HU226007B1 - Microballons filled with air or gas, coated with polymeric membrane, usable for diagnostic purposes, as well as process for producing same - Google Patents
Microballons filled with air or gas, coated with polymeric membrane, usable for diagnostic purposes, as well as process for producing same Download PDFInfo
- Publication number
- HU226007B1 HU226007B1 HU9101646A HU9101646A HU226007B1 HU 226007 B1 HU226007 B1 HU 226007B1 HU 9101646 A HU9101646 A HU 9101646A HU 9101646 A HU9101646 A HU 9101646A HU 226007 B1 HU226007 B1 HU 226007B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polymer
- membrane
- microspheres
- phase
- hydrophobic
- Prior art date
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 32
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 81
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 59
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 55
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 42
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011806 microball Substances 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 9
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 8
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000011325 microbead Substances 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 abstract description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 carbonate compound Chemical class 0.000 description 13
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFRKSDZMZHIISH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylhexane Chemical compound CCCC(CC)CC SFRKSDZMZHIISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 3MC7 Natural products CCCCC(C)CC LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptane Chemical compound CCCC(C)CCC CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical class CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011265 2D-echocardiography Methods 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920004937 Dexon® Polymers 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDQPCIQCXRBQP-UHFFFAOYSA-M Fenaminosulf Chemical compound [Na+].CN(C)C1=CC=C(N=NS([O-])(=O)=O)C=C1 IWDQPCIQCXRBQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013007 heat curing Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005605 isobutyric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OMMLUKLXGSRPHK-UHFFFAOYSA-N tetramethylbutane Chemical compound CC(C)(C)C(C)(C)C OMMLUKLXGSRPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
Description
A találmány polimerrel burkolt, levegővel vagy gázzal töltött mikroballonokra vonatkozik, amelyek a következő lépésekkel állíthatók elő:
1) egy hidrofób szerves fázist vizes fázisban emulgeálunk, és ezáltal az említett vizes fázisban az említett hidrofób fázis cseppecskéiből „olaj a vízben emulziót képzünk;
2) az említett emulzióhoz a vizes fázisban oldhatatlan illékony oldószerben oldott legalább egy polimert adagolunk, és ezáltal a cseppecskék körül az említett polimerréteget alakítjuk ki;
3) az illékony oldószert eltávolítjuk, és ezáltal kiváltjuk a cseppecskékre határfelületi kicsapódással a polimer lerakódását, és az említett polimer membrán által kapszulázott említett hidrofób fázis magját tartalmazó buborékokat alakítunk ki, amely buborékok az említett vizes fázissal szuszpenziót alkotnak;
4) az említett szuszpenziót fagyasztva szárítás körülményeinek tesszük ki; ahol az említett hidrofób fázist úgy választjuk meg, hogy a vizes fázissal lényegében egyidejűleg párologjon el, és levegővel vagy gázzal cserélődjön ki, ily módon száraz, szabadon folyó, könnyen diszpergálható mikroballonokat kapunk;
5) ahol az említett polimert az említett hidrofób fázisban feloldhatjuk, így a 2) és 3) lépést elhagyhatjuk, és a polimer membrán a 4) lépés során határfelületi kicsapatással alakul ki.
A mikroballonok vizes közegben diszpergálva vagy szuszpendálva, élő szervezetbe orálisan, rektálisan, uretrálisan vagy injekció formájában adagolva, diagnosztikai célokra, mint például ultrahang-echográfíás képalkotásra használhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás fenti mikroballonok előállítására.
A találmány tárgyköréhez tartozik a fenti mikroballonokat tartalmazó, pácienseknek, diagnosztikai célra közvetlenül adagolható, stabil vizes szuszpenzió is.
Jól ismert, hogy folyadékban szuszpendált levegő vagy valamilyen gáz mikrotestei vagy mikrogömböcskéi, mint például mikrobuborékok vagy mikroballonok, az echográfiában különösen hatásos ultrahang-visszaverők. „Mikrobuborék” alatt vivőfolyadékban szuszpendált levegő- vagy gázmikrogömböket értünk, amelyek általában a vivőfolyadékban levegő vagy gáz diszpergálásával keletkeznek. A vivőfolyadék előnyösen felületaktív anyagokat vagy tenzideket is tartalmaz a buborékok felületi tulajdonságainak, illetve stabilitásának a szabályozására. A mikrobuborékokban a gáz-folyadék határfelület a vivőfolyadék lazán kötött molekuláiból áll. „Mikrokapszulák vagy „mikroballonok alatt valamilyen határolóanyaggal vagy burkolóanyaggal - amelynek molekulái nem azonosak a vivőfolyadék molekuláival -, mint például egy polimer membránfallal burkolt levegővagy gáztesteket értünk. Mind a mikrobuborékok, mind a mikroballonok hatásosan alkalmazhatók ultrahangos vizsgálat kontrasztanyagaként. Például gázmikrobuborékok vagy -mikroballonok (méret: 0,5-10 μτη) vivőfolyadékkal alkotott szuszpenzióját injekció formájában élő szervezetek véráramába juttatva, azok nagymértékben elősegítik az ultrahang-echográfiás képalkotást, és lehetővé teszik a belső szervek ultrahangos képi megjelenítését. Az anyagcsere- és keringési rendszerek elemeiről, valamint a belső szervekről kapott kép nagy segítség az orvosi diagnosztikában, mint például a kardiovaszkulárís és egyéb betegségek detektálásában. Az echográfiában használható injektálható vivőfolyadékmikrobuborék szuszpenziót a következő módokon állíthatjuk elő:
- folyadékban nyomás alatt feloldott gáz felszabadításával;
- gáz formájú terméket eredményező kémiai reakcióval;
- levegőt vagy gázt fogva tartó vagy felületén abszorbeáló, a vivőfolyadékban oldódó vagy oldhatatlan, szilárd anyag és folyadék összekeverésével.
Az US-A-4 466 442 (Schering) számú szabadalmi leírásban számos különböző eljárást ismertetnek sterilizált injekció formájában adagolható folyadékban mikrobuborékszuszpenziók előállítására, stabilizátorként (a) egy vivőfolyadékban (vizes) oldott tenzid- (felületaktív anyag) oldatot és (b) egy viszkozitást növelő anyag oldatát alkalmazva.
A buborékok előállítására az alábbi módszereket ismertetik: az (a) és (b) oldatok, valamint levegő keverékét egy kis nyíláson át nagy sebességgel átáramoltatják;
vagy használat előtt az (a) oldatot egy fiziológiailag megfelelő gázzal együtt a (b) oldatba fecskendezik;
vagy az (a) oldatba egy savat, a (b) oldatba egy karbonátvegyületet adagolnak, majd a két oldatot közvetlenül a használat előtt összekeverik; így a sav és a karbonátvegyület reakciójából szén-dioxid-buborékok képződnek;
vagy (a) és (b) oldatok elegyébe tárolás alatt túlnyomásos gázt vezetnek, mely gáz a befecskendezés alatt mikrobuborékok formájában szabadul fel.
A mikrobuborékok hátrányos tulajdonsága, még stabilizátorok jelenlétében is, hogy általában rövid élettartamúak. Az EP-A-131 540 (Schering) számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a mikrobuborékszuszpenziót úgy állítják elő, hogy egy stabilizált, injekció formájában adagolható vivőfolyadékot, mint például fiziológiailag megfelelő vizes sóoldatot, vagy cukrot, mint például maltóz, dextróz, laktóz és galaktóz oldatát ugyanezen cukrok szilárd, levegőt fogva tartó részecskéivel (0,1-1 pm) keverik össze. A vivőfolyadék-buborék szuszpenzió kialakítása céljából a folyadékot és a szilárd komponenst steril körülmények között néhány másodpercen át összekeverik. A kapott szuszpenziót azonnal fel kell használni, azaz az echográfiás méréshez 5-10 percen belül injekció formájában be kell adagolni. A buborékok rövid élettartama miatt az idő múlásával a buborékkoncentráció olyan kicsi lesz, hogy a szuszpenzió gyakorlatilag használhatatlanná válik.
A mikrobuborékok nem megfelelő mérete megakadályozza az echográfiai célokra történő használatukat. Közismert, hogy a kis vérereken könnyen átáramoltatható mikrobuborékok mérete 0,5-10 pm között van; a
HU 226 007 Β1 nagyobb buborékoknál fennáll az a veszély, hogy összetapadnak, rögöt képeznek, és ennek következtében embólia alakulhat ki. Például az US-A-4 466 442 (Schering) számú szabadalmi leírásban ismertetett buborékszuszpenziókban - amelyeket úgy állítanak elő, hogy felületaktív anyagok, mint például lecitin, zsírsavak és zsíralkoholok poli(oxi-etilén)-nel és poli(oxi-etilén)-nel kapcsolt poliolokkal, mint például szorbitollal, glikolokkal és glicerinnel alkotott észterei és éterei, koleszterin vagy poli(oxi-etilén)—poli(oxi-propilén) polimerek vizes oldatát alaposan összerázzák viszkozitásnövelő és stabilizálóvegyületek, mint például mono- és poliszacharidok (glukóz, laktóz, szacharóz, dextrán, szorbitol); poliolok, mint például glicerin, poliglikolok; és polipeptidek, mint például proteinek, zselatin, oxi-polizselatin és plazmaprotein oldatával - a mikrobuborékoknak csak 50%-a 40-50 μπη alatti, aminek következtében ezen szuszpenziók számos echográfiás felhasználásra alkalmatlanok.
Fenti hátrányok kiküszöbölése céljából fejlesztették ki az alábbiakban ismertetett mikrokapszulákat vagy mikroballonokat. Amint a fentiekben kifejtettük, a mikrobuborékoknak csak egy anyagtalan, gyorsan eltűnő burkolata van, azaz egy olyan folyadékfallal vannak körülvéve, amely folyadéknak a felületi feszültsége felületaktív anyagokkal van módosítva, míg a mikroballonoknak vagy mikrokapszuláknak valódi, a vivőanyagtól eltérő anyagú burkolatuk van, mint például meghatározott mechanikai szilárdsággal rendelkező polimer membrán, Másképpen kifejezve, ezek szilárd anyagú mikrogömbök, amelyekbe a levegő vagy gáz többé-kevésbé szorosan be van zárva.
Az US-A-4 276 885 (Tickner és társai) számú szabadalomban ultrahangkép kialakításában használható, gázt magába záró felületi membrános mikrokapszulákat ismertetnek. A membrán nem toxikus, nem antigén szerves molekulákból épül fel. A leírás szerint a mikrobuborékok a buborékok egybeolvadásának ellenálló zselatinmembránt tartalmaznak, és méretük előnyösen 5-10 pm. Ezeknek a mikrobuborékoknak a membránja az echográfiai mérésekhez megfelelően stabil, bár a leírás szerint egy idő múlva a bennük lévő gáz a véráramba beoldódik, és így a buborékok fokozatosan eltűnnek. A jelenséget valószínűleg a zselatin lassú feloldódása okozza. Használat előtt a mikrokapszulákat zselatinoldatban tárolják, a zselatint viszont az injekcióval történő adagolása előtt fel kell melegíteni és megolvasztani, hogy folyékonnyá váljon.
