PT702953E - Formas de dosagem que contem sais solidos de acido r-tio-octico com libertacao e biodisponibilidade melhoradas - Google Patents

Formas de dosagem que contem sais solidos de acido r-tio-octico com libertacao e biodisponibilidade melhoradas Download PDF

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Description

}at<?53 Γ L-Cj DESCRIÇÃO "FORMAS DE DOSAGEM QUE CONTÊM SAIS SÓLIDOS DE ÁCIDO R-TIO-ÓCTICO COM LIBERTAÇÃO E BIODISPONIBILIDADE MELHORADAS" [0001] O ácido tio-óctico(= ácido α-lipónico) é quimicamente o ácido 1,2-ditiociclopentano-3-valérico. A preparação do ácido R-tio-óctico livre é por exemplo descrita na DE-OS 41 37 773.
[0002] 0 ácido tio-óctico é componente do metabolismo da celulose e encontra-se portanto em muitas plantas e organismos animais. Ela actua como uma das coenzimas na descarboxilação oxidante de piruvato e de outros α-cetoácidos. 0 ácido tio-óctico é desde há muito tempo utilizado em diversas doenças; assim, entre outras, nas doenças do fígado, em lesões do figado provocadas por envenenamento por fungos assim como em polineuropatia diabética e alcoólica, uma alteração dos nervos periféricos provocada por doenças do metabolismo de substâncias.
[0003] A presente invenção refere-se a formulações de medicamentos que contêm ácido tio-óctico ou sais sólidos do ácido tio-óctico com biodisponibilidade melhorada.
[0004] A invenção refere-se não só à forma racémica mas também igualmente ao ácido (R)-tio-óctico e ao ácido (S)-tio-óctico puros assim como a misturas de ácido (R) tio-óctico e [5] -tio-óctico com uma composição qualquer. 1 V ^^
[0005] Ao contrário do racemato, o enantiómero R actua preponderantemente como agente antiflogístico e o enantiómero S preponderantemente como agente antinociceptivo os quais constituem os isómeros ópticos do ácido tio-óctico (forma R e S, isto é, ácido R-tio-óctico e ácido S-tio-óctico) , sendo a actividade antiflogística do enantiómero R por exemplo 10 vezes mais intensa do que a do racemato.
[0006] A actividade antinociceptiva (analgésica) do enantiómero S é, por exemplo, 6 vezes mais intensa do que a do racemato.
[0007] Os enantiómeros constituem portanto substâncias activas muito mais específica e mais fortemente activas em comparação com o racemato.
[0008] As acçóes são descritas em EP 427 246 e EP 427 247 assim como em GbM 90 17 987.0 e EP 530 446.
[0009] Em EP 572 922 descreve-se uma combinação de ácido tio-óctico com vitaminas.
[0010] 0 ácido R,S-tio-óctico tem um ponto de fusão de 60,5°C. 0 ácido R-tio-óctico tem um ponto de fusão de 50,6 -50,7°C. Ambos são solúveis em água a 25°C até 12,14 mg/10 ml e em metanol, etanol, clorofórmio, dimetilformamida e n-octanol até mais do que 1000 mg/10 ml.
[0011] As formas dos medicamentos a utilizar oralmente têm, em comparação com os medicamentos para administração parentérica uma vantagem de preço que actua favoravelmente 2 Γ
Uj sobre os custos da terapia diária. As formas de apresentação até hoje utilizadas do ácido tio-óctico têm no entanto o inconveniente de possuírem uma biodisponibilidade relativamente pequena. Uma biodisponibilidade pequena significa que, no caso da administração por via oral da forma de apresentação, no sangue de um doente ou paciente se encontra uma quantidade relativamente pequena da substância activa inalterada em comparação com a administração por via intravenosa. Isto tem como consequência que, no caso da administração por via oral, a actividade da medicamentação não pode atingir os valores que se obtêm no caso da administração intravenosa da substância activa. Existe portanto a necessidade de desenvolver formas de apresentação que, com uma boa estabilidade à armazenagem, possuam uma biodisponibilidade o mais alta possível.
[0012] São portanto objecto da presente invenção formas de apresentação que contêm ácido R-tio-óctico cuja biodisponibilidade em relação às formas de apresentação até hoje conhecidas seja maior.
