HU221843B1 - Racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó, megnövelt biofelhasználhatósággal rendelkező beadási formák - Google Patents

Racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó, megnövelt biofelhasználhatósággal rendelkező beadási formák Download PDF

Info

Publication number
HU221843B1
HU221843B1 HU0200688A HU0200688A HU221843B1 HU 221843 B1 HU221843 B1 HU 221843B1 HU 0200688 A HU0200688 A HU 0200688A HU 0200688 A HU0200688 A HU 0200688A HU 221843 B1 HU221843 B1 HU 221843B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
administration
thioctic acid
racemic
acid
salts
Prior art date
Application number
HU0200688A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0200688D0 (en
Inventor
Helmut Hettche
Matthias Rischer
Werner Sarlikiotis
Original Assignee
Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viatris Gmbh & Co. Kg filed Critical Viatris Gmbh & Co. Kg
Publication of HU0200688D0 publication Critical patent/HU0200688D0/hu
Publication of HU221843B1 publication Critical patent/HU221843B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó beadásiformák képezik perorális alkalmazásra, amelyek megnövelt hatóanyag-felszabadulással és biofelhasználhatósággal rendelkeznek. A hatóanyagmájvédő hatású. ŕ

Description

A találmány tárgyát racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó, perorális beadásra alkalmas, megnövelt biofelhasználhatósággal rendelkező beadási formák képezik.
A tioktinsav (α-liponsav) kémiailag 1,2-ditiaciklopentán-3-valeriánsav. A szabad R-tioktinsav előállítását például a DE-OS 41 37 773 számú német közrebocsátási iratban ismertetik.
A tioktinsav a cellulózátalakulás alkotórésze, és ezért sok növényben és állati szervezetben megtalálható. Piruvát és más α-ketosavak oxidatív dekarboxilezésében részt vevő koenzimek egyikeként működik. A tioktinsavat régóta alkalmazzák különböző betegségeknél, így többek között májbetegségeknél, gombamérgezés okozta májkárosodásnál, valamint diabetikus és alkoholos polineuropátiánál, a perifériás idegek anyagcsere-betegségekkel járó elváltozásainál.
A tioktinsav hatásait, például gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító (analgetikus) hatását az EP 0 427 246, EP 0 427 247 és 0 530 446 számú európai szabadalmi leírásokban, valamint a 90 17 987.0 számú német használati mintában ismertetik.
Az US 3,562,273 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás az úgynevezett trometamolsókkal foglalkozik. Itt a trometamol [trisz(hidroxi-metil)-amino-metán vagy THAM] hatékonysága áll előtérben. Beadási módokra az intravénás vagy intraperitoneális beadási módokat említik. Ezeknél a beadási formáknál kizárólag oldatokról van szó.
A DE 43 17 646 számú német közrebocsátási iratban leírják, hogy a tioktinsav tablettákká való préselhetősége bizonyos bázikus anyagok hozzáadásával javítható. Azonban az így előállított tablettákban a hatóanyag minden esetben a szabad tioktinsav és nem egy só.
A racém tioktinsav olvadáspontja 60,5 °C. Vízben 25 °C-on 12, 14 mg/10 ml-ig, metanolban, etanolban, kloroformban, dimetil-formamidban és n-oktanolban több mint 1000 mg/10 ml-ig oldható.
Az orálisan alkalmazható gyógyszerformák általában előnyösebbek a parenterálisan alkalmazottakhoz képest a könnyebb beadhatóság és az előállítási költségek tekintetében, ami kedvezően hat a napi terápia költségeire is.
A tioktinsav eddigi beadási formái azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy viszonylag kicsi a biofelhasználhatóságuk. A kis biofelhasználhatóság azt jelenti, hogy a beadási forma perorális beadásakor a kísérleti személy vagy beteg vérében viszonylag kevés változatlan hatóanyag található az intravénás beadással összehasonlítva. Ennek az a következménye, hogy perorális beadáskor az orvosi kezelés hatásossága nem tudja elérni azt a mértéket, mint a hatóanyag intravénás beadásánál.
