HU211630A9 - Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU211630A9
HU211630A9 HU95P/P00346P HU9500346P HU211630A9 HU 211630 A9 HU211630 A9 HU 211630A9 HU 9500346 P HU9500346 P HU 9500346P HU 211630 A9 HU211630 A9 HU 211630A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
compound
nmr
acyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00346P
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Okumura
Hiroshi Matsuda
Masaaki Matsuo
Shinji Shigenaga
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919117733A external-priority patent/GB9117733D0/en
Priority claimed from GB929201057A external-priority patent/GB9201057D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211630A9 publication Critical patent/HU211630A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tiazolil-benzofurán-származékok és ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás olyan új tiazolil-benzofurán-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak előállítására, melyek leukotrién és SRS-A (Slow Recting Substance of Anaphylaxis; anafilaxis lassan reagáló anyaga) antagonista és inhibitor hatással rendelkeznek. A találmány további tárgya eljárás a nevezett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Módszert nyújt a találmány e vegyületek gyógyászati felhasználására emberi és állati allergiás és gyulladásos megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére, közelebbről asztma, pikkelysömör, májgyulladás, hörghurut, gyomorhurut, nyelőcsőgyulladás, hasnyálmirigygyulladás, ízületi gyulladás, vesegyulladás, gyulladásos betegségek, sokk (például szeptikus sokk, anaphylaxis, stb.), érelmeszesedés, miokardiális infarktus, agyi érgörcs, nátha, kötőhártyagyulladás, ekcéma, ischaemiás agyi megbetegedések, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, agyi ödéma, felnőttkori légzési nehézség, neonatális fokozott kisvérköri nyomás, Chrohn-féle betegség, bőrgyulladás, reuma, gyomorfekély, peptikus fekély, köszvény, stb. megelőzésére és/vagy kezelésére.
Néhány tiazolil-benzofurán-származékot már leírtak, például a J. Heterocycl. Chem., 16: 97 (1979), a Chemical Abstracts 70: 11 630b és 90: 152 062t.
A találmányban szereplő tiazolil-benzofurán-származékok az (I) általános képlettel rendelkeznek, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-(acil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú gyűrűs alkilcsoport, háromgyűrűs alkilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy R1 és R2 a szomszédos atomokkal cikloalkiléngyűrűt vagy adott esetben acilcsoporttal helyettesített, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot;
R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, acil-, cianocsoport, adott esetben rövidszénláncú hidroxi-alkil-, rövidszénláncú halo-alkil-, rövidszénláncú ciano-alkil-, rövidszénláncú heterociklusos alkil- vagy acilcsoporttal helyettesített arilcsoport;
adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, mely szubsztituens lehet halogénatom, ciano-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfoniloxi-, acil-, acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoport vagy adott esetben rövidszénláncú halo-alkil-, rövidszénláncú ciano-alkil-, rövidszénláncú heterociklusos alkil-, ciano-, acil-, acil-(rövidszénláncú)alkil-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-(rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített arilcsoport;
A jelentése rövidszénláncú alkilén-, rövidszénláncú alkenilén-csoport vagy egy egyes kötés;
X jelentése egyes kötés vagy kén- vagy oxigénatom; és
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, feltéve, hogy A jelentése rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport vagy
X jelentése oxigén- vagy kénatom, ha R1 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyület vagy sói az 1-30. ábrán bemutatott reakciófolyamatokon keresztül állíthatók elő. Az ábrákon az általános képletekben R1, R2, R3, R4, A, X és Y jelentése azonos az (I) általános képlet ismertetésénél tett meghatározásokkal;
R4a jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, mely helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxi-, acil-, acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoporttal vagy arilcsoport, mely adott esetben helyetesítve lehet rövidszénláncú halo-alkil-, rövidszénláncú ciano-alkil-, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-, ciano-, acil-, acil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, heterociklusos csoporttal vagy (rövidszénláncú)-alkil-szulfinil)-(rövidszénláncú alkil-tio)-rövidszénláncú alkinil-csoporttal;
Xa jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Z1 jelentése savmaradék;
R4b jelentése rövidszénláncú halo-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport; halogénatommal vagy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, melyen belül az arilcsoport halogénatommal vagy rövidszénláncú halo-alkil-csoporttal helyettesített,
R4C jelentése rövidszénláncú ciano-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport vagy cianocsoporttal vagy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol az arilcsoport ciano- vagy rövidszénláncú ciano-alkil-csoporttal helyettesített;
R4d jelentése rövidszénláncú ciano-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport vagy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol az arilcsoport ciano- vagy rövidszénláncú ciano-alkil-csoporttal helyettesített;
R4e jelentése rövidszénláncú tetrazolil-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport vagy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol az arilcsoport tetrazolilcsoporttal vagy rövidszénláncú tetrazolil-alkil-csoporttal helyettesített;
R4fjelentése karboxi-észter-csoporttal, észterezett rövidszénláncú karboxi-alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkiltio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy karboxi-észter-csoporttal, észterezett rövidszénláncú karboxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
HU 211 630 A9
R4g jelentése karboxilcsoporttal, rövidszénláncú karboxi-alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkil-tio-csoport vagy karboxilcsoporttal, rövidszénláncú karboxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R4b jelentése karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú karboxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R4, jelentése karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol a karbamoilcsoport rövidszénláncú alkilcsoporttal, aril-szulfonil-csoporttal vagy heterociklusos csoporttal lehet helyettesített vagy karbamoilcsoporttal vagy rövidszénláncú karbamoil-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, ahol a karbamoilcsoportok rövidszénláncú alkilcsoporttal, aril-szulfonil-csoporttal vagy heterociklusos csoporttal lehetnek helyettesítettek;
R4 jelentése formilcsoport vagy formilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;
R4k jelentése bisz-acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláacú alkilcsoporí.
R4 jelentése alkanoilcsoport, karboxilcsoporttal, észterezett karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy karboxilcsoporttal, észterezett karboxil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített arilcsoport;
R4m jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R4n jelentése halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfonil-oxi-csoporttal vagy aril-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halo-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R40 jelentése észterezett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy észterezett rövidszénláncú karboxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
Z2 jelentése savmaradék;
Z3 jelentése savmaradék;
Z4 jelentése savmaradék;
Z5 jelentése savmaradék;
Z6 jelentése savmaradék;
Z7 jelentése savmaradék;
R4p jelentése adott esetben acilcsoporttal helyettesített arilcsoport;
Aa jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport;
Z8 jelentése savmaradék;
R4q jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport;
B jelentése karboxil-, észterezett karboxil-. kétszeresen észterezett foszfonocsoport vagy helyettesített foszfóniumsó;
R'a és R2a jelentése a szomszédos atomokkal képzett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
R'b és R2b jelentése a szomszédos atomokkal képzett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely nitrogénatom acilcsoporttal helyettesített;
R1,, jelentése rövidszénláncú monoalkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;
R*djelentése rövidszénláncú alkil-(acil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;
R4r jelentése halo-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R4S jelentése formilcsoporttal helyettesített arilcsoport; R4, jelentése 2-(rövidszénláncú alkil-szulfinil)-2-(rövidszénláncú alkil-tio)-etenil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R4U jelentése karboxi-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport;
R4V jelentése rövidszénláncú karboxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport vagy karboxilcsoporttal vagy arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol az arilcsoport karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú karboxi-alkil-csoporttal helyettesített;
R'e jelentése halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;
R'f jelentése rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal helyettesített rc\iú.· .-énláncú alkilcsoport.
A „rövidszénláncú” kifejezésen 1-6 szénatomból álló szénláncot értünk, hacsak másként nem jelöljük.
A „rövidszénláncú acil-alkil-tio-,” „rövidszénláncú halo-alkil-,” „rövidszénláncú ciano-alkil-,” „heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-,” „tetrazolil-(rövidszénláncú)-alkil-.” „rövidszénláncú észterezett karboxi-alkil-tio-,” „rövidszénláncú alkilkarbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-,” „rövidszénláncú karboxi-alkil-tio-,” „bisz-acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-,” „rövidszénláncú alkil-amino-,” „rövidszénláncú alkil-acil-amino-,” „rövidszénláncú hidroxi-alkil-,” „rövidszénláncú acil-alkil-,” „rövidszénláncú alkil-szulfinil-,” „rövidszénláncú alkil-szulfinil-,” „rövidszénláncú alkil-tio-,” és „rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-” kifejezésekben a „rövidszénláncú alkil” jelenthet egyenes vagy elágazó csoportot, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercbutil-, pentil-, hexilcsoport, stb., melyek közül előnyösek az 1—4 szénatomszámúak, vagyis a metil-, etil-, propil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport.
Alkalmas „arilcsoport” lehet - és ez vonatkozik az „aril-szulfonil” és az „aril-szulfonil-oxi” kifejezésekre is - a fenil-, naftil-, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport (például tolil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, di(terc-butil)-fenil-csoport, stb.) és hasonlók, melyek közül előnyös a fenil- és a tolilcsoport.
Alkalmas „halogénatom” lehet szubsztituensként a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, melyek közül előnyös a fluor-, klór vagy brómatom.
Alkalmas „rövidszénláncú alkoxicsoport” lehet a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxicsoport, stb., előnyös a metoxicsooort.
Alkalmas „rövidszénláncú alkil-amino-csoport” lehet a mono-vagy dialkil-amino-csoport, például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, terc-butil-amino-, izobutil-amino-, ]
HU 211 630 A9 pentil-amino-, hexil-amino-, dimetil-amino-, dietilamino-, dipropil-amino-, dibutil-amino-, diizopropilamino-, dipentil-amino-, dihexil-amino-, N-metil-etilamino-csoport, stb., melyek közül előnyös a terc-butilamino-csoport.
A „rövidszénláncú alkil-(acil)-amino-csoport” kifejezésben az alkalmas rövidszénláncú alkil-amino-csoport kifejezés azonos a fentebb említett példákkal.
Alkalmas „rövidszénláncú cikloalkilcsoport” lehet a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoport; előnyös a ciklopropil- és a ciklopentil-csoport.
Alkalmas „triciklo-alkil-csoport” lehet egy 7-12 szénatomszámú triciklo-alkil-csoport; előnyös az adamantilcsoport.
Az alkalmas rövidszénláncú alkenilcsoport a „rövidszénláncú alkil-szulfinil-(rövidszénláncú alkil-tio)rövidszénláncú alkenil-csoport” kifejezésben lehet egyenes vagy elágazó, például etenil-, propenil-, pentenil-, izopropenil-, butenil-, hexenilcsoport, stb.; előnyös az etenilcsoport.
Az alkalmas „rövidszénláncú alkiléncsoport” kifejezés lehet egyenes vagy elágazó, például metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, etil-etilén-csoport, stb.
Az alkalmas „rövidszénláncú alkeniléncsoport” kifejezés lehet egyenes vagy elágazó, például vinilén-, propenilén-, pentenilén-, buteni lé n-c söpört, stb.
Az alkalmas „cikloalkángyűrű”, melyet az R1 és R2 csoportok alkotnak a szomszédos atomokkal, lehet ciklopentén-, ciklohexén-, cikloheptén-csoport; előnyös a ciklohexén-csoport.
Az alkalmas „nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport”, melyet az R1 és R2 csoportok alkotnak a szomszédos atomokkal együtt, lehet pírról-, pirrolidin-, azepin-, dihidro-azepin-, tetrahidro-azepin-csoport, stb.; előnyös a tetrahidro-azepin-csoport.
Előnyös „halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” az R1 szubsztituens esetében a klórmetil- és a trifluor-metil-csoport.
Alkalmas „savmaradék” lehet a halogénatom (például fluor-, klór-, bróm-, jódatom), az arénszulfoniloxi-csoport (például a benzolszulfonil-oxi-, tozil-oxicsoport, stb.), az alkánszulfonil-oxi-csoport (például mezil-oxi-, etánszulfonil-oxi-csoport, stb.); előnyös a halogénatom.
Alkalmas „heterociklusos csoport” - ez vonatkozik a „heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport”-ra is - mely legalább egy heteroatomot tartalmaz - ez lehet nitrogén-, kén- vagy oxigénatom lehet telített vagy telítetlen, egygyűrűs vagy többgyűrűs; előnyös: az 1-4 nitrogénatomot tartalmazó
3-6 tagú egygyűrűs csoport, mint amilyen a pírról-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirímidil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil (például 4H-l,2,4-triazolil-, 1H-1,2,3-triazolil-, 2H-l,2,3-triazoli-, stb.), tetrazolil-csoport (például 1 H-tetrazolil 2H-tetrazolil-, stb.) és hasonlók; a telített 3-6 tagú, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, egygyűrűs csoport (például pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperidino-, piperazinil-csoport, stb.); az 1-5 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például indolil-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolinil-, izokinolinil-, indazolil-, benzotriazolil-, tetrazolo-piridazinil (például tetrazolo[l,5-b]piridazinil-csoport, stb.); az oxigénatomot tartalmazó, 3-6 tagú telítetlen, egygyűrűs csoport, például piranil-, furilcsoport, stb.; a 3-6 tagú, 1-2 kénatomot tartalmazó, telítetlen, egygyűrűs csoport, például tienilesöpört, stb.; a 3-6 tagú 1-2 oxigénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen egygyűrűs csoport, például oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-csoport (például 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil,
1.3.4- oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-csoport, stb.) és hasonlók; a 3-6 tagú, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített egygyűrűs csoport (például morfolinilcsoport, stb.); az 1-2 oxigénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport (például benzoxazolil-, benzoxadiazolil-csoport, stb.); a 3-6 tagú, 1-2 szénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen egygyűrűs csoport, például tiazolil-, tiadiazolil-csoport (például
1.2.4- tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolilcsoport, stb.) és hasonlók; a 3-6 tagú 1-2 kénatomot és
1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített egygyűrűs csoport (például tiazolidinilcsoport, stb.); az 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, kondenzált hetercciklusos csoport (például benzotiazolil-, benzotiadiazolil-csoport, stb.) és hasonlók.
A nevezett heterociklusos csoportok közül előnyös a tetrazolil-, piridil- vagy tieni le söpört.
Alkalmas „acilcsoport” - ideértve a „rövidszénláncú alkil-(acil)-amino-”, „rövidszénláncú acil-alkil-” és a „rövidszénláncú acil-alkil-tio-csoportot” is - lehet a karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, aril-szulfonil-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoport.
Az észterezett karboxilcsoport lehet helyettesített vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-, 2jód-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ariloxikarbonil-csoport (például fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, 2-naftiloxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonilcsoport, ahol az alkilcsoport rövidszénláncú (például benziloxi-karbonil-, fenetiloxi-karbonil-, benzhidriloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, stb.) és hasonlók, melyek közül előnyös a telítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport.
A rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport lehet metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, N-metil-N-etil-karbamoil-csoport, stb., melyek közül előnyös a dimetil-karbamoil-csoport.
Az aril-szulfonil-csoporttal helyettesített karbamoilcsoport lehet fenil-szulfonil-karbamoil-, tolil-szulfonil-karbamoil-csoport, stb.
A rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyet4
HU 211 630 A9 tesített karbamoilcsoport lehet metil-szulfonil-karbamoil-, etil-szulfonil-karbamoil-csoport, stb.
A heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoportnál a heterociklusos csoport a fentebb említettek valamelyike. Előnyös heterociklusos csoporttal helyettesített karbamoilcsoport a tetrazolil-karbamoilcsoport.
A rövidszénláncú alkanoilcsoport lehet helyettesített vagy szubsztituálatlan, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, trifluor-acetil-csoport, stb., melyek közül előnyös a formilcsonort.
Az aroilcsoport lehet benzoil-, naftoil-, toluol-, di(terc-butil)-benzoil-csoport, stb.
A „heterociklusos csoporttal szubsztituált karbonilcsoport” kifejezésben a heterociklusos csoport a fentebb említettek valamelyike.
Ha az R4 rövidszénláncú alkilcsoporton több szubsztituens van, azok lehetnek azonosak vagy különbözőek.
A „bisz-acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezésben az acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek.
Előnyös (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport (előnyösen fenilcsoport); R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, acilcsoport, halogénatommal, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxi-, acil-, acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-, arilcsoporttal (előnyösen fenil) - mely adott esetben szubsztituálva lehet rövidszénláncú halo-alkil-, rövidszénláncú ciano-alkil-, heterociklusos csoporttal (előnyösen tetrazolil-) - helyettesített rövidszénláncú alkil, ciano-, acil- vagy heterociklusos csoporttal (előnyösen tetrazolilcsoporttal) helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; A jelentése egyszeres kötés; X jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom és Y jelentése oxigénatom. További előnyös (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom; R2 jel; ütése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; R4 jelentése arilcsoporttal (előnyösen fenilcsoporttal) helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol az arilcsoport rövidszénláncú acil-alkil-csoporttal helyettesített; A jelentése egyszeres kötés; X jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom; Y jelentése oxigénatom.
Még előnyösebb az az (I) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése arilcsoporttal (előnyösen fenilcsoporttal) helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ahol az arilcsoport tetrazolil-(rövidszénláncú-alkil)-csoporttal, acil(rövidszénláncú-alkil)-csoporttal vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített; A jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom; Y jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóit képezhetjük nem-toxikus ásványi savval (például hidroxiklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb.) vagy szerves savval (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, stb.); történhet a sóképzés alkálifémmel (nátriummal, káliummal) vagy alkáliföldfémmel (például kalciummal, magnéziummal, stb.).
Az alábbiakban részletezzük az (I) általános képletű vegyület előállításának egyes folyamatait.
1. eljárás
Az általános képletű vegyület vagy sója előállítható a (Π) általános képletű vegyületnek vagy sójának gyűrűvé zárásával. A (II) általános képletű vegyület sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót előnyösen dehidrálószer (például ecetsavanhidrid) vagy egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet alkálifém (például lítium, nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (például kalcium, magnézium, stb.), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, stb.), alkáliföldfémhidrid (például kalcium-hidrid, stb.), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid. nátrium-etoxid, kálium-tercbutoxid, stb.), alkáliföldfém-alkoxid (például magnézium-metoxid, magnézium-etoxid, stb.), trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin, stb.), pikolin, 1,5-diazabiciklo[4,3.0)non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán,
1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én, stb.
A reakciót alkalmas oldószerben végezzük, ami lehet dioxán, tetrahidrofurán, piridin, aromás szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol, stb.) vagy bármely más szerves oldószer, ami nincs hátrányos hatással a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő, hűtés és melegítés mellett is elvégezhető.
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Ib) vegyületből vagy sójából állíthatjuk elő egy alkilcsoport eltávolításával.