[0013] A substância activa pode também ser administrada sob formas resistentes ao suco gástrico que se dissolvam rapidamente depois da passagem através do duodeno ao valor do pH do suco entérico. 0 valor de pH do suco entérico monta a 6,8 - 7,3.
[0014] Como substância activa pode nesse caso utilizar-se ou o ácido tio-óctico livre ou - ainda mais vantajosamente - um sal do ácido tio-óctico.
[0015] É inconveniente a difícil libertação da substância activa ácido R-tio-óctico a partir das formas de dosagem a 3 r L-Ci ^ partir dela preparadas. No ensaio da libertação de acordo com a Farmacopeia Alemã, 10a Edição (método de agitação) ou da USP XXII (com aparelho 2) , a libertação de substância activa a partir dos comprimidos que correspondem ao Exemplo 2a por utilização de HC1 0,06 N como meio de libertação, a 37DC obtém-se os seguintes valores:
Depois de 15 Minutos 6% Depois de 30 Minutos 9% Tempo de desagregação < 2 min ___ [0016] Isto significa um comportamento diferente do comportamento de comprimidos do racemato do ácido tio-óctico que com igual composição dos comprimidos apresentam a seguinte composição da substância activa (método como descrito acima):
Depois de 15 Minutos 99% Depois de 30 Minutos 100% Tempo de desagregação 2,5 min [0017] Surpreendentemente verificou-se que, por utilização dos sais sólidos do ácido R-tio-óctico para a preparação dos comprimidos que correspondem ao Exemplo 3, se obtêm novamente bons valores de libertação (método como descrito acima):
Depois de 15 Minutos 75% Depois de 30 Minutos 88% Tempo de desagregação < 1 min 4
V
[0018] Como formadores de sais interessam, por exemplo, bases usuais designadamente catiões que na forma de sal são fisiologicamente aceitáveis. São exemplos: metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos como por exemplo sódio, potássio, cálcio, magnésio, hidróxido de amónio, aminoácidos básicos como, por exemplo, ornitina, cistina, metionina, arginina e lisina, aminas da fórmula N Ri R2 R3, em que os radicais Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, C1-C4-alquilo, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo ou Ci-C4-oxialquilo, como por exemplo monoetanolamina e dietanolamina, l-amino-2-propanol, 3-amino-l-propanol; alquilenodiaminas com uma cadeia alquileno com 2 a 6 átomos de C, como por exemplo etilenodiamina ou hexametilenotetramina, compostos de amino cíclicos saturados com 4-6 átomos de carbono no anel como por exemplo piperidina, piperazina, pirrolidona, morfolina; N-metilglucamina, creatina e trometamol.
[0019] Os formadores de sal são geralmente mencionados nas memórias descritivas das patentes acima mencionadas, sem que no entanto a preparação dos sais e a sua especial aptidão para a preparação de determinadas formas de realização sejam pormenorizadas.
[0020] Neste caso, o próprio sal não é isolado e portanto não se obtém sob a forma cristalina. Além disso, utiliza-se a base geralmente em excesso de modo que não se isola um sal puro.
[0021] Sais de ácido R-tio-óctico e R-lisina e R-arginina são mencionados na patente espanhola EP 427 246, EP 427 247, EP 530 446. 5
V
[0022] Faltam no entanto indicações para a preparação e caracterização dos sais e a indicação da melhor libertação e biodisponibilidade das substância activa a partir das formas de apresentação assim preparadas. São objecto da invenção ainda todas as formas de apresentação que contêm sais sólidos do ácido R-tio-óctico que se caracterizam por uma melhor libertação da substância activa e melhor biodisponibilidade do que as formas de apresentação do ácido R-tio-óctico.
[0023] As formas de apresentação obtidas a partir de sais do ácido R-tio-óctico têm, em relação às formas de apresentação a partir de ácido R-tio-óctico livre, não só a vantagem de melhor libertação e biodisponibilidade da substância activa mas também ainda a vantagem da mais fácil possibilidade de preparação.