A találmány célja ezért olyan beadási forma kifejlesztése, amelynek a jó tárolási stabilitás mellett a lehető legnagyobb a biofelhasználhatósága.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha hatóanyagként a racém tioktinsav szilárd sóit alkalmazzuk, jobb hatóanyag-felszabadulást és megnövelt biofelhasználhatóságot érünk el.
A jelen találmány tárgyát tehát olyan perorális felhasználásra alkalmas beadási formák képezik, amelyek a racém tioktinsav fiziológiásán elviselhető szilárd sóit tartalmazzák hatóanyagként.
Sóképzőként a szokásos bázisok, illetve kationok jöhetnek szóba, amelyek só alakban fiziológiailag ártalmatlanok. Erre példaként szolgálnak az alkáli- vagy alkáliföldfémek, mint például nátrium, kálium vagy magnézium, ammónium-hidroxid, NR!R2R3 általános képletű aminok, ahol Rb R2 és R3 csoportok azonosak vagy különbözőek és hidrogénatomot, Cj_4-alkil-csoportot, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, vagy Ci_4-oxi-alkil-csoportot jelentenek, mint például mono- vagy dietanol-amin, 1amino-2-propanil-, 3-amino-l-propanol; 2-6 szénatomos alkilénláncú alkilén-diaminok, mint például etiléndiamin vagy hexametilén-tetramin, 4-6 gyűrűs szénatomot tartalmazó, telített ciklusos aminovegyületek, mint például pirrolidon, morfolin; N-metil-glucamin, kreatin vagy trometamol.
A sóképzők a fent megnevezett szabadalmi leírásokban már általában fel vannak sorolva, anélkül azonban, hogy kitérnének a sók előállítására és azok különös alkalmasságára bizonyos beadási formák előállításához, így például az R-tioktinsav trometamol-, lizin- és etilén-diamin-sójával készített folyékony beadási formákat különböző szabadalmi leírásokban ismertetik, például az EP 427 246, EP 427 247 és EP 530 446 számú szabadalmi leírásokban.
Itt azonban kivétel nélkül olyan oldatokról van szó, melyekben a só úgy képződik, hogy az R-tioktinsavat és a megfelelő bázist együtt viszik oldatba. A só azonban nem különül el, nem izolálják, tehát nem lép fel kristályos formában. Továbbá a bázist rendszerint feleslegben alkalmazzák, úgyhogy a tiszta só nem lenne elkülöníthető.
A tioktinsav L-lizinnel és L-argininnel alkotott sóit megemlítik a 313 056 számú spanyol szabadalmi leírásban. Azonban nem adnak információt a sók előállítására és jellemzésére vonatkozóan, és arról sem történik említés, hogy az ezekből előállított dózisformák jobb hatóanyag-felszabadulással és biofelhasználhatósággal rendelkeznének.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a racém tioktinsavat tartalmazó beadási formák biofelhasználhatósága megnövelhető azáltal, ha a korábban alkalmazott szabad tioktinsav helyett a tioktinsav szilárd sóit alkalmazzuk. Ekkor a biofelhasználhatóság meglepő módon megnövekszik összehasonlítva a szabad tioktinsavat tartalmazó dózisformákkal. Erre a célra a fent említett sóképzőket alkalmazhatjuk. Ezeket a szilárd sókat tartalmazó, orális beadásra alkalmas dózisformák újak, és ezeket mind ez idáig nem írták le. Míg a sóképzőket már korábban említették általánosságban a különböző szabadalmi dokumentumokban, azt azonban nem tárgyalták, hogy ezek különösen alkalmasak lennének bizonyos beadási formák előállítására.
A racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó találmány szerinti beadási formák előnyösen tabletták, granulátumok, keményzselatin kapszulák, pilulák, drazsék, lágyzselatin kapszulák vagy szuszpenziók lehetnek, amelyeknél a só egy alapba van befoglalva, pél2
HU 221 843 Β1 dául amfifil vagy lipofil közegekbe, például polietilénglikolba.
A találmány szerinti beadási formák gyógyszerként vagy élelmiszer-adalékanyagként kerülhetnek alkalmazásra. A sókat a fent ismertetett sóképzőkből és racém tioktinsavból lehet képezni.
