HU221117B1

HU221117B1 - Dermal therapeutic system from melted poly(met)-acrilate mixture and process for producing this

Info

Publication number: HU221117B1
Application number: HU9400870A
Authority: HU
Inventors: Manfred Assmus; Lehmann Klaus Dr; Hans-Ulrich Petereit
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1993-03-27
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 2002-08-28
Also published as: EP0617972B1; JPH06305953A; EP0617972A2; EP0617972A3; DE59410306D1; ATE244582T1; HU9400870D0; DE4310012A1; ES2199222T3; HUT69378A; US5730999A

Abstract

A találmány tárgyát réteg alakú dermális, késleltetett hatóanyag-leadású, legalább egy gyógyászati hatóanyagot tartal- mazó terápiásrendszer képezi, amely poli(met)akrilátok keverékéből álló, egy vagytöbb rétegből van felépítve és olvadékból van előállítva, ahol ahatóanyag-leadást szabályozó (1) keverékkomponens(met)akrilpolimerekből áll, amelyek metakrilsav-észterek és akrilsav-észterek és adott esetben további vinilmonomerek kationos, anionosvagy hidrofil funkciós csoportokat tartalmazó monomerekkel képzettkopolimerizátumai, és a folyási viselkedést szabályozó (2)keverékkomponens olyan polimerekből áll, melyek (met)akrilsav 1–12szénatomos alkil-észtereiből épülnek fel vagy etil-akrilát és metil-metakrilát mintegy 5% trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloriddalképzett kopolimerizátumai. ŕ

Description

A találmány tárgyát bőrre történő felvitelre szánt, olyan dermálisan és transzdermálisan ható terápiás rendszerek képezik, melyeknél a hatóanyag bőrnek történő átadását (met)akrilpolimerek szabályozzák.

Hatóanyagok bőrre vagy bőrön keresztül történő, szabályozott és folyamatos leadására szokásos módon olyan tapaszokat használnak, amelyekben egy ragasztómassza egy hatóanyag-tartalmú réteggel és egy szőtt anyaggal többrétegű készítménnyé van formulázva.

Bizonyos felülettel rendelkező, hajlékony szubsztrátumok bőrre erősítésére ragasztómasszaként nyomásra érzékeny, bőrre tapadó ragasztóanyagok szolgálnak. Bőrre tapadó ragasztóanyagokkal nemcsak hatóanyagtartalmú szubsztrátumok - mint sebtapaszok vagy orvosi tapadó flastromok - rögzíthetők szilárdan és tartósan rugalmas módon a bőrre. Ezek alkalmasak hatóanyagtartalmú, helyileg vagy bőrön keresztül ható, a bőrre tapadó rétegek, vagyis topikus és szisztémás gyógyászati hatóanyag-tartalmú gyógyszerek felépítésére is. Ez a gyógyszerforma előnyös módon a hatóanyag késleltetett leadására szolgáló tárolókészítményként is felhasználható és így hosszabb időn keresztül hat.

Az ilyen dermális vagy transzdermális rendszereket általában több rétegből építik fel: hordozófóliából, gyógyszertároló rétegből, diffúziót szabályozó rétegből, a bőrre tapadó rétegből és a felhasználás előtt lefejtendő takarófóliából. Az előállítás egyszerűsítése érdekében azonban gyakran az a kívánság, hogy kevesebb réteget kelljen felhordani, és több réteg funkcióját egy rétegben lehessen egyesíteni, a legegyszerűbb esetben egyetlen, a bőrre tapadó, de a hatóanyagot is tartalmazó rétegben lehessen egyesíteni. A hordozó- és takarófóliának ebben az esetben csak csomagolási szerepe van.

Bőrre tapadó ragasztók előállítására természetes és szintetikus, ragadó polimerek szolgálnak. Bőrre rögzíthető szintetikus polimerekként a filmképző poli(met)akrilátok ismeretesek - amelyek, mint olyan anyagok, melyek tulajdonságai az előállítási körülményekkel nagymértékben változtathatók - bőrre tapadó és transzdermális gyógyászati rendszerek céljára hosszú idő óta ismertek.