[0024] Na preparação de formas de apresentação do ácido R-tio-óctico verifica-se facilmente a sinterização da substância activa por causa do baixo ponto de fusão da substância activa de 50,6 - 50,7°C tanto na preparação de comprimidos como também no seu processamento posterior, por exemplo, na aplicação de um revestimento de protecção contra o cheiro. A sinterização da substância activa, por exemplo por utilização de temperaturas ligeiramente elevadas, como são precisas para a secagem e o endurecimento do revestimento, origina a diminuição da porosidade, e no caso extremo na verdade a completa sinterização do material. Este facto origina que o material (comprimido, palete, granulado) se dissolva apenas de maneira extremamente lenta no tracto gastro-intestinal. Desse facto resulta igualmente uma biodisponibilidade da substância activa. No caso da utilização do sal do ácido R-tio-óctico não se verifica a sinterização e, por consequência, não acontece a diminuição de biodisponibilidade. 6
V
L-Cj t [0025] Além disso, a tendência para a sinterização do ácido R-tio-óctico livre na prensagem de comprimidos origina a colagem dos comprimidos à ferramenta de cunhagem caso se pretender produzir comprimidos com um elevado teor de substância activa no processo de produção em massa. Isto pode ser tão forte que o processo de prensagem tenha de ser interrompido.
[0026] A solução simultânea dos problemas da má biodisponibilidade da substância activa e da complicada preparação das formas de apresentação mediante a utilização dos sais de ácido R-tio-óctico em vez do ácido R-tio-óctico livre é surpreendente.
[0027] Deve neste caso chamar-se a atenção para o facto de que os dois problemas da desagregação dos comprimidos e da biodisponibilidade não estão directamente ligados entre si: Comprimidos irrepreensíveis sem fenómenos de sinterização possuem não obstante boas propriedades de desagregação uma má libertação da substância activa ácido R-tio-óctico, como se mostra com auxílio dos exemplos.
[0028] Como formas de apresentação para as composições farmacêuticas de ácido R-tio-óctico podem-se referir não só comprimidos, grânulos, pós de inalação, cápsulas de gelatina dura e paletes mas também cápsulas de gelatina macia, aerossóis doseados, suspensões, pomadas e supositórios em que o sal é incorporado numa base, por exemplo em meios anfipílicos ou lipofílicos, polietilenoglicol ou gases de arrastamento. 7 V.
L-Ci t [0029] Nas formas de apresentação mencionadas em último lugar, em comparação com o ácido R-tio-óctico pode observar-se igualmente uma melhor libertação a partir da base.
[0030] São objecto da invenção ainda formas de apresentação que contêm sais sólidos do ácido R-tio-óctico. As formas de apresentação podem ser utilizadas ou como medicamento ou como aditivos de produtos alimentares. Os sais podem formar-se a partir dos formadores de sal acima descritos e de ácido R-tio-óctico. São especialmente preferidos os sais de ácido R-tio- óctico e de trometanol, L-lisina, L-arginina, hidróxido de sódio, hidróxido de amónio e creatina. A preparação realiza-se de acordo com métodos gerais conhecidos na técnica, como são descritos em ligação com o racemato do ácido tio-óctico por exemplo em DE-OS 16 95 358, na patente francesa 4630 M ou Exemplo 1.
[0031] As caracteristicas analíticas dalguns sais especialmente preferidos válidas a 116 - 118°C são as seguintes:
Ácido Formador de sal Ponto de fusão Ácido R-tio-óctico Trometamol 116 - 118°C Hidróxido de sódio 247 - 257°C (decomposição) Sem (ácido livre) 50,6 - 50,7°C
[0032] Na utilização de formadores de sais opticamente activos pode utilizar-se uma vantagem posterior: É possível fazer reagir ácido tio-óctico racémico com o formador de ácido opticamente activo de maneira obter-se sais 8
V
do ácido R- e S-tio-óctico. Estes podem-se separar por causa das suas propriedades diferentes e, em seguida, processar directamente para obtenção das formas de apresentação economizando-se uma libertação do ácido R- e respectivamente S-tio-óctico. Como- formadores de sais podem-se por exemplo utilizar L-lisina, L-arginina, D(-)-N-metilglucamina.
[0033] A preparação das formas de apresentação realiza-se de acordo com métodos correntes usuais como se descreve por exemplo no livro fundamental Sucker, Fuches, Speiser Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag Stuttgart, 1978.
[0034] A resistência ao suco gástrico das formas de apresentação é obtida ou por embebimento da substância activa em polímero aniónicos por exemplo com um valor de pKs de 5,0 a 5,5 e subsequente preparação das formas de apresentação correspondentes com utilização dessa massa embebida. O método usual para obtenção de resistência ao suco gástrico das formações é no entanto o seu recobrimento com polímeros aniónicos por exemplo com valor de pKs de 5,0 a 5,5 que só se começa a dissolver a um valor pH mínimo de 5,0.