Az (la) és (Ib) általános képletű sók az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említett sók lehetnek.
A reakciónál a szokásos módszereket alkalmazzuk, azaz hidrolízist, redukciót vagy hasonlót.
A hidrolízist előnyösen sav jelenlétében végezzük, ami lehet Lewis-sav (például bróm-hidrogénsav, klórhidrogénsav, jód-hidrogénsav, bór-tribromid, bór-triklorid, stb.) vagy tri(rövidszénláncú)-alkil-szilil-jodid (például trimetil-szilii-joüiú, stb ,
A reakciót rendszerint vízben, ecetsavban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében, illetve olyan oldószerben hajtjuk végre, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, a reakciót elvégezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
A szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoporttal helyettesített metilcsoport leválasztására előnyösen redukció használható.
HU 211 630 A9
A redukciónál rendszerint katalizátort használunk. A katalitikus redukcióhoz használt alkalmas katalizátor lehet platina (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platinahuzal, stb.) palládium (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium szénhordozón, kolloidális palládium, palládium bárium-szulfát hordozón, palládium bárium-karbonáton, stb.), nikkel (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel. stb.), kobalt (például redukált kobalt, Raney-kobalt, stb.). vas (például redukált vas, Raney-vas, stb.), réz (például réz, Raney-réz, Ullman-réz, stb.) vagy hasonló.
A redukciót rendszerint a szokásos oldószerekben végezzük, mint amilyen a víz, alkohol (például metanol, etanol, propanol, stb.), Ν,Ν-dimetil-formamid, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
3. eljárás
Az (la) általános képletű vegyület vaqy sói előállításánál az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Amennyiben a (III) általános képletben Z1 jelentése halogénatom, a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet alkálifém (például lítium, nátrium, kálium, stb.), alkálifém hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja (például nátrium-hidroxi, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, stb.). alkáliföldfém (például kalcium, magnézium, stb.), alkálifém hidridje (például nátrium-hidrid, stb.), alkáliföldfém hidridje (például kalcium-hidrid, stb.), alkálifémalkoxidja (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb.), alkáliföldfém alkoxidja (például magnézium-metoxid, magnézium-etoxid, stb.) vagy hasonlók vagy alkálifém-jodid (például nátriumjodid, kálium-jodid, stb.) és valamelyik nevezett bázis.
A reakciót rendszerint valamelyik szokásos oldószerben végezzük, ami lehet tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid, aceton, ezek keveréke vagy bármilyen olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyület folyékony, maga is lehet oldószer.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
4. eljárás
Az (Id) általános képletű vegyület vagy sója előállításához az (Ic) általános képletű vegyületet egy cianiddal reagáltatjuk.
Az (Ic) és (Id) vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként megemlítünk.
Az alkalmas cianidvegyület lehet egy fémcianid, mint amilyen az alkáli-cianid (például nátrium-cianid, kálium-cianid, stb.), réz-cianid vagy hasonlók.
A reakciót előnyösen alkálifém-jodid (például nátrium-jodid, kálium-jodid, stb.), fázis-transzfer katalizátor (például Adogen 464, cégjegye; Aldrich; stb.), stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, stb.), piridin, kinolin, Ν,Ν-dimetil-formamid, ezek keveréke vagy bármely más oldószer, ami a reakciót kedvezőlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, a reakció elvégezhető hűtés vagy melegítés mellett is.
5. eljárás
Az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját aziddal reagáltatjuk.
Az (le) és (If) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsoroltunk.
Alkalmas azidreagens lehet egy alkálifém-azid (például nátrium-azid, kálium-azid, stb.), alkáliföldfém-azid (például kalcium-azid, stb.), alumínium-azid, hidrogén-azid, stb.
A reakciót előnyösen egy ammónium-halogenid (például ammónium-klorid, ammónium-bromid, stb.), rövidszénláncú alkil-ammónium-halogenid (például trimetil-ammónium-klorid, trietil-ammónium-klorid, stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót valamelyik szokásos oldószerben végezzük, ami lehet tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetilformamid vagy bármilyen más szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
6. eljárás
Az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját az (lg) általános képletű vegyületből vagy sójából állíthatjuk elő az észtercsoport eltávolításával.
Az (lg) és (Ih) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsorolt sók.
A reakciót valamelyik megfelelő módszerrel - például hidrolízissel, redukcióval, stb. - hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy egy sav beleértve a Lewis-savakat is - jelenlétében végezzük. Ehhez az alkalmas bázis lehet szervetlen vagy szerves is, tehát alkálifém (például lítium, nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (például magnézium, kalcium, stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, trialkilamin (például trimetil-amin, trietil-amin, stb), pikolin, l,5-diazibiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktén, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7én, stb. Az alkalmas sav szintén lehet szerves (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.), szervetlen (például klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, stb.) vagy Lewis-sav (például bór-tribromid, stb.).
A reakcióhoz használt oldószer lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, stb.), xilol, dietilén-glikol, monoetil-éter. metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek ke6
HU 211 630 A9 veréke, vagy bármely más olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Folyékony bázis vagy sav szintén alkalmazható oldószerként.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
Amennyiben az (lg) általános képletű kiindulási vegyületben R4f jelentése két észterezett karboxilcsoportot hordozó rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú dikarboxi-alkil-csoporttai - ahol a karboxilcsoportok észterezettek - helyettesített arilcsoport, a reakciókörülményektől függően nyerhetünk olyan (Ih) általános képletű vegyületet, ahol az R4g jelentése egy karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú monokarboxi-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport. Ez az eset beletartozik a tárgyalt eljárás körébe.
Előnyösen redukciót alkalmazunk abban az esetben. ha az eltávolítandó észtercsoport 4-nitro-benzil,
2-jód-etil, 2,2,2-triklór-etil vagy hasonló. A redukció történhet katalizátor alkalmazása nélkül vagy katalitikus módon.
Katalizátor alkalmazása nélküli redukcióhoz használhatjuk egy fém (például cink, ón, vas, stb.) vagy fémvegyület (például króm-klorid, króm-acetát, stb.), és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav, stb.) reagáltatását.
Katalizátorként a redukcióknál alkalmazott szokásos katalizátorok valamelyikét használhatjuk, például platinát (platinalemez, platina-oxid, platinahuzal, stb.), palládiumot (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládiumoxid, palládium szénhordozón, kolloidális palládium, palládium bárium-szulfáton, palládium-bárium-karbonáton, stb.), nikkelt (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel, stb.), kobaltot (például redukált kobalt, Raney-kobalt, stb.), vasat (például redukált vas, Raney-vas, stb.), rezet (például redukált réz, Raney-réz, Ullman réz, stb.) vagy hasonlókat.
A redukciót rendszerint valamilyen oldószerben hajtjuk végre, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, ez lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, propanol, stb.), Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegye. Amennyiben a fenti redukcióknál használt sav folyékony, maga is szolgálhat oldószerül. A katalitikus redukcióknál az előzőekben megnevezett oldószerek vagy más alkalmas oldószer, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, stb. vagy ezek elegye használhatók.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
7. eljárás
Az (Ij) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál az (Ii) általános képletű vegyületet, a karboxilcsoporton képzett reaktív származékát vagy sóját egy aminnal reagáltatjuk.
Az (Ii) és (Ij) általános képletű vegyületek alkalmazható sói azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már megneveztünk.
Alkalmas amin lehet az ammónia, arénszufonamid, heterociklusos csoporttal helyettesített amin.
Az arénszul fonamid lehet benzolszulfonamid, metil-benzol-szulfonamid, etil-benzolszulfonamid, naftalinszulfonamid, stb., melyek közül előnyös a metilbenzolszulfonamid.
A heterociklusos csoporttal helyettesített amin a fent említett aminok egyike lehet, például amino-tiazol, amino-tia-diazol, amino-triazol, amino-tetrazol, stb., melyek közül előnyös az amino-tetrazol.
Az (Ii) általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett reaktív származéka lehet észter, savhalogenid, savanhidrid, stb. így példaként említhető alkalmas savhalogenid a savklorid, savbromid, stb. A savanhidrid lehet szimmetrikus anhidrid, 1,1-karbonil-diimidazollal, alifás karbonsavval (például ecetsavval, pivalinsavval, stb.), szubsztituált foszforsavval (például dialkil-foszforsav, difenil-foszforsav, stb.) képzett kevert savanhidrid. Az alkalmas észterszármazék lehet egy rövidszénláncú alkilészter (például metil-, etil-, propil-, hexilészter, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar(rövidszénláncú)-alkil-észter (például benzil-, benzhidril-, p-klór-benzil-észter, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-észter (például fenil-. tolil-. 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil-, naftil-észter, stb.) vagy Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, l-hidroxi-6klór-lH-benzotriazollal, stb. képzett észter.
A reakciót valamelyik szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami lehet víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Az oldószerek között szerepelhet a hidrofil oldószerek vizes elegye is.
Ha az (Ii) általános képletű vegyületet szabad sav alakjában használjuk a reakcióban, azt előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük, ami lehet Ν,Ν’-diciklo-hexil-karbodiimid, N-ciklohexilN’-morfolino-etil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-halogenid (például etil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát, stb.), l-(p-klórbenzolszulfonil-oxi)-6-klór-lH-benzotriazol vagy hasonló. Ugyarcsak előnyös lehet a reakciót egy bázis jelenlétében végezni, ami lehet trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid, stb.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
8. eljárás
Az (II) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál az (lk) általános képletű vegyületet vagy sóját acilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-tiollal reagáltatjuk.
az (lk) általános képletű vegyületet vagy sóját acilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-tiollal reagáltatjuk.
Az (lk) és (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I)
HU 211 630 A9 általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsorolunk.
Alkalmas acil-alkil-tiol lehet egy rövidszénláncú merkapto-alkanoil-sav (például merkapto-ecetsav, merkapto-propionsav, merkapto-vajsav, merkapto-pentánsav, stb.), rövidszénláncú merkapto-alkanoil-sav észtere (például (metil-merkapto-acetát, etil-merkaptoacetát, metil-merkapto-propionát, metil-merkapto-butirát, stb.), rövidszénláncú merkapto-alkán-amid, mely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, aril-szulfonil-csoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal helyettesített (például merkapto-acetamid, merkapto-propionamid, Ν,Ν-dimetil-merkapto-propionamid, stb.) vagy ezek elegye. Előnyös ezek közül a metil-merkapto-butirát.
A reakciót bór-trihalogenid (például bór-trifluorid, bór-triklorid, stb.) vagy ennek dietil-éteres komplexének jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót valamely szokásos oldószerben végezzük például acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, metil-kloridban, tetrahidrofuránban vagy bármely más olyan oldószerben, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
Abban az esetben, ha két fajta acil-alkil-tiolt használunk a reakcióban, a reakciókörülményektől függően olyan (II) általános képletű vegyületet kaphatunk, ahol az R4k jelentése olyan bisz-acil-(rövidszénláncú)-alkiltio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú-alkilcsoport, ahol az acil-(rövidszénláncú)-alkil-tio-csoportok különböznek egymástól. Az eljárás körébe az ilyen típusú reakciók is beletartoznak.
9. eljárás
Az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálószerrel reagáltatjuk.
Az (lm) és (In) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsorolt sókkal.
Alkalmas redukálóanyag lehet valamely alumínium-hidrid-vegyület (például lítium-alumínium-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid, stb.), bórhidrid-vegyület (például nátrium-bór-hidrid, stb.), alumínium-alkoxid (például alumínium-izopropoxid, stb.) és hasonlók.
A reakciót valamelyik szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, stb.), kloroform, dietil-éter, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, illetve ezek elegye.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
10. eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel vagy szulfonálószerrel reagáltatjuk.
Az (In) és (Io) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsorolt sókkal.
Alkalmas halogénezőszer lehet egy foszfor-trihalogenid (például foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, stb.), foszfor-pentahalogenid (például foszfor-pentaklorid, stb.), tionil-halogenid (például tionil-klorid, stb.) és hasonlók.
Alkalmas szulfonálószer lehet egy rövidszénláncú alkán-szulfonil-halogenid (például metánszulfonil-klorid), etánszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid, stb.), arén-szulfonil-halogenid (például benzolszulfonil-klorid, toluol-szulfonil-klorid, stb.) és hasonlók.
A reakciót valamelyik szokásosan használt oldószerben végezzük, ami lehet szén-tetraklorid, kloroform, metilén-klorid, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és bármilyen más oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
11. eljárás
Az (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját észterezett rövidszénláncú alkánsavval és egy bázissal reagáltatjuk.
Az (Io) és (Ip) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsorolt sókkal.
Alkalmas bázis lehet egy alkálifém (például lítium, nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (például kalcium, magnézium, stb ), alkálifém-hidrid (például nátriumhidrid, stb.), alkáliföldfém-hidrid (kalcium-hidrid, stb.), rövidszénláncú alkil-alkálifém vegyület (például n-butil-lítium, stb.), alkálifém-rövidszénláncú alkilamid (például lítium-diizopropil-amid, stb.) és hasonlók.
Amikor a bázis alkálifém-rövidszénláncú alkilamid, előnyös hexametil-foszfor-triamidot adni az észter és bázis elegyéhez.
A reakciót a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet dietil-éter, tetrahidrofurán, nhexán, ezek elegye vagy bármilyen olyan más oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
/2. eljárás
Az (Iq) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját (Va) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (Iq) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek mindazok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
A (IV) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említett fémsók.
Az (Va) általános képletű vegyület alkalmas sói
HU 211 630 A9 lehetnek az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban példaként említett savaddíciós sók.
A reakciót valamely szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami lehet alkohol (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, stb.), aromás szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol, stb.), acetonitril, dioxán, kloroform, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklel nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
13. eljárás
Az (Ír) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál a (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Vb) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (ír) általános képletű vegyület alkalmas sói ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként megemlítettünk.
Az (Vb) általános képletű vegyület alkalmas sói azok a savaddíciós sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót lényegében a 12. eljárásnál leírtak szerint hajtjuk végre, így a reakció módja és a reakciókörülmények (például oldószer, hőmérséklet, stb.) azonosak az ott ismerteitekkel.
14. eljárás
Az (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját a (Vlla) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (Is) általános képletű vegyület alkalmas sói azok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.
A (Via) általános képletű vegyület alkalmas sói azok a fémsók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megneveztünk.
A (Vlla) általános képletű vegyület alkalmas sói azok a savaddíciós sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már megneveztünk.
A reakciót lényegében a 12. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, ezért a reakció módja és a reakciókörülmények (például oldószer, hőmérséklet, stb.) az ott leírtakkal azonos.
15. eljárás
Az (It) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál a (VIb) általános képletű vegyületet vagy sóját (Vllb) általános Képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (It) és a (VIb) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
A reakciót lényegében a 12. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, így a reakció módja és a reakciókörülmények (például oldószer, hőmérséklet, stb.) azonosak az ott ismerteitekkel.
16. eljárás
Az (lu) általános képletű vegyület vagy sója előállítható a (Villa) általános képletű vegyületnek vagy sójának a (Vlla) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatással.
Az (lu) általános képletű vegyület alkalmas sói azonosak lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említett sókkal.
Az (Villa) általános képletű vegyület alkalmas sói azonosak lehetnek az (1) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említett fémsókkal.
A reakciót lényegében a 12. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, így a reakció módja és körülményei (például oldószer, hőmérséklet, stb.) azonosak az ott ismerteitekkel.
17. eljárás
Az (Iv) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VlIIb) általános képletű vegyületet vagy sóját a (Vllb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (Iv) és a (VlIIb) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a sók, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsoroltunk.
A reakciói lényegében a 12. eljárás szerint hajtjuk végre, így a reakció módja és körülményei (például oldószer, hőmérséklet, stb.) is megegyeznek az ott ismertetettekkel.
18. eljárás
Az (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Iw) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IX) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (Iw) és (Ix) általános képletű vegyületek sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként megneveztünk.
A (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a fémsók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként megneveztünk.
A reakciót lényegében a 3. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, így a reakció módja és körülményei (például oldószer, hőmérséklet, stb.) azonosak az ott leírtakkal.
19. eljárás
Az (íz) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Iy) általános képletű vegyület vagy sója és a (X) általános képletű vegyület reagáltatásával.
Az (Iy) és (íz) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként megnevezett savaddíciós sókkal.
A reakciót előnyösen egy szervetlen vagy egy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet alkálifém (például nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (például magnézium, kalcium, stb.), ezek hidroxidja vagy karbonátja, alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, stb.), alkálifém-amid (például nátrium-amid, stb.), al9
HU 211 630 A9 káliföldfém-hidrid (például kalcium-hidrid, stbri, alkáli fém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, stb.), alkáliföldfém-alkoxid (például magnézium-metoxid, magnézium-etoxid), rövidszénláncú alkil-alkálifém vegyület (például n-butillítium, stb.), trialkil-amin (például trimetil-amin, trietilamin, stb.), piridin, piperidin, pikolin, 1,5-azabiciklo[4.3.0]non-5-én. l,4-diazabiciklo[2.2.0]oktán, 1,8diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én vagy hasonlók.
A reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, ami lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, stb.), acetonitril, kloroform, metilén-klorid, nitro-metán, benzol, tetrahidrofurán, dietil-éter, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy bármilyen más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
20. eljárás
Az (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (íz) általános képletű vegyület vagy sójának katalitikus redukciójával.
Az (I—1) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.
A katalitikus redukciót lényegében a 6. eljárásban leírtak szerint végezzük, ezért a reakció módja és körülményei (például oldószer, hőmérséklet, stb.) azonosak az ott leírtakkal.
27. eljárás
Az (Iq) vegyületet vagy sóját előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyületnek vagy sójának gyűrűzárásával szulfurálószer jelenlétében.
Az (Iq) és (XI) általános képletű vegyület alkalmas sói azok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként megneveztünk.
Alkalmas szulfurálószer lehet a foszfor-pentaszulfid, 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán2,4-diszulfod, stb.
A reakciót valamelyik szokásos oldószerben végezzük, ami lehet piridin, dimetoxi-etán, toluol vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
22. eljárás
Az (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy az (1-2) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (1-2) általános képletű vegyület alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
Az (1-3) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsorolt fémsók.
Acilezőszer lehet az az R5-OH általános képletű szerves sav, ahol R5 jelentése a fentebb már ismertetett acilcsoportok valamelyike vagy annak reaktív származéka.
A szerves sav alkalmas reaktív származéka lehet egy savhalogenid (például savklorid, savbromid, stb.), savazid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter, stb.
Amennyiben acilezőszerként szabad savat használunk, a reakciót előnyösen egy szokásosan használt kondenzálószer jelenlétében végezzük, ami lehet például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, stb.
A reakciót rendszerint valamelyik általánosan használt oldószerben végezzük, ami lehet víz, aceton. dioxán, kloroform, metilén-klorid, acetonitril, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót, illetve ezek elegye.
A reakciót ugyancsak előnyösen elvégezhetjük valamelyik szokásos bázis - például trietil-amin. piridin, nátrium-hidroxid, stb. - jelenlétében.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
23. eljárás
Az (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-4) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (1-4) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban soroltunk fel.
Az (1-5) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a fémsók, melyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban soroltunk fel.
A reakciót lényegében a 22. eljárásnál leírtak szerint hajtjuk végre, azaz a reakció módja és körülményei (például oldószer, hőmérséklet, stb.) megegyeznek az ott ismertetettekkel.
24. eljárás
Az (1-2) általános képletű vegyületnek vagy sójának előállításánál az (1-3) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az acilcsoportot.
A reakciót lényegében a 6. eljárásnál leírtak szerint hajtjuk végre, a reakció módja és körülményei (például oldószer, hőmérséklet, stb.) tehát megegyeznek az ott leírtakkal.
25. eljárás
Az (1-6) általános képletű vegyületet vagy sóját az alábbi módszer szerint állíthatjuk elő:
a) az (Iy) általános képletű vegyületet vagy sóját először hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd
b) a nyert terméket dehidratálószerrel reagáltatjuk.
Az (Iy) és (1-6) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már megneveztünk.
Az első reakciólépésnél a reakciót előnyösen egy alkálifém ecetsavas sója jelenlétében (például nátriumacetát, stb.) hajtjuk végre.
HU 211 630 A9
A reakciót rendszerint olyan oldószerben hajtjuk végre, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, ez lehet például tetrahidrofurán, dioxán, ecetsav, stb.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
A reakcióban (XIII) általános képletű - ahol R1, R2, R-\ A és Y jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját nyerjük.
A (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját tovább reagáltatjuk dehidratálószerrel, (1-6) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve.
Alkalmas dehidratálószer lehet valamely foszforvegyület (például foszfor-pentoxid, foszfor-pentaklorid, foszfor-oxi-klorid, stb.), tionil-klorid, savanhidrid (például ecetsav-anhidrid, stb.), foszgén, aril-szulfonil-klorid (például benzolszulfonil-klorid, p-toluolszulfonilklorid, stb ), metánszulfonil-klorid, szulfaminsav, ammónium-szulfát, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-halogenid (például etilklór-formiát, stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint valamely szokásos oldószerben végezzük, például acetonitrilben, metilén-kloridban, etilén-kloridban, benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más olyan szerves oldószerben, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót.
Amennyiben a dehidratálószer folyékony, önmaga is szolgálhat oldószerként.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
26. eljárás
Az (1-8) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálószerrel reagáltatjuk.
Az (1-7) és (1-8) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
Alkalmas oxidálószer lehet a dimetil-szulfoxid, stb.
A reakciót előnyösen alkálifém-jodid (például nátrium-jodid, stb.) és alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint valamely olyan oldószerben hajtjuk végre, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, ez lehet dimetoxi-etán vagy hasonló. Amenynyiben az oxidálószer folyékony, önmaga is szolgálhat oldószerként.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
27. eljárás
Az (1-9) általános képletű vegyületnek vagy sójának előállításakor az (1-8) általános képletű vegyületet vagy sóját rövidszénláncú alkil-szulfinil-(rövidszénláncú alkil-lio)-metillel reagáltatjuk.
Az (1-9) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már megneveztünk.
A reakciót előnyösen valamely fázistranszfer-katalizátor (például Triton B, stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában oldószerben végezzük, ami lehet tetrahidrofurán, alkohol (például metanol, etanol, stb.) vagy bármilyen más olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
28. eljárás
Az (I—10) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy az (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját savval reagáltatjuk.
Az (I—10) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
Az alkalmas sav lehet szervetlen (például brómhidrogénsav, klór-hidrogénsav, stb.) vagy szerves (például trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, stb.).
A reakciót valamelyik szokásos oldószerben végezzük, ami lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, stb.), tetrahidrofurán, dioxán vagy bármilyen más szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, illetve ezek elegye.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
29. eljárás
Az (I—11) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (Id) általános képletű vegyület vagy sójának hidrolizálásával.
Az (1-11) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsorolt sók.
A hidrolízist lényegében a 6. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, a reakció módja és körülményei (oldószer, hőmérséklet, stb.) tehát megfelelnek az ott ismerteitekkel.
30. eljárás
Az (1-13) általános képletű vegyület vagy sói előállításánál az (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját rövidszénláncú alkil-aminnal reagáltatjuk.
Az (1-12) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a fémsók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
Az (1-13) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
Alkalmas rövidszénláncú alkil-amin lehet a rövidszénláncú mono- vagy dialkil-amin, például metilamin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butilamin, terc-butil-amin, izobutil-amin, pentil-amin, hexil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dipropil-amin, dibutil-amin, diizopropil-amin, dipentil-amin, dihexilamin, N-metil-etil-amin, stb.
HU 211 630 A9
A reakciót előnyösen alkáliföldfém-jodid (például nátrium-jodid, stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, ami lehet víz, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
A (Π), (IV) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóikat a 31-34. ábrákon bemutatott eljárások szerint állítjuk elő. Az ábrákon szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4, A, X és Y jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; R8 jelentése savmaradék, és Z9 jelentése savmaradék.
A) eljárás
A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját (XIV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A (XIII) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A (XIV) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a fémsók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már megneveztünk.
A reakciót lényegében a 3. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, a reakció módja és körülményei (oldószer, hőmérséklet, stb.) azonosak az ott leírtakkal.
B) eljárás a (XIV) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál a (XIV) általános képletű vegyületet sóját (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A (XIV) és (XVI) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a fémsók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót lényegében a 3. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, a reakció módja és körülményei (oldószer, hőmérséklet, stb.) megegyeznek az ott ismertetettekkel.
C) eljárás
A (IV) általános képletű vegyület vagy sója előállításánál a (XVI) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogén-szulfiddal vagy sójával reagáltatjuk.
A (IV) és (XVI) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsoroltunk.
A hidrogén-szulfid alkalmas sója lehet mindaz a fémsó, melyet az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami lehet egy alkohol (például metanol, etanol, stb.), aceton, piridin, aromás szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol, stb.), N,N'-dimetil-formamid vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakcióhőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
D) eljárás
A (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XVIII) általános képletű vegyülettel vagy a karboxilcsoportján képzelt reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (Xi) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képlettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A (XVII) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a savaddíciós sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megneveztünk.
A (XVIII) általános képletű vegyület és a karboxilcsoporton képzett reaktív származékainak alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.
A reakciót lényegében a 7. eljárásban leírtak szerint hajtjuk végre, vagyis a reakciómód, a reakciókörülmények (például oldószer, hőmérséklet, stb.) megegyeznek az ott ismertetettekkel.
A kívánt vegyületet a reakcióelegyből kinyerhetjük, tisztíthatjuk és átalakíthatjuk - ha szükséges - a kívánt sóvá.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű és más vegyületeknek az aszimmetriás szénatomja miatt egy vagy több sztereoizomerje lehet, mindezek az izomerek és ezek keveréke beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (1) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója erős aktivitással rendelkezik, mint leukotrién és SRS-A antagonista vagy inhibitor, és alkalmas állati vagy humán szervezetek allergiás vagy gyulladásos betegségeinek kezelésére és/vagy megelőzésére, különösen alkalmas az asztma, övsömör, májgyulladás, hörghurut, gyomorhurut, nyelőcsőrák, hasnyálmirigy-gyulladás, ízületi gyulladás, vesegyulladás, gyulladásos bélbetegségek, sokk (például szeptikus sokk, anaphylaxis, stb ), érelmeszesedés, miokardiális infarktus, agyi érgörcs, nátha, kötőhártyagyulladás, ekcéma, ischaemiás agyi megbetegedések, krónikus elzáródásos tüdőbetegségek, agyi ödéma, felnőttkori légzési nehézség, neonatális fokozott kisvérköri nyomás, Chrohn-féle betegség, bőrgyulladás, reuma, gyomorfekély, peptikus fekély, köszvény, stb. megelőzésére és/vagy kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyület használhatóságának szemléltetésére az alábbiakban ismertetjük azokat a farmakológiai vizsgálati adatokat, melyeket az egyes vegyületekkel kapcsolatban nyertünk.
3H-leukotrién D4 receptor-kötés vizsgálata
Vizsgálati módszer
a) Nyers tüdómembrán preparáció
Hím Hartley tengerimalacot lefejezéssel elpusztítunk.
Eltávolítjuk a légcsövet és a tüdőt és Plytoron (Ki12
I
HU 211 630 A9 nematica) készülékben homogenizáljuk pufferben (0,25M szacharóz, 10 mM Trisz-HCl, pH = 7,5, 0,1 mM EDTA). A homogenizátumből centrifugálással (1000 g, 10 perc) eltávolítjuk a szövetmaradványokat. A felülúszót ismét centrifugáljuk (14 000 g, 20 perc). Az összegyűjtött üledéket pufferben (5 mM Tris-HCl, pH = 7,5) szuszpendáljuk, teflon homogenizátorban homogenizáljuk és centrifugálunk (14 000, 20 perc), az így nyert üledék a nyers membránfrakció. Az üledéket felhasználásig -70 °C hőmérsékleten tartjuk.
b) A ^H-leukotrién D4 kötése a membránkészítményben
A lefagyasztott nyers membránffakciót felolvasztjuk, 1-es közegben (10 mM Trisz-HCl, pH = 7,5, 10 mM kalcium-klorid, 10 mM magnézium-klorid, 5 mM cisztein, 5 mM glicin) szuszpendáljuk. A 3H-leukotrién D4-et (0,3 mM) és a hatóanyagot 100 μΐ membránkészítménnyel inkubáljuk 1-es közegben 25 °C hőmérsékleten, 30 percen át, a végső térfogat 500 μΐ. A receptor által megkötött 3H-leukotrién D4-et a szabad 3H-leukotrién D4-től Whatman GF/B szűrőn vákummal való átszívatással választjuk el, háromszor 5 ml jéghideg pufferrel mossuk (10 mM Trisz-HCl, pH = 7,5). A membrán-specifikus kötődés meghatározását 1 μΜ leukotrién D4 jelenlétében való kötődéssel határozzuk meg. Az átöblített szűrőn visszamaradt radioaktivitást folyadék-szcintillációs számlálóval (Packerd TRICARB 4530) határozzuk meg.
A vizsgálati eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. Táblázat
Vizsgálati vegyületek (példa száma) IC50 (M)
12 8,82 x 10‘8
13-2 1,78 X KT8
18 4,88 x 10’8
19-2 6,77 X ΚΓ8
51 1,38 x I0*8
Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját felhasználhatjuk gyógyszerkészítményként, mely hatóanyagként az említett vegyületek valamelyikét tartalmazza. A készítmény a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagot hordoz, ami lehet szerves vagy szervetlen, szilárd, félfolyékony vagy folyékony. A készítmény szájon át, parenterálisan adható be vagy helyileg alkalmazható. A gyógyszerkészítmény lehet kapszulában, tabletta, drazsé, granulátum, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs, gél alakjában, inhalálható, szemen keresztül bejuttatható formában.
Az (I) általános képletű vegyület beadandó adagja függ a beteg korától, állapotától. A fent említett betegségekhez 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg nagyság, egyszeri adagokat alkalmazhatunk. A napi adag általában 0,1 és 1000 mg között változik.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
3,4 g 2-bróm-metil-4-terc-butil-tiazolt, 2,21 g 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehidet és 2,0 g kálium-karbonátot 25 ml acetonban kevertetés mellett forralunk visszafolyatós hűtő alatt 7 órán át. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol/etilacetát elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson sziruppá pároljuk. A szirupot n-hexánban kristályosítjuk és a kristályokat kiszűrjük 3,23 g 4-terc-butil-2-(2-formil-4-metoxi-fenoxi-metil)-tiazolt nyerve.
Op.: 79-80 *C.
IR (nujol): 3100, 1665, 1610, 1590, 1515, 1500 cm-'. NMR (CDClj), δ: 1,35 (9H, s), 3,81 (3H, s), 5,42 (2H,
s), 6,94 (IH, s), 7,05 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (IH, dd, J = 3,0 Hz és 9,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,0 Hz).
10,54 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 154.
2. példa
A 2-(2-formil-4-metoxi-fenoxi-metil)-4-fenil-tiazolt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 104-105 C.
IR (nujol): 1680, 1610 cm-1.
NMR (CDClj), δ: 3,80 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,1-7,16 (2H, m), 7,3-7,47 (4H, m), 7,51 (IH, s), 7,87-7,91 (2H, m).
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+), 295, 252, 190, 174 (bázis).
3. példa
1,05 g 2-bróm-metil-4-terc-butil-tiazolt, 0,74 g 5-formil-2-hidroxi-benzaldehidet, 0,89 g kálium-karbonátot és kismennyiségű kálium-jodidot Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetjük 50 *C hőmérsékleten, 5 órán át. Lehűtés után a nyert oldatot jeges vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert szirupot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 1,0 g 4-terc-butil-2(2,4-diformil-fenoxi-metil)-tiazolt nyerünk.
Op.: 77,5-78,5 °C.
IR (nujol): 1695, 1605, 1580 cm-1.
NMR (CDClj), δ: 1,36 (9H, s), 5,58 (2H, s), 6,99 (IH,
s), 7,32 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,13 (IH, dd, J = 8,7 Hz és 2,2 Hz), 8,37 (IH, d, J = 2,2 Hz), 9,97 (IH, s),
10,58 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 303 (M+), 154 (bázis).
4. példa
500,0 g 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehid, 908,4 g kálium-karbonát és 272,8 g kálium-jodid 2,5 liter N,N13
HU 211 630 A9 dimetil-formamid hűtött oldatához 8 perc alatt nitrogéngáz légtérben, 10 ’C hőmérséklet alatt cseppenként hozzáadunk 297,7 g klór-acetonitrilt. Miután szobahőmérsékleten kevertettük 110 percen át, az elegyet lassan 20 liter jeges vízhez öntjük és 2 órán át kevertetjük. A csapadékot centrifugális szűréssel kinyerjük, kétszer 1 liter vízzel mossuk és szobahőmérsékleten légszáraz állapotig szárítjuk. 571,4 g 2-ciano-metoxi-5-metoxibenzaldehidet kapunk.
Op.: 71-72 ’C.
IR (nujol): 2070, 1680, 1610, 1205, 1040 cm-1.
NMR (CDC1,), δ: 3,83 (3H, s), 4,88 (2H, s), 7,05 (IH, d, J = 3,2 Hz és 9,0 Hz), 7,38 (IH, d, J = 3,2 Hz),
10,39 (IH, s).
5. példa
420,0 g 2-ciano-metoxi-5-metoxi-benzaldehid 2,1 liter Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 16 perc aiatt hozzáadunk 281,5 g nátrium-hidrogén-szulfidot, 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. 20 percen át 8 ’C hőmérséklet alatt. Miután a kevertetést 1 órán át 4047 ’C hőmérsékleten folytattuk, a reakcióelegyet kevertetés mellett 10,5 liter jeges vízhez öntjük. Az elegy kémhatását 6 n vizes sósavval semlegesre állítjuk be, és további 30 percen át kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, ötször 1 liter vízzel mossuk, 50 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk 408,2 g 5-metoxi-2-benzofurán-karbotio-amidot nyerve.
Op.: 163-164’C.
IR (nujol): 3420.3140, 1617, 1561, 1209 cm1.
NMR (CDClj), δ: 3,85 (3H, s), 7,01-7,10 (2H, m),
7,34-8,02 (4H, m).
6. példa
Az 5-hidroxi-2-benzofurán-karbotio-amid előállítását az 5. példában leírtak szerint hajtjuk végre.
IR (nujol): 3400, 3300, 3150, 1620, 1570 cm-’.
NMR (DMSO-d6), δ: 6,93 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,4
Hz), 7,03 (IH, dd, J = 2,4 Hz és 0,9 Hz), 7,41 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (IH, d, J = 0,9 Hz), 9,43 (IH, s),9,56(lH, s),9,88(lH, s).
Tomegspektrum (m/z): 193 (M+)·
7. példa
0,83 g DL-a-ek-aprolaktám és 1,1 ml trietil-amin 12 ml diklór-metánban készült hűtött oldatához 10 ’C hőmérséklet alatt cseppenként hozzáadjuk 1,37 g (5metoxi-benzofurán-2-iI)-karboniI-klorid 5 ml diklórmetánban készült oldatát. 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, a csapadékot szűréssel összegyűjtve,
1,20 g DL-a-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-karbonilamin-e-kaprolaktámot nyerünk.
IR (nujol): 3600, 3400, 3200, 1660, 1590 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,61-2,0 (7H, m), 3,0-3,27 (2H,
m), 3,81 (3H, s), 4,61 (IH, dd, J = 6,5 Hz és 10 Hz),
7,07 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9 Hz), 7,26 (IH, d,
J = 2,6 Hz), 7,52 (IH, s), 7,62 (11H, d, J = 9,0 Hz),
8,0-8,1 (IH, m), 8,27 (IH, d, J = 6,5 Hz). Tömegspektrum (m/z): 302 (M+), 273, 191, 175 (bázis).
8. példa
A 2-acetil-5-metoxi-benzofurán előállítását az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre.
IR (nujol): 1680, 1620, 1560 cm1.
NMR (CDClj), δ: 2,59 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,43-7,54 (2H, m).
Tömegspektrum (m/z): 190 (M+). 175.
9. példa
1.23 g 2-acetil-5-metoxi-benzofurán és 2,74 g rézbromid 10 ml metanolban készült keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk és toluollal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 1,66 g 2-bróm-acetil5-metoxi-benzofuránt nyerünk.
NMR (CDClj). δ: 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 7,08-7,23 (2H, m), 7,48 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (IH, d,
J = 0,9 Hz).
10. példa
Az 5-hidroxi-2-benzofurán-karbotio-amidot a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (nujol): 3400, 3300, 3150, 1620, 1570 cm1.
NMR (DMSO-dö), δ: 6,93 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,4
Hz), 7,03 (IH, dd, J = 2,4 Hz és 0,9 Hz), 7,41 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (IH, d, J = 0,9 Hz), 9,43 (IH, s),9,56(lH. s), 9,88 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 193 (M+).
//. példa
l.OOg etil-(2-bróm-metil-benzoát) 10,0 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 1,21 g trifenil-foszfint visszafolyatós hűtő alatt forralunk 8 órán át. Miután az oldat lehűlt, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és tetrahidrofuránnal mossuk, 1,17 g 2-etoxi-karbonilbenzil-trifenil-foszfónium-bromidot nyerve.
Op.: 195-205 ’C.
IR (nujol): 1697, 1265, 1110 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,53 (2H, d, J = 15,5 Hz),
7,25-7,34 (IH, m), 7,51-7,60 (8H, m), 7,68-7,78 (6H, m), 7,88-7,95 (4H, m).
Tömegspektrum (m/z): 425.
12. példa
3.23 g 4-terc-butiI-2-(2-formil-4-metoxi-fenoximetil)-tiazol és 3,2 ml ecetsav 30 ml xilolban készült oldatát 140 ’C hőmérsékleten kevertetjük 14 órán át. Miután lehűlt, az oldatot bepároljuk. A szirupos maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, toluollal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 2,40 g
4-terc-butil-2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
Op.: 80-81 ’C.
IR (nujol): 3150, 1625, 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 3,85 (3H, s), 6,94 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 6,96 (IH, s), 7,05 (IH, d,
HU 211 630 A9
J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,43 (IH, d, J = 8,9 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 287 (M+), 272, 152.
13. példa
A 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4-fenil-tiazolt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 109-110’C.
IR (nujol): 1610, 1585 cm-1.
NMR (CDCl,), δ: 3,86 (3H, s), 6,97 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,09 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,32-7,50 (5H, m), 7,52 (IH, s), 7,95-8,01 (2H, m).
Tomegspektrum (m/z): 307 (M+, bázis), 264,236.
14. példa
0,95 g 4-terc-butil-2-(2,4-diformil-fenoxi-metil)-tiazolt és 12,9 ml ecetsavat 100 ml száraz xilolban kevertetjük 130 ’C hőmérsékleten 27 órán át. Miután lehűlt, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropil-éterben kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk, 11,01 g 4-terc-butil-2-(5-formil-benzofurán-2-il)-tiazolt nyerve.
Op.: 83-84 ’C.
IR (nujol): 3100, 1700, 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 7,04 (IH, s), 7,43 (IH, s),
7,66 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (ÍH, dd, J = 2,2 Hz és
8,7 Hz), 8,16 (IH, d, J = 2,2 Hz), 10,07 (IH, s). Tömegspektrum (m/z): 285 (M+), 270 (bázis), 243.
15. példa
1,0 g 4-terc-butil-2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-tiazol 10 ml diklór-metánban készült hűtött oldatához 5 ’C hőmérséklet alatt cseppenként hozzáadunk 7 ml 1M bór-tribromid oldatot. Miután 3 órán át kevertettük, az oldatot jég és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának a keverékéhez öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vizes tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot bepárolva 0,91 g 4terc-butil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazolt nyerünk.
Op.: 179-180’C.
IR (nujol): 2600, 1610, 1585, 1510 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 6,86 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,8 Hz), 6,97 (IH, s), 7,01 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,26 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,37 (IH, d, J = 8,8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 273 (M+), 258.
16. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket.
a) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-fenil-tiazol Op.: 190-210’C.
IR (nujol): 3550, 1575 cm-'.
NMR (DMSO-de), δ: 6,89 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 9,0 Hz), 7,05 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,36-7,54 (5H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 8,28 (IH, s), 9,42 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 293 (M+), 134 (bázis).
b) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-metil-tiazol Op.: 147-248 ’C.
IR (nujol): 3125, 1579, 1215, 789 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 2,44 (3H, s), 6,84 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,8 Hz), 7,00 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,37 (IH, S), 7,44 (IH, s), 7,46 (IH, d, J = 8,8 Hz), 9,38 (lH,s).
Tömegspektrum (m/z): 231 (M+, bázis), 159, 72.
c) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-trifluor-metil-tiazol
Op.: 235-236 ’C.
IR (nujol): 3230, 1620, 1580, 1540, 1485 cm-'.
NMR (DMSO-d*), δ: 6,91 (IH, dd, J = 2,4 Hz és 8,9
Hz), 7,03 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, s), 8,62 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Tomegspektrum (m/z): 285 (M+, bázis), 228, 159.
d) 2-(5-hidroxi-benzo[b]tiofén-2-il)-4-terc-butil-tiazol
Op.: 140-142 ’C.
IR (nujol): 3100 (sz), 1595, 1520, 1500, 1400, 1330, 1225, 1210 cm-'.
NMR (CDC13), δ: 1,39 (9H, s), 5,6-5,8 (IH, sz), 6,89 (IH, s), 6,94 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,7 Hz), 7,19 (IH, d, J = 2,5 Hz). 7,60 (IH, s), 7,64 (IH, d, J = 8,7 Hz).
Tomegspektrum (m/z): (M+), 274 (bázis), 247.
e) 4-(adamantán-l-il)-2-(5-hidroxi-benzofurán-2il)-tiazol
IR (nujol): 3150, 1590, 1560cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,7-1,8 (6H, m), 1,97-2,05 (9H,
m), 6,86 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,8 Hz), 7,02 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (IH, s), 7,38 (IH, s), 7,48 (IH, d, J= 8,8 Hz), 7,05 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 351 (M+, bázis), 294, 282.
f) 2-(5-hidraxi-benzofurán-2-il )-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
Op.: >290 ’C.
IR (nujol): 3150, 2700, 1610, 1580, 1545 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,65-2,0 (4H, m), 2,7-3,0 (4H,
m), 6,82 (IH, d, J = 9 Hz), 6,98 (IH, sz, s), 7,30 (IH, sz, s), 7,42 (IH, d, J = 9 Hz), 9,4 (IH, sz, s).
Tomegspektrum (m/z): 271 (M+, bázis), 243, 238.
g) 4-ciklobutil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazol
IR (nujol): 3250, 1615, 1580, 1515 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,87-2,36 (6H, m), 3,70 (IH, szextett, J = 8,3 Hz), 6,85 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,9 Hz), 7,01 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,39 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,47 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (IH, s), 9,38 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 271 (M+), 243 (bázis), 159.
h) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-tl)-4-(2-tienil)-tiazol
IR (nujol): 3300, 1590, 1570cm-'.
NMR (DMSO-dö), Ő: 6,89 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,10 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,15-7,7 (6H, m),
8,19 (IH, sz).
Tomegspektrum (m/z): 299 (M+, bázis), 218, 140.
HU 211 630 A9
i) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-(2-piridil)-tiazol Op.: 210-212’C.
ÍR (nujol): 3400, 1615, 1590, 1570 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 6,88 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 9 Hz), 7,05 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,35-7,45 (IH, m),
7,52 (IH, d, J = 9 Hz), 7,54 (IH, s), 7,97 (IH, dl, J = 1,6 Hz és 7,8 Hz), ,18 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (IH. s), 8,67 (IH, d, J = 7,8 Hz), 9,48 (IH, s).
Tómegspektrum (m/z): 294 (M+), 135 (bázis).
j) 8-acetil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4,5,6,7tetrah idro-8H-tiazolf 5,4-b Jazepin
Op.: 222-223 ’C.
IR (neat): 2900, 1660, 1580, 1550 cm-'.
NMR (CDC13), δ: 1,72-2,05 (4H, m), 2,18 (s) és 2,34 (s) (3 H), 3,0-3,05 (2H, m), 3,6-4,0 (2H, m), 6,86 (dd) és 6,91 (dd) (IH, J = 2,6 Hz és 9, Hz), 7,02 (d) és 7,04 (d), (IH, J = 2,6 Hz), 7,11 (s) és 7,22 (s), (IH). 7,35 (d) és 7,38 (d) (IH, J = 9,0 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 328 (M+). 286, 177.
k) 4-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-2-terc-butil-tiazolhidrobronűd
IR (nujol): 3300, 1620, 1600 cm-'.
NMR (CDCI3), δ: 1,50 (9H, s), 6,79 (IH, dd, J = 8,7 Hz és 2,6 Hz), 7,00 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (IH, s), 7,33 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 273 (M+), 258.
/) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-5-izopmpil-tiazol
NMR (DMSO-d6), δ: 1,34 (6H, d, J = 6,7 Hz), 3,30 (IH, szép., J = 6,7 Hz), 6,84 (IH, dd. J = 8,8 Hz és
2,5 Hz), 7,1 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,37 (IH, s), 7,45 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (IH, s).
/ 7. példa
0,8 g 4-terc-butil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazol 16 ml tetrahidrofuránban készült hűtött oldatához 10 ’C hőmérséklet alatt hozzáadunk 0,152 g nátriumhidridet (60%, ásványi olajban). Miután 30 percen át kevertetjük, hozzáadunk 2,05 g α,α’-diklór-xilolt. Szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 9,5 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 25 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluensként n-hexán/toluol 1:1 arányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,9 g 4-terc butil-2[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk olajos maradék alakjában.
IR (neat): 1610, 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 4,75 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,96 (IH, s), 7,02 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 7,15-7,18 (IH, m), 7,28 (IH, s), 7,33-7,48 (5H, m).
Tómegspektrum (m/z): 411 (M+), 377, 287, 272, 139 (bázis).
18. példa
A 17. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
a) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il]-4-fenil-tiazol
Op.: 132-134 ’C.
IR (nujol), 1610, 1590 cm-'.
NMR (CDC13), δ: 4,76 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,06 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9, Hz), 7,21 (IH, d, J = 2,6 Hz),
7,33-7,53 (9H, m), 7,59 (IH, s), 7,96-8,01 (2H, m).
Tómegspektrum (m/z): 431 (M+), 397, 293, 264, 139, 105.
b) 2-l5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il l-4-izopropil-tiazol
Op.: 88-90 ’C.
IR (nujol): 1585, 1203, 834 cm-'.
NMR (CDC13), Ö: 1,37 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,21 (IH, szép., J = 6,9 Hz), 4,75 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,95 (IH, d, J = 0,9 Hz), 7,03 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,18 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,34-7,51 (5H, m).
Tómegspektrum (m/z): 397, 364, 259, 105 (bázis).
c) 2-[5-(2-klór-melil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il)-4-metii-tiazol
Op.: 127 ’C.
IR (nujol): 1589, 1204, 838 cm-'.
NMR (CDClj), 8: 2,54 (3H, s), 4,75 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 9, Hz), 7,19 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,27 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7.35-7,54 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 369, 335, 231, 174, 139.
dj 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il ]-4-4-(4-metoxi )-fenil-tiazol Op.: 143-145 ’C.
IR (nujol): 1610, 1584, 1246, 1195, 1021, 774 cm-'. NMR (CDC13), δ: 3,86 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,25 (2H,
s), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,20 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,35-7,54 (8H, m), 7,92 (2H,d,J = 8,8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 461 (M+), 427, 337, 105 (bázis).
e) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-nietoxi)-benzofurán-2il ]-4-trifluor-metil-tiazol
IR (nujol): 3130, 1590, 1525 cm-*.
NMR (CDC13), δ: 4,75 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,09 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 7,21 (IH, d, J = 2,6 Hz),
7,25-7,5 (6H,m), 7,79 (IH, s).
Tómegspektrum (m/z): 423, 387, 370, 358, 234, 139 (bázis).
f) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzo[b]tiofén2-il]-4-terc-butil-tiazol
IR (neat): 1600, 1490, 1440, 1410, 1200 cm-'.
NMR (CDC13), δ: 1,39 (9H, s), 4,75 (2H, s), 5,26 (2H,
s), 6,88 (IH, s), 7,09 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,7 Hz),
7,3-7,7 (5H. m), 7,67 (IH, s). 7,70 (IH, d, J = 8,7 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 427 (M+), 391, 374, 288, 250, 139 (bázis).
HU 211 630 A9
g) 4-(adamantán-I-il/-2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi/-benzofurán-2-il/-tiazol
IR (nujol): 1615, 1590, 1490 cm-1.
NMR (CDCI,), δ: 1,75-1,80 (6H, m), 2,0-2,2 (9H, m),
4,76 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,92 (IH, s), 7,03 (IH. dd. J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,30 (IH, s), 7,34-7,53 (6H. m).
Tomegspektrum (m/z): 489 (M+). 453, 351, 294, 105 (bázis).
h) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi/-benzofurán-2il/-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol
Op.: 131-132 ’C.
IR (nujol): 1615, 1585, 1540 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 1,8-2,0 (4H, m), 2,8-3,0 (4H, m),
4,75 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,02 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,17 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (IH, s),
7,35-7,54 (5H, m).
Tomegspektrum (m/z): 409 (M+), 374, 270, 214,m 139, 105 (bázis).
i) 4-ciklobutil-2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il/-tiazol
Op.: 82-83 ’C.
IR (nujol): 3150, 1615, 1585 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 1,91-2,44 (6H, m), 3,76 (IH, szextett, J = 8,3 Hz), 4,75 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,98 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,18 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, s), 7,31-7,51 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 408 (M+), 381, 373, 345, 243, 139 (bázis).
j) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofiirán-2il]-4-(2-tienil)-tiazol
Op.: 88-89 ’C.
IR (nujol): 1585, 1550 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 4,76 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,07-7,11 (2H, m), 7,20 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,40 (IH, m),
7,31-7,54m(7H, m).
Tömegspektrum (m/z): 437 (M+)> 401, 313 (bázis), 140.
k) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il ]-4-(2-piridil /-tiazol
IR (nujol): 1590 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ: 4,94 (2H, ,s), 5,33 (2H, s), 7,16 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,35-7,60 (6H, m), 7,63 (IH, s), 7,68 (IH, d, J =9,0 Hz), 7,96 (IH, dt, J = 1,8 Hz és 7,6 Hz), 8,18 (IH, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (IH, s), 8,66-8,68 (IH, m).
Tomegspektrum (m/z): 432 (M+), 396, 294.
l) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il/-4-neopentil-tiazol
IR(neat): 1610, 1584, 1190, 1018, 800, 728 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 1,00 (9H, s), 2,76 (2H, s), 4,76 (2H, s),
5,24 (2H, s), 6,95 (IH, s), 7,03 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 3,9 Hz), 7,18 (IH, d, J = 2,6Hz), 7,23-7,54 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 425, 389, 287, 231, 159, 105 (bázis).
m) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi/-benzofurán-2il/-4-ciklopropil-tiazol
IR(neat): 3100. 1610, 1590, 1520 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 0,93-1,06 (4H, m), 2,08-2,21 (IH,
m) , 4,76 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,88 (IH, s), 7,03 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,14-7,57 (5H, m),
7,18 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 0,7 Hz), 7,28 (IH, d, J = 0,7 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 395 (M+)< 257, 256.
n) 8-acetil-2-(5-(2-klór-metil-fenil-metoxi/-benzofurán-2-il]-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tiazol[5.4-b]azepin
Op.: 98-99 ’C.
IR (nujol): 1650, 1610, 1515 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 1,72-2,17 (4H, m), 2,17 (s) és 2,33 (s) (3H), 2,99-3,09 (2H, m), 3,72-3,85 (2H, m),
4,75 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,03-7,54 (8H, m).
Tomegspektrum (m/z): 466 (M+, bázis), 430, 424, 388, 327.
o/ 4-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il ]-2-terc-butil-tiazol
IR (neat): 3140, 1610, 1600 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 1,50 (9H, s), 4,76 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,97 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,13-7,54 (7H, m), 7,52 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 411 (M+), 375, 272.
p/ 4-(N-acetil-terc-butil-amino-metil/-2-[5-(2-klórmetil-fenil-metoxi/-benzofurán-2-il/-tiazol
IR (neat): 3100, 1650, 1590 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 1,50 (9H, s), 2,18 (3H, s), 4,76 (4H, s), 5,25 (2H, s), 7,03-7,50 (9H, m).
Tomegspektrum (m/z): 482 (M+)·
r) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il]-4-hexil-tiazol
IR (nujol): 1610, 1590, 1510 cm'1.
NMR (CDCI,), δ: 0,90 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,35 (6H, m), 1,77 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,76 (2H,
s) , 5,24 (2H, s), 6,95 (IH, s), 7,04 (IH, dd, J = 8.9 Hz és 2,6 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 0,8 Hz),
7,29 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,33-7,52 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 439 (M+).
s) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il/-4-fenil-tiazol
IR (nujol): 1610, 1580, 1510 cm'1.
NMR (CDC13), δ: 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,43 (4H, m), 1,77 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,76 (2H,
s) , 5,24 (2H, s), 6,94 (IH, s), 7,04 (IH, mdd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 0,8 Hz),
7,28 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,34-7,52 (5H, m),
Tömegspektrum (m/z): 425 (M+).
t) 2-[5-(2-klór-metil-fenil-nietoxi)-benzofurán-2il ]-5-izopropil-tiazol
Op.: 87-90 ’C.
IR (nujol): 1583, 1204, 835, 797 cm'1.
HU 211 630 A9
NMR (CDCl,), δ: 1,40 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,27 (IH, szép., J = 6,8 Hz), 4,75 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,03 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,19 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,23 (IH, d, J = 0,9 Hz), 7,34-7,54 (5H, m),
7,59 (IH, d, J = 0,9 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 396 (M+), 363, 105 (bázis).
19. példa
0,33 g 4-terc-butil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazol 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült hűtött oldatához 10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 55 mg nátriumhidridet (60% ásványi olajban). 10 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 0,26 3-bróm-metil-benzonitrilt. Szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterben kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrve 0,38 g 4-terc-butil-2-[5-(3-ciano-fenilmetoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerünk.
Op.: 104-106 ’C.
IR (nujol): 2250, 1590 cm-1.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 5,13 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,02 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,11 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (IH, s), 7,46 (IH, d, J = 9,0 Hz),
7,53 (IH, d, J = 7,4 Hz), 7,61-7,72 (2H, m), 7,79 (IH. s)
Tömegspektrum (m/z): 388 (M+, bázis), 272.
20. példa
A 19. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
a) 4-terc-Butil-2-[5-(2-metoxi-karbo>iil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazol
Op.: 90-90,5 ’C.
IR (nujol): 1720, 1610, 1590 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 3,91 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,96 (IH, s), 7,05 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz),
7,14 (IH. d, J = 2.6 Hz), 7,25 (IH, s), 7,36 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,45 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (IH, dt, J = 1,3 Hz és 7,7 Hz), 7,80 (IH, d, J = 7,7 Hz), 8,03 (IH, dd, J= 1,3 Hz és 7,7 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 421 (M+). 149 (bázis).
b) 4-terc-butil-2-[5-(3-nietoxi-karbonil-fenil-metoxi)-beiizofurán-2-il]-tiazol
Op.: 86,5-87,0 ’C.
IR (nujol): 1725, 1620, 1590 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 3,93 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz),
7,13 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (IH, s), 7,40-7,47 (IH, m), 7,49 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,67 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 421 (M+). 272, 149.
27. példa
0,8 g 4-terc-butil-2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il]-tiazolt, 0,25 g kálium-cianidot és egy csepp Adogen 464-et (Aldrich fázistranszfer) 8 ml toluol és 8 ml víz keverékében 4 órán át forralunk kevertetés mellett visszafolyatós hűtő alatt. Miután a reakciókeverék lehűlt, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként toluolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,67 g 4-terc-butil-2-5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerünk.
IR(neat): 2250. 1610, 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 3,89 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz),
7,15 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 1,0 Hz),
7,35-7,54 (5H, m).
Tomegspektrum (m/z): 402 (M+), 273, 258 (bázis).
22. példa
A 21. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
a) 2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2UJ-4-fenil-tiazol
Op.: 146-148 ’C.
IR (nujol): 3150. 2260, 1610, 1590 cm-'.
NMR (CDCl,). δ: 3,90 (2.H, s), 5,12 (2H, s), 7,04 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,19 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,04 (IH, s), 7,54 (IH, s), 7,33-7,50 (8H, m), 7,98,01 (2H, m).
Tömegspektrum (m/z): 422 (M+), 395, 293, 264.
b) 2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il ]-4-izopropil-tiazol
Op.: 89-90 ’C.
IR (nujol): 2250, 1586, 1193, 740 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,37 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,21 (IH, szép., J = 6,9 Hz), 3,90 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,96 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,01 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,16 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,29 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,37-7,54 (5H, m).
Tomegspektrum (m/z): 388, 258, 130 (bázis).
c) 2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2UJ-4-metil-tiazol
Op.: 127-129 ’C.
IR (nujol): 2250, 1585, 1194, 820 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 2,54 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 7,17 (IH, d, J = 2,5 Hz),
7,27 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,34-7,54 (5H, m).
Tomegspektrum (m/z); 360, 282, 254, 231 (bázis), 130.
d) 2-l5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il]-4-(4-metoxi)-fenil-liazol
Op.: 145-146 ’C.
IR (nujol): 2250, 1610, 1580, 1248, 1190, 1022, 746 cm-1.
NMR (CDCl,), δ: 3,86 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,12 (2H, s ), 6,95-7,06 (3H, m), 7,19 (IH, d, J = 2,4 Hz),
7,33-7,55 (7H, m), 7,m88-7,94 (2H, m).
HU 211 630 A9
Tömegspektrum (m/z): 452 (M+)> 337 (bázis), 323.
e) 4-[adamantán-]-il]-2-[5-(2-ciano-metil-fenilmetoxi)-benzofurán-2-il]-tiazol
IR (neat): 3150, 3050, 2250, 1610, 1590 cm-'.
h) 2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il/-4-( 2-tienil )-tiazol
Op.: 113-115 ’C.
IR (nujol): 2250, 1610, 1590, 1550 cm1.
NMR (CDC13), 8: 3,90 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,04 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,6-7,11 (IH, m), 7,18 (IH, dk, J = 2,6 Hz), 7,33 (IH, dd, J = 1,1 Hz és 5,0 Hz), 7,39 (IH, m), 7,38-7,54 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 428 (M+), 313, 299, 149, 91.
i) 8-acetil-2-l5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofitrán-2-il]-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tiazol[5,4-b]azepin
IR(neat): 2900, 1670, 1615, 1580 cm-’.
NMR (CDCl,), δ: 1,72-2,04 (4H, m), 2,17 (s) és 2,33 (s) (3H), 2,97-3,07 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 3,90 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,00 (dd) és 7,03 (dd) (IH, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,15 (d) és 7,18 (d) (IH, J = 2,6 Hz), 7,34 (IH, s), 7,40-7,54 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 457 (M+, bázis), 415, 342, 328, 286, 257.
j) 2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2il)-5-izopropil-tiazol
Op.: 113-116’C.
IR (nujol): 2250, 1580, 1202, 840, 747 cm-'.
NMR (CDCl,). δ: 1,75-1,80 (6H, m), 2,0-2,2 (9H, m),
3,90 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,93 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,16 (IH, d, J = 2,6 Hz),
7,32 (IH, s), 7,36-7,54 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 480 (M+, bázis), 350, 322, 294, 130.
f) 2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi-benzofurán-2il )-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol
Op.: 162-163 ’C.
IR (nujol): 2250, 1615, 1600, 1580,1535 cm-'.
NMR (CDCIj), δ: 1,89-2,07 (4H, m), 2,84-2,88 (4H,
m), 3,89 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,99 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,33-7,54 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 400 (M+, bázis), 270, 242, 130.
g) 4-ciklobutil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)benzofitrán-2-il]-tiazol
IR(neat): 2250, 1610, 1585, 1500 cm’1.
NMR (CDC13), δ: 1,92-2,44 (6H, m), 3,76 (IH, szextett. J = 8,3 Hz), 3,89 (2H, s), 5,11 (2H, s)), 7,00 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,18 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,30 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,27,5 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 400 (M+), 372, 270m 242, 214. NMR (CDCl,), δ: 1,40 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,28 (IH, szép., J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,01 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,17 (IH, d, J = 2,5
Hz), 7,23 (IH, d, J = 0,9 Hz), 7,34-7,55 (5H, m),
7,60 (IH, d, J = 0,9 Hz).
Tömegspektrum (m/z); 388 (M+), 258,130 (bázis).
23. példa
0,40 g 4-terc-butil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt, 0,58 g nátrium-azidot és 0,66 g ammónium-kloridot 4 ml N,N-dimetil-formamidban 110 ’C hőmérsékleten kevertetünk 8 órán át. Miután lehűlt, a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, és etil-acetátal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot, ezt követően klorofom/metanol 10:1 elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 0,21 g 5- {2-[2(4-terc-butil-tiazol-2-il)-benzofurán-5-il-oxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazolt nyerve.
Op.: 80-84 ’C.
IR (nujol): 2700, 2600, 1610, 1580, 1550, 1500 cm-'. NMR (CDC13), δ: 1,40 (9H, s), 4,49 (2H, s), 5,05 (2H,
s), 6,83 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 6,99 (IH, s),
7,03 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (IH, s), 7,26-7,38 (6H, m).
FAB-tömegspektrum (m/z): 446 ((M+1 )+)·
24. példa
A 23. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
a) 5-{2-[2-(4-fenil-tiazol-2-il)-benzofiirán-4-il-oximetilj-fenil-metil/-] H-tetrazol
Op.: 160-163 ’C.
IR (nujol): 2700, 1610, 1590 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 4,43 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,04 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9 Hz), 7,2-7,8 (10H, m),
8,0-8,1 (2H,m), 8,31 (IH, s).
FAB-tömegspektrum (m/z): 466 ((M+l)+).
b) 5-{3-[2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-benzofurán-5il-oxi-metil]-fenil)-J H-tetrazol
Op.: 170-171 ’C.
IR (nujol): 2700, 1590 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 5,28 (2H, s), 7,14 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 8,8 Hz), 7,36 (IH, d, J = 2,5
Hz), 7,47 (2H, s), 7,62-7,74 (3H, m), 8,02 (IH, d,
J = 7,1 Hz), 8,20 (IH, sz, s).
Tömegspektrum (m/z): 431 (M+), 388, 273 (bázis).
c) 5-{2-[2-(4-izopmpil-tiazol-2-il)-benzoftirán-5-iloxi-metil]-fenil-metil}-l H-tetrazol
Op.: 177-180’C.
IR (nujol): 3110, 1585, 1230, 1144, 735 cm-'.
NMR (DMSO-de), δ: 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,13 (IH, szép., J = 6,9 Hz), 4,43 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,99 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,23-7,63 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 431 (M+), 388, 259 (bázis),
244, 130.
HU 211 630 A9
d) 5-(2-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-benzofurán-5-il-oximetilj-fenii-metil}-l H-tetrazol
Op.: 205-206 ’C.
IR (nujol): 3150, 1580, 1190, 823 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 2,46 (3H, s), 4,42 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,99 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9, Hz), 7,227,62 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 403, 360, 130 (bázis).
e) 5-{2-[2-(4-(4-metoxt}-fenil-tiazol-2-il)-benzofurán-5-il-oxi-nietil]-fenil-metil/-l H-tetrazol
Op.: 177-178 ’C.
IR (nujol): 3200-2500, 1610, 1587, 1244, 1194, 1026, 828 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ: 3,82 (3H, s), 4,44 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,99-7,08 (3H, s), 7,24-7,41 (4H, m), 7,53-7,67
NMR (DMSO-d6), δ: 1,8-1,9 (4H, m). 2,7-2,9 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,97 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,22-7,38 (5H, m), 7,50-7,52 (1 H,m), 7,58 (IH, d, J = 9,0 Hz).
FAB-tömegspektrum (m/z): 443 (M+).
i) 5-{2-[2-(4-ciklobutil-tiazol-2-il}-benzofurán-5-iloxi-nietil]-fenil-metil}-1 H-tetrazol
Op.: 120-125 ’C (bomlik).
ÍR (nujol): 3300, 1610, 1580, 1515 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,90-2,35 (6H, m), 3,71 (IH, szextett, J = 8,5 Hz), 4,13 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,10 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 9,0 Hz), 7,16-7,20 (3H, m),
7,28 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,41-7,42 (IH, m), 7,45 (IH, s), 7,51 (IH, s), 7,60 (IH, d, J = 9,0 Hz).
FAB-tömegspektrum (m/z): 488 ((M+2Na)+), 466 ((M+Na)+), 441 ((M+l)+).
j) 5-{2-[2-(4-[2-tienil]-tiazol-2-il)-benzofurán-5-iloxi-metil]-fenil-nietil)-1 H-tetrazol
Op.: 202-203 ’C.
IR (nujol): 3150. 1610, 1585, 1550 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ: 4,43 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,02 (IH. dd. J = 2,6 Hz és 9, Hz), 7,15-7,19 (IH, m), 7,23-7,37 (4H, m), 7,52-7,70 (5H, m), 8,14 (IH, s).
FAB-tömegspektrum (m/z): 472 ((M+l)+), 374, 309.
k) 5-(2-[2-(4-neopentil-tiazol-2-il)-benzofurán-5il-oxi-metil]-fenil-metil}-] H-tetrazol
Op.: 150-153 ’C.
IR (nujol): 3110, 2700, 2400, 2000-1800, 1617, 1583, 1203, 1005, 825, 740 cm1.
NMR (CDCl,), δ: 0,98 (9H, s), 2,71 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,94 (2H, s), 6,78 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 2,5 Hz),
6,90 (IH, d, J = 2,5 Hz), 6,96 (IH, s), 7,18-7,37 (7H, m).
Tómegspektrum (m/z): 459, 416, 287, 231.
/) 5-(2-[2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-benzofurán-5-ilmetil-tio]-fenil-metil}-] H-tetrazol
IR (nujol).: 2700, 2600, 1590, 1550, 1500 cm’1.
NMR (CDCl,), δ: 1,40 (9H, s), 4,12 (2H, s), 4,27 (2H,
s), 7,00 (ÍH. s), 7,10-7,42 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 461 (M+), 270.
tn) 5-(2-[2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-benzofurán-5il-metoxi]-fenil-metil}-I H-tetrazol Op.: 186,5-187 ’C.
IR (nujol): 3140, 2700, 2600, 2500, 1600, 1590, 1550 cm'1.
NMR (CDCl,), δ: 1,42 (9H, s), 4,28 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,96 (IH. td. J = 7,5 Hz és 8,0 Hz), 7,01 (IH, s), 7,04 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,25-7,36 (2H, m), 7,34 (IH. dd, J = 8,5 Hz és 1,8 Hz), 7,37 (IH, d, J = 0,9 Hz), 7,56 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (IH, dd, J = 1,8 Hz és 0,9 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 445 M(+), 270.
n) 5-l2-l2-(4-ciklopropil-tiazol-2-il)-benzofurán-5il-oxi-nietill-fenil-nietil}-] H-tetrazol
Op.: 164-166 ’C.
IR (nujol): 1580, 1550, 1520 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 0,86-0,99 (4H, m), 2,10-2,22 (IH, m), 4,42 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,98 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 2,5 Hz), 7,22-7,40 (3H, m), 7,29 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 0,8 Hz), 7,41 (IH, d, J = 0,8 Hz),
7,45 (IH, s), 7,54 (IH, dd, J = 6,3 Hz és 3,0 Hz),
7,60 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 429 (M+), 257, 256.
o) 5-(2-[2-(8-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tiazol[5,4-b]azepin-2-il)-benzofurán-5-il-oxi-metil]fenil-metil/-! H-tetrazol
Op.: 149-150’C.
IR (nujol): 1660, 1615 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,64-2,0 (4H, m), 2,09 (s) és
2,29 (s) (3H), 2,95-3,05 (2H, m), 3,5-3,9 (2H. m), 4,17 (2H, s). 5,22 (2H, s), 6,94-7,00 (IH, m), 7,277,62 (7H, m).
Tömegspektrum (m/z): 500 (M+), 457, 443, 415, 328, 286.
p) 5-(2-( 2-(4-[N-acetil-terc-butil-amino-metil ]-tiazol-2-ií)-benzofurán-5-il-oxi-metilj-fenil-metil}1 H-tetrazol
IR (nujol): 1610, 1550 cm-1.
NMR (CDCl,), δ: 1,48 (9H, s), 2,16 (3H, s), 4,46 (2H, s), 4,74 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,94 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 2,6 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,327,45 (6H, m).
Tómegspektrum (m/z): 516 (M+).
r) 5-(2-[2-(4-hexil-tiazol-2-il)-benzofurán-5-il-oxinietilj-fenil-metil}-] H-tetrazol Op.: 146,5-147,5 ’C.
IR (nujol): 3100, 2700, 1610, 1580, 1560, 1520 cm'1 NMR (DMSO-d6), δ: 0,87 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,31 (6H, m), 1,70 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,42 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 Hz és 2,6 Hz), 7,22-7,40 (4H, m), 7,44 (IH, d, J = 0,7 Hz),
7,47 (IH, s), 7,55 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 3,6 Hz),
7,60 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 473 (M+), 430.
HU 211 630 A9
s) 5-{2-[2-(4-pentil-tiazol-2-il)-benzofiirán-5-iloxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazol
Op.: 151,0-151,5’C.
IR (nujol): 3100, 2700, 1610, 1580, 1560, 1520 cm-'. NMR (DMSO-d6), δ: 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,33 (4H, m), 1.70 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,42 (2H, s). 5,28 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 Hz és 2,6
Hz), 7,22-7,40 (4H, m), 7,45 (IH, d, J = 0,7 Hz).
7,47 (IH, s), 7,55 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 3,6 Hz),
7,60 (lH.d, J = 9,0 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 459 (M+), 430,414.
t) 5-{2-[2-(5-izopropil-tiazol-2-il)-benzofurán-5-iloxi-meti]-fenil-nietil)-]H-tetrazol
Op.: 158-160’C.
IR (nujol): 2700-2500, 1584, 1204, 1035, 730 cm-'. NMR (DMSO-dé), δ: 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,31 (IH, szép., J 61 6,8 Hz), 4,42 (2H, s), 5,23 (2H, s),
6,98 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 2,6 Hz), 7,22-7,61 (8H, m), 7,76 (IH, d, J = 0,9 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 431 (M+), 388, 259, 244 (bázis), 130.
u) 5-(2-[2-(2-terc-butil-tiazol-4-il)-benzofurán-5il-oxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazol
IR (nujol): 2650, 1650, 1610, 1600, 1550 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,45 (9H, s), 4,41 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,91 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,18 (IH, s), 7,22-7,36 (4H, m), 7,53 (IH, d, J = 8,9
Hz), 7,51-7,56 (IH, m), 7,96 (IH, s). Tómegspektrum (m/z): 445 (M+), 273.
25. példa
0,28 g 4-terc-butil-2-[5-(2-metoxi-karbonil-fenilmetoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolból, 1,0 ml 4 n nátriumhidroxid oldatból, 5 ml metanolból álló reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 5,5 órán át. Lehűlés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, az oldat kémhatását híg vizes sósavval pH = 4 értékre állítjuk be. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mosva 0,27 g 4-terc-butil-2-[5-(2-karboxi-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerünk.
Op.: 210-212’C.
IR (nujol): 2700, 1695, 1605, 1590cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,35 (9H, s), 5,51 (2H, s), 7,08 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 9,0 Hz), 7,26 (IH, d, J = 2,5
Hz), 7,39-7,70 (4H, m), 7,45 (IH, s), 7,46 (IH, s),
7,93 (IH, d, J = 6,6 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 407 (M+), 273 (bázis), 258,
244.
26. példa
A 25. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
a) 4-terc-butil-2-[5-(3-karboxi-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il ]-tiazol Op.: 248-50 ’C.
IR (nujol): 2600, 1680, 1610, 1600, 1550 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 5,16 (2H, s), 7,09 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,3-7,34 (2H, m),
7,44-7,46 (2H, m), 7,62 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (IH, d, J = 7,4 Hz), 8,01 (IH, sz, s). Tómegspektrum (m/z): 407 (M+), 272, 229.
b) 4-terc-butil-2-[5-(2-[2,2-dikarboxi-etil)-fenilmetoxi )-benzofurán-2-il ]-tiazol Op.: 160-161 ’C (bomlik).
IR (nujol): 3110, 2700, 2600, 2500, 1710, 1630, 1580,
1510 cm-'.
NMR (CDC13), δ: 1,41 (9H, s), 3,34 (2H, d, J = 7,5
Hz), 3,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,19 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,04 (IH, dd, J = 9,0 és 2,5 Hz), 7,19 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,37 (4H, m), 7,39-7,48 (IH, m),
7,43 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 435, 273, 258.
27. példa
0,45 g 4-terc-butil-2-[5-{[2-(dimetil-karbamoil)etil-tio]-(3-metoxi-karbonil-propil-tio)-metil}-benzofurán-2-il]-tiazol metanolban készült oldatához nitrogéngáz légtérben szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 n lítium-hidroxid vizes oldatot. 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel mossuk, az oldat kémhatását híg vizes sósavval pH = 4 értékre állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 0,39 g 4-terc-butil-2-[5-{(3-karboxi-propil-tio)-[2-(dimetil-karbamoil-etil-tio]-metil}benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk.
IR (neat): 2600, 1725, 1620, 1500 cm'1.
NMR (CDCI3), δ: 1,41 (9H, s), 1,81-2,09 (2H, m),
2,41-2,56 (4H, m), 2,66-2,74 (2H, m), 2,78-3,05 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,93 (3H, s), 5,14 (IH, s),
6,98 (IH, s), 7,32 (IH, s), 7,43-7,53 (2H, m), 7,71 (IH, sz, s).
FAB-tömegspektrum (m/z): 519 ((M-l)‘).
28. példa
0,33 g 4-terc-butil-2-[5-(2-metil-2-metoxi-karbonil-propil)-benzofurán-2-il]-tiazolból 2 ml 1 n nátriumhidroxid vizes oldatból és 5 ml metanolból álló reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Miután lehűlt, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kémhatását híg vizes sósavval pH = 6 értékre állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük, vízzel mossuk, így 0,28 g 4-terc-butil-2[5-(2-karboxi-2-metil-propil)-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk.
Op.: 155-157 ’C.
IR (nujol): 2600, 1730, 1580, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), 8: 1,24 (6H, s), 1,40 (9H, s), 2,99 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 1,8 Hz és 8,7 Hz),
HU 211 630 A9
7,27(1 H, s), 7,41 (lH,d,J61 1,8 Hz), 7,43 (IH, d,
J = 8,7 Hz).
29. példa
0,2 g 4-terc-butil-2-[5-(2-karboxi-fenil-metoxi)benzofurán-2-il]-tiazol, 0,11 g 2-metil-benzolszulfonamid, 0,12 g 4-dimetil-amino-piridin és 0,19 g 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-elil-karbodiimid-hidroklorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát 1 napon át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol 40:1 elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot etanolban kristályosítjuk, kiszűrve 0,28 g 4-terc-butil-2-{5-[2-(2-metil-benzolszulfonamid-karbonil)-fenil-metoxi]-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
Op.: 180-181 ’C.
IR (nujol): 1705, 1610, 1590 cm-'.
NMR (CDCI,), δ: 1,42 (9H, s), 2,61 (3H, s), 5,17 (2H,
s), 6,99 (í H,s ), 6,96-7,02 (IH, m), 7,30 (IH, s),
7,54 (IH, s), 7,14-7,56 (8H, m), 7,72 (IH, d,
J = 7,4 Hz), 8,20 (IH, d, J = 7,8 Hz).
30. példa
A 29. példában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
a) 4-terc-butil-2-{5-[3-(2-metÍl-benzolszulfonamido-karbonil )-fenil-metoxi ]-benzofurán-2-iJ/-tiazol Op.: 145-148 ’C.
IR (nujol): 1660, 1610, 1590 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 2,54 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,08 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,31 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,44 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,60 (IH. d. J = 9,0 Hz), 7,13-7,62 (5H, m), 7,83-7,91 (2H, m). 8,02 (IH, sz, s).
Tómegspektrum (m/z): 560 (M+), 483.
b) 4-terc-butil-2-[5-(2-metil-2-(lH-tetrazol-5-il)karbamoil-propiI/-benzofurán-2-il]-tiazol
Op.: 260-280 ’C (bomlik).
IR (nujol): 3300, 1600, 1560, 1500 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,19 (6H, s), 1,35 (9H, s), 3,05 (2H, s), 7,23 (IH, dd, J = 2,0 Hz és 8,7 Hz), 7,41 (IH, s), 7,45 (IH, s), 7,51 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (IH, d, J = 8,7 Hz),10,28 (IH, s).
FAB-tömegspektrum (m/z): 423 ((Μ-1)’), 380.
c) 4-terc-butil-2-{5-[2-( 2-metil-benzolszulfonamidokarbonil)-fenil-tio-metilJ-benzofurdn-2-il}-tiazol Op.: 270-273 ’C.
IR (nujol): 1590, 1560, 1540 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 2,56 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,01-7,35 (6H, m), 7,41 (IH, dd, J= 8,5 Hz és 1,6 Hz), 7,47 (IH, s), 7,49 (IH, s), 7,62 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (IH, d, J = 1,6 Hz), 7,85 (IH, dd, J = 6,6 Hz és 1,8 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 7,7 Hz és 1,0 Hz).
FAB-tömegspektrum (m/z): 615 ((M+K)+), 576 (M+).
d) 4-terc-butiI-2-(5-[2-(2-metil-benzolszulfonamido-karbonil-metil)-fenil-metoxi]-benzofurán-2-il}tiazol
Op.: 112-114’C.
IR (nujoll: 1590 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 2,45 (3H, s). 3,52 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,03 (IH, sz d. J = 9,0 Hz),
7,18-7,46 (8H, m), 7,42 (IH. sz s), 7,47 (IH, s),
7,59 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (IH, d, J = 7,5 Hz). Tómegspektrum (m/z): 574 (M+).
31. példa
0,713 g 4-terc-butil-2-(5-formil-benzofurán-2-il)-tiazol, 0,37 g metil-4-merkaptobutirát és 0,37 g N,N-dimetil-3-merkapto-propionamid 15 ml acetonitrilben készült reakcióelegyéhez 0 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,38 ml bór-trifluorid-éterátot. Miután 18 órán át hűtőszekrényben tartottuk, a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, a kémhatását vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 7 értékre állítjuk be és dietil-éterrel extrahálunk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, egy 3 vegyületet tartalmazó keveréket nyerve. A keveréket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, toluollal, majd toluol/etilacetát 20:1 arányúról 3:1 arányúra változó eleggyel, végül kloroform/metanol 10:1 arányú elegyével eluálunk. A toluolos eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva 0,3 g 4-terc-butil-2-{5-[bisz-(3-metoxi-karbonil-propil-tio)-metil]-benzofurán-2-il)-tiazolt nyerünk olajos maradék alakjában.
IR(neat): 1740, 1590, 1500, 1440 cm’1.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 1,88 (4H, q, J = 7,0
Hz), 2,39 (4H, t. J = 7,0 Hz), 2,5-2,7 (4H, m), 3,65 (6H, s), 5,0 (IH, s), 6,99 (IH, s), 7,33 (IH, s),
7,42-7,53 (2H, m), 7,68 (IH, sz, s).
Tómegspektrum (m/z): 402, 300, 286, 270.
A tol uol/etil-acetát eleggyel elvált frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 0,72 g 4-terc-butil-2-[5{[2-(dimetil-karbamoil)-etil-tio]-(3-metoxi-karbonilpropil-tio)-metil)-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk olajos termék alakjában.
IR (neat): 1740, 1640, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 1,89 (2H, q, J = 7,0
Hz), 2,43 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,5-2,7 (4H, m), 2,89 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,9-3,0 (2H, m), 3,64 (3H, s),
5,07 (IH, s), 6,98 (IH, s), 7,32 (IH, s), 7,43-7,52 (2H, m), 7,70 (IH, sz, s).
Tómegspektrum (m/z): 534 (M+), 402, 301, 286, 270.
A kloroform/metanol eluenssel nyert frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 0,37 g 4-terc-butil-2[5-{bisz-[2-(dimetil-karbamoil)-etil-tio]-metil}-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk olajos termék alakjában.
IR (neat): 1640, 1500 cm-1.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 2,51 (4H, t,J = 8,0Hz),
2,90 (6H, s), 2,91 (6H, s), 2,8-3,0 (4H, m), 5,16 (IH, s), 6,99 (IH, s), 7,32 (IH, 5), 7,43-7,52 (2H, m), 7,72 (IH, sz, s).
HU 211 630 A9
Tómegspektrum (m/z): 533 (M+), 433, 401, 301, 286,
270.
32. példa
2,85 g 4-terc-butil-2-(5-formil-benzofurán-2-il)-tiazol 28 ml metanolban készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,38 g nátrium-bór-hidridet. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük két órán át, majd az oldatot jeges vízhez öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. 2,87 g 4-terc-butil-2-(5-hidroximetil-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
Op.: 143-144 ’C.
IR (nujol): 3450, 1500 cm-1.
NMR (CDCI,), 6: 1,41 (9H, s), 1,72 (IH, sz, s), 4,77 (2H, s), 6,98 (IH, s), 7,30 (IH, s), 7,32 (IH, dd,
J = 2,2 Hz és 8,7 Hz), 7,50 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (IH, d, J = 2,2 Hz).
33. példa
2,82 g 4-terc-butil-2-(5-hidroxi-metil-benzofurán2-il)-tiazolt és 1,4 ml tionil-kloridot 30 ml diklór-metánban forralunk visszafolyatós hűtő alatt, 1 órán át kevertetve. Lehűlés után a reakcióelegy kémhatását vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 7 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva 2,93 g 4-terc-butil-2-(5-klórmetil-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
Op.: 117-119’C.
IR (nujol): 1590, 1500 cm-1.
NMR (CDCI,), δ: 1,41 (9H, s), 4,70 (2H, s), 6,99 (IH,
s), 7,31 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,7 Hz és 1,7 Hz), 7,53 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (IH, d, J = 1,7 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 305 (M+), 290 (bázis), 270,
254.
34. példa
3,7 ml 1,45 mM lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurán/n-hexán elegyben készült oldatból, 0,6 g metil(2-metil-propionát)-ból álló szuszpenzióhoz -65 ’C és -57 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml szárított hexametil-foszfor-triamidot. Ezt követően kis menynyiségekben 4-terc-butil-2-(5-klór-metil-benzofurán-2il)-tiazolt adunk a keverékhez. Ezen a hőmérsékleten kevertetünk 30 percen át, és további 1,5 ml hexametilfoszfor-triamidot adunk a keverékhez. A hőmérsékletet fokozatosan -10 ’C hőmérsékletre emeljük 1 óra alatt. A reakciókeveréket jeges vízhez öntjük és dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot szilikagéloszlopra visszük és n-hexán/etil-acetát 20:1 eleggyel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,43 g 4-terc-butil2-[5-(2-metil-2-metoxi-karbonil-propil)-benzofurán-2 -il ]-tiazolt nyerve.
Op.: 42-43 ’C.
IR (nujol): 1730, 1590, 1500 cm’1.
NMR (CDC13), δ: 1,21 (6H, s), 1,41 (9H, s), 2,95 (2H,
s), 3,66 (3H, s), 6,96 (IH, s), 7,07 (IH, dd, J = 1,8
Hz és 8,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,34 (1H, d,
J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz). Tömegspektrum (m/z): 371 (M+), 312,270 (bázis).
35. példa
350,0 g 5-metoxi-2-benzofurán-karbotioamid és 260,9 ml 1-bróm-pinakolon 3,5 liter 2-propanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk kevertetés mellett, 40 percen át. Miután 13 ’C hőmérsékletre hűlt a keverék, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 500 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, 381,6 g hidrogén-bromid-sót nyerve. A sót hozzáadjuk 41,4 g nátrium-hidroxid, 3,7 liter jeges víz és 3,7 liter diklórmetán keverékéhez. 10 perces kevertetés után a szerves fázist elválasztjuk, 3 liter sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és 15 g aktív szénnel kezeljük. Bepárolva 289,3 g 4-terc-butil-2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 3150, 1625, 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDCI3), δ: 1,41 (9H, s), 3,85 (3H, s), 6,94 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 6,96 (IH, s), 7,05 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,43 (IH, d, J = 8,9 Hz).
36. példa
0,1 g 5-{2-[2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-benzofurán5-il-oxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazol 1 ml metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,225 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A nyert oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és szárítjuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyben kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, etilacetát/diizopropil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk, 0,11 g 5-{2-[2-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-benzofurán-5il-oxi-metil]-fenil-metil)-lH-tetrazol-trihidrátot kapunk nátriumsó alakjában.
Op.: 126-130 ’C.
IR (nujol): 3650, 3180, 1650, 1630, 1600 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 4,10 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,11 (IH, dd, J = 2,5 és 9,0 Hz), 7,15-7,20 (3H, m), 7,28 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,41-7,46 (3H, m), 7,60 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Elemanalízis a C24H22N5NaO2S-3 H2O képlet alapján: számított: C: 54,88, H: 5,45, N: 13,33%;
mért: C; 54,82, H: 5,33, N: 13,29%.
37. példa
A 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-izopropil-tiazolt a 15. és a 35. példában leírtak szerint állítjuk elő.
2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-izopropil-tiazol Op.: 209-211 ’C.
IR (nujol): 3140, 1580, 1212, 790 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,11 (IH, szép., J = 6,7 Hz), 6,84 (IH, dd, J = 2,5 Hz és
8,8 Hz), 7,00 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (IH. d. J = 0,7 Hz), 7,43 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,47 (IH, d, J = 8,9 Hz), 9,37 (IH, s).
Tómegspektrum (m/z): 259 (M+)> 244 (bázis), 160.
HU 211 630 A9
38. példa
Az alábbi vegyületeket a 35. példában leírtak szerint állítjuk elő.
a) 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4-metil-tiazol
IR (nujol): 1615, 1600, 1580, 1510 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 2,53 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,94 (IH, s), 6,95 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 9,1 Hz), 7,05 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,26 (IH, s), 7,43 (IH, d, J 61 8,9 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 245 (M+, bázis), 230, 202.
b) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-(4-meioxi)-feniltiazol
Op.: 218-219’C.
IR (nujol): 3100, 1610, 1580 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 3,82 (3H, s), 6,89 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 9,0 Hz), 7,04 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,08 (IH, s), 7,06 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (IH, s), 7,52 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (IH, s),9,41 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 323 (M+, bázis), 308, 280, 149.
c) 2-<5-metoxi-benzofurán-2-il)-4-trifluor-metil-tiazol
Op.: 119-120’C.
IR (nujol): 3150, 1590, 1530, 1460 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 3,86 (3H, s), 7,00 (IH, dd,
J = 2,5 Hz és 8,9 Hz), 7,07 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,43 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (IH, s), 7,78 (IH, s).
Tómegspektrum (m/z): 299 (M+, bázis), 284, 256, 228.
d) 2-( 5-metoxi-benzo[b ]tiofén-2-il-4-terc-butil-tiazol Op.: 130-131 ’C.
IR (nujol): 1600, 1565, 1535, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,39 (9H, s), 3,87 (3H, s), 6,88 (IH,
s), 7,01 (ΐH, dd, J = 2,5 Hz és 8,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,65 (IH, s), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 303 (M+), 288 (bázis), 261.
e) 4-(adamantán-J-il)-2-(5-metoxi-benzofurán-2il)-t iazol
Op.: 172-173 ’C.
ÍR (nujol): 1620. 1590 cm-1.
NMR (CDCI,), δ: 1,78-1,81 (6H, m), 2,05-2,10 (9H, m), 3,85 (3H, s), 6,92 (IH, s), 6,94 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,05 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, s), 7,43 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 365 (M+, bázis), 308, 271.
fi 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol
Op.: 107-108 ’C.
IR (nujol): 1625, 1590, 1540cm_1.
NMR (CDCI,), δ: 1,89-1,92 (4H, m), 2,85-2,88 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,94 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,05 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (IH, s), 7,42 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tómegspktrum (m/z): 285 (M+, bázis), 257, 173.
g) 4-ciklobutil-2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-tiazol Op.: 88-89 ’C.
IR (nujol): 1625, 1590, 1500, 1480 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,92-2,44 (6H, m), 3,75 (IH, szextett, J = 8,3 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 6,98 (IH, s), 7,05 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,43 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 285 (M+), 257 (bázis).
h) 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4-(2-tienil)-tiazol
IR (nujol): 1610, 1580 cm*1.
NMR (DMSO-d6), δ: 3,82 (3H, s), 7,04 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 3,6 Hz és
5,4 Hz), 7,29 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,56 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,59-7,7 (3H, m), 8,14 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 313 (M+), 298, 270.
i) 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4-(2-piridil)-tiazol Op.: 125-130’C.
IR (nujol): 3100, 1615, 1590 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ: 3,83 (3H, s), 7,04 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,27 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 4,8 Hz és 7,8 Hz), 7,60 (IH, s), 7,64 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,97 (IH, dt, J = 1,6 Hz és 7,8 Hz), 8,18 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,44 (IH, s), 8,67 (lH.dd. J= 1,6 Hz és 4,8 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 308 (M+), 207, 135.
il 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-neopentil-tiazol Op.: 194-196 ’C.
IR (nujol): 3130, 1607, 1580, 1215, 798 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 0,95 (9H, s), 2,69 (2H, s), 6,84 (IH, dd, J = 8,8 Hz és 2,5 Hz), 7,00 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,35-7,49 (3H, m), 9,36 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 287, 231, 160.
h) 4-ciklopropil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazol
IR (nujol): 3140, 1600, 1580, 1520 cm-’.
NMR (CDCI,), δ: 0,94-1,01 (4H, m), 2,10-2,19 (IH, m), 6,87 (IH, dd, J = 8,8 Hz és 2,6 Hz), 6,88 (IH, s), 7,02 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,03 (IH, s), 7,38 (IH, d, J = 8,8 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 157 (M+).
/) 2-terc-butil-4-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-liazol
IR (nujol): 3140, 1630, 1590 cm’1.
NMR (CDClj), δ: 1,49 (9H, s), 3,85 (3H, s), 6,88 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,05 (IH, dd. J = 2,6 Hz és 0,6 Hz), 7,12 (IH, d, J = 0,6 Hz), 7,38 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (IH, S).
Tomegspektrum (m/z): 287 (M+), 272.
m) 4-(klór-metil)-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazol Op.: 188-190’C.
ÍR (nujol): 3080, 1580, 1208, 808, 710 cm1.
NMR (CDClj), δ: 4,91 (2H, s), 6,85-6,90 (IH, m),
7,02-7,03 (IH, m), 7,46-7,51 (2H,m),7,91 (IH, s),
9,42 (IH. s).
n) 4-hexil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazol
IR (nujol): 3150, 2700, 1610, 1580, 1510 cm*1.
HU 211 630 A9
NMR (CDC13), δ: 0,89 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,20-1,60 (6H, m), 1,76 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,8 Hz és 2,6 Hz), 6,95 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,27 (1H, s), 7,40 (1H, d,
J = 8,8 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 301 (M+), 286,272, 258, 244.
o) 2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-4-pentil-tiazol IR (nujol): 3100, 2700, 1610, 1580, 1510 cm-'.
NMR (CDC13), δ: 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30-1,42 (4H, m), 1,68-1,81 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,7
Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,8 Hz és 2,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 287 (M+), 272, 258, 244, 231,
160.
p) 5-izopropil-2-(5-metoxi-benzqfurán-2-il)-tiazol IR(neat): 1610, 1580, 1510 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,40 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,27 (1H, szép., J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 0,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, s).
Tómegspektrum (m/z): 272 (M+), 258.
39. példa
Az alábbi vegyületeket a 23. példában leírtak alapján nyert vegyületeknek hidrogén-kloriddal való reagáltatásával állítjuk elő
a) 5-{2-[2-[4-(adamantán-]-il)-tiazol-2-il]-benzofurán-5-il-oxi-nietil]-fenil-metil/-lH-tetrazol-hidmklorid
Op.: 115-122 ’C (bomlik).
IR (nujol): 3400, 2700, 1740, 1590 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,75-1,80 (6H, m), 1,98-2,2 (6H. m), 2,07 (3H, s), 4,42 (2H, s), 5,24 (2H, s),
6,98 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,23-7,36 (5H, m), 7,41 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,52-7,56 (1H, m),
7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz).
b) 5-{2-[2-[4-(2-piridil)-tiazol-2-il)-benzofurán-5il-oxi-metil]-fenil-metil)-lH-tetrazol-hidroklorid Op.: 135-136 ’C (bomlik).
IR (nujol): 3400, 2700, 2600, 1720, 1620, 1600, 1580,
1535,1490 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 4,44 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,06 (1H), 7,05 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,25-7,40 (4H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,65-7,71 (3H, m),
8,29 (1H, dt, J = 1,8 Hz és 7,8 Hz), 8,41 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 8,76 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,80 (1H, s).
FAB-tömegspektrum (m/z): ((M+1)+).
40. példa
A 2-[5-(2-formil-fenoxi-metil)-benzofurán-2-il]-4terc-butil-tiazolt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR(neat): 1690, 1600, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,42 (9H, s), 5,28 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,01-7,23 (2H, m), 7,35 (1H, d), J = 0,8 Hz),
7,42 (1H, dd, J = 8,5 Hz és 1,7 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 7,3 Hz és 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,7 Hz és 0,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,7 Hz és 1,8 Hz), 10,56 (1H, s).
Tómegspektrum (m/z): 391 (M+), 270.
41. példa
A 4-terc-butil-2-[5-(2-hidroxi-metil)-fenoxi-metilbenzofurán-2-il]-tiazolt a 32. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (nujol): 3300, 1610, 1590, 1490 cm'1.
NMR (CDClj), δ: 1,42 (9H, s), 4,77 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,96 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,99 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,35 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5 Hz és 1,7 Hz),
7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,7 Hz és 0,7 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 393 (M+), 270.
42. példa
0,80 g 4-hexil-2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il]-tiazolt, 0,16 g nátrium-cianidot és 0,13 g kálium-jodidot 10 ml metanolban forralunk visszafolyatós hűtő alatt 2 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet sóoldathoz öntjük, etil-acetáttal extrahálunk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopra visszük, etil-acetát/kloroform 1:33 eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk 0,66 g 4-hexil2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerve olajos maradék alakjában.
IR(neat): 3110, 2250, 1610, 1580 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 0,90 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,35 (6H, m), 1,77 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 0,8 Hz),
7,29 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,31-7,54 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 156, 129.
43. példa
Az alábbi vegyületeket a 42. példában leírtak szerint állítjuk elő.
a) 4-trifluor-metil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi )-benzofurán-2-il)-tiazol
Op.: 113-115’C.
IR (nujol): 3150, 2250, 1610, 1590 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 3,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,6 Hz és 8,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,6 Hz),
7,3-7,5 (6H, m), 7,80 (lH,s).
Tömegspektrum (m/z): 414 (M+), 285, 228, 130 (bázis).
b) 4-terc-butil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)benzo[b]-tiofén-2-il]-tiazol
IR (nujol): 3050, 2240, 1590, 1520 cm-'.
NMR (CDCI,), δ: 1,40 (9H, s), 3,89 (2H, s), 5,14 (2H,
HU 211 630 A9
s), 6,90 (IH, s), 7,07 (IH, dd, J = 2,4 Hz és 8,7 Hz),
7,33 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (IH, s), 7,70 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,15-7,55 (4H, m).
Tomegspektrum (m/z): 418 (M+, bázis), 391, 288, 260, 245, 130, 105.
c) 4-(2-piridil)-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il J-tiazol
Op.: 125-130 ’C.
IR (nujol): 3130, 2250, 1615, 1590, 1570 cm-'.
NMR (CDClj), 6: 3,91 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,05 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,20 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,24-7,30 (IH, m), 7,40(IH, s), 7,39-7,55 (5H, m),
7,82 (IH, dt, J = 1,8 Hz és 7,6 Hz), 8,18 (IH, s),
8,26 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,64-8,66 (IH, m).
Tomegspektrum (m/z): 423 (M+), 308, 282, 254, 223.
d) 4-neopentil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il]-tiazol
Op.: 83-85 ’C.
IR (neat): 2250, 1617, 1590, 1195, 1015, 795, 745 crrr1.
NMR (CDClj), δ: 1,00 (9H, s), 2,76 (2H, s), 3,90 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,95 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,5 Hz), 7,16 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,22-7,55 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 416, 389, 360, 286, 130 (bázis).
e) 4-terc-butil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-tiometil)benzofurán-2-il]-tiazol.
ÍR (neat): 2260. 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,41 (9H, s), 3,69 (2H, s), 4,15 (2H, s), 6,98 (ÍH, s), 7,15-7,47 (8H, m).
Tomegspektrum (m/z): 418 (M+), 270.
fi 4-terc-butil-2-[5-(2-ciano-metiI-fenoxi-metil)benzofurán-2-i! ]-tiazol
IR (neat): 3140, 2250, 1600, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 3,74 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,93-7,04 (2H, m), 6,99 (IH, s), 7,15-7,43 (2H, m), 7,35 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,42 (IH, dd, J = 8,5 Hz és 1,7 Hz), 7,57 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (IH, dd, J = 1,7 Hz és 0,7 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 402 (M+), 270.
g) 4-ciklopropil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il j-tiazol
IR (neat): 3100, 2260, 1610, 1590, 1510 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 0,93-1,06 (4H, m), 2,08-2,22 (IH,
m), 3,90, (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,89 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,11-7,59 (5H, m),
7,16 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 0,8 Hz), 7,29 (IH, d, J = 0,8 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 386 (M+), 257, 256.
h) 4-terc-butil-2-(5-ciano-metil-benzofurán-2-il)-tiazol
IR (nujol): 3140, 2250, 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 3,85 (2H, s), 7,00 (IH, s), 7,27 (IH, dd, J = 8,5 Hz és 1,9 Hz), 7,32 (IH, d,
J = 0,9 Hz), 7,54 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,60 ΊΗ, dd,
J = 1,9 Hz és 0,9 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 296 (M+).
i) 4-terc-butil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il ]-tiazol
IR (neat): 3140, 2250, 1610, 1600cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,50 (9H, s), 3,91 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,94 (ÍH. dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,24-7,60 (5H, m), 7,52 (IH, s).
Tómegspektrum (m/z): 402 (M+), 375, 272.
j) 4-(N-acetil-terc-butil-amino-metil)-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazol
IR (neat): 3100, 2250, 1650, 1590 cm-1.
NMR (CDClj), δ: 1,50 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,05 (IH, dd, J = 9,0 Hz és 2,6 Hz), 7,15-7,57 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 473 (M+).
k) 4-pentil-2-l5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazol
IR (neat): 3110, 2250, 1610, 1580, 1500 cm-1.
NMR (CDCl,), δ: 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,46 (4H, m), 1,78 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 0,8 Hz), 7,29 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,33-7,51 (5H, m).
Tomegspektrum (m/z): 416 (M+), 401,387, 373.
44. példa ml tetrahidrofuránban lévő 0,65 g 4-terc-butil-2[5-(2-karboxi-fenil-tio-metil)-benzofurán-2-il]-tiazolhoz hozzáadunk 0,12 g lítium-alumínium-hidridet, miközben jeges fürdőben hűtjük. Szobahőmérsékleten kevertetünk 5 órán át, jégre öntjük és vizes sósavval hígítunk, majd toluollal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopra visszük, etil-acetát/toluol 1:9 eleggyel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepárolva 0,45 g 4-terc-butil-2-[5-(2-hidroxi-metil-fenil-tio-metil)-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 3400, 1590, 1500 cm’1.
NMR(CDClj), δ: 1,40 (9H, s), 2,00 (IH, sz, s), 4,17 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,97 (IH, s), 7,18-7,28 (3H, m), 7,24 (IH, s), 7,34-7,38 (3H, m), 7,49 (IH, d, J = 8,5 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 409, 270.
45. példa
0,68 g 4-terc-butil-2-(5-klór-metil-benzofurán-2-il)tiazol és 0,72 g tioszalicilsav 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 100 ’C hőmérsékleten hozzáadunk adagonként 0,78 g kálium-karbonátot. Egy órás kevertetés után a reakcióelegyet lehűtjük, jéghez öntjük, vizes sósavval meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal
HU 211 630 A9 mossuk eltávolítva a tioszalicilsavat, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban kristályosítjuk, kiszűrve 0,49 g 4-terc-butil-2-[5-(2-karboxi-fenil-tio-metil)-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk.
Op.: 205-207 ’C.
IR (nujol): 1680, 1590 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36 (9H, s), 4,33 (2H, s), 7,21 (IH, ddd, J = 7,4 Hz, 5,4 Hz és 2,9 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 7,48 (IH, s), 7,48 (IH, dd, J = 8,5 Hz és
1,5 Hz), 7,52 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,89 (IH, d, J = 7,4 Hz), 12,813,2 (IH, m).
Tömegspektrum (m/z): 423 (M+)·
46. példa
0,42 g 4-terc-butil-2-[5-(2-hidroxi-metil-fenil-tio-metil)-benzofurán-2-il]-tiazolt, 0,1 g tionil-kloridot 3 csepp N.N-dimetil-formamidot tartalmazó 5 ml kloroformban kevertetünk szobahőmérsékleten 3 órán át. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük és kloroformmal exlrahálunk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,49 g 4-terc-butil-2-[5-(2-klórmetil-fenil-tio-metil)-benzo-furán-2-il]-tiazolt kapunk.
IR (neat): 1590, 1500 cm-'.
NMR (CDClj): δ: 1,40 (9H, s), 4,20 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,97 (IH, s), 7,20-7,28 (3H, m), 7,25 (IH, s),
7,32-7,41 (3H, m), 7,44 (IH, d, J 61 8,5 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 427 (M+), 270.
47. példa
A 4-terc-butil-2-[5-(2-klór-metil-fenoxi-metil)-benzofurán-2-il]-tiazolt a 46. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (neat): 3140, 1600, 1590, 1490cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,42 (9H, s), 4,72 (2H, s), 5,23 (2H, s). 6,96 (IH, td, J = 7,7 Hz és 1,0Hz), 6,98 (IH, dd, J =7.7 Hz és 1,0 Hz), 7,00 (IH, s ), 7,30 (IH, td, J = 7,7 Hz és 1,7 Hz), 7,39 (IH, dd, J = 7,7 Hz és 1,7 Hz), 7,43 (IH, d, J = 0,7 Hz), 7,45 (IH, dd, J = 8,5 Hz és 1,7 Hz), 7,57 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (IH, dd, J= 1,7 Hz és 0,7 Hz).
48. példa
605 mg 2-etoxi-karbonil-benzil-trifenil-foszfónium-bromid és 285 mg 4-terc-butil-2-(5-formil-benzofurán-2-il)-tiazol 5,00 ml acetonban készült oldatához hozzáadunk 0,317 ml l,8-diazabiciklo-[5.4.0]undek-7ént. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 10 órán át. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után diizopropil-étert adunk a maradékhoz. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz n-heptánt adunk. Az oldhatatlan részt ismét kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként nhexán/etil-acetát elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 280 mg 4-terc-butil-2-[5-{2-(2-etoxikarbonil-fenil)-etenil }-benzofurán-2-il]-tiazolt kapunk sűrűnfolyós olaj alakjában, ami az E és Z izomereket tartalmazza. Ezt a terméket használjuk fel tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez.
IR (nujol): 1712, 1498, 1255, 1233, 1070 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,35-1,54 (12H, m), 4,31-4,47 (2H, m), 6,71-6,77 (IH), 7,04-7,36 (6H, m), 7,938,04 (lH,m).
Tömegspektrum (m/z): 431 (M+)> 358.
49. példa
250 mg 4-terc-butil-2-[5-{2-(2-etoxi-karbonil-fenil)-etenil}-benzofurán-2-il]-tiazol 20,0 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 140 mg palládiumos szenet. A keveréket 3 órán át hidrogénezzük, 3,0-2,3 atm. nyomáson. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk 270 mg 4-terc-butil-2-[5-{2-(2-etoxi-karbonil-fenil)-etil}-benzofurán-2-il]-tiazolhoz jutva.
Op.: 75-77 ’C.
IR (nujol): 1680, 1270 cm'1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,36-1,74 (12H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,27-3,35 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,1
Hz), 6,97(1 H, s).
Tömegspektrum (m/z): 433 (M+), 388.
50. példa
170 mg 4-terc-butil-2-[5-{2-(2-etoxi-karbonil-fenil)-etil}-benzofurán-2-il]-tiazol 5 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 1,58 ml 1 n vizes nátriumhidroxid oldatot. A reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 9 órán át. Miután lehűlt, 1 n sósavat adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk 86,3 mg 4-terc-butil-2-[5-{ 2(2-karboxi-fenil)-etil}-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerve.
Op.: 147-148 ”C.
IR (nujol): 1685, 1295, 1267 cm-'.
NMR (DMSO-de), δ: 1,36 (9H, s), 2,93 (2H, m), 3,26 (2H, m), 7,27-7,35 (3H, m), 7,42-7,63 (5H, m),
7,83 (IH, d, J = 7,8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 405 (M+), 270.
51. példa
0,2 g DL-a-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-karbamoilamino-e-kaprolaktámot és 0,2 g foszfor-pentaszulfidot 2 ml piridinben forralunk 6,5 órán át kevertetés közben, visszafolyatós hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a kristályos nyersterméket kiszűrjük, etanollal mossuk, 0,09 g 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro8H-tiazolo[5,4-b]azepint nyerve.
Op.: 121-125 ’C.
IR (nujol): 3250, 1620,1590, 1520,1480 cm-*.
NMR (CDC13), δ: 1,69-1,74 (2H, m), 1,79-1,84 (2H,
m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,9-4,1 (IH, sz), 3,84 (3H, s), 6,89 (IH, dd, J = 2,6 Hz és
9,0 Hz), 7,01 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,05 (IH, s), 7,38 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 300 (M+), 225, 160, 128.
HU 211 630 A9
52. példa
1,3 g 2-(5-metoxi-benzofurán-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tiazolo[5,4-b]azepin és 0,65 ml piridin 20 ml Ν,Νdimetil-formamidban készült hűtött oldatához 10 ’C hőmérséklet alatt cseppenként hozzáadjuk 0,41 g acetil-klorid 2 ml diklór-metánban készült oldatát. Két órás kevertetés után a reakcióelegyet sóoldathoz öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva szirupos maradékot nyerünk, amit etanolban kristályosítunk és szűréssel összegyűjtjük a kristályokat. így 1,07 g 8-acetil-2-(5-metoxi-benzofurán-2il)-4,5,5,7-tetrahidro-8H-tiazolo[5,4-b]azepint kapunk.
Op.: 147-149 ’C.
IR (nujol): 1660, 1620, 1590, 1540 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,64-2,0 (4H, M), 2,08 (s) és
2,29 (s) (3H), 2,89-2,97 (2H, m), 3,6-3,7 (m) és
3,85-3,88 (m) (2H), 3,81 (3H, s), 6,97 (dd) és 7,01 (dd) (IH, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,19 (d) és 7,23 (d) (IH, J = 2,6 Hz), 7,36 (s) és 7,46 (s) (IH), 7,55 (d) és 7,59 (d)(lH, J = 2,6 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 342, 300, 191.
53. példa mg 5-{2-[2-(8-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tiazolo[5,4-b]azepin-2-il)-benzofurán-5-il-oxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazolt és 0,65 ml 2 n nátrium-hidroxid vizes oldatot 6 ml etanolban kevertetés mellett forralunk 4 órán át visszafolyatós hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a kémhatást híg vizes sósavval pH = 3 értékre állítjuk be. A keletkezett csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk, 35 mg 5-{2[2-(4,5,6,7-tetrahidro-8H-tiazolo[5,4-b]azepin-2-il)benzofurán-5-il-oxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazolt nyerve.
Op.: 110-118 ’C.
IR (nujol): 3300, 1610, 1545 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ: 1,61-1,71 (4H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m). 4,40 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (IH, s), 6,89 (IH, dd, J = 2,6 Hz és 9,0 Hz), 7,10 (lH,s), 7,22-7,52 (6H, m).
FAB-tömegspektrum (m/z): 459 (M+) 309, 286.
54. példa
Metil-magnézium-bromid tetrahidrofuránban készült 15 ml 1 n oldatához 0 ’C hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzáadunk 7,33 g metil-malonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, 3,50 g 4-terc-butil-2-(5-klór-metil-benzofurán-2-il)-tiazolt adunk hozzá és 45 ’C hőmérsékleten kevertetjük 23 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és hozzáadunk 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatot. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, n-hexánnal és diizopropil-éterrel mossuk. A sót hozzáadjuk nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 5,80 g 4-terc-butil-2-[5-(2,2dietoxi-karbonil-etil)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerve.
IR(neat): 3140, 1740, 1590, 1500cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (9H, s),
3,31 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,68 (IH, t, J = 7,8 Hz),
4,16 (4H, q, J = 7,1 Hz), 6,97 (1H, s ), 7,18 (1H, dd,
J = 8,6 Hz és 1,7 Hz), 7,27 (IH, s), 7,44 (IH, d,
J = 1,7 Hz). 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz). Tomegspektrum (m/z): 429 (M+).
55. példa
A4-terc-butil-2-[5-(2-(2,2-dietoxi-karbonil-etil)-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (neat): 3140, 3100, 1730, 1610, 1590, 1500 cnT1. NMR (CDCl,), δ: 1,17 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (9H, s),
3,35 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,83 (IH, t, J = 7,6 Hz),
4,13 (4H, q, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,97 (IH, s),
7,02 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,18 (IH, d,
J = 2,6 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,42-7,46 (IH, m),
7,44 (IH, d, J = 8,9 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 535 (M+), 273, 263, 258.
56. példa
1,30 g 4-terc-butil-2-[5-{2-(2,2-dikarboxi-etil)-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il)-tiazolt 20 ml xilolban kevertetés mellett forralunk 7 órán át visszafolyatós hűtő alatt. Lehűlés után 45 g szilikagélből álló oszlopra visszük, és metanol/kloroform eleggyel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dielil/éter/petroléter elegyében átkristályosítjuk, 0,86 g 4-terc-butil-2-[5-{2-(2-karboxi-etil)-fenil-metoxi}benzofurán-2-il]-tiazolt kapva.
OD.: 134-137 ’C.
IR (nujol): 2650, 1700, 1660, 1620, 1590 cm-'.
NMR (CDCl,), δ: 1,40 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,6 Hz),
3,06 (IH, t, J = 7,6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,96 (IH, s),
7,00 (IH, dd. J = 9,0 Hz és 2,5 Hz), 7,15 (IH, d,
J = 2,5 Hz), 7,20-7,36 (4H, m), 7,40-7,46 (IH, m),
7,43 (IH, d, J = 9,0 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 435 (M+), 273, 258.
57. példa
4,46 g 4-terc-butil-2-(5-formil-benzofurán-2-il )tiazolt, 3,96 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 5,0 g vízmentes nátrium-acetátot 40 ml ecetsavban szobahőmérsékleten kevertetünk 3 órán keresztül. 13 ml ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez. 30 percen át kevertetünk szobahőmérsékleten, majd 120 ’C hőmérsékleten 2 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vízhez öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten légszáraz állapotig szárítjuk. A nyersterméket petroléterrel mosva 4,44 g 4-terc-butil-2-(5-ciano-benzofurán -2-il)-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 3140, 3100, 2240, 1610, 1590, 1500 cm-'. NMR (CDClj), δ: 1,42 (9H, s), 7,06 (IH, s), 7,39 (IH,
s), 7,62 (IH, d, J = 1,2 Hz), 7,62 (IH, d, J = 2,2
Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,2 Hz és 1,2 Hz). Tömegspektrum (m/z): 182 (M+), 267.
HU 211 630 A9
58. példa
3,99 g 4-terc-butil-2-[5-(2,2-dietoxi-karbonil-etil)benzofurán-2-il]-tiazolt kevertetés mellett 20 ml tömény sósavban forralunk 6 órán át visszafolyatós hűtő alatt. Lehűlés után etil-acetátal extrahálunk. Az extraktumot addig hagyjuk állni, amíg csapadékkiválás történik. A csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mosva 0,96 g 4-terc-butil-2-[5-(2,2-dikarboxi-etil)-benzofurán-2-il]tiazolt kapunk.
Op.: >320 ’C.
IR (nujol): 3450, 3140, 2700, 1690, 1580, 1500 cm-'. NMR (DMSO-d5), δ: 1,35 (9H, s), 3,01 (IH, t, J = 4,9
Hz), 3,25 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 8,5
Hz és 1,8 Hz), 7,45 (IH, s), 7,44-7,48 (2H, m),
7,51 (lH,d, J = 8,5 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+-l), 369, 354,329, 314,
254.
A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, dietil-éterben részben oldjuk és szűrünk. A szűrlethez petrolétert adunk, a csapadékot kiszűrjük, petroléterrel mosva 1,11 g 4-terc-butil-2-[5-(2-karboxi-etil)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerünk.
Op.: 157-160’C.
IR (nujol): 2700, 1710, 1590, 1500 cm'1.
NMR (CDClj): δ: 1,41 (9H, s), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz),
3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (IH, s), 7,18 (IH, dd,
J = 8,5 Hz és 1,8 Hz), 7,28 (IH, s), 7,44 (IH, d,
J = 1,8 Hz), 7,46 (IH, d, J = 8,5 Hz). Tőmegspektrum (m/z): 329 (M+), 314, 254.
59. példa
1,56 g 4-terc-butil-2-[5-(2-klór-metil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il]-tiazolt, 0,50 g nátrium-jodidot és 0,83 g nátrium-karbonátot 15 ml dimetil-szulfoxidban 10 órán át kevertetünk 100 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után jeges vízhez öntjük, etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopra visszük, etilacetát/toluol 1:20 eleggyel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 0,75 g 4-terc-butil-2-[5-(2-formiI-fenilmetoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolhoz jutunk.
IR (nujol): 1700, 1620, 1600, 1590, 1500 cm*1.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 5,56 (2H, s), 6,97 (IH,
s), 7,06 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,17 (IH, sz, d, J = 2,6 Hz), 7,27 (IH, sz, s), 7,46 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,54 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (IH, td, J = 7,5 Hz és 1,5 Hz), 7,84 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,91 (IH, dd, J = 7,5 Hz és 1,5 Hz), 10,23 (IH, s).
Tomegspektrum (m/z): 391 (M+), 273, 258.
60. példa
0,61 g 4-terc-butil-2-[5-(2-formil-fenil-metoxi)benzofurán-2-il]-tiazolt, 0,46 g metil-(metil-szulfinilmetil)-szulfidot és 0,7 g triton B-t (fázistranszer) 3 ml tetrahidrofuránban kevertetünk forralás közben visszafolyatós hűtő alatt 5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist híg vizes sósavval és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot szilikagéloszlopra visszük és etil-acetát/kloroform 1:5 eleggyel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,25 g 4-tercbutil-2-[5-{2-(2-metil-szulfmil-2-metil-tio-etenil)-fenilmetoxi}-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerve szirupos termék alakjában.
IR(neat): 3100, 1610, 1590. 1500 cm-'.
NMR (CDClj), δ: 1,41 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,73 (3H, s), 5,11 (IH, d, J = 16,6 Hz), 5,16 (IH, d, J= 16,6 Hz), 6,97 (IH, s), 6,99 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,6 Hz), 7,13 (IH, sz, d, J = 2,5 Hz), 7,25-7,45 (4H, m), 7,58 (IH, m), 7,77 (IH, dd, J = 5,5 Hz és 3,6 Hz), 7,92 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 497 (M+), 434, 258.
61. példa
0,25 g 4-terc-butil-2-[5-{2-(2-metil-szulfinil-2-metil-tio-etenil)-fenil-metoxi }-benzofurán-2-il]-tiazolt 1 ml 35%-os vizes sósavban és 3 ml 1,2-dimetoxi-etánban kevertetünk 90 ’C hőmérsékleten 3 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot szilikagéloszlopra visszük, metanol/kloroform eleggyel eluálunk. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,10 g 4-terc-butil-2-[5-(2 karboxi-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt nyerünk.
A kapott terméket hidrogén-kloriddal reagáltatva a megfelelő sót kapjuk. A vegyület spektrumadatai megfelelnek a 62. példában leírtak szerint nyert vegyület adataival.
62. példa
0,5 g 4-terc-butil-2-[5-(2-ciano-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolt és 10 ml 40%-os vizes kálium-hidroxidot 10 ml dietilén-glikol-monometil-éterben melegítünk 110-120 ’C hőmérsékleten, 1,5 órán át. Miután lehűlt, az oldatot jeges vízhez öntjük, híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopra visszük, n-hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajos maradékot vizes nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, a kémhatást híg vizes sósavoldattal pH = 1 értékre állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, 5,00 g 4-terc-butil-2-[5(2-karboxi-metil-fenil-metoxi)-benzofurán-2-il]-tiazolhidrokloridot kapunk.
IR (nujol): 3400-3200, 3100, 2600, 1720, 1590 cm-'. NMR (DMSO-de), δ: 1,36 (9H, s), 3,2-3,4 (2H, m),
3,73 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,06 (IH, dd, J = 2,6 Hz
HU 211 630 A9 és 9 Hz), 7,32 (IH, s), 7,43 (IH, s), 7,60 (IH, d,
J = 9,0 Hz), 7,3-7,6 (5H, m).
Tómegspektrum (m/z): 421 (M+-HC1), 273, 258 (bázis), 231.
63. példa
1,38 g 4-klór-metil-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)tiazolt, 0,58 g kálium-jodidot és 6 ml terc-butil-amint 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szobahőmérsékleten kevertetiink egy éjszakán át, majd sóoldathoz öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, 1,18 g 4-(terc-butil-aminomelil)-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 3140, 1640, 1570, 1520 cm-'.
NMR (CDC13), 6: 1,33 (9H, s), 3,95 (2H, s), 6,70 (IH, dd, J = 8,8 Hz és 2,5 Hz), 6,78 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 0,8 Hz), 6,91 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,14 (IH, s),
7,21 (lH,d,J = 8,8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 302 (M+).
64. példa
0,82 g 4-(terc-butil-amino-metil)-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazolt és 0,75 g ecetsavanhidridet 10 ml etil-acetátban kevertetés mellett forralunk 4 órán át visszafolyatós hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 ml metanol és 1 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében oldjuk és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd sóoldathoz öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 0,93 g 4-(N-acetil-terc-butil-aminometil)-2-(5-hidroxi-benzofurán-2-il)-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 3250, 1590, 1510 cm-'.
NMR (DMSO-dU, δ: 1,40 (9H, s), 2,11 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,85 (IH, dd, J = 8,9 Hz és 2,5 Hz), 7,02 (IH, dd, J = 2,5 Hz és 0,7 Hz), 7,39 (IH, d, J = 0,7
Hz), 7,48 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (IH, s), 9,39 (IH, s).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben halogénatom, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy kis szénatomszámú alkil(acil)-amino-csoport, szubsztituenst tartalmazhat, tovább ciklo-kis szénatomszámú alkilcsoport, triciklo-alkil-csoport, arilcsoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkoxicsoport szubsztituenst tartalmazhat, tienilcsoport vagy piridilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy R1 és R2 jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt cikloalkil-gyűrű vagy tetrahidro-azepin-csoport, amely kívánt esetben acilcsoport szubsztituenst tartalmazhat,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, acilcsoport, cianocsoport, arilcsoport, amely kívánt esetben hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, halo-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, ciano-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, tetrazolil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy acilcsoport szubsztituenst tartalmazhat vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, cianocsoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-szulfoniloxi-csoport, aril-szulfoniloxi-csoport, acilcsoport, acil-(kis szénatomszámú)-alkiltio-csoport, és arilcsoport, amely kívánt esetben halogén(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, tetrazolil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, cianocsoport, acilcsoport, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, tetrazolilcsoport vagy kis szénatomszámú alkil-szulfinil-(kis szénatomszámú)-alkil-tio-(kis szénatomszámú)-alkenil-csoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol, amennyiben R1 és R2 jelentése együttes csoport, R1 és R4 jelentése acilcsoport, amely lehet karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkil-aril-szulfonil-csoport, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, kis szénatomszámú alkanoilcsoport. aroilcsoport, és heterociklusos-karbonil-csoport szubsztituenst tartalmazhat,
    A jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, kis szénatomszámú alkeniléncsoport vagy egy szénszén kötés,
    X jelentése egyeskötés vagy oxigénatom vagy kénatom, és
    Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal a feltétellel, hogy A vagy X nem egyeskötés, amennyiben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, tetrazolil-karbamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-szulfoniloxi-csoport, arilszulfoniloxi-csoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, tetrazolil-karbamoil-csoport, karboxil-(kis szénatomszámú)-alkiltio-csoport, észterezett karboxil-(kis szénatomszámú)-alkiltio-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-(kis szénatomszámú)-alkiltio-csoport, és arilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet halogén-(kis szénatomszámú)30
    HU 211 630 A9 alkilcsoport, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, tetrazolil-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, kis szénatomszámú alkanoilcsoport, arilszulfonil-karbamoil-csoport, karboxil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, észterezett karboxil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, aril-szulfonil-karbamoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy tetrazolilcsoport,
    A jelentése egyeskötés,
    X jelentése egyeskötés vagy oxigénatom, és Y jelentése oxigénatom.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoilcsoport, karboxicsoport, észterezett karboxicsoport, tetrazolil-karbamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, kis szénalomszámú alkil-szulfoniloxi-csoport, arilszulfoniloxi-csoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, tetrazolil-karbamoilcsoport, karboxil-(kis szénatomszámúj-alkiltio-csoport, észterezett karboxil-(kis szénatomszámú)-alkiltio-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-(kis szénatomszámúj-alkiltio-csoport, és arilcsoport, amely kívánt esetben halogén-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, tetrazolil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, kis szénatomszámú alkanoilcsoport, aril-szulfonil-karbamoil-csoport vagy tetrazolil szubsztituenst tartalmazhat.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. amely szubsztitenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet fenilcsoport, amely tetrazolil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal, karboxil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal, észterezett karboxil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal, aril-szulfonil-karbamoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituált lehel és
    X jelentése oxigénatom.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely az 5-{2[2-(2-/4-terc-butil-tiazol-2-il/-benzofurán-5-iloxi-metil]-fenil-metil}-lH-tetrazol, ennek trihidrátja vagy nátriumsója.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és kiszerelő anyagokkal elegyítve.
  7. 7. Eljárás allergia vagy gyulladásos betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy a humán betegnek vagy állatnak az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-(tercbutil)-2-[5-(2-karboxil-metil-fenil-metoxi)-benzofurán2-il]-tiazol vagy hidrokloridsója.
HU95P/P00346P 1991-08-16 1995-06-22 Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same HU211630A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117733A GB9117733D0 (en) 1991-08-16 1991-08-16 New thiazolylbenzofuran derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB929201057A GB9201057D0 (en) 1992-01-17 1992-01-17 New thiazolylbenzofuran derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211630A9 true HU211630A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26299417

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202656A HUT64336A (en) 1991-08-16 1992-08-14 Methods for producing new thiazole-benzofurane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
HU95P/P00346P HU211630A9 (en) 1991-08-16 1995-06-22 Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202656A HUT64336A (en) 1991-08-16 1992-08-14 Methods for producing new thiazole-benzofurane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5296495A (hu)
EP (1) EP0528337B1 (hu)
JP (1) JP2600644B2 (hu)
KR (1) KR930004304A (hu)
CN (1) CN1033088C (hu)
AT (1) ATE185807T1 (hu)
AU (1) AU665007B2 (hu)
CA (1) CA2076192A1 (hu)
DE (1) DE69230163T2 (hu)
DK (1) DK0528337T3 (hu)
ES (1) ES2137169T3 (hu)
GR (1) GR3032425T3 (hu)
HU (2) HUT64336A (hu)
MX (1) MX9204746A (hu)
SG (1) SG45259A1 (hu)
TW (1) TW224464B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0741125A1 (en) * 1992-11-02 1996-11-06 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzyl compounds and process for producing same
CA2102078A1 (en) * 1992-11-02 1994-05-03 Akira Takase A process for producing (e)-alkoxyimino or hydroxyiminoacetamide compounds and intermediates therefor
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
ES2171878T3 (es) * 1996-01-22 2002-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de tiazolilbenzofurano y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH11193281A (ja) * 1997-10-27 1999-07-21 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３受容体拮抗剤およびチアゾール化合物
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
AU2002349705A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
EP1424101A3 (en) * 2002-11-29 2004-08-18 NOZAKI, Masako Use of a leukotriene C4 and D4 receptor antagonist for the preparation of a medicament for treating or preventing brain inflammation and sepsis
US7148248B2 (en) 2002-11-29 2006-12-12 Masako Nozaki Method of treating or inhibiting the development of brain inflammation and sepsis
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
JP2005008631A (ja) * 2003-05-29 2005-01-13 New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
EP1627873A4 (en) * 2003-05-29 2007-12-05 New Ind Res Organization BENZOFURAN-BASED COMPOUND AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
EP1997491B1 (en) 2004-07-14 2010-09-22 Inflammation Research Center Company Ltd. Method for inhibiting tumor metastasis
WO2006017505A2 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Schering Corporation Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases
WO2006046683A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Astellas Pharma Inc. Thiazolylbenzofuran derivatives as leukotriene and prostaglandin d2 receptor antagonists
MX2007004976A (es) 2004-10-25 2007-06-14 Schering Corp Antagonistas de receptor m1 y/o m3 en combinacion con otros compuestos activos para tratar trastornos respiratorios.
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
US7919505B2 (en) * 2006-07-11 2011-04-05 Schering Corporation Xinafoate salt of a substituted 5-oxazol-2-yl-quinoline compound
BRPI0718895A2 (pt) * 2006-11-16 2013-12-10 Allergan Inc Composto de sulfoximina e uso do referido composto
AR077101A1 (es) 2009-06-16 2011-08-03 Schering Corp Esteroides de heteroarilo (3,2-c), como agonistas de receptor glucocorticoide, composiciones y usos de los mismos
WO2012177896A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
EA201490152A1 (ru) 2011-06-24 2014-05-30 Эмджен Инк. Антагонисты trpm8 и их применение при лечении
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SI2797416T1 (sl) * 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015021982B1 (pt) 2013-03-15 2022-12-13 Global Blood Therapeutics, Inc Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN114181195A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
EP4006016A3 (en) * 2014-08-29 2022-11-16 CHDI Foundation, Inc. Probes for imaging huntingtin protein
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2018115984A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
US4908357A (en) * 1986-04-30 1990-03-13 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
US5001140A (en) * 1989-04-17 1991-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH02169584A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Mitsubishi Kasei Corp ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
US5032588A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Abbott Laboratories Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids
DE3941438A1 (de) * 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US5296495A (en) 1994-03-22
EP0528337A1 (en) 1993-02-24
SG45259A1 (en) 1998-01-16
GR3032425T3 (en) 2000-05-31
CN1033088C (zh) 1996-10-23
AU2102992A (en) 1993-02-18
HUT64336A (en) 1993-12-28
HU9202656D0 (en) 1992-10-28
DK0528337T3 (da) 2000-03-27
DE69230163D1 (de) 1999-11-25
EP0528337B1 (en) 1999-10-20
TW224464B (hu) 1994-06-01
AU665007B2 (en) 1995-12-14
ATE185807T1 (de) 1999-11-15
MX9204746A (es) 1994-04-29
CN1070910A (zh) 1993-04-14
JP2600644B2 (ja) 1997-04-16
CA2076192A1 (en) 1993-02-17
DE69230163T2 (de) 2000-03-23
JPH05202040A (ja) 1993-08-10
KR930004304A (ko) 1993-03-22
ES2137169T3 (es) 1999-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211630A9 (en) Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EP0626956B1 (en) Quinolylbenzofuran derivatives as leukotriene antagonists
ES2206469T3 (es) Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
US5994378A (en) Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4180662A (en) Thiazine derivatives
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1997010219A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use in the prevention and/or the treatment of bone diseases
CA2176247A1 (en) Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
WO1992009586A1 (en) Active oxygen inhibitor
PL173303B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych
IE850684L (en) 2-oxindole-1-carboxamides
WO1992012154A1 (en) Imidazotriazine derivatives
US20040157866A1 (en) Amide compounds
JP2006524686A (ja) ミエロペルオキシダーゼ酵素（ｍｐｏ）の阻害剤としての２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体の使用
HU205350B (en) Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP3553127B2 (ja) エーテル誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物
CA2149429A1 (en) Aryl thiopyrano(2,3,4-c,d)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH0378854B2 (hu)
AU708843B2 (en) Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles as antipsychotic agents
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
JPH08325265A (ja) チアゾリルベンゾフラン誘導体の製造方法、および該製造方法に用いられる化合物
JPH06145150A (ja) イミダゾール誘導体
KR880002272B1 (ko) 1-치환된 옥신돌-3-카복사마이드의 제조방법
WO1997003058A1 (fr) Derives de 4-alkylthiazoline