HU226686B1 - Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol - Google Patents
Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol Download PDFInfo
- Publication number
- HU226686B1 HU226686B1 HU0002734A HUP0002734A HU226686B1 HU 226686 B1 HU226686 B1 HU 226686B1 HU 0002734 A HU0002734 A HU 0002734A HU P0002734 A HUP0002734 A HU P0002734A HU 226686 B1 HU226686 B1 HU 226686B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tromethamine
- gel
- agent
- semisolid pharmaceutical
- triethanolamine
- Prior art date
Links
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 title claims description 13
- 229960005448 dexketoprofen trometamol Drugs 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 31
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- -1 carboxyvinyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-DASCVMRKSA-N Dexchlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-DASCVMRKSA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000003826 Respiratory Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány dexketoprofen-trometamol-tartalmú félszilárd gyógyászati készítmény (gél vagy krém) előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, mely készítmény közömbösítőszerként különböző aminokat tartalmaz, és humán célra, gyulladásos folyamatok helyi kezelésére alkalmas. Az eljárással előállított gyógyászati készítmények is a találmány tárgyához tartoznak, és előnyük egyrészt nagymérvű tárolási stabilitásukból (nincs a terméken észrevehető változás hosszú időn át), másrészt abból származik, hogy allergén és fotoallergén hatásuk kicsi.
Nem szteroid gyulladásgátló szereket tartalmazó félszilárd készítmények (gélek vagy krémek) általánosan használatosak gyulladásos megbetegedések topikális kezelésére.
A gyógyászatban használt nem szteroid gyulladásgátlók többségében, így pl. az aril-propionsav- vagy aril-ecetsav-származékokban savas funkciós csoport található. Az ilyen típusú nem szteroid gyulladásgátlót tartalmazó gélek előállításakor gélesítőszerként karboxi-vinil-polimereket (röviden: karbomerek; márkanéven: Carbopol®) alkalmazhatunk, s ezek a polimerek viszkozitások növelése és a megfelelő gélesedés elérése érdekében kötelezően megkívánják valamely neutralizálóbázis jelenlétét. Ilyen típusú vegyületek alkalmazásakor a gélesedés akkor lesz jó, ha a bázis mind a gélesítőszert, mind a hatóanyagot közömbösíti. Ebből a célból bázisként leggyakrabban aminokat, pl. trietanolamint és dietanol-amint használnak. Újabban trometamint [DCI-trometamol; 2-amino-2-(hidroxi-etil)-1,3-propándiol] is használtak terápiás célból készített gélek előállításánál közömbösítőszerként, mert fizikai-kémiai tulajdonságai és kis toxicitása miatt erre kifejezetten alkalmas [Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51(2), 199-202 (1989)].
A trometamin a szokásosan használt aminokhoz, így a trietanol-aminhoz és a dietanol-aminhoz képest mind fizikai-kémiai, mind toxikológiai szempontból figyelemre méltó előnyökkel rendelkezik. Ami a fizikaikémiai tulajdonságokat illeti, a trometamin egy gyengén bázikus, poláros amin (pKb=7,8), mely kb. a plazma pH-jának megfelelő pufferoldatokat képez, s mint ilyen, izotóniás oldatként (Martindale 31. kiadás), valamint transzfúzió alkalmával a szervezet és vér pH-értékének szabályozására is használható. A toxikológiai szempontokat illetően, a trietanol-aminról és a dietanol-aminról kiderült, hogy potenciálisan károsak, nevezetesen karcinogének, mind in vitro celluláris modellen [Santamaria, A. és munkatársai: Exotoxikol Environ Saf. 34(1), 56-58 (1996)], mind in vivő, rágcsálókon [Konishi Y. és munkatársai: Fundament. Appl. Toxicol. 18(1), 25-29 (1992); Melnick R. L. és munkatársai: J. Appl. Toxicol 14(1), 1-9 (1994)], orális és topikális alkalmazás esetén is. A krémbe vagy gélbe beépített trietanol-amin ezenkívül a készítmény más komponensével, pl. a sztearátokkal kombinálódva irritációkat is okozott. Ezek a vegyületek az emberen erőteljes irritációkat okoztak [Batten T. L. és munkatársai: Contact Dermatitis 30, 159-161 (1994)]. A trometamin viszont csökkenti vagy megszünteti a karcinogén nitrozo-aminok képződésének kockázatát [Bremecker K. D., Pharm. Ind. 51(2), 199-202 (1989)], mivel lévén primer amin, instabil nitrozo-aminokat képez, melyek a nitrozálószer jelenlétében elbomlanak. Mi több, a trometamin maga is gyógyszerként használatos légzőszervi és metabolikus acidózis ellen (USP XXIII. és European Pharmacopoeia 3rd. Ed.).
A szakirodalom ismertet olyan orális gyógyszerkészítményeket, melyek trometamint és nem szteroid gyulladásgátlót tartalmaznak. Ezekben a készítményekben a gyógyhatású anyag, pl. diflunizal, trometaminnal és a szükséges adjuvánsokkal összekeverten van jelen (Phillips, EP-A-293 529, 1988), vagy a terápiás anyag sóját, pl. dexketoprofen-trometamolt alkalmazzák (Carganico és munkatársai, IS 9202260,1992), s így megjavul a gyógyszer orális abszorpciós sebessége, és előbb indul be a gyógyszer fájdalomcsillapító hatása.
Mint már említettük, az utóbbi időben a trometamint terápiás célból készült gélek előállításánál közömbösítőszerként is használták. Az így kapott gyógyászati készítmények fizikai tulajdonságaikat, így a pH-t, viszkozitást, az organoleptikus tulajdonságokat és a tárolási stabilitást illetően hasonlóak azokhoz, amelyek trietanol-aminnal készültek [Kim H. és munkatársai, JP 07309938, 1955 és Tramburick S. és munkatársai: Pharm. Rés. 138(2), 279-83 (1996)]. Ezenkívül ha a trometamint közömbösítőszerként használjuk, ezt gyengébb bázicitása miatt - a sztöchiometrikusnál nagyobb mennyiségben is használhatjuk, s következésképp a viszkozitás maximum nem az amin sztöchiometrikus mennyiségének hozzáadása után jelentkezik, mint ez a trietanol-amin vagy a dietanol-amin esetében történik, hanem az amin ennél nagyobb mennyiségének hozzáadását követően, s így a készítmény pufferhatása is nagyobb lesz [Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51(2), 199-202 (1989)]. A trometamint félszilárd gyógyászati készítményekben (gélek és liposzómák) akne és pszoriázis kezelésére [Cham. P. M. WO95/33489 és Hager J. C. DE 4 322 158], prosztaglandin E-, A- és F2a-tartalmú, oxitocinhatású gélekben (Kraviciv M. és munkatársai CS 276 167 és CS 277 720), valamint szalicilsavval és nikotinsavval együtt reumás és arthritises eredetű izomfájdalmak, vagy izomláz topikális kezelésére szolgáló fájdalomcsillapító hatású kenőcsökben (GB 1 106 580) alkalmazták. Végül leírtak olyan félszilárd gyógyászati készítményeket is, melyek ketorolak-trometamin-sót tartalmaztak, s melyeket fogápoló zseléként [Lavanaugh P. F. és munkatársai: WO96/28144] és vagy szájöblítőként [Cavanaugh P. F. és munkatársai: Inflammopharmacology 3(4), 313 (1995) és Keim G. R. ps munkatársai: J. Pharm. Sci 85(8), 842 (1996)] alkalmaztak periodontitis vagy más szájüregi betegségek kezelésére.
A találmány célja olyan fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású dexketoprofen-trometamol-gélek előállítása, melyek teljesen stabilak maradnak, és a tárolási idő folyamán nem következik be észrevehető változás a megjelenésükben.
A szakirodalom szerint valamely aril-propionsavból úgy állíthatunk elő poliakriles gélt, hogy a hatóanyag2
HU 226 686 Β1 ból, mint szabad savból indulunk ki, ezt megfelelő oldószerben, pl. etanolban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk a karbomer vízzel képzett diszperziójához; végül az elegyet fiziológiailag kompatibilis aminnal, pl. trietanolaminnal, dietanol-aminnal vagy trometaminnal közömbösítve kapjuk a kívánt gélt. Ha dexketoprofentartalmú (1 és 3% közötti koncentráció) gélt készítünk ezzel a módszerrel, és aminként trietanol-amint vagy dietanolamint használunk, akkor a gél 1-6 hónap elteltével zavarossá válik, mert a hatóanyag a közömbösítésre használt aminnal sót képez és kiválik. A kiválás 20 °C alatti hőmérsékleten még inkább bekövetkezik, márpedig a szokásos tárolási körülmények gyakran ilyenek.
A jelen találmány szerint eljárva, főként ha trometamint használunk közömbösítőszerként, kiválás nem fordul elő, a kapott gél nagymértékű stabilitást mutat (több mint 2 év), reológiai és tixotrópiai tulajdonságai kedvezőek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha ilyen típusú gél előállításához dexketoprofen helyett dexketoprofen-trometamolt használunk, és az aminból csak annyit alkalmazunk, amennyi a gélképző anyag közömbösítéséhez szükséges, akkor bármilyen amint használunk, nem fordul elő kiválás. Közömbösítésre tehát aminok széles köre, pl. trietanol-amin, dietanol-amin vagy trometamin használható; homogenitás szempontjából és a kisebb toxicitás érdekében különösen célszerű és előnyös, hogyha a trometamint nemcsak a hatóanyag sójának képzéséhez, hanem közömbösítőszerként is használjuk.
A trometmain közömbösítőszerrel előállított dexketoprofen-trometamol-gél sokkal kevésbé fotoallergén, mint a szokványos gélek.
Dexketoprofen-trometamol-hatóanyagot akkor célszerű dietanol-aminnal vagy trietanol-aminnal együtt alkalmazni, ha a gél amintartalmát kívánjuk csökkenteni.
Az 1,5-4,5% dexketoprofen-trometamolt (mely
1-3% dexketoprofentartalomnak felel meg) tartalmazó gél előállítására szolgáló eljárás jellemzően a következő lépésekből áll: először egy diszperziót készítünk, mely 0,5-5% karbomert, 10-40% etanoit, 60-90% ásványi anyagoktól mentes vizet és adott esetben valamely alkalmas aromaesszenciát (0,05-0,5%) tartalmaz. Készítünk továbbá egy oldatot, mely a gél össztömegére számítva 1,5-4,5% dexketoprofen-trometamolt, a gél össztömegére számítva 0,5-3% alkalmas amint, pl. trometamint, trietanol-amint vagy dietanolamint, és a gél össztömegére számítva 4-10% ásványi anyagoktól mentes vizet tartalmaz. A diszperziót az oldathoz adjuk, majd a gélképződés lejátszódása után a pH értékét ellenőrizzük, hogy 5 és 7 között, előnyösen 6 és 6,5 között legyen. Végül a gélből a levegőt enyhe vákuumban eltávolítjuk.
Ha közömbösítőszerként trometamint használunk, a dexketoprofen-trometamolt in situ is előállíthatjuk. Ilyenkor az eljárás menete a következő: a gél össztömegére számítva 1-3% dexketoprofent tartalmazó oldatot készítünk az alkalmas aromaesszenciát (0,05-0,5%) is tartalmazó etanollal (25-40%), és az oldatot 0,5-5% karbomert tartalmazó vizes diszperzióhoz adjuk. Miután a kapott diszperziót megfelelően homogenizáltuk (15-30 perc), a diszperzióhoz trometamint adunk a dexketoprofennel ekvimoláris mennyiségben (0,5-1,5%), és végül a karbomert 0,5-3% fiziológiailag kompatibilis aminnal, pl. trietanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy trometaminnal pH=5-7 közötti, előnyösen 6-6,5 közötti érték eléréséig neutralizáljuk, majd a gélből a levegőt enyhe vákuumban eltávolítjuk.
A találmány szerinti gélek tárolási stabilitása szokásos körülmények között (15-35 °C) hosszú időn át fennmarad, ezek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatása kitűnő, és közvetlenül bőrön alkalmazva nem okoz észrevehető toxikus tünetet.
A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
Gél előállítása trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionát]-ból kiindulva és trometaminközömbösltőszert alkalmazva
200 literes, keverővei ellátott reaktorba 40,8 I etanoit, 0,1 kg alkalmas aromaesszenciát, 57,5 I ásványi anyagoktól mentes vizet és 1,5 kg karbomert mérünk be. A keveréket homogén diszperzióvá keverjük (15 perc). A kapott diszperzióhoz 1,4 kg trometamint, 1,85 kg trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionát]-ot és 5,65 I vizet tartalmazó oldatot adunk, és az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.
2. példa
Gél előállítása trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionát]-ból kiindulva és dietanol-aminközőmbösítőszert alkalmazva
200 literes, keverővei ellátott reaktorba 40,8 I etanoit, 0,1 kg alkalmas aromaesszenciát, 57,5 I ásványi anyagoktól mentes vizet és 1,5 kg karbomert mérünk be. A keveréket homogén diszperzióvá keverjük (15 perc). A kapott diszperzióhoz 1,04 kg dietanolamint, 1,85 kg trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)propionát]-ot és 6,01 I vizet tartalmazó oldatot adunk, és az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.
3. példa
Gél előállítása trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionát]-ból kiindulva és trietanol-aminközömbösítőszert alkalmazva
200 literes, keverővei ellátott reaktorba 40,8 I etanoit, 0,1 kg alkalmas aromaesszenciát, 57,5 I ásványi anyagoktól mentes vizet és 1,5 kg karbomert mérünk be. A keveréket homogén diszperzióvá keverjük (15 perc). A kapott diszperzióhoz 1,58 kg trietanolamint, 1,85 kg trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)propionát]-ot és 5,471 vizet tartalmazó oldatot adunk, és
HU 226 686 Β1 az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.
4. példa
Gél előállítása (+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)propionsavból kiindulva
1500 l-es, keverővei ellátott reaktorba 408 I etanolt,
12,5 kg (+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat és 10 1,0 kg alkalmas aromaesszenciát mérünk be, és az elegyet 15 percig keverjük. 15 kg karbomer és 5751 ásványi anyagoktól mentes víz felhasználásával erőteljes mechanikus keverés közben diszperziót készítünk, és a diszperziót a fenti oldathoz adjuk, majd a keveréket 15 keveréssel (20 perc) homogenizáljuk. Ezután a diszperzióhoz hozzáadjuk 21 kg trometamin 55,5 I ásványi anyagoktól mentes oldatát, és az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, 20 hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként [(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav trometaminsóját (dexketoprofen-trometamolt), valamely gélképző anyagot és közömbösítőszerként valamely gyógyászatilag elfogadható amint tartalmazó félszilárd gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a közömbösítésre használt amint, valamint a dexketoprofen-trometamol oldatát hozzáadjuk a gélképző anyagnak megfelelő oldó5 szerrel készült diszperziójához.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gélképző anyagként karboxi-vinil-polimert alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbösítőszerként dietanol-amint, trietanolamint vagy trometamint alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbösítőszerként trometamint alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-értéket 5-7-re állítjuk be.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-értéket 6-6,5-re állítjuk be.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a félszilárd gyógyászati készítmény gél vagy krém.
- 8. Dexketoprofen-trometamol-tartalmú félszilárd gyógyászati készítmény, mely gélképzö anyagot és közömbösítőszerként dietanol-amint, trietanol-amint és trometamint tartalmaz.25
- 9. A 8. igénypont szerinti félszilárd gyógyászati készítmény, mely közömbösítőszerként trometamint tartalmaz.
- 10. A 8. igénypont szerinti félszilárd gyógyászati készítmény, mely gélképző anyagként karboxi-vinil-poli30 mert tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701213A ES2124196B1 (es) | 1997-06-04 | 1997-06-04 | Procedimiento para la fabricacion de una forma farmaceutica semisolida conteniendo dexketoprofeno trometamol y su utilizacion en el tratamiento topico de la inflamacion. |
| PCT/EP1998/003333 WO1998055113A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-06-04 | Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002734A2 HUP0002734A2 (hu) | 2001-01-29 |
| HUP0002734A3 HUP0002734A3 (en) | 2003-05-28 |
| HU226686B1 true HU226686B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=8299560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002734A HU226686B1 (en) | 1997-06-04 | 1998-06-04 | Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0996437B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002502407A (hu) |
| KR (1) | KR100543558B1 (hu) |
| CN (1) | CN1195510C (hu) |
| AT (1) | ATE201137T1 (hu) |
| AU (1) | AU728442B2 (hu) |
| BG (1) | BG64299B1 (hu) |
| BR (1) | BR9810072B1 (hu) |
| CA (1) | CA2293589C (hu) |
| CU (1) | CU22866A3 (hu) |
| CZ (1) | CZ290118B6 (hu) |
| DE (1) | DE69800804T2 (hu) |
| DK (1) | DK0996437T3 (hu) |
| EA (1) | EA002026B1 (hu) |
| EC (1) | ECSP014108A (hu) |
| EE (1) | EE03905B1 (hu) |
| ES (2) | ES2124196B1 (hu) |
| GR (1) | GR3036319T3 (hu) |
| HK (1) | HK1027753A1 (hu) |
| HN (1) | HN2001000137A (hu) |
| HU (1) | HU226686B1 (hu) |
| ID (1) | ID26240A (hu) |
| NZ (1) | NZ501487A (hu) |
| PL (1) | PL190779B1 (hu) |
| PT (1) | PT996437E (hu) |
| SK (1) | SK284317B6 (hu) |
| TR (1) | TR199903018T2 (hu) |
| UA (1) | UA57075C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998055113A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19935159A1 (de) * | 1999-07-27 | 2001-02-22 | Schuster Wolfgang | Mittel zur Muskelentspannung |
| FR2797766B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2003-04-04 | Menarini France | Nouvelles formes topiques a consistance pateuse sous forme d'un gel distribue en doses |
| WO2013022410A2 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Mahmut Bilgic | Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen |
| ES2512497T1 (es) * | 2013-02-06 | 2014-10-24 | Galenicum Health S.L. | Proceso para preparar una composición farmacéutica estable que comprende dexketoprofeno trometamol |
| FR3024360A1 (fr) * | 2014-07-30 | 2016-02-05 | Pf Medicament | Emulsions aux stearates |
| RU2667465C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2018-09-19 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения |
| CN109303762A (zh) * | 2017-07-28 | 2019-02-05 | 韩美药品株式会社 | 含有酮洛芬的半固体制剂及其制备方法 |
| KR101935830B1 (ko) * | 2018-02-13 | 2019-01-07 | 주식회사 오스테오시스 | 외부역박동시스템과 그 제어방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2319340A1 (fr) * | 1975-07-28 | 1977-02-25 | Roussel Uclaf | Nouveau sel de l'acide a-methyl benzoyl-5 thiophene-2 acetique, procede de preparation et application a titre de medicament |
| IT1124398B (it) * | 1979-12-05 | 1986-05-07 | Menarini Sas | Utilizzazione della forma farmaceutica gel contenente acido 23 benzoilfenil propionico impiegabile in terapia per uso topico |
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| US4960892A (en) * | 1988-06-10 | 1990-10-02 | American Home Products Corporation | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents |
| US5091182A (en) * | 1990-07-23 | 1992-02-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dispensing units for ketorolac topical gel formlations |
| ES2058024B1 (es) * | 1992-11-10 | 1995-05-01 | Menarini Lab | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
-
1997
- 1997-06-04 ES ES009701213A patent/ES2124196B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-06 UA UA99116289A patent/UA57075C2/uk unknown
- 1998-06-04 CN CNB988057417A patent/CN1195510C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 EP EP98937444A patent/EP0996437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 AT AT98937444T patent/ATE201137T1/de active
- 1998-06-04 KR KR1019997011315A patent/KR100543558B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 CA CA002293589A patent/CA2293589C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 ES ES98937444T patent/ES2156446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 EE EEP199900556A patent/EE03905B1/xx unknown
- 1998-06-04 HU HU0002734A patent/HU226686B1/hu unknown
- 1998-06-04 JP JP50151599A patent/JP2002502407A/ja active Pending
- 1998-06-04 ID IDW991478A patent/ID26240A/id unknown
- 1998-06-04 SK SK1649-99A patent/SK284317B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 PL PL337156A patent/PL190779B1/pl unknown
- 1998-06-04 BR BRPI9810072-6A patent/BR9810072B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 CZ CZ19994313A patent/CZ290118B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 DE DE69800804T patent/DE69800804T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 AU AU86244/98A patent/AU728442B2/en not_active Expired
- 1998-06-04 WO PCT/EP1998/003333 patent/WO1998055113A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-04 EA EA199900998A patent/EA002026B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TR TR1999/03018T patent/TR199903018T2/xx unknown
- 1998-06-04 DK DK98937444T patent/DK0996437T3/da active
- 1998-06-04 PT PT98937444T patent/PT996437E/pt unknown
- 1998-06-04 NZ NZ501487A patent/NZ501487A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-25 BG BG103926A patent/BG64299B1/bg unknown
- 1999-11-30 CU CU1999212A patent/CU22866A3/es unknown
-
2000
- 2000-11-01 HK HK00106945A patent/HK1027753A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 HN HN2001000137A patent/HN2001000137A/es unknown
- 2001-06-29 EC EC2001004108A patent/ECSP014108A/es unknown
- 2001-08-03 GR GR20010401170T patent/GR3036319T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0101178B1 (en) | Topical anti-inflammatory compositions | |
| PT96550A (pt) | Processo para a libertacao percutanea de ibuprofeno utilizando gel hidro-alcoolico | |
| AU5906686A (en) | Pharmaceutical vehicles for reducing transdermal flux | |
| HU226686B1 (en) | Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol | |
| US4621075A (en) | Gel-form topical antibiotic compositions | |
| JP4442912B2 (ja) | 外用組成物 | |
| PL215221B1 (pl) | Kompozycja oparta na diklofenaku do miejscowego leczenia zaburzen czesci ustnej jamy gardla | |
| JP3608209B2 (ja) | クロタミトン配合外用剤 | |
| US4602040A (en) | Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition | |
| WO1988003799A1 (en) | Pharmaceutical vehicles for reducing transdermal flux | |
| EP2340016B1 (en) | Topical formulation of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
| JPH02221213A (ja) | 皮膚化粧料 | |
| JP2893807B2 (ja) | アズレン誘導体含有液剤 | |
| EP0492747A2 (en) | Pharmaceutical preparation for topical application | |
| MXPA99011180A (en) | Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol | |
| JPH10182458A (ja) | インドメタシン含有外用剤組成物 | |
| GB2236250A (en) | Ibuprofen solutions and topical compositions | |
| JP3313894B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JPH0832626B2 (ja) | アズレン系抗炎症剤 | |
| JP3464807B2 (ja) | 歯磨用組成物 | |
| CA1185184A (en) | Topical acylaminophenols | |
| JPH0354084B2 (hu) | ||
| EP0091519A1 (en) | Topical acylaminophenols |