[0035] Como essas substâncias, podem-se por exemplo mencionar: Schellack ftalato de hidroxipropilemetilcelulose (produto comercial por exemplo HP 55/fabricante: Shinetsu Chemical Company, Tóquio), acetato-ftalato de celulose (produto comercial por exemplo Aquateric/fabricante: FMC Export Corporation, Filadélfia, USA), polivinilacetato-ftalato, copolímeros de ácido metacrílico e de ésteres de ácido metacrílico (produto comercial, por exemplo, Eudragit L e Eudragit tipo S assim como Eudragit L 30/fabricante: Rhõm Pharma). A preparação das formas de apresentação realiza-se de 9
V
I— t acordo com os métodos usuais correntes como por exemplo se descrevem no livro fundamental Sucker, Fuchs, Speiser Pharmazeutische Technogie, Thieme Verlag Stuttgart 1978, assim, como em Bauer, Lehmann, Osterwald Rothgang Úberzogene Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988.
[0036] 0 ensaio de resistência ao suco gástrico realiza-se de acordo com o método da USP XXII, <701> Desintegração, em que as formas de apresentação devem possuir uma resistência contra suco gástrico artificial superior a duas horas, pelo menos no entanto superior a 30 minutos.
Exemplo 1: Síntese de sais do ácido tio-óctico [0037] Suspende-se 1 equivalente da base em etanol, aquece-se a cerca de 50°C e sob agitação mistura-se com um equivalente de ácido tio-óctico. Em seguida agita-se um pequeno intervalo de tempo, arrefece-se a solução, condições em que o sal cristaliza lentamente. Depois da cristalização completa, separa-se o sal por filtração e seca-se em vácuo.
Exemplo 2:
Comprimidos com 221,3 mg de sal de sódio do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 200 mg de ácido R-tio-óctico 10
V L-C; ^ [0038] Peneiram-se 224,00 g de sal de sódio do ácido R-tio-óctico, 168,00 g de lactose, 83,40 g de celulose microcristalina, 30, 24 g de amido de milho e 10,08 g de poli-(l-vinil-2-pirolidona), mistura-se e humedece-se com água purificada. Em seguida, granula-se a mistura humedecida através de um peneiro de orifícios. No fim seca-se o granulado húmido no granulador em leito fluidizado. Em seguida, peneiram-se 35,2 g de celulose microcristalina, 2,24 g de dióxido de silício finamente disperso e 6,72 g de estearato de magnésio e misturam-se com o granulado seco. A massa assim obtida é comprimida com auxílio da máquina de compressão para se obterem comprimidos.
[0039] Um comprimido pesa 553,3 mg e contém 221,3 mg de sal de sódio do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 2 00 mg do ácido R-tio-óctico.
Exemplo 2a:
Exemplo de comparação: Comprimidos com 200 mg de ácido R-tio--óctico [0040] Peneiram-se 224,00 g de ácido R-tio-óctico, 168,00 de lactose, 83,40 g de celulose microcristalina, 30,24 g de amido de milho e 10,08 g poli(l-vinilo-2-pirrolidona) mistura e humedece-se com água purificada. Em seguida, granula-se a mistura humedecida através de um peneiro de orifícios. Em seguida, seca-se o granulado húmido em granulador de leito fluidizado. Seguidamente, peneiram-se 35,2 g de celulose microcristalina, 2,24 g de dióxido de silício finamente disperso e 6,72 g de estearato de magnésio e mistura-se com o 11
V Γ u granulado seco. A massa assim obtida é prensada com o auxilio de uma máquina de comprimidos de maneira obterem-se comprimidos.
[0041] Um comprimido pesa 500, 0 mg e contém 200,0 mg de ácido R-tio-óctico.
Exemplo 3:
Comprimidos com 317,4 mg de sal de trometamol do ácido R-tio--óctico, que correspondem a 200 mg de ácido R-tio-óctico [0042] Peneiram-se 224,00 g de sal de trometamol do ácido R- tio-óctico, 168,00 g de lactose, 83,40 g de celulose microcristalina, 30,24 g de amido de milho e 10,08 g de poli(l-vinil-2-pirrolidona), mistura-se e humedece-se com água purificada. Em seguida, granula-se a mistura humedecida sobre um peneiro de furos. Em seguida, seca-se o granulado húmido em granulador de camada turbilionar. Em seguida, peneiram-se 35,32 g de celulose microcristalina, 2,24 g de dióxido de silício altamente disperso e 6,72 g de estearato de magnésio e mistura-se com o granulado seco. A massa de prensagem assim obtida é prensada com o auxílio de uma máquina de comprimidos de maneira a obterem-se comprimidos.