A 3 612 305 számú német szabadalmi nyilvánosságra hozatali irat a psoriasis helyi, kevéssé izgató hatású gyógyítására olyan gyógyszerkészítményt ír le, amely ismert antipszoriatikus hatású hatóanyagokból és filmképző polimer oldatból vagy diszperzióból áll, amely az érintett bőrfelületre történő felvitele után egy gyógyhatású fóliát képez.

A 0 394 956 számú európai szabadalmi leírásból anionos (met)akrilátkopolimerek, és a 0 415 055 számú európai szabadalmi leírásból kationos (met)akrilátkopolimerek ismertek, amelyek vízben oldott sóik alakjában hasonlóképpen sebtapaszok bőrre tapadó ragasztói, és transzdermálisan ható, bőrre felhordandó gyógyszer céljára alkalmasak.

A C 32 08 853 számú német szabadalmi leírás egy olyan, a bőrre öntapadó masszával feltapasztandó gyógyszerkészítmény oltalmát igényli, amely a gyógyszerhatóanyagot nagyobb koncentrációban tartalmazza, mint ami a ragasztóanyagban való oldékonyságnak megfelel, és amelynél ezt a keveréket egy olyan polimer fóliára viszik fel, amelyen ez a hatóanyag át tud vándorolni. A ragadási tulajdonságok, az elviselhetőség, oldhatóság és hatóanyag-elengedés tekintetében fennálló követelményeknek a leírás szerint az akrilkopolimerek felelnek meg a legjobban. Az akrilkopolimerek alatt itt előnyös módon olyan kopolimereket értenek, amelyeknek legalább 50 tömeg% alkil-akrilát vagy alkil-metakrilát-tartalma van, ahol az alkilcsoport átlagosan legalább 4 szénatomot tartalmaz. Ezeket a kopolimereket a hatóanyaggal transzdermális gyógyászati rendszerré formulázzák.

A poli(met)akrilátokat a bőr jól viseli el, ezért azok a dermális gyógyszerkészítmények kiváló segédanyagai. Szerves oldatok alakjában történő alkalmazásuk az oldószerek tűzveszélyessége és toxicitása, valamint a személyzet védelmét szolgáló és az oldószerkezeléssel járó jelentős műszaki és szervezési ráfordítással kapcsolatos. A vizes oldatok veszélytelenül kezelhetők, de a szárítás nagy energiafelhasználást, gondosan szabályozott szárítási műveletet és ezzel szintén bonyolult műszaki berendezéseket igényel. Ezenkívül a felhasznált diszperziók hajlamosak mikrobiológiai károsodásra, csak korlátozott ideig tárolhatók, a hatóanyag hozzáadásakor koagulálhatnak és olyan emulgeátorokat tartalmaznak, amelyek a gyógyszer fúnkcióját és annak tárolási stabilitását, valamint a bőrön való elviselhetőségét jelentősen befolyásolhatják.

Azt találtuk, hogy megválasztott poli(met)akrilát keverékek felolvasztása és felkenése útján (hot-melt eljárás) könnyen formulázhatók a bőrnek vagy nyálkahártyának hatóanyagot leadó gyógyszerek. A polimer komponens hatóanyaghoz és a további segédanyagokhoz, mint lágyítószerekhez, áthatolást elősegítő anyagokhoz és hasonlókhoz igazítása útján ily módon lehetővé válik a hatóanyag bőrnek történő leadásának vezérlése és a gyógyászat céljának megfelelő leadási profilok kialakítása.

A polimer keverékkomponenseket két fő szempont szerint választjuk ki.

1. A hatóanyag-leadás befolyásolása fúnkcionáliscsoport-tartalmú (met)akrilpolimerekkel.

2. Az olvadási és folyási tulajdonságok befolyásolása olyan poli(met)akrilátokkal, amelyek fúnkcionális csoportokat nem vagy csak jelentéktelen mennyiségben tartalmaznak. Az olvadási hőmérséklet és az olvadékviszkozitás csökkentése céljából adott esetben még lágyítószerekre is szükség van.

