ES2199222T3 - Sistema terapeutico dermico de una mezcla fundible de poli(met)acrilatos. - Google Patents
Sistema terapeutico dermico de una mezcla fundible de poli(met)acrilatos.Info
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Abstract
PARA UN SISTEMA TERAPEUTICO DERMAL CON LIBERACION DE SUSTANCIA ACTIVA CONTROLADA SE DESCRIBEN MEZCLAS DE POLIMEROS A BASE DE POLI(MET)ACRILATOS, EN DONDE LOS COMPONENTES DE POLIMEROS CONTROLADORES DE SUSTANCIA ACTIVA PORTAN GRUPOS FUNCIONALES Y UN OTRO COMPONENTE POLIMERO QUE REGULA EL COMPORTAMIENTO DE FUSION, FLUIDEZ Y PEGADO DEL SISTEMA DE TERAPIA.
Description
Sistema terapéutico dérmico de una mezcla
fundible de poli(met)acrilatos.
La invención se refiere a sistemas terapéuticos
previstos para la aplicación en la piel, que actúan por vía dérmica
y transdérmica, en los que la cesión del principio activo a la piel
se controla mediante polímeros.
Para una liberación regulada y continua de
principios activos a la piel o por la piel se usan habitualmente
parches, en los que una masa adhesiva con una capa que contiene
fármacos y una lámina de soporte o un tejido se han formulado como
preparación de varias capas.
Como masas adhesivas sirven adhesivos para la
piel sensibles a la presión para la fijación de substratos
flexibles, laminares. Con adhesivos para la piel no solamente
pueden fijarse en la piel de forma fija y permanentemente elástica
substratos que contienen principios activos, como emplastos o
parches adhesivos médicos. También son adecuados para la formación
de capas que contienen principios activos, que actúan de forma local
o transdérmica, adheridas a la piel, es decir, de medicamentos con
un principio activo farmacéutico tópico o sistémico. Esta forma de
medicamento puede usarse también de forma ventajosa como preparado
con efecto de depósito para la liberación retardada del principio
activo y, por lo tanto, también para un efecto más prolongado.
Estos sistemas dérmicos o transdérmicos están
formados generalmente por varias capas: lámina de soporte, capa de
depósito con el medicamento, capa que controla la difusión, capa
adherida a la piel y lámina de cubierta, que se desprende antes de
la aplicación. No obstante, para simplificar la fabricación,
frecuentemente existe el deseo de aplicar menos capas y de reunir la
función de varias capas en una, en el caso más simple en una sola
capa, que se adhiere a la piel, pero que también contiene el
principio activo. En este caso, la lámina de soporte y la lámina de
cubierta sólo tienen la función de embalaje.
Para la fabricación de adhesivos para la piel
sirven polímeros pegajosos de origen natural o sintético. Como
polímeros sintéticos que pueden fijarse en la piel se conocen desde
hace muchos años poli(met)acrilatos filmógenos, con
sus grandes variedades de propiedades posibles gracias a la
fabricación, como adhesivos para la piel y para sistemas
terapéuticos transdérmicos.
En el documento DE-OS 36 12 305
se describe un medio farmacéutico para la terapia local y poco
irritante de la psoriasis formado por principios activos
antipsoriáticos de por sí conocidos y polímeros filmógenos en
solución o en dispersión, formándose la película terapéuticamente
activa después de la aplicación en la zona de piel afectada.
Por el documento EP-A 0 394 956
se conocen copolímeros de (met)acrilato aniónicos y por el
documento EP-A 0 415 055 copolímeros de
(met)acrilato catiónicos, que en forma de sus sales disueltas
en agua son adecuadas al mismo tiempo para la formación de adhesivos
para la piel para emplastos y para la formación de un medicamento
que actúa por vía transdérmica, previsto para la aplicación en la
piel.
El documento alemán DE-C 32 08
853 reivindica una preparación compuesta farmacéutica para la
adhesión en la piel mediante una masa autoadhesiva, que contiene
también la sustancia activa farmacéutica en una concentración mayor
de lo que corresponde a la solubilidad de ésta en la sustancia
adhesiva, en la que esta mezcla se ha aplicado en una película de
polímeros por la que puede migrar la sustancia activa. Los que mejor
cumplen los requisitos en cuanto a las propiedades adhesivas,
tolerancia, solubilidad y capacidad de liberación son los
copolímeros acrílicos. Los copolímeros acrílicos son preferiblemente
copolímeros con al menos un 50% en peso de acrilato de alquilo o
metacrilato de alquilo con al menos 4 átomos de carbono en el resto
alquilo por término medio. Se formulan como solución con el
principio activo para obtener el sistema terapéutico
transdérmico.
El documento EP-A 0 261 402
describe un sistema terapéutico transdérmico, su uso y
procedimientos para su preparación. Según el documento
EP-A 0 261 402 puede prepararse una masa adhesiva a
partir de una mezcla de un polímero de acrilato batotónico
(Durotak® 280 - 2416, National Starch % Chemical B.V.) y un
copolímero de (50%) de metacrilato de dimetilaminoetilo y (50%) de
éster del ácido metacrílico neutro (EUDRAGIT® E 100).
Además, esta mezcla no contiene ningún principio
activo farmacéutico. El principio activo nicotina se aplica
posteriormente en una tela no tejida en forma de una solución de
EUDRAGIT® E 100, es decir, que no está presente en una mezcla de
polímeros.
El documento DE 38 23 070 A1 describe parches
autoadhesivos para la cesión de medicamentos a la piel. Según el
documento DE 38 23 070 A1, la capa autoadhesiva de la matriz
polímera 2 puede contener uno o varios formadores de matriz
polímeros hinchables. Como formadores de matriz se indican una serie
de distintos polímeros, entre otros también metacrilato de
poliisobutilo y metacrilato de polihidroxietilo.
\newpage
Si bien, lo indicado en último lugar incluye dos
grupos funcionales hidrófilos, se trata de un homopolímero y no de
un copolímero.
Gracias a su buena tolerancia cutánea, los
poli(met)acrilatos son coadyuvantes excelentes para
formas de medicamentos dérmicos. Por la inflamabilidad y la
toxicidad de los disolventes, la aplicación en forma de soluciones
orgánicas va unida a un esfuerzo considerable en cuanto a la
técnica y organización para la protección del personal de servicio
y la evacuación de los disolventes. Las dispersiones acuosas pueden
manipularse sin peligro, aunque el secado requiere un gran consumo
energético, procedimientos de secado cuidadosamente controlados y,
por lo tanto, también instalaciones técnicas complicadas. Además,
las dispersiones aplicables son propensas a crecimientos
microbiológicos, sólo tienen una estabilidad al almacenamiento
limitada, pueden coagular al añadir el principio activo y contienen
emulsionantes, que pueden perjudicar considerablemente la función
del medicamento y la estabilidad al almacenamiento de éste, así
como la tolerancia cutánea.
Ahora se ha encontrado que pueden formularse
fácilmente medicamentos para la cesión a la piel o a la mucosa
mediante fusión y aplicación (procedimiento
hot-melt) de mezclas selectas de
poli(met)acrilatos. Mediante la adaptación de
componentes polímeros a los principios activos y otros coadyuvantes,
como plastificantes, sustancias que fomentan la penetración, y
otros, ahora es posible controlar la cesión del principio activo a
la piel y de conseguir perfiles de liberación adecuados para la
terapia.
Los componentes de la mezcla de polímeros se
eligen según dos aspectos fundamentales:
- 1.
- Influir en la cesión del principio activo mediante polímeros (met)acrílicos que contienen grupos funcionales.
- 2.
- Influir en el comportamiento de fusión y de flujo mediante poli(met)acrilatos, que no contienen grupos funcionales o sólo cantidades insignificantes de los mismos. Dado el caso, se necesitan adicionalmente plastificantes, para reducir la temperatura de fusión y para reducir la viscosidad en estado de fusión.
La invención trata de:
Un sistema terapéutico dérmico en forma de capas
con una cesión retardada del principio activo con al menos un
principio activo farmacéutico, caracterizado porque una o varias
capas están formadas por mezclas de poli(met)acrilatos
y por una masa fundida, estando formado el componente de mezcla 1
por polímeros (met)acrílicos que contienen grupos
funcionales, regulando el componente de mezcla 2 el comportamiento
de flujo y conteniendo sólo cantidades insignificantes de grupos
funcionales.
Los componentes polímeros de la mezcla son, por
un lado, polímeros filmógenos basados en (met)acrilato que
contienen grupos funcionales y que pueden influir en la cesión del
principio activo mediante interacción con el sistema y, por el
otro, polímeros basados en (met)acrilato, fundamentalmente de
ésteres de alquilo C_{1} a C_{12} del ácido
(met)acrílico, que contienen como máximo cantidades
insignificantes de monómeros con grupos funcionales y que regulan el
comportamiento de fusión y de flujo de la capa adhesiva de
polímeros.
Los pesos moleculares de los polímeros usados
según la invención se sitúan entre 10.000 y 2.000.000 g/mol.
Para la reducción de la temperatura de fusión y
la reducción de la viscosidad de fusión de la mezcla de polímeros
pueden introducirse, dado el caso, plastificantes de bajo peso
molecular.
También es posible la introducción de
coadyuvantes farmacéuticos, como sustancias que fomentan o inhiben
la penetración, conservantes, colorantes, y otros.
(1) Para la preparación de los adhesivos para la
piel que contienen un principio activo según la invención se usan
poli(met)acrilatos que contienen grupos funcionales,
por ejemplo las resinas acrílicas conocidas para el recubrimiento de
medicamentos como ® Eudragit. Estos polímeros con copolímeros de
ésteres metacrílicos y ésteres acrílicos y, dado el caso, también de
otros monómeros vinílicos, con monómeros con grupos funcionales, por
lo que los polímeros tienen un carácter catiónico, aniónico o
hidrófilo. La composición del polímero funcional debería ser de tal
forma que la película formada por él sea seca y dura, pero no
frágil. Este conjunto de propiedades muestran películas de polímeros
cuya temperatura dinámica de transición vítrea (también como
T_{máx.} de la T_{g(din)}) según DIN 53445 se sitúa en
el intervalo de -10 a 100 grados centígrados, preferiblemente entre
10 y 60 grados centígrados. Como comonómeros que ofrecen el carácter
funcional de los polímeros de (met)acrilato pueden indicarse,
por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico para
polímeros aniónicos, o metacrilato o acrilato de
N-dimetilaminoetilo,
N-[3-(dimetilamino)-2,
2-dimetilpropil]metacrilamida para polímeros
catiónicos o (met)acrilato de
2-hidroxietilo, (met)acrilato de
2-hidroxipropilo y cloruro de (met)acrilato
de trimetilamonioetilo para polímeros de carácter hidrófilo.
\newpage
La preparación de los
poli(met)acrilatos funcionales a usar según la
invención se realiza de forma conocida, como es usual, mediante
polimerización en masa, polimerización en solución o polimerización
en emulsión (dispersión). Para la preparación de las mezclas de
polímeros, el polímero se usa como sustancia sólida en forma de
granulado o polvo con tamaños de grano entre aproximadamente 0,1 y
0,5 mm, para lo cual se obtiene después de la polimerización, por
ejemplo mediante granulación de polímero de masa extrusionado, como
son, por ejemplo, los copolímeros catiónicos, o mediante secado por
pulverización o secado por congelación de polímeros de emulsión con
tamaños de partículas entre aproximadamente 50 y 500 \mu, como por
ejemplo los poli(met)acrilatos aniónicos que contienen
grupos ácidos o mediante evaporación o precipitación de soluciones
de polímeros.
Ejemplos para poli(met)acrilatos
con grupos funcionales son:
copolímero con aprox. un 50% en peso de unidades
monómeras con grupos amino terciarios: ® Eudragit E 100
copolímero con aprox. un 10% en peso de grupos
amonio cuaternarios: ® Eudragit RS 100
copolímero con aprox. un 50% en peso de unidades
monómeras con grupos ácido carboxílico: ® Eudragit L
100-55 o ® Eudragit L 100
copolímero con aprox. un 30% en peso de unidades
monómeras con grupos ácido carboxílico: ® Eudragit S 100
copolímeros con aprox. un 70% en peso de unidades
monómeras con grupos ácido carboxílico: ® EUDISPERT
copolímeros de acrilato de metilo y acrilato de
butilo con más de un 10% en peso de ácido metacrílico
copolímeros con (met)acrilato de
hidroxialquilo.
(2) Los polímeros sin grupos funcionales o sólo
con cantidades insignificantes de éstos, que permiten en la mezcla
según la invención el comportamiento de fusión y de flujo, así como
la adhesividad del nuevo sistema terapéutico dérmico y transdérmico
son poli(met)acrilatos, cuyas temperaturas dinámicas
de transición vítrea según DIN 53445 se sitúan en el intervalo de
-70 a aproximadamente 80 grados centígrados. Son especialmente
preferibles los poli(met)acrilatos cuyas temperaturas
de transición vítrea se sitúan en el intervalo de -50 a +70 grados
centígrados, sobre todo en el intervalo de +10 a 70 grados
centígrados.
Ejemplos para polímeros de este tipo son:
Copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de
metilo, preferiblemente con más de un 30% en peso de acrilato de
etilo.
Copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de
metilo con aprox. un 5% de cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo.
Copolímeros de acrilato de metilo y metacrilato
de metilo.
Copolímeros de metacrilato de metilo con
(met)acrilato de butilo y/o metacrilato de
2-etilhexilo.
(3) Gracias a sus propiedades físicas y
químicas, los principios activos dérmicos y transdérmicos, cuya
cesión a partir del sistema terapéutico aplicado en la piel se
controla mediante la combinación de polímeros de (1) y (2), deben
ser capaces de establecer en el lugar de acción una concentración
terapéuticamente efectiva. La terapia dérmica requiere
frecuentemente la penetración de moléculas del medicamento en capas
más profundas de la piel. Para efectos sistémicos es necesario el
pasaje completo por la piel, en particular por el stratum
corneum, de modo que el medicamento se distribuya en el cuerpo
una vez absorbido en la vía sanguínea. Para el procesamiento según
la invención, los medicamentos deberían presentar una estabilidad
térmica suficiente hasta al menos 50 grados centígrados. Ejemplos se
conocen, por ejemplo, por el documento DE-C 3 208
853 y una amplia bibliografía.
(I) Corticoesteroides, por ejemplo
hidrocortisona, prednisolona, betametasona.
(II) Remedios analgéticos, antiinflamatorios, por
ejemplo ibuprofeno, ketoprofeno, fentanilo.
(III) Medios antihipertensivos, por ejemplo
clonidina y calicreína.
(IV) Antibióticos, por ejemplo cloramfenicol,
neomicina.
(V) Anestésicos, por ejemplo lidocaína.
VI) Fungicidas, por ejemplo clotrimazol.
(VII) Vitaminas y derivados, por ejemplo ácido de
vitamina A, colecalciferol.
(VIII) Antiepilépticos, por ejemplo
nitrazepam.
(IX) Dilatadores de los vasos coronarios, por
ejemplo nitroglicerina, isosorbida dinitrato.
(X) Antihistamínicos, por ejemplo hidrocloruro
dedifenhidramina
(XI) Principios activos antipsoriáticos, por
ejemplo ditranol.
(XII) Otros principios activos, como
nicotina.
(XIII) Hormonas, por ejemplo ostradiol,
testosterona.
(XIV) Antieméticos, por ejemplo sales de
escopolamina.
En el sistema terapéutico pueden estar contenidos
distintos principios activos o una combinación de principios
activos. Su cantidad en el sistema varía entre 0,2 y 50% en peso,
preferiblemente entre 0,5 y 20% en peso respecto a la mezcla de
polímeros.
(4) En caso necesario, pueden adicionarse a las
mezclas de los componentes (1), (2) y (3) otros coadyuvantes, por
ejemplo plastificantes, sustancias que fomentan la penetración, por
ejemplo laurocapram, DMSO o DMF, sustancias queratolíticas, como por
ejemplo ácido salicílico, urea o también sustancias de carga en
forma de polvos finos, por ejemplo de SiO_{2} o CaCO_{3}.
Las láminas de soporte pueden tener
preferiblemente un grosor entre 50 y 500 \mum. Están formadas por
polímeros usuales tales como, por ejemplo, PP, PE, PVC,
poliésteres, poliuretano o polimetacrilatos o también aluminio. La
estabilidad mecánica debería permitir, por un lado, un recubrimiento
sin problemas y, por el otro, una flexibilidad suficiente al
llevarlas en la piel. En muchos casos, las láminas están teñidas
del color de la piel. Si es necesario, las láminas de soporte pueden
presentar ya ellas mismas una estructura a modo de capas, por
ejemplo combinaciones de polímero/aluminio, para impedir la
penetración del principio activo en el soporte o recubrimientos de
capas de fondo para mejorar la adherencia del principio activo/de
la matriz polímera en el soporte.
Las láminas separadoras, que se retiran antes de
la aplicación, están siempre formadas por los mismos materiales.
Unos recubrimientos que reducen la adherencia
tales como, por ejemplo, compuestos de silicona, permiten una
separación fácil.
Los componentes (1), (2), (3) y, dado el caso,
(4) fundamentalmente en polvo se mezclan bien en una amasadora bajo
una ligera presión y se calientan a temperaturas entre 50 y 200
grados centígrados, en particular entre 80 y 120 grados centígrados
y la masa fundida se aplica en una lámina de soporte, ajustándose
grosores de la capa de polímeros que contiene el principio activo
entre 10 y 600 \mum, sobre todo entre 50 y 300 \mum. Como
soporte se usan habitualmente substratos laminares, por ejemplo
láminas de plástico o metal, en particular aluminio, textiles o
papeles.
El sistema terapéutico preparado según la
invención con poli(met)acrilatos con grupos
funcionales permite una cesión controlada del principio activo a la
piel y, en el caso de principios activos que penetran en la piel,
también la absorción de éstos por la piel. La combinación con
poli(met)acrilatos con una temperatura de transición
vítrea baja permite preparar fácilmente formulaciones terapéuticas
fusibles, que también pueden representar propiedades de un adhesivo
para la piel sensible a la presión.
Se preparó una mezcla previa del principio activo
y los polímeros mezclándose 100 mg de prednisolona suspendidos en 5
ml de agua, 5 g de polvo de polímero, preparado a partir de partes
en peso iguales del ácido metacrílico y acrilato de etilo y 5 ml de
una dispersión acuosa de polímeros al 30%, preparada a partir de
acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una proporción de pesos
de 7 : 3. La mezcla previa se secó a 40 grados centígrados
obteniéndose una película y se fundió a 140 grados centígrados. Se
obtiene una masa blanda, amasable. De un trocito de la película de
4 x 4 cm y un grosor de 0,6 mm, que contiene aproximadamente 32 mg
de prednisolona, el principio activo se libera in vitro de
forma retardada en un conjunto de aparatos de liberación según USP
(= United States Pharmacopeia USP XXII 1990, pág. 1581, Transdermal
Delivery Systems, General Drug Release Standards, Apparatus 3 Paddle
over disc.) usándose un tampón de fosfato con un pH de 6,8
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Después de horas\cr % de principio activo liberado\cr \hskip5pt 1 h 13%\cr \hskip5pt 2 h 20%\cr \hskip5pt 3 h 28%\cr 23 h 42%\cr 28 h 74%\cr}
Se preparó una mezcla previa mezclándose 100 mg
de prednisolona suspendidos en 3 ml de agua, 5 ml de una dispersión
acuosa de polímeros al 30%, preparada a partir de acrilato de etilo
y metacrilato de metilo en una proporción de pesos de 7 : 3 y 5 ml
de una dispersión acuosa de polímeros al 30% preparada a partir de
ácido metacrílico y macrilato de etilo en una proporción en pesos de
8 : 2. La mezcla previa se secó a 40 grados centígrados y se fundió
a 120 grados centígrados. Con un trocito de la película de 4 x 4 cm
y un grosor de 0,3 mm se obtuvo la siguiente liberación del
principio activo según el método USP indicado en el ejemplo 1.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Después de horas\cr % de principio activo liberado\cr \hskip5pt 1 h 25%\cr \hskip5pt 2 h 38%\cr \hskip5pt 3 h 45%\cr \hskip5pt 5 h 55%\cr 24 h 66%\cr 48 h 72%\cr}
Se procedió de la misma forma que en el ejemplo
2, aunque la dispersión de polímeros preparada a partir de ácido
metacrílico y acrilato de metilo tenía una proporción en pesos de
estos monómeros de 9 : 1. El prednisolona se liberó de forma
claramente más rápida, concretamente de la siguiente forma:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Después de horas\cr % de principio activo liberado\cr \hskip5pt 1 h 11%\cr \hskip5pt 2 h 20%\cr \hskip5pt 3 h 25%\cr \hskip5pt 5 h 35%\cr 24 h 58%\cr 48 h 71%\cr}
Este ejemplo se realizó de la misma forma que el
ejemplo 2, aunque con 100 mg de ketoprofeno en lugar de prednisolona
como principio activo. Se observó la siguiente cesión del principio
activo in vitro según USP (como en el ejemplo 1):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Después de horas\cr mg de principio activo liberado\cr \hskip5pt 1 h \hskip5pt 8,3 mg\cr \hskip5pt 2 h \hskip5pt 9,9 mg\cr \hskip5pt 4 h 10,9 mg\cr 24 h 11,2 mg\cr 48 h 11,8 mg\cr}
\newpage
Este ejemplo se realizó de la misma forma que el
ejemplo 3, aunque con 100 mg de ketoprofeno en lugar de
prednisolona. Se observó la siguiente cesión del principios activo
in vitro según USP (como en el ejemplo 1):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Después de horas\cr mg de principio activo liberado\cr \hskip5pt 1 h \hskip5pt 3,5 mg\cr \hskip5pt 2 h \hskip5pt 5,4 mg\cr \hskip5pt 4 h \hskip5pt 9,0 mg\cr 24 h 14,4 mg\cr 48 h 17,0 mg\cr}
196 g de ®EUDRAGIT E 100 y 196 g de ®PLASTOID B
se calientan con 156 g de citrato de trietilo en una amasadora a
aproximadamente 120 grados centígrados y se mezclan homogéneamente.
Se obtiene una masa clara, de baja viscosidad. En 450 g de esta
mezcla de polímeros se introducen 50 g de ketoprofeno y se
distribuyen uniformemente.
Esta masa fundida se distribuye posteriormente en
una lámina de aluminio de un grosor de 50 \mum en capas de un
grosor de 1,9 mm y se enfría hasta su solidificación.
Mediante estampado se obtienen parches redondos
con un diámetro de aproximadamente 4,4 cm y aproximadamente 285 mg
de ketoprofeno por dosis individual. La determinación de la
liberación in vitro se realiza según USP XXII, pág. 1582,
método 4 (cilindro) en un tampón de fosfato con un pH de 6,8
obteniéndose los siguientes valores (respecto a la carga inicial de
principio activo):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: 13,0%\cr \hskip5pt 3 h: 24,5%\cr \hskip5pt 6 h: 41,0%\cr 12 h: 59,8%\cr 18 h: 91,1%\cr 24 h: 96,8%\cr}
166,6 g de ®EUDRAGIT E 100 y 166,6 g de ®EUDRAGIT
RS 100 se mezclan homogéneamente con 133 g de citrato de trietilo en
una amasadora calentable a aproximadamente 120 grados centígrados.
En 450 g de la masa clara de baja viscosidad obtenida, se
distribuyen uniformemente 50 g de ketoprofeno y la masa se
distribuye en una lámina de aluminio de un grosor de aproximadamente
50 \mum en capas de un grosor de 1,9 mm.
Después de la solidificación, se estampan parches
redondos con un diámetro de aproximadamente 4,4 cm. Cada dosis
individual contiene 285 mg de ketoprofeno. La determinación de la
cesión del medicamento in vitro se realiza según USP XXII,
pág. 1582, método 4 (cilindro) en un tampón de fosfato con un pH de
6,8 obteniéndose los siguientes valores (respecto a la carga inicial
de principio activo):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: \hskip5pt 9,1%\cr \hskip5pt 3 h: 16,7%\cr \hskip5pt 6 h: 23,3%\cr 12 h: 35,9%\cr 18 h: 44,7%\cr 24 h: 51,2%\cr}
Una mezcla de ketoprofeno/polímeros según el
ejemplo 7 se extiende a aproximadamente 120 grados centígrados
mediante una rasqueta manual en una lámina de aluminio (grosor de 50
\mum) en capas de un grosor de 300 \mum y se estampan después
de su enfriamiento. Cada dosis individual contiene 45 mg de
ketoprofeno.
\newpage
En la determinación de la cesión del principio
activo según el ejemplo 7 se obtuvieron los siguientes valores:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: 31,3%\cr \hskip5pt 3 h: 66,6%\cr \hskip5pt 6 h: 78,3%\cr 12 h: 88,6%\cr 18 h: 90,3%\cr 24 h: 91,0%\cr}
Una mezcla de 166,6 g de ®EUDRAGIT L 100 y 166,6
g de ®EUDRAGIT RS 100 con 166,6 g de citrato de trietilo se procesa
y analiza según el ejemplo 7. En la determinación de la cesión del
principio activo in vitro se obtuvieron los siguientes
valores:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: \hskip5pt 2,9%\cr \hskip5pt 3 h: \hskip5pt 5,7%\cr \hskip5pt 6 h: 10,3%\cr 12 h: 18,4%\cr 18 h: 22,8%\cr 24 h: 29,4%\cr}
La mezcla de polímeros y principios activos según
el ejemplo 9 se procesa y analiza según el ejemplo 8 obteniéndose
los siguientes resultados:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: 13,6%\cr \hskip5pt 3 h: 28,9%\cr \hskip5pt 6 h: 40,7%\cr 12 h: 50,0%\cr 18 h: 52,4%\cr 24 h: 53,3%\cr}
Un parche de ketoprofeno según el ejemplo 9 se
analiza respecto a la cesión del principio activo a un pH de 5,5 en
el equipo descrito en el ejemplo 7. Se obtienen los siguientes
resultados:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: 1,6%\cr \hskip5pt 3 h: 1,9%\cr \hskip5pt 6 h: 2,5%\cr 12 h: 3,1%\cr 18 h: 3,9%\cr 24 h: 5,2%\cr}
Los parches de ketoprofeno según el ejemplo 10 se
analizan según el ejemplo 11 a un pH de 5,5. La cesión del principio
activo es más rápida:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \hskip5pt 1 h: \hskip5pt 7,1%\cr \hskip5pt 3 h: \hskip5pt 9,6%\cr \hskip5pt 6 h: 12,5%\cr 12 h: 16,1%\cr 18 h: 19,1%\cr 24 h: 21,8%\cr}
Claims (4)
1. Sistema terapéutico dérmico en forma de capas,
con una cesión retardada del principio activo con al menos un
principio activo farmacéutico, caracterizado porque una o
varias capas están formadas por mezclas de
poli(met)acrilatos y se preparan a partir de una masa
fundida y el componente de mezcla 1 está formado por polímeros
(met)acrílicos, que son copolímeros de ésteres metacrílicos y
ésteres acrílicos y, dado el caso, también otros monómeros
vinílicos, con monómeros con grupos funcionales, por lo que los
polímeros tienen un carácter catiónico, aniónico o hidrófilo y el
componente de mezcla 2 son polímeros, que están formados
fundamentalmente por ésteres de alquilo C_{1} a C_{12} del ácido
(met)acrílico, o copolímeros de acrilato de etilo y
metacrilato de metilo con aprox. 5% de cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo, que regulan el comportamiento de flujo.
2. Sistema terapéutico dérmico según la
reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros del
componente de mezcla 2 presentan temperaturas de transición vítrea
según DIN 53445 entre -70 y +80ºC, sobre todo entre +10 y 70ºC.
3. Sistema terapéutico dérmico según las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el sistema de
polímero y principio activo contiene además plastificantes de un
peso molecular bajo.
4. Procedimiento para la preparación de un
sistema terapéutico dérmico según las reivindicaciones 1 a 3,
mezclándose las sustancias sólidas de los componentes polímeros,
del principio activo y, dado el caso, de otros aditivos,
calentándose la mezcla para la fusión y formulación del sistema
terapéutico a partir de la masa fundida mediante la distribución de
ésta como capa fina en el soporte que, dado el caso, se mantiene o
en la lámina protectora, que se retira antes de la aplicación.
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