Az US-A-4 718 433 (Feinstein) számú szabadalmi leírásban zselatin nélküli, javított tárolási stabilitású mikrogömböket ismertetnek. A mikrogömböket viszkózus proteinoldatok, mint például 5 tömeg%-os szérumalbumin ultrahangos kezelésével (530 kHz) állítják elő. A mikrogömbök átmérője 2-20 pm, előnyösen 2-4 pm. Az ultrahangos kezelés után a membránt képző protein denaturálásával stabilizálják a mikrogömböket. A denaturálást például kémiai módszerrel, mint például formaldehiddel vagy glutáraldehiddel történő reagáltatással végzik. Az ily módon kapott stabil mikrogömbök koncentrációja a 2-4 pm méretnél körülbelül 8*10® gömb/ml; a 4-5 pm-nél körülbelül 10® gömb/ml és az 5-6 pm méretnél kisebb, mint 5*10® gömb/ml. Ezek a mikrogömbök 48 órán át vagy még hosszabb időn át is stabilak, és intravénás injekcióval történő bevitel után segítségükkel a bal szívkamráról megfelelő képet kapnak. Például ha albumin ultrahangos kezelésével kapott mikrobuborékokat egy perifériás érbe injekcióznak, azok képesek a pulmonáris rendszeren áthaladni. Ez a bal kamra üreg, valamint a szívizomszövetek echokardiografikus opálosodását eredményezi. Hátrányos, hogy a proteinmembrán denaturálásával tömör, porozitásmentes membránt kapnak, valamint az, hogy a páciensek proteinekre (például albuminra) érzékenysége esetén a készítmény nem alkalmazható.
Az EP-A-324 938 (Vidder) számú szabadalmi leírásban ultrahang-echográfiás vizsgálathoz használható olyan javított tulajdonságú mikroballonokat tartalmazó injekció formájában adagolható oldatokat ismertetnek, amelyekben 10 pm-nél kisebb méretű, levegővel töltött proteinnel burkolt mikrogömbök koncentrációja nagy (nagyobb, mint 10® gömb/ml), és a mikrogömbök élettartama néhány hónap vagy még több. Ezen mikroballonok vizes szuszpenzióját denaturált proteinoldatok, mint például humán szérumalbimun ultrahangos kavitációjával állítják elő. Hátrányos, hogy az előállítás során a membránképző proteinek bizonyos mértékű habosodása és a hab hő hatására bekövetkező keményedése is végbemegy. Az eljárásban egyéb proteinek, mint például hemoglobin vagy kollagén is használhatók.
M. A. Wheatley és társai, a Biomaterials 11 (1990), 713-717 oldal, irodalmi helyen alginát ionotropikus gélesítésével polimer bevonatú mikrogömbök előállítását ismertetik. A szerzők számos módszert ismertetnek a mikrokapszulák előállítására. Az egyik eljárás szerint egy légfúvókában egy tűn keresztül alginátoldatot hajtanak át, ily módon naszcensz levegővel töltött kapszulák permetjét kapják. A kapszulákat 1,2 tömeg%-os vizes kalclum-klorld-oldatban keményítik.
Egy másik módszer szerint egy hármas osztású fej alkalmazásával gázbuborékokat juttatnak az éppen kialakuló kapszulákba, azaz a levegőt egy központi kapillárison átfúvatják, mialatt az alginátoldatot a kapillárist koaxiálisán körülvevő vastagabb csőben hajtják keresztül, és az ezt a csövet körülvevő köpenybe pedig steril levegőt folyatnak. Egy harmadik eljárás szerint is a permetképzés előtt gázt zárnak alginátoldatba homogenizátor vagy ultrahangos kezelés alkalmazásával. Az ily módon előállított mikroballonok átmérője 30-100 pm közötti, mely méret meghaladja azt a nagyságot, amely a tüdőkapilláriákba történő bejuttatáshoz megfelelő.
Az EP-A-324 938 számú szabadalmi leírásban tárolás folyamán stabil mikroballonszuszpenziókat ismertetnek. Ezek a készítmények a folyékony vivőfázist már tartalmazzák, ami előnyös, hiszen a használat előtt nem kell a szuszpenziót külön elkészíteni. Hátrányos viszont, hogy a bennük lévő protein érzékenyebb páciensek esetében allergiás reakciót válthat ki. A membránanyag rendkívül nagy erőssége és stabilitása is hát3
HU 226 007 Β1 rányos, mivel például a membránok ridegségük miatt nem bírják ki a hirtelen nyomásváltozást, aminek akkor vannak kitéve, amikor a mikrogömbök a véráramban közlekednek, ahol a szívverés nyomásváltozást okoz. így az ultrahangvizsgálatoknál a mikrogömbök egy része szétpattan, ami a kép reprodukálását lehetetlenné teszi. A fenti mikroballonok orális adagolásnál sem használhatók, mivel a gastrointestinalis szervekben jelen lévő emésztőenzimekkel szemben nem rezisztensek. Fentieken kívül a membránok merevsége azért is hátrányos, mert ismert az is, hogy a rugalmas fallal rendelkező mikrogömbök hangvisszaverése jobb, mint a merev falú mikrogömböké. Injekciós adagolásnál továbbá hátrányos, hogy a mikrogömbök falát alkotó anyag túl nagy stabilitása következtében lassú a szervezetben a vizsgálat alatti biodegradációs folyamat, ami anyagcsere-problémákat okozhat. így sokkal célszerűbb lágy és elasztikus membránnal - mely a nyomásváltozást átmeneti deformálódással tudja követni, és rendelkezik a fokozott ultrahang-visszaverő tulajdonsággal (echogenitás) - burkolt nyomásálló mikroballonokat kifejleszteni. Az is látható, hogy célszerű olyan mikroballonokat kifejleszteni, amelyeknek biológiai úton történő lebomlása, az emésztőrendszerben való lebomlás kivételével, szabályozható, így például faluk a biológiai folyadékok lassú penetrációját biztosító szabályozott mikroporozitású féligáteresztő biológiai úton lebontható polimerekből készül.
Az EP-A-123235 (Hilmann és munkatársai) számú szabadalmi leírásban cukrokkal, cukoralkoholokkal, sókkal és szilárd felületaktív anyagokkal, mint például lecitinnel, poli(oxi-etilén)—poli(oxi-propilén)-nel, zsírsavakkal stb. stabilizált gázmikrobuborékok szuszpenzióját tartalmazó kontrasztanyagot ismertetnek. A leírásban arra tanítanak, hogy a cukrok, cukoralkoholok és sók stabilizálóhatását felületaktív anyagok hozzáadásával lehet növelni. A leírásban olyan ultrahang-kontrasztanyagot írnak le, amely félig szilárd vagy folyadék felületaktív anyag mikrorészecskékből, egy szilárd nem felületaktív anyagból és gázmikrobuborékokból álló keveréket tartalmaz. Az ismertetett mikrorészecskék glicerinből, polietilénglikol-származékokból, lecitinből, zsírsavakból, zsíralkoholokból, ciklodextrinből, mono-, di- és triszacharidból, galaktózból, laktózból stb. készülnek. A mikrobuborékokat a mikrorészecskék stabilizálják. Hátrányos, hogy a mikrobuborékok rövid élettartamúak, a kezdeti buborékszám rosszul reprodukálható, és a mikrobuborékok kezdeti koncentrációja alacsony.
A WO 89/06978 (Stein és munkatársai) számú szabadalmi leírásban amilózt vagy szintetikus biológiailag lebontható polimert és egy 60 °C alatti forráspontú gázés/vagy folyadékot tartalmazó mikrorészecskékből álló ultrahang-kontrasztanyagot, a mikrorészecskék előállítására szolgáló eljárást és ezeknek diagnosztikai vagy terápiás anyagokként való használatát ismertetik. A leírás nem ad azonban kitanítást adott méretű és azonos szerkezetű mikroballonok készítésére, hiszen porózus, utólagos őrléssel beállítható méretű mikrorészecskék előállítását tárgyalja. Hátrányos továbbá, hogy a készítmény echogenicitása gyenge.
A DE 4004430 (Albayrak és munkatársai) számú szabadalmi leírásban polimerizálható aldehidekből (mint a poliakrolein vagy az akrolein) felépített biológiailag lebontható polimerekből álló mikrorészecskéket ismertetnek. A leírás szerinti mikrorészecskék nem gömb alakú, homogén és üreges mikroballonok, hanem inkább „mikroszivacsos” szerkezetű mikrorészecskék, így az echogenicitásuk gyengébb. Poliakrolein vagy akrolein használata továbbá toxikus is lehet.
Az US 4438239 (Rembaum és munkatársai) számú szabadalmi leírásban egymáshoz illeszkedő, érintőleges, különálló és azonos, előnyösen 10-200 nm átmérőjű mikrogömbökből álló réteggel borított szintetikus szerves gyantát ismertetnek. A mikrogömbök egy 4-20 szénatomos telítetlen aldehid addíciós polimerizációval készült polimerek, melyek a szubsztráthoz kovalensen vannak kötve nagy energiájú sugárzással történő ojtással. A mikrorészecskék nem gömb alakú, homogén és üreges mikroballonok, hanem inkább „mikroszivacsos” szerkezetű mikrorészecskék, így az echogenicitásuk gyengébb. Az említett mikrorészecskék továbbá nem alkalmasak kontrasztanyagnak, ugyanis a mikrogömbök a hordozóhoz vannak kötve.
Célul tűztük ki, hogy a fenti hátrányos tulajdonságoktól mentes, a fent felsorolt előnyökkel rendelkező mikroballonokat dolgozzunk ki.
A találmány tárgya levegővel vagy gázzal töltött polimer membránt tartalmazó mikronos vagy szubmikronos mikroballonok, amelyek folyékony vivőanyagban szuszpendálva, humán vagy állati szervezetbe adagolva diagnosztikai célokra, előnyösen ultrahangechográfiás képalkotásra használhatók, és amelyeknek a membránját alkotó polimer szintetikus, deformálható, rugalmas és határfelületre lerakódni képes polimer, amelyek a következő lépésekkel állíthatók elő:
1) egy hidrofób szerves fázist vizes fázisban emulgeálunk, és ezáltal az említett vizes fázisban az említett hidrofób fázis cseppecskéiből „olaj a vízben” emulziót képzünk;
2) az említett emulzióhoz a vizes fázisban oldhatatlan illékony oldószerben oldott legalább egy polimert adagolunk, és ezáltal a cseppecskék körül az említett polimerréteget alakítjuk ki;
3) az illékony oldószert eltávolítjuk, és ezáltal kiváltjuk a cseppecskékre határfelületi kicsapódással a polimer lerakódását, és az említett polimer membrán által kapszulázott említett hidrofób fázis magját tartalmazó buborékokat alakítunk ki, amely buborékok az említett vizes fázissal szuszpenziót alkotnak;
4) az említett szuszpenziót fagyasztva szárítás körülményeinek tesszük ki; ahol az említett hidrofób fázist úgy választjuk meg, hogy a vizes fázissal lényegében egyidejűleg párologjon el, és levegővel vagy gázzal cserélődjön ki, ily módon száraz, szabadon folyó, könnyen diszpergálható mikroballonokat kapunk;
5) ahol az említett polimert az említett hidrofób fázisban feloldhatjuk, így a 2) és 3) lépést elhagyhatjuk, és a polimer membrán a 4) lépés során határfelületi kicsapatással alakul ki.
HU 226 007 Β1
A találmány szerinti mikroballonok száraz, különálló, a folyékony vivőanyaggal összekeverve azonnal diszpergálódó ballonok.
Bár a találmány szerinti mikroballonokat bizonyos polimerek alkalmazásával általában viszonylag rövid élettartamúra, azaz biológiai úton lebonthatóvá készítjük, hogy az alkalmazásuknál anyagcsere-problémák ne lépjenek fel, ez a tulajdonság (amit az előállítási paraméterekkel lehet szabályozni) nem jelent kereskedelmi hátrányt, mivel a mikroballonok gyakorlatilag korlátlan ideig tárolhatók, és szárazon szállíthatók a stabilitásukat biztosító körülmények között, de készíthetünk olyan membránokat is, amelyek a vivőfolyadéknak ellenállnak, és így lebomlásuk csak az injekció formájában történt bevitel után indul be.