Különösen előnyösek a racém tioktinsavból és trometamolból, nátrium-hidroxidból, ammónium-hidroxidból vagy kreatinból képzett sók, legelőnyösebb a tioktinsavból és trometamolból képzett só. Az előállítás általában a szakterületen ismert módszerek szerint történik, ahogy ezeket a tioktinsav racemátjával összefüggésben például a DE-OS 16 95 358 számú német közzétételi iratban, a 4630 M számú francia szabadalmi leírásban ismertetik vagy ahogy az 1. példában leírtuk.
Néhány, különösen előnyös só olvadáspontját az alábbi táblázatban adjuk meg.
Sav Sóképző Olvadáspont
Racém tioktinsav trometamol 120 °C
nátrium-hidroxid
nincs (szabad sav) 60,5 °C
A beadási formák előállítása általában az erre használt standard módszerek szerint történik, ahogy ezeket például a Sucker, Fuchs, Speiser: Gyógyszerészeti technológia, Thieme Verlag Stuttgart (1978) című kézikönyv leírja.
A találmány szerinti beadási formákat kívánt esetben gyomomedv-ellenállóvá tehetjük oly módon, hogy a hatóanyagot például 5,0-5,5 pKs értékű anionos polimerbe ágyazzuk, vagy bevonjuk például 5,0-5,5 pKs értékű, anionos polimerekkel, amelyek csak minimum 5,0 pH-értéknél kezdenek feloldódni. Ilyen anyagok például a sellak hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, metakrilsav és metakrilsav-észter kopolimerjei (kereskedelmi termékek).
A gyomomedv-ellenállásra vonatkozó vizsgálat az USP XXII <701 > bomlási módszere szerint történik, ahol is a beadási formáknak a mesterséges gyomomedvvel szemben két órán át, de legalább 30 percen át kell ellenállást mutatniuk.
A találmány szerinti szilárd tioktinsavsót tartalmazó beadási formákkal megnövelt biofelhasználhatóságot érünk el.
így például a 600 mg racém tioktinsav-trometamolsó beadásakor 12 egészséges önkéntes személynél a következő értékeket kaptuk összehasonlítva a technika állását képező 600 mg racém tioktinsav beadásával:
200 mg sav : AUC 659 (h*ng/ml); Cmax 798 (ng/ml) 200 mg trometamolsó: AUC 1071 (h*ng/ml); Cmax 4400 (ng/ml).
Az itt alkalmazott rövidítések és jelölések megfelelnek a biofelhasználhatóság meghatározására használt szokásos jelöléseknek (vö. Emst Mutschler: „Arzneimittelwirkungen”). A magasabb AUC (görbe alatti terület) és Cmax (maximális plazmakoncentráció) értékek egyértelműen igazolják a trometamolsó jobb biofelhasználhatóságát.
A fenti adatok azt mutatják, hogy a szilárd sók beépítésével a találmány szerinti gyógyszerformákba a biofelhasználhatóság megjavítható.
A találmányt - az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon mutatjuk be.
1. példa
Tioktinsav szilárd sóinak előállítása egyenérték bázist etanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót kb. 50 °C-ra melegítjük és keverés közben 1 egyenérték tioktinsavval vegyítjük. Ezt követően még rövid ideig utánkeveijük, a kapott oldatot lehűtjük, amikor is a só lassan kikristályosodik. A teljes kristályosodás után a sót leszűrjük és vákuumban szárítjuk.
2. példa
100 mg tioktinsavnak megfelelő, 158,7 mg tioktinsavtrometamol-sót tartalmazó keményzselatin kapszulák
158,7 g tioktinsav-trometamol-sót 107,5 g mikrokristályos cellulózzal, 1,3 g finom diszperzitású szilícium-dioxiddal és 2,5 g magnézium-sztearáttal összekeverünk. A keverékből 270 mg-ot keményzselatin kapszulákba töltünk.
3. példa
200 mg tioktinsavnak megfelelő, 221 mg tioktinsavnátrium-sót tartalmazó gyomomedv-ellenálló tabletták
221 g tioktinsav-nátrium-sót, 100 g laktóz-monohidrátot, 100 g mikrokristályos cellulózt, 2,5 g kukoricakeményítőt, 5 g magnézium-sztearátot és 2,5 g finom diszperzitású szilícium-dioxidot összekeverünk, és a keveréket 450 mg-os és 11 mm átmérőjű, bikonvex tablettákká préseljük.
g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot (kereskedelmi név: HP 55; gyártó: Shinetsu) 20 g abszolút etilalkohol és 30 g metilén-klorid keverékében oldunk. Az oldatot szokásos módon örvényréteges rétegfelhordó gépben rápermetezzük a tablettákra. A rétegfelhordó gép zárt körforgású az oldószer visszanyerésére, és nitrogénes inertizálással van ellátva. Szárítás után a tablettákat az USP XXII előírásainak megfelelően gyomornedv-ellenállásra megvizsgáltuk, ahol is vizsgálófolyadékként 0,1 N HCl-t használtunk 37 °C-on. A fent megadott oldattal a tablettákat addig permeteztük és szárítottuk, amíg el nem értük a gyomomedv-ellenállást.
