HU229035B1

HU229035B1 - Process for producing prasurgel

Info

Publication number: HU229035B1
Application number: HU0900795A
Authority: HU
Inventors: Marta Porcs-Makkay; Tamas Dr Gregor; Balazs Dr Volk; Gabor Dr Nemeth; Jozsef Dr Barkoczy; Balint Nyulasi; Tibor Dr Mezei; Kalman Dr Nagy; Gyoergy Ruzsics; Peter Dr Slegel; Angela Pandur; Enikoe Molnar; Erika Dr Szilagyi; Jozsef Debreczeni
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2009-12-21
Publication date: 2013-07-29
Also published as: EA201290536A1; HUP0900795D0; WO2011077173A1; UA108868C2; GEP20146171B; HUP0900795A2; US20130030183A1; BR112012015234A2; EA021934B1; EP2588483A1

Description

Áz (I) képlető 2-'aeeto.zi5(2'dInomaeÍklopropllfe'arbonil“benzil)4,5,ö,7~tetrsl'5Ídro~42fe tieno(3,2-c]piri.dm (pnmugrel) lemos képviselője a gyógyászatban használt tenahiátotienopiridin származóknak, amelyek don'feocítamggregáoÍőí gátló hatóanyagok.

A trombózisgátló hatású prasugrelt és analogonjait, valamint előállítási eljárásukat elsőként az US 5288726 sz. szabadalomban (ekvivalensek EP Ö5424U, WO 9943648, HU 211876, HU 218785) Írták le. Eszerint a prasugrelt az. 1, reakeióvázlaí szerinti reakcióúton állítják elő, A (II) képlető. S,6;7_J7a4emőődro~4/I-de.no(3_>2'-c]pir.ídm~2~on hidrokloridot, amely képletben HA jelentése HCI, dimefii-íbrrnamidbam szobahőmérsékleten a (Síi) képlető 2btóm-l-oÍMopropil~2^fiuorfenO)-ete>nnal 5 érát reagáitariék, vízmentes káliumkarbonát jelenlétében (mőlarány 1,0:1,0:2,2). A nyers terméket osziopkromatognlfiás módszerrel tisztítják, így mindössze 3.2 %-os termeléssel, barna olaj formájában nyerik ki a. (XV) képletű 5~[2«cildopropiH.-C2-lluorfmil)-2«oxoetil]-5,ő,7,7a~tetrahiáfí>4I/“tieno[3,2 ejpiridm-2~o.nt, elegyben a neki megfelelő 2-hidroxi tantomerrel Az olajos terméket duzopropilfeterből kristályosítják ki, a termelést nem adják meg, A szintézis· utolsó lépésében a (IV) képiem vegyidet és ecetsavanhidrid dimeíli-femnamldos oldatához nátriomdúdridei adnak, majd a reakoiöelegyet 3 órás szobahőmérsékleten való kevertetés után feldolgozzák. A nyers terméket ismét osziopkromatográfiás módszerrel tisztítják. Az oldat bepárlása után az olajos maradékot dllzoptopil-éíerbői kristályosítják, így a (XV) közíitermékre számfiott 65 %~or a (II) köztitermékre számítod igen alacsony, mindössze 21 '%~os termeléssel nyerik ki az (X) képlető prasugrel bázist.

Az ^apszábadalpmban nem réazietezíka (XI) képletd kiindulási anyag előállítását, csak az irodáiombői ismert eljárásokra. hivatkoznak, A későbbi szabadalmakban a. lehetséges eljárások közöl gyakran hivatkoznak a. X reakeióvázlet szerinti álra.

Az US S2SS726 sz. szabadalomban ismertetett eljárás hátránya, hogy a (IV) képletü terrsékelegyet, majd később az (I) képletü prasugrelt is oszlopkromatográfiás módszerrel nyerik ki a teakcióelegybőL Mint ismeretes, az oszlopbomatográfiás eljárás oldószerigénye nagyon magas; ezért költséges, méteinövelése nehézkes és a jelen esetben csak alacsony termelést biztosít. Az eljárás másik hátránya, hogy a végtermék előállításánál az acilezésí lépésben náírium-hidridet használnak, amelynek ipart eljárásban való alkalmazása veszélyes és ezért szigoré biztonsági előírások betartását teszi szükségessé. További hátránya a nátrium-hidrid ipart, alkalmazásának, hogy a szuszpendálásához használt paraffin a feldolgozást nehézkessé teszi

Az US 528S726 sz. szabadalomban nem térnek ki a kiindulási anyagként használt (II) képleté (HA-HCl) 5 2i_í7,7a'4ettaliÍdro-'4//-'tíeso(3,2--e]piridín~2~on hi droklorid előállítására. A leíró részben, anélkül hogy részleteznék, irodalmi fonásokra hivatkoznak, amelyek alapján a (II) képletü vegyidet előálhthatő. Jobban megvizsgálva azonban megállapítható, hogy a hivatkozott források (M. Pmlesta és mtsai., kar. d Afed. Cbem.~ ö»m IW, I97< 9. 487; 111, 61-246186 sz. japán közrebocsátás! irat) nem ismertetnek leírást a prasugrel kulcsintermeálerekfet szolgáié (II) képleté (HA^:::HC1) vegyület előállítására.