[0043] Um comprimido pesa 793, 5 mg e contém 317,4 de mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que corresponde a 200 mg de ácido R-tio-óctico. 12 Γ 1—·^
Exemplo 4: Cápsulas de gelatina dura com 317,4 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 200 mg de ácido R-tio--óctico [0044] Em primeiro lugar, adicionam-se 3,34 g de hidroxido-propilcelulose em 34 g de água purificada e sob agitação dissolve-se à temperatura ambiente. Deixa-se repousar a solução à temperatura ambiente durante a noite. Esta solução é a solução de granulação. Em seguida, peneiram-se 100,00 g de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico e 6,66 g de hidróxipropilcelulose, pouco substituída, mistura-se e humedece-se com a solução de granulação. Em seguida, granula-se a mistura humedecida sobre um crivo perfurado. Seguidamente, seca-se o granulado húmido num granulador de leito turbilionar. Depois peneiram-se 4,00 g de estearato de magnésio e misturam-se com um granulado seco. A massa para cápsulas assim Obtida é embalada em cápsulas de gelatina dura tamanho 1 com o auxílio de uma máquina de encapsular. Uma cápsula contém 317,4 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que corresponde a 200 mg de ácido R-tio-óctico.
Exemplo 5: Pó de inalação com 15,87 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 10 mg do ácido R-tio-óctico [0045] Micromizam-se 158,7 de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, mistura-se com 200 g de lactose mono-hidratada de ... 13 1 ·}
U t média de 100 μιη. e embala-se a mistura em cápsulas de gelatina dura com 35,87 mg.
[0046] As cápsulas são colocadas em inaladores de pó usuais no comércio e são despejadas pelo ar de inspiração do paciente.
[0047] Uma cápsula contém 15,87 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que corresponde a 10 mg de ácido R-tio-óctico.
Exemplo 6: Cápsulas de gelatina macia com 158,7 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 100 mg de ácido R-tio--óctico [0048] A partir de 2100 g de triglicéridos de cadeia média (nome comercial: Miglyol 812-óleo neutro; fabricante: Dynamit Nobel) e 700 g de gordura dura (nome comercial: Witepsol H 15; fabricante: Dynamit Nobel) prepara-se uma solução. Nesta solução introduzem-se uniformemente 2000 g de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico. A suspensão assim obtida é embalada em cápsulas de gelatina macia, utilizando-se 380,9 mg da suspensão por cápsula.
[0049] Uma cápsula contém 158,7 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico. 14
V
Exemplo 7:
Suspensão oral com 7,94% de sal de trometamol do ácido R-tio--óctico, que corresponde a 5% de ácido de R-tio-óctico [0050] Em 800 mg de triglicéridos de cadeia média (nome comercial Miglyol 812-óleo neutro; fabricante: Dynamit Nobel) introduzem-se sob agitação 65 g de dióxido de silício hidrófobo, amorfo, altamente disperso (nome comercial; Aerosil 972; Fabricante: Degussa, Frankfurt) , 1 g de sal de sódio de sacarina moído e 3 g de ciclomato de sódio moído e homogeneíza-se.
[0051] Depois da adição de 1 g de aroma de chocolate e 1 g de aroma de anis, introduzem-se sob agitação 79,4 g do sal de trometamol do ácido R-tio-óctico e homogeneíza-se.
[0052] Em seguida, completa-se com triglicéridos de cadeia média até perfazer 1033 g, que correspondem a 1 litro e mistura-se.
[0053] 5 ml da suspensão contêm 397 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 250 mg de ácido R-tio-óctico.
Exemplo 8:
Supositórios com 221,3 mg de sal de sódio do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 200 mg de ácido R-tio-óctico 15 Γ [0054] Suspendem-se 404,2 g de sal de sódio do ácido R-tio-óctico em 3,376 kg de gordura dura* fundida(ver Farmacopeia Europeia). Depois de se homogeneizar, despeja-se a suspensão de maneira usual em células vazias de 2,3 ml e arrefece-se.
[0055] Um supositório com o peso de 2,07 g contém 221,3 mg do sal de sódio do ácido R-tio-óctico, que correspondem 200 mg do ácido R-tio-óctico.
Exemplo 9:
Pomada com 1,11% de sal de sódio do ácido R-tio-óctico, que corresponde a 1% do ácido R-tio-óctico [0056] 779,5 g de vaselina branca e 30 g de éter de polioxietileno-20-estirilo (nome comercial: Brij® 78) são fundidos conjuntamente a uma temperatura de cerca de 75°C. Suspendem-se 10,89 g de sal de sódio do ácido R-tio^óctico em 161 g de parafina líquida espessa. Adiciona-se esta suspensão à massa fundida acima obtida sob agitação. Em seguida, arrefece-se a pomada sob agitação até à temperatura ambiente.
Exemplo 10:
Dose de aerossol com 3,97 mg de sal de trometamol do ácido R--tio-óctico, que corresponde a 2,5 mg de ácido R-tio-óctico por bombada [0057] 1000 g de 2-heptafluorpropano (= agente de arrastamento 227) arrefecem-se até uma temperatura de j Gordura dura é uma mistura de monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos dos ácidos gordos saturados de C10H20O2 até CisHjcC^. 16
V
V
t aproximadamente -55°C e, sob agitação, mistura-se uma solução de 11,7 g de polioxietileno-25-trioleato de glicerilo (nome comercial: Tagat TO, Golschemidt AG) em 11,7 g de etanol absoluto. Em seguida, adicionam-se 33,2 g de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico micronizado, 0,9 g de sal de sódio de sacarina micronizado e 6,75 g de óleo de hortelã pimenta e homogeneíza-se a suspensão assim obtida. Sob agitação e arrefecimento completa-se a suspensão com agente de arrastamento 227 arrefecido até 1170,0 g e embala-se em latas metálicas que são fechadas com uma válvula de dosagem que, por curso, liberta 100 μΐ da suspensão. Por bombada, libertam-se 3,97 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 2,5 mg do ácido R-tio-óctico.
Exemplo 11:
Paletes com 337,4 mg de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 200 mg do ácido R-tio-óctico [0058] Peneiram-se 634,8 g de sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, 33,2 g de sal de sódio de carboximetilcelulose e 530,0 g de celulose microcristalina, mistura-se e humedece-se com 500, 0 g de água e amassa-se. Em seguida, transforma-se a mistura humedecida numa máquina de extrusão em varetas cilíndricas que em seguida são cortadas em curtos cilindros num esferonizador e São arredondados para obtenção de paletes. Em seguida, secam-se as paletes húmidas em granulador de ar turbilionar.
[0059] As paletes assim obtidas podem ser embaladas com o auxílio de uma máquina de encapsulagem em cápsulas de gelatina 17 dura do tamanho 0 com 599 mg. Uma cápsula contem 317,4 mg do sal de trometamol do ácido R-tio-óctico, que correspondem a 200 mg do ácido R-tio-óctico.
Lisboa, 19 de Abril de 2000.
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL L' tV-r 18

Claims (5)

  1. V
    REIVINDICAÇÕES 1. Formas de apresentação que contêm sais sólidos de ácido R-tio-óctico.
  2. 2. Forma de apresentação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter sais sólidos do ácido R-tio-óctico conjuntamente com substâncias veiculares, auxiliares e/ou agentes diluentes usuais.
  3. 3. Forma de administração de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por conter sais sólidos do ácido R-tio-óctico com uma base escolhida entre metais alcalinos ou alcalino-terrosos, hidróxido de amónio, aminoácidos básicos como ornitina, cistina, metionina, arginina e lisina, aminas de fórmula N Ri R2 R3, na qual os radicais Ri, R2 e R3 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, Ci-C4-alquilo ou Ci-C4-oxialquilo, alquilenodiaminas que têm uma cadeia de alquileno à base de 2 a 6 átomos de C como etilenodiamina ou hexametilenotetramina, pirrolidona, morfolina; N- metilglucamina, creatina e trometamol.
  4. 4. Forma de apresentação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por conter o sal de sódio de trometamol do ácido R-tio-óctico. 1
  5. 5. Forma de apresentação de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 para a utilização como medicamento ou como aditivo de produtos alimentos. Lisboa, 19 de Abril de 2000. O AGENTE OFÍCIAL DA PROPRfEDADE Imot 'STRTAL V ^ 2
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