4. referenciapélda
200 mg tioktinsavat tartalmazó gyomomedv-ellenálló tabletták
200 g tioktinsavat 100 g laktóz-monohidráttal, 100 g mikrokristályos cellulózzal, 20 g kukoricakeményítővel összekeverünk, és a keveréket 5 g Polyvidon K 25 60 g tisztított vízzel készített oldatával nedvesítjük. Ha szükséges, abból a célból, hogy a massza granulálható legyen, tisztított vízzel utánnedvesítünk, és a kapott masszát 2 mm szitaméretű szitán granuláljuk. Szárítás után a granulátumot 1 mm szitaméretű szitára visszük, és 5 g magnézium-sztearáttal, valamint 2,5 g fi3
HU 221 843 Β1 nőm diszperzitású szilícium-dioxiddal összekeverjük. A keveréket 432,5 mg-os és 11 mm átmérőjű, bikonvex tablettákká préseljük.
g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot (kereskedelmi név: HP 55; gyártó: Shinetsu) 20 g abszolút etilalkohol és 30 g metilén-klorid keverékében oldunk. Az oldatot szokásos módon örvényréteges rétegfelhordó gépben rápermetezzük a tablettákra. A rétegfelhordó gép zárt körforgású az oldószer visszanyerésére, és nitrogénes inertizálással van ellátva. Szárítás után a tablettákat az USP XXII előírásainak megfelelően gyomornedv-ellenállásra megvizsgáltuk, ahol is vizsgálófolyadékként 0,1 N HCl-t használtunk 37 °C-on. A fent megadott oldattal a tablettákat addig permeteztük és szárítottuk, amíg el nem értük a gyomomedv-ellenállást.
5. példa
600 mg tioktinsavnak megfelelő, 663 mg tioktinsavnátrium-sót tartalmazó tabletták
1326 g tioktinsav-nátrium-sót 200 mg mikrokristályos cellulózzal, 52 g kukoricakeményítővel, 8 g finom diszperzitású szilícium-dioxiddal és 14 g magnéziumsztearáttal összekeverünk, és a keveréket 800 mg-os hosszúkás tablettákká préseljük.
A tablettákat ezt követően a szokásos módon el lehet látni gyomomedvoldható vagy gyomomedv-áteresztő vagy a 3. példának megfelelő gyomomedv-ellenálló bevonattal.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Beadási formák perorális alkalmazásra, amelyek racém tioktinsav fiziológiailag elviselhető szilárd sóit - kivéve a kalcium-, alumínium-, valamint aminosavsókat - tartalmazzák 0,1-250 mg mennyiségben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti beadási formák, amelyek gyomomedv-ellenállók.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti beadási formák, amelyek tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék vagy granulátumok.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti beadási formák, amelyek a racém tioktinsavnak egy alábbi bázissal képzett szilárd sóját tartalmazzák: alkáli- vagy alkálifoldfémek, ammónium-hidroxid, NRjR2R3 általános képletű aminok, ahol Rb R2 és R3 csoportok azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom, Ci-C4-alkil-csoport vagy Ci-C4-oxi-alkil-csoport, 2-6 szénatomos alkilén-diaminok, mint etilén-diamin vagy hexametilén-tetramin, pirrolidon, morfolin, N-metil-glucamin, kreatin vagy trometamol.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti beadási fonnák, melyek a racém tioktinsav szilárd trometamolsóját tartalmazzák.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti beadási formák gyógyszerként vagy élelmiszer-adalékként való alkalmazásra.
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
HU0200688A 1994-09-22 1995-09-21 Racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó, megnövelt biofelhasználhatósággal rendelkező beadási formák HU221843B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4433764A DE4433764A1 (de) 1994-09-22 1994-09-22 Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0200688D0 HU0200688D0 (en) 2002-04-29
HU221843B1 true HU221843B1 (hu) 2003-02-28