Az első esetben a száraz por formájú mikroballonokat a használat előtt egyszerűen egy vizes vivőfázis megfelelő részével, mely részt a szükségletnek megfelelően kell megválasztani, kell összekeverni. Ez további előny a technika állásából eddig ismert termékekkel szemben, mivel a koncentrációt a szükségletnek megfelelően lehet megválasztani. így a kezdeti koncentráció meghaladhatja a fentiekben említett 10® gömb/ml értéket, azaz 105—101° gömb/ml tartományban lehet. Előnyös az is, hogy a találmány szerinti eljárással a porozitás mértékét széles tartományban állíthatjuk be, így a találmány szerinti eljárással a vivőfolyadéknak ellenálló membránburkolatú mikroballonokat lehet előállítani.
A technika állásából ismertek folyadékkal töltött polimer membrán határfelületű mikrogömbök [K. Unó és munkatársai, J. Microencapsulation 1. kötet, 1. szám, 3-8. oldal (1984)]. Ezeket úgy állítják elő, hogy egy első vizes fázist polimer szerves oldatában emulgeálják, ezáltal a vizes fázist cseppekké alakítják (a cseppek mérete az emulgeálás paramétereitől függ), majd az így kapott emulziót egy második vizes fázisban diszpergálják, és ezt követően a szerves oldószert evaporálják. Az illő szerves oldószer evaporációja folyamán a polimer a cseppek határfelületére rakódik, ott mikroporózus membránt alkotva, amely hatásosan elhatárolja magába kapszulázva az első vizes fázist az őt körülvevő második vizes fázistól.
A találmány szerinti mikroballonokat ily módon is előállíthatjuk, mindazonáltal ez az eljárás nem tartozik a találmány szerinti előnyös eljárások körébe.
Egy másik eljárás szerint egy hidrofób fázist egy vizes fázisban (amely általában emulzióstabilizátorként egy viszkozitásnövelő szert tartalmaz) egy emulgeálószer segítségével emulgeálnak, ily módon a hidrofób fázis cseppjeit „olaj a vízben” típusú emulzió formájában kapják, majd az emulzióba vízzel nem elegyedő illékony szerves oldószerben oldva beadagolják a membránképző polimert.
Ha a polimer a hidrofób fázisban oldhatatlan, a cseppek és a víz közötti határfelületen rakódik le. Az illékony szerves oldószer elpárologtatósával az emulgeált hidrofób fázis cseppjeinek határfelületén membrán alakul ki. A bekapszulázott illékony hidrofób fázis ezt követő elpárologtatósával a határfelületen lerakodott polimer membránnal körülvett vízzel töltött mikrogömbök alakulnak ki. Ezt a módszert, melyet a találmányunk szerinti előnyös eljárásban alkalmazunk, az alábbi irodalmi helyeken ismertetik: K. Unó és társai a J. Microencapsulation 1 (1984) 3-8. oldal és K. Makino és társai, Chem. Pharm. Bull. 33 (1985) 1195-1201. oldal. Az eljárásban a cseppek méretét az emulgeálás paramétereivel, mint például az emulgeálószer megválasztásával (minél hatásosabb a felületaktív anyag, azaz nagyobb a hidrofil fázis/liofil fázis egyensúlyi érték, annál kisebbek a cseppek), és a keverési körülmények megválasztásával (minél gyorsabb és minél energikusabb a keverés, annál kisebbek a cseppek) lehet szabályozni.
Egy másik eljárásváltozat szerint a határfelületi falat képző polimert magában a kiindulási hidrofób fázisban oldják fel, majd a kapott oldatot a vizes fázisban cseppekké emulgeálják. A bekapszulázott hidrofób fázis elpárologtatósa után a cseppek körül membrán alakul ki. Példaként említjük J. R. Farnand és társai által, Powder Technology 22 (1978) 11-16. oldalon ismertetett eljárást, melyben egy polimer (mint például polietilén) naftalinos oldatát forró vízben emulgeálják, az emulzió lehűtése után a polimerrel burkolt naftalinmikrocseppek a hideg vízzel szuszpenziót alkotnak. Ezután a mikrocseppekből a naftalint szublimálják. így 25 μιτι átmérőjű mikroballonokat kapnak. Az EP-A-274 961 (H. Fessi) számú szabadalmi leírásban kinyilvánított eljárás szerint egy illékony hidrofób szerves oldószert és egy vízoldható szerves oldószert tartalmazó hidrofób elegyben egy polimert oldanak fel, majd az így kapott polimeroldatot egy emulgeálószer alkalmazásával vizes fázisban emulgeálják. A folyamat alatt a vízoldható oldószer a vizes fázisban diszpergálódik, és így elősegíti a hidrofób fázis mikrocseppecskéinek emulzióképződését és a polimer kicsapódását a határfelületen.
A fent említett eljárásokat alkalmassá tehetjük ultrahangkép kialakítására használható, levegővel vagy gázzal töltött mikroballonok előállítására oly módon, hogy megfelelő körülményeket alkalmazunk a gömbök méretének szabályozására, a membrán permeabilitásának vagy átjárhatatlanságának biztosítására, valamint a bekapszulázott folyadékfázis levegővel vagy egy megfelelő gázzal történő helyettesítésére.
A mikroballonszuszpenzió adagolási módjától függően - például injekció formájában történő bevitel vagy orális adagolás - kell megválasztani a mikroballonok méretét. Az injekció formájában történő bevitelnél, amint a fentiekben tárgyaltuk, a mikroballonok átlagos méretének 0,5-10 μιτι között kell lenni. Orális adagolásnál ez a tartomány szélesebb lehet, tekintve, hogy az ultrahang-visszaverődés nagyobb a nagyobb méretű mikroballonok esetében. így a mikroballonok átlagos mérete 1-1000 μιτι között is lehet a szükséglettől függően, feltéve, hogy a membrán megfelelően rugalmas, hogy a gyomorban és a belekben történő áthaladásnál ne törjön össze. A burkolómembrán permeabilitásának szabályozása azért fontos, hogy az injekcióval történő bevitelnél a vizes vivőfázis beszűrődése egyáltalán ne történjen meg, vagy olyan lassú legyen, hogy ne rontsa az echografikus mérések minőségét, de mindenesetre
HU 226 007 Β1 elegendő sebességű legyen ahhoz, hogy biztosítsa a vizsgálat utáni viszonylag gyors biológiai lebomlást, azaz az élő szervezet gyorsan metabolizálni tudja. A mikroballonburkoló anyagok mikroporózus szerkezete (50-500 nm vastagságú mikroballonburkoló membránok esetében néhány nm-től néhány száz nm vagy még ennél nagyobb pórusok) a rugalmasság mértéke, mely rugalmasság azt jelenti, hogy a mikrogömbök roncsolódás nélkül ellenállnak a nyomásváltozásoknak. A pórusméret előnyösen 50-2000 nm közötti.
Ezeknek a követelményeknek megfelelő mikroballonokat a találmány szerinti eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy
1) egy hidrofób szerves fázist vizes fázisban emulgeálunk, és ezáltal az említett vizes fázisban az említett hidrofób fázis cseppecskéiből „olaj a vízben” emulziót képezünk;
2) az említett emulzióhoz a vizes fázisban oldhatatlan illékony oldószerben oldott legalább egy polimert adagolunk, és ezáltal a cseppecskék körül az említett polimerréteget alakítjuk ki;
3) az illékony oldószert eltávolítjuk, és ezáltal kiváltjuk a cseppecskékre határfelületi kicsapódással a polimer lerakódását, és az említett polimer membrán által kapszulázott említett hidrofób fázis magját tartalmazó buborékokat alakítunk ki, amely buborékok az említett vizes fázissal szuszpenziót alkotnak;
4) az említett szuszpenziót csökkentett nyomásnak tesszük ki az említett kapszulázott hidrofób fázis elpárologtatósához szükséges körülmények mellett;
ahol a hidrofób fázist úgy választjuk meg, hogy a vizes fázissal lényegében egyidejűleg párologjon el, és levegővel vagy gázzal cserélődjön ki, ily módon száraz, szabadon folyó, könnyen diszpergálható mikroballonokat kapunk.
A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjánál a hidrofób fázisba egy vízoldható oldószert is adagolunk, mely a vizes fázisban történő emulgeálás alatt a cseppek méretének csökkentését segíti elő.
A találmány szerinti eljárás egy másik megvalósítási módjánál a polimert a hidrofób fázisban feloldva alkalmazzuk, és a polimer membránt a 2) és 3) lépés elhagyásával a 4) lépés alkalmazásával határfelületi kicsapatással alakítjuk ki.
Az egyik tényező, amivel a mikroballonok membránjának permeabilitását szabályozni lehet, az eljárás negyedik lépésében a hidrofób fázis és a víz elpárologtatási sebességének a viszonya, például fagyasztva szárításnak megfelelő körülmények között. Így például ha az elpárologtatást -40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és hidrofób fázisként hexánt, a határfelületen lerakodott polimerként polisztirolt alkalmazunk, akkor viszonylag nagy pórusokat tartalmazó membránnal borított mikroballonokat kapunk. Ennek az az oka, hogy a választott hőmérséklet-tartományban a szénhidrogén gőznyomása sokkal nagyobb, mint a vízé, ami azt eredményezi, hogy a gömbökön belül és kívül lévő nyomáskülönbség miatt a gömbmembránban lévő pórusok - amin át a belül lévő anyag elpárolog - mérete növekszik.
Ezzel ellentétben hidrofób fázisként ciklooktánt használva (-17 °C-on a gőznyomása a vízével megegyező) nagyon szűk pórusokat kapunk, mivel az elpárologtatós alatt a gömbökön belül és kívül lévő nyomás különbsége nagyon kicsi.
A találmány szerinti mikroballonok, a membrán porozitásának mértékétől függően, a vizes vivőfolyadékban néhány órától néhány hónapon át stabilak lehetnek, és hosszú időn át reprodukálható echografikus jelzést adnak. Valójában a polimer kiválasztásával a mikroballonok membránját alapvetően át nem eresztővé is készíthetjük, a szuszpenziókészítéshez használt, megfelelő ozmotikus tulajdonságokkal rendelkező - azaz az oldott anyagot megfelelő koncentrációban tartalmazó - vizes vivőfolyadék számára. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti mikroballonok burkolatában a mikropórusok jelenléte kapcsolatban van az echografikus válasszal, azaz ha az összes egyéb tényező állandó, a mikroporózus membránnal burkolt mikroballonok sokkal hatásosabb echografikus jelzést szolgáltatnak, mint a megfelelő nem porózus membránnal burkoltak. Ennek az oka jelenleg még nem ismert, de lehetségesnek tartjuk, hogy ha egy zárt térben lévő gáz rezonál, a zárt tér csillapítóhatása eltérő lehet a porózus vagy nem porózus szerkezet esetében.
A találmány szerinti eljárásban hidrofób oldószerként a hexánon kívül egyéb olyan vízben nem oldódó szerves oldószereket is alkalmazhatunk, amelyeknek gőznyomása -40 °C és 0 °C között ugyanabban a nagyságrendben van. Ilyen oldószerek például az n-oktán, ciklooktán, dimetil-ciklohexánok, etil-ciklohexán, 2-, 3- és 4-metil-heptán, 3-etil-hexán, toluol, xilol, 2-metil-2-heptán, 2,2,3,3-tetrametil-bután. Észterek, mint például vajsav- és izovajsav-propil-észter és -izopropil-észter, valamint hangyasav-butil-észter is alkalmazható. A fagyasztva szárítás további előnye, hogy a levegő helyett egy gázt alkalmazva gázzal töltött mikroballonokat lehet előállítani. Fiziológiailag megfelelő gázok például a következők lehetnek: széndioxid, dinitrogén-oxid, metán, freon, hélium vagy egyéb nemesgázok. Radioaktív nyomjelzett gázokat is lehet esetenként alkalmazni. A találmány szerinti eljárásban a határfelületre kicsapódó polimer oldására vízben oldhatatlan illékony oldószerként használhatunk például halogénvegyületeket, mint például szén-tetrakloridot, metil-bromidot, metilén-kloridot, kloroformot, freont, alacsony forráspontú észtereket, mint például metil-, etil- és propil-acetátot, valamint kis szénatomszámú és vízben kis oldhatóságú étereket és ketonokat. Abban az esetben, ha olyan oldószert alkalmazunk, amelyik vízben nem teljes mértékben oldhatatlan, mint például a dietil-éter, előnyös, ha a vizes fázist a használat előtt az említett oldószerrel telítjük.