Az originátor EP 129S132 sz.. európai szabadalmában (ekvivalense: US 6693115) az alapszabadalomhoz hasonló eljárást írnak le, kis módosítással, Á (II) képletü (HA ~ HCI) 5,6_s7,7a“tetrahidro«4fAtieno(3,2~c]piridin«2“On hiámkloridot dimefiMbnnamídban szobahőmérsékleten reagáltatok a (III) képleté 2-bróm-1 m,ikiopropilfetó2rtluorfeartl)·etanonnal, de bázisként kálíum-hidrogénkarbonátot és eltérő (1,0:0,93:2,6) mólarányt alkalmaznak. A reakciőelegyet 2 órát kevertetik szobahőmérsékleten, víz és éti hanoiét között megosztják a terméket, majd bepárlás után kromatografálják. Dilzopropihétorböl kristályoskják, igy 35 %-os termeléssel preparálják ki a (TV) képleté intermediert Az aeetílezést. az alepszobadalml eljárás szerint végzik, azzal a különbséggel, hogy kmmatograíálásnál eiuensként tolnol-etihacetát 100:3 helyett 3;1 arányú elegyet használnak. Áz utolsó lépés hozama itt is 65 %, a két lépés együttes hozama mindössze 23 ❖ X X ¢. <. X *

XX «X XX XX-fr

Az ebben a szabadaiomban leírt szintézisúttal gyakorlatilag azonos eljárást íamertetnek a WO 2007Π5305 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentésében is. Áz ismertetett eljárások az alapszabadálomban leírtakkal azonos hátrányos feldolgozási lépésekre épülnek, és alacsony hozamokhoz vezetnek.

Az US 5874581 sz. amerikai szabadalomban leírt eljárás szerint, a (II) képletö (HA ~ ptoluol-sznlfbnsnv, FIBA) S,ő,7,7a~tetr^iidro-4f/-tie«o[3,2-cjpin.dm-2~on toluol-4~ szolibnátból kiindulva úgy álliiják. elő az (I) képletö prasugrel bázist, hogy a 2-es helyzetű bsbonílcsoportot szilílezík, az' így védett (Vili) képletö intermediert kapcsolják a megfelelő halogén-ketonnal, majd egy lépésben távolitják el a vódőcsoportot és öaeedfezlk az ín síin képződő (XV) képlett! oxo interrnedíert. Áz eljárást a 3. reakdővázbt szemlélteti. Áz eljárás részletesen a kővetkező: a (II) képletű toluoM-szolfonát sót terebudh-dimedUklórszüánnal, irietilamio jelenlétében, diklórmetános oldatban, 3 óra alatt, szobahőfokon alakítják, át a (VIII) képletö 2-(rare-botil-dimetílszíi.iÍox.i)~4,5,ő,7bdrahídrotíenoP^-elpiridm toluoM-szulfonáttá. Ezt követően izolálás nélkül tovább reagáttatják a (lön) képletö 2-Ηότ-Ί~ο1ΗορΓθρϋ-2-(241»θΓΐοηϊ1)~β<οοηη®1 náhium-jodid jelenlétében, újabb trietilamm hozzáadása mellett, 45 °C-on 12 órát kevertetve. Ezt követően a reaketőelegy feldolgozása után aceíomtólből 73,3 %-os termeléssel kikrístályosítják a (II) képletö 2-(tere'buh.l-dimctilsÁliloxí)“5-(o>eíkloρroρÜkarbom.l·2ÜoorbenzÍi)-4,S_ső,?-tetrnhidrotiono(3,2~ujpirtdint, A szintézis ntobő lépésében, az. igy nyert szilil származékot THE-ban triedlamín és 4-d.imeuÍamino-pírídín jelenlétében deszililezlk. majd a kőzdtermék kipreparálása .nélkül eeetaavaahidriddel aeeíilezik, szobahőmérsékleten kevertetve 4,5 órát, A reakcióelegy feldolgozáaa után az utolsó lépésre vonatkoztatva 91 %-os termeléssel nyerik ki a prasugrel bázist, A (XX) képletű tolnol-4-szulfonát sóra (HA ~ PTSA) számított 'termelés ÓÓ,7 %. Megállapítható, hogy az US 5874581 számó szabadalomban a 2-oxo csoport védésére eredményesen alkalmazzák a tere-butíl-dimetilszilíloxt-csoportot az oxigénatomon, szubsztituáit meiléktennékek képződésének visszaszprttáaára, így ez alapszabadaieurban leírtnál magasabb iermeíést érnek el a (II) képletö sóm számítva, és az oazlopkmmatog.rá.fMs tisztítás helyett előnyösen egyszerűbb .kinyerési módot alkalmaznak. Ugyanakkor az eljárás hátránya, hogy két djabb szbtézisiépés bevezetése szükséges, amelyek. egyrészt a drága és vlzérzékenysége miatt az iparban nehezen UkUnwhzto mre-butil-dirnetil~klöraziián_smásrészt a rendkívül toxikus 4-dimeliÍanuno-prddin beszuálatét Igényük,

A kővetkezőkben taglalt CN 101250192, CN 101245072, CN 101245073 és CN 101250193 sz. 'kínai szabadalmi bejelentések a prasugrelnek gyakorlatilag ugyanazt az új szintézisét ismertetik* különböző mértékben részletezve· az egyes intermedierek előállítását.

A CN 10.1250192 sz, szabadalmi bejelentés szerint a prasngtelt az oxigénen aíkilcsoporttal védett. (X) képlete intermedierből állítják éld. Áz eljárást a 4, zeakeiővázlat szemlélteti. A védőcsoportot savasén hasítják le, enyhe reakclókörölrnények közök. Az eljárás előnyeként nevezik meg, hogy bent alkalmaznak alacsony hőmérsékletek gyúlékony vagy robbanásveszélyes reagenseket és magas termelést érnek el.

A CN 101245072 sz. kínai bejelentés szerint a (VOa) képlett! 4,5,0,7-10^1114^-0^10(3,2c]piridi»t 90,7 %-os termeléssel (XI) képletú vegyületté benzilezik* ebből 97,8 %-os hozamú bróntozással állítják elő a (Xö) képletü 2-bróm~A~henzll kulcsintermediert (5. zenkeíővázlat), amelyet ezt kővetően több lépésben alakítanak át az (I) képletö prasugrellé.

A CN 101245073 az előző bejelentés szerinti eljárás továbbfejlesztett változata, amely szerbi az Ismerteteti mődon előállított (XII) képlete 2~bróm szrbnazékban a bröm atomot náirinm-metíláttal S2,2 %-os termeléssel alkoxicsoportra (előnyösen metoxicsoportra) cserélik, az így képződött (XOI) képletfi 2-alkon! intemtedieri ezt követően több lépésben alakítják át az (I) képlett! prasugrellé (fi. raakewvázlat).

A CN 101250193 sz, kínai szabadalmi bejelentés szerint a (XIV) képletö 2-alkozl-4,S,6,?íetmbidro~deno(3*2-í.']piridin és (Öl) képletfi 2-bró.m-1 -clkloproplí-2-(2-ílnoríenrl)-emnon kapcsolásával, Cu(I) só és jodid ső jelenlétében állítják elő a prasugrel (X) képletö. 2~a!koxí intermedierét (7, reahelfivázbt). Az eljárás szerint nem alkaimaznak alacsony hőmérsékletei, gyúlékony vagy robbanásveszélyes reagenseket és magas termelést érnek el.

A CN 101250192, CN 101245072, CN 10.1245073 és CN 101250193 sz. bejeleróéselróen közök eljárások hátránya, hogy az alkom-csoport deaiktlezéséi (előnyösen tnetoziesoport demeíOezéséí) nehéz gazdaságosan megvalósítani. Tovább? hátrányt jelent hogy a nhrogérnüom benzil védöesoportjánák katalmkns hidrogénezéssel történő hasítása során a hóién szerkezeti egység karóhzátonnéregkérk gátolhatja a reakciót.

$ ΦΦΧ ΦΧ

X ♦'$*.♦ φ

Φ X X φ φ *· φ

X# ί* φ* #·*·*

A W0 2008108291 az, japán nyelvű szabadalmi bejelentés tárgya olyan prasugre.1 hidroklorid előállítása, amelyben alacsony a prasngrel ciklopropil. gyűrűjének klőrozás során történő felnyitásakor keletkező 3-klór-propü szennyezés mennyisége. Az itt leírt eljárás szerint a (XV) képletű Í-eiklopropih2-(2riIuorfenil)“eíanont alacsony hőmérsékleten klórozzák a 2-es pozícióban, majd az így nyeri (Illa) képletű köztiterméket kapcsolják az. 5_Jő/?j7a-tetralndro-4/Atieno{3_?2-ejpindin~Z'-on oxigénatomon védett (XIV, fohrialkü-szílil) képletű származékával (8, reakdóvázkd).

Az B.P .2003136 sz, európai szabadalmi bejelentés olyan nagyrissrtaságű pmsugrei savaddíclós sók (leginkább hidroklorid), illetve prasugrel bázis előállítására vonatkozik, amelyekben alacsony a dezaeeűl szennyezés (IV képletű vegyület) mennyisége, Á sőképzéshez, valamint a bázis tisztításához a WO 9ÖI.1203 (ekvivalense az US 5874581) sz.. szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint állítják elő a pmsugrelt A kapcsoláshoz (Illa) képletű 2-klőr-I-ciklopropi.l-2(2~.tluoríénli)-etanont használnak, amelyet a megfelelő (XV) képletö keton kiőrgázzal történő halogénedével állítanak elő 80 %-os termeléssel,. Á .nagy tisztaságú pmsngral bázist áíkristályosttásstd nyerik. Az átkrlstályosításhoz használható oldószerekre számos, lehetőségei .felsorolnak, első helyen az aeeíötútríit emelik ki, A szabadalmi bejelentés korábbi Itejeleníésekbol ismert szúnézlsóton, ismert, köztítermékeken keresztül vezet a végtermékhez, Hátránya, hogy az igen mérgező, és nehezen kezelhető, illetve megsemmisíthető klórgázt alkalmazza reagensként.

A WO 2009000859 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a (II) képletű 5₅ő.7,7atetrahidro-4H*tieao(3^-ejpiridin“2“On sót a (IS) képlete 2-brőm-l-ciklopropil~2-(2íluorfe.nil)-etanon. helyett a megfelelő (XVI) képletű 2-mezlloxi. származékkal kapcsolják, az egyik változat szerint 23,7 %~os, a másik szerint pedig 65,4 %-os termeléssel oszlopkromatográfíás eljárással preparálva ki. a (IV) képletö intermediert A (XVf) képletű közti ferméket 2-femr-bertzaldehidböl és íúmedlszriil-ebrháhől kíladolva főbb lépésben, drága reagenseket felhasználva 38,5 %-os össztermeléssel állítják elő, Á (II) képletö vegyület az aoilezéséi kővetően a nyers végtmtnéket ősziópkrőmátogmfiáo eljárással olaj formájában preparálják ki, amelyből kristályos anyagot dietiléterbőí történő kristályosítással mindössze 29,2 %-os termeléssel nyernek, Áz eljárás nem. gazdaságos és további hátránya, hogy a végterméket minden, változat szerint oszlopkromaíogtáhásan nyerik ki ; a bejelentés nem közöl adatot

A WO 2ÖŰÖ0Ö2044 sz. nemmifcözi szabadalmi fegeleniéshen kél utat Írnak le a pmsugrel ekkállítfefe Az első fen az alapszabarifembm ismerteteti lépéseken kemzrtnl, kevés mfevsttásasl, a (VII) képiéin 4,5,6,7~totttódto~fi«ao[3₅2~c^>mdm bífekloridra számított mindössze 4,6 56, illetve az atkrtatályosltázi is figyelembe véve 3,7 % dsaztermeléasei nyerik ki a végterméket

A WO 2ÖÖV062Ö44 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leirt második. eljárásváitozat szedni, amit a fe eenketávázlat szemléltei a (V) képletö 5rtrittb5,6,7,?a-tetmlndro-43A tiene[3,2-ejpiridin~2~óut először (XVII) képletö vegyületté aeediezík, csak azután távolltják el a nitrogénről a védöesoperint es sz így kapóit (XVIII) képletö származékot kapcsoljak a. (III) képletö bfám-ketottttal. A (VII) képleté kiindulási anyagra számítóit össztermelés 4,1 %, illetve az áikrisiályosfiárt is figyelembe véve 3,1 %, tehát az előzd változatnál is alacsonyabb.

A WO 2009066326 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben, az alepszabadslom szerinti eljárás javított és mérefevelheíö változatát írfák A (B) képletö ÖAJJa-tetrabidroWIfi bann|3,2-ejpmdm''2----on. só éa η (III) képleté 24nrtm-Í.mikiopropfife->(2dInorfémlVetanon kapcsokbát a. feltalálók kálimn-karfetoát jelenlétében végzik, a képződd (IV) iázlsterméket a nmkeiőclegyhöi olaj formájában kipreparálják éa a. következd sfeiézislépésben drizopropii''etd-'atnin (DIFBA) savmegkötö jelenlétében acefilezik. A (VII) képletö 4,5,6,7fetmbidro~fieno(3,2-cjpirt0m lufeklorife számított legmagasabb össztermelés mmddssze

19,3 56, a végső rizzfitási lépést is figyelembe véve 13 %. Az eljárt® további hátránya, hogy a két lépésben két kölönbözö bázist basznál, ás (IV) képletö közriiemtéket feleslegesen nyert ki, ezáltal felesleges nmnkaord- ás oldészer-mferditást generálva..

Az ortgínátor eég OS 5268726 sz, azsbedalmáfem az mzlnpbomamgráfiáa módszerrel olaj tormájában kipreperált nyers (I) képletö pmsngrelt dnzoptnpii-étefböl nyerik ki kdstáiyos állapotban, további tisztítási nem adnak meg, a végfenéket olvadáspnnitai és 'H24MII spektrummal jellemzik.

Φί ,«ί * χ * >' Φ <<· ».φ * Φ * * Φ Λ

Φ Φ » « φ .χ χ

Φ* ΧΦ ΦΦ fcs χχ*

Ugyancsak « otigmátor sx BF 200313$ európai sznfodalmi ^jelentésében a orppdisziaságó pmugtelm igényel okaimat, amelyet valamely szerves oldószerből történd áctósíátyaeítáwl nyer. Áss oldfeetek között lólsorolják az aliiás szénhidrogeoeket, mmt például a hexán/ elkiohezátd, hepiáni, petrolétert, az aromás szénhidrogének közál a benzolt, tolnait, alléit, a halogénezett szétmidrogének közál a diklórmeiánt, klewfennot, széntetraklondot, 1,2-diklöretánt, kiörbenzo.lt, dlklódíenzok, az éterek közál a dietilétert, diwopnjpilétm, 1119% diozánt, dimeloxieiáni, diediénglikoi-ábnetíiétert, a ketonok közül az acélost, etikmetilketont, dietilketoul, észtetek közál az étik, propil· éa bukl-aoetátot, savak közül az eeetsavat és a propionsavat, valamint a nktilek közál az aeetonitrilt és a propionitrkt, Valamennyi húsotok oldószer közöl az acélöntőik emelik ki.

A Wö 2Ö990Ő2Ö44 sz.. nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint az (1) képietű ptasagmi bázist metanolból történő átkristályoakfeal tisztítják, ?Ö,4 %-os termeléssel, Így 99,2 %-os HPLC tisztaságot érnek et Az igy elért tisztaság a győgyvzerkónyvi követelmények alatt marad,.

A WO 2ÖÖ9Ö6Ő32Ő bejelentés szerint az (I) képletö prasngre.lt eb.Í''aeeláPeiklokaxáu etegyböt történő áttóstáiyosiiásaai tinztitják, ö7,3 %»os termeléssel, ennek során a tisztasága HPLC alapján 9ö,5 %möl 99,80 %oz javul. A tisztításra, leírnak egy másik mődszmt is, melynek során a prasn.gre.lt a featarát sójából etil-aeetátban vizes Λώα· karbonáttal csapták vissza. A szerves oldószer vákuambeparlása. ntán a 99,89 %-os tlsztaságá prasugrel bázist nyernek ki 52,5 %-oa termeléssel. A 4,5,6,7-mirahidsoiiono[3,2-e]plrldin hldroklorldra számkód össztermelés 19,3 %, a tisztítást Is figyelembe véve 13 %,

Taiáteáaynnk célja az Ismert eljárások kánányamak kiküszöbölésével egy gazdaságos, jé összmrmelésl biztosító, egyszmuen klvdeiezbeio, öszlopkmmatcggáfiás tisztítást nem ig&yiö, ipari mómtekbea is kedvezően elvégezhető sziníéxisát kidolgozása volt az (I) képiéin prasograí eldállbásám, a (Ily képietű 5,ö,7,7adetmkiőm-4A-deoo[3,2~ojplrldln%on valamely sójából, előnyösen p-tomolszolfenáí .bájából kiladniva, a (TV) képiéin. 5-[29 « ·>·» οΙΚ1ορνορ11-1~(2“ί1ηίηίηη11)“2“θχοοΰ1]~5,0,7,?ο~ΐ8ίΓ^&ί0Γθ'4/ί-'ίίβηο(3,2-ο]ρΙηόίη-2~οη közütemtéken keresztül.

Afolátmány.fosztemsjeirá§a

Táláfoiányimk tárgya űj, egy-eáéuyes eljárás az (I) képletö prasngml előállítására, a (II) képletö 5,6,?,7a-tetrahidro-4Ámeno(3,2m]piridlm2ön valamely sójából, előnyösen ptoloolszdfonát. sójából kiindulva, a (IV) képletö 5-[2-cíkloptopil-l~(2“fíuorfeníl)-2oxoenÍ]-5_íö,7,?a“tetmhidrO'4/í'heno[3_s2-cjpirtdm-2-'On köztiterméken keresztül. Az eljárást a Hk reakeióvddat szemlélteti.

A fent részletezett irodalmi eljárások a (0) képletü 5,6,7,?a-tetrahidro-4K“tieno[3^cjpmdm-2-οη ymoluolsznlfonátnak az (!) képietű prasngmllé történő alakítására kivétel nélkül két lépésben, kipreparált (IV) képletö $-P“«iklopropil-l~(2-fluorféml)-2~oxoéÖi]~ SA/jTa-^ü^hidm-dH'-tlmolS^-'elpiridia-^-en köztnarmékea keresztül zajlanak. Az eljárások többsége az erősen tűzveszélyes nátrnan-bidddet használja bázisként

Meglepő módén art találtok, begy a két kémiailag teljesen különböző jellegű lépés egyedényes eljárás formájában is kivitelezhető, ezáltal kevésbé .munkaigényes és gazdaságosabb eljáráshoz jutottunk. A (IV) intermedier kipreparálása azért is különösen nehézkes, mert keto-enol tautonforiára hajlamos, továbbá keto formában diasztereomer keveréket alkot, amely keverék jellegénél fogva igen nehezen kristályosítható,

A módszer további előnye, hogy biztonságosan méremövelhetö, mivel sikerült a tűzveszélyes nátrintm-hidrid használatát elkerülni és más, szerves bázisokkal helyettesíteni, A két reakciolépés ugyanabban a szerves oldószerben, előnyüsendimetilformamidban (I>MF}>, és meglepő, az irodafomból nem ismert módon egyazon szerves bázissal is elvégezhető. Á kapcsolásnál korábban használt káhnm-karbonát és ká&mbldregénkarbonát, illetve az aeedlezésoél használt nátrimmhidrid helyett előnyösen alkalmazható bázisként valamely tercier amin (trieülamm, A^?,^’dífoopropil-ehlanön,· piridin, stb.).

A. reakcióelegyet íeldolgozás során valamely vízzel nem elegyedd szerves oldószer és vb között megosztjuk, a végtermékei a szerves feishol velő kinyerés után kristályosán klpmparáljuk. A végtermék tisztítása valamely szerves oldószerből való ótebtálymltfeal történik, oszlopbomatográbáa tisztítási lépésre nínes szükség.

A jelen eljárás szedni a (ΪΙ) képiéin 5,ö,7_s7á-tetrab1dro-<M^:'tiono(3,2-€dpiridln''2<-on p~ tolnoisznífonát (MA-FISA) és a. (Öl) képleté 2-Ítótv-l-elkbpmpll-2-(2-fluor&ml)eianoni szerves oldószerben (előnyösen. DMF, tetrahídmínrán (THF), tolunk aeetomöil) 13 ekvivalens, előnyösen 2-2,5 ekvivalens amin hozzáadása után keverniük 20-50 Mhon, előnyösen 20-30 MAon I»3 órát előnyösen 1-2 érái, majd 1-2 ekvivalens, előnyösen 1-1,5 ekvivalens amint éa 1-3 ekvivalens, előnyösen. 1-2 ekvivalens eeetsavmdüdridet adunk a mnkeióefegyhez, és tovább kevertetjök 20-50 ^öü-on, előnyösen 20-30 ^Ü-on 0,5-5 órát, előnyösen 1-3 órát, Ezután a reakdöelegyet megosztjuk viz és etil-aeetái között, a szerves fázis szárítása és bepárlása. után kapóit, bepárlásl maradékot megfelelő szerves oldószerből (pl aeetonitdk duzopropOéiet, etanol), szerves oldószer és viz alegyéhől vagy kél alkalmas szerves oldéezar elegyéhöl (pl toluor-Mil-aoeMt, hezán-edl-aeetái) MiAályosfrjuk.

ügy is eljárhatunk, hogy a (II) képleté. 5,Ö,7,7n-tefeahldroAA-deno(3,2-e]piridin-2“On ptolnoisznÜrmái (HA-FTSA) és a (IB) képletö 2-0Γ0^-ϋοΑ1ορ^ρ11-2Α2-0ηοΜΜήΙ)·etaooni szerves oldószerben (előnyösen DMF, THF, toluol, aeetookdl) 3-4 ekvivalens amin hozzáadása után kevertetjnk 20-50 ^eCmn, előnyösen 20-30 X-on 1-3 órák előnyösen 1-2 órát, majd 1-3 ekvivalens, előnyösen 1-2 ekvivalens eeatsavsnhidrtdet adunk a reakeiőelagybez, és tovább keverésijük .20-50 Nkon, előnyösen 20-30 ^eC-on 0,5-5 órát, előnyösen 1-3 órát Ezután a reakeiöelegyel megosztjuk vb és edl-seelát között, a szerves fázis szárítása, és lepárlása után. kapott hepárlási maradékot megfelelő szerves oldószerből (pl, aeeiomfeil, dilzopropiléfer, etanol), szerves oldószer és víz efegyéböl vagy kei alkalmsa szerves oldószer begyéből (pl, infenf-ehi-aeetát, he^án-etdmeetái) krlstályosipnk.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az M) képletö pmsagrel alkoholból (metanol, etanol, 2-propanol, előnyösen etanol) történő áíkmtályosltásknr nem játszódik le átésztemzés éa nem keletke Ak (IV) képlett 5-pmlktepiöptl.-l-(2-femrtbmÍ)-2-ozoeitÜ5,ő,7,7a-tetmhidro-4áAnenn(3_s2-ejphédin-2-ntt és etíl-aeeiát elegye, mini az várható lenne, (hanem a nyers gmsagmlben 0,3-0,5 bkban Őiasmereomer elegy femgában. jelenlevő (IV) mtermedier mennyisége 0,03 % alá csökken, így a végtermék tisztasága HPLC alapján meghaladja a 99,§0 %-ot

A jelen bejelentés szerinti tóofezisül « (I) képletü, HPLC alapján. 99,80 %mál nagyobb üszteságő pwugrel (VÖ) képletü kiindulási anyagból történő előállítására 43,7 %-ns összbnzamával, illetve a (0) képletü infermedterre azanirtott 35 %-os összhozamával lényegesen tennelékeoyebb, mint az ImdalomlxÜ ismert módszerek. Az eljárás üzemi gyártás szempotejáfeól egyszerűen kivitelezhető, könnyen nagyitbató és nem igényei speciális körülményeket berendezéseket. A találmány tárgya szerinti reakoiólépések üzemi méretben is optimálisak, nem igényelnek extrém reakoinkOniknényeket Az eljárás kidolgozása során nagy hangsülyt fektettünk arra, hogy elkerüljük a nagyon alacsony hőmérséklet (-78 X)_s a nagyon mérgező, környezetre veszélyes, erősen kotroziv anyagok, továbbá, a sok oldószert Igénylő és korlátozottan méretnővelbete technológiák (pl.

A telálmánynnk további részletek az alábbi példákban szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

♦ ΧΦΦ ΦΧΦΦ Φφ φ χ * φ * * χχ.

X ΦΦΦ Φ φ

Φ Φ » * χ χ Φ χ

ΦΧ φ« χχ ί, példa összemérünk 52,7 g (0,30 tml) 4,5,0,7-retebldro-timop_:,2~qpíridm bldmklorrdat (VB), 53Ö enri aeetonitólt és 108,0 cm* (81,8 g; 0,03 mól) fe.MdnzopropiEetílstnmt. Keverietés közben a szossgsenzldhoz adunk 87,0 g (0,312 mól) ttidlAloridot A keverierést kb. 3 Órát folytaink, majd a kivált kristályokat HszürfOk. Áz így kapott intermedier további risztilás nélkül felhasználhat» a kővetkező szintézislépéshsz.

Termelés: 108,0 g (04 %) szintnlen kristályos anyag.

*H-NMR (HMSOmfe 500 MHz): 7,40 (OH, rn); 7,31 (OH, m); 7,21 IH, d, >5,0 Hz); 7,18 (3.H, m); 0,72 (IH, d, >5,0 Hz); 3,28 (2H, < 2,04 (2H, m); 2,45 <2H, m)> ⁿC«NMR (DMSÖ-zfe 125 MHz): 142,3; 134,0; 132,0; 128,9; 127,8; 120,3; 125,8; 123,0; 70,8; 47,5; 40,7; 25,0,

Elemanalízís a CudfcNS képlete számítva <M: 381,54) C 81,85; H 0,08; H 3,07; B 8,40.

Méri: C 81,04; H 0,19; N 3,05; S 8,31,

5~THtOA^>^ayrira~«»P>eÍplndm^an (V) Haáliiriba összemérünk 95,3 g (0,25 mól) 5»tótjl-43A^«ttahidm«tieno[3₄2«o|pÍridmt (VI) és 750 mri tetrahidraíuránt. Az oldatot -40 ^öC-m hatjuk. maid ezen a hőmérsékleten argon alatt beleesepegtetdnk 150 enö (0,375 mól) 2,5 M hezános hntll-lhium oldatot. Az. igy kapott oldat héraétsékletét felengedjük Μ0 ^sC-ra és 30 pemen keresztel! ezen a hőmérsékleten kevertetihk. Ezt követben fehat)nk, és -40 ^C-os beleesepegteljuk 80,2 cm^s (0,375 mól) tritzoptopll-horát 200 ®³ THE-nal készített oldatát, A makcldslegy hőmérsékletét Ismét vlO ®C~ra. eag®4jhk fel, és 1 érán át ezen a hőmérsékleten keverieyOk. Ezt követően a reakcióelegyet tgra. -40 *C-ra hfejhk, majd « a hőmérsékleten lassan heieeaepegdóhnk 53,75 enri 35 Ihfeos hidrogén-pemmíd oldatot, Á belső hOmémékletet hagyjuk lassan szobahOmétsékfete melegedni. I Órán: keresztül ezen a hőmérsékleten keverierjtfe.

Ezután keverietés és hűtés melleit a teákeidélegyhez 300 enri vizel adunk. A fázisokat elválasztok, a szerves fázist .MgSÖron szárit) dk, mtgd váknnmbán bepároljuk, A bepériásl szilárd maradékot heptánnal Imveriehhk, A. kivált kristályokat kiazárjük, hapintmsl mossak, A termék riszttlás nélkül felhasználható a következő szintéztslépeshez.

Termelés: 01,4 g (92 %) színtelen krrslályos anyag, ♦ ««-•fc «·.*«< Ψ» * » * fc « fc X fc > * fcfc fcfc fcfc fcs fc fcfc

Op.: 194-200 *C

IK (KBr, enö): 3442» .3054» 2823,1681»1488» 1447, 1096.

ÍPNMR (ÖMSCMg SOO MHz); 7,46 (6H> Ά30 IM m); ?»19 (3R m); 6,07 (1Η» s);

4,13 (IH, dd» >12,1; 2»8 Hz); 3,98 (ÍR dd, >12,1; 6,3 Hz);)» 3,34 (IH, dd, >12,2; 3,2 Hz); 2,40 (ÍR m); 2,18 (ÍR d, >12»! Hz); 2,10 (ÍR dd, >12,2; 3,8 Hz); 1,68 (ÍR át» >12,1; 1,4 Hz).

^flONMR (DMSÖ-R, 125 MHz); 199,1; 169,8; 129,0; 127,8; 126,5; 125,7; 77,5; 51,0; 50,7; 47,6; 35»2,

Blemmlíds a RRRN'OS képletre számítva (M; 397,54) C 78,55; H 5,83; N 3,52; § 8,07, Mert; € 78,15; H 5,50; M 3,31; 8 7,70.

3. példa

5,6,7,7^T«tr^á^^tbB«(3^^1^biaiaí»2^ tdaöM-mdftmát (II, HA-FT6A) Mte összemérőnk 86»? g (0,218 mól) 5-6tók5,6,7,7a-tet?Rldm'4Rd8m(3Rejpkldn>2~nnt (V) és 1300 esi tetmkidmfesánt, rn&já intedv temetés mellett Imzzáédwk 41,5 g (0,218 mdl) tebatestelönsev-mmckldteR, A makbóelegyet 2 órát kévetejük sztehömémekleten. Ezután a rezkbéebgyet jeges tWdö segítségével 0-5 °C-m bögtb és 3-4 órát ezen a hnmémeMetei kevertetjOk, saajd szögük, tbtRidróOnátntal nroesnk. Az Így kspmt mtmneáler tisztítás nélköl lélteznélbad a következő szlntézisiépéRez, 7'ermelés: 68,2 g <96 50) szOOelen knetátes anyag,

Op.; 198-200 *€ lR(KBr»cm*¹): 3441,3015,2827,1697» 1591,1446,1203,1164,1123,1032, i<m. Ή-ΝΜΚ <PMSC3-R, 500 MHz): 9,30 (ÍR OR W (IH, W); 7,53 (2R d»>8,I Hz); 7,14 <2H, d, >8,1 Hz); 6,45 (>ü 9 >1,5 Hz); 4,74 (IH, dd, >12,1; 5.3 Hz); 4,40 (ÍR d, >13.9 Hz); 4,01 (ÍR d,>13..7 Hz); 3,40 (IH, d» >tl»5 Hz);), 3,28 (ÍR t, >13,0 Hz);

2,59 (IH, tn); 2,39 (3RR L88 (IH, ta), ^C-KMR (DMSOR 125 MHz); 197,4; 163,9; 1.44,9; 138,5; 129,3; 128,5; 125,6; 47,7; 44,0; 42,6; 30,8,21,0.

Blemtedzb a képletre számítva <M: 327»42) C 51,36; H 5,23; H 4,28; S

19,59,

M>: C 51,17; H 5,25; N 4,13; 8

19,63.

φ φ φ

i4

ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ

ΧΦΦ

2~Áeeto3d»S~(2»^nexME-elkfepiropS*karfeo»il-btóndl>455,6»74«4r8Márn»4H«'tie»e(3_t2~el pinOln (praso^rel, I) tódábítása ^ssottóá 65,5 g (0,2 mól) S_$67J^KV4hicbe4/étlean(3,2~cj~ ~piridin-2-on pörn-tolwlsznlfonátot (II, HA-FTSA) és 160 mtr ÖMF-ot. Hozzáadunk

75,3 en? (56,9 g; 0,44 mól) ^>düzopopíl»tóS-^nint (H1FEA), majd jeges-vizes hűtés melleit -30 gém altót bozzáesepegtatOnk 55,5- g 02,0 €K>tartalmú 2-bóm-íóiklopropIE2'>(2Afoorfe?nÍ)“etnnoót (III) 94 en? (33,7 g) dimetíl-ibra^nidban oldva és 1 őrit kevertetjük. szobahémersékietau.

Ezután a makuiéelágybez adunk 37,65 en? (23,43 g; 0,22 mól) DIFEáa, majd 15-20 ®Con intenzív kevmtetés mellett bozMósépegíetOnk 23,4 cnk (30,6 g; 0,30 mól) oáetsav^Ondtldeo További 1 érái kevertetjük szobabémémákietón. Ezt követően a reaketőélegyet jeges víz és etii-actóát Hegyére öntjük. A &ziwkat elválasztjuk, a vizes tézist eül-aetóáOal eztttóitójnk, Az egyesített szerves Szisokat magnétóum-szalSiön szárítjuk, .Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott bepárlási maradékhoz etanolt adunk, 0-5 °€-m hűtve a kapott kristályokat kiszötjOk, tóanollal mossuk, igy 44,7 g (60,0 %) nyers pmugrol bázist kapunk. .A nyers pmeugrelt 5 tértégnOAsz etanolból átkrtstélyosítjA.

Ibrmelós: 41,1 g (352) H) színtelen kristályos anyag. 1IFEC tíszhsag > 99,30 %.

A teljes sAstézIsátra vontókozo, (VII) képletü 4,5,6,7-4etmbidmAieop[3,2m]pírídm hdrokfeidm. számított össztermelés; 45,7 %<

Op,: 120-121 *€

IB. (EBr, um⁴); .3333, 2920, 2767, 1753, 1704, 1536, 1433, , Í3Ó9, 1217, 1194, 1127,

1011.

^H-NMR (CDCU, 500 MHz): 7,47 (IH, td, >7,5; 1,3 Hz); 7,30 (Hl, m); 7,16 (IH, td, >7,5; 1,1 Hz); 7,10 (IH,<>3,2; 1,1 Hz);6,26(IH, s);4,32(IH, s); 3,56(IH, á,>14,3 Hz); 3,43 (IH, d, >14,3 Hz); 2,90 (ÍH, m); 2,73 <3H, ni); 2,23 (IH, m); 2,23 (3H, s); 1,05 (IH, m); l,00 (1¾ m); 0,34 <2H, m).

^UC.NMR (CDCh 125 MHz): 207,4; 167,5; 161,1; 149,4; 130,4; 129,7; 129,3; 125,6; 124,2; 122,0; 1157; U2,3; 71,5; 50,3; 43,3,24,9; 20,4; 13,1,11,3,11,3..

Elemanalízís a CrfWNCAS képlete számítva (M; 37375) C 64,33; H 5,40; N 3,75; S

3,59.

Mért; € §4,13; H 5,50; N 3,69; 3

Λ

Claims

Eljárás μ (I) képleté. 2-^«tó-5~(2-fíttOT-a-eíklopmpíí“tebonil-temi)~ 43Á^ttahÍ4h>4^~tímo[3_s2-<]-pMdm (prasugrel) előállítására & (Π) képlett S^J^a-tetr^i^M^áenop^ej-pítiáin-l-on valamely sója, előnyösen paratoluol szulfoasavas sój a és a (III) képleté 2-bróm* l~ciklopropll-2”(2-flttorfe»il)elánon vagy s (Illa) képlett 2“kÍÓrri'-cikÍoproplÍ-2-(2“fioorfenil)etanon kapcsolásával m^d az Így kapott (IV) képlett vegytlet aeüezésévei, azzal jellemezve, hogy a reakciót a (IV) vegyölet Izolálása nélkül, egycriényes reakcióban valamely szerves bázis jelenlétében aeeblezoszezsel az (I) képletö va
2, Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolást és az aeöezési ttgyanázon szerves bázis jelenlétében végezzék,

I, Az 1-2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves báziském trienlamint, .MA-alnzopropil-etliamlnt vagy pináiét alkalmazónk.
4. Az I, igénypont szerinti eljárás, ami jellemezve, hogy a nyers (1) képlett prasugrel tisztításéi valamely szerves oldószerből vagy oldoszerelegybő! való átkiistilyosltással végezzek,
5. Áz 5. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az áikristályoslláséhoz oldószerként etanolt haaználnnk.