Family

ID=6528845

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200688A HU221843B1 (hu) 1994-09-22 1995-09-21 Racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó, megnövelt biofelhasználhatósággal rendelkező beadási formák
HU9502765A HU221292B1 (en) 1994-09-22 1995-09-21 Pharmaceutical formulations containing solide salts of r-thioctic acid with improved release and bioabsorption

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502765A HU221292B1 (en) 1994-09-22 1995-09-21 Pharmaceutical formulations containing solide salts of r-thioctic acid with improved release and bioabsorption

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5990152A (hu)
EP (2) EP0702953B1 (hu)
JP (1) JPH08104629A (hu)
AT (2) ATE229333T1 (hu)
CA (1) CA2158630C (hu)
DE (3) DE4433764A1 (hu)
DK (2) DK0702953T3 (hu)
ES (2) ES2144077T3 (hu)
GR (1) GR3033191T3 (hu)
HU (2) HU221843B1 (hu)
MX (1) MX9504034A (hu)
PT (1) PT702953E (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4433764A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Asta Medica Ag Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit
DE19705555A1 (de) * 1997-02-13 1998-08-20 Ulrich Dr Posanski Pharmazeutische Präparate der Thioctsäure zur oralen Anwendung
AR017426A1 (es) * 1997-12-08 2001-09-05 Smithkline Beecham Corp Sal de monoargininilo del acido (e)-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1h-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico, composicion farmaceutica que la contiene, su uso para la manufactura de un medicamento y procedimiento para su preparacion
DE19810336A1 (de) * 1998-03-11 1999-09-23 Asta Medica Ag Alpha-Liponsäure mit neuartiger Modifikation
US6191162B1 (en) 1998-05-28 2001-02-20 Medical Research Institute Method of reducing serum glucose levels
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
DE19826517B4 (de) * 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
WO2000010408A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Muscletech Research And Development Inc. Food supplements comprising lipoic acid and creatine and methods for their use
EP1486495B1 (en) 1998-10-26 2009-12-09 The Research Foundation of State University of New York Salts of lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease
US6288106B1 (en) * 1999-05-25 2001-09-11 Chronorx, Llc Processes for the synthesis and use of various α-lipoic acid complexes
PT1216043E (pt) * 1999-10-01 2003-09-30 Degussa Forma de libertacao retardada contendo (derivados de) acido alfa-lipoico
DE10045904B4 (de) * 1999-10-01 2007-07-12 Degussa Gmbh alpha-Liponsäure(-Derivate) enthaltende Retardform
WO2001093824A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-13 Basf Aktiengesellschaft Use of an (r)-enantiomer of lipoic acid in cosmetics and dermatologicals
EP1172110A3 (de) * 2000-07-07 2003-09-17 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von Liponsäure zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
IT1319195B1 (it) 2000-10-10 2003-09-26 Laboratorio Chimico Int Spa Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico.
DE10137381A1 (de) 2001-07-31 2003-02-13 Viatris Gmbh Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10151764A1 (de) * 2001-10-19 2003-05-08 Basf Ag Kombination von Liponsäure und Glutamin in Lebens- und Arzneimitteln
WO2003079819A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Anglo French Drugs And Industries Ltd. Dietary supplement composition and a process of manufacturing said composition
ITRM20020296A1 (it) * 2002-05-27 2003-11-27 Licrea S R L Sale di creatina ad aumento potere nutrizionale, antiossidante e terapeutico e composizioni che lo contengono.
JP4739760B2 (ja) 2002-12-11 2011-08-03 タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド バルビツール酸誘導体を使用する運動障害の治療方法
DE10318045A1 (de) * 2003-04-17 2004-11-04 Basf Ag Stabile Ammoniumsalze der alpha-Liponsäure, ihre Herstellung und Verwendung