A vizes fázis, amelyben a hidrofób fázist emulgeáljuk „olaj a vízben” emulzió előállítására, előnyösen tartalmazhat stabilizátorként 1-20 tömeg% vízoldható hidrofil vegyületet, mint például cukrokat és polimereket, mint például poli(vinil-alkohol) (PVA), poli(vinil-pirrolidon) (PVP) polietilénglikol (PEG), zselatin, poliglutaminsav, albumin, és poliszacharidok, mint például ke6
HU 226 007 Β1 ményítő, dextrán, agar vagy xantán. Hasonló vizes fázisok alkalmazhatók vivőfolyadékként a felhasználás előtt a mikroballonok szuszpendálására.
Ezen vfzoldható polimerek egy része a mikroballonok burkolatában maradhat, vagy a buborékok mosásával ezeket eltávolíthatjuk, mielőtt a bekapszulázott hidrofób fázist elpárologtatjuk.
A hidrofób szerves fázisnak a vizes fázisban történő emulgeálásához, vagyis az „olaj a vízben emulzió előállításához emulgeálószerként (0,1-5 tömeg%) a legtöbb fiziológiailag megfelelő emulgeálószert alkalmazhatjuk. Példaként említjük meg a következő emulgeálószereket: tojáslecitin vagy szójabablecitin, vagy szintetikus lecitinek, mint például telített szintetikus lecitinek, úgymint dimirisztoil-foszfatidil-kolin, dipalmitoilfoszfatidil-kolin vagy disztearoil-foszfatidil-kolin; vagy telítetlen szintetikus lecitinek, mint például dioleil-foszfatidil-kolin vagy dilinoleil-foszfatidil-kolin. Emulgeálószerként alkalmazhatunk felületaktív anyagokat, mint például szabad zsírsavakat, zsírsavak poli(oxi-alkilén)vegyületekkei, mint például poli(oxi-propilén)-glikollal, poli(oxi-etilén)-glikollal alkotott észtereit; zsíralkoholok poli(oxi-alkilén)-glikollal alkotott étereit; zsírsavak polioxi-alkilezett szorbitánnal alkotott észtereit; glicerinpolialkilén-sztearátot; glicerin-poli(oxi-etilén)-ricinoleátot; polialkilénglikolok homo- és kopolimerjeit; polietoxilezett szójaolajat és kasztorolajat, valamint ezek hidrogénezett származékait; szacharózt vagy egyéb szénhidrátok zsírsavakkal alkotott étereit vagy észtereit, zsíralkoholokat, vagy ezek adott esetben polioxi-alkilezett származékait; telítetlen zsírsavak mono-, divagy trigliceridjeit; glicerideket vagy szójaolajat és szacharózt.
Injekció formájában történő bevitelre alkalmas mikroballonok burkolatát vagy határolómembránját alkotó polimer hidrofil, biológiai úton lebontható, fiziológiailag megfelelő polimer lehet, mint például vízben gyengén oldódó poliszacharídok, polilaktidok és poliglikolidok, vagy ezek kopolimerjei, laktidok és laktonok, mint például ε-kaprolakton, δ-valerolakton, kopolimerjei, polipeptidek, vagy proteinek, mint például zselatin, kollagén, globulinok és albuminok. A találmány szerinti mikroballonok vagy mikrokapszulák előnye, hogy burkolatuk sokféle szintetikus polimer lehet, és így elkerülhető például allergiára hajlamos páciensek esetében a természetes proteinek (albumin, zselatin), mint például az US-A-4 276 885 és EP-A-324 938 számú szabadalomban ismertetett eljárásban alkalmazott burkolatok használata. Membránt alkotó polimerként poliortoészterek (mint például az US-A-4 093 709; US-A-4 131 648; US-A-4 138 344; US-A-4 180 646); poli(2-hidroxi-propánsav) és poliglikolsav, vagy ezek kopolimerjei, mint például DEXON [lásd J. Heller Biomaterials 1 (1980), 51. oldal], poli(DLlaktid-ko-5-kaprolakton), poli(DL-laktid-ko-5-valerolakton), poli(DL-laktld-ko-y-butirolakton), poli(alkil-cianoakrilát)-ok; poliamidok, poli(hidroxi-butirát); polidioxanon; poli(p-amino-ketonok) [Polymer 23 (1982), 1693. oldal]; polifoszfazének [Science 193 (1976), 1214. oldal]; és polianhidridek is alkalmazhatók. Biológiai úton lebontható polimereket ismertetnek például R. Langer és társai a
Macromol. Chem. Phys. C23 (1983), 61-126. oldalán. Poliaminosavakat, mint például poliglutaminsavat, vagy poliaszparaginsavat is használhatunk, csakúgy, mint ezek származékait, mint például rövid szénláncú alkoholokkal vagy glikolokkal alkotott parciális észtereket. Példaként említjük meg, mint használható polimert a poli(terc-butil-glutamát)-ot. Egyéb aminosavak, mint például metionin, leucin, valin, prolin, glicin vagy alanin kopolimerjei is használhatók. A WO 87/03891 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint az US 4 888 398 és EP 130 935 számú szabadalmakban új poliglutaminsav-, illetve poliaszparaginsavszármazékokat ismertetnek szabályozható biológiai úton lebontható polimerként. Ezek a polimerek (és egyéb aminosavakkal alkotott kopolimerjei) az alábbi képlettel jellemezhetők:
-(NH—CHA-CO)x(NH-CHX-CO)y (1) a képletben
X jelentése egy aminosavmaradék oldallánca,
A jelentése -(CH2)nCOOR1R2-OCOR (II), ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R jelentése alkil- vagy arilcsoport; vagy R és R1 egymással kapcsolódva helyettesített vagy helyettesítetlen 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez.
A jelentése lehet még
-(CH2)nCOO-CHR1COOR (I)
-(CH2)nCO(NH-CHX-CO)mNH-CH(COOH)(CH2)pCOOH (III) vagy a megfelelő anhidridek. A képletekben n, m és p értéke 5-nél nem nagyobb egész szám, és x és y értéke 5000-nél nagyobb molekulatömegnek megfelelő egész szám.
A fent említett polimerek alkalmasak a találmány szerinti mikroballonok előállítására, az R, R1, R2 és X szubsztituensek jellegétől függően a membrán tulajdonságait, mint például erősségét, rugalmasságát vagy biológiai úton történő lebonthatóságát szabályozni lehet. X jelentése lehet például metil- (alanin), izopropil(valin), izobutil- (leucin és izoleucin) vagy benzilcsoport (fenil-alanin).
A mikroballonok polimer burkolatának fizikai tulajdonságait, mint például diszpergáltságát, rugalmasságát és vízáteresztő képességét módosíthatjuk különböző adalék anyagokkal. Ezeket az adalék anyagokat a polimervivőfázisban, mint például a hidrofób fázisban, amit a vizes fázisban emulgeálunk, oldhatjuk fel, miáltal ezek a polimerek együtt csapódnak ki a határfelületi membrán kialakulása alatt. A polimerek módosítására alkalmas adalék anyagok közül megemlítjük az olyan vegyületeket, amelyek a mikroballonok membránját „hidrofobizálják” abból a célból, hogy a vízáteresztő képességét csökkentsék. Ilyen vegyületek például a zsírok, viaszok és nagy molekulatömegű szénhidrogének. Amfipatikus vegyületek, mint például foszfolipidek, javítják a mikroballonok diszpergálhatóságát az injektálható vivőfolyadékban. Ezek az adalék anyagok a vízáteresztő képességet és a biológiai úton történő lebontás sebességét is növelik.
Az emésztőszervekben használható mikroballonok készítéséhez biológiai úton nem lebontható polimere7
HU 226 007 Β1 két használhatunk, mint például vízoldhatatlan, fiziológiailag megfelelő, biorezisztens polimereket, beleértve a poliolefineket (polisztirolt), akrilgyantákat (poliakrilátokat, poliakrilonítrilt), poliésztereket (polikarbonátot, poliuretánokat, polikarbamidot) és ezek kopolimerjeit. Előnyös kopolimer az akril-butadién-sztirol (ABS). A membrán rugalmasságát fokozó adalék anyagok a lágyítók, mint például izopropil-mirisztát. Hasznos adalék anyagok a membránt alkotó polimerhez hasonló, csak kisebb molekulatömegű polimerek, fgy például ha membránképző anyagként polilaktid-poliglikolid kopolimert alkalmazunk, akkor a membrán tulajdonságait előnyösen módosíthatjuk (a lágyságot és biológiai lebonthatóságot fokozhatjuk) adalék anyag, mint például kis molekulatömegű (1000-15 000 dalton) poliglikolidok vagy polilaktidok adagolásával. Közepes és kis molekulatömegű (például PEG 2000) polietilénglikolok is használhatók lágyító adalék anyagként.
A találmány szerinti mikroballonok burkolómembránját alkotó polimerbe adagolt adalék anyagok mennyisége széles határok között változhat. Bizonyos esetekben adalék anyagot egyáltalán nem alkalmazunk, más esetekben az adalék anyag mennyisége akár 20 tömeg% is lehet.
A találmány szerinti mikroballonokat szárazon tárolhatjuk, adott esetben konzerválószer és összetapadásukat megakadályozó szer jelenlétében. Adalék anyagként használhatunk 0,1-25 tömeg% vízoldható, fiziológiailag megfelelő vegyületet, mint például mannitolt, galaktózt, laktózt vagy szacharózt; vagy hidrofil polimereket, mint például dextránt, xantánt, agart, keményítőt, PVP-t, poliglutaminsavat, poli(vinil-alkohol)-t, albumint vagy zselatint. Az injekció formájában történő adagolásnál a folyadék-vivőfázisban a mikroballonok hasznos élettartamát, azaz azt az időtartamot, ameddig értékelhető echografikus jelet szolgáltatnak, beállíthatjuk a kívánalomtól függően néhány perc és néhány hónap közé. Ezt a membrán porozitásával szabályozhatjuk, így előállíthatunk a vivőfolyadékot gyakorlatilag át nem eresztő membránt, és néhány nanométertől néhány száz nanométer méretű pórusokat tartalmazó membránokat is. A porozitás mértékét, a membránképző polimer és adalék anyag megfelelő kiválasztásán túl, szabályozhatjuk a találmány szerinti eljárás 4) lépésében az elpárologtatás sebességének és a hőmérsékletnek a beállításával, valamint a hidrofób fázist alkotó vegyület (vagy vegyületelegy) megfelelő kiválasztásával. Minél nagyobb a víz és a hidrofób fázis gőznyomásának a különbsége, annál nagyobb pórusok alakulnak ki a mikroballonok membránjában. A hidrofób fázis megfelelő kiválasztásán kívül a stabilizátorok és koncentrációjuk megfelelő megválasztásával is szabályozni lehet a pórusok méretét. Ezek a módszerek szakemberek előtt ismert és könnyen kivitelezhető módszerek.
Megjegyezzük, hogy bár a találmány szerinti mikroballonokat száraz állapotban is forgalomba lehet hozni, kívánatos lehet különösen olyan esetekben, amikor a bevitel után korlátozott élettartam a követelmény, hogy felhasználásra kész készítményeket hozzunk forgalomba, azaz injekciós vagy orális beadagolásra alkalmas vizes vivőfolyadék-mikroballon szuszpenziót. Ehhez alapvető követelmény, hogy a mikroballonok membránja a vivőfolyadéknak ellenálljon (legalább néhány hónapon át). Fentiekben részleteztük, hogy az ehhez szükséges feltételeket hogyan lehet a találmány szerinti eljárással biztosítani, vagyis a polimer és a határfelületi lerakódás paramétereinek megfelelő kiválasztásával. Az aktuális paramétereket úgy kell megválasztani [például glutaminsavból képzett 1. általános képletű polimer, ahol a képletben A jelentése (il) általános képletű csoport, és hidrofób fázisként ciklooktánt alkalmazva], hogy a hidrofób fázis elpárologtatása után a membrán a szuszpendálóközegként használt vizes vivőfolyadék számára átjárhatatlan, szűk pórusokat tartalmazzon.
Diagnosztikai célokra előnyös készítmény pufferolt vagy nem pufferolt sóoldatban (0,9 tömeg%-os vizes NaCI; puffer 10 mM tris-HCI) 108—101° mikroballont tartalmaz ml-enként. Ilyen készítményeket az alábbi példákban, előnyösen a 3. és 4. példában bemutatott módszerek szerint lehet készíteni, a Company Boehringer, Ingelheim, Germany által forgalomba hozott poli(DL-laktid)-polimert alkalmazva.
A találmány szerinti mikroballonokat és ezek előállítási eljárását az alábbi példákban mutatjuk be.
1. példa g polisztirolt 100 °C hőmérsékleten, 19 g folyékony naftalinban oldunk fel. A kapott naftalinos oldatot 90-95 °C hőmérsékleten 200 ml 4 tömeg%-os poli(vinil-alkohol)-t és 0,1 tömeg% Tween-40 emulgeátort tartalmazó vizes oldatban emulgeáljuk. Az emulziókészítéshez Polytron PT-3000 típusú fejet alkalmazunk, 10 000 fordulat/perc sebességnél. Ezután az emulziót 15 °C hőmérsékleten, keverés közben hígítjuk fenti vizes oldat további 500 ml-ével. Ezalatt a naftalincseppek kis gömbökké szilárdulnak, melyeknek átmérője 50 pm alatti, amint azt 50 pm szitanyílású szitán való átbocsátással meghatározzuk. A szuszpenziót 1000 G-nél centrifugáljuk, majd a gömböcskéket vízzel mossuk, és ismét centrifugáljuk. Ezt a lépést kétszer ismételjük.
A gömböcskéket ezután 100 ml vízben, amelyben 0,8 g laktóz van feloldva, szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót -30 °C hőmérsékleten egy tömbbé fagyasztjuk. A tömböt -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten és 266 Pa nyomáson elpárologtatjuk. 5-10 pm átlagos átmérőjű, szabályozott porozitású, levegővel töltött mikroballonokat kapunk, amelyek vízben diszpergálva (3 tömeg%-os diszperzió) 2,25 és 7,5 MHz-nél adnak echografikus jelet. A mikroballonok száraz állapotban korlátlan ideig stabilak. Vizes vivőfolyadékban szuszpendálva élettartamuk legalább 30 perc. Mivel a polisztirol biológiai úton nem lebontható, nem alkalmazható az olyan echográfiás vizsgálatoknál, ahol a szuszpenziót injekció formájában adagolják, viszont használható az emésztőszervek vizsgálatánál.
Fenti példával a találmány szerinti eljárás kivitelezhetőségét mutattuk be.
HU 226 007 Β1
2. példa
0,3 g DL-laktid és glikolid 50:50 kopolimer elegyét (gyártó cég: DuPont Medisorb) és 16 mg tojáslecitint feloldunk 7,5 ml CHCI3-ban (1. oldat).
mg paraffinviaszt (olvadáspont: 54-56 °C) feloldunk 10 ml ciklooktánban (olvadáspont: 10-13 °C) (2. oldat). A kapott 2. oldatot 150 ml 0,13 tömeg% Pluronic F-108-at (etilén-oxidból és propilén-oxidból felépülő blokk-kopolimer) és 1,2 g CHCI3-ot tartalmazó vizes oldatban emulgeáljuk. Az emulgeálást szobahőmérsékleten, 1 percen át végezzük, Polytron fejet 7000 fordulat/percnél alkalmazva. Az emulzióhoz keverés mellett (7000 fordulat/perc) hozzáadjuk az 1. oldatot, majd 30-60 másodperc múlva az emulgeálófejet egy spirálkeverőre cseréljük (500 fordulat/perc), és a keverést 3 órán át, szobahőmérsékleten (22 °C) folytatjuk. A szuszpenziót egy 50 pm szitanyílású szitán átszűrjük, majd tömbbé fagyasztjuk. A tömböt nagyvákuum alkalmazása mellett -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten elpárologtatjuk, (-60)-(-80) °C hőmérsékletű csapdát alkalmazva. 0,264 g (88%) levegővel töltött, száraz állapotban stabil mikroballonokat kapunk.
A kapott mikroballonok vízben, stabilizátor nélkül szuszpendálva, egy órán át erős echografikus jelet adnak. Élő szervezetbe injekció formájában adagolva, néhány nap után biológiai úton lebomlanak.
3. példa
200 ml tetrahidrofuránt, 0,8 g 50:50 DL-laktid—glikolid kopolimert (gyártó cég: Boehringer AG), 80 mg tojáslecitint, 64 mg paraffinviaszt és 4 ml oktánt tartalmazó oldatot készítünk. Az így kapott oldatot lassan adagolva 400 ml 0,1 tömeg% Pluronic F-108-at tartalmazó vizes oldatban, spirálkeverő alkalmazásával (500 fordulat/perc) emulgeáljuk. 15 percen át tartó kevertetés után a tejszerű diszperziót 1,3-1,4 kPa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten forgóbepárlót alkalmazva, körülbelül 400 ml térfogatúra bepároljuk. A diszperziót 50 pm szitanyílású szitán átszűrjük, majd -40 °C-ra fagyasztjuk, és 133 Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. 1,32 g nagyon finom por formájú anyagot kapunk, amit 40 ml desztillált vízben, 3 percen át kézzel elkeverünk. Mikroballonokat tartalmazó nagyon homogén diszperziót kapunk. A mikroballonok átlagos átmérője 4,5 pm (Mastersizer típusú, gyártó cég: Malvern részecskeanalizátorral meghatározva). A mikroballonok koncentrációja (Coulter Counter) 2*109 mikroballon/ml. A szuszpenzió körülbelül 1 órán át erős echografikus jelzést ad.
Abban az esetben, ha a példa szerinti eljárást a membrán polimer adalék anyagainak elhagyása mellett végezzük, azaz csak 800 mg laktid/glikolid kopolimert tartalmazó, tetrahidrofurán/oktán oldatot alkalmazunk, akkor a membránburkolat permeabilitásának jelentős csökkenése figyelhető meg; a diszperzió echografikus jele 3 napon át sem mutat jelentős csökkenést.
Az adalék anyagokat, paraffinviaszt 0-64 mg és tojáslecitint 0-80 mg közötti mennyiségben alkalmazva közbülső porozitású és élettartamú mikroballonokat kapunk.
4. példa
Polimerként olyan (1) általános képletű poliglutaminsavszármazékot alkalmazunk, amely (I) általános képletű oldalcsoportot tartalmaz, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, n=2, X jelentése glutaminsavmaradék-oldallánc és R jelentése terc-butil-csoport. A polimert (a későbbiekben poly-POMEG) az US-A-4 888 398 számú szabadalomban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
A 3. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, 0,1 g poly-POMEG-et, 70 ml tetrahidrofuránt, 1 ml ciklooktánt és 100 ml 0,1 tömeg%-os Pluronic F-108-at tartalmazó vizes oldatot alkalmazva. Lecitint vagy nagy molekulatömegű szénhidrogént nem adagolunk. A kapott tejszerű emulziót 27 °C hőmérsékleten és 1,3 kPa nyomáson 100 ml térfogatúra bepároljuk, majd 50 pm szitanyílású szitán átszűrjük és fagyasztjuk. A fagyott tömb elpárologtatását 60-133 Pa nyomáson levegőatmoszférában száraz maradék képződéséig végezzük. Hozam: 0,18 g a felületaktív anyag jelenléte következtében. A kapott anyagot 10 ml desztillált vízben diszpergáljuk, és a koncentrációt (Coulter Counter alkalmazásával) meghatározzuk. 1,43*109 mikrokapszula/ml koncentrációjú diszperziót kapunk, az átlagos részecskeméret: 5,21 pm (Mastersizer típusú, gyártó cég: Malvern részecskeanalizátorral meghatározva). A diszperziót 100-szorosára hígítjuk, azaz körülbelül 1,5*107 mikrogömb/ml koncentrációjúra, majd mérjük az echogenitást. A visszavert jel amplitúdója 7,5 MHz-nél ötször nagyobb, mint 2,25 MHz-nél.
Ezek a jelek hosszú idő (24 óra) eltelte után is reprodukálhatók.
Az echogenitásvizsgálatot egy pulzusechorendszer alkalmazásával végezzük, amely rendszer tartalmaz egy plexiüveg mintatartót (30 mm átmérőjű) 20 pm vastagságú Mylar akusztikus ablakkal, egy állandó hőmérsékletű vízfürdőbe süllyesztett jelátalakítót (transzduktort), impulzusvevőt (Accutron M3010JS) egy 40 dB erősítésnél rögzített külső erősítővel és egy (-40)-(+40) dB között állítható belső erősítővel, és cserélhető 13 mm-es fokuszálatlan jelátalakítókat. A zaj-jel arány javítása érdekében a vevőrészbe egy 10 MHz-es kis áteresztésű szűrőt helyezünk. Az IBM PC-ben Sonotek STR 832 típusú A/D panelt használunk. A méréseket 2,25; 3,25; 5 és 7,5 MHz-en végezzük.
Ha a példában alkalmazott polimer helyett laktidlakton kopolimereket, ahol a laktonok γ-butirolakton, δ-valerolakton vagy ε-kaprolakton [lásd Fukuzaki és társai, J. Biomedical Mater. Rés. 25 (1991), 315-328. oldal], alkalmazunk, hasonlóan kedvező eredményeket kapunk. Ugyancsak kitűnő eredményt kapunk poli(alkilciano-akrilát)-ok és különösen 90:10 poli(DL-laktid-koglikolid) kopolimerek esetében. Előnyös polimer a poli(DL-laktid), márkanév: Resomer R-206 vagy Resomer R-207, gyártó cég: Boehringer-lngelheim.
5. példa
Kétdimenziós echokardiográfiás vizsgálatot végzünk Acuson-128 készülék alkalmazásával a 4. példa szerint Poly-POMEG polimerből előállított 1,43*10®
HU 226 007 Β1 mikroballon/ml koncentrációjú készítmény alkalmazásával, kísérleti kutya vénájába 0,1-2 ml diszperziót injekciózva. A jobb szívkamra képének echografikus észlelése után intenzív és állandó jelzéserősödést lehet megfigyelni a bal szivkamrából a szívbelhártya tiszta körvonalával együtt. Ez bizonyítja, hogy a poli-POMEG-ből készített mikroballonok (vagy legalábbis jelentős részük) a tüdő hajszáleres keringési rendszerén át tud jutni, és elegendő ideig marad a véráramban ahhoz, hogy megfelelő echografikus analízist lehessen végezni.
Egy másik kísérletsorozatban nyulak és patkányok szisztémás artériáiból és kapuvisszeréből állandó, fokozott Doppler-jelzés figyelhető meg, miután a perifériás érbe 0,5-2 ml, a 4. példa szerinti eljárással előállított [polimerfázisként poli(DL-tejsav)-at alkalmazva] mikroballonkészítményt injekciózunk.
A 4. példa szerinti eljárással poli(terc-butil-glutamát)-ot használva polimerfázisként, készítményt állítunk elő. 5 ml 3,4*10® mikroballon/ml hígítású készítményt patkányok kapuvisszerébe injekciózva állandó, kontrasztos májsejtszövetképet kapunk.