A találmány tárgya legalább egy gyógyszerhatóanyagot tartalmazó, késleltetett hatóanyag-leadású, réteg alakú dermális gyógyászati rendszer, amely egy vagy több poli(met)akrilát keverékrétegből olvadékban előállított, olyan 1 (met)akrilpolimer keverékkomponensből áll, amely fúnkcionális csoportokat tartalmaz, és olyan 2 keverékkomponensből áll, amely a folyási tulajdonságokat szabályozza és csak jelentéktelen mennyiségű fúnkcionális csoportot tartalmaz.

A polimer keverékkomponensek egyrészt (met)akrilátalapú, filmképző polimerek, amelyek metakrilsavészterek és akrilsav-észterek és adott esetben további vinilmonomerek kationos, anionos vagy hidrofil funkciós

HU 221 117 Β1 csoportokat tartalmazó monomerekkel képzett kopolimerizátumai, amelyek funkcionális csoportokat tartalmaznak, és a rendszerrel kölcsönhatásban a hatóanyagleadást tudják befolyásolni; másrészt olyan (met)akrilát alapú kopolimerek, amelyek 1-12 szénatomos (met)akrilsav-alkil-észterek, vagy etil-akrilát és metil-metakrilát körülbelül 5% trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloriddal képzett kopolimerizátumai, és a polimer ragasztóréteg olvadási és folyási tulajdonságait szabályozzák.

A találmány szerint felhasznált polimerek molekulatömege 10 000 és 2 000 000 g/mol között van.

Az olvadási hőmérséklet és a polimerkeverék olvadékviszkozitásának csökkentésére még kis molekulatömegű lágyítószerek is adhatók a keverékhez.

Gyógyszersegédanyagok, mint áthatolást elősegítő és gátló anyagok, tartósítószerek, színezékek stb. hozzáadása is lehetséges.

A találmány kivitelezése (1) A találmány szerinti, hatóanyag-tartalmú bőrtapaszok előállítására, funkcionális csoportokat tartalmazó poli(met)akrilátként például a gyógyszerek bevonására EUDRAGIT® néven ismert akrilgyantákat használjuk. Ezek a polimerek metakril-észterek és akril-észterek, valamint adott esetben további, funkcionális csoportokat tartalmazó vinilmonomerek kopolimerei, amelyek kationos, anionos vagy hidrofil jellegűek. A funkcionális polimerizátum összetétele olyan kell legyen, hogy az abból képzett film száraz és kemény legyen ugyan, de ne legyen rideg. Ilyen tulajdonságokkal olyan polimer filmek rendelkeznek, amelyek dinamikus üvegesedési hőmérsékletre (amelyet a T_g(dym)) T_max értékének is jelölünk) a DIN 53445 számú szabvány szerint, -10 °C és 100 °C között, előnyösen 10 °C és 60 °C között van. Ilyen, a (met)akrilátpolimereknek funkcionális jelleget kölcsönző komonomerek például az akrilsav, metakrilsav, maleinsav anionos polimerekhez vagy az N-dimetil-amino-etil-metakrilát vagy -akrilát N-[3(dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-metakrilamid kationos polimerekhez vagy 2-hidroxi-etil-(met)akrilát, 2hidroxi-propil-(met)akrilát és trimetil-ammónium-etil(met)akrilát-klorid hidrofil jellegű polimerekhez.

A találmány szerint felhasználandó funkcionális poli(met)akrilátok előállítása ismert módon anyagban történő polimerizációval, oldatpolimerizációval vagy emulziós (diszperziós) polimerizációval történik. A polimerkeverékek elkészítéséhez a polimert szilárd anyagként, granulátum, illetve körülbelül 0,1-0,5 mm szemcseméretű por alakjában használjuk fel, ahogyan azt például a polimerizációt követően az anyagban polimerizált kationos kopolimerek esetében az extrudált termék granulálása útján nyerjük vagy emulziós polimerek esetében a termék porlasztószárításával vagy fagyasztószárításával körülbelül 50-500 μ szemcseméretű por alakjában kapjuk meg, mint például a savcsoporttartalmú anionos poli(met)akrilátokat a polimeroldatok bepárlása vagy kicsapása útján.

Funkcionális csoportokat tartalmazó poli(met)akrilátok például:

a körülbelül 50 tömeg%, tercier aminocsoportokkal rendelkező monomeregységeket tartalmazó kopolimerizátum: az EUDRAGIT®E 100, a körülbelül 10% kvatemer ammóniumcsoportot tartalmazó kopolimerizátum: az EUDRAGIT®RS 100, a körülbelül 50 tömeg%, karbonsavcsoportokkal rendelkező monomeregységeket tartalmazó kopolimerizátum: az EUDRAGIT®L 100, a körülbelül 30 tömeg% karbonsavcsoportokkal rendelkező monomeregységeket tartalmazó kopolimerizátum: az EUDRAGIT®S 100, a körülbelül 70 tömeg% karbonsavcsoportokkal rendelkező monomeregységeket tartalmazó kopolimerizátum: az EUDISPERT®, a több, mint 10 tömeg% metakrilsavtartalmú metilakrilát és butil-akrilát kopolimerizátumai, a hidroxi-alkil-(met)akrilátkopolimerek.

(2) A funkcionális csoportokat nem, vagy csak jelentéktelen mennyiségben tartalmazó polimerek, amelyek a találmány szerinti keverékekben az olvadási és folyási tulajdonságokat, valamint az új dermális és transzdermális gyógyászati rendszer ragadósságát teszik lehetővé, olyan poli(met)akrilátok, melyeknek DIN 53445 szerinti dinamikus üvegesedési hőmérséklete a -70 °C-tól körülbelül 80 °C-ig terjedő tartományban van. Különösen előnyösek azok a poli(met)akrilátok, melyeknek üvegesedési hőmérséklete a -50 °C és +70 °C közötti, főként a +10 °C és 70 °C közötti tartományban van.

Ilyen polimerek például:

Az etil-akrilátból és metil-metakrilátból álló, előnyösen 30 tömeg%-nál több etil-akrilátot tartalmazó kopolimerek.

Az etil-akrilátból és metil-metakrilátból álló, körülbelül 5% trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloridot tartalmazó kopolimerek.

A metil-akrilát és metil-metakrilát kopolimerek.

A metil-metakrilát butil-(met)akriláttal és/vagy etilhexil-metakriláttal képezett kopolimerei.

(3) Az olyan dermális és transzdermális hatóanyagok, amelyeknek a leadását a bőrre felvitt gyógyászati rendszerből az (1) és (2) polimerkombinációk vezérlik, fizikokémiai tulajdonságaik alapján képesek kell legyenek arra, hogy a hatásterületen egy gyógyászatilag hatásos koncentrációt hozzanak létre. A dermális gyógyászat gyakran megköveteli, hogy a gyógyszermolekulák a mélyebb bőrrétegekbe hatoljanak. Szisztémás hatások eléréséhez a bőr, különösen a stratum comeunus teljes áthatolására van szükség úgy, hogy a gyógyszer a véráramba jutás után a testben eloszoljon. A találmány szerinti feldolgozás céljára a gyógyszereknek minimálisan 50 °C hőmérsékleten megfelelő hőstabilitást kell felmutatniuk. Ilyen gyógyszerpéldák a C 3 208 853 számú német szabadalmi leírásból és a bőséges irodalomból ismeretesek.

(I) Kortikoszteroidok, például Hidrokortizon, Prednisolon, Bétametazon.

(II) Analgetikus gyulladásgátló szerek, például az Ibuprofen, Ketoprofen, Fentanyl.

(III) Antihipertenzív szerek, például a Clonidin és Kallikrein.

HU 221 117 Β1 (IV) Antibiotikumok, például a Chloramphenicol, Neomycin.

(V) Anesztetikumok, például a Lidokain.

(VI) Gombásodás elleni szerek, például a Klotrimazol.

(VII) Vitaminok és származékaik, például az A-vitaminsav, Chlolecalciferol.

(VIII) Antiepileptikumok, például a Nitrazepam.

(IX) Koronaér-tágító szerek, például a nitroglicerin, izoszorbit-dinitrát.

(X) Antihisztaminok, például a difenhidramin-hidroklorid.

(XI) Antipszoriatikus hatóanyagok, például a Dithranol.

(XIII) Hormonok, például ösztradiol, tesztoszteron. (XIV) Antiemetikumok, például a szkopolaminsók.

A gyógyászati rendszerek egyes hatóanyagokat vagy hatóanyag-kombinációkat tartalmazhatnak. Ezek mennyisége a rendszerben a polimerkeverékre számított 0,2-50 tömeg%, előnyösen 0,5-20 tömeg%.

(4) Szükség esetén az (1), (2) és (3) komponensekből álló keverékekhez még további segédanyagok, például lágyítószerek, behatolást segítő anyagok, például laurokapram, dimetil-szulfoxid vagy dimetíl-formamid, keratolitikus anyagok, például szalicilsav, karbamid vagy finom por alakjában töltőanyagok, például szilícium-dioxid vagy kalcium-karbonát adhatók.

A hordozófóliák vastagsága előnyösen 50-500 pm lehet. Ezek a szokásos polimerekből, mint például polipropilénből, polietilénből, poli(vinil-klorid)-ból, poliészterekből, poliuretánokból vagy poli(met)akrilátokból vagy alumíniumból állhatnak. A mechanikai stabilitás egyrészt egy problémamentes zárórétegelést kell lehetővé tegyen, másrészt megfelelő hajlékonyságot kell a bőrön viselés folyamán biztosítania. A fóliák gyakran bőrszínűre színezettek. Szükség esetén a hordozófóliáknak maguknak is réteges felépítése lehet, például lehetnek polimer/alumínium kombinációk, hogy meggátoljuk a hatóanyag behatolását a hordozóba, vagy hogy javítsuk a hatóanyag/polimer mátrix tapadását a hordozón.

Leválasztófóliák, melyeket az alkalmazás előtt eltávolítunk, alapjában ugyanezekből az anyagokból állnak.

Tapadást csökkentő bevonatok, például szilikonvegyületek egyszerű leválasztást tesznek lehetővé.

A lényegében por alakú (1), (2), (3) és adott esetben (4) komponenseket egy knéterben enyhe nyomás alatt jól összekeverjük 50-200 °C hőmérsékletre, különösen 80-120 °C hőmérsékletre melegítjük, és a megolvasztott masszát egy hordozófóliára kenjük fel úgy, hogy 10-600 pm, különösen 50-300 pm vastag, hatóanyagot tartalmazó polimer réteget alakítunk ki. Hordozóként a szokásos módon nagyfelületű szubsztrátumokat, például műanyag vagy fémfóliát, különösen alumíniumot, textíliát vagy papírt használunk.

A találmány szerint előállított funkcionális csoportokat tartalmazó poli(met)akrilátokkal előállított gyógyászati rendszer lehetővé teszi a hatóanyag bőrnek, szabályozott módon történő leadását, és a bőrön áthatoló hatóanyagok esetében ezeknek a bőr által történő felvételét is. Az alacsony üvegesedési hőmérsékletű poli(met)akrilátokkal képzett kombinációk lehetővé teszik olyan olvasztható gyógyszerkészítmények egyszerű módon történő előállítását, amelyek egy nyomásérzékeny, bőrre tapadó ragasztóanyag tulajdonságaival is rendelkeznek.

1. példa

Egy hatóanyagból és polimerekből álló előkeveréket állítottunk elő úgy, hogy 100 mg, 5 ml vízben szuszpendált Prednisolont, 5 g azonos tömegrész metakrilsavból és etil-akrilátból előállított polimerport és 5 ml, etakrilátból és metil-metakrilátból 7:3 tömegarányban előállított polimer 30%-os vizes diszperziót kevertünk össze. Az előkeveréket 40 °C-on filmmé szárítottuk meg és 140 °C-on megolvasztottuk. Egy lágy, kenhető massza képződik. 4 χ 4 cm méretű, 0,6 mm vastag filmdarabból, amely körülbelül 32 mg Prednisolont tartalmaz, a hatóanyagot in vitro, egy USP (=United States Pharmacopeia USP XII 1990, 1581. old., Transdermal Delivery Systems, General Drug Release Standards, Apparátus 3 Paddle over disk) készülékkel, 6,8-as pHjú foszfátpuffer használata mellett késleltetett módon a hatóanyag alábbi mennyiségeit tettük szabaddá:

óra múlva szabaddá vált hatóanyag

1 óra	13%
2 óra	20%
3 óra	28%
23 óra	62%
28 óra	74%

2. példa

100 mg, 3 ml vízben szuszpendált Prednisolonból, 5 ml olyan 30%-os vizes polimer diszperzióból, amelyet 7:3 tömegarányú etil-akrilátból és metil-metakrilátból állítottunk elő, és 5 ml 30%-os 8:2 tömegarányú metakrilsavból és metil-akrilátból előállított polimer diszperzióból keveréssel egy előkeveréket készítettünk. Az előkeveréket 40 °C hőmérsékleten megszárítottuk és 120 °C-on megolvasztottuk. 4x4 cm méretű, 0,3 mm vastag filmdarabból az 1. példában leírt USP vizsgálati módszerrel a hatóanyag következő mennyiségei váltak szabaddá:

óra múlva szabaddá vált hatóanyag

1 óra	25%
2 óra	38%
3 óra	45%
5 óra	55%
24 óra	66%
48 óra	72%

3. példa

A 2. példában leírtak szerint jártunk el, de a polimer diszperziót 9:1 tömegarányú metakrilsavból és metilakrilátból állítottuk elő. A Prednisolon az alábbiak szerint vált szabaddá:

óra múlva szabaddá vált hatóanyag óra 11% óra 20%

HU 221 117 Β1

óra múlva	szabaddá vált hatóanyag
3 óra	25%
24 óra	58%
48 óra	71%

4. példa

A 2. példában leírtak szerint jártunk el, de hatóanyagként Prednisolon helyett 100 mg ketoprofent használtunk. A hatóanyag-leadás in vitro az 1. példában említett USP módszerrel a következő volt:

óra múlva szabaddá vált hatóanyag

1 óra	8,3 mg
2 óra	9,9 mg
4 óra	10,9 mg
24 óra	11,2 mg
48 óra	11,8 mg
5. példa
A 3. példában leírt módon jártunk el, de Prednisolon helyett szintén 100 mg ketoprofénnel. Az in vitro, az 1. példában említett USP módszerrel meghatá-
rozott hatóanyag-leadás a	következő volt :
óra múlva	szabaddá vált hatóanyag
1 óra	3,5 mg
2 óra	5,4 mg
4 óra	9,0 mg
24 óra	14,4 mg
48 óra	17,0 mg
6. példa
196 g EUDRAGIT®	és 196 g PLASTOID®B-t
156 g trietil-citráttal egy knéterben körülbelül 120 °Cra melegítünk és egyenletesre keverünk. Egy átlátszó,
kis viszkozitású massza	képződik. Ennek a polimer-
keveréknek 450 g-jához 50 g ketoprofént adunk és azt
egyenletesen elkeverjük.
Az olvadékot azután 50 pm vastag alumíniumfóliára kenjük fel, és addig hűtjük, míg megdermed. Stancolással körülbelül 4,4 cm átmérőjű korong alakú tapaszokat vágunk ki belőle, amelyek dózisonként
(egyenként) körülbelül	285 mg ketoprofént tártál-
maznak. Az in vitro szabaddá tétel meghatározását az USP XII, 1582. old. 4. módszer (henger) szerint, 6,8-as pH-jú pufferben végeztük, és az (a kezdeti hatóanyagtöltetre számítva) a következő értékeket adta:
1 óra	13,0%
3 óra	24,5%
6 óra	41,0%
12 óra	59,8%
18 óra	91,1%
24 óra	96,8%

7. példa

166,6 g EUDRAGIT®E 100-at és 166,6 g EUDRAGIT®RS 100-at 133,3 g trietil-citráttal fűthető knéterben körülbelül 120 °C hőmérsékleten egyenletesen összekeverünk. A kapott átlátszó, kis viszkozitású olvadékban 50 g ketoprofént oszlatunk el egyenletesen és a masszát körülbelül 50 pm vastag alumíniumfóliára 1,9 mm vastag rétegben kenjük fel.

Megdermedés után 4,4 cm átmérőjű kerek tapaszokat stancolunk ki. Minden egyes dózis 285 mg ketoprofent tartalmaz. A gyógyszeranyag-leadás meghatározása in vitro az USP XII, 1582. old., 4. módszer (henger) szerint 6,8-as pH-jú foszfátpufferben történt és a (kezdeti hatóanyagtöltetre számítva) a következő értékeket adta:

1 óra	9,1%
3 óra	16,7%
6 óra	23,3%
12 óra	35,9%
18 óra	44,7%
24 óra	51,2%

8. példa

Egy, a 7. példa szerinti ketoprofen/polimer keveréket körülbelül 120 °C hőmérsékleten egy kézi levonókéssel 50 pm vastag alumíniumfóliára viszünk fel 300 pm rétegvastagságban és a keverék megdermedése után a fóliát kistancoljuk. Mindegyik egyedi dózis 45 mg ketoprofént tartalmaz.

A 7. példa szerinti hatóanyag-leadási vizsgálat a következő eredményeket adta:

1 óra	31,3%
3 óra	66,6%
6 óra	78,3%
12 óra	88,6%
18 óra	90,3%
24 óra	91,0%

9. példa

166,6 g EUDRAGIT®L 100 és 166,6 g EUDRAGIT®RS 100 166,6 g trietil-citráttal készült keverékét a

7. példában leírt módon dolgozzuk fel és analizáljuk. A hatóanyag-leadás in vitro a következő értékeket adta:

óra 2,9% óra 5,7% óra 10,3% óra 18,4% óra 22,8% óra 29,4%

10. példa

A 9. példa szerinti polimer-hatóanyag keveréket a

8. példában leírtaknak megfelelően dolgoztuk fel és analizáltuk. A következő eredményeket kaptuk.

1 óra	13,6%
3 óra	28,9%
6 óra	40,7%
12 óra	50,0%
18 óra	52,4%
24 óra	53,3%

77. példa

A 9. példa szerinti ketoprofen tapaszokat 5,5-es pHn, a 7. példában leírt készülékben vizsgáljuk hatóanyag-leadásra. Az eredmények a következők:

HU 221 117 Β1

1 óra	1,6%
3 óra	1,9%
6 óra	2,5%
12 óra	3,1%
18 óra	3,9%
24 óra	5,2%

12. példa

A 10. példa szerinti ketoprofén tapaszokat 5,5-es pH-η all. példában leírt módon vizsgáljuk. A ható-

anyag-leadás gyorsabban történik:
1 óra	7,1%
3 óra	9,6%
6 óra	12,5%
12 óra	16,1%
18 óra	19,1%
24 óra	21,8%

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Réteg alakú dermális, késleltetett hatóanyagleadású, legalább egy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy poli(met)akrilátok keverékéből álló, egy vagy több rétegből van felépítve és olvadékból van előállítva, ahol az (1) keverékkomponens (met)akrilpolimerekből áll, amelyek metakrilsav-észterek és akrilsav-észterek, és adott esetben további vinilmonomerek kationos, anionos vagy hidrofil funkciós csoportokat tartalmazó monomerekkel képzett kopolimerizátumai, a (2) keverékkomponens olyan polimerekből áll, melyek lényegében (met)akrilsav 1-12 szénatomos alkil-észtereiből épülnek fel vagy etil-akrilát és metil-metakrilát mintegy 5% trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloriddal képzett kopolimerizátumai, melyek a folyási viselkedést szabályozzák.
2. Az 1. igénypont szerinti dermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a (2) keverékkomponens polimereinek DIN 53 445 szerinti üvegedési hőmérséklete -70 és +80 °C között, túlnyomórészt +10 és +70 °C között van.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti dermális terápiás rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer hatóanyagrendszer még kis molekulatömegű lágyítót is tartalmaz.
4. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti dermális terápiás rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy a szilárd polimerkomponenseket, a hatóanyagot és adott esetben adalék anyagokat összekeverjük, a keveréket olvadékká melegítjük és terápiás rendszert készítünk úgy, hogy a megolvasztott masszát az adott esetben megmaradó hordozón vagy védőfólián, melyet a felhasználás előtt eltávolítunk, vékony rétegben eloszlatjuk.