BRPI0718198A2

BRPI0718198A2 - Método para fornecer dados de mri de estado de troca gasosa pulmonar e/ou de barreira capilar-alveolar, sistema e dispositivo de varredura de mri, e, produto de programa de computador

Info

Publication number: BRPI0718198A2
Application number: BRPI0718198-1A
Authority: BR
Inventors: Bastiaan Driehuys; Gary Price Cofer
Original assignee: Univ Duke
Priority date: 2006-10-03
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2013-11-12
Also published as: CA3065182A1; AU2007305310B2; US10261151B2; CA2666043A1; US9625550B2; RU2452372C2; US10895620B2; CN101553168A; US8911709B2; CA3152286A1; US20170176559A1; CA3065182C; WO2008042370A1; KR20090086396A; US20150130459A1; AU2007305310A1; EP2068709A4; RU2009116459A; CA2666043C; EP2068709A1

Description

“MÉTODO PARA FORNECER DADOS DE MRI DE ESTADO DE TROCA GASOSA PULMONAR E/OU DE BARREIRA CAPILAR- ALVEOLAR, SISTEMA E DISPOSITIVO DE VARREDURA DE MRI, E, PRODUTO DE PROGRAMA DE COMPUTADOR”

PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade do pedido de patente provisório U.S. No. de série 60/827.983, depositado em 3 de outubro de 2006, cujos conteúdos estão aqui incorporados pela referência.

CONCESSÕES GOVERNAMENTAIS A invenção foi realizada usando concessões governamentais incluindo uma concessão do NCRR/NCI National Biomedical Technology Resource Center (P41 RR0059591R24 CA 092656) e uma concessão do National Institutes of Health, NIH/NHLBI (ROÍ HL055348). O governo dos Estados Unidos tem certos direitos a esta invenção.

RESERVA DE DIREITOS AUTORAIS Uma porção da descrição deste documento de patente contém material ao qual uma reivindicação de proteção de direitos autorais é feita. O dono dos direitos autorais não tem nenhum objeção à telecópia ou reprodução por qualquer documento de patente ou a descrição da patente, como aparece no arquivo ou registro da patente do Escritório de Marcas e Patentes, mas reserva todos os outros direitos quaisquer que sejam.

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a espectroscopia de RMN e MRI (Formação de imagem por Ressonância Magnética).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A troca de gases nos pulmões requer ventilação, perfusão e a difusão de gases através da barreira sangue-gás dos alvéolos. Embora a ventilação [1, 2] e perfusão [3, 4] pulmonar possam ser examinadas por uma variedade de técnicas de formação de imagem, atualmente não existe nenhum método para formar imagem transferência gasosa alveolar-capilar. Infelizmente, certas patologias pulmonares, tais como, por exemplo, inflamação, fibrose, e edema podem inicialmente ter um efeito predominante no processo de troca gasosa, mas não ventilação ou perfusão. O grau no qual 5 um “bloco de difusão” [5] está presente ou ausente na barreira sangue-gás foi difícil de determinar em estudos até hoje [6]. Nos alvéolos saudáveis, a espessura média harmônica definida por Weibel [7] da barreira sangue-gás é cerca de 0,77 μιη e oxigênio atravessa este espaço em menos que um milissegundo, saturando as células vermelhas do sangue (RBCs) em dez dos 10 milissegundos. Entretanto, nas regiões onde a barreira é espessa, oxigênio pode ser indesejavelmente impedido de difundir através da barreira rápido suficiente para saturar as RBCs antes de elas saírem da região de troca gasosa, avaliada em cerca de 750 ms em humanos [5], 300 ms em ratos [8].

SUMÁRIO DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO Modalidades da presente invenção fornecem sistemas e

métodos para obter não invasivamente dados de espectro ou imagem associados à transferência gasosa alveolar-capilar usando 129Xe hiperpolarizado. As imagens podem ser imagens diretas que visualmente refletem a capacidade (ou incapacidade) da barreira de transferir gás para as células vermelhas do sangue.

Modalidades da invenção fornecem imagens que podem ser usadas para diagnosticar doenças ou lesões dos pulmões, estudar ou avaliar doenças ou lesões dos pulmões intersticiais e/ou a progressão ou redução destas e/ou avaliar a eficácia de terapias direcionadas aos efeitos colaterais ou 25 aos efeitos negativos negligentes de terapias ou tratamentos com medicamentos na transferência gasosa alveolar-capilar.

Modalidades da invenção são direcionadas a métodos para fornecer dados de MRI de troca gasosa pulmonar e/ou estado da barreira capilar-alveolar. Os métodos incluem: (a) transmitir uma seqüência de formação de imagem de pulsos de excitação de RF MRI configurada para

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excitar Xe hiperpolarizado dissolvido na fase em uma região de troca gasosa de um pulmão de um indivíduo; e (b) gerar uma imagem de MRI de

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Xe tridimensional de uma barreira sangue-gás do pulmão usando dados de 5 reposição de sinal de imagem de MRI de 129Xe em fase dissolvida associados tanto ao compartimento da célula vermelha do sangue (RBC) quanto a um compartimento de barreira. A seqüência de formação de imagem de pulsos de excitação de RF inclui uma seqüência de formação de imagem por eco de giro 3-D em que a seqüência por eco de giro 3-D gera um eco em uma diferença 10 de fase de cerca de 90 graus entre os sinais do compartimento RBC e do compartimento da barreira.

Em algumas modalidades, um pulso de refocalização de RF de 180 graus é cronometrado suficientemente cedo e o gradiente de processamento de dados é suficientemente atrasado para gerar a diferença de 15 fase de 90 graus entre os sinais do compartimento da RBC e da barreira em um centro de espaço k. As etapas de transmissão e geração podem ser realizadas usando aquisição e reconstrução de dados subamostrados.

A imagem em 3-D pode ser obtida usando um tempo de repetição de pulso de RF entre cerca de 10-200 ms, tipicamente entre cerca de 20 10-60 ms, e mais tipicamente entre cerca de 20-40 ms e opcionalmente um pulso de excitação de grande ângulo de inclinação (tal como pelo menos cerca de 40 graus, e tipicamente cerca de 90 graus) seguido pelo pulso de refocalização.

A imagem obtida pode ser usada para avaliar pelo menos um de troca gasosa pulmonar, espessura da barreira, espessura da microvasculatura, área superficial alveolar ou função da barreira baseada na

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imagem de MRI de Xe em 3-D. A imagem tridimensional pode ter resolução suficiente para representar visualmente um biomarcador funcional em pacientes com fibrose de radiação. A imagem tridimensional pode ter resolução suficiente para visualmente indicar espessamento e/ou atenuação de uma barreira de gás do sangue e/ou suficiente resolução para visualmente indicar uma perda na microvasculatura ou uma perda ou aumento na área superficial alveolar.

Os métodos podem opcionalmente incluir também gerar a

imagem do compartimento RBC e obter pelo menos dados de sinal de imagem de barreira de MRI de 129Xe em fase dissolvida da região de troca gasosa do pulmão e gerar uma imagem da barreira. A etapa de avaliar pode incluir exibir as imagens da RBC e da barreira concorrentemente. A etapa de avaliar pode incluir comparar eletrônica ou visualmente as imagens de RBC

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de Xe e de barreira para detectar a atenuação do sinal de MRI de Xe em

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fase dissolvida na imagem de RBC de Xe. Em modalidades particulares, a etapa de obter pelo menos dados de sinal de imagem de MRI de RBC de 129Xe e a etapa de obter dados de sinal de imagem de MRI por barreira 129Xe podem 15 cada uma incluir obter uma pluralidade de imagens respectivas com diferentes tempos de repetição de pulso de RF (TR) entre cerca de 4-60 ms para definir a reposição de sinal em um base pixel-por-pixel.

O método adicionalmente pode incluir obter dados de sinal de

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imagem de MRI de Xe da fase gasosa do paciente. Também, o método 20 pode opcionalmente inclui gerar eletronicamente um mapa de campo de deslocamentos de campo que variam espacialmente correspondendo à heterogeneidade do campo magnético associada a um dispositivo de varredura de MRI usado para gerar os dados de sinal de imagem de 129Xe em fase gasosa obtidos; e eletronicamente corrigir os dados do sinal associados às 25 imagens de barreira e RBC de MRI de Xe em fase dissolvida usando o mapa de campo de deslocamentos de campo.

Em algumas modalidades, a etapa de geração inclui adquirir

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uma pluralidade de imagens de Xe em fase dissolvida em múltiplos tempos de repetição para determinar a espessura da barreira e difusão de 129Xe. O método pode incluir gerar dados de imagem de barreira e RBC em fase dissolvida suficientes para ajustar a curva de reposição de sinal em uma base de pixel por pixel.

Em modalidades particulares, a geração da etapa de imagem inclui avaliar eletronicamente dados de sinal usando uma avaliação Dixon de um ponto de dados de sinal em fase dissolvida de 129Xe em fase dissolvida de MRI compreendendo tanto dados de sinal de RBC quanto dados de sinal de barreira.

Ainda outras modalidades são direcionadas aos sistemas de varredura de MRL Os sistemas de dispositivo de varredura de MRI incluem: (a) um dispositivo de varredura de MRF; e (b) um receptor de MRI com uma pluralidade de canais em comunicação com o dispositivo de varredura de MRI, incluindo um primeiro canal configurado para receber dados de sinal de

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RBC de Xe e um segundo canal configurado para receber dados de sinal de

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barreira de Xe. O dispositivo de varredura de MRI é configurado para ajustar programaticamente a frequência do dispositivo de varredura de MRI e a fase para um modo de formação de imagem em fase dissolvida de 129Xe pelo qual a frequência e fase do dispositivo de varredura são eletronicamente ajustados para formação de imagem de transferência alveolar-capilar de 20 xenônio.

Em algumas modalidades, a fase receptora do primeiro canal pode ser ajustada de maneira tal que uma ressonância RBC (tal como 211 ppm) corresponda a um canal real e a fase receptora do segundo canal pode ser ajustado de maneira tal que uma ressonância de barreira (tal como 197 25 ppm) atrase cerca de 90 graus atrás em um canal imaginário negativo. Alternativamente, o canal RBC pode ser a +90 graus (imaginário) e o canal da barreira pode ser a 0 grau (real).

O dispositivo de varredura de MRI pode incluir uma seqüência de varredura que automaticamente troca a frequência do dispositivo de varredura de MRI de gás de 129Xe para fase dissolvida, então de volta para gás

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de Xe para, assim, obter porções de conjuntos de dados de imagem de gás e dissolvida de uma maneira intercalada. O dispositivo de varredura de MRI pode ser configurado para fornecer uma primeira imagem de RBC de MRI de

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Xe do pulmão e uma segunda imagem de barreira MRI Xe correspondente do pulmão e eletronicamente exibe as duas imagens de forma substancialmente simultânea lado a lado.

O dispositivo de varredura de MRI pode ser configurado para direcionar programaticamente o dispositivo de varredura de MRI para 10 transmitir uma seqüência de pulsos de excitação de RF por eco de giro em 3- D configurada para criar uma diferença de fase de 90 graus entre os sinais de RBC e barreira em um centro de espaço k. A seqüência de pulsos por eco de giro pode ter um primeiro pulso de excitação de grande ângulo de inclinação seguido por um pulso de refocalização de RF de cerca de 180 graus, o pulso 15 de refocalização sendo programado suficientemente cedo e um gradiente de processamento de dados programado suficientemente atrasado para gerar a diferença de fase de 90 graus entre os sinais de compartimento de RBC e barreira em um centro de espaço k.

Ainda outras modalidades são direcionadas a produtos de

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programa de computador para gerar imagens MRI de Xe de leitos capilares nos pulmões. Os produtos incluem meio de armazenamento legível por computador tendo código de programa legível por computador incorporado neles. O código de programa legível por computador inclui: (a) código de programa legível por computador configurado para gerar uma seqüência de 25 pulsos de excitação de RF por eco de giro em 3-D configurada para criar uma

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diferença de fase de 90 graus entre sinais de Xe hiperpolarizado em fase dissolvida em compartimentos de RBC e barreira, respectivamente, em um centro de espaço k; (b) código de programa legível por computador

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configurado para obter o sinal de MRI em fase dissolvida de Xe associado às células vermelhas do sangue em uma região de troca gasosa do pulmão, em que a atenuação do sinal na imagem é associada à menor capacidade de transferência capilar alveolar; (c), código de programa legível por computador configurado para obter o sinal de MRI em fase dissolvida de 129Xe associado a 5 uma barreira alveolar-capilar no pulmão; e (d) código de programa legível por computador configurado para gerar uma imagem de MRI em 3-D com base nos sinais de barreira e RBC em fase dissolvida obtidos.

Embora aqui descrito com relação aos aspectos do método da presente invenção, será entendido que a presente invenção também pode ser incorporado como sistemas e produtos programa de computador.

Outros sistemas, métodos, e/ou produtos de programa de computador de acordo com modalidades da invenção serão ou se tomarão aparentes a um versado na tecnologia mediante revisão dos seguintes desenhos e descrição detalhada. Pretende-se que todos tais sistemas, métodos 15 e/ou produtos programa de computador adicionais incluídos nesta descrição estejam no escopo da presente invenção, e sejam protegidos pelas reivindicações em anexo.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Outras características da presente invenção serão mais prontamente entendidas a partir da seguinte descrição detalhada das modalidades exemplares deste quando lidas em conjunto com os desenhos em anexo, em que:

Figura IA é um modelo unidimensional de transferência gasosa e reposição de sinal no tecido da barreira e RBCs usando uma descrição simplificada da unidade capilar alveolar e frequências de

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ressonância RMN de Xe correspondentes ao espaço de ar, barreira e RBCs.

Figura IB é um gráfico tridimensional de posição (μηι), tempo

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(ms) e magnetização de Xe de renovação de Xe dissolvido.

Figura IC é um gráfico de reposição de sinal de barreira (197 ppm) em função do tempo (ms) para espessura da barreira ALdb variando de 1 μηι a 7,5 μιη.

Figura ID é um gráfico de reposição de sinal RBC (211 ppm) em função do tempo (ms) para a mesma faixa de espessura de barreira que na figura IC e constante Lc = 4 μηι.

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Figuras 2A-2C são imagens digitais de Xe em um espaço de ar; barreira e RBC de um animal “simulado”.

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Figuras 2D-2F são imagens de Xe correspondentes de um animal lesionado que exibe fibrose do pulmão esquerdo 11 dias depois da pós-instilação de bleomicina.

Figuras 3A e 3B são histologias coradas com Hematoxilina Eosina (H&E). Figura 3A é um corpo de provas de um pulmão esquerdo de controle de um animal instilado no pulmão direito. Figura 3B é um corpo de provas de um pulmão esquerdo danificado de um animal instilado com bleomicina.

Figura 4 é um gráfico de uma razão de contagem pixel de

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Xe normalizada em imagens de barreira e RBC em função de contagem de pixel nas imagens do espaço de ar de cada pulmão. 0 gráfico também inclui uma linha de regressão que é ajustada a todas das contagens pixel da barreira em pulmões lesionados e não lesionados.

Figuras 5A e 5C são gráficos de espectroscopia dinâmica de tempos de atraso (ms) em função de deslocamento químico (ppm.). Figura 5A é um gráfico de espectros dinâmicos de um animal de controle e Figura 5B é um gráfico de espectro dinâmico de um animal lesionado (rato).

Figuras 5B e 5D são gráficos de reposição de sinal, integral de sinal (arbitrário) em função de tempo de repetição de pulso (TR) para os compartimentos de barreira e sangue. A figura 5B corresponde ao animal de controle e Figura 5D corresponde ao animal lesionado (rato).

Figura 6 é um fluxograma de operações exemplares que pode ser usado para realizar métodos de acordo com algumas modalidades da presente invenção.

Figura 7 é um fluxograma de etapas que pode ser usado para realizar modalidades da presente invenção.

Figura 8 é uma ilustração esquemática de um dispositivo de

varredura de MRI de acordo com modalidades da presente invenção.

Figura 9A é um diagrama de blocos de sistemas de processamento de dados que pode ser usado para gerar imagens de 129Xe de acordo com algumas modalidades da presente invenção.

Figura 9B é um diagrama de blocos de sistemas de

processamento de dados que pode ser usado para gerar razões de transferência

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gasosa de Xe de pixéis associado ao espectro RBC e de barreira de acordo com algumas modalidades da presente invenção.

Figura 9C é um diagrama de blocos de sistemas de processamento de dados que pode ser usado para gerar imagens de 129Xe em 3-D de acordo com algumas modalidades da presente invenção. Figura IOA é uma trajetória de espaço k de projeção em 3-D convencional.

Figura IOB é uma trajetória em 3-D eficiente usando 30 % menos de projeções radiais que o modelo convencional, cobrindo o espaço k com 9.329 quadros para uma imagem 64 x 64 x 16; de acordo com modalidades da presente invenção.

Figuras IlAe IlB são imagens digitais de ventilação (espaço

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de ar) de Xe sensível por fase de um pulmão. A figura 11A é uma imagem de canal real. Figura IIB é uma imagem de canal imaginário.

Figura IIC é um mapa de fase gerado da imagem do espaço de

ar de dados das figuras IlA e 11B. A variação de fase é atribuída à heterogeneidade de Bo.

Figuras 12A e 12B são gráficos de fases de ressonâncias de 211 ppm (RBC) e 197 ppm (barreira). A figura 12A ilustra as fases “avaliadas” com base na alocação do respectivo canal (imaginário e real) do receptor de acordo com as modalidades da presente invenção. A figura 12B ilustra desalinhamento local “corrigível” das fases do sinal em virtude da mudança de fases causada pela variação de Bo de acordo com modalidades da presente invenção.

Figura 13 A é uma impressão de tela de imagens de barreira de um rato saudável com tempos de repetição de pulso diferentes (TR, 10, 15, 25 e 50) de acordo com modalidades da presente invenção.

Figura 13B é uma impressão de tela de imagens de RBC de um rato saudável com diferentes tempos de repetição de pulso (TR, 10, 15, 25 e 50) correspondente às imagens de barreira na figura 13 A de acordo com modalidades da presente invenção.

Figura 14A é uma ilustração esquemática de uma aquisição de imagem radial seletiva não fatia que gera imagens separadas de absorção de

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Xe nos compartimentos de barreira e RBC empregando um atraso adequado entre excitação de RF e o início da aquisição da imagem, de maneira tal que os dois compartimentos estejam defasados 90 graus.

Figura 14B é uma ilustração esquemática de uma seqüência por eco de giro em 3D que gera imagens separadas de absorção de 129Xe nos compartimentos de barreira e RBC com o pulso de refocalização de RF movido precocemente comparado ao eco de giro convencional e ao gradiente de processamento de dados é atrasado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

Embora a invenção possa ser preparada em formas 25 modificadas e alternativas, modalidades específicas destas são mostradas a título de exemplo nos desenhos e serão descritas em detalhe. Deve-se entender, entretanto, que não se pretende limitar a invenção às formas particulares descritas, mas ao contrário, a invenção deve cobrir todas as modificações, equivalentes, e alternativas que caem no espírito e escopo da invenção. Números de referência iguais significam elementos iguais em toda a descrição das figuras.

Nas figuras, a espessura de certas linhas, camadas, componentes, elementos ou características pode ser exagerada para clareza.

5 Linhas pontilhadas ilustram características ou operações opcionais a menos que especificado de outra forma. A seqüência de operações (ou etapas) não é limitada à ordem apresentada nas reivindicações ou figuras, a menos que especificamente indicado de outra forma.

A terminologia aqui usada tem o propósito de descrever 10 modalidades particulares somente e não se destina a limitar a invenção. Da forma aqui usada, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” se destinam igualmente a incluir as formas no plural, a menos que o contexto claramente indique de outra forma. Adicionalmente entende-se que os termos “compreender” e/ou “compreendendo”, quando usados nesta especificação, 15 especificam a presença de características, números inteiros, etapas, operações, elementos, e/ou compostos estabelecidos, mas não impede a presença ou adição de um ou mais outras características, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes, e/ou grupos destes. Da forma aqui usada, o termo “e/ou” inclui qualquer um e todas as combinações de um ou mais dos 20 itens listados associados. Da forma aqui usada, frases, tais como “entre X cerca de Y” e “entre cerca de X e Y” devem ser interpretadas para incluir X e Y. Da forma aqui usada, frases, tal como “entre cerca de X e Y” significam “entre cerca de X e cerca de Y.” Da forma aqui usada, frases, tais como “de cerca de X a Y” significam “de cerca de X a cerca de Y”.

A menos que de outra forma definida, todos os termos

(incluindo termos técnicos e científicos) aqui usados têm os mesmos significados comumente entendidos por um versado na tecnologia à qual esta invenção pertence. Será adicionalmente entendido que termos, tais como os definidos nos dicionários comumente usados, devem ser interpretados como tendo um significado que é consistente com seu significado no contexto da especificação e tecnologia relevante e não devem ser interpretados em um sentido idealizado ou excessivamente formal, a menos que expressamente assim definido aqui. Funções ou construções bem conhecidas podem não ser 5 descritas em detalhe para concisão e/ou clareza.

Entende-se que, embora os termos primeiro, segundo, etc. possam ser usados para descrever vários elementos, componentes; regiões, camadas e/ou seções, estes elementos, componentes, regiões, camadas e/ou seções não devem ser limitados por estes termos. Estes termos são somente 10 usados para distinguir um elemento, componente, região, camada ou seção de uma outra região, camada ou seção. Assim, um primeiro elemento, componente, região, camada ou seção discutido a seguir pode ser denominado um segundo elemento, componente, região, camada ou seção sem fugir dos preceitos da presente invenção.

O termo “dispositivo de varredura de MRI” refere-se a um

sistema de formação de imagem por ressonância magnética e/ou espectroscopia de RMN. Conforme é bem conhecido, os dispositivo de varreduras MRI incluem um imã de resistência de campo baixa, (tipicamente entre cerca de. IT a cerca de.5T), um imã de resistência de campo média, ou 20 um imã supercondutor de resistência de campo alta, um sistema de excitação de pulso de RF e um sistema de campo de gradiente. Dispositivos de varredura de MRI são bem conhecidos pelos versados na tecnologia. Exemplos de dispositivo de varreduras MRI comercialmente disponíveis incluem, por exemplo, os fornecidos pela General Electric Medicai Systems, 25 Siemens, Philips, Varian, Broker, Marconi, Hitachi e Toshiba. Os sistemas MRI podem ser qualquer resistência de campo magnético adequada, tal como, por exemplo, cerca de 1,5 T, e podem ser sistemas de campo maiores entre cerca de 2,0 T-10,0 T.

O termo “resistência de alto campo” refere-se a resistências de campo magnético de cerca de 1,0 T, tipicamente cerca de 1,5 T, tal como 2,0 T. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estas de campo maiores, tal como, por exemplo, 3 T-IO T, ou ainda maior, resistências de campo e pode adequadamente ser para uso com ímãs de resistência

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O termo Xe “hiperpolarizado” refere-se a Xe que

aumentou a polarização sobre níveis naturais ou de equilíbrio. Conforme conhecido pelos versados na tecnologia, hiperpolarização pode ser induzida pela troca de giro com um vapor de metal alcalino oticamente bombeado ou alternativamente por troca de metaestabilidade. Ver Albert et al., patente U.S. 10 No.: 5.545.396; e Cates et al; patentes U.S. Nos. 5.642.625 e patente U.S. No. 5.809.801. Estas referências estão aqui incorporadas pela referência como se declaradas aqui na sua íntegra. Um polarizador que é adequado para gerar o

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Xe hiperpolarizado é o polarizador IGI-9600® (Inert Gas Imaging) produzido por Magnetic Imaging Technologies, Durham, NC. Assim, da forma aqui usada, os termos “hiperpolariza”, “polariza”, e similares significam melhorar artificialmente a polarização de certos núcleos de gases nobres acima dos níveis natural ou de equilíbrio.

O termo “automaticamente” significa que a operação pode ser substancialmente, e tipicamente completamente, realizada sem entrada 20 humana ou manual, e é tipicamente programaticamente direcionada ou realizada. O termo “eletronicamente” inclui tanto conexões sem fio e com fio entre componentes. O termo “programaticamente” significa mediante a direção de um programa de computador que comunica com circuitos eletrônicos e outros hardware e/ou software.

O termo “imagem em 3-D” refere-se a visualização em 2-D

que parece ser imagens em 3-D usando dados de volume que podem representar características com diferentes características visuais, tais como com intensidade de diferenciação, opacidade, cor, textura e similares. Por exemplo, a imagem em 3-D do pulmão pode ser gerada para ilustrar diferenças na espessura da barreira usando diferenças de cor ou opacidade sobre o volume de imagem. Assim, o termo “3-D” com relação a imagens não requer visibilidade em 3-D real (tais como com vidros em 3-D), apenas uma aparência em 3-D em um espaço de visão em 2-D, tal como um mostrador. As imagens em 3-D compreendem múltiplas fatias em 2D. As imagens em 3-D podem ser renderizações de volume bem conhecidas pelos versados na tecnologia e/ou uma série de fatias em 2-D, que podem ser visualmente paginadas.

A frase “aquisição e reconstrução de dados subamostrados” significa que uma imagem pode ser adquirida/gerada com poucas excitações de RP das técnicas de geração de imagem convencionais. A formação de imagem em 3-D pode ser feito em uma única respiração (prisão da respiração) ou em várias respirações. Em algumas modalidades, aquisição e reconstrução subamostrados podem ser usados para gerar a(s) imagem(s) em 3-D com base na fonte disponível de xenônio em uma única respiração usando métodos de aquisição e reconstrução subamostrados. Ver, por exemplo, Song J, Liu QH. Improved Non-Cartesian MRI Reconstruction through Discontinuity Subtraction, International Journal of Biomedical Imaging, 2006; 2006:1-9. Similarmente, existem formas eficientes de aquisição radial mesmo aquisição por eco de giro que também podem reduzir o número de excitações necessárias sobre as metodologias convencionais para facilitar a formação de imagem em 3-D usando uma fonte de manutenção de única respiração de

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Xe hiperpolarizado no espaço pulmonar.

Modalidades da invenção podem ser particularmente adequadas para uso em pacientes humanos, mas também podem ser usadas em qualquer animal ou outro indivíduo mamífero. Modalidades da invenção podem empregar formação de imagem de troca gasosa para fornecer um biomarcador funcional inédito sensível em pacientes com fibrose de radiação.

A presente invenção pode ser concebida como sistemas, métodos, e/ou produtos de programa de computador. Desta maneira, a presente invenção pode ser concebida em hardware e/ou em software (incluindo firmware, software residente, microcódigo, etc.). Além do mais, a presente invenção pode ter a forma de um produto de programa de 5 computador em um meio de armazenamento útil em computador ou legível por computador tendo código de programa útil em computador ou legível por computador incorporada no meio para uso por ou em conjunto com um sistema de execução de instrução. No contexto deste documento, um meio útil em computador ou legível por computador pode ser qualquer meio que pode 10 conter, armazenar, comunicar, propagar ou transportar o programa para uso por ou em conjunto com o sistema, aparato ou dispositivo de execução de instrução.

O meio útil em computador ou legível por computador pode ser, por exemplo, um eletrônico, magnético, ótico, eletromagnético, 15 infravermelho ou sistema, aparato dispositivo ou meio de propagação semicondutor. Exemplos mais específicos (uma lista não exaustiva) do meio legível por computador incluem o seguinte: uma conexão elétrica tendo um ou mais fios, disquete de computador portátil, uma memória de acesso aleatória (RAM), uma memória somente de leitura (ROM), uma memória 20 somente de leitura programável apagável (EPROM ou memória Flash), uma fibra ótica e uma memória somente de leitura de disco compacto portátil (CD- ROM). Note que o meio útil em computador ou legível por computador pode ainda ser papel ou um outro meio adequado, mediante o qual o programa é impresso, uma vez que o programa pode ser eletronicamente capturado por 25 meio, por exemplo, de varredura ótica do papel ou outro meio, então compilado, interpretado, ou de outra forma processado de uma maneira adequada, se necessário, e então armazenado em uma memória de computador. Além disso, o computador do usuário, o computador remoto, ou ambos, podem ser integrados em ou comunicar com outros sistemas, tais como sistemas de dispositivo de varredura de MRI.

Modalidades da presente invenção geralmente estabelecidas são direcionadas a métodos inéditos de obter dados de sinal de MRI ou RMN

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de Xe em fase dissolvida (hiperpolarizada) em compartimentos do pulmão 5 associados à troca gasosa, incluindo a barreira sangue-gás (também conhecida como a barreira alveolar-capilar ou “barreira”) e/ou RBCs.

A presente invenção pode ser usada para avaliar, qualitativa ou quantitativamente, inúmeras distúrbios, condições, lesões, estados de doença, doença do pulmão e a progressão ou regressão destas. Por exemplo, em

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IO algumas modalidades, a formação de imagem de MRI de Xe pode mostrar os efeitos de uma barreira de gás do sangue espessa em um único tempo de repetição; (TR), que efetivamente ajusta um limiar para a espessura da barreira. Por exemplo, a TR = 50 ms, uma barreira maior que 5 μηι aparecerá escura na imagem RBC, enquanto que uma barreira menor que 5 μηι 15 aparecerá brilhosa. Conforme será discutido ainda a seguir, múltiplos tempos de repetição diferentes (TR) também podem ser usados, por exemplo, TR entre 10-60 ms.

Modalidades da invenção fornecem ferramenta de avaliação clínica e/ou ferramentas de pesquisa que são sensíveis às trocas da barreira de 20 gás do sangue. Por exemplo, algumas modalidades da invenção podem ser usadas para diferenciar etiologia incerta de falta de ar ou respiração ofegante (ou outras pioras da respiração) tais como para identificar a origem respiratória, para determinar a adequação da unidade, sistema ou função alveolar-capilar, e para monitorar a eficácia terapêutica de tratamentos nas 25 condições. Em outras modalidades, a reação biofísica ou biofuncional aos medicamentos pode ser avaliada durante programas de descoberta de medicamento e/ou experimentos clínicos (animal e/ou humano) e similares para ajudar a estabelecer a eficácia clínica e/ou efeitos colaterais negativos dos medicamentos propostos. Modalidades da invenção geralmente estabelecidas podem fornecer métodos sensíveis para avaliar uma variedade de condições incluindo fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, asbestose e estados de doença pneumoncanios. Outras doenças com barreira de gás do sangue espessa 5 incluem hipertensão pulmonar e falha cardíaca crônica. Também, embora modalidades da invenção sejam particularmente adequadas para doenças e fisiologias com maior espessura da barreira sangue-gás, os métodos também podem ser sensíveis a doenças onde existe perda de área superficial alveolar (por exemplo, enfisema) e ou perda da microvasculatura (por exemplo, 10 também enfisema).

Exemplos de condições que podem ser detectadas ou avaliadas usando algumas modalidades da invenção incluem: (a) detecção de alveolite (inflamação nos alvéolos, cuja inflamação pode ser um efeito colateral de terapias de medicamentos inéditos (os métodos podem ser usados para 15 selecionar compostos inéditos para ver se eles causam inflamação)); (b) detecção de edema (vazamento de fluido nos alvéolos); (c) detecção de pneumonia (infecção nos alvéolos); (d) detecção de fibrose (maior deposição de colágenos na barreira sangue-gás (fibrose pode ser uma complicação da terapia de radiação do pulmão)); e (e) avaliação da eficácia do medicamento 20 para menos ou maior espessura da barreira de gás do sangue.

Assim, da forma notada anteriormente, embora as modalidades da invenção possam ser particularmente adequadas para avaliar doenças do pulmão intersticial, as técnicas também podem ser aplicadas a outras áreas. Por exemplo, alguns métodos podem ser configurados para detectar enfisema 25 - uma diminuição na área superficial de troca gasosa (menos tecido). Nesta análise, uma redução no sinal da barreira, bem como sinal RBC (uma vez que tanto o tecido quanto capilar RBC são destruídos) seria esperada para este estado de doença. Também, alguns métodos podem ser capazes de detectar uma embolia pulmonar. Isto é, dependendo da localização do bloqueio, por exemplo, um bloqueio a montante dos capilares pode impactar se o sangue remanescente ficar nos capilares ou for drenado. Se o sangue drenar, então uma maior redução no sinal RBC resultaria. Se ele fica no capilar, mas não fluir, então os métodos de transferência aveloar-capilar de xenônio seriam 5 igualmente inafetados. Também, os métodos podem distinguir o grau de enfisema em função de fibrose.

Em certas modalidades, operações da invenção podem ser realizadas usando 129Xe hiperpolarizado para avaliar distúrbios respiratórias

129

e/ou pulmonares. Por exemplo, dados de imagem de Xe e/ou sinais

1 ΛΛ

espectroscópicos de RMN de Xe podem ser usados para obter dados com relação à fisiologia e/ou função pulmonar de maneira a avaliar, diagnosticar ou monitorar um ou mais de: uma biorreação potencial a um transplante, tal como rejeição a transplante (de órgãos transplantados no corpo, seja pulmão, coração, fígado, rins ou algum outro órgão de interesse), distúrbios do pulmão 15 ambientais, pneumonite/fibrose, hipertensão pulmonar, inflamação pulmonar, tais como inflamação intersticial e/ou alveolar, doenças ou distúrbios do pulmão intersticial, edema pulmonar e/ou alveolar com ou sem hemorragia alveolar, embolia pulmonar, distúrbios pulmonares induzidas por medicamento, distúrbios do pulmão difuso, doença pulmonar obstrutiva 20 crônica, pneumoconiose, tuberculose, espessamento pleural, fibrose cística, pneumotórax; edema pulmonar não cardiogênico, edema angioneurótico, angioedema, necrose celular epitelial alveolar tipo I, formação da membrana hialina, dano alveolar difuso, tais como proliferação de pneumócitos tipo II atípicos, fibrose intersticial, infiltrados intersticiais e/ou alveolares, edema 25 septal alveolar, pneumonite/fibrose crônica, broncoespasmo, bronquilite obliterans, hemorragia alveolar, pneumonia de aspiração, falha respiratória do hipercampo, síndrome de alveolite/fibrose, lupus eritematoso sistêmico, pneumonia eosinofílica crônica, síndrome de diestresse respiratório agudo e similares. O pulmão pode ser um alvo de toxicidade de medicamento. Sabe-se, por exemplo, que muitas medicações, incluindo medicamentos quimioterápicos, medicamentos anti-inflamatórios, agentes antimicrobianos, medicamentos cardíacos e anticonvulsivos podem causar dano ao pulmão, 5 incluindo toxicidade pulmonar que pode ser progressiva e resultar em falha respiratória. Ver Diffuse Lung Disorders: A. Comprehensive Clinicai Radiological Overview, Ch. 19, Drug Induced Pulmonary Disorders, (Springer-Verlag London Ltd, 1999), cujos conteúdos estão aqui incorporados pela referência na sua íntegra. Exemplos de distúrbios pulmonares induzidas 10 por medicamento que podem ser capazes de ser avaliadas de acordo com modalidades da presente invenção incluem, mas sem limitações: pneumonite/fibrose, doença pulmonar intersticial, colméia e/ou fibrose intersticial ou pulmonar, doença pulmonar de hipersensibilidade, edema pulmonar não cardiogênico, lupus eritematoso sistêmico, bronquilite 15 obliterans, síndrome pulmonar-renal, broncoespasmo, hipoventilação alveolar, doença pulmonar induzida por quimioterapia de câncer, nódulos pulmonares, síndrome de dor no peito aguda, infiltrados pulmonares, efusão pleural infiltrados intersticiais, angioedema, infiltrados celulares atípicos, difusos reticulares ou reticulonodulares, infiltrados bilaterais intersticiais, 20 capacidade de difusão reduzida, dano parenquimal com hiperplasia epitelial alveolar e fibrose e/ou fibrose pulmonar de início de ação precoce atípica, fibrose pulmonar de início de ação tardia e doença pulmonar intersticial subaguda.

Sabe-se que algumas das condições anteriores ocorrem com medicamentos específicos, tais como mitomicina e bleomicina e em certas modalidades da invenção, dados de MRI e/ou dados derivados de RMN de

129

Xe hiperpolarizado podem ser usados, enquanto que o paciente é tratado com o medicamento potencialmente problemático para permitir intervenção precoce ou tratamentos alternativos que deixariam o pulmão exibir uma distúrbio induzida por medicamento.

Em algumas situações, pacientes podem experimentar o início de ação de lesão no pulmão no início de ação precoce de tratamento com um agente terapêutico ou em um certo ambiente. Entretanto, a exibição da lesão 5 pode ser atrasada. Em certas situações, os sintomas podem exibir agudamente com rápida deterioração. Em ambos os casos a identificação precoce do problema pode permitir a intervenção precoce.

Troca gasosa pulmonar efetiva baseia-se na difusão livre de gases através da barreira de tecido fina que separa o espaço de ar dos RBCs 10 capilares. Patologias pulmonares, tais como inflamação, fibrose, e edema, que causam uma maior espessura de barreira sangue-gás, pioram a eficiência desta troca. Entretanto, a estimativa definitiva de tais anormalidades de troca gasosa é desafiadora em virtude de nenhum método conhecido diretamente formar imagem o processo de transferência gasosa. Modalidades da presente 15 invenção podem explorar a solubilidade e deslocamento químico de 129Xe, cujo sinal de ressonância magnética (MR) foi melhorado em IO5 por meio de hiperpolarização; para diferencialmente formar imagem sua transferência dos espaços de ar nos espaços da barreira do tecido e RBCs nas regiões de trocas gasosas do pulmão. Os métodos de formação de imagem RM inéditos (ou

1 OQ

espectroscopia de RMN) para avaliar transferência alveolar-capilar de Xe são sensíveis a mudanças na espessura da barreira sangue-gás de aproximadamente 5 μιη. Os métodos de formação de imagem permitiram separação com êxito das imagens da barreira de tecido e RBC de um modelo

129

de rato de fibrose pulmonar onde reposição de Xe das células vermelhas do sangue é severamente piorado nas regiões de lesão do pulmão.

Embora não se deseje ficar preso á nenhuma teoria particular,

129

acredita-se atualmente que três propriedades do Xe o tomam bem adequado para formação de imagem por ressonância magnética (MRI) do processo de troca gasosa pulmonar e/ou espectroscopia de RMN dos compartimentos da barreira e RBC que podem ser usados para avaliar o processo de troca gasosa ou estado de saúde do pulmão. Primeiramente, xenônio é solúvel nos compartimentos de barreira de tecido e RBC. Em segundo lugar, 129Xe ressona em três frequências distintas nos compartimentos de espaço de ar, 5 barreira de tecido e RBC. Em terceiro lugar, os sinais de ressonância magnética de 129Xe podem ser melhorados em um fator de ~ IO5 tomando possível formar imagem este gás com uma resolução que aproxima próton- MRI.

129

Quando Xe é inalado no pulmão e entra nos espaços de ar alveolar, uma pequena fração é absorvida na superfície epitelial úmida. Os átomos difundem através da barreira de tecido e sua concentração nas RBCs nos leitos capilares equilibra com a do espaço de ar. Os átomos continuam a trocar entre todos os três compartimentos antes que os nas RBCs e plasma sejam levados embora na circulação pulmonar. Quando 129Xe dissolve, sua frequência de RMN muda drasticamente da frequência de gás livre. 129Xe no epitélio alveolar, interstício, endotélio capilar e plasma ressoa a uma frequência que é mudada 197 partes por milhão (ppm) (4,64 kHz em um campo de 2 Tesla) da frequência de referência do gás a 0 ppm [9]. Uma vez que estes tecidos residem entre o espaço de ar e RBCs, este grupo de sinais mudados de 197 ppm podem ser referidos como ressonância de “barreira”.

129

Uma vez que Xe deixa a barreira e alcança as células vermelhas do sangue, sua frequência ressonante muda novamente para 211 ppm da frequência do gás [10] e isto pode ser referido como ressonância “RBC”. Coletivamente, os sinais a 197 ppm e 211 ppm são referidos como a “fase dissolvida,” consistente com a literatura anterior.

BO gás (MHz) 197 ppm (Hz) 211 ppm (Hz) 1,5T 17,73 3.493 3.741 3T 35,46 6.986 7.482 7T 82,74 16.300 17.458 Acredita-se que, no passado, Ruppert et al. primeiramente usaram espectroscopia dinâmica para medir a taxa de reposição de sinal de

129

Xe nos compartimentos de barreira e RBC do pulmão depois que a magnetização neles foi destruída por um pulso de frequência (RF) de rádio seletiva de frequência [11]. Diferente do MRI de próton convencional, uma 5 vez que os átomos de gás nobre hiperpolarizados são despolarizados pelo pulso de RF, sua ré-polarização térmica pelo campo magnético estático é insignificante e assim, como sondas, se toma silenciosa. Os sinais 197 ppm e 211 ppm são somente reabastecidos a medida em que a magnetização de

129

Xe em fase gasosa recém preparada se difunde de volta nos 10 compartimentos em fase dissolvida em uma escala de tempo de ~ 30 - 40 ms em um pulmão saudável. Mansson e colaboradores usaram esta técnica espectroscópica para mostrar que as constantes de tempo para a reposição de sinal da barreira e RBC foram significativamente maiores em pulmões de rato que foram expostos ap agente inflamatório, lipo-polissacarídeo [8]. 15 Recentemente, Abdeen e colaboradores usaram métodos similares para mostrar a redução da transferência gasosa em casos de inflamação do pulmão induzida por instilação de Stachybotrys chartarum [12].

A presente invenção reconhece que um aspecto da troca gasosa Xe que é sensível ao estado de saúde da barreira sangue-gás, entretanto, é o

1 90

tempo que Xe leva para alcançar as células vermelhas do sangue. Para

I OQ

apresentar a ressonância no sangue de 211 ppm, Xe deve primeiramente atravessar a barreira 197 ppm que separa as RBCs do espaço de ar, atrasando assim o aparecimento do sinal RBC. A constante de tempo para a difusão de

129 2

Xe através desta barreira pode ser avaliada como τ = AL dt/2D, onde ΔL é a 25 espessura da barreira e D é o coeficiente de difusão de Xe. Em um indivíduo saudável (rato/humano) com uma barreira sangue-gás de espessura ~ 1 μηι e D~ 0,33x10-5Cm2S'1 [13], o trânsito de 129Xe leva somente 13 ms. Um atraso como este é pequeno comparado às taxas de repetição de formação de imagem de RM (TR) de 5-10 ms e, desta forma, é difícil de detectar. Entretanto, em virtude da difusão das escalas de tempo, como o quadrado do tamanho da barreira, um aumento de espessura para 5 μτη atrasaria o aparecimento da ressonância de 211 ppm em cerca de 40 ms, uma escala de tempo mais facilmente sondada. Acredita-se que um atraso surpreendente 5 como este da reposição de RBC não foi observado nos estudos de espectroscopia até hoje. Isto pode ser em virtude de o espessamento da barreira de difusão induzida por patologia não ser uniforme ao longo de todo o pulmão em um modelo de doença. Assim, a reposição de sinal de RBC global observado por espectroscopia é dominada pelas regiões do pulmão

I ΛΛ

saudáveis onde a transferência de Xe-sangue permanece rápida. Para observar o atraso do sinal de RBC (211 ppm) associado ao espessamento regional da barreira de difusão, a formação de imagem da fase ligada a RBC

I ΛΛ

de Xe pode ser usado.

IOQ

A formação de imagem de Xe dissolvida nos tecidos do pulmão é significativamente mais desafiador que a formação de imagem de

129

Xe nos espaços de ar. Primeiramente, o volume do tecido do pulmão é somente cerca de 10 % o do volume de espaço de ar [14] e adicionalmente, a solubilidade de Xe nos tecidos do pulmão é somente -10 % [15, 16], levando a sinais de 197 ppm e 211 ppm que não são mais que 1 % do sinal de espaço 20 de ar em qualquer dado instante. Em segundo lugar, uma vez que 129Xe é dissolvido no tecido do pulmão, o tempo de relaxamento transverso induzido pela suscetibilidade T2* é reduzido de 20 ms para ~ 2 ms. Entretanto, entendendo este comportamento, métodos de formação de imagem podem fornecer este tempo de relaxamento com tempos de eco de submilissegundos

I OQ

e maior largura da banda. Em terceiro lugar, Xe tem a capacidade de formar imagem separadamente nos três compartimentos de frequência diferentes. Uma capacidade como esta pode, por exemplo, elucidar as dinâmicas de troca, fornecer melhor sensibilidade como para função, espessura de barreira, estados de doença, terapias de medicamento e similares. Acredita-se que, até hoje, somente Swanson e colaboradores tiveram êxito na formação de imagem direto de 129Xe nos compartimentos dissolvidos do tórax do pulmão usando formação de imagem por deslocamento químico [17]. Seu uso de ângulos de inclinação de 300 0 e um

• 10O

tempo de repetição de 428 ms garantiram que o sinal de Xe fosse grosseiramente localizado do tórax, mas não especificamente das regiões de trocas gasosas do pulmão. Uma formação de imagem da tecnologia anterior aborda que a retenção de maior resolução espacial, sondando ainda indiretamente o processo de troca gasosa é denominado contraste de

transferência de polarização de xenônio (XTC). Este método usa a atenuação

• 100

de sinal de Xe do espaço de ar depois da irradiação de RF das frequências de 129Xe em fase dissolvida para mapear indiretamente a troca gasosa de 129Xe entre espaço de ar e fase dissolvida [18]. XTC mostrou ser sensível ao aumento da densidade do tecido em virtude da atelectase, por exemplo [13], mas acredita-se que esta metodologia não pode, pelo menos atualmente,

• · 10Q

distinguir o sinal de Xe que origina dos compartimentos da barreira e RBC.

Modalidades da invenção podem fornecer métodos para

• 10Q

formação de imagem diferencial eficiente de Xe nos compartimentos de espaço de ar, barreira e RBC do pulmão com resolução 16 vezes maior que a 20 previamente atingida [17]. Além disso, da forma contemplada por algumas modalidades, o direcionamento da formação de imagem para as regiões de trocas gasosas do pulmão, e separação das imagens de barreira e RBC pode fornecer sensibilidade específica para troca gasosa pulmonar. Conforme será discutido adicionalmente a seguir, uma diferenciação com êxito das imagens 25 de RBC e barreira foi obtida usando um modelo de rato de fibrose pulmonar em que, nas regiões de espessamento da barreira de difusão, a imagem de RBC é apagada, enquanto que a imagem da barreira continua para substancial, se não identicamente, parear com a imagem do espaço de ar. De acordo com algumas modalidades da presente invenção, métodos de formação * 129 · de imagem de Xe que avaliam os dados de imagem usando a barreira sangue-gás de uma ou mais de imagens de barreira e/ou RBC de MRI de

129

Xe podem ser referidos como formação de imagem de transferência capilar alveolar de xenônio ou “XACT”.

129

No geral, para entender dinâmicas do sinal de Xe no espaço de ar, compartimentos de barreira e RBC, um simples modelo unidimensional de difusão de gás no pulmão pode ser usado. Embora modelos tridimensionais mais complexos mereçam consideração [8], um simples modelo pode facilitar um entendimento dos fatores principais que governam a reposição de sinal de 129Xe dissolvido, particularmente o retomo atrasado de sinal de RBC 129Xe,

1 ?Q

um aspecto se sobressai nos estudos de Xe hiperpolarizado realizados até hoje. A figura IA mostra um simples modelo unidimensional de transferência gasosa e reposição de sinal no tecido da barreira e RBCs. A figura IA exibe um espaço de ar, endotélio pulmonar, espaço intersticial, endotélio capilar, plasma, e RBCs. O bloqueio de toda a barreira/RBC pode ser definido como estendendo de -L < x < L, enquanto que o componente RBC se estende somente ao longo da faixa capilar -Lc < x < Lc com Lc < L. A espessura da barreira de difusão é então ALdb=L-Lc.

A figura IB ilustra a reposição do perfil de magnetização de

129

Xe ao longo de todo o bloco de tecido, incluindo barreira e REC. A figura IC ilustra a reposição do sinal da barreira (197 ppm) para espessura da

’ Γ Λ 1

barreira AL db variando de 1 μιη a 7,5 μηι, adotando Dxo = 0,33 x 10 cm s' . A figura ID ilustra a reposição do sinal RBC (211 ppm) para a mesma faixa de espessura de barreira e constante Lc = 4 μηι. A medida em que a espessura da barreira aumenta, o retumo do aparecimento do sinal de RBC é atrasado.

I

A reposição da magnetização de Xe dissolvido pode ser calculado depois que ele é destruído por um pulso de RF de 90 0 seletivo de

10O

frequência. Estima-se que a magnetização de Xe nos espaços de ar (0 ppm) seja inafetada pelo pulso de RF. Imediatamente depois do pulso de RF, a difusão de 129Xe começa a reequilibrar as magnetizações de 129Xe gasoso e dissolvido. Uma solução de séries que converge rapidamente para este tipo de problema de difusão simétrico é fornecida por Crank [19]. O perfil de

• 170 ·

magnetização de Xe dissolvido depois do tempo de restabelecimento t, pode ser expresso pela equação (1):

^ ^(2η + 1)Ζ, + λΛ ({ln + \)L-x

240, J+ erJ\ 2 JFt

«ooO

erfc

V

JJ

(I)

Onde λ é a solubilidade de Xe no tecido e Mar é a magnetização de l29Xe no espaço de ar. Aqui, eRFc(x)=l-eRF(x) é a função de erro complemento com as propriedades eRFc(0)=l, eRFc(oo) = 0. Várias suposições foram feitas para conservar a clareza da discussão. Primeiramente, a solubilidade e o coeficiente de difusão de Xe são os mesmos em toda a fase dissolvida. Em segundo lugar, em virtude do interesse principal ser na reposição de sinal em escalas de menor tempo comparadas ao tempo de transito capilar (t<300 ms), os efeitos do fluxo sanguíneo podem ser ignorados. Em terceiro lugar, o período de interesse de tempo curto permite

• 1OQ

que o relaxamento longitudinal de Xe seja ignorado, uma vez que o menor

• 129

Tl conhecido de Xe nos fluidos biológicos é 4 segundos no sangue venoso

129 ·

[20] e Tl de Xe é > IOO s em ambientes aquosos [21]. A figura IB exibe o

129

perfil de reposição de magnetização de Xe dissolvido. A magnetização de

129

Xe preenche a fase dissolvida das bordas (barreira), com as porções

centrais (RBC) da última magnetização de recuperação da capilaridade.

• *2

Depois do tempo de equilíbrio suficiente, Dt/L > 1, um perfil de

1 OQ

magnetização de Xe homogêneo novamente existe ao longo de todo o bloco de tecido.

• 129 ·

A reposição do sinal de Xe dos compartimentos de barreira e RBC pode ser determinada integrando o perfil de magnetização de l29Xe sobre as regiões que delimitam as ressonâncias 197 ppm e 211 ppm. A ressonância de RBC de 211 ppm é mais direta para calcular, uma vez que resulta diretamente da interação de 129Xe com células vermelhas do sangue. Existem algumas controvérsias entre disponibilidade in vitro [9, 20, 22] e dados in vivo [17], seja o pico de 211 ppm puramente devido ao 129Xe ligado a RBCs ou seja resultado da rápida troca de 129Xe entre plasma e RBCs. Entretanto, estas questões não afetam a conclusão de que o sinal 211 ppm é incontrovertidamente associado à interação 129Xe-RBC, mas é notado para integralidade. Também, como Manason et al., estima-se que 129Xe no plasma retém seu sinal de 197 ppm e assim o sinal de 211 ppm resulta somente de

129

Xe que interage com o hematócrito, a fração do sangue composta de RBCs [8]. Desta forma, acredita-se que reposição de sinal 211 ppm é assim obtida

• 129

de acordo com a equação (2) integrando a magnetização de Xe sobre a dimensão capilar Lc e graduando pela fração de hematócrito Hct que é 0,45- 0,50 em ratos saudáveis [23].

Lc

SinÍf)=Gm-Hct

(2)

GMr é um fator de graduação que representa a cadeia de sinal MRL O sinal de 197 ppm pode, assim, ser expresso ao longo das linhas da equação (3), como toda a integral da fase dissolvida menos o sinal de 211 ppm.

Lc

^197 (0= Gmr Jiss (x, t)dx — S21 j

(3)

A solução para o sinal RBC, normalizado pelo sinal do espaço

de ar SO para absorver todas as constante de ajuste de escala da cadeia de

sinal, pode ser expressa pela equação (4):

S2Jf) = UHctJpi ( ( {2n + \)L-Lc\ _ ( (:ln + \)L + Lc

Sq La ét Il 2-JDt ) I 2 -ÍDt

(4)

onde o espaço de ar, sinal SO = MarLA, e La é a dimensão linear de um alvéolo neste simples modelo unidimensional. Aqui, ierfc(x) é a integral do complemento da função de erro com as propriedades ierfc(O) =1/π e ierfc(oo) = 0. Um aspecto da equação (4) é que em virtude de Lc < L, a reposição de S2n pode ser atrasado, dependendo da espessura ALbd da barreira de difusão que separa o espaço de ar e as células sanguíneas. Para completar, a intensidade integrada da ressonância da barreira de 197 ppm pode ser expressa pela equação (5):

s,97 (Q _ 4A HctJpi £ J γ(J (2 n +1 )L -Lc) ._J (in + \)L + Lc)) _ S211(?)

ncoO

ierfc

-ierfc

JJ

(5)

2 V Dt , ^ 2 V Dt

Note que S197 começará a reposição imediatamente depois do

pulso de RF, a medida em que 129Xe fresco do espaço de ar se difunde com graduação de crescimento de sinal inicial como VDt e a razão superfície para volume (1/LA) da forma discutida por Butler [24]. A figura IC e figura ID mostram a reposição calculado da barreira e sinais RBC para uma faixa de 10 espessura de barreira 1 μηι < ALdb < 7,5 μηι com Lc fixo em 4 μηι, metade do diâmetro de uma célula vermelha do sangue. A título de exemplo, um

Γ Λ 1

coeficiente de difusão de Xe de 0,33 x 10' cm s" pode ser avaliado [13] assim como uma fração de hematócrito de 0,5. A reposição atrasado da ressonância de RBC, quando a barreira de difusão ALdb foi espessada em tomo de 1 μηι 15 estiver prontamente aparente na figura ID. Note que a redução esperada na amplitude do sinal de RBC associado ao espessamento da barreira é muito maior que o aumento correspondente no sinal da barreira. Por exemplo, em um tempo de reposição de 50 ms, o sinal de RBC é reduzido 640 % para a barreira de 7,5 μιη em função da barreira de 1 μηι, enquanto que o sinal de 20 barreira é aumentado em 68 %.

• 1OQ

Para gerar imagens dos compartimentos de Xe dissolvidos, a reposição de magnetização contínuo do reservatório alveolar da fase gasosa

I OQ

pode ser explorado. Uma vez que a magnetização de Xe recupera com cerca de uma constante de tempo de -40 ms em pulmão saudável, pode-se aplicar um pulso de ângulo grande, tipicamente cerca de um pulso de 90° a aproximadamente aquela taxa de repetição. A taxa de repetição efetivamente ajusta a escala de tempo da reposição e, assim, a escala de distância de difusão que pode ser sondada com formação de imagem. SNR pode ser estendido em ~2 adquirindo dados de imagem em todo o ciclo de respiração. Para sobrepor ο T2* excedentemente curto do 129Xe da fase dissolvida (cerca de um 1,7 ms de estimativa), formação de imagem radial pode ser usado [25, 5 26].

Modalidades da invenção são direcionadas a formas de

• · · 129

discriminar de Xe nos compartimentos de espaço de ar, barreira e RBC, de maneira tal que a dinâmica de transferência gasosa possa ser discernida.

I OQ

Previamente, a discriminação da frequência de Xe foi proposta usando formação de imagem por deslocamento químico (CSI) [17]. Entretanto, para o pulmão, CSI é inaceitavelmente lento e não tratável para formação de imagem em alta resolução em escalas de tempo rápidas. A formação de imagem de Fourier rápida seletiva de frequência é possível quando duas ressonâncias estão presentes, conforme primeiramente demonstrado por Dixon para separação de gordura e água [27]. Assim, a formação de imagem de duas ressonâncias pode ser obtido usando um pulso seletivo de frequência que excita tanto ressonâncias 197 quanto 211 ppm, mas não a ressonância de fase gasosa a 0 ppm. Uma variante de um ponto da técnica de Dixon pode ser usada para obter imagens separadas dos compartimentos 197 ppm e 211 ppm dos componentes reais e imaginários de uma única imagem [28].

A formação de imagem de Dixon explora a ligeira diferença na frequência de precessão plana transversa de duas ressonâncias para convertê- las em imagem em uma mudança de fase prevista. Depois que o pulso de RF seletivo de frequência determina a magnetização de 197 ppm e 211 ppm no 25 plano transverso, a magnetização de 211 ppm apresentará precessão de 330 Hz mais rápida (a 2 T) que a ressonância de 197 ppm. Pode-se permitir que esta evolução de fases ocorra longamente o suficiente para que os giros 211 ppm se acumulem 90° defasados em relação aos giros 197 ppm. Então os gradientes de formação de imagem podem ser ligados para codificar a informação espacial. A fase receptora do dispositivo de varredura é ajustada de maneira tal que uma ressonância contribua para a formação de imagem em fases e a outra para a imagem fora da fase. Formações de imagem sensíveis à fase permitem que uma imagem de reposição de 129Xe na barreira em um 5 canal e no RBCs no outro canal seja obtida. Um período de evolução de fase que pode ser usado para obter uma diferença de fase de 90° é TE900 = 1ZiAf onde Af é a diferença de frequência entre as duas ressonâncias.

Visão geral experimental

Experimentos foram realizados usando ratos Fischer 344

pesando 170-200 g (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). Vários

1 00

aspectos do protocolo de formação de imagem de Xe e espectroscopia foram inicialmente desenvolvidos usando 35 animais saudáveis. O protocolo final consistindo em uma imagem de ventilação de alta resolução (0,31 x 0,31 mm ), uma imagem de reposição de barreira/RBC sensível por fase (1,25 x

2 12ç

1,25 mm ), e espectroscopia de Xe dinâmica foram usados para estudar 9 animais. Sete animais tinham fibrose unilateral induzida por instilação de bleomicina, um controle saudável e uma instilação de simulação. Animais foram convertidos em imagem 5-15 dias depois da instilação com bleomicina, quando mudanças inflamatórias e fibróticas precoces exibiriam uma barreira 20 de difusão espessa.

O protocolo animal foi aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee at Duke University. Fibrose intersticial foi induzida por instilação unilateral de bleomicina [29]. Ratos foram anesteziados com 46 mg/kg de metoexital (Brevital, Monarch Pharma, Bristol, TN) e peroralmente 25 entubados com um cateter 18G (Sherwood Medicai, Tuliamore, Irlanda). Um cateter PE50 curvo foi avançado através do tubo endotraqueal e manipulado para entrar no brônquio principal pulmonar escolhido (esquerdo ou direito). Embora o animal tenha sido posicionado de cabeça para cima em um tabuleiro de plano inclinado de 45°, uma solução de bleomicina (Mayne Pharma, Pammus, NJ) em salina (2,5 unidades/kg) foi lentamente instilada por um período de 10 segundos. Em virtude de o pulmão esquerdo ser significativamente menor que o direito, uma maior concentração/menor volume de bleomicina foi usado para instilações no pulmão esquerdo. Para o 5 pulmão esquerdo, 0,07 mL a 6,8 unidades/mL foi instilado, enquanto que o pulmão direito recebeu 0,2 mL a 2,5 unidades/mL de bleomicina. Instilações de simulação foram realizadas similarmente usando um volume equivalente de salina.

I

Polarização de Xe

1 OQ

Polarização de Xe foi realizada usando fluxo contínuo e

extração criogênica de 129Xe (30]. Uma mistura de 1% de Xe, 10 % de N2 e 89 % de 4He (Spectra Gases, Alpha, NJ) fluiu a 1-1,5 SLM através da célula ótica contendo vapor Rb bombeado oticamente a uma temperatura de 180 °C. Colisões de troca de giro entre os elétrons de valência Rb e o momento

1OQ I OQ

angular vermelho de transferência de Xe para o núcleo de Xe com uma constante de tempo avaliada de 6 s. Mediante saída da célula ótica, 129Xe hiperpolarizado foi extraído dos outros gases por congelamento em um dreno frio a 77 K localizado em um campo magnético de 3 kG para preservar a

129

polarização de Xe sólido [31]. Uma vez que uma quantidade adequada de

129 ·

Xe polarizado sólido foi produzida, ela foi descongelada e capturada para distribuição. Um polarizador comercial protótipo (lGL9600.Xe, Magnetic Imaging Technologies, Durham, NC) foi usado para polarizar - 500 mL de

129 ·

Xe gasoso a 8-9 % de polarização em 45 minutos. Depois que o acúmulo de

f _

Xe foi completo, ele foi descongelado e coletado em uma sacola Tedlar de

1 litro (Jensen Inert Products, Coral Springs, FL) alojada em um cilindro de

plexiglas. O cilindro foi então desanexado do polarizados e anexado a um

ventilador compatível com gás hiperpolarizado. Para os experimentos

129

registrados, xenônio foi enriquecido a cerca de 83 % de Xe. Para estudos espectroscópicos, cerca de 150 mL de 129Xe enriquecido foram polarizados e diluídos com 350 mL de N2 Preparação do animal - formação de imagem

Animais foram primeiramente anestesiados com injeção intraperitoneal (IP) de 56 mg/kg de cetamina (Ketaset, Wyeth, Madison, NJ) e 2,8 mg/kg de diazepam (Abbott Labs, Chicago, II ). Durante a formação de imagem, anestesia foi mantida com injeção periódica de cetamina e diazepam na dose inicial. Ratos foram peroralmente entubados usando um cateter de calibre 16 (Sherwood Medicai). O rato foi ventilado em uma posição de prumo em uma taxa de 60 respirações/min e um volume corrente de 2,0 mL usando um ventilador de gás hiperpolarizado de volume constante descrito

129

por Chen et al., [32]. Durante a formação de imagem com Xe, o gás de respiração foi trocado de ar para uma mistura de 75 % de xenônio HP misturado com 25 % de O2 para obter um volume corrente de 2 mL. Uma única respiração foi caracterizada por uma inalação de 300 ms, respiração mantida por 200 ms, e uma exalação passiva de 500 ms. O ventilador disparou o dispositivo de varredura de MRI no final da inspiração para formação de imagem do espaço de ar de alta resolução durante a prisão da respiração. Pressão, temperatura e ECG das vias aéreas foram monitorados continuamente e a temperatura corporal foi controlada por circulação de ar quente através do furo do ímã usando retroalimentação de uma sonda de temperatura retal.

Hardware de formação de imagem e espectroscopia Todas as imagens e espectros foram adquiridos em um ímã de furo claro de 30 cm horizontal 2,0 T (Oxford Instruments, Oxford, UK) com gradientes protegidos (18 G/cm), controlados por um GE EXCITE 11.0 console (GE Healthcare, Milwaukee, WT). O sistema de RF de 64 MHz foi feito para operar na frequência de 129Xe de 23,639 MHz usando um conversor ascendente-descendente (Cummngs Electronics Labs, North Andover, MA). Uma bobina de RF de gaiola linear (7 cm diâmetro, 8 cm de comprimento) que opera a 23,639 MHz foi usada para a formação de imagem. Um interruptor transmissor/receptor integrado e 31 pré-amplificador de ganho de

31 dB (Nova Medicai, Wilmington, MA) foi interfaceado entre a bobina e o dispositivo de varredura.

Procedimento de formação de imagem com 129Xe do espaço

de ar

129

Imagens de Xe no espaço de ar foram adquiridas usando uma seqüência que codifica radial que foi descrita anteriormente [33]. Imagens foram adquiridas sem seleção de pedaços, FOV de 4 cm, largura da banda de 8 kHz, e reconstruídas em uma matriz de 128 x 128 com um limite de resolução Nyquist de 0,31 x 0,31 mm no plano. O espaço K foi preenchido usando projeções radiais 400, 10 vistas por respiração, TR = 20 ms, empregando assim 40 respirações (40 s) para completar a imagem. Para cada vista n em uma respiração, um esquema de ângulo de inclinação variável, calculado de acordo com an = arctan(l /VlO- n) [34], foi empregado tanto para usar a magnetização disponível mais eficientemente quanto para gerar imagens que distinguem as vias aéreas principais do parênquima. Toda formação de imagem e espectroscopia empregaram um pulso de excitação sinc truncado com um lóbulo central e um lóbulo lateral em ambos os lados. Para evitar contaminação da imagem do espaço de ar com sinal de 129Xe dos compartimentos da barreira e RBC, um comprimento de pulso total de 1,2 ms

1 OQ

com frequência centrada na fase gasosa de Xe (0 ppm) foi usado.

Procedimento de espectroscopia dinâmica

129

A reposição de Xe na medição do espectro dinâmico em 25 todo o pulmão foi adquirida com valores de tempo de repetição (TR) variando de 11 a 200 ms. Pulsos de excitação de 90° de 1,05 ms de duração centrados a 204 ppm foram usados para simultaneamente Ier e destruir a magnetização de 129Xe nos compartimentos de 197 e 211 ppm. 256 pontos por espectro foram adquiridos em uma largura de banda de 15 kHz, (32 μ8 de tempo de demora). A largura da banda do pulso sinc de 1,05 ms excitou as ressonâncias da barreira e RBC com uma inclinação de 90°, fornecendo ainda uma inclinação de 0,15° ao 129Xe do espaço de ar para fornecer a frequência de referência de 0 ppm. Espectros foram registrados usando valores TR de 11, 15, 20, 30, 40, 5 50, 75, 100, 125, 150, 175, e 200 ms. Para cada valor TR, o número máximo dos espectros foi adquirido durante a prisão da respiração de 200 ms e disposto em média durante 5 respirações. O primeiro espectro de cada período de prisão da respiração foi descartado, uma vez que ele resultou de 800 ms de reposição em vez do período TR especificado. Os dados da linha para cada 10 espectro foram ampliados em linha (25 Hz), corrigidos pela linha de base, transformados por Fourier e ajustados usando rotinas escritas no ambiente MATLAB (The MatliWorlcs, Natick, MA). O ajuste da curva dos espectros real e imaginário antes da correção da fase permitiu a extração das amplitudes, frequências, larguras das linhas e fases de cada ressonância. Esta 15 informação foi usada para ajustar a frequência e fase do receptor para garantir que, no subsequente formação de imagem da barreira/RBC, o canal

• 10Q

imaginário continha a imagem da barreira de Xe e o canal real continha a imagem de RBC de 129Xe.

1 OQ

Procedimento de formação de imagem de reposição de Xe de barreira/RBC

1 OQ

Imagens de Xe seletivas não fatias dos compartimentos da barreira e RBC foram adquiridas usando codificação de projeção radial 2D com um TR de 50 ms, um ângulo de inclinação de 90°, um FOV de 8 cm, e uma grade de 64 x 64 para um limite de resolução de Nyquist de 1,25 x 1,25 25 mm . A combinação de um ângulo de inclinação de 90° e um TR de 50 ms toma as imagens sensíveis ao espessamento da barreira de difusão na ordem de 5 μηι. Um pulso sinc de 1,2 ms centrado na ressonância do sangue de 211 ppm foi usado para excitar as ressonâncias de 197 e 211 ppm, e não o 129Xe do espaço de ar. Esta duração do pulso mínima que não rende nenhum sinal 0 ppm foi determinada usando fantom contendo somente 129Xe hiperpolarizado de fase gasosa. Uma largura da banda de formação de imagem de 15 kHz garantiu que a codificação radial durou aproximadamente 2 ins, na mesma ordem que o declínio de T2*. O espaço K foi superprenchido usando 2.400 5 quadros adquiridos em todo o ciclo de ventilação para maximizar a média dos sinais dos compartimentos da barreira/RBC. Assim, a imagem dissolvida usou cerca de 120 respirações (2 min) para alcançar. Para discriminar a ressonância de 197 e 211 ppm, o tempo de eco foi calculado de acordo com TE90 =l/4Af. Em 2 Tesla pode-se calcular TE90 = 755 μ8 para as ressonâncias de RBC de 10 211 pp e de barreira de 197 ppm. Empiricamente, entretanto, o tempo de eco TE90 pode ser determinado usando espectroscopia de todo o pulmão e um valor ideal foi encontrado próximo de 860 μ8 - 940 μ8, variando ligeiramente em cada animal. A ligeira discrepância entre tempos de eco calculados e empíricos não é completamente entendida, mas pode ser explicada pela longa 15 duração do pulso de RF, troca compartimental de Xe durante o pulso de RF, ou heterogeneidade de capo durante todo o pulmão. As imagens sensíveis de fase foram reconstruídas, de maneira tal que a imagem real apresentasse

129

Xe no compartimento RBC de 211 ppm e a imagem imaginária contivesse a imagem de barreira de 197 ppm.

Histologia

Depois da formação de imagem, os ratos foram sacrificados com uma dose letal de pentobarbital (Nembutal, Abbott Labs, Chicago, IL). Pulmões foram instilados com 10 % de formalina a 25 cm de H2O por 30 minutos e daí em diante armazenados em 10 % de formalina. Os pulmões 25 foram processados para histologia convencional e corados com corante H&E e Masson's Triehrome para colágeno. Pedaços foram avaliados para procurar espessamento do septo alveolar, correspondência qualitativa da locação e extensão da lesão com formação de imagem, e para confirmar que o pulmão contralateral não foi lesionado. Uma medição semiquantitativa da fração de cada lóbulo do pulmão afetado pela bleomicina foi determinada pela inspeção visual.

Análise da imagem

Imagens de 129Xe no espaço de ar, barreira e RBCs foram analisadas usando uma rotina automatizada escrita em MATLAB (The MathWorks, Natick, MA) para quantificar o número de sinal contendo imagem em pixéis. Pixéis foram considerados “bons” se eles excederam duas vezes a média do ruído de fundo. O sinal para o ruído para cada imagem foi calculada dividindo o valor médio de todos os pixéis acima do limiar com sinal de fundo médio. A lesão induzida unilateralmente toma proveitoso analisar pulmões esquerdos e direitos separadamente desenhando manualmente uma borda entre os dois lóbulos da imagem de ventilação. Em virtude de as imagens serem bidimensionais, a porção do lóbulo acessório direito que sobrepõe com o pulmão esquerdo foi inevitavelmente contada no pulmão esquerdo. Em cada pulmão a razão de sinal contendo pixéis nas imagens de RBC e barreira (razão RBC/barreira) foi tomada como a medição principal da eficiência de transferência gasosa.

Análise espectroscópica

As integrais dos sinais de 211 e 197 ppm derivadas de espectroscopia de todo pulmão dinâmica foram ajustadas nas equações (4) e (5) que governam seu reposição. Em virtude de a lesão não ser uniforme e sinais espectroscópicos originarem de todo pulmão, qualquer atraso regional no sinal de RBC devido ao espessamento da barreira é obscuro pelas regiões do pulmão saudável onde a reposição de sinal de RBC permanece rápida. Assim, a forma de cada curva de reposição foi qualitativamente indistinguível entre animais saudáveis e tratados e o ajuste da curva não poderia extrair valores independentes para o coeficiente de difusão D, e parâmetros de

• 5 2 1

comprimento L e Lc. Ao contrário, D foi mantido fixo a 0,33 x 10‘ cm s‘ e L, Lc as amplitudes de saturação foram extraídas. Entretanto, regiões de atraso de sinal de RBC realmente resultam em uma redução geral na integral do sinal de 211 ppm relativo ao sinal de 197 ppm. Assim, a partir das amplitudes das curvas ajustadas, a razão da integral de RBC/barreira pode ser calculada para cada animal e usada como uma medição da eficiência da transferência 5 gasosa.

As figuras 2A-2F mostram imagens de 129Xe nos espaços de ar, barreira e RBC. As figuras 2A-2C correspondem ao rato instilado por simulação no pulmão esquerdo (#2) e a figura 2D-2F corresponde a um rato com fibrose no pulmão esquerdo (#5) convertido em imagem 11 dias depois 10 da instilação com bleomicina. Mais notável é a ausência quase completa de restabelecimento na RBC de 129Xe no pulmão lesionado do animal doente (Figura 2F), enquanto que a reposição da barreira parece rigorosamente combinado perfeitamente com a imagem do espaço de ar (ver imagens da barreira nas figuras 2B e 2E que combinam rigorosamente com as imagens do 15 espaço de ar correspondente nas figuras 2A e 2D).

I OQ

A ausência de sinal indica que Xe não alcança as RBCs na escala de tempo de aquisição de imagem de 50 ms, provavelmente resultante da maior espessura da barreira de difusão. A combinação da intensidade da imagem da barreira com a intensidade da imagem do espaço de ar foi notada 20 em todos os estudos. A falta de combinação da reposição de RBC com reposição de barreira foi um indicativo de preceito de qualidade em todos os pulmões lesionados. A ausência da reposição de RBC na escala de tempo de formação de imagem de 50 ms é consistente com as previsões do modelo simples e sugere espessamento da barreira de difusão em tomo da sua 25 espessura normal de 1 μηι para mais que 5 μηι (estimando D = 0,33 x

5 2 1

10 cm s' ). Note também que o volume do pulmão fibrótico esquerdo é reduzido na imagem do espaço de ar (Figura 2D), enquanto que o pulmão direito apresenta hiperventilação compensatória. Esta redução no volume do pulmão lesionado foi notada em todos os 7 animais tratados com 7 bleomicina. H&E corou seções de um pulmão esquerdo de controle do rato #8. (Figura 3A) e o pulmão esquerdo instilado com bleomicina do rato #5 (Figura 3B). Septos alveolares espessos são claramente visíveis no pulmão tratado comparado ao pulmão de controle. Tal espessamento foi observado em todo o pulmão lesionado deste rato e é representativo do que pode ser observado nos pulmões lesionados de todos os ratos tratados. Pedaços corados de Masson mostraram padrões de espessamento similares e refletiram maior deposição de colágeno, particularmente em períodos pós instilação maiores. As descobertas histológicas e faltas de combinações de RBC/barreira encontrados nas imagens estão resumidas na tabela 1.

TABELA 1: HISTOLOGIA

Animal/estado falta de combinação Desco ?ertas histo ógicas esquerdo Cranial médio Caudal Acessório I controle nenhum NA NA NA NA NA 2 LL 15 nenhum NA NA NA NA NA simulado 3 LL 15 LL apex, base 30% NA NA NA NA 4 LL 13 LL apex, base, mediai 60% 0% 0% 0% 0% LLl I LL apex, base 50% 0% 0% 0% 0% 6 LL 8 LL apex, base 40% NA NA NA NA 7 RL 15 RL base 0% 25% 30% 50% 40% 8 EL 7 EL ape; base 0% 40% 40% 60% NA 9 EL 5 EL base, LL mediai 5% 5% 40% 75% 40% Regiões de falta de combinação RBC/barreira foram sempre

associadas às descobertas de lesão na histologia. Em um animal instilado no pulmão direito (#9), uma pequena região de combinação RBC/barreira (2x2 pixéis) foi notada na região apical média do pulmão esquerdo. O exame histológico do pulmão esquerdo confirmou a presença de uma pequena região de lesão, que presumivelmente resultou de uma gota incidental de contaminação de bleomicina durante a instilação do pulmão direito. Esta descoberta fornece um indicador precoce da sensibilidade da técnica.

A tabela 1 é um sumário de falta de combinação RBC/barreira

• IOQ

vista com formação de imagem de Xe comparada com observações histológicas em cada lobo do pulmão. O pulmão esquerdo consiste em um lobo, ao passo que o pulmão direito contém lobos craniano, médio, caudal e

acessório. Note que, em cada imagem com falta de combinação de sinal

RBC/barreira, foi encontrada lesão correspondente nessa região do pulmão na

histologia. Seções histológicas para cada lobo foram avaliadas por inspeção

visual para fornecer uma medida semiquantitativa da fração lesionada.

Algumas regiões de lesão encontradas na histologia não foram imediatamente

aparentes a partir da falta de combinação RBC/barreira. Essas regiões de lesão

poderiam ter sido consolidadas de forma que elas não mais ventilassem e

assim não apresentassem sinal em nenhum dos compartimentos.

A combinação precisa de imagens de barreira com as imagens

de espaço de ar está ilustrada na figura 4, onde as contagens de pixel das

imagens de barreira e RBC são colocadas em gráfico em função das

contagens de pixéis do espaço de ar para os pulmões direito e esquerdo de

todos animais. As contagens de pixéis da barreira combinam perfeitamente

com as contagens de pixel do espaço de ar tanto no pulmão controle quanto e 2

no lesionado, com R = 0,93, e uma inclinação de 0,88 ±0,02, representadas pela linha de regressão. A inclinação inferior à unidade resulta de menor inflamação pulmonar média durante a formação de imagem em fase dissolvida, que foi realizada por todo o ciclo de respiração, em função da 20 formação de imagem do espaço de ar, que foi feita com inspiração total. O casamento observado é consistente com o fato de que o compartimento de barreira é adjacente ao compartimento do espaço de ar.

1 ?Q

A figura 4 é a razão de contagem de pixéis de Xe normalizada em imagens de barreira e RBC versus contagem de pixéis nas 25 imagens do espaço de ar em cada pulmão. Contagens de pixéis foram separadas pelo pulmão direito e esquerdo para levar em consideração o menor volume do pulmão em pulmões lesionados e para permitir que um pulmão sirva como controle. Como notado anteriormente, uma forte correlação (R = 0,93) é vista entre as contagens de pixéis de barreira e espaço de ar (como seria de se esperar, uma vez que esses compartimentos estão adjacentes uns aos outros). Uma linha de regressão é um ajuste a todas as contagens de pixéis de barreira em pulmões lesionados e não lesionados. Estão mostradas também contagens de pixéis RBC para pulmões controle e lesionados. Em pulmões

controle, a contagem de pixéis RBC correlacionou-se bem com contagens de

2 ψ

espaço de ar (R = 0,93) e, como esperado, em pulmões lesionados

correlacionou-se de forma fraca (R2 = 0,14). Note que 5 das 7 contagens de pixéis RBC de pulmões lesionados caíram muito abaixo da linha de regressão e assim representam falta de combinação severa. Em dois dos animais com 10 lesão no pulmão direito (#7 e #9) não foi observado nenhuma falta de combinação mensurável. Nesses animais, parece que a instilação de bleomicina criou um completo bloqueio de ventilação na região da lesão e assim provavelmente ofuscou qualquer falta de combinação RBC/barreira, impedindo que 129Xe atingisse a área.

A figura 5 mostra a espectroscopia dinâmica de reposição de

129

Xe nos compartimentos de barreira e RBC (espectro dinâmico e ajuste correspondente) cobrindo todo o pulmão tanto do animal controle sadio (#1) quanto do rato lesionado no pulmão direito (#9) (figuras 5C, 5C), 5 dias pós instilação. Note que a razão de sinal RBC/barreira na saturação é notadamente 20 diminuída no animal lesionado (figura 5C) versus o animal controle (figura 5B).

Embora as formas das curvas de reposição (e assim valores de L e Lc derivados do ajuste da curva) tenham sido indistintas entre o rato sadio e o tratado, e a razão de sinal RBC na saturação para o sinal de barreira foi 25 drasticamente diferente. O animal controle apresentou um RBC/barreira = 0,92 versus o animal lesionado com RBC/barreira = 0,57. Assim, a razão RBC/barreira derivada de espectroscopia pode ser sensível a transferência de gás alveolar-capilar, embora não tenha a especificidade espacial de formação de imagem. Para completar, os valores de L e Lc derivados do ajuste da curva de dados de todos os ratos foram L = 5,5 ±0,4, Lc = 5,1 ±0,6, considerando D

5 2 1 ·

= 0,33 x 10' cm s" , que são valores plausíveis para pulmão sadio.

Um recurso notável da técnica de formação de imagem XACT é que essas regiões que apresentam intensidade de barreira, mas 5 nenhuma intensidade RBC (falta de combinação RBC/barreira), correspondem a regiões de espessamento de barreira encontradas na histologia. Assim, razões RBC/barreira representam um meio simples e útil de quantificar e comparar graus de lesão das imagens. A tabela 2 sumariza as razões RBC/barreira derivadas de formação de imagem e 10 espectroscopia e todos os animais estudados. A razão RBC/barreira derivada de imagem dos pulmões lesionados foi 0,59 ±0,24, que foi significativamente reduzida (p = 0,002) em relação à razão RBC/barreira de 0,95 ±0,10 nos pulmões controles. A razão RBC/barreira derivada de espectroscopia foi 0,69 ±0,12, que foi também significativamente 15 reduzida (p = 0,02), comparada com a razão RBC/barreira determinada de 5 ratos controles sadios (não mostrados na tabela) com uma razão de 0,87 ±0,14. Postula-se que deve haver correspondência entre as razões RBC/barreira derivadas das imagens e espectros em um dado animal, uma vez que o espectro simplesmente representa um colapso da imagem 20 sensível a fase nos seus componentes espectrais correspondentes. Esta correspondência parece existir na maioria dos ratos estudados. Entretanto, para os dois ratos com lesão no pulmão direto e bloqueio de ventilação (#7 e #9), a razão RBC/barreira derivada de imagem do pulmão completa pareceu normal, ao passo que a razão derivada de espectroscopia foi 25 notavelmente reduzida. A discrepância nesses dois animais entre a formação de imagem e espectroscopia não é completamente entendida, mas poderia ser um resultado de que a espectroscopia é feita com inspiração completa, onde o volume sanguíneo capilar pôde ser reduzido nas áreas lesionadas.

30 TABELA 2: RAZÕES

Animal/estado Razões RBC/barreira ID Lesão/dias Pulmão Pulmão Total Espectro lesionado controle 1 controle NA 0,95 0,96 0,92 2 LL 15 0,88 0,94 0,92 0,84 Simulado 3 LL 15 0,51 0,88 0,70 0,81 4 LL 13 0,55 1,02 0,85 0,78 LL 11 0,45 1,06 0,83 0,83 6 LL 8 0,25 0,85 0,85 0,67 7 RR 15 0,89 1,01 0,95 0,69 8 RL 7 0,56 0,80 0,71 0,51 9 RL 5 0,93 1,03 0,99 0,57 A tabela 2 fomece um sumário de razões RBC/barreira

derivadas de formação de imagem e espectroscopia. A razão RBC/barreira derivada de imagem é significativamente reduzida (p = 0,002) em todos 5 pulmões lesionados em relação aos pulmões controles. Similarmente, a razão RBC/barreira derivada de espectroscopia média de 0,69 ±0,12 em animais tratados é significativamente reduzida (p = 0,02), comparada com um valor de

0,87 ±0,14 encontrado em 5 controles sadios (não mostrados na tabela). As razões RBC/barreira calculadas a partir das imagens de ambos os pulmões são 10 relativamente bem equiparadas com aquelas determinadas por espectroscopia, com exceção de dois animais. Nesses dois animais lesionados no pulmão direito (#7 e #9), lesão de bleomicina pareceu bloquear a ventilação, impedindo assim que regiões de falta de combinação RBC/barreira contribuam para as imagens.

• 170

As imagens RBC/barreira resultam de Xe em fase dissolvida

1 90

e não mera contaminação do sinal Xe do espaço de ar. Primeiro, nota-se que a imagem RBC/barreira SNR (6,8 ±2) e a resolução (1,25 x 1,25 mm2) versus imagem de espaço de ar SNR (9,1 ±2) e a resolução (0,31 x 0,31 mm2) são consistentes com diferenças de solubilidade e densidade de tecido 20 conhecidas. A partir das imagens do espaço de ar, imagens dissolvidas perdem um fator de 100 em cada um dos compartimentos barreira/RBC e um fator de V2 por causa da maior largura de banda. Ganhos de sinal de um fator 3 por causa do maior ângulo de inclinação, e V(2.400/400) do sinal médio deixam uma intensidade de sinal barreira e RBC de cerca de 1/20 do espaço de ar, que, quando espalhado espacialmente, sugere uma possível resolução de imagem de 1,3 x 1,3 mm2, que é o que foi conseguido. Segundo, é notada a 5 ausência das vias aéreas principais nas imagens barreira/RBC, que é consistente com a expectativa de que a troca gasosa seja mais proeminente nos alvéolos [18]. Terceiro, o sinal da fase gás é praticamente 5 kHz fora das ressonâncias de barreira/RBC, onde o dispositivo de varredura está ajustado. Em formação de imagem radial, tais artefatos fora da ressonância se 10 manifestam como uma auréola em tomo da imagem primária [25], e nenhuma tal auréola é observada.

Os compartimentos 211 ppm e 197 ppm foram separados de forma substancialmente completa pelos métodos de formação de imagem

I OQ

descritos. A evidência desta separação é o sinal RBC Xe claramente 15 reduzido nos pulmões lesionados, uma observação que é completamente consistente com previsões baseadas no modelo de doença. Nesse ínterim, as imagens do compartimento de barreira sempre combinaram perfeitamente com as imagens do espaço de ar, como esperado, dadas suas localizações adjacentes. Evidência adicional de que os compartimentos RBC/barreira são 20 ramificações separadas da correlação razoavelmente boa (R = 0,83) entre as razões RBC/barreira derivadas da formação de imagem versus a mesma razão derivada de espectroscopia em 7 das 9 imagens (excluindo dois animais com ventilação bloqueada). Não se pode descartar uma certa sobreposição residual das ressonâncias RBC/barreira nas imagens. Por exemplo, intensidade de 25 imagem RBC significativa não é observada no lobo acessório direito dos pulmões lesionados. Este lobo, que se espirala no coração, provavelmente passa por um campo B0 ligeiramente reduzido por causa do grande volume sanguíneo do coração, retardando assim a fase do sinal RBC neste lobo de volta para o canal de barreira. Uma possível correção dessas mudanças de fase indesejadas é usar imagens sensíveis a fase de 129Xe no espaço de ar para criar um mapa de campo para corrigir essas distorções, conforme será discutido com detalhes a seguir. Uma vez que as imagens do espaço de ar são derivadas apenas da ressonância 0 ppm, qualquer mudança de fase é atribuível somente a variações de B0.

Não acredita-se que os baixos sinais RBC sejam o resultado dos menores tempos de relaxação de 129Xe T1, T2 ou T2* pós lesão, em vez do espessamento de barreira de difusão proposta. Para causar a baixa intensidade nas imagens RBC, um tempo de relaxação T1 da ordem de 50 ms é usado. 10 Embora tempos de relaxação de 129Xe in vivo menores que 4 s tenham sido reportados na literatura, tal rápida relaxação poderia ser causada tanto por uma concentração aumentada drasticamente de centros paramagnéticos

1 OQ

quanto menores tempos de correção resultantes da menor mobilidade de Xe em regiões de lesão. Se, por algum meio, ocorresse um excesso de radicais livres nas regiões de lesão, isto provavelmente afetaria igualmente tanto os compartimentos RBC quanto de barreira. Concebivelmente, a ligação de 129Xe a depósitos de colágeno associados com fibrose resultaria em baixa

• * 129

mobilidade de Xe acompanhada por uma redução tanto de T1 quanto de T2, que resultaria em atenuação de sinal. Entretanto, tal relaxação afetaria o compartimento de barreira, não o compartimento RBC, oposto ao efeito para explicar nossas observações.

Não se acredita-se que o efeito da falta de combinação RBC/barreira possa ser parcialmente causado pela baixa densidade capilar ou volume sanguíneo, e não pela maior espessura da barreira de difusão. 25 Entretanto, uma possibilidade como esta não é definitivamente excluída como uma contribuição da destruição capilar com base nos dados. Seções coradas apresentam áreas de pulmão que são tão severamente lesionadas de forma se ser completamente consolidadas, não têm alvéolos, vias aéreas e capilaridades

190

e assim não contribuiriam para o sinal de Xe em nenhum dos compartimentos. Outras áreas de pulmão lesionado claramente têm alvéolos intactos com septo alveolar de maior espessura e também têm capilaridades e RBCs. Embora seja possível que uma redução do volume sanguíneo do pulmão lesionado possa contribuir para o sinal RBC ausente, o fator 5 preponderante parece ser o atraso difusional por causa do espessamento intersticial.

Espectroscopia dinâmica também parece ser sensível a eficiência de troca gasosa, embora o efeito não pareça ainda ser potente como formação de imagem. Entretanto, o uso de gás limitado e simplicidade do mérito da espectroscopia são considerações continuadas. Uma extensão usada

• 190

de espectroscopia pode ser adquirir sinais de Xe do espaço de ar com ângulo de inclinação bem definido que então seria usado para quantificar as maiores intensidades de sinal de 197 ppm e menor 211 ppm em relação aos controles. Espectroscopia de pulmão completo pode não validar diretamente o 15 modelo de atraso de sinal RBC, uma vez que qualquer atraso regional é mediado por regiões de pulmão sadias. Entretanto, com maior projeção de

129 · 129

Xe hiperpolarizado, imagens de Xe dissolvido poderiam ser geradas em múltiplos valores de TR, criando efetivamente informação de espectroscopia dinâmica localizada que permitiria o ajuste da curva regional das intensidades de pixéis 197 e 211 ppm às equações 4 e 5 para extrair valores significativos para L, Lc e D com base em pixel por pixel.

Como mostrado na figura 1D, um espessamento da barreira em 6,5 μιη pode criar cerca de 600 % de atenuação na reposição de RBC (a 50 ms TR), ao passo que somente reduzindo um o alvéolo do rato de diâmetro 75 25 μηι grosseiramente para 62 μηι e provavelmente reduzindo ADC (35, 36) em menos que 20 %. Similarmente, a capacidade de distinguir barreira e RBC tomaria XACT mais sensível que as técnicas anteriores para espessamento intersticial. Uma vez que o contraste de XTC (13, 18) vem do aumento total no volume de tecido, o mesmo exemplo de espessamento de 6,5 μηι causaria um aumento grosseiramente de 60 % no efeito de XTC.

XACT provavelmente é mais sensível tanto à formação de imagem ADC quanto formação de imagem XTC a mudanças na espessura da barreira. Antigamente, fibrose pulmonar no quadro clínico é geralmente 5 detectada e monitorada usando CT de alta resolução [38], embora desafios significativos continuem existir [39] e biópsia do pulmão cirúrgica mais invasiva continue o padrão de outro [40]. Modalidades da presente invenção fornecem métodos que são sensíveis a mudanças de microescala na espessura da barrira sangue/gás e assim podem fornecer maior sensibilidade e 10 especificidade, comparada com CT, particularmente em doenças iniciais. Além disso, a natureza substancialmente não invasiva do método deve permitir monitoramento de pacientes e suas respostas a intervenção terapêutica.

Modalidades da invenção podem ser usadas para gerar

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imagens clínicas 3D. Para obter as imagens 3D, maiores volumes de gás Xe em relação aos usados nas avaliações de ratos e/ou níveis mais altos de polarização podem ser usados. Também, um menor coeficiente de difusão para as ressonâncias barreira/RBC podem permitir que seqüências de múltiplos ecos mais eficientes sejam usadas a fim de extrair mais sinal da

190 190

magnetização de Xe dissolvida limitada, embora a troca de Xe possa prejudicar este aspecto. Terceiro, discriminação adicional das ressonâncias barreira/RBC pode ser conseguida corrigindo essas imagens usando um mapa

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de campo gerado a partir da imagem de Xe do espaço de ar de ressonância simples. Este desenvolvimento técnico pode facilitar a aplicação clínica a indivíduos onde o maior volume de formação de imagem pode levar a maiores distorções de fase.

Embora em pequenos animais imagens sejam rotineiramente adquiridas em múltiplas respirações, um indivíduo humano pode inalar ~ 1 litro de 129Xe em uma única respiração, permitindo que imagens de resolução anatômicas equivalentes sejam geradas. Para formar imagem troca de gás em 3D, pode-se usar formação de imagem de projeção-reconstrução (codificação de projeção em 3D). Formação de imagem de projeção-reconstrução em 2D da reposição de 129Xe dissolvido exigiu volumes relativamente pequenos de

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Xe hiperpolarizado (150 mL). Para superar o tempo de relaxação transversal muito curto T2* de 129Xe dissolvido (~ 1,7 ms), formação de imagem por reconstrução por projeção (PR) pode ser usado [41]. PR é bem adequado para ambientes de T2* curtos por causa de seus tempos de eco ultracurtos. Além disso, a técnica de Dixon de ponto simples usada para criar

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imagens separadas de Xe na barreira versus os RBCs pode operar com um tempo de eco de apenas ~ 800 μ8. Assim, para formação de imagem 3D, amostragem PR de espaço de Fourier pode ser usada.

Como 2DPR, 3DPR é capaz de tempos de eco de 800 μ8 para criar uma separação de 90 0 entre as ressonâncias de 197 ppm e 211 ppm. Codificação de projeção 3D usa projeções mais radiais do que codificação de

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projeção 2D, e assim podem necessitar gás de Xe adicional Para facilitar

1 90

amostragem 3 D para troca gasosa de Xe, a formação de imagem de codificação de projeção 3D com reconstrução sensível a fase pode ser usada e também um modelo de trajetória de espaço-k 3D pode ser usada, reduzindo o número de vistas radiais.

Um exemplo de uma trajetória de projeção 3D convencional está mostrado na figura 10a. A figura IOB ilustra uma trajetória 3D mais eficiente. Esta trajetória foi desenvolvida por Song, et al. [42] e exige 9.329 quadros para produzir uma matriz de imagem 64 x 64 x 16, uma redução de 30 % no número de quadros exigidos pelo código 3DPR convencional. Os

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quadros podem ser supridos por cerca de 750 mL de Xe hiperpolarizado ou cerca de 466 respirações. Esta abordagem de reconstrução eficiente pode eliminar o regradeamento típico dos dados de k-espaço para um espaço cartesiano. Em vez disso, pode-se usar uma transformada de Fourier não uniforme direta que remove restrições a respeito da trajetória do k-espaço e toma a eficiência possível.

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Melhor separação rb pode ser obtida. O sinal de Xe no compartimento de barreira 197 ppm e o compartimento RBC 211 ppm são, 5 até a primeira ordem, bem separados na formação de imagem sensível a fase. Como discutido antes, um modelo de doença mostrou aumentar a espessura da barreira sangue/gás e, como previsto, a imagem de absorção de RBC (211 ppm) mostrou regiões de déficit de sinal, ao passo que a imagem de absorção de barreira (197 ppm) combinou intimamente com a imagem do espaço de ar. 10 Também, a razão do pulmão completo da absorção RBC/barreira calculada a partir da formação de imagem se correlacionou bem (R = 0,64) com a razão de absorção de RBC/barreira a partir de espectroscopia dinâmica.

Entretanto, a separação RBC/barreira não foi perfeita. Um exemplo notável é a ausência do lobo do acessório direito das imagens de 15 absorção de RBC, mesmo em ratos controles. Este lobo, que se enrosca na frente do coração, apresenta um B0 ligeiramente reduzido, por causa da alta suscetibilidade do sangue no coração, comparado com tecido do pulmão. Embora extensões planejadas para formação de imagem 3D eliminem algumas das distorções, pode-se usar métodos para corrigi-las. Esta correção 20 pode ser usada para extensão para formação de imagem clínica.

Como discutido antes, para separar formação de imagem de absorção de RBC/barreira, tem sido usada uma técnica Dixon de um ponto. Esta implementação simples da técnica Dixon considera que a variação de freqüência durante o "tempo de eco" depende somente da diferença no 25 deslocamento químico entre duas espécies. Esta supersimplificação considera homogeneidade de B0 essencialmente perfeita em toda a amostra. Particularmente no pulmão, tal perfeição é tipicamente inatingível. Para separação gordura/água, inúmeras variantes da técnica Dixon (Dixon dois pontos [43], Dixon três pontos {44} têm surgido para tentar desconvolucionar os deslocamentos químicos desejados de defasagens não intencionais que surgem de distorções de campo B0.

Infelizmente, essas versões mais sofisticadas da técnica Dixon não são adequadas para aplicação no ambiente T2* curto do pulmão em 5 virtude de todas exigirem imagens feitas em diversos tempos de eco cada vez mais longos. No pulmão, onde T2* é somente 1,7 ms a um campo 2T, a atenuação no segundo tempo do eco é muito grande. Assim, uma técnica Dixon de um ponto com tempo de eco ultra pequeno é mais bem adequada para a aplicação. Felizmente, correções de heterogeneidade de B0 podem ser IO feitas usando a capacidade de fazer uma imagem completamente separada de

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Xe no espaço de ar. Uma vez que a imagem do espaço de ar vem apenas de uma ressonância de 129Xe, diferenças de fase podem ser atribuídas a flutuações de B0.

Em algumas modalidades, para corrigir as imagens 15 RBC/barreira, um mapa ou mapas eletrônicos da variação de fase do espaço de ar podem ser gerados usando imagens de ventilação de 129Xe sensíveis a fase. O mapa de fases pode ser construído a partir da razão de canais de imagem imaginária para real de acordo com tan(<P(x,y) = IM(x,y)/RE(x,y). Uma versão preliminar de um mapa como este, gerado a partir de uma 20 imagem seletiva não fatia, é exibida na figura 11C. Note que o lobo acessório tem uma defasagem de 40 °, enquanto a traquéia tem defasagem de + 50 °. O mapa de fase pode ser em cores, como indicado pelo gráfico de cores graduadas (mostrado em preto e branco) indicando variação de fase. Um mapa visual não precisa ser criado; somente os dados espaciais e de fase 25 podem ser diretamente aplicados para corrigir os dados de imagem de 129Xe em fase dissolvida. A figura IlA ilustra uma imagem de canal real. A figura IlB ilustra uma imagem de canal imaginário. A figura IIC é o mapa de fase gerado a partir da imagem do espaço de ar. As variações de fase no mapa de imagem são atribuídas a heterogeneidade de B0 e podem ser usadas para corrigir imagens de 129Xe de barreira/RBC.

Mapas B0 com codificação de projeção 3D, ou uma série de fatias 2D (T*2 é suficientemente longo para 129Xe em fase gás usar pulsos seletivos de fatia) podem ser gerados. Dados usados para gerar as imagens de 5 RBC/barreira podem ser corrigidos usando tanto um mapa de fase bruto quanto, se excessivamente ruidoso, variação de fase pode ser ajustada a uma outra função suavizada. A resolução dos mapas de fase deve ser somente tão alta quanto a resolução da imagem em fase dissolvida, prevista a 1 x 1 x 5 mm para ratos e cerca de 10x10x10 para humanos. Assim, sua geração não

190

precisa consumir quantidades excessivas do Xe hiperpolarizado.

Para formação de imagem em fase dissolvida, a fase do receptor MRI é ajustada por meio de espectroscopia do pulmão completo, de maneira tal que a ressonância de RBC 211 ppm corresponda ao canal real, e a ressonância de 197 ppm defase 90 0 atrás do canal imaginário negativo (figura 15 12A). Assim, uma simples correspondência um para um do canal real para o 211 ppm, e canal imaginário para ressonância 197 ppm pode ser considerada ao longo das linhas da equação (6):

MJ1 °YRe) UJ Io -OW [6]

De fato, quando variações de fase Φ por causa de distorção de B0 são levadas em conta (figura 12B), a função de mapeamento toma-se tal como expressa na equação (7):

[S21Λ f COS(J) Sen(J)

S197J ^ sen ^

Em estudos de formação de imagem de absorção de 129Xe inicial, defasagens de -40 0 têm feito com que o lobo do acessório direito desapareça da imagem RBC. Em virtude de a ressonância 197 ppm ser capturada no canal imaginário negativo, sua defasagem de -40 0 é subtraída do canal real. O esquema de correção descrito deve eliminar tal mistura indesejada e será mais efetivo se as defasagens caírem entre -180 0 e 180 °, embora o desenrolamento de defasagens maiores seja possível [63]. As imagens seletivas não fatias apresentam defasagens de apenas ±40 0 e reduções adicionais podem ser esperadas quando são usadas fatias mais finas. As defasagens relativamente pequenas, mesmo no ambiente hostil do pulmão,

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são um benefício paradoxal de pequenas razões giromagnéticas de Xe.

As figuras 13A e 13B são conjuntos de imagens feitas de um rato sadio em vários valores de TR. A figura 13A são imagens de barreira feitas (da esquerda para a direita) a TR = 10, 15, 25, 50 ms. As imagens na figura 13B são do RBC e foram feitas nos mesmos intervalos de TR. Pela

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aquisição de imagens de Xe dissolvidas em múltiplos tempos de repetição, tipicamente pelo menos três, e mais tipicamente entre 3-5 diferentes tempos TR, com valores TR entre cerca de 10 ms e cerca de 60 ms (por exemplo, 10, 20, 30, 40, 50 ms), dados suficientes podem ser obtidos para ajustar a curva de reposição de sinal com base em pixel por pixel para extrair medidas

1 OQ

quantitativas de espessura de barreira e/ou coeficiente de difusão de Xe.

A figura 6 é um fluxograma de operações exemplares que podem ser usadas para realizar modalidades da presente invenção. Como mostrado, dados de sinal de 129Xe em fase dissolvida da barreira capilar

I OQ

alveolar são obtidos (bloco 10). Similarmente, dados de sinal Xe em fase dissolvida de células do sangue vermelhas nas regiões de troca gasosa do pulmão (próximas à barreira) são obtidas (bloco 20). Transferência de gás alveolar-capilar pode ser avaliada com base nos dados de sinal de RBC e barreira obtidos (bloco 30).

Os respectivos dados podem ser usados para gerar uma

imagem de MRI da imagem de barreira (bloco 11) e MRI das RBCs (bloco

21). As duas imagens podem ser comparadas para avaliar uma lesão de barreira, doença ou terapia (isto é, espessura ou afinamento) e/ou função.

10Q

Uma imagem do espaço de ar de Xe pode ser obtida para gerar um mapa de variação de fase, e dados do mapa de variação de fase podem ser usados para corrigir variações de fase induzidas por heterogeneidade de B0 nas imagens de RBC e barreira (bloco 35).

Uma vez que o gás 129Xe seja dissolvido, ele não mais tem tal coeficiente de difusão massiva. Assim, pode-se escolher empregar seqüências de pulso como formação de imagem por eco de giro, em vez de formação de imagem radial. Uma imagem por eco de giro 64 x 64 pode ser adquirida usando somente 64 excitações de RF (vs 200 com formação de imagem radial). Também, múltiplos por eco de giro podem ser empregados para melhorar SNR. Como uma outra alternativa, como discutido antes, podem ser usadas técnicas de aquisição e reconstrução de dados subamostrados.

Alternativamente, ou adicionalmente, os dados podem compreender espectros de barreira MMR (bloco 12) e espectros RBC (bloco

22). Uma razão do tamanho do pico de RBC para o tamanho do pico da barreira pode ser determinada e usada para avaliar a transferência de gás e/ou

1OQ

saúde do pulmão (bloco 32). Um espectro de NMR de Xe do espaço de ar pode também ser obtido e usado para calibrar os picos de RBC e/ou barreira (bloco 33).

A figura 7 é um fluxograma de etapas que podem ser usadas para realizar certas modalidades da invenção. Como mostrado, um pulso de excitação de ângulo de inclinação de 90 graus é transmitido com um tempo de repetição de pulso TR entre cerca de 40-60 ms. Imagens em fase dissolvida de

I OQ

Xe da barreira e da RBC são obtidas (bloco 45) e (bloco 50), respectivamente, com base na excitação do pulso. As duas imagens podem ser geradas usando a mesma freqüência de excitação (ressonância) separando dados de sinal de imagem usando uma técnica Dixon de um ponto (bloco 47). Estado de transferência e/ou barreira alveolar-capilar baseado nas imagens obtidas (bloco 55).

Nota-se que, embora uma técnica Dixon de um ponto tenha sido usada para descompilar ou separar os dados de sinal de imagem tal como aqui discutido, outras técnicas Dixon ou de processamento de sinal, modificadas para funcionar com curtos tempos de relaxação de xenônio hiperpolarizado (o sinal pode decair em poucos milissegundos) no pulmão 5 podem ser usados, tal como, por exemplo, um Dixon de 2 pontos modificado. Técnicas de aquisição e reconstrução adicionais podem também ser usadas.

Formação de imagem de XACT 3D por amostragem cartesiana de espaço k

Formação de imagem de XACT em animais pequenos tem há muito empregado amostragem radial. Esta abordagem faz sentido em animais pequenos, dado o valor demonstrado da amostragem radial para aliviar a atenuação induzida por difusão do sinal de 129Xe do espaço de ar, comparado com seqüências GRE convencionais (Driehuys et al., 2007, no prelo) e a capacidade de formar imagem a tempos de eco ultracurtos, que é importante sob a luz de T2* curto de 129Xe dissolvido. Entretanto, seqüências radiais têm uma desvantagem de exigir mais vistas do que amostragem cartesiana para atender o critério de amostragem de Nyquist. Embora, em pequenos animais, o problema da amostragem possa ser superado simplesmente distribuindo mais respirações de gás para completar a aquisição, esta solução pode não ser viável para formação de imagem de humanos, onde a imagem deve ser preferivelmente adquirida em uma única respiração. Assim, para ajustar o XACT à formação de imagem de humanos 3 D, pode ser apropriado mudar da formação de imagem radial para o cartesiano.

A 129Xe em fase dissolvida pode fornecer a capacidade de comutar de formação de imagem rechamado gradiente para formação de imagem rechamado de RF (por eco de giro). Formação de imagem por eco de

3 129

giro tipicamente não é possível para MRI de fase gasosa com He e Xe, em virtude de o alto coeficiente de difusão dos gases deteriorar bastante a capacidade de os pulsos de refocalização de 180 0 formarem um eco. Entretanto, uma vez que o 129Xe seja dissolvido, seu coeficiente de difusão toma-se similar ao dos prótons, permitindo o uso de seqüências por eco de giro. A seqüência por eco de giro tem duas vantagens. Primeiro, ela é insensível a T2* pela refocalização da defasagem induzida pela heterogeneidade. Também, a seqüência por eco de giro oferece uma economia de excitações de RF, comparada com formação de imagem radial. Contempla-se que uma seqüência por eco de giro 3D possa ser projetada para gerar um eco com a diferença de fase de 90 0 entre sinais RBC e de barreira. Esta abordagem está ilustrada nas figuras 14A e 14B.

A figura 14A ilustra implementação radial 2D de XACT, enquanto a figura 14B ilustra implementação por eco de giro 3D de XACT. Com uso de SACT de por eco de giro 3D, espera-se que a mesma diferença de fase de 90 0 entre sinais RBC e de barreira possa ser criada no centro do espaço-k. Isto pode ser feito movendo o pulso de refocalização de RF 180 0 mais cedo em t = 1/8 Af, comparado com um eco de giro convencional e atraso do gradiente de leitura t = 1/4 Af. Com a exceção de uns poucos

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milissegundos de troca de Xe continuada depois da excitação inicial, esta seqüência permitirá a mesma abordagem de formação de imagem sensível a fase que as seqüências radiais 2D. Mas, além do mais, a implementação por eco de giro 3D de XACT amostrará todo o espaço-k mais eficientemente. A seqüência de pulsos por eco de giro pode empregar o tempo TR apropriado (por exemplo, entre cerca de 10-100 ms, tipicamente entre cerca de 20-60 ms). Além do mais, a seqüência de pulsos pode usar um grande ângulo de inclinação para excitação, tipicamente cerca de 40 graus ou mais, e mais

tipicamente cerca de 90 graus. Isto garante que a magnetização dissolvida é

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destruída e assim garante que todo o sinal de Xe dissolvido provêm apenas das regiões de troca gasosa do pulmão. Isto também dá mais sinal. Por questão de clareza, como é de conhecimento dos versados na técnica, uma seqüência por eco de giro emprega 2 pulsos de RF, por exemplo, um pulso de grande ângulo (por exemplo, cerca de 90 graus) e um pulso de refocalização (por exemplo,, cerca de 180 graus). O pulso de excitação de grande ângulo suprarreferido é o primeiro pulso.

A figura 14A mostra uma seqüência XACT usando aquisição 5 de imagem radial seletiva não fatia. A seqüência gera imagens separadas de

IOQ ·

absorção de Xe nos compartimentos de barreira (linha superior) e RBC (linha de declínio inferior) empregando um atraso adequado (t = 1/4 Af) entre a excitação de RF e o início da aquisição de imagem, de maneira tal que os dois compartimentos fiquem defasados 90 °. Uma reconstrução sensível a fase 10 então gera imagens separadas dos dois compartimentos. A figura 14B ilustra a mesma estratégia para criar uma separação de fases de 90 0 para diferenciar a barreira e RBC em uma seqüência por eco de giro 3D. Como notado anteriormente, neste caso o pulso de refocalização de RF moveu-se inicialmente t = 1/8 Af, comparado com um eco de giro convencional e o 15 gradiente de leitura é atrasado t = 1/4 Af.

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A sensitividade de XACT é ativada pela difusão de Xe dos espaços de ar do pulmão para as células do sangue vermelhas nos capilares pulmonares. Para criar máxima sensitividade ao afmamento da barreira sangue-gás, os pulsos de formação de imagem de 90 0 podem ser aplicados a 20 um valor TR que é apenas suficiente para repor de forma praticamente completa o sinal RBC em tecidos sadios. Esta escala de tempo muda para aproximadamente 40 ms em ratos sadios e é improvável de ser muito diferente em indivíduos humanos cuja arquitetura de barreira sangue-gás não é muito diferente (Weibel, 1984). Assim, a um valor TR de cerca de 40 ms, 25 pulsos de RF 90 0 seletivos podem ser aplicados ao 129Xe em fase dissolvida para excitar e destruir esta magnetização. Este sincronismo de RF estabelece a "escala de difusão" do experimento de formação de imagem em poucos mícrons por Lsonda ~ V(2Dxe x TR). Assim, tal formação de imagem é perfeitamente sensível ao afmamento da barreira sangue-gás em mesmo alguns mícrons. Entretanto, o valor de TR relativamente grande limita o número total de excitações de RF disponíveis para adquirir uma imagem 3D. O número de excitações de RF que podem ser empregadas pode ser avaliado considerando um período de respiração-espera máximo de cerca de 15 segundos (em média), durante tempo este em que se poderia aplicar 375 excitações de RF à fase dissolvida. Considerando que cada excitação leva a uma linha do espaço-k, isto permitiria a montagem de uma matriz de imagem de aproximadamente 32x32x 12 usando amostragem cartesiana. Assim, esta matriz sugere que a resolução avaliada possa ser conseguida usando uma única respiração de 129Xe HP e um FOV de 32 cm no plano e 24 cm na direção da fatia. Certamente, a otimização do sincronismo ainda exerceria um papel. Por exemplo, um TR de 20 ms poderia ser empregado para dobrar o número de excitações de RF permitir e melhora ainda mais na resolução às custas de o SNR facilitar a formação de imagem regional de troca gasosa em XACT3D.

A figura 8 é um diagrama esquemático de um dispositivo de varredura de MRI 100 com um ímã supercondutor 150, um sistema de gradiente 160 e uma bobina de RF 170 que comunica com um amplificador RF (não mostrado) associado com o dispositivo de varredura de MRI, como é 20 bem conhecido pelos versados na técnica. Como também mostrado, o dispositivo de varredura de MRI inclui um receptor multicanais 105 com canal 1 103, que pode ser o canal real, e o canal 2 104, que pode ser o canal imaginário. O sinal da bobina de RF 170 pode ser transmitido ao receptor 105 via um cabo (tipicamente, um cabo BNC) onde o sinal pode ser decomposto 25 em dois canais 103, 104. O dispositivo de varredura de MRI 100 também inclui um controlador 101, um circuito ajustador de freqüência 102 que pode sintonizar o dispositivo de varredura de MRI para gerar uma freqüência de excitação de RF desejada, e um monitor 110. O monitor 110 pode ser local ou remoto. O monitor 110 pode ser configurado para exibir as imagens de RBC e barreira de forma substancialmente simultânea, ou como uma imagem que considera dados de imagem de ambos (e correção de heterogeneidade de campo magnético, da maneira apropriada), para fornecer uma imagem 3D das regiões de troca gasosa do pulmão.

5 O dispositivo de varredura de MRI 100 pode também incluir

um módulo operacional XATC 120, que pode comunicar programaticamente com o circuito ajustador de freqüência 102 e o receptor 105 para mudar eletronicamente (automaticamente) os modos, freqüências e fases operacionais e/ou direcionar eletronicamente a excitação e aquisição de sinais 10 apropriados, e gerar as imagens XATC e/ou avaliação do espectro NMR de acordo com algumas modalidades da invenção. Ver a descrição apresentada para freqüência de gás (MHz) com o 129Xe em fase dissolvida deslocada para cima em Hz de acordo com a intensidade do campo magnético do sistema.

Em algumas modalidades, o módulo 120 pode ser configurado para formar uma curva ajustada para extrair fases e freqüência dos picos de 197 ppm e 211 ppm, em seguida ajustar automaticamente o canal 1 (o canal real) de forma que a imagem de RBC provenha do canal I 103 e a imagem de barreira provenha do canal 2 104 (o canal imaginário), embora o contrário possa também ser usado. A rotina do software automático pode levar alguns espectros, em seguida ajustar automaticamente a freqüência e fase do dispositivo de varredura ao formação de imagem XACT e aplicar o pulso de excitação e tempos TR desejado. O módulo 120 pode também ser configurado para gerar as imagens usando formação de imagem radial e/ou formação de imagem por eco de giro e/ou reconstituição subamostrada, como notado anteriormente. O módulo 120 pode ser configurado para gerar um mapa de

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variação de fase usando dados de imagem de uma imagem de ventilação Xe do pulmão e erros de fase corrigidos de forma eletronicamente programática em dados de imagem de RBC e barreira.

Em algumas modalidades, o dispositivo de varredura de MRI 100 pode ser configurado para obter dados de sinal de imagem de uma maneira entrelaçada para gerar imagens dissolvidas e do espaço de ar. Em algumas modalidades, dois lotes ou duas distribuições respiração-espera de

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Xe podem ser usados. Ou seja, um lote de gás pode fazer a imagem do 5 espaço de ar, e um lote de gás pode fazer a imagem dissolvida. Entretanto, em algumas modalidades, pode-se usar uma seqüência de varredura que muda a freqüência do dispositivo de varredura de gás para fase dissolvida, e novamente de volta, e adquire porções dos conjuntos de dados de gás e de imagem dissolvida de uma maneira entrelaçada.

Referindo-se agora às figuras 9A-9C, está mostrado um

sistema de processamento de dados 316 que pode ser usado para fornecer

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módulo de decomposição de sinal MRI em fase dissolvida de Xe 325 (figura 9A), o módulo de avaliação de espectro NMR 326 (figura 9B) e o

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módulo de formação de imagem de Xe 3D 328 (figura 9c). Assim de acordo com algumas modalidades da presente invenção, o sistema 316 compreende uma memória 336 que comunica com um processador 300. O sistema de processamento de dados 316 pode incluir adicionalmente um circuito de entrada/saída (I/O) e/ou porta(s) de dados 346 que também comunica com o processador 300. O sistema 316 pode incluir mídia removível e/ou fixa, tais como disquetes, dispositivos ZIP, discos rígidos, ou similares, bem como armazenamento virtual, tal como um RAMDISCK. A(s) porta(s) de dados I/O 346 pode(m) ser usada(s) para transferir informação entre o sistema de processamento de dados 316 e um outro sistema de computador ou uma rede (por exemplo, a Internet). Esses componentes podem ser componentes convencionais, tais como aqueles usados em muitos dispositivos de computação convencionais, e sua funcionalidade, com relação a operações convencionais, é no geral conhecida pelos versados na técnica.

As figuras 9A-9C ilustram o processador 300 e a memória 336 que podem ser usados em modalidades de sistemas de acordo com algumas modalidades da presente invenção. O processador 300 comunica com a memória 336 por meio do barramento de endereço/dados 348. O processador 300 pode ser, por exemplo, um microprocessador comercialmente disponível ou customizado. A memória 336 é representativa de um ou mais dispositivos 5 de memória contendo o software e dados usados para prover dados de imagem de MRI de 129Xe ou dados do espectro NMR de 129Xe de acordo com algumas modalidades da presente invenção. A memória 336 pode incluir, mas sem limitações, os seguintes tipos de dispositivos, cache, ROM, PROM, EPROM, EEPROM, flash, SRAM e DRAM.

Como mostrado nas figuras 9A-9C, a memória 336 pode

conter até duas ou mais categorias de software e/ou dados: um sistema operacional 352, Acionadores de Dispositivos I/O 358, dados 356 e programas de aplicação 354. As figuras 9A e 9B ilustram que os dados 356 podem incluir dados de imagem de paciente 326 e a figura 9B ilustra que os dados 356 podem incluir dados do espectro NMR do paciente 326'.

Conforme versados na técnica percebem, o sistema operacional 352 pode ser qualquer sistema operacional adequado para uso com um sistema de processamento de dados, tais como os sistemas operacionais IBM®, OS/2®, AIX® ou zOS® ou sistemas operacionais 20 Microsoft® Windows®95, Windows98, Windows2000 ou WindowsXP Unix ou Linux™. IBM, OS/2, AIX e zOS são marcas registradas da International Business Machines Corporation nos Estados Unidos, outros países, ou ambos, enquanto Linux é uma marca registrada da Limus Torvalds nos Estados Unidos, outros países, ou ambos. Microsoft e Windows são marcas 25 registradas da Microsoft Corporation nos Estados Unidos, outros países, ou ambos. Os acionadores de dispositivo de entrada/saída 358 tipicamente incluem rotinas de software acessadas através do sistema operacional 352 pelos programas de aplicação 354 para comunicar com dispositivos tais como circuitos de entrada/saída 346 e certos componentes de memória 336. Os programas de aplicação 354 são ilustrativos dos programas que implementam os vários recursos dos circuitos e módulos de acordo com algumas modalidades da presente invenção. Finalmente, os dados 356 representam os dados estáticos e dinâmicos usados pelos programas de aplicação 354, o 5 sistema operacional 352, os acionadores do dispositivo de entrada/saída 358 e outros programas de software que podem residir na memória 336.

Como ilustrado com detalhes na figura 9A de acordo com algumas modalidades da presente invenção, programas de aplicação 354 podem opcionalmente incluir um Dixon Signal Decomposition e/ou Signal 10 Differentiation Module 325 que pode ser usado para gerar um ou mais de uma Imagem RBC e/ou uma Imagem de Barreira, ou diferenciar o sinal nos respectivos conjuntos de dados de imagem apropriados. A figura 9B ilustra os programas de aplicação 354 que podem opcionalmente incluir um módulo de

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espectroscopia em fase dissolvida de Xe dinâmica 326 que pode obter espectro RBC e espectro de barreira e empregar comparação de pico. O programa pode também incluir um módulo de um ponto Dixon 327. A figura 9C ilustra os programas de aplicação 354 que podem incluir um módulo de

1 9Q

formação de imagem 3D de Xe 328 que pode cooperar ou operar com um dispositivo de varredura MR para gerar as seqüências de pulso desejadas, tal 20 como a seqüência de pulsos de por eco de giro 3 D configurada para prover a diferença de fase desejada entre os compartimentos de barreira e RBC. O programa de aplicação 354 pode ser localizado em um servidor local (ou processador) e/ou base de dados ou um servidor remoto (ou processador) e/ou base de dados no dispositivo de varredura de MRI, ou combinações de bases 25 de dados e/ou servidores local e remoto.

Embora a presente invenção esteja ilustrada com referência aos programas de aplicação 354 com Módulos 325 (na figura 9A) e 327 (figura 9B) e 328 (figura 9C), conforme versados na técnica podem perceber, outras configurações se enquadram no escopo da presente invenção. Por exemplo, em vez de serem programas de aplicação 354, esses circuitos e módulos podem também ser incorporados no sistema operacional 352 ou outra divisão lógica do sistema de processamento de dados. Além disso, embora o programa de aplicação 354 esteja ilustrado em um único sistema de 5 processamento de dados, conforme versados na técnica percebem, tal funcionalidade pode ser distribuída por um ou mais sistemas de processamento de dados, por exemplo, no tipo de arranjo cliente/servidor supradescrito. Assim, a presente invenção não deve ser interpretada limitada às configurações ilustradas na figura 6, mas pode ser provida por outros 10 arranjos e/ou divisões de funções entre sistemas de processamento de dados. Por exemplo, embora as figuras 9A-9C estejam ilustradas com vários circuitos e módulos, um ou mais desses circuitos ou módulos podem ser combinados ou separados sem fugir do escopo da presente invenção.

Embora as figuras 9A-9C ilustrem arquiteturas de 15 hardware/software exemplares que podem ser usadas, entende-se que a presente invenção não está limitada a uma configuração como esta, mas pretende englobar qualquer configuração capaz de realizar as operações aqui descritas. Além disso, a funcionalidade dos sistemas de processamento de dados e as arquiteturas de hardware/software podem ser implementadas como 20 um único sistema processador, um sistema multiprocessador, ou mesmo uma rede de sistemas de computadores autônomos de acordo com várias modalidades da presente invenção.

O código de programa de computador para realizar operações de sistemas de processamento de dados supradiscutidos com relação às 25 figuras pode ser escrito em uma linguagem de programação de alto nível, tais como Java, C e/ou C++, para conveniência de desenvolvimento. Além do mais, código de programa de computador para realizar operações de modalidades da presente invenção podem também ser escrito em outras linguagens de programação, tais como, mas sem limitações linguagens interpretadas. Alguns módulos e rotinas podem ser escritas em conjunto de linguagem ou mesmo em microcódigo para melhorar o desempenho e/ou uso de memória. Percebe-se adicionalmente que a funcionalidade de todo ou qualquer dos módulos de programa pode ser também implementada usando 5 componentes de hardware discretos, um ou mais circuitos integrados específicos da aplicação (ASICs) ou um processador de sinal digital programado ou microcontrolador.

A presente invenção está aqui descrita com referência a ilustrações em fluxograma e/ou diagrama de blocos de métodos, sistemas e 10 produtos programa de computador de acordo com modalidades exemplares da invenção. Esses fluxogramas e/ou diagramas de blocos ilustram adicionalmente operações exemplares para administrar e/ou prover códigos de acesso limitados no tempo com base em calendário de acordo com algumas modalidades da presente invenção. Entende-se que cada bloco das ilustrações 15 de fluxograma e/ou diagrama de blocos, e combinações de nas ilustrações de blocos do fluxograma e/ou diagrama de blocos, podem ser implementadas por instruções de programa de computador e/ou operações de hardware. Essas instruções de programa de computador podem ser providas a um processador de um computador de uso geral, um computador de uso especial, ou outro 20 aparelho de processamento de dados programável para produzir uma máquina, de maneira tal que as instruções, que executam via o processador do computador ou outro aparelho de processamento de dados programável, criem meios e/ou circuitos para implementar as funções especificadas no bloco ou blocos do fluxograma e/ou diagrama de blocos.

Essas instruções de programa de computador podem também

ser armazenadas em um computador usado ou memória legível por computador que pode direcionar um computador ou outro aparelho de processamento de dados programável para funcionar de uma maneira particular, de maneira tal que as instruções armazenadas no computador usado ou memória legível do computador produza um artigo de fabricação incluindo instruções que implementam a função especificada no bloco ou blocos do fluxograma ou diagrama de blocos.

As instruções de programa de computador podem também ser 5 carregadas em um computador ou outro aparelho de processamento de dados programável para fazer com que uma série de etapas operacionais seja realizada no computador ou outro aparelho programável para produzir um processo implementado por computador, de maneira tal que as instruções que executam no computador ou outro aparelho programável forneça etapas para 10 implementar as funções especificadas no bloco ou blocos do fluxograma e/ou diagrama de blocos.

Os fluxogramas e diagramas de blocos ilustram a arquitetura, funcionalidade e operações de algumas modalidades de métodos, sistemas e produtos programa de computador. A este respeito, cada bloco representa um 15 módulo, segmento ou porção de código, que compreende uma ou mais instruções executáveis para implementar a(s) função(s) lógica(s) especificada(s). Deve-se notar também que em outras implementações a(s) função(s) notada(s) nos blocos pode(m) ocorrer fora da ordem notada. Por exemplo, dois blocos mostrados em sucessão podem, de fato, ser executados 20 de forma substancialmente simultânea, ou os blocos podem algumas vezes ser executados na ordem inversa, dependendo da funcionalidade envolvida.

Resumidamente, modalidades da invenção podem ser usadas

10Q · ·

para criar imagens de Xe dissolvido na barreira de tecido do pulmão e células do sangue vermelho nas regiões de troca gasosa do pulmão. 25 Modalidades da invenção podem empregar codificação radial, reposição de 129Xe contínua dos espaços de ar, e média de sinal, para superar os T2* curto e baixa magnetização de 129Xe instantânea nas fases barreira e RBC. Essas imagens apresentam SNR e resolução que são consistentes com as expectativas com base em magnetização em fase gasosa, solubilidade de • · 190

xenônio e densidade do tecido. Separando-se a imagem de Xe em componentes de barreira e RBC, a formação de imagem do processo de transferência de gás alveolar-capilar, pode-se conseguir um papel fundamental do pulmão. As imagens que apresentam uma ausência de

• 129

reposição de Xe em células do sangue vermelhas em regiões de lesão são consistentes com expectativas teóricas baseadas na menor transferência por

• 129

difusão de Xe dos alvéolos para células do sangue vermelhas. Métodos de quantificar a eficiência de transferência de gás são também propostos usando a razão de contagens de pixéis de RBC/barreira.

Os métodos XACT têm (até hoje) sido demonstrados por

formação de imagem seletivo de não fatia (2D) bidimensional em ratos onde a técnica identificou claramente regiões de fibrose. Entretanto, a formação de imagem 2D pode não ser suficiente para indivíduos humanos onde regiões de doença poderiam ser obscurecidas em uma imagem de projeção completa, 15 uma vez que pulmões de humanos são muito maiores que aquelas de um rato. O maior pulmão humano pode também criar distorções de B0 mais significativas, que confundiriam o método XACT, a menos que as distorções sejam devidamente corrigidos e o pulmão seja suficientemente resolvido em todas três dimensões. Portanto, XACT na arena clínica pode se beneficiar de 20 técnicas 3D e métodos para corrigir distorções de fase. Os maiores sinais de

129 129

Xe esperados de pulmões humanos, que podem inalar até um litro de Xe hiperpolarizado (HP) comparado com ratos cujos volumes correntes limitam-

129

nas a inalar aproximadamente 1-2 mL de Xe de HP por respiração pode também facilitar implementação clínica. E contemplado que uma imagem

• 1OQ

XACT humana pode ser produzida de uma única respiração de Xe de HP com uma resolução de pelo menos 1x1x2 cm3, e possivelmente consideravelmente melhor empregando metodologias de aquisição de dados apropriada, tais como, por exemplo, certas estratégias de subamostragem.

A partir de estudos de formação de imagem de ventilação não otimizados anteriores de pesquisadores, acredita-se atualmente que uma resolução de 6,6 x 6,6 x 20 mm3 seja facilmente alcançada. De fato, é plausível considerar que uma bobina do tórax de 129Xe altamente otimizada com maiores níveis de polarização do que usados antigamente (15 % vs. 8%) 5 facilmente intensifique SNR de estudos de ventilação em um fator de pelo menos dois ou três, tomando bastante razoável iniciar os cálculos com a suposição de uma imagem de ventilação de 129Xe atingível de cerca de 5 x 5 x IOmm3.

Quando todos os fatores são combinados, pode-se esperar uma redução de sinal para formação de imagem em fase dissolvida de cerca de 6 vezes, comparado com imagens de ventilação. Fazendo-se uma estimativa ligeiramente mais conservativa de uma redução de SNR de 8 vezes com estratégias de formação de imagem adequadas produzirá imagens de troca gasosa XACT com uma resolução que é somente reduzida em cerca de 2 vezes ao longo de cada dimensão, comparada com imagens de ventilação. Assim, contempla-se que será possível gerar imagens XACt em indivíduos humanos com uma resolução adequada com propósitos de diagnóstico clínico relevante, tal como, por exemplo, uma resolução de 10 x 10 x 20 mm . Embora tal resolução não seja de forma alguma extraordinária, ela deve ser mais que suficiente para representar regiões de função pulmonar prejudicada, especialmente quando se considera uma sensibilidade funcional extremamente alta do método.

Assim, por exemplo, um valor TR de cerca de 40 ms, pode-se aplicar pulsos de RF de 90 0 seletivos ao 129Xe em fase dissolvida para evitar e 25 destruir esta magnetização. Este sincronismo de RF estabelece a "escala de difusão" do experimento de formação de imagem em alguns micros por Lsonda ~ V(eDxe x TR). Tal formação de imagem é perfeitamente sensível ao afmamento da barreira sangue-gás em mesmo alguns mícrons. Entretanto, o valor de TR relativamente grande limita o número total de excitações de RF disponíveis para adquirir uma imagem 3D. O número de excitações de RF que podem ser empregadas pode ser avaliado considerando um período de respiração-espera máximo de cerca de 15 segundos (em média), tempo este em que pode-se aplicar 375 excitações de RF à fase dissolvida. Considerando

que cada excitação leva a uma linha do espaço-k, isto permitiria a montagem de uma matriz de imagem de aproximadamente 32 x 32 x 12 usando amostragem cartesiana. Assim, esta matriz sugere que a resolução avaliada

I

possa ser conseguida usando uma única respiração de Xe HP e um FOV de 32 cm no plano e 24 cm na direção da fatia. Certamente, a otimização do 10 sincronismo considerável pode ainda exercer um papel. Por exemplo, um TR de cerca de 20 ms poderia ser empregado para dobrar o número de excitações de RF permitida e melhora ainda mais a resolução às custas do SNR. Novamente, estas estimativas diretas de sincronismo e restrições de SNR suportam que a formação de imagem regional de troca de gás em XACT 3 D é 15 viável.

Algumas modalidades da presente invenção foram aqui ilustradas a título de exemplo. Muitas variações e modificações podem ser feitas nas modalidades sem fugir substancialmente dos princípios da presente invenção. Todas tais variações e modificações devem ser incluídas aqui no 20 escopo da presente invenção, apresentado nas reivindicações seguintes. Referências

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Claims

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1. Método para fornecer dados de MRI de estado de troca gasosa pulmonar e/ou de barreira capilar-alveolar, caracterizado pelo fato de que compreende: transmitir uma seqüência de formação de imagem de pulsos de excitação de RF MRI configurada para excitar 129Xe hiperpolarizado em fase dissolvida em uma região de troca gasosa de um pulmão de um indivíduo; e gerar uma imagem de MRI de 129Xe tridimensional de uma barreira sangue-gás do pulmão usando dados de reposição de sinal de imagem de MRI de129 Xe associados tanto ao compartimento de célula vermelha do sangue (RBC) quanto a um compartimento de barreira, em que a seqüência de formação de imagem de pulsos de excitação de RF compreende uma seqüência de formação de imagem por eco de giro 3-D em que a seqüência por eco de giro 3-D gera um eco com uma diferença de fase de cerca de 90 graus entre os sinais do compartimento de RBC e do compartimento de barreira.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um pulso de refocalização de RF de 180 graus é cronometrado suficientemente cedo e um gradiente de leitura é suficientemente atrasado para gerar a diferença de fase de 90 graus entre os sinais do compartimento de RBC e de barreira em um centro de espaço k.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas de transmissão e geração são realizadas usando aquisição e reconstrução de dados subamostrados.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de geração compreende: obter uma imagem de MRI de129 Xe em fase gasosa do paciente; gerar eletronicamente um mapa de campo de mudanças de campo espacialmente variados correspondentes à heterogeneidade do campo magnético associada a um dispositivo de varredura de MRI com base no 129Xe em fase gasosa obtido; e corrigir eletronicamente a fase dos dados do sinal associada aos smais de compartimento de RBC e barreira de MRI de Xe em fase dissolvida usando o mapa de campo gerado.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de transmissão tem um tempo de repetição de pulso de RF entre cerca de 10-100 ms, e compreende um pulso de excitação de grande ângulo de inclinação de RF de pelo menos cerca de 40 graus com um segundo pulso de ângulo de inclinação de RF de refocalização, e em que a etapa de geração é realizada usando um único suprimento de pender a respiração de 129 · Xe hiperpolarizado no pulmão do indivíduo.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o único suprimento de prender a respiração de Xe hiperpolarizado no pulmão tem uma duração do ato de prender a respiração de cerca de 15 segundos.

7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o tempo de repetição de pulso de RF é cerca de 40 ms.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a imagem tridimensional tem resolução suficiente para indicar visualmente regiões de indicação de função do pulmão debilitada.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a imagem tridimensional tem resolução suficiente para representar visualmente um biomarcador funcional em pacientes com fibrose de radiação.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a imagem tridimensional tem resolução suficiente para indicar visualmente espessamento e/ou afinamento de uma barreira de gás no sangue.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a imagem tridimensional tem resolução suficiente para indicar visualmente uma perda em uma microvasculatura ou uma perda ou aumento na área superficial alveolar.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os dados do sinal da imagem para pelo menos uma imagem de barreira de MROI de 129Xe e os dados de sinal de imagem do compartimento RJBC de MRI de 129Xe são recebidos de forma substancialmente simultânea em diferentes receptores de canal associados a 10 um dispositivo de varredura de MRI, e em que a seqüência de pulsos de RF inclui pelo menos um tempo de repetição de pulso de RF (TR) entre cerca de 10-60 ms.

13. Sistema de varredura de MRI, caracterizado pelo fato de que compreende: um dispositivo de varredura de MRI compreendendo um receptor de MRI com uma pluralidade de canais incluindo um primeiro canal configurado para receber dados de sinal de RBC de129 Xe de um compartimento de RBC de um pulmão de um paciente e um segundo canal configurado para receber dados de sinal do compartimento de barreira de129Xe do pulmão do paciente, em que o dispositivo de varredura de MRI é configurado para ajustar programaticamente uma freqüência e fase de dispositivo de varredura de MRI a um modo de formação de imagem em fase dissolvida de Xe configurado para formação de imagem de transferência alveolar-capilar de 25 xenônio.

14. Dispositivo de varredura de MRI de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a primeira fase receptora do canal é ajustada de maneira tal que uma ressonância de RBC corresponda a um canal imaginário.

15. Dispositivo de varredura de MRI de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a segunda fase receptora do canal é ajustada, de maneira tal que uma ressonância de barreira corresponda a um canal real.

16. Dispositivo de varredura de MRI de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de varredura de MRI compreende uma seqüência de varredura que automaticamente muda a frequência do dispositivo de varredura de MRI entre uma frequência ajustada para gás 129Xe para uma frequência ajustada diferente para 129Xe em fase dissolvida, então de volta para a frequência para a fase gasosa de 129Xe para, desta forma, adquirir porções de conjuntos de dados de imagem de gás e dissolvida de uma maneira intercalada.

17. Dispositivo de varredura de MRI de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de varredura de MRI é configurado para fornecer uma primeira imagem de RBC de MRI de 129 Xe do pulmão e uma segunda imagem de barreira de MRI de 129Xe correspondente do pulmão e eletronicamente exibir as duas imagens de forma substancialmente simultânea lado a lado.

18. Dispositivo de varredura de MRI de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de varredura de MRI é configurado para programaticamente direcionar o dispositivo de varredura de MRI para transmitir uma seqüência de pulsos de excitação de RF por eco de giro 3-D configurada para criar uma diferença de fase de graus entre os sinais de RBC e barreira no centro do espaço k.

19. Dispositivo de varredura de MRI de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a seqüência de pulsos por eco de giro tem um primeiro pulso de excitação de grande ângulo de inclinação seguido por cerca de um pulso de refocalização de RF de 180 graus, o pulso de refocalização sendo cronometrado suficientemente cedo e um gradiente de leitura cronometrado suficientemente atrasado para gerar a diferença de fase de 90 graus entre os sinais do compartimento de RBC e barreira em um centro de espaço k.

20. Produto de programa de computador para gerar imagens de MRI de129 Xe, caracterizado pelo fato de que compreende: uma mídia de armazenamento legível por computador tendo código de programa legível por computador incorporado nela, o código de programa legível por computador compreendendo: código de programa legível por computador configurado para gerar uma seqüência de pulsos de excitação de RF por eco de giro 3-D configurado para criar uma diferença de fase de 90 graus entre sinais de Xe hiperpolarizado em fase dissolvida em compartimento de RBC e barreira, respectivamente, em um centro de espaço k; código de programa legível por computador configurado para obter o sinal de MRI em fase dissolvida de129 Xe associado às células vermelhas do sangue em uma região de troca gasosa do pulmão, em que atenuação do sinal na imagem é associada à menor capacidade de transferência capilar alveolar; e código de programa legível por computador configurado para obter o sinal de MRI em fase dissolvida de Xe associado a uma barreira alveolar-capilar no pulmão; e código de programa legível por computador configurado para gerar uma imagem de MRI em 3-D com base nos sinais de barreira e RBC em fase dissolvida obtidos.