6. példa
Az 1. példa szerinti eljárással (polimer=polisztirol) 1,1 *109 mikroballon/ml koncentrációjú mikroballonszuszpenziót készítünk. 1 ml szuszpenziót 100 ml 300 mmol-os mannitololdattal hígítunk, majd a kapott oldatból 7 ml-t vizsgálati patkányba intragasztrikálisan beadagolunk. Az állat emésztőrendszerének kétdimenziós echográfiás képét Acuson-128 készülékkel vizsgáljuk, a képen tisztán látszanak a vékonybél és a vastagbél kanyarulatai.
Claims (27)
1) egy hidrofób szerves fázist vizes fázisban emulgeálunk, és ezáltal az említett vizes fázisban az említett hidrofób fázis cseppecskéiből „olaj a vízben” emulziót képezünk;
1) egy hidrofób szerves fázist vizes fázisban emulgeálunk, és ezáltal az említett vizes fázisban az említett hidrofób fázis cseppecskéiből „olaj a vízben emulziót képzünk;
1. Levegővel vagy gázzal töltött polimer membránt tartalmazó mikronos vagy szubmikronos méretű mikroballonok, amelyek folyékony vivőanyagban szuszpendálva, humán vagy állati szervezetbe adagolva diagnosztikai célokra, előnyösen ultrahang-echográfiás képalkotásra használhatók, azzal jellemezve, hogy a membránt alkotó polimer szintetikus, deformálható, rugalmas és határfelületre lerakódni képes polimer, amely mikroballonok a következő lépésekkel állíthatók elő:
2) az említett emulzióhoz a vizes fázisban oldhatatlan illékony oldószerben oldott legalább egy polimert adagolunk, és ezáltal a cseppecskék körül az említett polimerréteget alakítjuk ki;
2. Az 1. igénypont szerinti, élő szervezetek véráramába injekciós úton beadagolható, főként 0,5-10 pm mérettartományba eső méretű mikroballonok, amelyekben a membrán a biológiai lebomlás sebességét fokozó biológiailag aktív folyadékok számára átjárhatatlan vagy átjátható.
2) az említett emulzióhoz a vizes fázisban oldhatatlan illékony oldószerben oldott legalább egy polimert adagolunk, és ezáltal a cseppecskék körül az említett polimer rétegét alakítjuk ki;
3) az illékony oldószert eltávolítjuk, és ezáltal kiváltjuk a cseppecskékre határfelületi kicsapódással a polimer lerakódását, és az említett polimer membrán által kapszulázott említett hidrofób fázis magját tartalmazó buborékokat alakítunk ki, amely buborékok az említett vizes fázissal szuszpenziót alkotnak;
3. A 2. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a polimer membrán pórusai 50-2000 nm méretűek.
3) az illékony oldószert eltávolítjuk, és ezáltal kiváltjuk a cseppecskékre határfelületi kicsapódással a polimer lerakódását, és az említett polimer membrán által kapszulázott említett hidrofób fázist magként tartalmazó buborékokat alakítunk ki, amely buborékok az említett vizes fázissal szuszpenziót alkotnak;
4) az említett szuszpenziót csökkentett nyomásnak tesszük ki az említett kapszulázott hidrofób fázis elpárologtatásához szükséges körülmények mellett;
ahol a hidrofób fázist úgy választjuk meg, hogy a vizes fázissal lényegében egyidejűleg párologjon el, és levegővel vagy gázzal cserélődjön ki, ily módon száraz, szabadon folyó, könnyen diszpergálható mikroballonokat kapunk.
4. A 2. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a membrán rugalmas, 50-500 nm vastagságú, és a véráramban a szívverés által okozott nyomásváltozásoknak ellenáll.
4) az említett szuszpenziót fagyasztva szárítás körülményeinek tesszük ki; ahol az említett hidrofób fázist úgy választjuk meg, hogy a vizes fázissal lényegében egyidejűleg párologjon el, és levegővel vagy gázzal cserélődjön ki, ily módon száraz, szabadon folyó, könnyen diszpergálható mikroballonokat kapunk; vagy a 2) lépésben alkalmazott polimert az 1) lépésben említett hidrofób fázisban feloldjuk, (gy a 2) és 3) lépést elhagyva a polimer membránt a 4) lépés során határfelületi kicsapatással alakítjuk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a membránt alkotó polimer egy biológiai úton lebontható polimer, amely poliszacharidok, poliaminosavak, polilaktidok és poliglikolidok vagy ezek kopolimerjei, laktidok és laktonok kopolimerjei, polipeptidek, poliortoészterek, polidioxanon, poli(p-amino-keton)-ok, polifoszfazének, polianhidridek és polialkil-(ciano)-akrilátok közül megválasztott.
6. Az 1. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a membránt alkotó polimer poliglutaminsavvagy poliaszparaginsavszármazék és ezeknek egy másik aminosawal alkotott kopolimerjei közül megválasztott.
7. A 6. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a poliglutaminsav- és poliaszparaginsavszármazék
-(CH)nCOO-CHR1COOR (I) vagy
-(CH2)nCOOR1R2-OCOR (II) vagy
-(CH2)nCO(NH-CHX-CO)mNHCH(COOH)(CH2)pCOOH (III) általános képletű karboxilált oldal funkciós csoportokat tartalmazó észterek és amidok közül megválasztott, ahol a képletekben R jelentése alkil- vagy arilcsoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R és R1 egy helyettesített vagy helyettesítetlen gyűrűtaggal összekapcsolva 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, n értéke 1 vagy 2; p értéke 1, 2 vagy 3; m értéke 1—5-ig terjedő egész szám; és X jelentése egy aminosavmaradék oldallánca.
8. Az 1. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a membránt alkotó polimer a rugalmasság mértékének és a permeabilitást szabályozó pórusok méretének és sűrűségének szabályozására adalék anyagokat tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti mikroballonok, amelyek adalék anyagként lágyítót, amfipatikus anyagokat és hidrofób vegyületeket tartalmaznak.
HU 226 007 Β1
10. A 9. igénypont szerinti mikroballonok, amelyek lágyítóként izopropil-mirisztátot, glicerin-monosztearátot és hasonló vegyületeket a rugalmasság szabályozására, amfipatikus anyagként felületaktív anyagokat és foszfolipideket, előnyösen lecitineket a permeabilitás szabályozására a porozitás növelésével, és hidrofób vegyületként nagy molekulatömegű szénhidrogéneket, előnyösen paraffinviaszokat a porozitás csökkentésére, tartalmaznak.
11. A 9. igénypont szerinti mikroballonok, amelyek adalék anyagként kis molekulatömegű, előnyösen 1000-15 000 tartományba eső molekulatömegű polimert tartalmaznak a mikroballonmembrán lágyságának és rugalmasságának szabályozására.
12. A 11. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a kis molekulatömegű polimer adalék anyagok polilaktidok, poliglikolidok, polialkilénglikolok, előnyösen polietilénglikol és polipropilénglikol, és poliolok, előnyösen poliglicerín közül megválasztott.
13. Az 1. igénypont szerinti, legfeljebb 1000 pm méretű, orális, rektális és uretrális felhasználásra alkalmas mikroballonok, amelyekben a membránt alkotó polimer az emésztőrendszerben biológiai úton nem lebomló és a biológiai folyadékok számára átjárhatatlan polimer.
14. A 13. igénypont szerinti mikroballonok, amelyekben a polimer poliolefinek, poliakrilátok, poliakrilnitril, nem hidrolizálódó poliészterek, poliuretánok és polikarbamidok közül megválasztott.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti mikroballonok diagnosztikai célra injektálható vizes szuszpenziója, azzal jellemezve, hogy 1O6-1O10 mikroballon/ml koncentrációjú, és legalább harminc napon át stabil.
16. A 15. igénypont szerinti vizes szuszpenzió, amelyben a mikroballonok határfelületen kicsapódott poli(DL-laktid)-polimerből kialakult membránnal vannak burkolva.
17. Eljárás levegővel vagy gázzal töltött mikroballonok előállítására, amelyek folyékony vivőanyagban szuszpenzióként orális, rektális és uretrális felhasználásokra vagy injekciós adagolással élő szervezetekben használhatók, azzal jellemezve, hogy
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett polimert az említett hidrofób fázisban feloldjuk, így a 2) és 3) lépést elhagyva a polimer membránt a 4) lépés során határfelületi kicsapatással alakítjuk ki.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4) lépésben a hidrofób fázis elpárologtatását olyan hőmérsékleten kivitelezzük, ahol a hidrofób fázis parciális gőznyomása a víz gőznyomásával azonos nagyságrendű.
20. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4) elpárologtatólépésben fagyasztva szárítás körülményeit alkalmazzuk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárítást -40 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban kivitelezzük.
22. A 17. vagy 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázist olyan szerves vegyületek közül választjuk meg, amelyeknek gőznyomása -40 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban körülbelül 133 N/m2 (1 torr).
23. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes fázis feloldva 1-20 tömeg % stabilizátort tartalmaz, amely cukrok, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), zselatin, keményítő, dextrán, polidextróz, albumin és ezekhez hasonló vegyületek közül megválasztott hidrofil vegyület.
24. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroballonokat határoló membrán permeabilitásának szabályozására a hidrofób fázisba adalék anyagokat adagolunk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adalék anyagként hidrofób szilárd anyagokat, előnyösen zsírokat, viaszokat és nagy molekulatömegű szénhidrogéneket alkalmazunk, amelyek jelenléte a mikroballonok polimer membránjában csökkenti a vizes folyadékokkal szembeni permeabilitást.
26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adalék anyagként amfipatikus vegyületeket, előnyösen foszfolipideket vagy kis molekulatömegű polimereket alkalmazunk, amelyek jelenléte a mikroballonok polimer membránjában növeli a vizes folyadékokkal szembeni permeabilitást.
27. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofób fázisba, amelyet az említett vizes fázisban emulgeálunk, egy vízoldható oldószert adagolunk az emulgeálás alatt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90810367 | 1990-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU226007B1 true HU226007B1 (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=8205926
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9101646A HU226007B1 (en) | 1990-05-18 | 1991-05-16 | Microballons filled with air or gas, coated with polymeric membrane, usable for diagnostic purposes, as well as process for producing same |
HU911646A HUT58508A (en) | 1990-05-18 | 1991-05-16 | Microballons filled with air or gas, coated with polymeric membrane, usable for therapeutic of diagnostic purposes, as well as process for producing same |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU911646A HUT58508A (en) | 1990-05-18 | 1991-05-16 | Microballons filled with air or gas, coated with polymeric membrane, usable for therapeutic of diagnostic purposes, as well as process for producing same |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5711933A (hu) |
EP (1) | EP0458745B2 (hu) |
JP (1) | JP2897190B2 (hu) |
KR (1) | KR0142180B1 (hu) |
CN (1) | CN1055414C (hu) |
AT (1) | ATE112173T1 (hu) |
AU (1) | AU636481B2 (hu) |
CA (1) | CA2042722C (hu) |
DE (1) | DE69104264T3 (hu) |
DK (1) | DK0458745T4 (hu) |
ES (1) | ES2061217T5 (hu) |
HU (2) | HU226007B1 (hu) |
IE (1) | IE66895B1 (hu) |
IL (1) | IL98143A (hu) |
IS (1) | IS1862B (hu) |
NZ (1) | NZ238160A (hu) |
PL (1) | PL166827B1 (hu) |
RU (1) | RU2110991C1 (hu) |
ZA (1) | ZA913729B (hu) |
Families Citing this family (274)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
IN172208B (hu) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5562099A (en) * | 1990-10-05 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymeric microparticles containing agents for imaging |
US5487390A (en) * | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
US5370901A (en) | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) † | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
JP3319754B2 (ja) * | 1991-06-03 | 2002-09-03 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 |
GB9116610D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
NZ244147A (en) † | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
HU218018B (hu) * | 1991-09-17 | 2000-05-28 | Sonus Pharmaceuticals Inc. | Gázos ultrahang-kontrasztanyag és eljárás ultrahang kontrasztanyaghoz megfelelő gázok kiválasztására |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
US5674468A (en) * | 1992-03-06 | 1997-10-07 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons |
CZ284844B6 (cs) * | 1992-03-06 | 1999-03-17 | Nycomed Imaging A/S | Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby |
GB9204918D0 (en) | 1992-03-06 | 1992-04-22 | Nycomed As | Chemical compounds |
DE4219723A1 (de) * | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Schering Ag | Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser in der Diagnostik |
US6383470B1 (en) | 1992-09-26 | 2002-05-07 | Thomas Fritzsch | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers |
DE4232755A1 (de) * | 1992-09-26 | 1994-03-31 | Schering Ag | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren |
GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
WO1994016739A1 (en) * | 1993-01-25 | 1994-08-04 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
US5855865A (en) * | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
BR9406993A (pt) * | 1993-07-02 | 1996-09-10 | Molecular Biosystems Inc | Microesferas de gases insolúveis encapsulados com proteína e sua preparação e uso como agentes de imagem ultrassônica |
DK0711179T3 (da) | 1993-07-30 | 2005-02-14 | Imcor Pharmaceutical Co | Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
WO1995007072A2 (de) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Schering Aktiengesellschaft | Wirkstoffe und gas enthaltende mikropartikel |
US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
KR100295173B1 (ko) * | 1993-12-15 | 2001-09-17 | 엔. 토모브 | 초음파콘트라스트매질로서유용한가스혼합물 |
CA2189366A1 (en) * | 1994-05-03 | 1995-11-09 | Kenneth J. Widder | Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion |
US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
DE4428589C2 (de) * | 1994-08-12 | 1996-11-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Orales Echokontrastmittel |
GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
DE19510690A1 (de) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
US5759539A (en) * | 1995-06-06 | 1998-06-02 | Georgia Research Foundation, Inc. | Method for rapid enzymatic alcohol removal |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US5820850A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents |
US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
WO1996040277A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Brown University Research Foundation | Spray dried polymeric microparticles containing imaging agents |
US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
AU1354497A (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-14 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
DK0904113T3 (da) * | 1996-03-05 | 2004-08-30 | Acusphere Inc | Mikroindkapslede fluorerede gasser til anvendelse som billeddannende midler |
DE19611769A1 (de) * | 1996-03-14 | 1997-09-18 | Schering Ag | Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung in der Ultraschall Diagnostik |
ATE345682T1 (de) | 1996-05-01 | 2006-12-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5976501A (en) * | 1996-06-07 | 1999-11-02 | Molecular Biosystems, Inc. | Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion |
US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
US5846517A (en) † | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
DE69737915T2 (de) | 1996-09-11 | 2008-03-13 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Verfahren zur diagnostischen Bilderzeugung der Nierenregion unter Verwendung eines Kontrastmittels und eines Vasodilators |
US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
JP2001527547A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-12-25 | ポイント バイオメディカル コーポレイション | 超音波コントラスト剤として、および、血流への薬剤デリバリーのために有用な微小パーティクル |
US20050019266A1 (en) * | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6610764B1 (en) | 1997-05-12 | 2003-08-26 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
US6867248B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-03-15 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US6045777A (en) * | 1997-06-30 | 2000-04-04 | Acusphere, Inc. | Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases |
JP4841710B2 (ja) | 1997-07-04 | 2011-12-21 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 小気胞状薬剤製品から予め選んだサイズの小気胞を選ぶ方法 |
US6828357B1 (en) | 1997-07-31 | 2004-12-07 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
DE69819309T2 (de) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Bracco Research S.A. | Verabreichbare formulierugen und ihre anwendung in mri |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US7637948B2 (en) | 1997-10-10 | 2009-12-29 | Senorx, Inc. | Tissue marking implant |
US8668737B2 (en) | 1997-10-10 | 2014-03-11 | Senorx, Inc. | Tissue marking implant |
US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
GB9727102D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
ES2394953T3 (es) | 1997-12-22 | 2013-02-07 | Metalbolix Inc. | Composiciones de polihidroxialcanoato con velocidades de degradación controladas |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
IT1298269B1 (it) * | 1998-02-18 | 1999-12-20 | Promefarm S R L | Uso di un polietilenglicole come mezzo di contrasto in ecografia |
US6347241B2 (en) | 1999-02-02 | 2002-02-12 | Senorx, Inc. | Ultrasonic and x-ray detectable biopsy site marker and apparatus for applying it |
US6238677B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-05-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Starch microcapsules for delivery of active agents |
US7983734B2 (en) | 2003-05-23 | 2011-07-19 | Senorx, Inc. | Fibrous marker and intracorporeal delivery thereof |
US6725083B1 (en) | 1999-02-02 | 2004-04-20 | Senorx, Inc. | Tissue site markers for in VIVO imaging |
US7651505B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-01-26 | Senorx, Inc. | Plugged tip delivery for marker placement |
US6862470B2 (en) | 1999-02-02 | 2005-03-01 | Senorx, Inc. | Cavity-filling biopsy site markers |
US8498693B2 (en) | 1999-02-02 | 2013-07-30 | Senorx, Inc. | Intracorporeal marker and marker delivery device |
US8361082B2 (en) | 1999-02-02 | 2013-01-29 | Senorx, Inc. | Marker delivery device with releasable plug |
US20090216118A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-08-27 | Senorx, Inc. | Polysaccharide markers |
US9820824B2 (en) | 1999-02-02 | 2017-11-21 | Senorx, Inc. | Deployment of polysaccharide markers for treating a site within a patent |
EP1159015A1 (en) | 1999-03-04 | 2001-12-05 | Tepha, Inc. | Bioabsorbable, biocompatible polymers for tissue engineering |
US6548569B1 (en) | 1999-03-25 | 2003-04-15 | Metabolix, Inc. | Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers |
US6575991B1 (en) | 1999-06-17 | 2003-06-10 | Inrad, Inc. | Apparatus for the percutaneous marking of a lesion |
EP1202670A4 (en) * | 1999-08-13 | 2004-11-10 | Point Biomedical Corp | HOLLOW MICROSPHERES WITH CONTROLLED FRAGILITY FOR MEDICAL USE |
AU6635900A (en) * | 1999-08-13 | 2001-03-13 | Point Biomedical Corporation | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US6368275B1 (en) | 1999-10-07 | 2002-04-09 | Acuson Corporation | Method and apparatus for diagnostic medical information gathering, hyperthermia treatment, or directed gene therapy |
US20030144570A1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-07-31 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
DE10013850A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Schering Ag | Gasgefüllte Mikrokapseln enthaltend funktionalisiertes Polyalkylcyanacrylat, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
EP1780283A1 (en) | 2000-04-21 | 2007-05-02 | Martek Biosciences Corporation | Trophic conversion of obligate photographic algae through metabolic engineering |
EP2279757A3 (en) | 2000-06-02 | 2011-08-03 | Bracco Suisse SA | Compounds for targeting endothelial cells |
DE10027393B4 (de) * | 2000-06-02 | 2007-05-16 | Wella Ag | Poly- und Oligoester kationischer Hydroxysäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
CA2775170C (en) | 2000-11-20 | 2017-09-05 | Senorx, Inc. | An intracorporeal marker delivery system for marking a tissue site |
EP1345629A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
WO2002078611A2 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Drexel University | Echogenic polymer microcapsules and nanocapsules and methods for production and use thereof |
US7897141B2 (en) * | 2002-04-01 | 2011-03-01 | Drexel University | Echogenic polymer microcapsules and nanocapsules and methods for production and use thereof |
AU2002253454A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-21 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
JP2006514915A (ja) | 2002-03-01 | 2006-05-18 | ダイアックス、コープ | Kdrおよびvegf/kdr結合ペプチドならびに診断および治療におけるその使用 |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US6890592B2 (en) | 2002-03-13 | 2005-05-10 | Appleton Papers Inc. | Uniform microcapsules |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
US6919068B2 (en) * | 2002-05-17 | 2005-07-19 | Point Biomedical Corporation | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
US20030215394A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream |
US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
US20060036158A1 (en) | 2003-11-17 | 2006-02-16 | Inrad, Inc. | Self-contained, self-piercing, side-expelling marking apparatus |
KR101076053B1 (ko) * | 2003-02-04 | 2011-10-21 | 브라코 인터내셔날 비.브이. | 초음파 조영제 및 그것의 제조방법 |
US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
EP1592456A1 (en) | 2003-02-13 | 2005-11-09 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Contrast enhanced x-ray phase imaging |
SI2949658T1 (sl) | 2003-03-03 | 2018-10-30 | Dyax Corp. | Peptidi, ki specifično vežejo HGF receptor (cMet) in njihove uporabe |
US20040185108A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug |
ITFI20030077A1 (it) * | 2003-03-26 | 2004-09-27 | Actis Active Sensors S R L | Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto |
ES2819189T3 (es) | 2003-05-08 | 2021-04-15 | Tepha Inc | Tejidos y fibras médicos de polihidroxialcanoato |
US7877133B2 (en) | 2003-05-23 | 2011-01-25 | Senorx, Inc. | Marker or filler forming fluid |
US8021303B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-09-20 | Bracco Research Sa | System for extracting morphological information through a perfusion assessment process |
JP4706003B2 (ja) | 2003-06-12 | 2011-06-22 | ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム | 超音波造影画像において補充曲線フィッティングを用いる血流評価法 |
JP2007522085A (ja) * | 2003-06-27 | 2007-08-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 安定化されたトポテカンリポソーム組成物および方法 |
JP2007528853A (ja) * | 2003-07-08 | 2007-10-18 | テファ, インコーポレイテッド | 徐放性薬物送達のためのポリ−4−ヒドロキシブチレートマトリックス |
CA2536510C (en) * | 2003-08-22 | 2011-01-18 | Tepha, Inc. | Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
SE0302794D0 (sv) * | 2003-10-24 | 2003-10-24 | Per Hansson | Novel microparticles for ultrasound contrast imaging and drug delivery |
EP1677738A2 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-12 | Point Biomedical Corporation | Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents |
US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
US20050273002A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Goosen Ryan L | Multi-mode imaging marker |
EP1701745B1 (en) * | 2003-12-22 | 2014-12-10 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
JP2007515471A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム | 造影イメージング用の活性成分を有する気体封入マイクロベシクルのアセンブリー |
US8708909B2 (en) | 2004-01-20 | 2014-04-29 | Fujifilm Visualsonics, Inc. | High frequency ultrasound imaging using contrast agents |
US7025726B2 (en) | 2004-01-22 | 2006-04-11 | The Regents Of The University Of Nebraska | Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
PL1778305T3 (pl) * | 2004-08-03 | 2011-04-29 | Tepha Inc | Szwy z polihydroksyalkanianów nieulegające zwijaniu się |
GB2445322B (en) | 2004-08-13 | 2008-08-06 | Stichting Tech Wetenschapp | Intravasular ultrasound techniques |
CA2575677C (en) | 2004-08-18 | 2013-01-22 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
CN100556368C (zh) | 2004-12-23 | 2009-11-04 | 伯拉考开发股份有限公司 | 基于弹丸注射的灌注评价方法和系统 |
EP1853333A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-11-14 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
JP2008528204A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-07-31 | テファ, インコーポレイテッド | ポリ−4−ヒドロキシブチレート粒子を使用した塞栓形成 |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
WO2006094951A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Bracco Research Sa | Medical imaging system based on a targeted contrast agent |
EP1714642A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-25 | Bracco Research S.A. | Pharmaceutical composition comprising gas-filled microcapsules for ultrasound mediated delivery |
US10357328B2 (en) | 2005-04-20 | 2019-07-23 | Bard Peripheral Vascular, Inc. and Bard Shannon Limited | Marking device with retractable cannula |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US8052658B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Drug-eluting tissue marker |
US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
US9198639B2 (en) | 2005-11-10 | 2015-12-01 | Bracco Suisse S.A. | Detection of immobilized contrast agent in medical imaging applications based on flow dynamics analysis |
WO2007058969A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Wolverine Tube, Inc. | Brazing material with continuous length layer of elastomer containing a flux |
US8634608B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-01-21 | Bracco Suisse S.A. | Instantaneous visualization of contrast agent concentration in imaging applications |
EP1797919A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
JP2007196223A (ja) * | 2005-12-28 | 2007-08-09 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 中空マイクロカプセルの製造方法 |
US7967753B2 (en) * | 2006-08-01 | 2011-06-28 | Stichting Voor de Technische Wetenschappen of Van Vollenhovenlaan | Pulse inversion sequences for nonlinear imaging |
EP2079385B1 (en) | 2006-10-23 | 2013-11-20 | C.R.Bard, Inc. | Breast marker |
US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
US7943683B2 (en) * | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
WO2008073965A2 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | C.R. Bard Inc. | Multiple imaging mode tissue marker |
ES2432572T3 (es) | 2006-12-18 | 2013-12-04 | C.R. Bard, Inc. | Marcador de biopsia con propiedades de obtención de imágenes generadas in situ |
WO2008075192A2 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Bracco International Bv | Targeting and therapeutic compounds and gas-filled microvesicles comprising said com ounds |
US8512249B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-08-20 | Bracco International Bv | Detection of the detachment of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
JP4967101B2 (ja) * | 2006-12-28 | 2012-07-04 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 中空マイクロカプセルの製造方法 |
EP2476703A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-18 | Bracco Imaging S.p.A | Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques |
EP2200652B1 (en) * | 2007-09-27 | 2018-03-21 | Children's Medical Center Corporation | Microbubbles and methods for oxygen delivery |
US10130342B2 (en) | 2007-12-28 | 2018-11-20 | Bracco Suisse Sa | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
WO2009083557A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Bracco Research S.A. | Quantification analisys of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
US8311610B2 (en) | 2008-01-31 | 2012-11-13 | C. R. Bard, Inc. | Biopsy tissue marker |
EP2090322A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fsh receptor ligands for diagnosis and therapy of cancer |
EP2103313A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method for the synthesis of hollow spheres |
GB0811856D0 (en) | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
US9327061B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-05-03 | Senorx, Inc. | Porous bioabsorbable implant |
US9192685B2 (en) * | 2008-10-07 | 2015-11-24 | Bracco Suisse S.A. | Targeting construct comprising anti-polymer antibody and contrast/therapeutic agents binding to the same |
EP2189112A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-26 | Bracco Research S.A. | Real-time perfusion imaging and quantification |
JP5341205B2 (ja) | 2008-12-16 | 2013-11-13 | ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム | 造影剤ボーラス投与デバイス |
ES2560515T3 (es) | 2008-12-30 | 2016-02-19 | C.R. Bard, Inc. | Dispositivo de administración de marcador para la colocación del marcador de tejido |
CN102460506B (zh) | 2009-06-08 | 2017-07-21 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 参数图像的自动定标 |
US8929634B2 (en) | 2009-09-01 | 2015-01-06 | Bracco Suisse Sa | Parametric images based on dynamic behavior over time |
US8420259B2 (en) * | 2009-10-14 | 2013-04-16 | GM Global Technology Operations LLC | Electrodes including an embedded compressible or shape changing component |
ES2764971T3 (es) * | 2009-12-22 | 2020-06-05 | Evonik Corp | Proceso basado en emulsión para la preparación de micropartículas y conjunto de cabezal de trabajo para su uso con el mismo |
EP2345732A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-20 | Universite Paris Descartes | Methods for intracellular delivery of nucleic acids |
EP2544593B1 (en) | 2010-03-09 | 2014-12-31 | Bracco Suisse SA | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
US20110269657A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Jiten Odhavji Dihora | Delivery particles |
EP2603242B1 (en) | 2010-08-09 | 2018-03-14 | Bracco Suisse SA | Targeted gas-filled microvesicles |
BR112013002945A2 (pt) | 2010-08-09 | 2016-06-07 | Inst Nat Sante Rech Med | composição farmacâutica formulada com agente de eco-contraste de microbolhas e um ácido nucleico terapêutico de interesse para uso em um método para tratamento de uma doença ocular em um sujeito |
EP2654788B1 (en) | 2010-12-24 | 2018-03-14 | Bracco Suisse SA | Gas-filled microvesicles for use as vaccine |
EP2474327A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-11 | RWTH Aachen | Microdosing of ultrasound contrast agents |
WO2012095516A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Bracco Imaging Spa | Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques |
DE102011005444A1 (de) * | 2011-03-11 | 2012-09-13 | Innora Gmbh | Festes, negatives Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
EP2545908A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | RWTH Aachen | Medium for microbubbles or microparticles and preparation thereof |
WO2013013038A2 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Trustees Of Boston University | Doping agents and polymeric compositions thereof for controlled drug delivery |
US10357450B2 (en) | 2012-04-06 | 2019-07-23 | Children's Medical Center Corporation | Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof |
RU2508094C1 (ru) * | 2012-08-03 | 2014-02-27 | Андрей Юрьевич Хоменко | Способы получения трансдермальных терапевтических систем на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (варианты) |
EP2936433B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-09-19 | Bracco Suisse SA | Segmentation in diagnostic imaging applications based on statistical analysis over time |
US20160030603A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Detection of acute renal allograft rejection |
WO2014144364A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Children's Medical Center Corporation | Gas-filled stabilized particles and methods of use |
EP3016713B1 (en) | 2013-07-03 | 2023-03-01 | Bracco Suisse SA | Devices for the ultrasound treatment of ischemic stroke |
USD716451S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-28 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
USD716450S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-28 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
USD715942S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-21 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
USD715442S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-14 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
US10368842B2 (en) | 2014-04-07 | 2019-08-06 | Bracco Suisse S.A. | Estimation of acoustic level in-situ with non-fundamental analysis |
US10449156B2 (en) | 2014-07-23 | 2019-10-22 | Universidad Andrés Bello | Controlled release system including a gas or volatile encapsulated in a polymeric support and a matrix system, a method of preparing the system, and their use |
WO2016025329A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
US9555155B2 (en) | 2014-12-11 | 2017-01-31 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
MX2017008721A (es) | 2014-12-31 | 2017-11-17 | Lantheus Medical Imaging Inc | Composiciones de microesferas de gas encapsulado en lipidos y metodos relacionados. |
JP2018538056A (ja) | 2015-12-09 | 2018-12-27 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェKoninklijke Philips N.V. | 超音波血栓溶解用及び血管音響共振器を介した他の治療用のインターリーブビームパターン |
CN108289654B (zh) | 2015-12-10 | 2021-03-30 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 通过动态阈值化来检测固定化造影剂 |
AU2017218024B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-12-17 | Bracco Suisse Sa | A recombinant chimeric protein for selectins targeting |
KR20180133527A (ko) | 2016-05-04 | 2018-12-14 | 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. | 초음파 조영제의 제조 방법 및 장치 |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
US11147890B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-10-19 | Children's Medical Center Corporation | Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use |
WO2019006029A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Lawrence Livermore National Security, Llc | POLYMER COMPOSITES WITH MEMORY OF ELASTOMERIC FORM |
CN115400230B (zh) * | 2022-09-03 | 2023-12-22 | 福建医科大学附属协和医院 | 一种新型的多功能胃肠超声造影剂 |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
US3615972A (en) * | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
US3900420A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
US4089800A (en) * | 1975-04-04 | 1978-05-16 | Ppg Industries, Inc. | Method of preparing microcapsules |
GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
CH624011A5 (hu) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
CH621479A5 (hu) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
IL58965A (en) * | 1978-12-19 | 1982-08-31 | Mars Inc | Production of microcapsules |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
US4316391A (en) * | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
FR2504408B1 (fr) * | 1981-04-24 | 1986-02-14 | Couvreur Patrick | Procede de preparation de particules submicroscopiques, particules ainsi obtenues et compositions pharmaceutiques les contenant |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
US4511515A (en) * | 1983-06-28 | 1985-04-16 | Corning Glass Works | Method for making a volatile cerium diketonate compound |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
CA1215922A (en) * | 1984-05-25 | 1986-12-30 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
CH667874A5 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
CH672733A5 (hu) * | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
DE3934656A1 (de) * | 1989-10-13 | 1991-04-18 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
US5556610A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5578292A (en) * | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
IN172208B (hu) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US5487390A (en) * | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
US5149329A (en) * | 1990-12-12 | 1992-09-22 | Wayne State University | Surgical suture carrier and method for urinary bladder neck suspension |
DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
AU2317592A (en) * | 1991-07-05 | 1993-02-11 | University Of Rochester | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
EP0679066A4 (en) * | 1992-11-02 | 1996-04-03 | Univ Drexel | TENSIDE-STABILIZED MICROBUBBLE MIXTURES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE. |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
BR9406993A (pt) * | 1993-07-02 | 1996-09-10 | Molecular Biosystems Inc | Microesferas de gases insolúveis encapsulados com proteína e sua preparação e uso como agentes de imagem ultrassônica |
DK0711179T3 (da) * | 1993-07-30 | 2005-02-14 | Imcor Pharmaceutical Co | Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd |
US5601085A (en) * | 1995-10-02 | 1997-02-11 | Nycomed Imaging As | Ultrasound imaging |
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76144/91A patent/AU636481B2/en not_active Expired
- 1991-05-14 EP EP91810366A patent/EP0458745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 AT AT91810366T patent/ATE112173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 DK DK91810366T patent/DK0458745T4/da active
- 1991-05-14 ES ES91810366T patent/ES2061217T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 DE DE69104264T patent/DE69104264T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 IL IL9814391A patent/IL98143A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 IS IS3707A patent/IS1862B/is unknown
- 1991-05-15 KR KR1019910007865A patent/KR0142180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 NZ NZ238160A patent/NZ238160A/en unknown
- 1991-05-16 HU HU9101646A patent/HU226007B1/hu unknown
- 1991-05-16 CA CA002042722A patent/CA2042722C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 ZA ZA913729A patent/ZA913729B/xx unknown
- 1991-05-16 HU HU911646A patent/HUT58508A/hu unknown
- 1991-05-16 PL PL91290271A patent/PL166827B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 RU SU4895423A patent/RU2110991C1/ru active
- 1991-05-17 CN CN91103411A patent/CN1055414C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-17 IE IE168791A patent/IE66895B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 JP JP3113100A patent/JP2897190B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-10 US US08/288,550 patent/US5711933A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-16 US US08/291,542 patent/US5840275A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-04 US US08/810,447 patent/US5863520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 US US08/910,149 patent/US6139818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 US US08/910,152 patent/US6200548B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-12 US US08/929,274 patent/US6123922A/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-03 US US10/725,777 patent/US20040126322A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226007B1 (en) | Microballons filled with air or gas, coated with polymeric membrane, usable for diagnostic purposes, as well as process for producing same | |
KR100637022B1 (ko) | 반사발생도를 증가시키고 미세캡슐화된 기체의 희석을감소시키는 방법 | |
US6468506B1 (en) | Process for producing polymeric microparticles, microparticles produced by said process and the use of such particles in medical diagnostics | |
KR0133132B1 (ko) | 초음파 조영제, 이의 제법 및 이의 진단제로서의 용도 | |
US5425366A (en) | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging | |
KR100477857B1 (ko) | 이미지형성제로사용되는마이크로캡슐화된불소첨가가스 | |
US20120093732A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
HU226714B1 (en) | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents | |
US20040208826A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US6919068B2 (en) | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging | |
US7083778B2 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US6613306B1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20010024640A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
WO2000072757A1 (en) | Surface stabilized microbubbles for use in ultrasound contrast and drug delivery agents | |
MXPA99011840A (en) | Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases |