈구 및 장벽 구획에서 각각 k-공간의 중심에서 용해 상태의 과분극된 129Xe 신호들 사이의 90도 위상차를 형성하도록 배열된 3-D 스핀 에코 RF 여기 펄스 연쇄를 생성하도록 설정된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드; (b) 영상 내에서 신호 감쇠는 감소된 폐포 모세혈관 이동 능력과 연관되는 것인, 폐의 가스 교환 영역 내에서 적혈구와 연관된 129Xe의 용해 상태의 MRI 신호를 얻도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드; (c) 폐에서 폐포-모세혈관 장벽과 연관된 용해 상태의 129Xe MRI 신호를 얻도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드; 및 (d) 얻어진 용해 상태의 장벽 및 적혈구 신호에 기초한 3-D MRI 영상을 생성하도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드를 포함한다.
본 명세서에서는 본 발명의 방법의 양태에 대해 기재되어 있으나, 본 발명은 또한 시스템 및 컴퓨터 프로그램 제품으로 구체화될 수 있다고 이해되어진다.
본 발명의 구체예에 따른 다른 시스템, 방법, 및/또는 컴퓨터 프로그램 제품은 하기 도면 및 상세한 설명의 검토를 통해 당업자에게 자명하거나, 자명하게 될 수 있다. 모든 이러한 추가적인 시스템, 방법, 및/또는 컴퓨터 프로그램 제품은 본 명세서 내에 포함되고, 본 발명의 범위 내에 있으며, 수반되는 청구항에 의해 보호되는 것으로 의도된다.
본 발명은 변형 또는 대안적인 형태로 만들어질 수 있는 반면에, 그의 특정한 구체예가 도면에서 예로서 도시되며, 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 본 발명을 개시된 특정한 형태로 제한하는 의도는 없으며, 반대로, 본 발명의 원리 및 범위내에 속하는 본 발명이 모든 변형물, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어질 수 있다. 동일한 참조 번호는 도면의 설명에서 동일한 요소를 나타낸다.
도면에서, 특정 선, 층, 성분, 요소 또는 특징의 두께는 명료함을 위해 과장될 수 있다. 점선은 달리 표시되지 않으면 선택적인 특정 또는 작동을 예시한다. 작동(또는 단계)의 순서는 특별히 다르게 지시하지 않는 이상 청구항 또는 도면에서 표시된 순서에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정한 구체예를 설명하는 목적으로 사용되며, 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 본문에서 명백하게 다른 지시가 없는 한 복수의 형태로 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 포함하다(comprises) 및/또는 포함하는(comprising)은 언급된 특징, 정수, 단계, 작동, 요소 및/또는 성분의 존재를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작동, 요소, 성분 및/또는 그의 집단의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는 것으로 더욱 이해되어진다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "및/또는"은 관련되어 열거된 항목의 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는,“X 내지 Y (between X and Y)” 및 “약 X 내지 Y (between about X and Y)”와 같은 어구는 X 및 Y를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, “약 X 내지 Y (between X and Y)”와 같은 어구는 “약 X 내지 약 Y (between about X and about Y)”를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는, “약 X부터 Y까지(from about X to Y)”와 같은 어구는 “약 X로부터 약 Y까지(from about X and about Y)”를 의미한다.
다르게 정의되지 않으면, 여기에 사용되는 (기술적 및 과학적 용어를 포함하는)모든 용어는 본 발명이 속해있는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에서 정의된 것과 같은 용어는, 명세서의 내용 및 관련 기술에서의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석될 수 있으며 본 명세서에서 명확하게 정의되지 않는다면, 이상화되거나 또는 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는 것으로 더욱 이해되어진다. 잘 알려진 기능 또는 구조는 간결성 및/또는 명료성을 위해 상세하게 기재되지 않을 수 있다.
제1, 제2 등의 용어가 다양한 요소, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션(section)의 기재를 위해 본 명세서에서 사용될 수 있으나, 이러한 요소, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션은 이러한 용어들에 의해 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 이러한 용어들은 단지 하나의 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션과 다른 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션을 구별하는데 사용된다. 따라서, 하기에서 논의되는 제1 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션은 본 발명의 교시로부터 벗어남이 없이 제2 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션으로 명명할 수 있다.
용어, "MRI 스캐너"는 자기 공명 이미징(magnetic resonance imaging) 및/또는 NMR 분광기(spectroscopy) 시스템을 의미한다. 잘 알려진 바와 같이, MRI 스캐너는 낮은 자기장 세기 자석 (일반적으로 약 .1T에서 약 .5T사이), 중간 자기장 세기 자석 또는 높은 초전도 자석 세기, RF 펄스 여기 시스템, 및 경사장(gradient field) 시스템을 포함한다. MRI 스캐너는 당업자에게 잘 알려져 있다. 상업적으로 구입 가능한 임상 MRI 스캐너의 예는, 예를 들어, General Electric Medical Systems, Siemens, Philips, Varian, Bruker, Marconi, Hitachi 및 Toshiba 사에 의해 제공되는 것들을 포함한다. MRI 시스템은, 예를 들어, 약 1.5T와 같은 적절한 자기장 세기일 수 있으며, 약 2.0T-10.0T 사이의 더 높은 자기장 시스템일 수 있다.
용어 "고-자기장 세기(high-field strength)"는 1.0T 이상, 일반적으로는 1.5T 이상, 2.0T와 같은 자기장 세기를 의미한다. 그러나, 본 발명은 이러한 자기장 세기에 제한되지 않으며, 예를 들어, 3T- 1OT, 또는 그 이상과 같은 더 높은 자기장 세기 자석으로 사용하는 데 적합할 수 있다.
용어 "과분극된(hyperpolarized)" 129Xe은 자연적 또는 평형 수준 이상으로 증가된 분극을 갖는 129Xe를 의미한다. 당업자에 의해 알려진 바와 같이, 과분극화는 광학적으로(optically) 펌핑되는 알칼리-금속 증기를 갖는 스핀-교환(spin-exchange) 또는 대안적으로 준안정성 교환(metastability exchange)에 의해 유도될 수 있다. Albert 등의, 미국 특허 제5,545,396호 및 Cates 등의, 미국 특허 제5,642,625호 및 미국 툭허 제5,809,801호를 참조한다. 상기 문헌들은 이에 의해 참조로 모두 그 전체가 열거된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 과분극된 129Xe를 생성하기 위해 적합한 분극기 중 하나는 Magnetic Imaging Technologies, Durham, NC에서 제조된 IGI-9600®분극기 (Inert Gas Imaging)이다. 따라서, 본 명세서에서 사용된, 용어 "과분극시키다(hyperpolarize)", "분극시키다(polarize)" 등은 자연적 또는 평형 수준 이상으로 특정한 신규의 가스 핵의 분극을 인공적으로 증진시키는 것을 의미한다.
용어 "자동적으로(automatically)"는 작동이 실질적으로, 및 일반적으로 완전하게, 인간의 개입 또는 수동적인 입력 없이 수행될 수 있으며, 일반적으로 프로그램에 의해 지시되거나 수행되는 것을 의미한다. 용어 "전자적으fh로(electronically)"는 구성 요소 사이에 무선 또는 유선의 연결을 포함한다. 용어 "프로그램에 의해(programmatically)"는 전기 회로 및 다른 하드웨어 및/또는 소프트웨어와 소통하는 컴퓨터 프로그램의 지시 하에 있다는 것을 의미한다.
용어 "3-D 영상(3-D image)"은 상이한 명암도(intensity), 불투명도(opacity), 색깔(color), 질감(texture) 등과 같이 서로 다른 시각적 특징을 나타낼 수 있는 볼륨(volume) 데이터를 사용한 3-D 영상인 것처럼 보이는 것의 2-D에서의 시각화를 의미한다. 예를 들어, 영상 볼륨 위에 색깔 또는 불투명도 차이를 사용하여 장벽의 두께의 차이를 표현하는 폐의 3-D 영상이 생성될 수 있다. 따라서, 영상에 관련하여 용어 "3-D"는 실제 3-D로 보일 수 있는 능력(viewability)을 요하지 아니하며(예를 들면, 3-D 안경), 디스플레이와 같은 2-D 시계 공간에서 단지 3-D 처럼 보이면 된다. 3-D 영상은 다중 2-D 슬라이스를 포함한다. 3-D 영상은 당업자에게 잘 알려진 볼륨 렌더링(volume rendering) 및/또는 시각적으로 페이지로 읽을 수 있는, 일련의 2-D 슬라이스일 수 있다.
어구 "언더-샘플링된 데이터 획득 및 재구성(under-sampled data acquisition and reconstruction)"는 영상이 일반적인 영상 생성 기법보다 더 작은 수의 RF 여기로 얻어질/생성될 수 있다는 것을 의미한다. 상기 3-D 이미징은 단일 호흡(호흡 멈춤) 또는 수회의 호흡에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 언더-샘플링된 데이터 획득 및 재구성은 언더-샘플링된 획득 및 재구성 방법을 사용하여 단일 호흡에서 크세논의 가능한 공급에 기초하여 3-D 영상(들)을 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, Song J, Liu QH. Improved Non- Cartesian MRI Reconstruction through Discontinuity Subtraction, International Journal of Biomedical Imaging, 2006; 2006:1-9을 참조한다. 유사하게, 또한 폐 공기 공간에서 과분극된 129Xe의 단일 호흡-멈춤(breath-hold) 공급을 사용하여 3-D 이미징을 촉진시키기 위한 일반적인 방법론에 비해 요구되는 여기의 숫자를 줄일 수 있는 효과적인 방사상 획득 및 짝수 스핀 에코 획득(even spin echo acquisition)의 형태가 있다.
본 발명의 구체예는 특히 사람 환자에게 사용하기 적합하지만, 또한 임의의 동물 또는 다른 포유동물 대상에도 사용할 수 있다.
본 발명의 구체예는 방사선 섬유증 환자에게 민감한 새로운 기능성의 바이오마커를 제공하기 위해 가스-교환 이미징을 사용할 수 있다.
본 발명은 시스템, 방법, 및/또는 컴퓨터 프로그램 제품으로서 구체화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하드웨어 및/또는 (펌웨어(firmware), 상주 소프트웨어(resident software), 마이크로-코드(micro-code) 등을 포함한)소프트웨어로 구체화될 수 있다. 또한, 본 발명은 명령어 실행 시스템에 의해 또는 이와 연결되어 사용되는 매체에서 구체화된 컴퓨터로 사용 가능한(computer-usable) 또는 컴퓨터로 판독 가능한(computer-readable) 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터로 사용 가능한 또는 컴퓨터로 판독 가능한 저장 매체에 탑재된 컴퓨터 프로그램 제품의 형태로 얻을 수 있다. 본 명세서의 내용에서, 컴퓨터로 사용 가능한 또는 컴퓨터로 판독 가능한 매체는 명령어 실행 시스템, 기구 또는 장치에 의해 또는 그와 연결되어 사용되는 프로그램을 포함, 저장, 통신, 증폭 또는 전송할 수 있는 매체일 수 있다.
컴퓨터로 사용 가능한 또는 컴퓨터로 판독 가능한 매체는, 예를 들어, 전자, 자기, 광학, 전자기, 적외선, 또는 반도체 시스템, 기구, 장치, 또는 증폭 매체일 수 있다. 컴퓨터로 판독가능한 매체(비-한정적 열거)의 더욱 구체적인 예는 다음을 포함한다: 하나 이상의 선을 갖는 전자적 연결, 휴대용 컴퓨터 디스켓, RAM(random access memory), ROM(read-only memory), EPROM(erasable programmable read-only memory) 또는 플래시 메모리, 광섬유, 및 CD-ROM. 컴퓨터로 사용 가능한 또는 컴퓨터로 판독 가능한 매체는, 프로그램이, 예를 들어, 종이 또는 다른 매체의 광학 스캐닝을 통해 전자적으로 기록될 수 있고, 이후 번역, 해석되거나 적절한 방법으로 프로세스되며, 필요하다면, 컴퓨터 메모리에 저장될 수 있기 때문에, 프로그램이 프린트되는, 종이 또는 다른 적절한 매체일 수 있다는 것에 유의한다. 또한, 사용자의 컴퓨터, 원격 컴퓨터 또는 양자 모두는, MRI 스캐너 시스템과 같은, 다른 시스템에 결함되거나 그와 소통될 수 있다.
전반적으로, 본 발명의 구체예는 혈액-가스 장벽 (또한, 폐포-모세혈관 장벽 또는 "장벽"으로도 알려짐) 및/또는 적혈구를 포함하는, 가스 교환과 관련한 폐의 구획에서 용해 상태 (과분극된) 129Xe의 MRI 또는 NMR 신호 데이터를 얻는 새로운 방법에 관한 것이다.
본 발명은 수 많은 폐 질환, 상태, 손상, 질병 상태, 질병 및 그의 진행 또는 퇴행을 정성적 또는 정량적으로 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 129Xe MRI 이미징은, 장벽의 비후화에 대한 역치(threshold)를 효과적으로 설정하는, 단일 반복 시간 (TR)에서 비후화된 혈액 가스 장벽의 효과를 보여줄 수 있다. 예를 들어, TR=50 ms에서, 적혈구 영상에서 5 ㎛ 미만의 장벽은 밝게 보이는데 반해, 5 ㎛ 이상의 장벽은 어둡게 보인다. 하기에서 더 논의되는 바와 같이, 복수 개의 상이한 반복 시간 (TR), 예를 들어, 10-60 ms 사이의 TR이 사용될 수 있다.
본 발명의 구체예는 혈액 가스 장벽 변화에 민감한 임상 평가 기구 및/또는 연구 도구를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 구체예는 호흡 유래(respiratory origin)를 확인하고, 폐포-모세혈관 단위, 시스템 또는 기능의 타당성을 결정하며, 그러한 상태에 대한 치료의 효능을 모니터하기 위한 것과 같이, 숨막힘(breathlessness) 또는 숨가쁨(shortness of breath) (또는 다른 호흡 장애)의 불확실한 병인을 구별하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 약물에 대한 생물물리학적 또는 생물기능적 반응은 제안된 약물의 임상 효능 및/또는 부정적인 부작용(들)의 확립을 돕기 위해 약물 발굴 프로그램 및/또는 임상 실험 (동물 및/또는 인간) 등의 수행 동안에 평가될 수 있다.
전반적으로, 본 발명의 구체예는 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 사크로이드증(sarcoidosis), 석면증(asbestosis), 및 진폐증 상태(pneumonconios disease states)를 포함하는 다양한 상태를 평가하는 민감한 방법을 제공한다. 비후화된 혈액 가스 장벽을 갖는 다른 질병은 폐고혈압(pulmonary hypertension), 및 만성심부전(chronic heart failure)을 포함한다. 또한, 본 발명의 구체예는, 증가된 혈액-가스-장벽 비후화를 갖는 질병 및 생리학에 특히 적합한 것이지만, 본 방법은 또한 폐포 표면적의 손실(즉, 폐기종) 및/또는 미세혈관계(즉, 또한 폐기종)의 손실이 있는 병에 민감한 것일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예를 사용하여 검출되거나 평가될 수 있는 상태의 예는: (a) 폐포염(alveolitis)의 검출 (염증이 새로운 약물 치료법의 부작용일 수 있는, 폐포의 염증(상기 방법은 새로운 화합물이 염증을 유발하는지 여부를 조사하기 위해 새로운 화합물을 스크리닝하는데 사용될 수 있다.); (b) 부종(폐포 내로 액체의 유출)의 검출; (c) 폐렴(pneumonia)(폐포의 감염)의 검출; (d) 섬유증의 검출 (혈액-가스 장벽에서 증가된 콜라겐 침전 (섬유증은 폐의 방사선 치료법의 합병증일 수 있다)); 및 (e) 감소되거나 또는 증가된 혈액 가스 장벽 비후화에 대한 약물 효능의 평가를 포함한다.
따라서, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 구체예는 간질성 폐 질환(interstitial lung disease)을 평가하는데 특히 적합할 수 있지만, 본 기술은 다른 분야에도 또한 적용될 수 있다. 예를 들어, 일부 방법은 폐기종-가스 교환 표면적(조직이 적은)의 감소를 검출하도록 설정될 수 있다. 이러한 분석에서, 장벽 신호 및 적혈구 신호의 감소(두 조직 및 적혈구 모세혈관이 파괴되었기 때문)가 이러한 질병 상태에 대해 예상될 수 있다. 또한, 일부 방법은 폐색전증(pulmonary embolism)을 검출할 수 있다. 즉, 차단(blockage)의 위치에 의존하여, 예를 들어, 모세혈관으로부터 상류의 차단은 남은 혈액이 모세혈관 내에 머물러 있거나 배출되는지에 영향을 줄 수 있다. 혈액이 배출된다면, 적혈구 신호의 두드러진 감소가 초래된다. 혈액이 모세혈관에 머물러 있으나, 흐르고 있지는 않은 경우, 크세논 폐포-모세혈관 이동 방법은 영향을 받지 않을 것이다. 또한, 본 방법은 폐기종 대 섬유증의 정도를 구별할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 작동은 호흡 및/또는 폐의 장애를 평가하기 위해 과분극된 129Xe를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 129Xe의 영상 데이터 및/또는 NMR 분광 신호는, (폐, 심장, 간, 신장, 또는 중요 다른 기관인지 여부에 관계없이, 체내 이식된 기관의) 이식 거부, 환경적인 폐 장애, 폐렴(pneumonitis)/섬유증, 폐고혈압, 세포간 및/또는 폐포 염증과 같은 폐염증, 세포간 폐 질환 또는 장애, 폐포 출혈(hemorrhage)이 있거나 없는 폐 및/또는 폐포 부종(edema), 폐색전증(pulmonary emboli), 약물-유도성 폐 장애(drug-induced pulmonary disorders), 미만성 폐 장애(diffuse lung disorders), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 진폐증(pneumoconiosis), 결핵(tuberculosis), 흉막 비후(pleural thickening), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 기흉(pneumothorax), 비심장성 폐부종(non-cardiogenic pulmonary edema), 혈관신경성 부종(angioneurotic edema), 혈관부종(angioedema), I 형 폐포 표피 세포 괴사, 유리질막 형성(hyaline membrane formation), 비정형성 II 형 폐세포의 증식과 같은 미만성 폐포 파괴, 세포간 섬유증, 세포간 및/또는 폐포 침윤, 폐포 격막 부종, 만성 폐렴/섬유증, 기관지 경련(bronchospasm), 폐쇄성 기관지염(bronchialitis obliterans), 폐포 출혈, 흡인 폐렴(aspiration pneumonia), 고탄산혈 호흡 부전(hypercapnic respiratory failure), 폐포염/섬유증 증후군, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 급성 호산구성 폐렴(chronic eosinophilic pneumonia), 만성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome) 등과 같은 이식에 대한 잠재적인 생체반응의 하나 이상을 평가, 진단, 또는 모니터링을 하기 위해 폐의 생리학 및/또는 기능에 관한 데이터를 얻기 위해 사용될 수 있다.
폐는 약물 독성의 표적이 될 수 있다. 예를 들어, 화학치료법 약물, 항염증 약물, 항미생물제, 심장약(cardiac drugs) 및 항경련제(anticonvulsants)를 포함힌 많은 약물이 진행되어 호흡 부전을 초래할 수 있는, 폐 독성을 포함한 폐 손상을 야기할 수 있다고 알려져 있다. Diffuse Lung Disorders: A Comprehensive Clinical-Radiological Overview, Ch. 19, Drug-Induced Pulmonary Disorders, (Springer-Verlag London Ltd, 1999)을 참조하며, 상기 내용은 본 명세서에 전체가 열거된 것과 같이 참조에 의해 포함된다. 본 발명의 구체예에 따라 평가될 수 있는 약물-유도성 폐 장애의 예는 폐렴/섬유증, 세포간 폐 질환, 세포간 또는 벌집모양 폐(pulmonary honeycombing) 및/또는 섬유증, 과민성 폐 질환, 비심장성 폐부종, 전신 홍반성 루푸스, 폐쇄성 기관지염, 폐-신장 증후군, 기관지 경련, 폐포성 저환기, 암 화학요법-유도성 폐 질환, 폐결절(pulmonary nodule), 급성 흉통 증후군(acute chest pain syndrome), 폐 침윤, 흉막 삼출(pleural effusion) 및 세포간 침윤, 혈관부종, 세포 이형성(cellular atypia), 미만성 망상 또는 망상결절상 침윤, 양측성 세포간 침윤(bilateral interstitial infiltrate), 감소된 확산 능력, 폐포 상피 증식(alveolar epithelial hyperplasia) 및 섬유증 및/또는 이형성을 동반한 실질 파괴(parenchymal damage), 조발성(early onset) 폐 섬유증, 만발성(late onset) 폐 섬유증, 및 아급성(subacute) 세포간 폐 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기-상태 중 일부는 미토마이신(mitomycin) 및 블레오마이신(bleomycin)과 같은 특정한 약물에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으며, 본 발명의 일부 구체예에서, 과분극된 129Xe의 MRI-데이터 및/또는 NMR-유래 데이터는 폐가 약물-유도성 장애를 나타내는 경우 환자가 보다 조기의 개입(intervention) 또는 대체적인 치료를 할 수 있도록, 잠재적으로 문제가 있는 약물로 치료를 받는 동안에 사용될 수 있다.
일부 상황에서, 환자는 치료제로 치료하는 초기 단계 또는 특정 환경에서 폐의 손상의 발생을 경험할 수 있다. 그러나, 손상의 발현은 지연될 수 있다. 일부 상황에서, 증상은 빠른 악화로 급속하게 나타날 수 있다. 어느 경우이든, 문제의 이른 확인은 더 빠른 개입을 가능하게 한다.
효과적인 폐의 가스 교환은 모세혈관의 적혈구로부터 공기 공간을 분리하는 얇은 조직 장벽을 통한 가스의 자유로운 확산에 의존한다. 증가된 혈액-가스 장벽 비후화를 야기하는, 염증, 섬유증, 및 부종과 같은, 폐 질환은, 이러한 교환의 효율성을 해친다. 그러나, 어떠한 알려진 방법도 가스 이동 과정을 직접적으로 영상화(image)하지 못하기 때문에 그러한 가스-교환 이상의 명확한 평가는 어렵다. 본 발명의 구체예는, 공기 공간으로부터 폐의 가스 교환 영역 내 조직 장벽 공간 및 적혈구로의 이동을 차별적으로 영상화하기 위해, 129Xe의 용해도 및 화학적 변위(chemical shift), 과분극화를 통해 105배 증가된 자기적 공명(MR) 신호를 이용할 수 있다. 129Xe 폐포-모세혈관 이동을 평가하기 위한 새로운 MR 이미징 (또는 NMR 분광) 방법은 약 5 ㎛의 혈액-가스 장벽 비후화의 변화에 민감하다. 이미징 방법은 적혈구의 129Xe 공급이 폐의 손상 영역에서 심각하게 손상된 폐 섬유증의 쥐 모델의 조직 장벽 및 적혈구 영상을 성공적으로 분리할 수 있게 하였다.
임의의 특정한 이론에 구속되지 않기를 바라는 반면, 129Xe의 3가지 특성이 29Xe를 폐(들)의 가스 교환 과정 또는 건강 상태를 평가하는데 사용될 수 있는 장벽 및 적혈구 구획의 NMR 분광 및/또는 폐의 가스 교환 과정의 자기 공명 이미징(MRI)에 적합하개 하는 것으로 현재 여겨지고 있다. 첫째, 크세논은 폐 조직 장벽 및 적혈구 구획에서 용해될 수 있다. 둘째, 129Xe는 공기 공간, 조직 장벽, 및 적혈구 구획에서 3개의 다른 주파수에서 공명한다. 셋째, 129Xe 자기 공명 신호는 ~105배 만큼 증가될 수 있어서 양성자-MRI에 조정하는 해상도로 이 가스를 이미징할 수 있다.
129Xe가 폐로 흡입되어 폐포의 공기-공간(air-space)내로 들어가면, 소량(small fraction)이 습성 상피 표면으로 흡수된다. 상기 원자는 조직 장벽을 통과하여 확산되며, 모세혈관 상층(capillary bed)내 적혈구내에서 그들의 농도는 공기-공간내의 농도와 평형을 이룬다. 적혈구 및 혈장 내 원자들이 폐 순환에서 운반해가기 전에 원자는 모든 세 구획 사이에서 교환을 계속한다. 129Xe가 용해하면, NMR 주파수는 자유 가스 주파수로부터 급격하게 변화한다. 폐포 상피, 간질(interstitium), 모세혈관 내피, 및 혈장 내의 129Xe는 가스 참조 주파수(gas reference frequency)인 0 ppm으로부터 197 ppm(2 테슬러 자기장에서 4.64 kHz)으로 변환된 주파수에서 공명한다[9]. 이러한 조직들은 공기 공간과 적혈구 사이에 위치하기 때문에, 197 ppm으로 변환된 신호의 집단은 "장벽(carrier)" 공명으로 지칭될 수 있다. 129Xe가 장벽을 떠나 적혈구에 도달하게 되면 그의 공명 주파수는 가스 주파수로부터 211 ppm로 다시 변환되며[10], 이는 “적혈구” 공명으로 지칭될 수 있다. 총괄하여, 197 ppm 및 211 ppm 신호는 선행 문헌과 일치하도록 "용해 상태(dissolved phase)"로 지칭된다.
| B0 | 가스(MHz) | 197 ppm(Hz) | 211 ppa(Hz) |
| 1.5T | 17.73 | 3493 | 3741 |
| 3T | 35.46 | 6986 | 7482 |
| 7T | 82.74 | 16300 | 17458 |
과거에, Ruppert 등이 최초로 자화가 그 내부에서 주파수-선택적(frequency-selective) 라디오 주파수(rf) 펄스[11]에 의해 파괴된 후, 폐의 장벽 및 적혈구 구획에서 129Xe 신호의 공급 속도를 측정하기 위해 동력학적 분광기를 사용한 것으로 생각된다. 일반적인 양성자 MRI와는 다르게, 일단 과분극된 새로운 가스 분자가 rf 펄스에 의해 탈분극되면, 정적 자기장에 의한 그들의 열 재분극(thermal re-polarization)은 미미하고, 따라서, 탐침으로서, 휴지된다. 단지 신선한 가스상 129Xe 자화가 건강한 폐에서 ~30-40 ms의 시간 단위로 용해 상태 구획으로 확산되어 되돌아가면서, 197 ppm 및 211 ppm 신호가 공급될 뿐이다. Mansson 및 동료들은 장벽 및 적혈구 신호 공급에 대한 시간 상수가 염증제인 지질-다당류에 노출된 쥐의 폐에서 상당하게 증가되었다는 것을 보여주기 위해 이러한 분광 기술을 사용하였다[8]. 최근, Abdeen 및 동료들은 스타키보트리스 카르타룸(Stachybotrys chartarum)의 주입에 의해 유도된 폐 염증의 경우 가스 이동이 감소하는 것을 보여주기 위해 유사한 방법을 사용하였다[12].
본 발명은 혈액-가스 장벽 건강 상태에 민감한, 129Xe 가스 교환의 일 양태가 129Xe가 적혈구에 도달하기 위해 걸리는 시간이라는 것을 인정한다. 211 ppm 혈액 공명을 나타내기 위해, 129Xe는 먼저 공기 공간으로부터 적혈구를 분리하여 적혈구 신호 출현을 지연시키는 197 ppm 장벽을 가로질러야 한다. 이러한 장벽을 통한 129Xe 확산에 대한 시간-상수는 τ
ΔL2 db/2D로 측정될 수 있으며, 본 명세서에서 ΔLdb는 장벽 두께이고 D는 Xe의 확산 계수이다. 두께 ~1 ㎛의 혈액-가스 장벽 및 D 
0.33x105㎝2s-1[13]인 건강한 실험 대상(쥐/인간)에서, 129Xe의 운반은 단지 1.5 ms이 걸린다. 이러한 지연은 5-10 ms의 MR 이미징 반복 속도 (TR)와 비교하면 짧으며, 따라서 검출하기 어렵다. 그러나, 확산 시간은 장벽 크기의 제곱에 비례하므로 5 ㎛로의 비후화 증가는 211 ppm 공명의 출현을 더욱 용이하게 탐지되는 시간 단위인 약 40 ms 지연시킬 것이다. 이러한 적혈구 공급의 두드러진 지연은 분광 분석 연구에서 지금까지 관찰되지 않았다고 여겨진다. 이는 병리-유도성 확산 장벽의 비후화가 질병 모델에서 전체에 걸쳐 균일하지 않기 때문일 수 있다. 따라서, 분광 분석에 의해 관찰되는 전체적인 적혈구 신호 공급은 129Xe-혈액 이동이 빠르게 남아있는 건강한 폐 영역에 의해 지배된다. 확산 장벽의 국소적 비후화(regional thickening)와 관련한 적혈구 (211 ppm) 신호 지연을 관찰하기 위해, 129Xe 적혈구 결합 상태의 이미징이 사용될 수 있다.
폐 조직에 용해된 129Xe의 이미징은 공기 공간의 129Xe 이미징 보다 훨씬 더 어렵다. 첫째, 폐 조직 부피는 공기 공간 부피의 약 10%에 불과하며[14], 또한, 폐 조직에서 Xe의 용해도는 단지 ~10%에 불과하여[15, 16], 주어진 시점에서 공기 공간 신호의 1% 이하인 197 ppm 및 211 ppm 신호를 가져온다. 둘째, 일단 129Xe가 폐 조직에 용해되면, 감수성-유도(susceptibility-induced) 횡축 이완 시간(transverse relaxation time)인 T2 * 는 20 ms 에서 ~2 ms까지 감소된다. 그러나, 이러한 거동을 이해한다면, 이미징 방법은 서브-밀리초(sub-millisecond) 에코 시간 및 높은 대역폭(bandwidth)으로 이 이완 시간을 제공할 수 있다. 셋째, 129Xe는 3개의 다른 주파수 구획에서 개별적으로 이미징할 수 있는 능력을 갖는다. 이러한 능력은, 예를 들어, 교환 동역학을 규명할 수 있고, 기능, 장벽 비후화, 질병 상태, 약물 치료법 등에 관한 더 나은 감수성을 제공할 수 있다.
지금까지, Swanson 및 동료들만이 화학적 변위 이미징(chemical shift imaging)을 사용하여 폐의 흡곽의 용해된 구획에서 129Xe의 직접 이미징에 성공한 것으로 여겨지고 있다[17]. 30°숙임각 및 428 ms의 반복 시간의 사용은 신호가 전체적으로 흉곽에 집중되었으나, 폐의 가스 교환 영역으로부터 특이적으로 유래하는 것은 아니라는 것을 확인하였다. 간접적으로 가스 교환 과정을 탐색하는 동안 더 높은 공간 해상도(spatial resolution)를 유지하는 대체적인 종래 기술의 이미징 접근법을 XTC(Xenon polarization Transfer Contrast)라고 부른다. 이 방법은 공기 공간과 용해 상태 사이의 129Xe 가스 교환을 간접적으로 맵핑하기 위해, 용해 상태 129Xe 주파수의 RF 방사선 조사 후, 공기 공간 129Xe 신호의 감쇠를 사용한다[18]. XTC는, 예를 들어, 폐확장부전(atelectasis)에 따른 조직 밀도 증가에 민감한 것으로 보여지지만[13], 그러나, 이 방법은, 최소한 현재까지는, 장벽 및 적혈구 구획으로부터 유래한 129Xe 신호를 구별할 수 없다고 여겨진다.
본 발명의 구체예는 폐의 공기 공간, 장벽, 및 적혈구 구획에서 종래에 얻어진 것 보다 16-배의 높은 해상도로 129Xe의 효율적인 차별적 이미징(differential imaging)을 위한 방법을 제공할 수 있다[17]. 또한, 일부 구체예에 의해 예상되는 바와 같이, 폐의 가스 교환 영역으로 이미징을 향하게 하고, 장벽과 적혈구 영상을 분리하는 것은, 폐의 가스 교환에 특이적인 감수성을 제공할 수 있다. 하기에서 더욱 논의되는 바와 같이, 적혈구 및 장벽 영상의 성공적인 구별은, 확산 장벽이 비호화된 영역에서, 적혈구 영상은 격감되고, 비후화된 공기 공간 영상과 조화되는 것인 장벽 영상은 실질적으로 동일하지는 않더라도 지속적으로 폐 섬유증의 쥐 모델을 사용하여 얻어진다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 하나 이상의 129Xe MRI 장벽 및/또는 적혈구 영상으로부터의 영상 데이터를 사용하여 혈액-가스 장벽을 평가하는 129Xe 이미징 방법은 크세논 폐포 모세관 이동 이미징(Xenon Alveolar Capillary Transfer Imaging) 또는 "XACT"로 명명될 수 있다.
공기 공간, 장벽 및 적혈구 구획에서 129Xe 신호 동력학을 일반적으로 이해하기 위해서, 폐에서 가스 확산의 간단한 1차원 모델이 사용될 수 있다. 더욱 복잡한 3차원 모델을 고려할만 하지만[8], 간단한 모델은 지금까지 수행된 과분극된 129Xe 연구에서 간과된 양태인, 용해된 129Xe 신호 공급, 특히 129Xe-적혈구 신호의 지연된 복귀(return), 지배하는 주요 인자의 이해를 증진시킬 수 있다. 도 1a는 장벽 조직 및 적혈구에서 가스 이동 및 신호 공급의 간단한 1차원 모델을 보여준다. 도 1a는 공기 공간, 폐의 내피, 세포간 공기 공간, 모세혈관의 내피, 혈장, 및 적혈구를 도시한다. 모든 장벽/적혈구 블럭은 -L ≤x ≤ L로부터 연장되는 것으로 정의될 수 있고, 반면 적혈구 요소는 모세혈관 범위 -Lc ≤x ≤ Lc 이고 Lc < L인 범위에서만 연장된다. 이 때, 확산 장벽의 두께는 ΔLdb=L-Lc이다.
도 1b는 장벽 및 적혈구를 포함하는 전체 조직 블록의 129Xe 자화 프로파일의 공급을 나타낸다. 도 1c는 DXe=0.33xl0-5㎝2s- 1를 가정하고, ΔLdb가 l ㎛ 내지 7.5 ㎛ 범위인 장벽 비후화에 대한 장벽 신호 (197 ppm)의 공급을 나타낸다. 도 1d는 동일 범위의 장벽 비후화 및 상수 Lc=4 ㎛에 대한 적혈구 신호 (211 ppm)의 공급을 나타낸다. 장벽 비후화가 증가함에 따라, 적혈구 신호 양상의 복귀는 지연된다.
용해된 129Xe 자화의 공급은 주파수-선택적(frequency-selective) 90°rf 펄스에 의해 소실된 후에 계산될 수 있다. 공기 공간(0 ppm)내에서 129Xe 자화는 rf 펄스에 의해 영향을 받지 않는 것으로 가정된다. rf 펄스 직후에, 가스 및 용해된 129Xe 자화의 재-평형을 위해 확산이 시작된다. 이러한 유형의 대칭 확산 문제에 대한 빠른 수렴 급수 해답은 Crank에 의해 제공된다[19]. 공급 시간 t 이후, 용해된 129Xe 자화 프로파일은, 식 (1)에 의해 표현될 수 있다:
상기 식에서 λ는 조직 내 Xe의 용해도이고, Mair는 공기 공간에서 129Xe의 자화이다. 본 명세서에서 erfc(x)=l-erf(x)는 속성 erfc(0)=l, erfc(∞)=0인 오차 함수 보상(complement)이다. 여러 개의 단순화하는 가정이 논의의 명료성을 보존하기 위해 수립되었다. 첫째, Xe 용해도 및 확산 계수는 용해 상태 동안 동일하다. 둘째, 주요 관심은 모세혈관 통과시간(t<300 ms)과 비교하여 짧은 시간 동안의 신호 공급에 있으므로, 혈액 흐름의 효과는 무시될 수 있다. 셋째, 생체액(biological fluids) 내의 129Xe의 알려진 가장 짧은 T1은 정맥혈에서 4초이고[20], 수성 환경에서 129Xe의 T1은 100초 보다 크기 때문에[21], 단시간 관심 기간(interest period)은 129Xe 종축 이완(longitudinal relaxation)을 무시할 수 있게 한다. 도 1b은 용해된 129Xe 자화 공급 프로파일을 도시한다. 129Xe 자화는 모서리 (장벽)로부터 용해 상태를 채우고, 모세혈관의 중심 부분(적혈구)은 마지막으로 자화를 받는다. 충분한 평형 시간 후, Dt/L2≫l, 균질화된 129Xe 자화 프로파일(profile)이 전체 조직에 걸쳐 다시 존재한다.
장벽 및 적혈구 구획으로부터 129Xe 신호의 공급은 197 ppm 및 211 ppm 공명을 경계로 하는(bounding the 197 ppm and 211 ppm resonance) 영역에 대해, 129Xe 자화 프로파일을 통합함으로써 결정할 수 있다. 211 ppm 적혈구 공명은 적혈구와 129Xe의 상호작용으로부터 직접적으로 초래되므로 가장 간단히 계산할 수 있다. 211 ppm 피크(peak)가 순수하게 적혈구에 결합된 129Xe에 인한 것인지 또는 혈장과 적혈구 사이의 빠른 129Xe 교확으로부터 초래된 결과인지에 대해 이용할 수 있는 인 비트로 [9, 20, 22] 및 인 비보 데이터 [17]사이에는 다소 논쟁이 있다. 그러나, 이러한 이슈는 211 ppm 신호가 명백하게 129Xe-적혈구 상호작용에 관련된 것이지만, 완전함(completeness)에 주목된다는 결론에 영향을 미치지 않는다. 또한, Mansson et al.과 같이, 혈장 내 129Xe가 197 ppm 신호를 유지하고 따라서 211 ppm 신호가 적혈구를 구성하는 혈액의 분획인, 적혈구 용적(hematocrit)과 상호작용하는 129Xe로부터 나온 결과라고 가정될 수 있다[8]. 따라서, 211 ppm 신호 공급은, 모세혈관 크기 Lc에 대해 129Xe를 적분하고 건강한 쥐에서 0.45-0.50[23]인 적혈구 용적 분류(hematocrit fraction)인 Hct에 의해 확대하는 것에 의해, 식 (2)에 따라 얻어질 수 있다고 여겨진다.
GMR은 MRI 신호 연쇄를 나타내는 크기 변환값(scaling factor)이다. 용해 상태의 적분값에서 211 ppm 신호를 뺀 값인, 197 ppm 신호는 식 (3)의 선을 따라 표현될 수 있다.
모든 MR 신호 연쇄 크기 상수(scaling constant)를 흡수하기 위해 공기 공간 신호 S0에 의해 표준화된, 적혈구 신호에 대한 해답은 식 (4)에 의해 표현될 수 있다:
상기 식에서 공기 공간 신호 S0=MairLA이고, LA는 간단한 1차원 모델에서 폐포의 선형치수(linear dimension)이다. 본 명세서에서, ierfc(x)는 속성 ierfc(0)=1/√π 및 ierfc(∞)=0인 오차 함수 보상의 적분이다. 식 (4)의 일 양태는 공기 공간 및 혈액 세포를 분리하는 확산 장벽의 비후화 ΔLdb에 의존하여 L0 < L, S211의 공급이 지연될 수 있기 때문이다. 완전함을 위해, 197 ppm 장벽 공명의 적분된 강도는 식 (5)에 의해 표현될 수 있다:
Butler [24]에 의해 논의된 바와 같이, √Dt의 최초 신호 성장 크기 변환 및 표면-대-부피비 (1/LA)로, 공기 공간으로부터 신선한 129Xe가 확산되므로, RF 펄스 후에 즉시 S197이 공급되기 시작할 것임을 주목한다. 도 1c 및 도 1d는 적혈구의 직경의 반인, 4 ㎛에서 Lc가 고정되고, 장벽 비후화 범위 1 ㎛ < ΔLdb ≤ 7.5 ㎛에 대해, 장벽 및 적혈구 신호의 계산된 공급을 보여준다. 한 예로써, 0.5의 용적 분획(hematocrit fraction)이 가정될 수 있는 것과 같이, Xe 확산 계수 DXe=0.33xl0-5㎝2s-1이 가정될 수 있다[13]. 확산 장벽 ΔLdb가 1 ㎛ 넘게 두꺼워졌을 때, 적혈구 공명의 지연된 공급은 도 1d에서 쉽게 식별할 수 있다. 장벽 비후화와 연관된 적혈구 신호 진폭에서 예상되는 감소는 장벽 신호의 상응하는 증가보다 훨씬 크다는 것에 주목한다. 예를 들어, 적혈구 신호는 7.5 ㎛ 장벽 대비 1 ㎛ 장벽에 대해 640% 감소하나, 50 ms의 공급 시간에서, 장벽 신호는 68% 증가한다.
용해된 129Xe 구획의 영상을 생성하기 위해서, 가스-상 폐포 저장(alveolar reservior)으로부터 지속적인 자화 공급이 활용될 수 있다. 용해된 129Xe 자화는 건강한 폐에서 약 ~40 ms 시간 상수로 회복되기 때문에, 본 발명자들은 큰 각의 펄스, 대략 그 반복 속도(repetition rate)로, 전형적으로 약 90°펄스를 적용할 수 있다. 상기 반복 속도는 공급 시간스케일(timescale) 및, 따라서, 이미징으로 탐지할 수 있는 확산 거리 스케일을 효과적으로 설정한다. SNR은 호흡 사이클 전체에 대한 영상 데이터를 획득함으로써 ~2까지 확장될 수 있다. 용해 상태의 129Xe의 대단히 짧은 T2 *(약 1.7 ms으로 추정)를 극복하기 위해, 방사상 이미징(radial imaging)이 사용될 수 있다[25, 26].
본 발명의 구체예는 공기 공간, 장벽, 및 적혈구 구획에서 129Xe를 구별하여 가스 이동 동역학이 식별될 수 있도록 하는 방법에 관한 것이다. 이전에, 129Xe 주파수 구별이 화학적 변위 이미징(chemical shift imaging, CSI)을 사용하여 제안되었다 [17]. 그러나, 폐에 대해, CSI는 허용하기 어려울 정도로 느리고, 빠른 시간 스케일 상에서 고-해상도 이미징에 적합하지 않다. 주파수-선택적 빠른 푸리에(Fourier) 이미징은, 지방 및 물의 분리를 위해 Dixon에 의해 처음으로 설명된 바와 같이, 2개의 공명이 존재할 때 가능하다[27]. 따라서, 2개의 공명을 이미징하는 것은, 공명 197 및 211 ppm 공명을 여기시키는 주파수 선택적 펄스를 사용하여 달성될 수 있으나, 0 ppm에서 가스상 공명은 그렇지 않다. Dixon 기법의 원-포인트 변형 편차(one-point variant)는 단일 영상의 실제 및 가상의 요소로부터 197 ppm 및 211 ppm 구획의 개별 영상을 얻기 위해 사용될 수 있다[28].
Dixon 이미징은 예측된 위상 변위에서 두 공명을 이미징하기 위해, 2개 공명의 횡단면(transverse-plane) 전진 주파수(precession frequency)에서의 근소한 차이를 활용한다. 주파수 선택적 rf 펄스가 197 ppm 및 211 ppm 자화를 횡단에 배치한 후에, 상기 211 ppm 자화는 상기 197 ppm 공명 보다 330 Hz 더 빠르게 전진할 것이다(2T에서). 이러한 위상 선회(phase evolution)는 211 ppm 스핀이 197 ppm 스핀 대비 90°의 위상을 축적하도록 충분히 길게 발생할 수 있게 한다. 이후 이미징 경사가 공기 공간의 정보를 코딩하기 위해 작동될 수 있다. 스캐너 수신기 위상은 하나의 공명은 동위상(in-phase) 영상에 기여하고 다른 공명은 역위상(out-of-phase) 영상에 기여하도록 설정된다. 위상-감응 이미징은 하나의 채널의 장벽 내 및 또 다른 채널의 적혈구 내 129Xe의 공급의 영상이 획득될 수 있도록 있게 한다. 90°위상 차이를 달성하기 위해 사용될 수 있는 위상 선회 기간은, Δf는 2개의 공명 사이의 주파수 차이인, TE90 °=1/4Δf이다.
본 발명의 다른 특징은 수반되는 도면을 참조하여, 하기 대표적인 구체예의 상세한 설명으로부터 더욱 용이하게 이해될 수 있다:
도 1a은 폐포 모세혈관 단위, 및 공기 공간(air space), 장벽 및 적혈구에서 상응하는 129Xe NMR 공명 주파수의 단순화된 묘사를 이용한 장벽 조직 및 적혈구에서 가스 이동 및 신호 공급의 1차원 모델이다.
도 1b은 용해된 129Xe 공급의 위치(㎛), 시간(ms) 및 129Xe 자화(magnetization)의 3차원 그래프이다.
도 1c는 1 ㎛내지 7.5 ㎛ 범위의 장벽 비후화 ΔLdb에 대한 장벽 신호 (197ppm) 공급 대 시간(ms)의 그래프이다.
도 1d는 도 1c와 같은 동일한 장벽 비후화 범위 및 상수 Lc=4 ㎛에 대한 적혈구 신호 (211 ppm) 공급 대 시간 (ms)의 그래프이다.
도 2의 A 내지 C는 "모의(sham)" 동물의 공기 공간, 장벽 및 적혈구에서 129Xe의 디지탈 영상이다.
도 2의 D 내지 F는 블레오마이신(bleomycin)의 주입 11일 후 좌측 폐의 섬유증을 나타내는 손상된 동물에 상응하는 디지탈 129Xe 영상이다.
도 3의 A 및 B는 헤마톡실린 에오신(Hematoxylin Eosin, H&E)이 염색된 조직 구조이다. 도 3의 A는 우측-폐에 주입된 동물의 대조군인 좌측 폐 표본이다. 도 3의 B는 블레오마이신-주입 동물의 손상된 좌측 폐 표본이다.
도 4는 장벽 및 적혈구 영상의 정규화된(normalized) 129Xe 화소 수와 각 폐의 공기 공간 영상의 화소 수의 비에 대한 그래프이다. 그래프는 또한 손상된 폐 및 손상되지 않은 폐에서 모든 장벽 화소 수에 맞춘 회귀선(regression line)을 포함한다.
도 5a 및 5c는 지연 시간(ms) 대 화학적 이동(chemical shift)(ppm)의 동력학적 분광 분석 그래프이다. 도 5A는 대조군 동물의 동력학적 스펙트럼(dynamic spectrum) 그래프이고, 도 5B는 손상된 동물(쥐)의 동력학적 스펙트럼 그래프이다.
도 5b 및 5d는 장벽 및 혈액 구획에 대한 신호 공급, (임의의)신호 적분(signal integral) 대 펄스 반복 시간 (TR)의 그래프이다. 도 5b는 대조군 동물에 상응하며, 도 5d는 손상된 동물(쥐)에 상응한다.
도 6은 본 발명의 일부 구체예에 따른 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 작동의 순서도이다.
도 7은 본 발명의 구체예를 수행하기 위해 사용될 수 있는 단계의 순서도이다.
도 8은 본 발명의 구체예에 따른 MRI 스캐너의 개략적인 예시이다.
도 9a는 본 발명의 일부 구체예에 따른 129Xe 영상을 생성하는 데 사용될 수 있는 데이터 프로세싱 시스템(data processing system)의 블록도(block diagram)이다.
도 9b는 본 발명의 일부 구체예에 따른 적혈구 및 장벽 스펙트럼과 연관된 화소의 129Xe 가스 이동 비를 생성하는데 사용될 수 있는 데이터 프로세싱 시스템의 블록도이다.
도 9c 본 발명의 일부 구체예에 따른 3-D 129Xe 영상을 생성하는데 사용될 수 있는 데이터 프로세싱 시스템의 블록도이다.
도 1Oa은 통상적인 3-D 투영 k-공간 궤도(3-D projection k-space trajectory)이다.
도 1Ob는 본 발명의 구체예에 따라, 64x64x16 영상에 대해 9329개의 프레임으로 k-공간을 뒤덮는, 일반적인 모델보다 30% 더 작은 수의 방사상(radial) 투영을 사용하는 효과적인 3-D 궤도이다.
도 11의 A 및 B는 폐의 위상-감응(phase-sensitive) 129Xe 환기(공기 공간) 디지탈 영상이다. 도 11의 A는 실제 채널 영상이다. 도 11의 B는 가상의 채널 영상이다.
도 11의 C는 A 및 B로부터의 데이터의 공기 공간(airspace) 영상으로부터 생성된 위상 지도이다. 위상 편차는 B0 불균일성 때문이다.
도 12a 및 12b는 211 ppm (적혈구) 및 197 ppm (장벽) 공명의 위상 그래프이다. 도 12a는 본 발명의 구체예에 따른 수신기의 개별적인 채널 할당(가상 및 실상)에 기초한 “가정된(assumed)” 위상을 설명한다. 도 12b는 본 발명의 구체예에 따른 B0 변화에 의해 야기된 위상 변위(phase shift)에 따른 신호 위상의 "보정할 수 있는(correctable)" 국소적인 부정합(misalignment)을 설명한다.
도 13의 A는 본 발명의 구체예에 따른, 상이한 펄스 반복 시간(TR, 10, 15, 25 및 50)에서 건강한 쥐의 장벽 영상의 스크린 출력 정보이다.
도 13의 B는 본 발명의 구체예에 따라, A의 장벽 영상에 상응하는 상이한 펄스 반복 시간(TR, 10, 15, 25 및 50)에서 건강한 쥐의 적혈구 영상의 스크린 출력 정보이다.
도 14a는 두 구획이 90도 위상차를 갖도록, 영상 획득의 시작 및 rf 여기 사이에 적당한 지연을 적용하는 것에 의해 장벽 및 적혈구 구획에서 129Xe 흡수의 별개의 영상을 생성하는 비-절편 선택적(non-slice selective) 방사상 영상 획득의 개략적인 예시이다.
도 14b는 통상적인 스핀 에코에 비해 보다 조기로 옮겨진 rf 재초점 펄스 및 지연된 판독 경사로 장벽 및 적혈구 구획에서 129Xe 흡수의 별개의 영상을 생성하는, 3D 스핀 에코 연쇄의 개략적인 예시이다.
실험 개요
체중 170-200 g인 Fischer 344 (Charles River Laboratories, Raleigh, NC) 쥐를 이용하여 수행하였다. 먼저, 35마리의 건강한 동물을 이용하여 129Xe 이미징 및 분광 분석 프로토콜의 다양한 양태를 개발하였다. 고-해상도 (0.31x0.31 ㎟) 환기 영상, 상-감응성(phase-sensitive) 장벽/적혈구 공급 영상 (1.25x 1.25 ㎟), 및 동력학적 129Xe 분광기로 구성된 최종 프로토콜을 이용하여 9마리의 동물을 연구하 였다. 7마리의 동물에 블레오마이신 주입에 의해 일측성(unilateral) 섬유증을 유도하고, 한마리는 건강한 대조군이고, 한마리는 모의(sham) 주입에 의해 유도시켰다. 블레오마이신 주입 후 염증 및 초기 섬유증의 변화가 비후화된 확산 장벽을 나타내는 시기인, 5-15일 후에 동물들을 이미징하였다.
동물 프로토콜은 Duke University의 Institutional Animal Care and Use Committee에 의해 승인받았다. 세포간 섬유증은 블레오마이신의 일측성 주입에 의해 유도되었다[29]. 쥐를 46 mg/kg의 메토헥시탈(methohexital) (Brevital, Monarch Pharma, Bristol, TN)로 마취시키고, 18G 카테터(catheter) (Sherwood Medical, Tullamore, Ireland)의 관을 경구로 삽입하였다. 굽은 PE50 카테터를 기관지 내관(endotracheal tube)을 통해 삽입하고 선택된 (좌측 또는 우측) 폐의 주 기관지에 들어가도록 조작되었다. 동물을 45°경사판(slant board)에서 머리가 위쪽으로 위치하도록 배치하고, 염수 중의 블레오마이신(Mayne Pharma, Paramus, NJ) 수용액(2.5 유닛/kg)을 10초에 걸쳐 천천히 주입하였다.
좌측 폐가 우측보다 현저하게 작기 때문에, 보다 높은 농도/보다 낮은 용량의 블레오마이신을 좌측 폐 주입에 사용하였다. 좌측 폐에 대해, 6.8 유닛/㎖ 농도의 0.07 ㎖를 주입하고, 우측 폐에는 2.5 유닛/㎖ 농도의 블레오마이신 0.2 ㎖을 투여하였다. 모의(sham) 주입은 동일 부피의 염수를 사용하여 유사하게 수행하였다.
129
Xe
의 분극화
129Xe의 분극화는 129Xe의 연속 흐름(continuous flow) 및 저온 추출(cryogenic extraction)을 사용하여 수행하였다[30]. l% Xe, 10% N2 및 89% 4He (Spectra Gases, Alpha, NJ)의 혼합물을 180℃의 온도에서 광학적으로 펌핑된 Rb 증기를 포함하는 광학 셀을 통해 1-1.5 SLM으로 흐르도록 하였다. Rb 원자가 전자(valence electrons)와 129Xe 사이의 스핀 교환 충돌(spin exchange collisions)이 6 s의 추정된 시간 상수로 129Xe의 핵으로 각 운동량(angular momentum)을 이전한다. 광학 셀을 빠져나온 후, 고체 129Xe 분극화를 보존하기 위해 3 kG 자기장에 위치된 77K 저온 동결 트랩(cold trap)에서 동결시켜 다른 가스들로부터 과분극된 129Xe를 추출하였다[31]. 적당한 양의 고체 분극화된 129Xe가 생산되면, 운반을 위해 해동시켜 획득하였다. 프로토타입의 상업적인 분극기 (IGI.9600. Xe, Magnetic Imaging Technologies, Durham, NC)를 이용하여, ~500 ㎖의 129Xe 가스를 45분 동안 8-9% 분극화까지 분극화시켰다. 129Xe의 축적이 완료된 후에, 이를 해동시키고 플렉시글라스 실린더(plexiglas cylinder) 내에 수용된 1 리터의 테들러 백(Tedlar bag) (Jensen Inert Products, Coral Springs, FL)에 수집하였다. 이후, 실린더를 분극기로부터 분리하고 과분극된 가스 적합성 호흡기(hyperpolarized gas compatible ventilator)에 결합시켰다. 보고된 실험을 위해, 크세논을 약 83%의 129Xe까지 농축시켰다. 분광 분석 연구를 위해, 약 150 ㎖의 농축된 129Xe을 분극화시키고, 350 ㎖의 N2로 희석하였다.
동물의 준비 - 이미징
동물은 먼저 56 mg/kg의 케타민(ketamine) (Ketaset, Wyeth, Madison, NJ) 및 2.8 mg/kg의 디아제팜(diazepam) (Abbott Labs, Chicago, IL)을 복강내로 주입하여 마취시켰다. 이미징 동안 최초 투여량의 1/4 양으로 케타민 및 디아제팜을 주기적으로 주사하여 마취를 유지시켰다. 16-게이지(gauge) 카테터(Sherwood Medical)를 사용하여 쥐에게 경구로 관을 삽입하였다. 쥐는 엎드린 자세로 Chen 등[32]에 기재된 바와 같이 일정한 부피의 과분극된 가스 호흡기를 사용하여 분당 60회 호흡 속도 2.0 ㎖의 1회 호흡량(tidal volume)을 흡입하였다. 129Xe 이미징 동안, 흡입하는 가스는 1회 호흡량 2 ㎖가 달성되도록 공기에서 25%의 O2와 혼합된 75% 과분극된 크세논 혼합기체로 변경하였다. 1회 호흡은 300 ms의 흡기, 200 ms의 호흡-멈춤(breath-hold) 및 500 ms의 수동적인 호기를 특징으로 했다. 호흡기는 호흡-멈춤 동안 고-해상도 공기 공간 이미징을 위해 흡기의 종료시 MRI 스캐너를 작동시켰다. 기도압력(airway pressure), 온도, 및 ECG를 지속적으로 모니터링하고, 체온은 직장 온도 탐침자(rectal temperature probe)로부터의 피드백을 사용하여 자석의 구멍을 통한 따뜻한 공기 순환에 의해 조절하였다.
이미징
및 분광분석 하드웨어
모든 영상 및 스펙트럼은 GE EXCITE 11.0 콘솔 (GE Healthcare, Milwaukee, WI)에 의해 조절되는, 차폐 경사(shielded gradients) (18 G/cm)의, 2.0 T 수평 30 cm의 투명 보어 자석(clear bore magnet) (Oxford Instruments, Oxford, UK)에서 획득하였다. 64 MHz rf 시스템은 상하향 변환기(up-down converter) (Cummings Electronics Labs, North Andover, MA)를 사용하여 129Xe 23.639 MHz의 주파수에서 작동되도록 하였다. 이미징을 위해서 23.639 MHz에서 작동하는 선형 새장형 rf 코일(linear birdcage rf coil) (직경 7 cm, 길이 8 cm)을 사용하였다. 통합된 송수신 교번기(Transmit/Receive switch) 및 31 dB 이득 전치증폭기(preamplifier)(Nova Medical, Wilmington, MA)를 코일과 스캐너 사이에 인터페이스 연결하였다.
공기 공간
1
29
Xe
이미징
과정
공기 공간 129Xe 영상은 종래 기재된[33] 방사상 코딩화 연쇄(radial encoding sequence)를 사용하여 획득하였다. 영상은 절편 선택(slice selection) 없이, 4 cm FOV, 8 kHz 대역폭으로 획득하고, 0.31x0.31 ㎟ 평면의 니퀴스트(Nyquist) 해상도 한계로, 128x128 매트릭스 상에 재구성하였다. k-공간은 400개 의 방사상 투영(radial projections), 호흡당 10개의 관측(view), TR=20 ms을 사용하여 영상을 완성하기 위해 40 호흡 (40 s)을 적용하였다. 호흡 내 각각의 관측(view) n을 위해, 
[34]에 따라 계산된 가변 숙임각 설계(variable flip angle scheme)를 적용하여, 가장 효율적으로 이용 가능한 자화를 사용하고, 실질(parenchyma)로부터 주요 기도(airway)를 구별하기 위한 영상을 생성하였다. 모든 이미징 및 분광 분석은 하나의 중심 엽(lobe) 및 각 측면 상에 하나의 측면 엽을 갖는 불완전한 싱크(truncated sinc) 여기 펄스를 이용하였다. 장벽 및 적혈구 구획으로부터의 129Xe 신호가 공기 공간 영상에 오염되는 것을 방지하기 위해, 가스상 129Xe(0 ppm)의 중심에 있는 주파수에 의한 1.2 ms의 총 펄스 길이를 이용하였다.
동력학적 분광 분석 과정
전체 폐에서 129Xe 공급을 측정하는 동력학적 스펙트럼을 11 내지 200 ms 범위의 반복 시간 (TR) 값으로 획득하였다. 204 ppm에서 중심에 있는 1.05 ms 지속 기간(duration)의 90° 여기 펄스를 이용하여 197 및 211 ppm 구획 내에서 129Xe 자화를 동시에 판독하고 소멸시켰다. 스펙트럼 당 256 포인트가 15 kHz의 대역폭에서 획득되었다 (32 μs 정지 시간(dwell time)). 1.05 ms 싱크(sinc) 펄스의 대역폭은, 0 ppm 참조 주파수를 제공하기 위해 0.15°플립을 공기 공간 129Xe에 제공하면 서, 90°플립(flip)으로 장벽 및 적혈구 공명을 여기시켰다. 11, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 및 200 ms의 TR 값을 사용하여 스펙트럼을 기록하였다. 각각의 TR 값에 대해, 스펙트럼의 최대 수는 200 ms 호흡-멈춤 동안에 획득하였고, 5회 호흡에 대해 평균을 구하였다. 각각의 호흡-멈춤 기간의 제1 스펙트럼은 특정된 TR 기간 보다 800 ms의 공급의 결과로부터 초래되었기 때문에 버렸다. 각각의 스펙트럼에 대한 원(raw) 데이터는 MATLAB 환경 (The MathWorks, Natick, MA)에서 쓰여진 루틴을 사용하여 선을 넓히고(25 Hz), 기준선으로 보정하고(baseline corrected), 푸리에 변환을 하여 맞추었다. 위상 보정 이전의 실제 및 가상 스펙트럼의 곡선 맞춤(curve fitting)은 각 공명의 진폭, 주파수, 선-폭, 및 위상의 추출을 가능하게 했다. 이러한 정보는, 뒤이은 장벽/적혈구 이미징에서, 가상 채널은 129Xe-장벽 영상을 포함하고, 실제 채널은 129Xe-적혈구 영상을 포함한다는 것을 보장하기 위해, 수신기 주파수 및 위상을 설정하기 위해 이용하였다.
장벽/적혈구
129
Xe
공급
이미징
과정
장벽 및 적혈구 구획의 비-절편-선택적(non-slice-selective) 129Xe 영상은 50 ms의 TR, 90°숙임각, 8 cm의 FOV, 및 1.25x1.25 ㎟의 니퀴스트(Nyquist) 해상도 한계에 대한 64x64의 그리드(grid)로 코딩된 2D 방사상 투영(radial projection)를 사용하여 획득하였다. 90°숙임각 및 50 ms의 TR의 조합은 영상을 약 5 ㎛ 수준의 확산 장벽 비후화에 감응하게 하였다. 211 ppm 혈액 공명에서 중심 에 있는 1.2 ms 싱크(sinc) 펄스는 공기 공간 129Xe가 아닌, 단지 197 및 211 ppm 공명을 여기시키기 위해 사용되었다. 감지될 수 없는 0 ppm 신호를 야기하는 이러한 최소 펄스 지속 시간은 단지 가스상 과분극된 129Xe만을 포함하는 환영(phantom)을 사용하여 결정하였다. 15 kHz의 이미징 대역폭은 방사상 코딩화가 T2 * 붕괴(decay)와 같은 동일한 순서로 대략 2 ms 지속되도록 보장하였다. k-공간은 장벽/적혈구 구획으로부터 평균된 신호를 최대화하기 위해 호흡 사이클을 통해 얻어진 2400개의 프레임을 사용하여 과도하게 가득 채웠다. 따라서, 용해된 영상은 얻기 위해 약 120회의 호흡 (2분)을 사용하였다. 197 및 211 ppm 공명을 구별하기 위해서, TE90=1/4Δf에 따라 에코 시간을 계산하였다. 2T(Telsa)에서 211 ppm 적혈구 및 197 ppm 장벽 공명에 대한 TE90=755 ㎲를 계산할 수 있다. 경험적으로, 그러나, 에코 시간 TE90은 전체-폐의 분광 분석을 사용하여 결정될 수 있으며, 최적 값은, 각각의 동물에 따라 약간씩 상이하지만, 860 ㎲-940 ㎲에 근접하는 것으로 확인되었다. 계산된 에코 시간과 경험적인 에코 시간 사이의 근소한 차이는 아직 완전하게 이해되어지지 않았으나, rf 펄스의 긴 지속 시간, rf 펄스 동안 129Xe의 구분된 교환, 또는 전체 폐에 걸친 장의 불균일성(field inhomogeneity)에 의해 설명될 수 있다. 위상-감응 영상은 재구성되어 실제 영상은 211 ppm 적혈구 구획에서 129Xe을 표시하고, 가상 영상은 197 ppm의 장벽 영상을 포함하였다.
조직학
이미징 후에, 쥐는 펜토바르비탈(pentobarbital) (Nembutal, Abbott Labs, Chicago, IL)의 치사량으로 희생시켰다. 폐에 25 cm H2O에서 10% 포르말린을 30분 동안 주입한 후, 10%의 포르말린에 저장하였다. 폐를 일반적인 조직학적 관찰을 위해 처리하고, 콜라겐을 위한 Masson's Trichrome 및 H&E 염색으로 염색하였다. 폐포 격막의 비후화, 위치의 정량적인 일치 및 손상의 정도를 이미징으로 찾고, 대측성(contralateral) 폐가 손상되지 않은 것을 확인하기 위해 슬라이드를 평가하였다. 블레오마이신에 의해 영향을 받은 각 폐엽 조각의 반-정량적 척도(semi-quantitative measure)를 육안 검사에 의해 결정하였다.
영상 분석
공기 공간, 장벽, 및 적혈구에서 129Xe의 영상은 신호를 포함하는 영상 화소의 수를 정량하기 위해 MATLAB (The MathWorks, Natick, MA)에서 쓰여지는 자동화된 루틴(routine)을 사용하여 분석하였다. 배경 노이즈(noise)의 평균치의 2배를 초과하면 화소를 “on”으로 간주하였다. 각 영상에 대한 신호 대 노이즈는 역치(threshold)를 초과하는 모든 화소의 평균값을 평균 배경 신호로 나누어 계산하였다. 일측 유도된(unilateral induced) 손상은, 환기(ventilation) 영상의 2개의 엽 사이의 경계를 수동적으로 그림으로써, 좌측 및 우측 폐를 분리하여 분석하는 것이 유리하도록 하였다. 영상은 2차원이므로, 좌측 폐와 중첩된 우측 부 엽(accessory lobe)의 부분이 좌측 폐에서 불가피하게 계수된다. 각각의 폐에서, 적혈구 및 장벽 영상(적혈구/장벽 비)에서 신호를 포함하는 화소의 비율을 가스 이동 효율의 주요한 척도로서 얻었다.
분광 분석법
동력학적 전체-폐 분광 분석법으로부터 유래한 211 및 197 ppm 신호 적분값은 그들의 공급을 지배하는 식(4) 및 (5)와 일치된다. 손상은 일정하지 않고 분광 분석 신호는 전체 폐로부터 유래하므로, 장벽의 비후화로 인한 적혈구 신호에서의 국소적인 지연이 적혈구 신호 공급이 빠르게 남아 있는 폐의 건강한 영역에 의해 불명확해진다. 따라서, 각 공급 곡선의 모양은 건강한 동물과 처리된 동물 사이에 정량적으로 구별될 수 없으며, 곡선 맞춤은 확산 계수 D, 및 길이 매개 변수 L, 및 Lc에 대한 독립적인 값을 구할 수 없었다. 대신, D는 0.33xl0-5㎝2s-1에 고정되고 L, Lc 및 포화 진폭(saturation amplitudes)을 구했다. 그러나, 적혈구 신호 지연의 영역은 197 ppm 신호 대비 211 ppm 신호 적분값(integral)에서 총체적인 감소를 초래하였다. 따라서, 조정된 곡선의 진폭으로부터, 적혈구/장벽 적분값의 비는 각 동물에 대해 계산될 수 있으며, 가스 이동 효율성의 척도로서 이용될 수 있었다.
도 2의 A 내지 F는 공기 공간, 장벽 및 적혈구에서 129Xe의 영상을 보여준다. 도 2의 A 내지 C는 좌측 폐에 모의-주입된(sham-instilled) 쥐(#2)에 해당하며 D 내지 F는 블레오마이신 주입 후 11일차에 촬영한 좌측 폐 섬유증(#5)을 가진 쥐에 해당한다. 장벽 공급은 공기 공간 영상과 거의 일치하는 것으로 보이는데 반해 (도 2의 A 및 D의 장벽 영상에 상응하는 공기 공간 영상과 거의 일치하는 도 2의 B 및 E에서의 장벽 영상을 참조), 병에 걸린 동물의 손상된 폐에서 129Xe 적혈구 공급이 거의 완벽하게 부존재하다는 것이 가장 주목할 만하다(도 2의 F).
신호의 부재는, 50 ms 영상 획득 시간 척도에서 적혈구가 도달하지 않는다는 것을 나타내며, 129Xe가 증가된 확산 장벽 비후화로부터 초래되는 것으로 보인다. 공기 공간 영상 강도(intensity)와 장벽 영상 강도의 일치는 모든 연구에서 언급되어 있다. 적혈구 공급과 장벽 공급의 불일치는 모든 손상된 폐에서 발견되는 특징이다. 50 ms 이미징 시간-척도에서 적혈구 공급의 부재는 단순한 모델의 예측과 일치하며, 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 이상의 정상 두께를 넘어선 확산 장벽의 비후화를 암시한다(D=0.33xl05㎝2s-1 라고 가정). 우측 폐는 보충적인 초팽창(hyperinflation)을 나타내는 반면, 좌측 섬유성 폐의 부피는 공기 공간 영상에서 감소된다는 것이 주목된다(도 2의 D). 손상된 폐의 부피의 감소는 블레오마이신을 처리한 7마리의 동물에서 모두 관찰되었다.
H&E는 쥐 #8(도 3의 A)의 대조군 좌측 폐 및 쥐 #5(도 3의 B)의 블레오마이신이 주입된 좌측 폐로부터의 절편을 염색하였다. 비후화된 폐포 격막은 대조군 폐 대비 처리된 폐에서 명확하게 볼 수 있다. 이러한 비후화는 이 쥐의 손상된 폐 전체에서 관찰되며, 모든 처리된 쥐의 손상된 폐에서 관찰될 수 있는 것들을 대표한 다. Masson's 염색된 슬라이드는 유사한 비후화 패턴을 보여주며, 특히 주입한 후 더 오랜 시간 경과 후, 증가된 콜라겐 축적을 반영했다. 영상에서 발견된 상기 조직학적 발견 및 적혈구/장벽 불일치는 표 1에 요약되어 있다.
표 1: 조직학
| 동물/상태 | 적혈구/장벽 불일치 | 조직학적 발견 | |||||
| 번호 | 손상/날짜 | 좌측 | 두개엽 | 중간엽 | 미상엽 | 부엽 | |
| 1 | 대조군 | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 |
| 2 | LL 15 모의 | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 |
| 3 | LL 15 | LL 정점, 기반 | 30% | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 |
| 4 | LL 13 | LL 정점, 기반, 중막 | 60% | 0% | 0% | 0% | 0% |
| 5 | LL 11 | LL 정점, 기반 | 50% | 0% | 0% | 0% | 0% |
| 6 | LL 8 | LL 정점, 기반 | 40% | 없음 | 없음 | 없음 | 없음 |
| 7 | RL 15 | RL 기반 | 0% | 25% | 30% | 50% | 40% |
| 8 | RL 7 | RL 정점, 기반 | 0% | 40% | 40% | 60% | 없음 |
| 9 | RL 5 | RL 기반, LL 중막 | 5% | 5% | 40% | 64% | 40% |
적혈구/장벽 불일치의 영역은 조직학상 손상의 발견과 항상 연관되었다. 하나의 우측-폐에 주입된 동물에서(#9), 적혈구/장벽 불일치 (2x2 화소)의 작은 영역은 좌측 폐의 중막의 정점 영역(medial apical region)에서 관찰되었다. 좌측 폐의 조직학적 검사는, 아마도 우측 폐 주입동안 우연하게 떨어진 블레오마이신의 오염으로부터 초래된 것인, 손상의 작은 부분의 존재를 확인하였고, 이러한 발견은 본 기술의 민감성의 조기 지표를 제공한다.
표 1은 각 폐엽의 조직학적 발견과 비교된 129Xe 이미징으로 보여진 적혈구/장벽 불일치의 요약이다. 우측 폐는 두개엽(cranial), 중간엽(middle), 미상엽(caudal), 및 부엽(accessory lobe)을 포함하는 반면, 좌측 폐는 하나의 엽으로 구성된다. 적혈구/장벽 신호가 불일치하는 각 영상에서, 상응하는 손상이 조직학상 폐의 그 영역에서 발견되었다는 것이 주목된다. 각 엽에 대한 조직학적인 절편은 손상된 조각의 반-정량적(semi-quantitative) 측정을 제공하기 위해 육안 검사에 의해 평가되었다. 조직학상 발견된 손상된 일부 영역은 적혈구/장벽 불일치로부터 즉시 명백하지 않았다. 이러한 손상 영역은 통합될 수 있으므로 더 이상 환기되지 않으며, 따라서 구획의 어떠한 곳에서도 신호를 나타내지 않았다.
장벽 영상과 공기 공간 영상의 긴밀한 일치가 도 4에 도시되며, 도 4에서 장벽 및 적혈구 영상으로부터의 화소 수(count)는 모든 동물의 우측 및 좌측 폐에 대한 공기 공간 화소에 대해 도시되었다. 장벽 화소 계산은 대조군 및 손상된 폐 양쪽에서 공기 공간 화소 수와 거의 일치하였고, R2=0.93, 및 회귀선에 의해 나타난 기울기 0.88±0.02였다. 1(unity)미만의 기울기는, 최대 흡기에서 수행된 공기 공간 이미징에 대비, 전체 호흡 사이클에 걸쳐 수행된 용해 상태, 이미징 동안, 더 작은 평균 폐 팽창의 결과이다. 관찰된 일치(matching)는 장벽 구획이 공기 공간 구획에 인접한다는 사실과 일치한다.
도 4는 장벽 및 적혈구 영상에서 표준화된 129Xe 화소 수 대 각 폐의 공기 공간 영상에서 화소 수의 비이다. 화소 수는 손상된 폐에서 감소된 폐 부피를 고려하고, 하나의 폐를 대조군으로 사용하기 위해 우측 및 좌측 폐로 분리되었다. 전술된 바와 같이, 장벽 및 공기 공간 화소 수 사이에 강한 상관 관계(R2=0.93)가 나타났다(이러한 구획들은 서로 이웃하기 때문에 예상되는 바와 같다). 회귀선은 손상된 폐 및 손상되지 않은 폐에서 모든 장벽 화소 수에 맞추었다. 대조군 및 손상된 폐에 대한 적혈구 화소 수도 표시되었다. 대조군 폐에서, 적혈구 화소 계산은 공기 공간 계산과 잘 상관되며 (R2=0.83), 예상된 바와 같이, 손상된 폐에서는 상관성이 낮았다 (R2=0.14). 7마리 중 5마리의 손상된 폐 적혈구 화소 계산은 회귀선보다 많이 아래에 위치했고, 따라서 심각한 불일치를 나타내었다는 것이 주목된다. 우측 폐에 손상이 있는 동물 중 2마리(#7 및 #9)에서 측정할 수 없는 불일치가 관찰되었다. 이들 동물에서 블레오마이신 주입이 손상 영역에서 완전한 호흡 차단을 생성하였으며, 따라서 그 영역에 129Xe가 도달하는 것을 막음으로써 적혈구/장벽 불일치를 불명확하게 한 것으로 보인다.
도 5는 주입 후 5일 된, 건강한 대조군 (#1) 동물 (도 5a, 5b) 및 우측-폐-손상된 (#9) 쥐(도 5c, 5d)의 전체 폐를 포함하는, 장벽 및 적혈구 구획 내로의 129Xe 공급의 동력학적 분광 분석을 나타낸다 (동력학적 스펙트럼 및 상응하는 적합성(fit)). 포화 상태에서 적혈구/장벽 신호의 비는 대조군 동물 (도 5b)대비 손상된 동물(도 5d)에서 현저하게 감소됨을 주목한다.
공급 곡선의 모양은(따라서 곡선 맞춤으로부터 유래된 L 및 L0의 값) 건강한 쥐와 처리한 쥐 사이에 구별할 수 없는데 반해, 포화 적혈구 신호 대 장벽 신호의 비는 현저하게 다르다. 대조군 동물은 적혈구/장벽=0.92를 보이는데 대해 손상된 동물은 적혈구/장벽=0.57을 보인다. 따라서, 비록 이미징의 공간적 특이성이 부족함에도 불구하고, 분광 분석으로부터 유래된 적혈구/장벽 비는 폐포-모세혈관 가스 이동에 민감할 수 있다. 완전함을 위해, 모든 쥐로부터의 데이터의 곡선 맞춤에서 유래한 L 및 Lc 값은 건강한 폐에 대한 타당한 값인 D=0.33xl0-5㎝2s-1을 가정할 때, L=5.5±0.4, Lc=5.1±0.6이었다.
XACT 이미징 기법의 주목할 만한 특징은 적혈구 강도(intensity) (적혈구/장벽 불일치)가 아닌, 장벽 강도를 보이는 영역이 조직학에서 발견되는 장벽 비후화의 영역과 일치한다는 것이다. 따라서, 적혈구/장벽 비는 영상으로부터 손상의 정도를 정량하고 비교하는 간단하고 중요한 수단을 대표한다. 표 2는 연구된 모든 동물에서 이미징 및 분광 분석으로부터 유래한 적혈구/장벽 비를 요약한다. 손상된 폐로부터 영상-유래된 적혈구/장벽 비는, 대조군 폐에서의 0.95±0.10의 적혈구/장벽 비로부터 현저하게 감소된(p=0.002), 0.59±0.24이었다. 분광 분석-유래된 적혈구/장벽 비는, 0.87±0.14의 비인 5마리의 건강한 대조군 쥐(표에서 보여지지 않음)로부터 결정된 적혈구/장벽 비와 비교하여 또한 현저하게 감소된(p=0.02), 0.69±0.12이었다. 스펙트럼은 위상-감응 영상이 스펙트럼 요소로 붕괴되는 것을 대표하기 때문에, 주어진 동물에서 영상 및 스펙트럼으로부터 유래된 적혈구/장벽비 사이에 일치가 있어야 하는 것은 가정된다. 이러한 일치는 연구된 대부분의 쥐에서 존재하는 것처럼 보인다. 그러나, 우측 폐의 손상 및 호흡이 차단된 2마리 쥐에 대해(#7 및 #9), 분광 분석-유래 비는 현저하게 감소된 것에 반해, 전체 폐의 영상-유래된 적혈구/장벽 비는 정상으로 보였다. 상기 2마리의 동물에서 이미징 및 분광 사이의 불일치는 완전하게 이해되어지지는 않지만, 모세혈관 혈액 부피가 손상된 영역에서 감소될 수 있는, 최대 흡기(full inspiration)에서 수행되는 분광 분석의 결과일 수 있다.
표 2: 비
| 동물/상태 | 적혈구/장벽 비 | ||||
| 번호 | 손상/날짜 | 손상된 폐 | 대조군 폐 | 전체 | 스펙트럼 |
| 1 | 대조군 | 없음 | 0.95 | 0.96 | 0.92 |
| 2 | LL 15 샴 | 0.88 | 0.94 | 0.92 | 0.84 |
| 3 | LL 15 | 0.51 | 0.88 | 0.70 | 0.81 |
| 4 | LL 13 | 0.55 | 1.02 | 0.85 | 0.78 |
| 5 | LL 11 | 0.45 | 1.06 | 0.83 | 0.83 |
| 6 | LL 8 | 0.25 | 0.85 | 0.65 | 0.67 |
| 7 | RL 15 | 0.89 | 1.01 | 0.95 | 0.69 |
| 8 | RL 7 | 0.56 | 0.80 | 0.71 | 0.51 |
| 9 | RL 5 | 0.93 | 1.03 | 0.99 | 0.57 |
표 2는 이미징 및 분광 분석으로부터 유래되는 적혈구/장벽 비의 요약을 제공한다. 영상-유래된 적혈구/장벽 비는 대조군 폐에 비하여 모든 손상된 폐에서 상당히 감소되었다(p=0.002). 유사하게, 처리된 동물에서 0.69±0.12인 평균 분광 분석-유래된 적혈구/장벽 비는 5마리의 건강한 대조군 (표에서 보여지지 않음)에서 발견되는 0.87±0.14의 값과 비교하여 상당히 감소되었다. 양쪽 폐의 영상으로부터 계산된 적혈구/장벽 비는 두 동물을 제외하고 분광 분석법에 의해 결정된 것들과 잘 일치하였다. 두 마리의 우측 폐가 손상된 동물 (#7 및 #9)에서, 블레오마이신 손상은 호흡을 차단하는 것처럼 보이며, 따라서 적혈구/장벽 불일치 영역이 영상에 기여하는 것을 막는다.
장벽/적혈구 영상은 단지 공기 공간 129Xe 신호 오염이 아닌, 용해된-상태 129Xe로부터 초래된다. 첫째, 장벽/적혈구 영상 SNR (6.8±2) 및 해상도 (1.25x1.25 ㎟) 대 공기 공간 영상 SNR (9.1+2) 및 해상도 (0.31x0.31 ㎟)는 알려진 용해도 및 조직 밀도 차이와 일치한다는 것이 주목된다. 공기 공간 영상으로부터, 용해된 영 상은 각각의 장벽/적혈구 구획에서 100배 및, 더 높은 대역폭으로 인해 √2배 만큼 상실한다. 증가된 숙임각으로 인한 3배 만큼의 신호 이득, 및 신호 평균으로부터 
는, 공간적으로 전개되었을 때 1.3x1.3 ㎟의 가능한 영상 해상도를 시사하는- 달성된 것인, 공기 공간의 약 1/20의 장벽 및 적혈구 신호 강도를 남긴다. 둘째, 가스 교환이 폐포에서 가장 두드러진다는 예상과 일치하는, 장벽/적혈구 영상에서 주요한 기도(airway)의 부재가 주목된다[18]. 셋째, 가스 상태 신호는 장벽/적혈구 공명으로부터, 거의 5 kHz 떨어져 있으며, 여기에서 스캐너가 동조된다. 방사상 이미징에서, 이러한 비공명(off-resonant) 인공물(artifact)은 주요한 영상(primary image) 주변에 후광(halo)으로 나타나며[25], 그러한 후광은 관찰되지 않았다.
211 ppm 및 197 ppm 구획은 기재된 이미징 방법에 의해 실질적으로 완전히 분리되어 있었다. 이러한 분리의 증거는 질병 모델에 기초한 예측과 완전히 일치하는 관찰인, 손상된 폐에서 명백하게 감소된 129Xe 적혈구 신호이다. 한편, 장벽 구획 영상은 주어진 그들의 인접한 위치로 예상되는 바와 같이 항상 공기 공간 영상과 근접하게 일치한다. 적혈구/장벽 구획이 분리된 더 많은 증거는 9개의 영상 중 7개에서(호흡이 차단된 두 마리 동물은 제외) 분광 분석법으로부터 유래된 동일한 비 대비 이미징으로부터 유래된 적혈구/장벽비 사이의 합리적으로 양호한 상관 관계(R2=0.83)로부터 유래한다. 영상에서 적혈구/장벽 공명의 일부 잔여 중복(residual overlap)을 배제할 수 없다. 예를 들어, 유의성 있는 적혈구 영상 강 도는 손상된 폐의 우측 부엽에서 관찰되지 않았다. 심장을 감고 있는, 이 엽은, 심장의 큰 혈액 부피로 인한 약간 감소된 B0 자기장을 경험하여, 이 엽에서 장벽 채널로의 적혈구 신호 위상을 지체시킬 것이다. 이러한 원치 않는 위상 변위에 대한 가능한 보정은 하기에서 더 검토되는 바와 같이, 이러한 왜곡을 보정하는 자기장 지도(field map)를 생성하도록 공기 공간에서 129Xe의 위상-감응 영상을 사용하는 것이다. 공기 공간 영상은 단지 0 ppm 공명으로부터 유래되기 때문에, 임의의 위상 변위는 단지 B0 변화에 기인할 수 있다.
감소된 적혈구 신호는 제안된 확산 장벽 비후화가 아니라, 손상 후 단축된 129Xe 이완 시간(relaxation times) T1, T2 또는 T2 *의 결과라고 생각되지 않는다. 적혈구 영상에서 감소된 강도를 야기하기 위해서, 50ms의 T1 이완시간이 사용된다. 인 비보에서 4 s 미만의 129Xe 이완 시간은 문헌에서 보고되지 않은 반면에, 이러한 빠른 이완은 손상 영역에서 감소된 129Xe의 이동성으로부터 초래된 길어진 상관 시간(correlation time) 또는 급격하게 증가된 상자성 중심의 집중에 인해 유발될 수 있다. 과도한 자유 라디컬이 손상 영역에서 발생된다면, 이는 적혈구 및 장벽 구획에 동등하게 영향을 미칠 것이다. 생각컨대, 섬유증과 관련된 콜라겐 침전으로의 129Xe 결합은 신호의 감쇠(attenuation)를 야기할 수 있는, T1 및 T2의 감소를 동반 한, 감소된 129Xe의 이동성을 초래할 수 있다. 그러나, 그러한 이완은 우리의 관찰을 설명할 수 있는 효과와 반대로, 적혈구 구획이 아닌, 장벽 구획에 영향을 미칠 것이다.
적혈구/장벽 불일치 효과는 증가된 확산 장벽 비후화보다는 감소된 모세혈관 밀도 또는 혈액의 부피에 부분적으로 기인한 것일 수 있다고 생각되지 않는다. 그러나, 그러한 가능성은, 데이터에 기초한 모세혈관 파괴로부터의 기여로서 명백하게 배재되지 않는다. 염색된 절편은 심각하게 손상되어 폐포, 기도, 및 모세혈관이 완전히 굳어지고, 결핍된 폐의 부분을 보여주며, 따라서, 구획의 어느 부분의 129Xe 신호에 기여하지 않을 것이다. 손상된 폐의 다른 부분은 명백하게 비후화된 폐포 격막을 지닌 온전한 폐포를 가지고 있으며, 또한 모세혈관 및 적혈구를 가지고 있다. 비록 손상된 폐에서 혈액 부피의 감소가 적혈구 신호의 부재에 기여할 수 있다고 하더라도, 결정적인 인자는 세포간이 비후화로 인한 확산의 지연인 것으로 생각된다.
비록 그 효과가 아직 이미징만큼 강력한 것으로 보이지 않더라도, 동력학적 분광 분석도 가스 교환 효율성에 민감한 것으로 보인다. 그러나, 한정된 가스의 사용 및 분광 분석법의 단순성은 지속적인 고려 사항이 될 만하다. 분광 분석법의 유용한 확장은 대조군에 비해 증가된 197 ppm 및 감소된 211 ppm 신호 강도를 정량하는데 사용될 수 있는, 잘 정의된 숙임각을 갖는 공기 공간 129Xe 신호를 획득하는 것일 수 있다. 국부적 지연은 건강한 폐의 영역에 의해 평균에 도달할 수 있기 때 문에, 전체 폐의 분광 분석법은 직접적으로 적혈구 신호 지연의 모델을 검증하지 못할 수 있다. 그러나, 증가된 과분극된 129Xe 생성으로, 용해된 129Xe 영상은 복수 개의 TR 값에서 생성될 수 있어서 화소 단위 기반에서 L, Lc 및 D에 대한 의미있는 값을 산출하기 위해 197 및 211 ppm 화소 강도의 식 4 및 5로의 국소적인 곡선 조정을 가능하게 하는 국부화된 동력학적 분광 정보를 효과적으로 생성한다.
도 1d에 도시된 바와 같이, 6.5 ㎛의 장벽의 비후화는, 적혈구 공급 (50 ms TR에서)에서 600% 감쇠를 생성할 수 있고, 단지 75 ㎛ 직경 쥐의 폐포를 대략적으로 62 ㎛로 감소시키고 ADC (35, 36)를 20% 미만 만큼 감소시킬 수 있다. 유사하게, 장벽과 적혈구를 구별하는 능력은 XACT가 더 간질 비후화(interstitial thickening)에 대해 종래 기술보다 민감하게 할 수 있다. XTC (13, 18) 대조(contrast)는 조직 부피의 전체 증가로부터 발생하기 때문에, 6.5 ㎛ 비후화의 동일한 예는 XTC 효과에서 대략 60% 증가를 야기할 것이다.
XACT는 장벽 비후화의 변화에 대한 ADC 이미징 또는 XTC 이미징에 더욱 민감하다. 비록 상당한 도전이 남아있고[39], 더욱 침습적인 외과적 폐의 생체 검사가 황금 표준(gold standard)으로 남아있음에도 불구하고, 과거에, 임상 현장에서 폐 섬유증은 종종 고-해상도 CT [38]를 사용하여 검출되고, 모니터링되었다. 본 발명의 구체예는 혈액/가스 장벽 비후화의 미크론-단위 변화에 민감하고, 따라서 CT와 비교하여 특히 초기 질병에서, 증가된 민감도 및 특이성을 제공할 수 있는 방법을 제공한다. 게다가, 본 발명의 실질적으로 비-침습적인 속성은 환자의 모니터링 및 그들의 치료학적 개입에 대한 반응을 가능하게 한다.
본 발명의 구체예는 3D 임상적 영상을 생성하는데 사용될 수 있다. 3-D 영상을 획득하기 위해서 쥐 평가에서 사용되는 것에 비해 더 큰 부피의 129Xe 가스 및/또는 더 높은 과분극화 수준이 사용될 수 있다. 또한, 비록 129Xe 교환이 그 전망을 방해한다고 하더라도, 장벽/적혈구 공명에 대한 더 낮은 확산 계수는 더욱 효과적인 다중-에코 연쇄(multi-echo sequence)가 제한된 용해된 129Xe 자화로부터 더 많은 신호를 추출하기 위해 사용될 수 있게 한다. 셋째, 장벽/적혈구 공명의 추가적인 구별은 단일-공명 공기 공간 129Xe 영상으로부터 생성된 자기장 지도를 이용하여 이러한 영상을 보정하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이러한 기술적 발전은 증가된 이미징 용량이 더 큰 위상의 왜곡을 야기할 수 있는, 환자에 대한 임상적 적용을 증진시킬 수 있다.
작은 동물에서, 영상은 통상적으로 다중 호흡에 걸쳐 획득됨에도 불구하고, 사람 환자는, 동등한 해부학적 해상도 영상을 생성할 수 있도록, 단일 호흡에서 ~1 리터의 129Xe를 흡기할 수 있다. 3D로 가스-교환을 이미징 하기 위해, 투영-재구성(projection-reconstruction) 이미징(3D로 코딩되는 투영)이 사용될 수 있다. 용해된 129Xe 공급의 2D에서 투영-재구성 이미징은 상대적으로 적은 양의 과분극된 129Xe (150 ㎖)를 요구한다. 용해된 129Xe의 매우 짧은 횡축 이완 시간 T2 *(~1.7ms)를 극복하기 위해, 투영 재구성 (PR) 이미징이 사용될 수 있다[41]. PR은 초단기의 에코 시간으로 인해 짧은 T2 * 환경에 매우 적합하다. 게다가, 장벽 대 적혈구에서 129Xe의 분리 영상을 생성하는데 사용되는 단일-점 딕슨 기법(single-point Dixon technique)은 단지 ~800 ㎲의 에코 시간으로 작동할 수 있다. 따라서, 3D 이미징을 위해, 푸리에(Fourier) 공간의 PR 표본 추출(sampling)이 사용될 수 있다.
2DPR과 같이, 3DPR은 197ppm 및 21l ppm 공명 사이에서 90°분리를 생성하기 위해 800 ㎲의 에코 시간을 이용할 수 있다. 3D 투영 코딩은 2D 투영 코딩보다 더 많은 방사상 투영을 사용하며, 따라서 추가적인 129Xe 가스를 필요로 할 수 있다. 129Xe 가스 교환에 대한 3D 표본 수집을 증진시키기 위해, 위상-감응 재구성을 갖는 이미징 3D 투영 코딩이 사용될 수 있으며, 또한, 수직 방향 관측(radial view)의 수를 감소시키는, 효과적인 3D k-공간 궤도 모델이 사용될 수 있다.
도 10a는 일반적인 3D 투영 궤도의 예를 나타낸다. 도 10b는 더욱 효율적인 3D 궤도를 예시한다. 이러한 궤도는 Song 등[42]에 의해 개발되었으며, 64x64x16 영상 매트릭스를 생성하기 위해, 일반적인 3DPR 코드에 의해 요구되는 프레임 개수의 30% 감소인, 9329개의 프레임을 필요로 한다. 상기 프레임은 약 750 ㎖의 과분극된 129Xe 또는 약 466 회의 호흡에 의해 공급될 수 있다. 이러한 효율적인 재구성 방식은 k-공간 데이터의 카르테시안 공간(Cartesian space)으로의 전형적인 재격자 생성(re-gridding)을 제거할 수 있다. 대신, k-공간 궤도에 대한 제한을 제거하고 효율적으로 실행할 수 있는, 직접적이고, 비-정형적인 푸리에 변환이 사용될 수 있다.
증진된 적혈구/장벽 분리를 획득할 수 있다. 197ppm 장벽 구획 및 211 ppm 적혈구 구획에서 129Xe 신호는, 일차로(to first order), 위상-감응 이미징에서 잘 분리되어 있다. 상기 논의된 바와 같이, 질병 모델은 혈액/가스 장벽의 비후화를 증가시키는 것을 보여주었으며, 또한, 예상된 바와 같이, 장벽 흡수 영상 (197ppm)은 공기 공간 영상과 근접하게 일치되었음에 반해, 적혈구 흡수 영상 (211 ppm)은 신호 결손(signal deficit)의 영역을 보여주었다. 또한, 이미징으로부터 계산된 적혈구/장벽 흡수의 전체-폐의 비는 동력학적 분광 분석법으로부터의 적혈구/장벽 흡수 비와 상관성이 높았다(R2=.64).
그러나, 적혈구/장벽 분리는 완전하지 않다. 하나의 주목할만한 예는 대조군 쥐에서도 적혈구 흡수 영상으로부터 우측 부엽의 부재이다. 심장의 앞부분을 둘러싸고 있는, 이 엽은, 폐 조직과 비교하여 심장에서의 혈액의 높은 감수성으로 인해 약간 감소된 B0를 경험한다. 3D 이미징으로의 계획된 확장이 약간의 왜곡을 제거하는데 반해, 이들을 보정하는 방법이 이용될 수 있다. 이러한 보정은 임상적 이미징으로의 확대에 유용할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 적혈구/장벽 흡수 이미징을 분리하기 위해, 원-포인트 딕슨 기법(1-point Dixon technique)이 사용되었다. 딕슨 기법의 간단한 실행은, "에코 시간" 동안 주파수의 변이가 2종 사이의 화학적 변위 차이에만 의존한다 는 것을 가정한다. 이러한 과도한-단순화(over-simplification)는 전체 시료에 대해 필수적으로 완전한 B0 균일성을 가정한다. 특히 폐에서, 그러한 완전성은 일반적으로 도달하기 어렵다. 지방/물의 분리를 위해, 다양한 Dixon 기법의 변형(2-point Dixon [43], 3-point Dixon [44])이, B0 자기장 왜곡으로부터 생기는 의도하지 않은 위상 변위로부터 원하는 화학적 변위를 풀어내려고(de-convolute) 시도하기 위해 등장했다.
불행하게도, 모두 여러개의 점진적으로 길어진 에코 시간에서 형성된 영상을 요구하기 때문에, 보다 정교한 버젼의 Dixon 기법은 폐의 짧은 T2 * 환경에서 적용하는데 적합하지 않다. 2T 자기장에서 T2 *가 단지 1.7ms인, 폐에서, 제2 에코 시간에서 감쇠는 너무 크다. 따라서, 초단기 에코 시간의 원-포인트 Dixon 기법이 적용하기에 더 적합하다. 다행히도, B0 불균일성의 보정은 공기 공간에서 129Xe의 완전히 분리된 영상을 형성하는 능력을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 공기 공간 영상은 단지 하나의 129Xe 공명으로부터 나오기 때문에, 위상 차이는 B0의 변동에 기인할 수 있다.
일부 구체예에서, 적혈구/장벽 영상을 보정하기 위해, 공기 공간 위상차의 전자 지도 또는 지도들이 위상-감응 129Xe 환기 영상을 이용하여 생성될 수 있다. 상기 위상 지도는 tan(φ(x,y))=IM(x,y)/RE(x,y)에 따른 가상과 실제 영상 채널의 비로부터 구축될 수 있다. 비-절편 선택적 영상으로부터 생성되는, 이러한 지도의 예비 버전이 도 11의 C에 도시된다. 기관은 +50°의 위상 변위를 가지는데 반해, 부엽은 -40°의 위상 변위를 갖는다는 것에 주목한다. 상기 위상 지도는 위상차를 지시하는 눈금 칼라 도표(흑백으로 표시됨)에 의해 지시된 것과 같은 색깔일 수 있다. 시각적 지도(visual map)는 생성될 필요가 없다; 단지 공기 공간 및 위상 데이터가 용해 상태의 129Xe 영상 데이터를 보정하기 위해 직접적으로 적용될 수 있다. 도 11의 A는 실제 채널 영상을 예시한다. 도 11의 B는 가상의 채널 영상을 예시한다. 도 11의 C는 공기 공간 영상으로부터 생성된 위상 지도이다. 영상 지도에서 위상차는 B0 불균일성 때문이며, 장벽/적혈구 129Xe 영상을 보정하는데 사용될 수 있다.
3D 투영 코딩, 또는 일련의 2D 절편 (T2 *는 가스상 129Xe이 절편 선택적 펄스를 사용하도록 충분히 길다)을 갖는, B0 지도가 생성될 수 있다. 적혈구/장벽 영상을 생성하기 위해 사용된 데이터는 원(raw) 위상 지도를 사용하여 보정될 수 있거나, 또는 과도하게 노이지(noisy)하다면, 위상차는 평탄화된 함수(smoothed function)로 맞춰질 수 있다. 위상 지도의 해상도는, 쥐에 대해 1x1x5 ㎣ 및 사람에 대해 약 10x10x10에서 예상되는, 용해 상태 영상 해상도만큼 높아야 한다, 따 라서, 그것들을 생성하는 것은 과도한 양의 과분극된 129Xe을 소비할 필요가 없다.
용해 상태 이미징을 위해, MRI 수신기 위상은, 211 ppm 적혈구 공명이 실제 채널에 상응하고 197 ppm 공명은 음성 가상 채널에서 90°뒤에 지체되도록, 전체-폐 분광 분석법을 통해 설정된다(도 12a). 따라서, 211 ppm에 대한 실제 채널, 및 197 ppm 공명에 대한 가상 채널의 간단한 일-대-일 대응이 식 (6)의 행렬로 가정될 수 있다:
실제로, B0 왜곡으로 인한 위상차 φ가 고려될 때(도 12B), 사상 함수(mapping function)는 식 (7)에서 표현한 바와 같이 된다:
초기 129Xe 흡수 이미징 연구에서, -40° 위상 변위는 우측 부엽이 적혈구 영상으로부터 사라지게 하였다. 197ppm 공명은 음성 가상 채널에서 포획되었기 때문에, -40° 변위는 실제 채널에서 차감하였다. 비록 더 큰 위상-변위의 풀어냄(unwrapping)이 가능하다고 하여도, 기재된 보정안(correction scheme)은 그러한 원하지 않은 혼합을 제거해야하며, 위상 변위가 -180°및 180°에 속하면 가장 효 과적이 될 것이다[63]. 비-절편-선택적 영상은 단지 ±40°의 위상 변위를 보이며, 더 얇은 절편을 사용하는 경우 더 큰 감소가 예상될 수 있다. 상대적으로 작은 위상 변위는, 불리한 폐의 환경에서 조차, 작은 129Xe 회전자기비(gyromagnetic ratio)의 역설적인 이득이다.
도 13의 A 및 B는 다양한 TR 값에서 촬영된 건강한 쥐의 영상 세트이다. 도 13에서 A는 TR=1O, 15, 25, 50 ms에서 촬영된 장벽 영상(좌측에서 우측까지)이다. 도 13에서 B의 영상은 적혈구의 영상이며, 동일한 TR 간격에서 촬영되었다. 다수의 반복 시간에서 전형적으로는 적어도 3회, 및 더욱 전형적으로는 3-5회의 서로 다른 TR 시간에, 약 10 ms 내지 약 60 ms (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50 ms)사이의 TR 값으로, 용해된 129Xe 영상을 획득하는 것에 의해 장벽 비후화 및/또는 129Xe 확산 계수의 정량적인 측정값을 구하기 위해, 화소 단위 기초로 곡선-맞춤하기에 충분한 데이터를 얻을 수 있다.
도 6은 본 발명의 구체예를 수행하기 위해 사용될 수 있는 대표적인 작동의 순서도이다. 보는 바와 같이, 폐포 모세혈관 장벽의 용해 상태 129Xe 신호 데이터를 얻는다(블록 10). 유사하게, (장벽과 근접한)폐의 가스 교환 영역 내 적혈구의 용해 상태 129Xe 신호 데이터를 얻는다(블록 20). 폐포-모세혈관 가스 이동은 획득한 장벽 및 적혈구 신호 데이터에 기초하여 평가될 수 있다(블록 30).
각각의 데이터가 장벽의 MRI 영상(블록 11) 및 적혈구의 MRI 영상(블록 21) 을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 상기 2개의 영상은 장벽 손상, 질병 또는 치료법 (즉, 비후화 또는 박화) 및/또는 기능을 평가하기 위해 비교될 수 있다. 129Xe 공기 공간 영상이 위상차 지도를 생성하기 위해 수득될 수 있으며, 위상차 지도로부터의 데이터는 적혈구 및 장벽 영상에서 B0 불균일성에 의해 유도된 위상차를 보정하기 위해 사용될 수 있다(블록 35).
일단 129Xe 가스가 용해되면, 그러한 큰 확산 계수를 더 이상 갖지 않는다. 방사상 이미징 대신 스핀-에코 이미징과 같은 펄스 연쇄를 사용하기 위해 선택할 수 있다. 64x64 스핀 에코 영상은 단지 64 rf 여기 (방사상 이미징에 의한 200 대비)를 사용하여 획득될 수 있다. 또한, 다중 스핀 에코가 SNR을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 대안으로서, 상기 논의된 바와 같이, 언더-샘플링 데이터 획득 및 재구성 기법이 아용될 수 있다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 상기 데이터는 NMR 장벽 스펙트럼(블록 12) 및 적혈구 스펙트럼 (블록 22)을 포함할 수 있다. 적혈구 피크 크기 대 장벽 피크 크기의 비가 결정되어, 가스 이동 및/또는 폐 건강을 평가하기 위해 사용될 수 있다(블록 32). 공기 공간 129Xe NMR 스펙트럼도 수득하여, 적혈구 및/또는 장벽 피크를 조정하기 위해 이용될 수 있다(블록 33).
도 7은 본 발명의 일부 구체예를 수행하기 위해 사용될 수 있는 단계들의 순서도이다. 보는 바와 같이, 90 도 숙임각 여기 펄스는 약 40-60 ms 사이의 펄스 반 복 시간 TR로 전송된다. 장벽 및 적혈구의 129Xe 용해 상태 영상이 펄스의 여기에 기초하여, 각각 얻어진다(블록 45, 블록 50). 2개의 영상은 원-포인트 Dixon 기법 (블록 47)을 사용하여 영상 신호 데이터를 분리함으로써 동일한 여기(공명) 주파수를 사용하여 생성될 수 있다. 폐포-모세혈관 이동 및/또는 장벽 상태는 얻어진 영상에 기초한다(블록 55).
본 명세서에서 검토한 바와 같이, 원-포인트 Dixon 기법이 영상 신호 데이터를 역변환(decompile) 또는 분리하기 위해 사용되었다고 하더라도, 폐에서 짧은 과분극된 크세논 이완 시간 (신호는 수 밀리초 내에 소멸할 수 있다)으로 작동하도록 변형된, 예를 들어 변형된 2-포인트 Dixon과 같은, 다른 Dixon 또는 신호 프로세싱 기법이 사용될 수 있다. 추가적인 획득 및 재구성 기법이 또한 사용될 수 있다.
k-공간의
카르테시안
샘플링(
sampling
)에 의한 3D
XACT
이미징
따라서 작은 동물에서 XACT 이미징은 방사상 샘플링을 더욱 사용하였다. 이러한 접근은 작은 동물에서 일반적인 GRE 연쇄에 비하여 공기 공간 129Xe 신호의 확산-유도된 감쇠를 완화시키기 위한 방사상 샘플링의 입증된 값 및 용해된 129Xe의 짧은 T2 *에 비추어 중요한, 초-단기(ultra-short) 에코 시간에서 이미징하는 능력을 고려할 때 타당하다(Driehuys et al., 2007, in press). 그러나, 방사상 연쇄는, 니퀴스트 샘플링 기준에 충족 시키기 위해, 카르테시안 샘플링 보다 더 많은 관측 을 요하는 단점을 갖는다. 한편, 작은 동물에서 샘플링의 문제는, 획득을 완결하기 위해, 단순히 더 많은 가스의 호흡을 전달하도록 함으로써 극복될 수 있고, 이러한 해결책은, 영상이 단일 호흡에서 얻어지는 것이 바람직한, 사람의 이미징을 위해서는 실행 가능하지 않을 수 있다. 따라서, 3D 사람의 이미징으로 XACT를 확대하기 위해서는, 방사상 이미징으로부터 카르테시안 이미징으로 이동하는 것이 타당할 수 있다.
용해 상태 129Xe은 경사 회복 이미징(gradient recalled imaging)에서 rf 회복(스핀 에코) 이미징으로 전환할 수 있는 능력을 제공할 수 있다. 가스의 높은 확산 계수는 180° 재초점 펄스의 에코를 형성하는 능력을 크게 떨어지게 하기 때문에, 스핀 에코 이미징은 일반적으로 3He 또는 129Xe에 의한 가스-상태 MRI가 가능하지 않다. 그러나, 일단 129Xe가 용해되면; 그 확산 계수는 양성자의 확산 계수와 비슷하여 스핀 에코 연쇄를 사용할 수 있게 한다. 상기 스핀 에코 연쇄는 2가지 이점을 갖는다. 첫째, 불균일성-유도된 탈-위상(de-phasing)을 재초점함으로써 T2 *에 영향을 받지 않는다. 또한, 스핀 에코 연쇄는 방사상 이미징과 비교하여 rf 여기의 경제성을 제공한다. 3D 스핀 에코 연쇄는 적혈구 및 장벽 신호 사이의 90°의 위상차로 에코를 생성하도록 설계될 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 접근 방법이 도 14a 및 14b에 도시된다.
도 14b는 XACT의 3D 스핀 에코 수행을 도시하는 반면, 도 14a는 XACT의 2D 방사상 수행(implementation)을 나타낸다. 3D 스핀 에코 XACT를 사용하여, 적혈구와 장벽 신호 사이의 동일한 90°의 위상차가 k-공간의 중심에 생성될 수 있는 것으로 예상된다. 이는 일반적인 스핀 에코와 비교하여 180° rf 재초점 펄스를 보다 조기에 t=l/8Δf만큼 이동시키고, 판독 경사 t=l/4Δf를 지연시킴으로써 수행될 수 있다. 최초 여기 이후 수 밀리초의 연속된 129Xe 교환을 제외하고, 이러한 연쇄는 2D 방사상 연쇄와 같은 동일한 위상-감응 이미징 접근을 가능하게 할 것이다. 그러나 추가적으로, XACT의 3D 스핀 에코 수행은 모든 k-공간을 더욱 효율적으로 샘플링할 것이다. 스핀-에코 펄스 연쇄는 적절한 TR 시간 (예를 들면, 약 10-100 ms 사이, 전형적으로 약 20-60 ms 사이)을 적용할 수 있다. 게다가 펄스 연쇄는 전형적으로 약 40도 이상, 및 더욱 전형적으로 약 90도의, 여기를 위한 큰 숙임각을 사용할 수 있다. 이는 용해된 자화가 파괴되는 것을 보장하며, 그로 인해 모든 용해된 129Xe 신호가 폐의 가스 교환 영역으로부터 온다는 것을 보장한다. 그것은 또한 더 많은 신호를 준다. 명료하게, 당업자에게 알려진 바와 같이, 스핀 에코 연쇄는 2개의 rf 펄스, 예를 들어, 큰 각 (즉, 약 90 도) 펄스 및 재초점 펄스 (즉, 약 180도)를 사용한다. 상기 지칭된 큰 각 여기 펄스는 제1 펄스이다.
도 14a는 비-절편 선택적 방사상 영상 획득을 사용한 하나의 XACT 연쇄를 보여준다. 상기 연쇄는, 장벽과 적혈구 구획이 90°의 위상화를 갖도록 rf 여기와 영상 획득의 시작 사이의 적절한 지연 (t=l/4Δf)을 사용함으로써, 장벽 (위쪽 선)과 적혈구 (하단의 감퇴하는 선) 구획에서 129Xe 흡수의 분리 영상을 생성한다. 위상- 감응 재구성은 이후 2개 구획의 개별 영상을 생성한다. 도 14b는 3D 스핀 에코 연쇄에서 장벽과 적혈구를 구별하기 위해 90° 위상 분리를 생성하는 동일한 전략을 예시한다. 상기 언급한 바와 같이, 이 경우에서 rf 재초점 펄스는 일반적인 스핀 에코에 비해 t=1/8Δf 만큼 먼저 움직이며, 판독 경사는 t=l/4Δf만큼 지연된다.
XACT의 민감도는 폐 모세혈관에서 폐의 공기 공간으로부터 적혈구까지 129Xe의 확산에 의해 추진된다. 혈액-가스 장벽의 비후화에 대한 최대 민감도를 생성하기 위해, 90°이미징 펄스는 건강한 조직에서 적혈구 신호의 거의 완전한 공급에 충분한 TR 값에서 적용될 수 있다. 이러한 시간 스케일은 건강한 쥐에서 대략 40 ms로 밝혀졌으며, 혈액-가스 장벽 구조가 크게 다르지 않은 사람 환자에서도 크게 다르지 않을 것 같다(Weibel, 1984). 따라서, 약 40 ms의 TR 값에서, 선택적인 90° rf 펄스는 이러한 자화를 여기하고 파괴하기 위해 용해된-상태 129Xe에 적용될 수 있다. 이러한 rf 시간 조절(timimg)은 Lprobe 
에 의해 수 마이크론으로 이미징 실험의 "확산 스케일(diffusion scale)"을 설정한다. 따라서, 그러한 이미징은 수 마이크론만으로도 혈액 가스 장벽의 비후화에 매우 민감하다. 그러나, 상대적으로 긴 TR 값은 3D 영상을 얻는데 이용할 수 있는 rf 여기의 총 수를 제한한다. 적용될 수 있는 rf 여기의 총 수는 용해 상태에 대해 375회의 rf 여기를 적용할 수 있는 시간인 약 15초(평균)의 최대 호흡-멈춤 기간을 가정함으로써 추정될 수 있다. 각 여기가 k-공간의 하나의 선을 초래한다고 가정하면, 이는 카르테시 안 샘플링을 사용하여 대략 32 x 32 x 12의 영상 매트릭스를 구성할 수 있게 할 것이다. 따라서, 이 매트릭스는 추정된 해상도가 HP 129Xe의 단일 호흡 및 32 cm 인-플레인(in-plane) 및 절편 방향에서 24 cm의 FOV를 사용하여 달성될 수 있다는 것을 시사한다. 물론, 시간 조절 최적화(timing optimization)가 여전히 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 20 ms의 TR은 허용 가능한 rf 여기의 수를 두배로 하고, SNR의 대가로 해상도를 더욱 증진시켜, 3D XACT에 의한 가스 교환의 국소적인 이미징을 촉진시키기 위해 적용될 수 있다.
도 8은 초전도체 자석(150), 경사 시스템(160) 및 당업자에게 잘 알려진 MRI 스캐너와 연관된 RF 증폭기(표시되지 않음)와 소통하는 RF 코일(170)을 갖는 MRI 스캐너(100)의 개략도이다. 또한 보는 바와 같이, 상기 MRI 스캐너는, 실제 채널일 수 있는, 채널 1(103)을 갖는, 다중-채널 수신기(105) 및 가상 채널일 수 있는, 채널 2(104)를 포함한다. RF 코일(170)로부터의 신호는 케이블(cable) (전형적으로 BNC 케이블)을 통해, 상기 신호가 2개의 채널(103, 104)로 분해될 수 있는 수신기(105)에 전달될 수 있다. 상기 MRI 스캐너(100)는 또한 제어 장치(101), 원하는 RF 여기 주파수를 생성하도록 MRI 스캐너를 조절할 수 있는, 주파수 조절 장치 회로(102), 및 영상 출력 장치(110)를 포함한다. 영상 출력 장치(110)는 구내 또는 원격 장치일 수 있다. 영상 출력 장치(110)는, 폐의 가스-교환 영역의 3-D 영상을 제공하기 위해, 적혈구 및 장벽 영상을 실질적으로 동시에, 또는 양자(및 알맞은 자기장 불균일성 보정)로부터의 영상 데이터를 고려한 영상으로서 표시하도록 설정 될 수 있다 .
상기 MRI 스캐너(100)는 또한 전자적으로 (자동적으로) 작동 모드, 주파수, 위상을 전환하고 및/또는 전자적으로 적절한 신호의 여기 및 획득을 지시하고, 본 발명의 일부 구체예에 따른 XATC 영상 및/또는 NMR 스펙트럼 평가를 생성하기 위해, 주파수 조절 장치 회로(102) 및 수신기(105)에 프로그램에 의해 소통할 수 있는, XATC 작동 모듈(operational module)(120)을 포함한다. 본 시스템의 자기장 세기에 따른 Hz로 더 높게 변위된 용해 상태 129Xe의 가스의 주파수(MHz)에 대해서는 상기 설명을 참조한다.
일부 구체예에서, 상기 모듈(120)은 적혈구 영상은 채널 1(103)로부터 발생하고 장벽 영상은 채널 2(104)(가상 채널)로부터 발생하도록 197 ppm 및 211 ppm 피크의 위상 및 주파수를 추출하여 자동적으로 채널 1 (실제 채널)을 설정하도록, 곡선 맞춤을 형성하기 위해 설정될 수 있고, 그 역(reverse)이 또한 이용될 수 있다. 자동화된 소프트웨어 루틴(automated software routine)은 여러개의 스펙트럼을 취할 수 있으며, 이후 자동적으로 스캐너 주파수 및 위상을 XACT 이미징에 맞추고, 원하는 여기 펄스 및 TR 시간을 적용할 수 있다.
상기 모듈(120)은 또한 상기 기재한 바에 따라 방사상 이미징 및/또는 스핀 에코 이미징 및/또는 언더-샘플링된 재구성을 사용하여 영상을 생성하도록 설정될 수 있다. 상기 모듈(120)은 폐의 129Xe 호흡 영상의 영상 데이터를 사용하여 위상차 지도를 생성하고, 적혈구 및 장벽 영상 데이터에서 프로그램에 의해 전자적으로 위 상 오차를 보정하도록 설정될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 MRI 스캐너(100)는 용해된 영상 및 공기 공간의 영상을 생성하기 위해 상호 배치된(interleaved) 방식으로 영상 신호 데이터를 얻도록 설정될 수 있다. 일부 구체예에서, 129Xe의 2개의 배치(batches) 또는 호흡-멈춤 전달물(delivery)가 사용될 수 있다. 즉, 가스의 하나의 배치가 공기 공간 영상을 만들고, 가스의 또 다른 하나의 배치는 용해된 영상을 만들 수 있다. 그러나, 일부 구체예에서, 가스 상태에서 용해 상태로 스캐너 주파수를 전환하고, 다시 복귀시키며, 가스 및 용해된 영상 데이터 세트의 일부를 상호 배치된 방식으로 수득하는 스캐닝 연쇄가 이용될 수 있다.
도 9a 내지 9c를 참조하면, 129Xe 용해 상태 MRI 신호 분해 모듈(325)(도 9a), NMR 스펙트럼 평가 모듈(326)(도 9b), 및 3-D 129Xe 이미징 모듈(328)(도 9c)을 제공하는데 사용될 수 있는 데이터 프로세싱 시스템(316)이 도시된다. 따라서, 본 발명의 일부 구체예에 따라서, 시스템(316)은 프로세서(processor)(300)과 소통할 수 있는 메모리(336)를 포함한다. 상기 데이터 프로세싱 시스템(316)은 또한 프로세서(300)과 소통할 수 있는 입/출력 (I/O)회로 및/또는 데이터 포트(들)(346)을 더 포함할 수 있다. 상기 시스템(316)은 플로피 디스크, ZIP 드라이브, 하드 디스크 등과 같은, 제거 가능한 및/또는 고정된 매체, 및 RAMDISK와 같은, 가상 저장 장치를 포함한다. 상기 I/O 데이터 포트(들)(346)은 데이터 프로세싱 시스템(316) 및 다른 컴퓨터 시스템 또는 네트워크(즉, 인터넷)간에 정보를 전달하는데 사용될 수 있다. 이러한 요소들은 많은 일반적인 컴퓨터 장치에서 사용되는 것과 같은, 일반적인 요소들일 수 있으며, 일반적인 작동과 관련하여 그들의 기능은, 일반적으로 당업자에게 알려져 있다.
도 9a 내지 9c는 본 발명의 일부 구체예에 따른 시스템의 구체예에서 사용될 수 있는 프로세서(300) 및 메모리(336)을 도시한다. 상기 프로세서(300)는 어드레스/데이터-버스(348)를 퉁해 메모리(336)와 소통한다. 상기 프로세서(300)는, 예를 들어, 상업적으로 구입 가능하거나 주문형 마이크로프로세서일 수 있다. 상기 메모리(336)는 본 발명의 일부 구체예에 따른 129Xe MRI 영상 데이터 또는 129Xe NMR 스펙트럼 데이터를 제공하기 위해 사용되는 소프트웨어 및 데이터를 포함하는 하나 이상의 메모리 장치의 예시이다. 상기 메모리(336)는 캐쉬(cache), ROM, PROM, EPROM, EEPROM, 플래시(flash), SRAM, 및 DRAM과 같은 종류의 장치를 포함하나, 이에 한정하지 않는다.
도 9a 내지 9c에서 보는 바와 같이, 상기 메모리(336)는 2 이상 범주의 소프트웨어 및/또는 데이터: 작동(operating) 시스템(352), I/O 장치 드라이버(Device Drivers)(358), 데이터(356) 및 응용 프로그램(354)을 포함할 수 있다. 도 9a 및 9b는 데이터(356)가 환자의 영상 데이터(326)를 포함할 수 있다는 것을 도시하며, 도 9b는 데이터(356)가 환자의 NMR 스펙트럼 데이터(326)를 포함할 수 있다는 것을 도시한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 작동 시스템(352)은, IBM®, OS/2®, AIX ® 또는 zOS® 작동 시스템 또는 Microsoft Windows95®, Windows98, Windows2000 또는 WindowsXP 작동 시스템 Unix 또는 Linux™와 같은, 데이터 프로세싱 시스템으로 사용하기에 적합한 임의의 작동 시스템일 수 있다. IBM, OS/2, AIX 및 zOS는 미국, 다른 나라들 또는 양자 모두에서 International Business Machines Corporation의 상표이며 Linux는 미국, 다른 나라들 또는 양자 모두에서 Linus Torvalds의 상표이다. Microsoft 및 Windows는 미국, 다른 나라들 또는 양자 모두에서 Microsoft Corporation의 상표이다. 상기 입/출력 장치 드라이버(358)는 전형적으로 입/출력 회로(346) 및 특정한 메모리(336) 요소와 같은 장치와 소통하는 응용 프로그램(354)에 의해 작동 시스템(352)을 통해 접근되는 소프트웨어 루틴을 포함한다. 상기 응용 프로그램(354)은 본 발명의 일부 구체예에 따른 회로 및 모듈의 다양한 특징을 수행하는 프로그램의 예시이다. 마지막으로, 상기 데이터(356)는 메모리(336)에서 존재할 수 있는 응용 프로그램(354), 작동 시스템(352), 입/출력 장치 드라이버(358) 및 다른 소프트웨어 프로그램에 의해 사용되는 정적 및 동적 데이터를 나타낸다.
도 9a에서 더 예시된 바와 같이, 본 발명의 일부 구체예에 따라, 응용 프로그램(354)은 선택적으로 하나 이상의 적혈구 영상 및/또는 장벽 영상을 생성하거나 신호를 적절한 각각의 영상 데이터 세트로 구별하는데 사용될 수 있는 Dixon 신호 분해(Signal Decomposition) 및/또는 신호 구별 모듈(Signal Differentiation Module)(325)을 포함할 수 있다. 도 9b는 선택적으로 적혈구 스펙트럼 및 장벽 스 펙트럼을 얻고 피크 비교를 적용할 수 있는 동력학적 129Xe 용해 상태 분광 분석 장치 모듈(326)을 선택적으로 포함할 수 있는 응용 프로그램(354)을 도시한다. 상기 프로그램은 또한 Dixon 원-포인트 모듈(327)을 포함할 수 있다. 도 9c는 장벽 및 적혈구 구획 사이의 원하는 위상 차이를 제공하기 위해 설정된 3-D 스핀 에코 펄스 연쇄와 같은, 원하는 펄스 연쇄를 생성하는 MR 스캐너와 협력하거나 작동할 수 있는 129Xe 3-D 이미징 모듈(328)을 포함할 수 있는 응용 프로그램(354)을 도시한다. 상기 응용 프로그램(354)은 MRI 스캐너에서 로컬(local) 서버(또는 프로세서) 및/또는 데이터베이스 또는 원격 서버 (또는 프로세서) 및/또는 데이터베이스, 또는 로컬 및 원격 데이터베이스 및/또는 서버의 조합에 위치할 수 있다.
본 발명이 모듈(325)(도 9a) 및 327(도 9b) 및 328(도 9c))을 갖는 응용 프로그램(354)을 참조하여 설명되나, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 다른 구성들도 본 발명의 범위 내에서 속한다. 예를 들어, 응용 프로그램(354)이기 보다는, 이러한 회로 및 모듈이 또한 작동 시스템(352) 또는 데이터 프로세싱 시스템의 다른 논리적 부분(logical division)으로 또한 포함될 수 있다. 게다가, 상기 응용프로그램(354)은 단일 데이터 프로세싱 시스템으로 설명되는데 반해, 당업자에 의해 인지되는 바에 따라, 그러한 기능은, 예를 들어, 전술된 클라이언트/서버(client/server) 배열의 유형에서, 하나 이상의 데이터 프로세싱 시스템을 통해 분배될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도 6에서 도시된 구성에 제한되는 것으로 해석될 수 없으나, 데이터 프로세싱 시스템 간의 기능의 다른 배열 및/또는 구분에 의 해 제공될 수 있다. 예를 들어, 도 9a 내지 9c가 다양한 회로 및 모듈을 가진 것으로 예시되나, 하나 이상의 이들 회로 또는 모듈은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 조합되거나 분리될 수 있다.
도 9a 내지 9c는 사용될 수 있는 대표적인 하드웨어/소프트웨어 구조를 예시하나, 본 발명은 이러한 설정에 한정되지 않고, 본 명세서에서 설명된 작동을 수행할 수 있는 어떠한 구성을 포함하도록 의도되는 것으로 이해될 것이다. 게다가, 데이터 프로세싱 시스템 및 하드웨어/소프트웨어 구조의 기능은 다양한 본 발명의 구체예에 따라 단일 프로세서 시스템, 다중-프로세서 시스템, 또는 독립형 컴퓨터(stand-alone computer) 시스템의 네트워크로 구현될 수 있다.
도면과 관련하여 상기 설명된 데이터 프로세싱 시스템의 작동을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는 개발상 편의에 따라, 자바, C, 및/또는 C++와 같은 고급 프로그래밍 언어로 쓰여질 수 있다. 또한, 본 발명의 구체예의 작동을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는, 해석형 언어(interpreted languages)와 같은 다른 프로그래밍 언어로 쓰여질 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 모듈 또는 루틴은 어셈블리어(assembly language) 또는 수행 및/또는 메모리 사용을 증진시키기 위한 마이크로-코드(micro-code)로 쓰여질 수 있다. 또한 임의의 또는 모든 프로그램 모듈의 기능은 별개의 하드웨어 요소, 하나 이상의 주문형 집적회로(application specific integrated circuits, ASICs), 또는 프로그램된 디지탈 신호 프로세서 또는 마이크로컨트롤러를 사용하여 수행될 수 있다고 이해될 수 있다.
본 발명은 대표적인 발명의 구체예에 따른 방법, 시스템, 및 컴퓨터 프로그램 제품의 순서도 및/또는 블록도 예시를 참조하여 본 명세서에서 설명된다. 이러한 순서도 및/또는 블록도는 본 발명의 일부 구체예에 따른, 달력-기반 시간 제한된 패스코드(passcodes)의 관리 및/또는 제공을 위한 예시적인 작동을 더 설명한다. 순서도 및/또는 블록도 예시의 각 블록, 및 순서도 및/또는 블록도 예시에서 블록들의 조합은, 컴퓨터 프로그램 명령어 및/또는 하드웨어 작동에 의해 실행될 수 있는 것으로 이해된다. 컴퓨터의 프로세서 또는 다른 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장치를 통해 실행되는, 명령어가, 순서도 및/또는 블록도의 블록 또는 블록들에서 특정된 기능을 수행하기 위한 수단 및/또는 회로를 생성하도록, 컴퓨터 프로그램 명령어는 범용 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터, 또는, 기계를 생산하기 위한 다른 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장치의 프로세서에 제공될 수 있다.
순서도 및/또는 블록도 블록 또는 블록들에서 특정된 기능을 수행하는 명령어를 포함한 컴퓨터로 사용 가능하거나 컴퓨터-판독 가능한 메모리가 제조 물품을 생산하도록, 이러한 컴퓨터 프로그램 명령어는 컴퓨터 또는 다른 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장치가 특정한 방법으로 기능하도록 지시할 수 있는, 컴퓨터로 사용 가능하거나 컴퓨터-판독 가능한 메모리에 저장될 수 있다.
상기 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한, 컴퓨터 또는 다른 프로그램 가능한 장치 상에서 실행하는 명령어는 순서도 및/또는 블록도 블록 또는 블록들에서 특정된 기능을 실행하기 위한 단계를 제공하도록, 컴퓨터 또는 다른 프로그램 가능한 장치에서 수행되기 위한 일련의 작동 단계가 컴퓨터로 수행되는 방법을 생성하도록 유 발하기 위해 컴퓨터 또는 다른 프로그램 가능한 데이터 프로세싱 장치에 로딩될 수 있다.
상기 순서도 및 블록도는 방법, 시스템, 및 컴퓨터 프로그램 제품의 일부 구체예의 구조, 기능 및 작동을 설명한다. 이러한 점에서, 각 블록은 구체화된 논리적 기능(들)을 실행하기 위한 하나 이상의 실행가능한 명령어를 포함하는, 모듈, 세그먼트(segment), 또는 코드의 부분을 나타낸다. 다른 수행에서, 상기 블록에 기재된 기능(들)은 또한 기재된 순서에 벗어나서 발생할 수 있다는 것에 주목해야 한다. 예를 들어, 연속으로 표시된 2개 블록은, 사실, 실질적으로 동시에 실행될 수 있거나, 상기 블록은 때때로 관여된 기능에 따라, 반대의 순서로 실행될 수 있다.
요약하면, 본 발명의 구체예는 폐의 가스 교환 영역 내의 폐 조직 장벽 및 적혈구에 용해된 129Xe의 영상을 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 구체예는 장벽 및 적혈구 위상에서 짧은 T2 * 및 낮은 순간적인 129Xe 자화를 극복하기 위해, 방사상 코딩, 공기 공간으로부터의 지속적인 129Xe 공급, 및 신호 평균(signal averaging)을 이용할 수 있다. 이러한 영상은 가스상 자화, 크세논 용해도, 및 조직 밀도에 기초한 예상과 일치하는 SNR 및 해상도를 나타낸다. 129Xe 영상을 장벽 및 적혈구 요소로 분리함으로써, 폐의 기본적인 기능인, 폐포-모세혈관의 가스 이동 과정의 이미징이 달성될 수 있다. 손상된 영역에서 적혈구 내 129Xe 공급의 부재 를 보여주는 영상은 폐포에서 적혈구로의 129Xe의 감소된 확산 이동에 기초한 이론적인 예상과 일치한다. 또한 적혈구/장벽 화소 수의 비를 사용하는 것에 의한 가스 이동 효율성을 정량하는 방법이 제안되었다.
XACT 방법은 쥐에서 섬유증의 영역을 명확하게 확인한, 2차원 (2D) 비-절편-선택적 이미징에 의해 입증되었다(현재까지). 그러나, 2D 이미징은, 사람의 폐가 쥐의 폐보다 훨씬 크기 때문에 질병의 영역이 전체 투영 영상에서 불명확할 수 있어 사람 환자에게 충분하지 않을 수 있다. 보다 큰 사람의 폐는 또한 왜곡이 적절하게 보정되고, 폐가 모든 3차원으로 충분히 분해되지 않으면 XACT 방법을 좌절시킬 수 있는, 보다 많은 유의성 있는 B0 왜곡을 생성할 수 있다. 따라서, 임상 분야에서 XACT는 위상 왜곡을 보정하기 위한 3D 기술 및 방법으로부터 이득을 얻을 수 있다. 1회 호흡량이 대략 호흡당 1-2 ㎖의 HP(hyperpolarized) 129Xe를 흡기하도록 제한하는 쥐와 비교하여, 1 리터의 과분극된 (HP) 129Xe까지 흡기할 수 있는, 사람의 폐로부터 예상되는 더 큰 129Xe 신호는 임상 수행을 또한 증진시킬 수 있다. 인간의 XACT 영상은 HP 129Xe의 단일 호흡으로부터 1 x 1 x 2 ㎤이상 및, 예를 들어, 특정한 언더-샘플링 전략과 같은, 적절한 데이터 획득 방법을 사용하여 가능하게 훨씬 더 좋은 해상도로 생성될 수 있는 것으로 생각된다.
연구자들의 이전의 비최적화된(unoptimized) 환기 이미징 연구로부터, 현재 6.6 x 6.6 x 20 ㎣의 해상도는 쉽게 얻어질 수 있는 것으로 여겨진다. 사실, 과거 에 사용되었던 것보다 높은 분극화 수준(15% vs. 8%)과 조합된 고도로 최적화된 129Xe 체스트 코일(chest coil)은 최소한 2에서 3배로 호흡 연구의 SNR을 용이하게 개선할 수 있다고 가정하는 것이 타당하고, 약 5 x 5 x 10 ㎣의 달성될 수 있는 129Xe 환기 영상의 가정으로 계산을 시작하는 것이 상당히 합리적이다.
모든 요소가 조합되었을 때, 약 6-배의 용해 상태 이미징에 대한 신호 감소가 환기 영상과 비교하여 예상될 수 있다. 적절한 이미징 전략으로 8-배 SNR 감소의 약간 더 보수적인 평가를 얻는 것은 환기 영상과 비교하여 각 차원에 따라 약 2배만큼 감소되는 해상도로 XACT 가스-교환 영상을 생산할 것이다. 따라서, 임상 관련 진단 목적을 위한, 예를 들어, 10x10x20 ㎣의 해상도와 같은, 적절한 해상도로 사람 환자에서 XACT 영상을 생성할 수 있는 것으로 생각된다. 그러한 해상도는 결코 현저한 것이 아닌 반면, 특히 상기 방법의 매우 높은 기능적 민감성을 고려한다면, 손상된 폐 기능의 영역을 묘사하는데 충분하고도 남을 것이다.
따라서, 예를 들어, 약 40 ms의 TR 값에서, 이러한 자화를 여기 및 파괴하기 위해 용해된-상태 129Xe에 대해 선택적인 90° rf 펄스를 적용할 수 있다. 이러한 rf 시간 조절(timing)은 이미징 실험의 "확산 스케일(diffusion scale)"을 Lprobe 
에 의해 수 미크론으로 설정한다. 그러한 이미징은 수 미크론 만큼의 혈액 가스 장벽의 비후화에도 매우 민감하다. 그러나, 상대적으로 긴 TR 값은 3D 영상을 획득하기 위해 사용 가능한 rf 여기의 총 수를 제한한다. 우리가 사용할 수 있는 rf 여기의 수는 용해 상태에 대해 375개의 rf 여기를 적용할 수 있는 시간 동안인, 15초의 최대 호흡-멈춤 기간을 가정함으로써 추정될 수 있다. 각 여기가 k-공간의 하나의 선을 야기한다고 가정하면, 이는 카르테시안 샘플링을 사용하여 대략 32 x 32 x 12의 영상 매트릭스를 형성할 수 있게 할 것이다. 따라서, 이러한 매트릭스는 추정된 해상도가 HP 129Xe의 단일 호흡 및 32 cm 인-플레인(in-plane) 및 절편 방향(slice direction)에서 24 cm의 FOV를 사용하여 달성될 수 있다고 시사한다. 물론, 상당한 시간 조절의 최적화가 여전히 기능을 한다. 예를 들어, 약 20 ms의 TR은 허용가능한 rf 여기의 수를 두배로 하고, SNR을 희생하여 해상도를 더욱 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이러한 직접적인 시간 조절 및 SNR 제한의 추정은 3D XACT에 의한 가스 교환의 국소적인 이미징이 실행될 수 있다는 것을 지지한다.
본 발명의 일부 구체예는 예시로써 본 명세서에서 설명된다. 많은 변형 및 변경이 본 발명의 원리를 실질적으로 벗어나지 않으면서 구체예에 대해 이루어질 수 있다. 모든 그러한 변형 및 변경은, 이하 청구항에서 청구되는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에서 포함되도록 의도된다.
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Claims (20)
- 대상자의 폐의 가스 교환 영역에서, 용해 상태(dissolved phase)의 과분극된 129Xe를 여기(excite)시키도록 배열된 RF(radio frequnecy) MRI 여기 펄스 이미징 연쇄(pulse imaging sequence)를 전송하는 단계; 및적혈구 구획(RBC compartment) 및 장벽 구획 모두와 연관된 용해 상태 129Xe MRI 영상 신호 공급 데이터(signal replenishment data)를 이용하여 폐의 혈액-가스 장벽의 3차원 129Xe MRI 영상을 생성하는 단계를 포함하고,상기 RF 여기 펄스 이미징 연쇄(excitation pulse imaging sequence)는 3-D 스핀 에코 이미징 연쇄(spin echo imaging sequence)를 포함하고, 상기 3-D 스핀 에코 연쇄는 상기 RBC 구획과 상기 장벽 구획 신호 사이의 약 90도의 위상차(phase difference)에서 에코(echo)를 생성하는 것인, 폐의 가스 교환 및/또는 폐포-모세혈관 장벽 상태의 MRI 데이터를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, k-공간(k-space)의 중심에서 상기 적혈구 구획 신호와 장벽 구획 신호 간의 90도 위상차를 생성하기 위하여 180도 rf 재초점 펄스(refocusing pulse)는 충분히 조기에 지정되고, 판독 경사(readout gradient)는 충분히 지연된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 전송 단계 및 생성 단계는 언더-샘플링된(under-sampled) 데이터 획득 및 재구성을 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 생성 단계는,환자의 가스-상태 129Xe MRI 영상을 수득하는 단계;상기 수득된 가스상태 129Xe에 근거하여 MRI 스캐너와 연관된 자기장의 불균일성과 상응하는 공간적으로 다양한 필드 변화(field shift)의 필드맵(field map)을 전자적으로 생성하는 단계; 및상기 생성된 필드맵을 이용하여 용해 상태 129Xe MRI 적혈구 및 장벽 구획 신호와 연관된 신호 데이터의 위상(phase)을 전자적으로 보정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 전송 단계는 약 10-100 ms 사이의 RF 펄스 반복 시간(pulse repetition time)을 갖고, 제2 재초점 rf 숙임각(flip angle) 펄스를 갖는 약 40도 이상의 큰 rf 숙임각 여기 펄스를 포함하며, 상기 생성 단계는 상기 대상자의 폐에서 과분극된 129Xe의 단일 호흡 멈춤(breath hold) 공급을 이용하여 수행되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 폐에서 과분극된 129Xe의 단일 호흡 멈춤 공급은 약 15초의 호흡 멈춤 지속 기간을 갖는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 RF 펄스 반복 시간은 약 40 ms인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3차원 영상은 폐의 기능이 손상된 영역을 시각적으로 나타내기 위해 충분한 해상도를 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3차원 영상은 방사선 폐섬유증(radiation fibrosis) 환자로부터 기능적인 바이오마커를 시각적으로 묘사하기 위해 충분한 해상도를 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3차원 영상은 혈액 가스 장벽의 비후화 및/또는 박화(thinning)를 시각적으로 나타내기 위해 충분한 해상도를 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3차원 영상은 미세관상계(microvasculature)의 손실 또는 폐포 표면적의 감소 또는 증가를 시각적으로 나타내기 위해 충분한 해상도를 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 129Xe MRI 장벽 영상에 대한 영상 신호 데이터 및 상기 129Xe MRI 적혈구 구획의 영상 신호 데이터는 MRI 스캐너와 연관된 상이한 수신기 채널에서 실질적으로 동시에 수신되고, 상기 RF 펄스 연쇄는 하나 이상의 약 10-60 ms 사이의 RF 펄스 반복 시간(TR)을 포함하는 것인 방법.
- 환자의 폐의 적혈구 구획의 129Xe 적혈구 신호 데이터를 수신하도록 배열된 제1채널 및 상기 환자의 폐의 129Xe 장벽 구획 신호 데이터를 수신하도록 배열된 제2채널을 포함한, 복수 개의 채널을 가진 MRI 수신기를 포함하는 MRI 스캐너를 포함하고,상기 MRI 스캐너는 프로그램에 의해 MRI 스캐너 주파수(frequency) 및 위상이 크세논 폐포-모세혈관 이동 이미징을 위해 배열된 129Xe 용해 상태 이미징 모드로 설정되도록 배열되는 것인 MRI 스캐너 시스템.
- 제13항에 있어서, 상기 제1채널 수신기 위상은 적혈구 공명이 가상 채널(imaginary channel)과 대응하도록 설정된 것인 MRI 스캐너.
- 제13항에 있어서, 상기 제2채널 수신기 위상은 장벽 공명이 실제 채널(real channel)과 대응하도록 설정된 것인 MRI 스캐너.
- 제13항에 있어서, 상기 MRI 스캐너는 자동적으로 129Xe 가스에 대해 조정된 주파수를 용해된 상태 129Xe에 대한 상이한 조정된 주파수로 전환하고, 그 후 상기 129Xe 가스 상태에 대한 주파수로 다시 복귀시켜서, 그에 의해 상호 배치 방식(interleaved manner)으로 가스 및 용해 상태 영상 데이터 세트의 부분들을 수득하는 스캐닝 연쇄를 포함하는 것인 MRI 스캐너.
- 제13항에 있어서, 상기 MRI 스캐너는 폐의 제1의 129Xe MRI 적혈구 영상 및 폐의 제2의 상응하는 129Xe MRI 장벽 영상을 제공하며, 상기 두 영상을 실질적으로 동시에 나란히 전자적으로 표시하도록 배열되는 것인 MRI 스캐너.
- 제13항에 있어서, 상기 MRI 스캐너는 k-공간의 중심에서 적혈구 신호와 장벽 신호 간에 90도 위상 차이를 생성하도록 배열된 3-D 스핀 에코 RF 여기 펄스 연쇄를 전송하도록 상기 MRI 스캐너가 프로그램에 의해 지시하게 설정되는 것인 MRI 스캐너.
- 제18항에 있어서, 상기 스핀 에코 펄스 연쇄는 제1의 큰 숙임각 여기 펄스 및 뒤이은 충분히 조기에 지정된 약 180도의 rf 재초점 펄스 및 k-공간의 중심에서 상기 적혈구 신호와 장벽 신호 간의 90도 위상차를 생성하도록 충분히 지연되게 시간이 설정된 판독경사(readout gradient)를 갖는 것인 MRI 스캐너.
- k-공간의 중심에서 적혈구 및 장벽 구획에서 각각 용해 상태의 과분극된 129Xe 신호들 간의 90도 위상차를 형성하도록 배열된 3-D 스핀 에코 RF 여기 펄스 연쇄를 생성하도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드;영상 내에서 신호 감쇠는 감소된 폐포 모세혈관 이동 능력과 연관되는 것인, 폐의 가스 교환 영역 내에서 적혈구와 연관된 129Xe의 용해 상태 MRI 신호를 수득하도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드 및 폐에서 폐포-모세혈관 장벽과 연관된 129Xe 의 용해 상태 MRI 신호를 수득하도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드를 포함하는, 구현된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터로 판독 가능한 저장 매체; 및상기 수득된 용해 상태의 장벽 및 적혈구 신호에 기초한 3-D MRI 영상을 생성하도록 배열된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드를 포함하는, 129Xe MRI 영상을 생성하기 위한 컴퓨터 프로그램 제품.
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