CN100422134C (zh) * 2004-03-12 2008-10-01 北京天衡药物研究院 新的2-（α-正戊酮基）苯甲酸盐及其制法和用途
EP1625848A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-15 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Composition and method for enhanced delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
JP2006321732A (ja) * 2005-05-18 2006-11-30 Fancl Corp 異常蛋白質除去及び８−ヒドロキシ２’−デオキシグアノシン増加抑制用組成物
JP2007016000A (ja) * 2005-07-11 2007-01-25 Taiyo Kagaku Co Ltd チオクト酸含有組成物
SI1754478T1 (sl) 2005-08-04 2009-06-30 Encrypta Gmbh Tekoč sestavek, ki obsega arginin in alfa-lipojsko kislino, in njegova uporaba za izboljšanje seksualne funkcije
JP4951226B2 (ja) * 2005-09-08 2012-06-13 立山化成株式会社 α−リポ酸アルカリ塩の製法
JP4703388B2 (ja) * 2005-12-06 2011-06-15 植田製油株式会社 チオクト酸組成物及びその製造方法
FR2895260B1 (fr) * 2005-12-23 2009-02-20 Servier Lab Nouvelle composition pharmaceutique a base d'huile essentielle pour pulverisation nasale et/ou buccale
ITMI20061024A1 (it) 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico
DE102006031441B4 (de) * 2006-07-05 2011-12-29 Hans Matt Orales Creatin-Supplement, sowie Verfahren zur Herstellung desselben
US8278358B2 (en) * 2006-07-06 2012-10-02 Omnica Gmbh Lipoic acid derivatives
JP2012510511A (ja) * 2008-12-01 2012-05-10 インヴアスク セラピューテイックス インコーポレイテッド レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物、並びに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療のためのそれらの使用
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
KR100935554B1 (ko) 2009-06-24 2010-01-07 주식회사 셀트리온제약 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IT1399923B1 (it) * 2010-05-11 2013-05-09 Cbb Net S A Procedimento di preparazione di sali dell'acido (r) alfa-lipoico loro formulazione ed uso nelle composizioni farmaceutiche in forma di compresse che li contengono
CN102796073A (zh) * 2011-11-10 2012-11-28 Cbb网络股份有限公司 制备(R)α-硫辛酸盐的方法、其制剂以及在含有该盐的片剂形式的药物组合物中的用途
JP7203756B2 (ja) 2017-04-25 2023-01-13 イスケミックス エルエルシー 外傷性脳傷害を治療するための組成物および方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES313056A1 (es) 1965-05-07 1965-07-16 Martin Cuatrecasas Soc Anenima Procedimiento para la obtencion de sales terapeuticamente activas del acido tioctico
FR4630M (hu) 1965-06-09 1966-11-28
ES323195A1 (es) * 1966-02-17 1966-12-01 Ferrer Labor Procedimiento de obtenciën de compuestos de acciën antiacidëtica
US3718664A (en) * 1966-02-17 1973-02-27 Ferrer Labor Tris (hydroxymethyl) aminomethane salt of thioctic acid
EP0127012A3 (en) * 1983-05-30 1987-05-27 Suntory Limited Antimutagenic agent and a method of reducing mutagenicity
DE3840076A1 (de) * 1987-12-04 1989-06-15 Asta Pharma Ag Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren
JPH03169813A (ja) * 1989-11-09 1991-07-23 Asta Pharma Ag 細胞保護作用を有する疼痛及び炎症性疾患及び／又はレトロウイルスに起因する病気の治療用医薬並びにその製法
JPH03188021A (ja) * 1989-11-09 1991-08-16 Asta Pharma Ag レトロウイルスを撲滅するための医薬品およびその製造法
DE59209162D1 (de) * 1991-07-05 1998-03-05 Asta Medica Ag Verwendung von Schwefel enthaltenden Carbonsäuren zur Bekämpfung von pathophysiologisch bedingten Erregungsstörungen
DE4137773A1 (de) * 1991-11-16 1993-05-19 Degussa Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure
ATE160696T1 (de) * 1992-03-11 1997-12-15 Asta Medica Ag Tabletten, granulate und pellets mit hohem gehalt an wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste darreichungsformen
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
US5292538A (en) * 1992-07-22 1994-03-08 Metagenics, Inc. Improved sustained energy and anabolic composition and method of making
DE9213914U1 (hu) * 1992-10-15 1992-12-03 Asta Medica Ag, 6000 Frankfurt, De
DE4317646A1 (de) * 1993-05-27 1994-12-01 Asta Medica Ag Tabletten mit Thioctsäure und mindestens einer basischen Komponente
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
DE4433764A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Asta Medica Ag Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit

Also Published As

Publication number Publication date
MX9504034A (es) 1997-05-31
CA2158630A1 (en) 1996-03-23
DK0702953T3 (da) 2000-06-26
US5990152A (en) 1999-11-23
EP0947194A1 (de) 1999-10-06
EP0702953A3 (de) 1997-05-02
HU9502765D0 (en) 1995-11-28
PT702953E (pt) 2000-07-31
ATE229333T1 (de) 2002-12-15
DE59507727D1 (de) 2000-03-09
HUT75248A (en) 1997-05-28
ES2144077T3 (es) 2000-06-01
JPH08104629A (ja) 1996-04-23
DK0947194T3 (da) 2003-03-24
DE4433764A1 (de) 1996-03-28
HU221292B1 (en) 2002-09-28
ES2189315T3 (es) 2003-07-01
EP0702953A2 (de) 1996-03-27
CA2158630C (en) 2007-04-17
HU0200688D0 (en) 2002-04-29
US6348490B1 (en) 2002-02-19
ATE189387T1 (de) 2000-02-15
EP0702953B1 (de) 2000-02-02
GR3033191T3 (en) 2000-08-31
DE59510508D1 (de) 2003-01-23
EP0947194B1 (de) 2002-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221843B1 (hu) Racém tioktinsav szilárd sóit tartalmazó, megnövelt biofelhasználhatósággal rendelkező beadási formák
ES2167921T5 (es) Comprimido multiparticulado perfeccionado de disgregación rápida
KR100602047B1 (ko) 감마-아미노부티르산 유도체의 안정화된 제약 제제 및그의 제조 방법
AU661075B2 (en) Stabilized Pharmeceutical Compositions of HMG-CoA Reductase Inhibitors
EP0654484B1 (de) Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlussverbindungen mit Cyclodextrinen und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten
US20100144858A1 (en) Treatment of movement disorders with a metabotropic glutamate 4 receptor positive allosteric modulator
EP1965781A1 (en) Pharmaceutical formulation for sulfur-containing drugs in liquid dosage forms
US5200558A (en) S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset-hastened enhanced analgesics
AU9814398A (en) Ibuprofen composition
JP2019524856A (ja) ニコチンアミドリボシド及びプテロスチルベン組成物及び神経変性障害の治療方法
LT3119B (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
CA2488691A1 (en) Extended release formulation of divalproex sodium
JP4324260B2 (ja) 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用
JP4691434B2 (ja) 安定化されたカベルゴリン固形製剤
DE4317646A1 (de) Tabletten mit Thioctsäure und mindestens einer basischen Komponente
MX2009002725A (es) Tratamiento del vertigo con acetil-l-leucina.
US20070154497A1 (en) Stable, palatable syrup containing ibuprofen and method of its preparation
US3360434A (en) Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives
CN114746091A (zh) D-苯丙胺化合物、组合物、以及制备和使用它们的方法
US5919482A (en) Gelatine capsule containing selegiline or derivative and paraffin as carrier
PL214226B1 (pl) Preparat zawierajacy podstawione pochodne imidazolu
CA2002552C (en) Pharmaceutical aqueous solution for ophthalmic use comprising a water solube pharmaceutically acceptable acid addition salt of ibopamine
HU226950B1 (en) The magnesium salt of enalapril and antihypertensive pharmaceutical composition containing it
AU2006202991A1 (en) Ibuprofen composition

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20021206

GB9A Succession in title

Owner name: EVONIK DEGUSSA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; VIATRIS GMBH & CO. KG, DE; VIATRIS GMBH & CO. KG, DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees