CZ290118B6

CZ290118B6 - Způsob výroby farmaceutického prostředku

Info

Publication number: CZ290118B6
Application number: CZ19994313A
Authority: CZ
Inventors: Casellas David Mauleon; Benet Albert Palomer; Perez Luisa Garcia
Original assignee: Laboratorios Menarini S. A.
Priority date: 1997-06-04
Filing date: 1998-06-04
Publication date: 2002-06-12
Also published as: ES2124196B1; SK164999A3; ES2124196A1; AU728442B2; HN2001000137A; KR100543558B1; HUP0002734A2; ATE201137T1; PL337156A1; BG103926A; JP2002502407A; DE69800804T2; ECSP014108A; DK0996437T3; BR9810072A; CN1195510C; GR3036319T3; CN1259048A; EP0996437A1; BR9810072B1

Abstract

P°edkl dan °e en se t²k zp sobu v²roby polotekut ho farmaceutick ho prost°edku (gelu nebo kr mu), obsahuj c ho dexketoprofen trometamolu a r zn aminy jako neutraliza n inidla. Farmaceutick prost°edky z skan uv d n²m zp sobem jsou rovn p°edm tem p°edkl dan ho °e en a ukazuj v²hody, vypl²vaj c z jejich velk st losti p°i skladov n bez n padn²ch zm n vzhledu v²robku v ase, stejn jako z jejich mal²ch alergenn ch a fotoalergenn ch · ink . Tyto farmaceutick prost°edky jsou vhodn k m stn l b z n tliv²ch proces u lid .\

Description

Způsob výroby farmaceutického prostředku

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby polotekutého farmaceutického prostředku (gelu nebo krému), obsahujícího dexketoprofen trometamolu a různé aminy jako neutralizační činidla, k místní léčbě zánětlivých procesů u lidí. Farmaceutické prostředky získané uváděným způsobem jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu a ukazují výhody, vyplývající z jejich velké stálosti při skladování bez nápadných změn vzhledu výrobku v čase, stejně jako z jejich malých alergenních a fotoalergenních účinků.

Dosavadní stav techniky

Použití polotekutých prostředků (gelů nebo krémů) obsahujících nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID, non steroidal antiinflammatory agents), je v místní léčbě zánětlivých příznaků běžné.

Většina prostředků NSAID používaných v léčbě, například deriváty arylpropionové nebo aryloctové kyseliny, mají ve své struktuře kyselou funkční skupinu. Při výrobě gelů s těmito typy činidel NSAID lze použít jako želírovací činidla karboxyvinylové polymery (karbomer či karbopol®). Tyto polymery potřebují ke zvýšení viskozity a dosažení správného zželírování nutnou přítomnost neutralizační báze. K dosažení dobrého zželírování s tímto typem sloučenin má báze neutralizovat jak želírovací činidlo, tak i aktivní složku. Nejšířeji používanými bázemi pro tento účel jsou aminy, jako triethanolamin a diethanolamin. V nedávné době začal být jako neutralizační činidlo v přípravě gelů pro léčebné využití používán také tromethamin [DCI trometamol, 2-amino-2-hydroxyethyl-l,3-propandiol], a to vzhledem ke svým vhodným fyzikálně-chemickým charakteristikám, stejně jako vzhledem ke své nízké toxicitě (K.D. Bremecker, Pharm. Ind. 51(2), 199-202, 1989).

Tromethamin má ve srovnání s běžně používanými aminy, jako jsou triethanolamin a diethanolamin, významné výhody jak z fyzikálně chemického, tak i z toxikologického hlediska. Pokud se jedná o jeho fyzikálně chemické charakteristiky, tromethamin je slabě zásaditý (bazický polární amin (pK_b = 7,8), který vytváří pufrační roztoky přibližně o pH plazmy a je proto používán i jako isotonický roztok (Martindale, 31. vydání) a k regulování hodnoty pH v těle a v krvi během transfuzí. Z toxikologického hlediska bylo prokázáno, že triethanolamin a diethanolamin jsou potenciálně škodlivé, zejména pak karcinogenní sloučeniny jak u buněčných modelů in vitro (A. Santamaria se spol., Ecotoxicol. Environ. Saf. 34 (1), 56-58, 1996), tak i u hlodavců in vivo (Y. Konishi se spol., Fundament. Appl. Toxicol. 18 (1), 25-29, 1992; R.L. Melnick se spol., J. Appl. Toxicol. 14 (1), 1-9, 1994 a tamtéž 14 (1), 1-9, 1994), při orálním a místním použití. Z druhé strany, při začlenění do krémů a gelů, působí triethanolamin dráždivě reakce, vyplývající z jeho spojení s dalšími sloučeninami v prostředku, např. stearáty. Tyto sloučeniny působí u lidí silné podráždění (T.L. Batten se spol., Contact Dermatitis 30, 159-161, 1994). Naopak tromethamin snižuje nebo odstraňuje jakékoli riziko vytvoření karcinogenních nitrosoaminů (K.D. Bremecker, Pharm. Ind. 51 (2), 199-202, 1989) tím, že jako primární amin vytváří nestálé nitrosoaminy, které se rozkládají v přítomnosti nitrozačního činidla. Kromě toho se tromethamin samotný používá jako lék u syndromů dechové a metabolické acidózy (US lékopis XXIII a Evropský lékopis, 3. vydání).

V literatuře byla popsána příprava farmaceutických prostředků s obsahem tromethaminu pro orální podávání nesteroidních protizánětlivých činidel (NSAID). V těchto prostředcích se léčebné činidlo, například diflunisal, smísí s tromethaminem a požadovanými adjuvantními činidly (A. Phillips, EP 293 529, 1988), nebo se použije sůl léčebného činidla, např. dexketoprofen tro

-1 CZ 290118 B6 metamolu, což zlepšuje orální absorpční rychlost léku stejně jako nástup jeho analgetického působení.

Jak bylo výše uvedeno, tromethamin byl v nedávné době používán také jako neutralizační činidlo při přípravě gelů pro léčebné účely. Fyzikální charakteristiky výsledných farmaceutických prostředků jsou, pokud se jedná o hodnotu pH, viskozitu, organoleptické charakteristiky a stálost při skladování, podobné charakteristikám, získaným za použití triethanolaminu (H. Kim se spol., JP 07 309 938, 1995 a S. Tamburick se spol., Pharm. Res. 13,279-83, 1996). Kromě toho použití tromethaminu jako neutralizačního činidla umožňuje, vzhledem k jeho nízké zásaditosti, přidat 10 amin ve větším množství než stechiometrickém. V důsledku toho se neprojeví oblast maximální viskozity po přidání stechiometrického množství aminu, jak je tomu při použití triethanolaminu nebo diethanolaminu, ale až po přidání většího množství aminu a pufrační síla výsledného prostředkuje mnohem vyšší (K.D. Bremecker, Pharm. Ind. 51 (2), 199-202,1989). Tromethamin byl v polotekutých farmaceutických prostředcích (gelech a liposomech) používán k léčbě akné 15 a lupénky (P.M. Charu, WO 95 33 489, 1995 a J.-C. Hager, DE 4 322 158, 1995), v oxytocinických gelech s obsahem prostaglandinů E, A a F2a (M. Kravciv se spol., CS 276 067, 1992 a CS 277 720, 1993) a společně se salicylovou a nikotinovou kyselinou v mastech k analgetické místní léčbě svalových bolestí revmatického a artritického původu či bolestí po atletickém tréninku (GB 1 106 580, 1968). Konečně popsány byly i polotekuté farmaceutické prostředky 20 s obsahem ketorolakové tromethaminové soli pro podávání této sloučeniny ve formě gelové zubní pasty (P. F. Cavanaugh s spol., WO 96 28 144 Al, 1996) nebo ústní vody pro vyplachování (P.F. Cavanaugh se spol., Inflammopharmacology 3 (4), 313, 1995 a G.R. Kelm se spol., J. Pharm. Sci. 85 (8), 842, 1996) při léčbě periodontitidy a jiných lícních onemocnění.

Podstata vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu je tedy získání gelů analgetického a protizánětlivě působícího léku dexketoprofenu trometamolu, vykazujícího naprostou stálost při skladování bez znatelných 30 změn vzhledu výrobku v průběhu času.

Podle dosavadních znalostí může být polyakrylový gel arylpropionové kyseliny připraven, vycházejíce z aktivní látky jako volné kyseliny, jejím rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol a přidáním k dispersi, tvořené karbomerem a vodou; nakonec pak jejím neutralizová35 ním fyziologicky slučitelným aminem, jako je triethanolamin, diethanolamin, či tromethamin, k získání požadovaného gelu. Dexketoprofenový gel (v koncentraci mezi 1 a 3 %), připravený tímto způsobem za použití triethanolaminu či diethanolaminu jako požadovaného aminu, má sklon být po jednom až šesti měsících zakalený vzhledem ke srážení aktivní látky jako takové nebo v podobě soli s neutralizačním aminem. Toto srážení je ještě zjevnější při teplotách nižších 40 než 20 °C, což jsou teploty často odpovídající obvyklým podmínkám při skladování.

Podle předkládaného vynálezu, používajícího jako neutralizační činidlo konkrétně tromethamin, nenastává žádné srážení, čímž se získává vysoce stálý (více než 2 roky) gel a s výhodnými Theologickými a tixotropními charakteristikami.

Pokud se tento typ gelů vyrábí za použití dexketoprofenu trometamolu jako aktivní látky namísto dexketoprofenu a aminu je množství právě jen nezbytné k neutralizaci želírovacího činidla, není překvapivě pozorováno srážení s žádným s použitých aminů. Jako neutralizační činidla mohou být použity nejrůznější aminy, jako triethanolamin, diethanolamin, tromethamin, přičemž zvláště 50 upřednostňovaným a výhodným je použití tromethaminu rovněž jako neutralizačního činidla vzhledem k homogennosti s aminem tvořícím sůl s aktivní látkou a především vzhledem k uplatnění nižší toxicity.

Dexketoprofen-trometamolový gel připravený s tromethaminem se projevil jako podstatně slabší 55 fotoalergen než běžné gely.

-2CZ 290118 B6

Použití dexketoprofenu trometamolu jako léčebného činidla spolu s diethanolaminem či triethanolaminem může být uvažováno, pokud je žádoucí snížit obsah aminu v gelu.

Způsob výroby gelu obsahujícího dexketoprofen trometamolu v koncentraci mezi 1,5 a 4,5 % (odpovídající 1 až 3 % dexketoprofenu) typicky zahrnuje nejprve vytvoření disperze, obsahující 0,5 až 5 % karbomeru, 10 až 40% ethanolu a 60 až 90% demineralizované vody, volitelně v přítomnosti vhodné silice (0,05 až 0,5 %). Tato disperze se poté přidá k roztoku obsahujícímu dexketoprofen trometamolu (od 1,5 do 4,5 % celkového množství gelu) a vhodný amin (od 0,5 do 3,0 % celkového množství gelu) jako je tromethamin, triethanolamin či diethanolamin, v demineralizované vodě (10 až 40 % vzhledem k celkovému množství gelu). Po správném zželírování se pak zkontroluje, aby hodnota pH byla v rozmezí 5 až 7 a lépe 6 až 6,5. Nakonec se gel za použití mírného vakua odvzdušní.

Pokud se jako neutralizační činidlo použije tromethamin, může být dexketoprofen trometamolu připraven také in šitu. V takovém případě postup sestává z přípravy 1 až 3% roztoku dexketoprofenu (vzhledem k celkovému množství gelu) v ethanolu (25 až 40 %) obsahujícím vhodnou silici (0,05 až 0,5 %) a tento roztok se poté přidá k disperzi 0,05 až 5% karbomeru ve vodě. Po uplynutí vhodné doby pro správnou homogenizaci dřívější disperze, 15 až 30 minut, se přidá tromethamin v ekvimolámím množství vzhledem k dexketoprofenu (mezi 0,5 a 1,5 %) a nakonec se karbomer neutralizuje 0,5 až 3 % fyziologicky slučitelného aminu, jako je triethanolamin, diethanolamin či tromethamin k úpravě pH na hodnotu 5 až 7 a lépe 6 až 6,5. Nakonec se gel za použití mírného vakua odvzdušní.

Gely podle vynálezu mají dlouhotrvající stálost při skladování za obvyklých podmínek (15 až 35 °C) po dlouhé časové období a vykazují vynikající protizánětlivé a analgetické působení, aniž by vyvolávaly znatelné toxické účinky při přímém nanášení na kůži.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále dokreslují způsob podle vynálezu.

Příklad 1

Příprava gelu, vycházející (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionátu tromethaminu a využívající jako neutralizační činidlo tromethamin

Reakční doba o obsahu 200 1, doplněná míchadlem, se naplní 40,8 1 ethanolu, 0,1 kg vhodné silice, 57,5 1 demineralizované vody a 1,5 kg karbomeru. Směs se míchá ke vzniku homogenní disperze (15 minut). Výsledná disperze se přidá k roztoku 1,4 kg tromethaminu, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)-propionátu tromethaminu a 5,65 1 vody a míchá se k dosažení úplného začlenění (15 minut). Po této době se míchání zastaví a zkontroluje se, že hodnota pH leží v rozmezí od 6 do 6,5 . Nakonec se gel za použití mírného vakua odvzdušní.

Příklad 2

Příprava gelu, vycházející (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionátu tromethaminu a využívající jako neutralizační činidlo diethanolamin

Reakční doba o obsahu 200 1, doplněná míchadlem, se naplní 40,8 1 ethanolu, 0,1 kg vhodné silice, 57,5 1 demineralizované vody a 1,5 kg karbomeru. Směs se míchá ke vzniku homogenní disperze (15 minut). Výsledná disperze se přidá k roztoku 1,04 kg diethanolaminu, 1,85 kg

-3CZ 290118 B6 (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)-propionátu tromethaminu a 6,01 1 vody a míchá se k dosažení úplného začlenění (15 minut). Po této době se míchání zastaví a zkontroluje se, že hodnota pH leží v rozmezí od 6 do 6,5. Nakonec se gel za použití mírného vakua odvzdušní.

Příklad 3

Příprava gelu, vycházející (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionátu tromethaminu a využívající jako neutralizační činidlo triethanolamin

Reakční doba o obsahu 200 1, doplněná míchadlem, se naplní 40,8 1 ethanolu, 0,1 kg vhodné silice, 57,5 1 demineralizované vody a 1,5 kg karbomeru. Směs se míchá do vzniku homogenní disperze (15 minut). Výsledná disperze se přidá k roztoku 1,58 kg triethanolaminu, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)-propionátu tromethaminu a 5,47 1 vody a míchá se k dosažení 15 úplného začlenění (15 minut). Po této době se míchání zastaví a zkontroluje se, že hodnota pH leží v rozmezí od 6 do 6,5. Nakonec se gel za použití mírného vakua odvzdušní.

Příklad 4

Příprava gelu, vycházející (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny

Reakční nádoba o obsahu 1500 1, doplněná míchadlem, se naplní 408 1 ethanolu, 1,0 kg vhodné silice a 12,5 kg (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny. Směs se míchá 15 minut. Poté 25 se přidá k disperzi karbomeru (15 kg) a demineralizované vody (575 1), připravené smícháním těchto dvou složek a jejich důkladným promícháním pomocí mechanického míchadla. Výsledná disperze se míchá k dosažení úplné homogenizace (20 minut), následně se přidá k roztoku tromethaminu (21 kg) v demineralizované vodě (55,5 1) a míchá až do dosažení úplného začlenění (15 minut). Po této době se míchání zastaví a zkontroluje se, že hodnota pH leží v rozmezí 30 od 6 do 6,5. Nakonec se gel za použití mírného vakua odvzdušní.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby polotekutého farmaceutického prostředku, obsahujícího tromethaminovou sůl (dexketoprofen trometamolu) kyseliny (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové jako léčebné

40 činidlo, želírovací činidlo a farmaceuticky přijatelný amin jako neutralizační činidlo, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku neutralizačního aminu a dexketoprofenu trometamolu do disperze želírovacího činidla ve vhodném rozpouštědle.
2. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, 45 že želírovacím činidlem je karboxyvinylový polymer.
3. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že neutralizační činidlo se zvolí z diethanolaminu, triethanolaminu a tromethaminu.

50
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 3, vyznačující se tím, že neutralizačním činidlem je tromethamin.
5. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v y z n a čující se tím, že hodnota pH se upravuje tak, aby ležela v rozmezí 5 až 7.

-4CZ 290118 B6
6. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 5, vyznačující se tím, že hodnota pH se upravuje tak, aby ležela v rozmezí 6 až 6,5.
7. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v y z n a čující se tím, že polotekutým prostředkem je gel nebo krém.
8. Polotekutý farmaceutický prostředek dexketoprofenu trometamolu, vyznačující se t í m , že obsahuje želírovací činidlo a neutralizační činidlo zvolené z diethanolaminu, triethanolaminu a tromethaminu.
9. Polotekutý farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že neutralizačním činidlem je tromethamin.
10. Polotekutý farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že želírovacím činidlem je karboxyvinylový polymer.