HU211339A9 - Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones - Google Patents
Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones Download PDFInfo
- Publication number
- HU211339A9 HU211339A9 HU95P/P00411P HU9500411P HU211339A9 HU 211339 A9 HU211339 A9 HU 211339A9 HU 9500411 P HU9500411 P HU 9500411P HU 211339 A9 HU211339 A9 HU 211339A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzopyran
- morpholinyl
- compound
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 title abstract description 7
- VRRIKQMIAFHSNY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2OC(N)=NC(=O)C2=C1 VRRIKQMIAFHSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 227
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 unsaturated heterocyclic amine Chemical class 0.000 claims description 198
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 113
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 90
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 68
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- QNFWERYZJLBANZ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 QNFWERYZJLBANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1CCNCC1 KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MFMUZQYOURNHOB-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(1-phenyltetrazol-5-yl)oxychromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1OC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 MFMUZQYOURNHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XAXKIHNCQAQWLI-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(CN2CCOCC2)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XAXKIHNCQAQWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WDVOEEAOWKWIFU-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-piperidin-1-yl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCCCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CN=C1 WDVOEEAOWKWIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-amine Chemical compound NC1CCCO1 KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UEVDBTFNWIIXSU-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methyl-2-piperidin-1-ylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCCCC1 UEVDBTFNWIIXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDOHYDVQLNMEFI-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(I)=C1OCC1=CC=CN=C1 QDOHYDVQLNMEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHVXZNHKNBYMCJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=N1 SHVXZNHKNBYMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LAXBVILKGSPZJK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 LAXBVILKGSPZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 claims description 3
- JUPRIUSCQITHKO-UHFFFAOYSA-N (3,8-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl) acetate Chemical compound CC=1C(OC(=O)C)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 JUPRIUSCQITHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 3
- AYEPNFJOTMUMGU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 AYEPNFJOTMUMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLHMEHJJNRTJMA-UHFFFAOYSA-N 7-[(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=NN=NN1C1CCCCC1 XLHMEHJJNRTJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXBMQHYVLMSHFT-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC=1C(OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 LXBMQHYVLMSHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBTCRUAPKBPWAB-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O XBTCRUAPKBPWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRBLVYLGPHVZPN-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(1-phenyltetrazol-5-yl)oxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 QRBLVYLGPHVZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VDEZRJUMCJLJDA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCCN1CCCC1 VDEZRJUMCJLJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 claims description 3
- ZVGFPYKCWIGTEM-UHFFFAOYSA-N O1C=CC(=O)C2=CC(N(C(O)=O)N(C)C)=CC=C21 Chemical compound O1C=CC(=O)C2=CC(N(C(O)=O)N(C)C)=CC=C21 ZVGFPYKCWIGTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- CFNOCRWLMNQKLM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-8-methyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C(OC1=C2C)=CC(=O)C1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 CFNOCRWLMNQKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWMLBWWMACTPAW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-8-methyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound CC1=C2OC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DWMLBWWMACTPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGMBPBPNWJNTTL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 HGMBPBPNWJNTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYRWJNKKYITMAA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-5-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=12C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SYRWJNKKYITMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GELGLZTYVUCXFN-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-6-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GELGLZTYVUCXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUCJYOZKCJHLND-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KUCJYOZKCJHLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHWCKVKPRCRFJI-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(2-phenylethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCCC1=CC=CC=C1 FHWCKVKPRCRFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OADWHWATWRIUHF-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(2-phenylethyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1CCC1=CC=CC=C1 OADWHWATWRIUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVCZHPDXMMYSDW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(2-phenylethynyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C#CC1=CC=CC=C1 FVCZHPDXMMYSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSISHARBXZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(naphthalen-1-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 FSISHARBXZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAHUCGPFHJBNTD-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]chromen-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(COC=2C3=C(C(C=C(O3)N3CCOCC3)=O)C=CC=2)=C1 KAHUCGPFHJBNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFBVOPSOAQSXPU-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-prop-1-enylchromen-4-one Chemical compound CC=CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 IFBVOPSOAQSXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKOQURBDQYSZCA-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethyl-2-morpholin-4-yl-7-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C(C)=C(N2CCOCC2)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XKOQURBDQYSZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCZSAUSFTYULGP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-morpholin-4-yl-8-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VCZSAUSFTYULGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJWBYBYZAAAAOS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-morpholin-4-yl-8-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCC1=CC=CC=C1 ZJWBYBYZAAAAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZDACUIOQTVJPT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2OC=1N1CCOCC1 AZDACUIOQTVJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBOFLWPLPLGPRY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 IBOFLWPLPLGPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHNOQFLNZXLGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 XTHNOQFLNZXLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMOFBPPLIBGQRK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 VMOFBPPLIBGQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBPZJSGNXHPEBG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 HBPZJSGNXHPEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFWBQQVDJDZKRU-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydroxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound OC=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 GFWBQQVDJDZKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSUHDULGUFDBDL-UHFFFAOYSA-N 7-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HSUHDULGUFDBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSDCZNVQZLXSAI-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-ethoxyphenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1COC1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C HSDCZNVQZLXSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INEYLWVAXOPMGJ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-3,8-dimethyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C2C(=O)C(C)=C(N3CCOCC3)OC2=C1C INEYLWVAXOPMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MALHEQSGVSDIRM-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C MALHEQSGVSDIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQPKPBAXJUYWHH-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(diethylamino)ethoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC=1C(OCCN(CC)CC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 YQPKPBAXJUYWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUBZPOZJZSLSFL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(n-ethylanilino)ethoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CCOC(C=1C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 OUBZPOZJZSLSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJAJJLALFGXIJQ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC=1C(OCCN(C(C)C)C(C)C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 OJAJJLALFGXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAIJDPFRNFUTMG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 VAIJDPFRNFUTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSYJRRXIJALDAZ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-morpholin-4-yl-8-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 HSYJRRXIJALDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULTRFFGNTUDFJW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 ULTRFFGNTUDFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBSGRRVOCDIUOP-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-iodo-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound IC=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 GBSGRRVOCDIUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYXLFZFPWICCEJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2CN1CCOCC1 UYXLFZFPWICCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVAFHGNROKLJGO-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 HVAFHGNROKLJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVHCBKPEOVWUEQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 TVHCBKPEOVWUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJLILIWGOBWGLU-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 IJLILIWGOBWGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWSSLJBZRCFZPM-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound OCC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 CWSSLJBZRCFZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXLJPXODNXZXBI-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-ethoxyphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O YXLJPXODNXZXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NENSEKQIBBEJND-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-methylphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O NENSEKQIBBEJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKJKMOZHQDWPMO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 ZKJKMOZHQDWPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDYKOFQVYSLQOD-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-morpholin-4-yl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(CC)=C1OCC1=CC=CC=C1 FDYKOFQVYSLQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTTLDYBBQXGKRN-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound OC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 FTTLDYBBQXGKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIKCOWGZKGNSGL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1N1CCOCC1 XIKCOWGZKGNSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBXVGNWMYAJIGV-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-2-morpholin-4-yl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(I)=C1OCC1=CC=CC=C1 BBXVGNWMYAJIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYZNYSMVRFPBRE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(OC1=C2C)=CC(=O)C1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 IYZNYSMVRFPBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LELKEIZHUOTKHQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCCN1CCOCC1 LELKEIZHUOTKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZPPFPUPYKDMGT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-oxopropoxy)chromen-4-one Chemical compound CC=1C(OCC(=O)C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 OZPPFPUPYKDMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVOITCRVIKSUNV-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCCN1CCCCC1 CVOITCRVIKSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKLWXVAQRVXLBX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(3-phenylpropoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCCCC1=CC=CC=C1 VKLWXVAQRVXLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPKBRSZJTNFFSH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(naphthalen-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 DPKBRSZJTNFFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNJIWHPDYWNRBG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=NC=C1 LNJIWHPDYWNRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZUPVBLJSIYWRH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(quinoxalin-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 OZUPVBLJSIYWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAVNJPFVXXAJPB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RAVNJPFVXXAJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMYPEBFYGCAKQT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-phenylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 ZMYPEBFYGCAKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHUSJSSDFKPFTJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 OHUSJSSDFKPFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLXUHKKUWDAYQP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1N(C)CCCC1COC1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C MLXUHKKUWDAYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPZZQGMPYBNZPU-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCN(CC3)C=3C=CC=CC=3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 VPZZQGMPYBNZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNMSMJCMVNQQFQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-piperazin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCNCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 NNMSMJCMVNQQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTHDTKDXAAIYFT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-piperidin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCCCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 NTHDTKDXAAIYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KELIPWBAXFWSMG-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=CC(=O)C3=C(O2)C(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=C4)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1COCCN1C2=CC(=O)C3=C(O2)C(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=C4)OCC5=CC=CC=C5 KELIPWBAXFWSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFTSSMPCROHLBZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC=1C(OC(=O)C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 Chemical compound CC(=O)OC=1C(OC(=O)C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 IFTSSMPCROHLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- YLNHPBWLMQJCMT-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-4-oxochromen-7-yl]carbamic acid Chemical compound CN(C=1OC2=C(C(C1)=O)C=CC(=C2)NC(O)=O)C YLNHPBWLMQJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 2
- KXLGRSATCBNZCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,8-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl)oxyacetate Chemical compound CC=1C(OCC(=O)OC)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 KXLGRSATCBNZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims 2
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WJTOXQVNPZRBLL-UHFFFAOYSA-N 6-[(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=CC=C1OCC1=NN=NN1C1CCCCC1 WJTOXQVNPZRBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 2
- ZEWXXQYARSJHBL-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-8-methyl-4-oxochromen-7-yl]carbamic acid Chemical compound CN(C=1OC2=C(C(C=1)=O)C=CC(=C2C)NC(O)=O)C ZEWXXQYARSJHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 claims 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims 1
- YVNJNLWFEVGFIR-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[[2-(8-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl)oxyacetyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)COC1=C(C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C1)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YVNJNLWFEVGFIR-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 claims 1
- JACSPWLHJBYITG-UHFFFAOYSA-N (8-iodo-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl) acetate Chemical compound IC=1C(OC(=O)C)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 JACSPWLHJBYITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HETVZXOWKGOPTF-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl) benzoate Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 HETVZXOWKGOPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 claims 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFQGALZPMSQQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl)oxy-n-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC(=O)NC1=CC=CC=C1 NFQGALZPMSQQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- FEPWPCJBBOUBEB-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-6-nitrochromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC=1N1CCOCC1 FEPWPCJBBOUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTCUDNJDKCHSMB-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-prop-2-enylchromen-4-one Chemical compound C=CCC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 WTCUDNJDKCHSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZVXJXNOYUINFZ-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-phenylethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C(C)=C(N2CCOCC2)O2)=O)=C2C(C)=C1OCCC1=CC=CC=C1 XZVXJXNOYUINFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIILZBZTBPIJMV-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethyl-2-morpholin-4-yl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 KIILZBZTBPIJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNRKQFHYYNRERJ-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethyl-2-morpholin-4-yl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C(C)=C(N2CCOCC2)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 LNRKQFHYYNRERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDMRUXMNUKHHJJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(Cl)=C1N1CCOCC1 CDMRUXMNUKHHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- UXRLWRLZFJUODG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 UXRLWRLZFJUODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPRZNMWKVAZHQX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound ClC1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 BPRZNMWKVAZHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXCSGRGEPITZSM-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound COC=1C(OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 AXCSGRGEPITZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHFWCILGHKFDMV-UHFFFAOYSA-N 7-(2,2-dimethoxyethoxy)-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC=1C(OCC(OC)OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 YHFWCILGHKFDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYKPUFZAZVAIJO-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclohexylmethoxy)-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1CCCCC1 ZYKPUFZAZVAIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISEBFBDOWIXZHK-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 ISEBFBDOWIXZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIYHQTAVXHZXRS-UHFFFAOYSA-N 8-[(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCC1=NN=NN1C1CCCCC1 FIYHQTAVXHZXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTDLHNORSCYAPL-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O PTDLHNORSCYAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLIPHXNLFSPLNP-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 QLIPHXNLFSPLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQSBDAZBOSVNSL-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(CC)=C1OCCN1CCCCC1 DQSBDAZBOSVNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INSRGIWWNRKMOM-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(CC)=C1OCC1=CC=CN=C1 INSRGIWWNRKMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCVYSCYZXZLTES-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-7-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(CN2CCOCC2)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CN=C1 GCVYSCYZXZLTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCIBMJUPHUDMNE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-oxobutoxy)chromen-4-one Chemical compound CC=1C(OCC(=O)CC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 WCIBMJUPHUDMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNWDPCWPACKYHX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-phenylethynyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 RNWDPCWPACKYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZIQMRPAMVVPAK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 GZIQMRPAMVVPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEFKWXJEQSUPRF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(pyrazin-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(C=CC=2C(C=C(OC=21)N1CCOCC1)=O)OCC1=NC=CN=C1 BEFKWXJEQSUPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBJPDBZCJJMXDF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CN=C1 WBJPDBZCJJMXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLVOUOCNZHDCBY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(quinolin-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 CLVOUOCNZHDCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCGOSAASIOCCBF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-prop-2-enoxychromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC=C)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 NCGOSAASIOCCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBDUHTQKFVMNIF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-(4-phenylpiperidin-1-yl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCC(CC3)C=3C=CC=CC=3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 IBDUHTQKFVMNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAFRQNOQKKWKKB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCN(CC3)C=3N=CC=CC=3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 IAFRQNOQKKWKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims 1
- ZOXUAHBRLTUXFB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N1N=NN=C1COC1=C(C2=C(C(C=C(O2)CN2CCOCC2)=O)C=C1)C Chemical compound C1(CCCCC1)N1N=NN=C1COC1=C(C2=C(C(C=C(O2)CN2CCOCC2)=O)C=C1)C ZOXUAHBRLTUXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVOHJGROLZILJL-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2(COC3=CC=CC=C3C2=O)Br Chemical compound C1COCCN1C2(COC3=CC=CC=C3C2=O)Br WVOHJGROLZILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCZEYVJEFBLLQ-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2(COC3=CC=CC=C3C2=O)N Chemical compound C1COCCN1C2(COC3=CC=CC=C3C2=O)N VZCZEYVJEFBLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDYLISZJHRDEDQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC2=C1C(=O)C(=C(O2)N(C)C)C)NC(=O)O Chemical compound CC1=CC(=CC2=C1C(=O)C(=C(O2)N(C)C)C)NC(=O)O IDYLISZJHRDEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 claims 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 claims 1
- KHDRVSWKJLLLOH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-6-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C=C1C(=O)C=2)=CC=C1OC=2N1CCOCC1 KHDRVSWKJLLLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims 1
- GUZHYKMYBFJOFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-8-yl)oxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 GUZHYKMYBFJOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 15
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- VSZPIIMZVZQSKS-UHFFFAOYSA-N 2-aminochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2OC(N)=CC(=O)C2=C1 VSZPIIMZVZQSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- MEBPQBQIDNSFGQ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)N=C1N1CCOCC1 MEBPQBQIDNSFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- AGCUJYUJMATBHB-UHFFFAOYSA-M 4-(dichloromethylidene)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC(Cl)=[N+]1CCOCC1 AGCUJYUJMATBHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- ADOREHXDLCEYIE-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=CC(=O)C2=C1 ADOREHXDLCEYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DATDNUWMOFEVLI-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(methylsulfanylmethyl)-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound CC1=C2OC(CSC)=CC(=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DATDNUWMOFEVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- KMTLZBUHQPQFAV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1O KMTLZBUHQPQFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYWJKQHYTMODGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(=O)C2=CC=CC=C2O1 OYWJKQHYTMODGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AEUHWQJIDCNHQM-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylmorpholine Chemical compound C#CN1CCOCC1 AEUHWQJIDCNHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000334119 Coturnix japonica Species 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- JQYUQKRFSSSGJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1O JQYUQKRFSSSGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDPGGCADYVWIBK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N1CCOCC1 GDPGGCADYVWIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKINMSHKBLGHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-3-nitrochromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=C1N1CCOCC1 WKINMSHKBLGHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COACEHCJPMNFND-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C=12C(=O)C(Br)=COC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 COACEHCJPMNFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMIFUBGPWJQVMU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,2-trichloroethenyl)morpholine Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)N1CCOCC1 ZMIFUBGPWJQVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXCJDKJJCKPRGQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,8-dimethyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 TXCJDKJJCKPRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXSQQZJWJXKFMK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(N=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 RXSQQZJWJXKFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZMKKLIAJTZNIE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-sulfanylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(S)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 UZMKKLIAJTZNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- RKDJPYDCGRVQPW-UHFFFAOYSA-N (2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-3-yl) acetate Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(OC(=O)C)=C1N1CCOCC1 RKDJPYDCGRVQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNJMZHGONKSIL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-iodo-4-propanoylphenyl) acetate Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(I)=C1O UZNJMZHGONKSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKLQNYRZRYTNT-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-methyl-4-propanoylphenyl) acetate Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(C)=C1O GIKLQNYRZRYTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIZSHZMRAWNSF-UHFFFAOYSA-N (4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C)=C1O ZLIZSHZMRAWNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQKYGBNJIBWJQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=COC2=C1 OQKYGBNJIBWJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCNCC1 PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTYTCIQMRHXMP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1O JHTYTCIQMRHXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJSCDVYCXQGAX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1O VSJSCDVYCXQGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGVUHPMXRYALX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC1=C(O)C(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PWGVUHPMXRYALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGXENROMIJRPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1O GUGXENROMIJRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperazin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJKCJYVIICABH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylpiperazine Chemical compound C1CCC1N1CCNCC1 WJJKCJYVIICABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 2',6'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDUWXMIHHIVXER-UHFFFAOYSA-N 2'-hydroxypropiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1O KDUWXMIHHIVXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAUSZYRGYANTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-8-methyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCN(CC3)C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 OZAUSZYRGYANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCDMXXWYSNAJTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-8-methyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCC(O)CC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 MCDMXXWYSNAJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZJBMBBJGDCJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)chromen-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 IAZJBMBBJGDCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQUWFJGVDNSMH-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-5,6-dimethylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1C JYQUWFJGVDNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEXFFGOWVYANW-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-5,7-dimethoxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1OC ZYEXFFGOWVYANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZIRRYEOCCKBM-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-5-hydroxy-7-methylchromen-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1O IUZIRRYEOCCKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPDVYKFTYAWHS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-5-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1O GXPDVYKFTYAWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVBOZEBPUFOZAG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-6,7-dimethylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(C)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1 AVBOZEBPUFOZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCDDIAVYLBDHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-7-hydroxy-5-methylchromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1C VGCDDIAVYLBDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFXXFYPDWMCPC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-7-hydroxy-6-nitrochromen-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1 OFFXXFYPDWMCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZKEMDICVDVSU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-7-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1 AYZKEMDICVDVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBFAHQMXMZUHB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1 QQBFAHQMXMZUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQGDCTFDQWPP-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=C1 YROQGDCTFDQWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHAVGRNGVHXTA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-7-methoxychromen-4-one Chemical compound O1C(N(C)C)=CC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 KZHAVGRNGVHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAWVNYLMWBWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(N(C)C)=CC(=O)C2=C1 GAAWVNYLMWBWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQZXAZVIOHGGK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-5-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(NCC)=CC(=O)C2=C1O XUQZXAZVIOHGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRNOXSCNBKSTP-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-7-hydroxychromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(NCC)=CC(=O)C2=C1 NFRNOXSCNBKSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHODRBPZICEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2OC(NCC)=CC(=O)C2=C1 BLHODRBPZICEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFARBOCGOAAPH-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-8-methyl-7-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(CI)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 NRFARBOCGOAAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIOFODRRCFFOO-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethylidene)chromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1=CN1CCCCC1 GFIOFODRRCFFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCIIUUHUNJKMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-8-methyl-7-phenylmethoxychromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C=C(O2)N3CCN(CCO)CC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 CTCIIUUHUNJKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUVRSCFRPJNES-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxychromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(O)=C(N)OC2=C1 AMUVRSCFRPJNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJTUGZHBKIKBHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylchromen-4-one Chemical class NC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 OJTUGZHBKIKBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBIKMVMNUNZKR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound NC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 UKBIKMVMNUNZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WRZXTTHIFJBUHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1O WRZXTTHIFJBUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXJUYFRBNHLHV-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]chromen-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(COC=2C(C3=CC=CC=C3OC=2N2CCOCC2)=O)=C1 WYXJUYFRBNHLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDRIRHNCWEIFH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-3-phenacyloxychromen-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COC(C(C1=CC=CC=C1O1)=O)=C1N1CCOCC1 OKDRIRHNCWEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBUSBOEZZBZIT-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(OCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 YIBUSBOEZZBZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZNBGNFRZPXEQ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=CC=1OCC1=CC=CC=N1 PGZNBGNFRZPXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTQYJXWOJCUCW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=CC=1OCC1=CC=CN=C1 BDTQYJXWOJCUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUUAOPYKGPXMM-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(naphthalen-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 AEUUAOPYKGPXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOVNPGDXXKMBA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(pyridin-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound N1(CCOCC1)C=1OC2=C(C(C=1)=O)C=CC=C2OCC1=NC=CC=C1 DAOVNPGDXXKMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWOPIBIKIFENU-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-(pyridin-3-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCC1=CC=CN=C1 XBWOPIBIKIFENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVNHEJLFUNXOW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-[(4-nitrophenyl)methoxy]chromen-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O GFVNHEJLFUNXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBDBJYQILZWJHD-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-8-[(4-phenylmethoxyphenyl)methoxy]chromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1OCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QBDBJYQILZWJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMMTTWYXWUMNJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCNC1 OMMMTTWYXWUMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCLTOHREQXMEU-UHFFFAOYSA-N 2-propanoylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)CC)=CC(=O)C2=C1 HWCLTOHREQXMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLMXOHLNCVJQX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)N=C1N1CCCC1 RQLMXOHLNCVJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUVMJJYJXHXMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(2-hydroxy-6-phenylmethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VIUVMJJYJXHXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGCTYCUCPILJV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)C)=C1N1CCOCC1 AHGCTYCUCPILJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREQEMXTAJXTHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(Br)=C1N1CCOCC1 DREQEMXTAJXTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAQGUNGSWHNBO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7,8-dimethoxychromen-4-one Chemical compound O1C=C(Br)C(=O)C=2C1=C(OC)C(OC)=CC=2 DHAQGUNGSWHNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQIGYNPOESZBDJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(Br)=COC2=C1 IQIGYNPOESZBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGENZJKEBQVJFO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)chromen-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(O)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 PGENZJKEBQVJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGDGDCGCDZCRD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]chromen-4-one Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=C(O)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 MYGDGDCGCDZCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYENNQCVNUFCPU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1N1CCOCC1 GYENNQCVNUFCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQAXSOWIYNYCU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(OC)=C1N1CCOCC1 KCQAXSOWIYNYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGWKZJASAKMQX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1NCCNC1C(O)=O JQGWKZJASAKMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKMXFLLUHQBJV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1.CC1CCCNC1 WIKMXFLLUHQBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSFOQMKGXPWOB-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical class C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1N1CCOCC1 DBSFOQMKGXPWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWUABYASVVAOSY-UHFFFAOYSA-N 4-(dichloromethylidene)morpholin-4-ium Chemical compound ClC(Cl)=[N+]1CCOCC1 HWUABYASVVAOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARKYDWRGJBWJL-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCN(C)CC1 QARKYDWRGJBWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFGIKMFYALJEJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OC=1N1CCOCC1 FGFGIKMFYALJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLALKEJPDLWVHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 KLALKEJPDLWVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLAVUWHKYSMEGS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 VLAVUWHKYSMEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYXOMAZTNMXMY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2OC=1N1CCOCC1 VDYXOMAZTNMXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJMNOSIAGSZBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsalicylic acid Chemical class CC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O HCJMNOSIAGSZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVICHHSJPSLONT-UHFFFAOYSA-N 7-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC(=O)C(C)(C)C)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 GVICHHSJPSLONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXMTWLRDZFHQG-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C FMXMTWLRDZFHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAVVPIAYUVOLR-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-methoxyphenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C(=C3C(C(C=C(O3)N3CCOCC3)=O)=CC=2)C)=C1 ZTAVVPIAYUVOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCDOAOELDWQID-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3,8-dimethyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C(C)=C(N2CCOCC2)O2)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 FFCDOAOELDWQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLGZSBJKRXRMA-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 QRLGZSBJKRXRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCANYAWAQUYML-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GRCANYAWAQUYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCYNOGKLWBPKM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethoxy]-8-methyl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GHCYNOGKLWBPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHERNNOIQYJZCP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(N=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 VHERNNOIQYJZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJIHJLKEHAXQR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-piperidin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCCCC1 JWJIHJLKEHAXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWDLNVJNBSWKE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-morpholin-4-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(N=2)=O)C=1OC=2N1CCOCC1 SPWDLNVJNBSWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPSGRRSUNUULU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-piperidin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCCCC1 MOPSGRRSUNUULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKZXLZQBLNBRZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2N1CCCC1 WJKZXLZQBLNBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFQGZQIRLVUQG-UHFFFAOYSA-N 8-(anilinomethyl)-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1CNC1=CC=CC=C1 TYFQGZQIRLVUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIURUWADRTYFFI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O CIURUWADRTYFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAIKGUFHUBRUBS-UHFFFAOYSA-N 8-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O XAIKGUFHUBRUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUBTTQNUXOTBB-UHFFFAOYSA-N 8-[(3-methoxyphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C3=C(C(C=C(O3)N3CCOCC3)=O)C=CC=2)=C1 OSUBTTQNUXOTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDFUNWTQMICKC-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1COC1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O ILDFUNWTQMICKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIRKXHEGVTPLO-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 USIRKXHEGVTPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHNNNQBNKUPEC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-naphthalen-1-ylethyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(CCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 UBHNNNQBNKUPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFUBRIRHMPJPFG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-(2-naphthalen-2-yl-2-oxoethoxy)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCC(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2N1CCOCC1 CFUBRIRHMPJPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBFOJIXGBYVEK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-morpholin-4-yl-7-[(4-nitrophenyl)methoxy]chromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCOCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YTBFOJIXGBYVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBHDLRVJRDYLU-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-piperidin-1-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(N=2)=O)=C1OC=2N1CCCCC1 MDBHDLRVJRDYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQDEIIPSSFVDC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(N=2)=O)=C1OC=2N1CCCC1 FUQDEIIPSSFVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQQTMUIMKNMOT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-[(4-methylphenyl)methoxy]-2-morpholin-4-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C BAQQTMUIMKNMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNJANVUDXQSBO-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-phenylmethoxy-2-pyrrolidin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)N3CCCC3)=O)=C2C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 ABNJANVUDXQSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- JEDRLLLTVLRNEJ-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=CC(=O)C3=C(O2)C=CC(=C3)C4=C(C=CC=N4)C(=O)N Chemical compound C1COCCN1C2=CC(=O)C3=C(O2)C=CC(=C3)C4=C(C=CC=N4)C(=O)N JEDRLLLTVLRNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUYNCGULMZVTI-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=CC=C1)C(=O)CC(O2)(C#CC3=CC=CC=C3)N4CCOCC4 Chemical compound CC1=C2C(=CC=C1)C(=O)CC(O2)(C#CC3=CC=CC=C3)N4CCOCC4 FCUYNCGULMZVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100025811 Caenorhabditis elegans hch-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004408 Hypobetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N cyano cyanate Chemical compound N#COC#N IBAHLNWTOIHLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000364 effect on atherosclerosis Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDLTBYCZXVKQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O KPDLTBYCZXVKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002078 hyperalphalipoproteinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001160 hypobetalipoproteinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940030627 lipid modifying agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1O BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXGINHDORJVPBW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(8-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-7-yl)oxymethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1COC1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C AXGINHDORJVPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O KJWHRMZKJXOWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000247 oncostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 235000020323 palazzo Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005815 pentoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya: módszerek farmakológiailag hatásos anyagok alkalmazására. A találmány továbbá új vegyületekre, gyógyászati készítményekre és azok előállítási eljárására is vonatkozik.
Emlősállatokban az ateroszklerózis olyan kórforma, amelyre jellemző az ateroszklerotikus plakkok (bevonatok. tömbök) lerakódása az artériák falain. Az ateroszklerózisnak számos különböző alakja és következményei vannak, típusos kórkövetkezményei például: a koszorúérszűkület (angina pectoris), a szívizomin farktus, agyvérzés, valamint az átmeneti agyvérszegénységi rohamok. Az ateroszklerózis egyéb formái a különféle perifériás érmegbetegedések és más iszkémiás (vérelégtelenséggel járó) kóros állapotok (például bél- és vesemegbetegedések).
Az orvostudomány területén jelenleg az a vélemény, hogy az ateroszklerózis egyes kórformái megelőzhetők vagy megfordíthatók. Az ateroszklerózis megelőzésére vagy megfordítására képes hatóanyagokat antiateroszklerotikus hatású vegyületeknek tekintik. Mivel a szérumlipideknek ismert kapcsolata van az aterogenezissel (az aterómák, azaz a plakkok képződésével), azért az ateroszklerózis ellen haló anyagok egy fontos csoportját alkotják a szérumlipid-koncentrációi módosító hatóanyagok. Az aterogenezisben kórokozó szérumlipidek például a koleszterin, a szérum-tngliceridek és a szérum-lipoproteinek,
A szérum-lipoproteineknek legalább három különböző típusát különböztetik meg, ezek: a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL-szérumlipidek), a kis sűrűségű lipoproteinek (LDL-szérumlipidek) és az igen kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL-Iipoproteinek). A HDL anyagokat gyakran alfa-lipoproteineknek, míg az LDL és VLDL anyagokat béta-lipoproteineknek is nevezik. A HDL koncentráció növekedése (hiper-alfa-lipoproteinémiás hatás) feltehetően közvetle ateroszklerózis elleni hatást vált ki. [J. Chron. Dis. 31, 131. (1978)] Ezzel ellentétben a szérum LDL- és a szérum VLDLkoncentrációját csökkentő anyagok (hipo-béta-lipoproteinémiás hatóanyagok) szintén alerogenezis elleni hatással rendelkeznek [M. D. Haust: Adv. Exp. Med. Bioi. 43.. 35 (1974)]. Feltételezik, hogy a szérum-LDL az ateroszklerotikus érfalsérülések egyik kórokozója.
Az antiateroszklerotikus hatás kiértékelésre számos állatmodellt dolgoznak ki. Ezek közül fontosak azok az állatmodellek, amelyek segítségével a hipolipoproteinémiás hatás patkányon és az antiateroszklerotikus hatás a japán fürjön kiértékelhető. Ahipo-béta-lipoproteinémiás hatás vizsgálatára patkánymodellen ismert módszer P. E. Schurr és munkatársai eljárása [,,A hipobéta-lipoproteinémiás hatás széleskörű szkrinelése patkányokon”, Adv. Exp. Med. Bioi. 67.; a következő helyen: Atherosclerotic Drug Discovery, 215-229. old.: Plenum Press (1975)]. Ajapán fúrj modelljét C. E Day és munkatársai írták le [„Szelektált törzsű japán fúrj (Corturnic Corturnix japonica) alkalmazása új antiateroszklerotikus hatású anyagok felfedezése során”, Laboratory Animál Science 27, 817 (1977)].
A 2-amino-kromon (4H-l-benzopirán-4-on) származékai az irodalomból ismertek. Mazzei és munkatársai allergia elleni hatású 2-amino-kromon-származékot közöltek [Farmaco. Ed. Sci. 40, 895 (1985); ugyanott 41, 611 (1986); CA. 106, 18113w[. A 2-amino-kromon-származékok központi idegrendszerre (CNS) kifejtett hatását szintén ismertették. [A. Balbi és munkatársai: ugyanott 37, 582 (1982); A. Ermili és munkatársai: ugyanott 32, 375 és 713 (1977)]. Újabban leírták különböző 2-amino-kromonok nitroszármazékait [A. Balbi és munkatársai: ugyanott 38, 784 (1983); valamint ugyanott 41, 548 (1986)]. 2-Amino-3-hidroxikromon-származékokat közöltek továbbá a 205 913 számú német és az 1 389 186 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban.
A 4 092 416 számú egyesüli államokbeli szabadalmi leírásban (lásd továbbá a 2 555 290 számú német szabadalmi leírást, valamint: CA 87:102383r) különböző benzopiranonszármazékokat közölnek, amelyek allergia elleni hatással rendelkeznek, ilyen például a 2{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil)-5-metoxi4-oxo-4H-l-benzopirán és a 2-( 2-[4-(2-metoxi-fenil)l-piperazinil)-etil(-5-(2-hidroxi-propoxi)-4-oxo-4H1-benzopirán.
Különböző - adott esetben szubsztituált - 2-amino3-fenil-kromon származékokat és 2-amino-3-karboxamidszármazékokat írtak le a 025657 számú japán közrebocsátási iratban, valamint a 259 603 számú japán szabadalmi leírásban; e vegyületeknek onkosztatikus és immunszuppresszív hatásaik vannak.
Benzopirár-alapú Ot-adrenerg gátlókat - amilyen például a 2-(I-piperidinil-meülén)-4H-l-benzopirán-4on - ismertettek az Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539 (1987); CA 109:92718k irodalmi helyen.
A 2-(4-morfolinil)-4H-I-benzopirán-4-onhoz (2. vegyület) szerkezetileg feltételezhetően legközelebb álló ismert vegyület annak 3-hidroxi-, 3-metoxi- és 3-acetil-oxi-analógja [azaz a 2-(4-morfolinil)-3-hidroxi-kromon, 2-<4-morfolinil)-3-metoxi-kromon és a 3(acetiloxi)-2-(4-morfolinil)-kromon, amelyet F. Eiden és munkatársa írt le. lásd; Arch, Pharm. (Weinheim Ger.) 308, 385 (1975) és 2 205 913 számú német szabadalmi leírás; CA 83 (11):96942 w és
CA79( 19):115440s]. AJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (2), 173; CA78(9):58275v közleményben ismertették a
6.7-dimetoxi-2-(4-morfolinil)-kromont; a 3-acetil-2(4-morfolinil)-kromont az Arc. Pharm. 316(1) 34; CA98( 15): 12915 g közleményben írták le.
Továbbá: a 3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4H-l-benzopirán-4-ont és a 3-hidroxi-2-(4-metil1-piperazinil )-4H-l-benzopirán-4-ont (Arch. Pharm. 308, 385, CA83(ll):96942w, az 5,8-dimetoxi-2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-ont (J. Heterocycl. Chem. 18, 679; CA95(17):150348s is leírtak.
J. R. Bantick és munkatársa ismertette a 2-aminokromon-származékok szintézisét a megfelelő 2-szulfonil- és 2-szulíinil-származékokból. [J. Heterocycl. Chem. 18. 679 (1981)]. Ugyanebben a közleményben ismertették számos 2-amino-kromon-hidrokloridjának és szulfátjának előállítását is.
Mazzei és munkatársai [Eur. J. Med. Chem. 23, 237 (1988) CA110: 75246h] egyes 2-(dialkil-amino)-kro2
HU 211 339 A9 monok trombocitahalmozódást gátló (antitrombotikus) hatását közölték. Ilyen származékok például a 2-(dietilamino)-5,6-dimetil-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietilamino)-6,7-dimetil-4H-l -benzopirán-4-on, 2-(dietilamino)-7-hidroxi-5-metil-4H-1 -benzopirán-4-on, 2(dietil-amino)-5-hidroxi-7-metil-4H-1 -benzopirán-4on, 2-(dietil-amino)-6-klór-8-izopropil-4H-1 -benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5,7-dimetoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(etil-amino)-5-hidroxi-4H-1 -benzopirán-4on, 2-(etil-amino)-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2(dietil-amino)-7-hidroxi-6-nitro-4H-l-benzopirán-4on, 2-(dietil-amino>4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dimetilamino)-7-metoxi-4H-1 -benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-( 1 -pirrolidinil )-7-metoxi-4H-1 -benzopirán-4-on, 2-( 1 -piperidinil)7-metoxi-4H-1 -benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-7hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(l-piperidinil)-7-hidroxi-4H- l-benzopirán-4-on, 2-(etil-amino)-7-metoxi4H-1 -benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5-hidroxi-4H1 -benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5-metil-8-izopropil-4H-l-benzopirán-4-on és a 2-(dietil-amino)-3-(4morfolino-metil)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on.
J. M. Tronchet és munkatársai ismertették egy inamin alkalmazását 2-amino-kromon-származékok szintézisében [Helv. Chim. Acta 59, 941 (1976)]; e közleményükben a 2-amino-3-glikozil-kromont írták le.
A 2-amino-l,3-benzoxazin-4-on származékai szintén ismertek az irodalomban. Konkrétan ismertették a
2-morfolinil-4H-1.3-benzoxazin-4-on-t (98. sz. vegyület) és a 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin4-on-t (84. sz. vegyület) a 6,412,966 számú holland közrebocsátási iratban (lásd a 3 491 092 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírási is), valamint E. Grigat és munkatársai folyóirat-közleményben [Chem. Bér. 97, 3036(1964)]
A Sankyo-cég szabadalmi bejelentést tett 2-amino1.3- benzoxazin-4-on származékokra és azok fungicid és fájdalomcsillapító hatására vonatkozóan (Japan Tokkyo Koho 79 20, 503; CA91; 157755b, Japan Kokai, 72, 17,781; CA 77.140107e). Ezek a szabadalmak úgy látszik - magukban foglalják a 2-(4-morfolinil)4H-l,3-benzoxazin-4-on-t (98. sz. vegyület) és a 6,7szubsztituált 2-(4-morfolinil)-analógokat is, amelyek szintén rendelkeznek a fentebb említett hatásokkal.
Kokéi és munkatársai közölték 2-(dialkil-amino)1.3- benzoxazin-4-on-származékok szintézisét [Tetr. Letters 3837 (1984)].
Palazzo és Giannola ismertették 2-N-alkil- és 2-Naril-l,3-benzoxazin-4-on származékok előállítását [Atti. Acad. Sci. Lett. Arti Palermo, Parte 1, 34, 83 (1976)].
H. Brunetti és munkatársa 2-benzamidino-l,3-benzoxazin-4-on szintézisét írta le [Helv. Chim. Acta 55, 1566(1972)].
A találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozókkal együtt antiateroszklerotikus hatású szerként alkalmazható. Ezenfelül egyes (I) általános képletű vegyületek a sejtburjánzást és/vagy trombocitaaggregációt gátolják.
A találmány szerinti vegyületek a 2-(4-morfolinil)8-[(1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il)-oxi]-4H-1 -benzopirán-4on vagy 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on vagy az (I) általános képletű vegyülettel jellemezhető vegyületek, a képletben
X jelentése N vagy CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NHj-csoportot) vagy halogénatomot jelent;
ha X jelentése CZ általános képletű csoport, akkor
Y jelentése; -(CH2)„NR9R|o általános képletű csoport, amelyben
R9 és R)0 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R9 és R10 közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, (d) -(CH2)n-fenilcsoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénalomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil) csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált; (e) -(CH2)n-piridil-csoport; vagy (f) R9 és Rlo azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot alkotnak, amely lehet:
(aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-,
1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénaomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolincsoport;
(cc) 3-amino-1 -pirrolidin-csoport;
(dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, CH2OH vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, -(CH2),OH, -CO2H, -CO2CHj, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;
(ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy Ι-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-, 4-(3-6 szénalomos cikloalkil)-1-piperazin-csoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-,
HU 211 339 A9
-CH2OH, -COjH, -CO2CH3, vagy -CO2CH2CH, csoporttal vagy halogénalommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazoldin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav. p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin, l-(3-hidroxi)pirrolidin-, nipekotamiő-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; és
R5, Rj, R7 és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, triflour-metilvagy -CO2(1—4 szénatomos alkilj-csoporftal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)„-naftil-, -(CH2)n-piridil-, -(CH2)pNR9R10 általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-. hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -O-CH2CH=CH2 csoport; C=C-fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(1—í szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -O(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O(CH2)pNR9R]0 általános képletű csoport; -OCH2CH(OCH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR,5 általános képletű csoport, amelyen RL5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. -(CH2)n-fenilcsoport - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-. trifluor-metil- vagy -CO2 1—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet. valamint R|5 jelentése -<CH2)n-l-piridil- vagy -(CH-)p-piperidil-csoport is lehet; -(CH,)nC(O)(CH2)„R9, HCH,)nC(O)O-(CH2)pR9.
(CH2)„C(O)O-(CHj)pNR9Rl0. -(CH2)nC(O)O(CH2)„NR9R]0 általános képletű csoport; nitrocsoport;' -O-(CH2)„C(O)-(CH2)pR9. -O(CHrínC(O)O-(CH,)nNR9R10.-NR9R,0. -N(R9)CH2)nC(OHCH2)nRI0, -N(R,)(CH2)„C(O)O-(CH2)„C(O)-(CH2)n -NR9R10 általános képletű csoport; -0-(CH2)n-fenil-csoport. ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénalomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; O-(CH2)n-piridin-, O(CH2)nC(O)(CH2)„-piridin-, -O(CH2)nC(O)O-(CH2)n-piridin-, -O(CH2)n CjOl-NfRiiXCHJn-piridin-csoport; -O(CH2)1,-kinoxalinil-, O-(CH2)n-kínolin-, -O(CH2)„-pirazin-csoport, - 0-(CH2)„-naftil-, -O(CH2)„C(O)-(CH2)n-naftil-, -O-(CH2)nC(O)O(CHJp-naftil-, -Ó-(CH2)„C(O)NR9-(CH2)„-naftilcsoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport;
~-(CH2)q-0H, -(CH2)qOC(O)R9, -(CH2)qOC(O)NR9Rl0 általános képletű csoport; (1-ciklohexil-lHtetrazol-5-il)-( 1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il]-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport; [l-fenil-lH-tetrazol-il)-(l-4 szénatomos alkoxi-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, irifluor-metilvagy -CO2 (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-1 H-tetrazol-5-íl>-( 1—4 szénatomos alkoxij-csoport; [l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il[(1—4 szénatomos alkoxij-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (Π) általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése metil- vagy karboxil-csoport, R” jelentése hidrogénatom, és R’” jelentése benzil-csoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített lehet és a fenoxicsoport viszont adott esetben egy, két vagy három hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet;
1- 5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)nCO2H, -CH2SH, -SH2SCHj képletű csoport; imidazolinilmetilén-, indolinil-metilén-csoport; CH3CH(OH)-, -CH20H képletű csoport; adott esetben védett formában lévő H2N(CH2)4 - vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)3 - képletű csoport;
azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a
-<CH2)„-morfoliniI-csoporttól eltérő, akkor az R5 Rj, R7 és Rg közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoportlól, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-. NH2 és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamim azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a
6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
7.8- bisz (3-trifluor-metil)-fenil-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
N-ciklohexil-2-(|8-metil-2-(4-morfolini))-4-oxo-4H-lbenzopirán-7-il]-oxi}-acetamidtól.
2- ( [8-metil-2-(4-morfoliml)-4-oxo-4H-l-benzopirán7-il]-oxi)-N-fenil-acetamidlól,
6- [( 1 -ciklohexil- ΙΗ-te trazol-5-il)-metoxi]-2-(4-morfo1 inil )-4H-1 -benzopirán-4-ontól,
2-{[8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán7- il ]-4H-1 -benzopirán-7-ill-oxi} -N-(-1 -fenil-etil )-acetamidtól eltérő;
valamint azzal a további megkötései, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a
2-(dimetil-aminc>)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7il-karbaminsav-dimetil-észtertől; (dimetil-amino)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől és
2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;
ha X jelentése N, akkor,
Y jelentése: -NR9Rl0 általános képletű csoport, amelyben R9 és Rlo azonosak, vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R9 és R|0 közül legalább az egyiknek a jelen4
HU 211 339 A9 lése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy COj(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (e) -{CH2)n-piridil-csoport, vagy (f) R9 és Rlo azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos aminocsoportot alkotnak, amely lehet (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolincsoport;
(cc) 3-amino- 1-pirrolidin-csoport;
(dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénalomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -CH2OH vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1 -pirrolidin-csoport;
(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, -(CH2)qOH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatomos 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet - szubsztituált 1-piperidin-csoport;
(ff) Ι-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil1-piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, vagy -CO2CH2CH3 csoporttal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; és (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazino-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homo-piperazin-, 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofurfuril-amino-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazol-csoport; és
R5, 1%, R7 és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos akii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)„-naftil-, (CH2)„-piridil-, -(CH2)qNR9R10 általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehel; -CH2CH=CH2, -ch=ch-ch3, -O-CH2CH=CH2 csoport; -CsC-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -O(CH2)p-(N-metil-3-piperidil)-, -O(CH2)pNR9R10 általános képletű csoport; -OCH2CH(OCH3)2 csoport; -0-(CH2)pOR1j általános képletű csoport, amelyben R15 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)„-fenilcsoport - ahol a fenil-csoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehel, valamint R|S jelentése -(CH2)„-l-piridilvagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport is lehet; (CH2)„C(O)-<CH2)„R9, -fCH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)„C(O)O-(CH2)pNR9R|0, -(CH2)nC(O)(CH2)„NR9R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -0-<CH2)„C(0HCH2)pR9, -O~(CH2)oC(O)(CH2)pR9,-O-(CH2)„C(OHCH2)„NR9R,0> -NR9R10, -N(R9)(CH2)n-C-(OHCH2)nR,o, -N(R9HCH2)nC(OHCH2)„R10, -N(R9)(CCH2)„C(0)-(CH2)n-NR9R|o általános képletű csoport; -O-(CH2)n-feniI-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-O(CH2)„piridin-, -O(CH2)n-C(O)-(CH2)„-piridin-, -O(CH2)„C(O)O-(CH2)n-piridin-, O-(CH2)n-C(O)NfR^fCHjVpiridin-csoport; -O-{CH2)I)-kinoxalin-, -O-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)„-pirazin-csoport; -O-(CH2)n-kinoxalin-, -O-{CH2)„-kinolin-, -0-fCH2)„-pirazin-csoport; -C-fCH2)n-naftil-, O(CH2)„C(OHCH2)11-naftil-, -O(CH2)„C(O)O-(CH2)n-naftil-, -O-fCH^CfOjNR^CHA-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2)q-OH, -(CH2)qOC(O)R9,
-(CH2)qOC(O)-NR9Rl0 általános képletű csoport; (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il]-( 1-4 szénatomos alkoxij-csoport, [1-fenillH-tetrazol-il]-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-lH-tetrazol-5-il)-( 1—4 szénatomos alkoxij-csoport; [l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol5-il]- (1-4 szénatomos alkoxij-csoport; 1-4 széantomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése metil- vagy karboxi-csoport, R” jelentése hidrogénatom, és R’” jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott
HU 211 339 A9 esetben egy, két vagy három halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített lehet, és a fenoxicsoport viszont adott esetben egy, két vagy három hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)„-CO2H, -ch2sh, -ch2sch3 képletű csoport; imidazolinil-metilén-, indolinilmetilén-csoport; CH3CH(OH)-, -CH2OH képletű csoport; adott esetben védett formában lévő H2N(CH2)„— vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)3. képletű csoport;
n értéke 0, 1,2,3,4 vagy 5, előnyösen 0 vagy 1; p értéke 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 2 vagy 3; q értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 1 vagy 2.
X előnyösen olyan CZ csoportot jelent, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénalom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.
Ha X jelentése CZ általános képletű csoport, akkor Y előnyös jelentése: -(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport. ahol R9 és Rl0 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos aminocsoportot is alkothatnak, amely lehet: (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal. 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolincsoport;
(cc) 3-amino-1-pirrolidin-csoport;
(dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, -CH2OH vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-. -(CH,)qOH. -CO2H, -CO2CH3, -COjCHjCHj csoporttal vagy fenilcsoporttal ahol a fenilcsoport adott esetben egy. két vagy három halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet - szubsztituált 1-piperidincsoport; és (ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil1-piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy. két vagy három 1—4 szénalomos alkil-. 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy 4-piridil-l-piperazin-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénalomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, -CH2OH, -CO,H, -CO,CH3 vagy -CO2CH2CH3 csoporttal szubsztituálva lehet.
Ha X olyan CZ általános képletű csoportot jelent, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport (legelőnyösebben hidrogénatom), akkor Y még előnyösebb jelentése olyan -(CH2)„NR9R,0 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1 (legelőnyösebben 1), és R9 valamint Rlo azzal a nitro- .
génatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (aa) morfolincsoportot (előnyösen 4-morfolin-csoportot) képeznek, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, és a fenilcsoport önmagában is adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített lehet;
és R5.R6.R7 és R8 közül előnyösen legalább az egyiknek a jelentése: -(CH2)p-fenilcsoporl, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet: -(CH2)„-naftil-, -(CH2)„-piridil-, -(CHjjp-NRTio általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy. két vagy három halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, CH=CHCH3, -O-CH,-CH=CH2 képletű csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy —CO2( 1 —4 szénatomos alkil (-csoporttal szubsztituálva lehet; -O(CH2)p(N-metil-3-piperidin), -O(CH2)p-NR9R]0 általános képletű csoport; -O-CH2CH(OCH3)2 képletű csoport; -O(CH2)pOR|s általános képletű csoport, ahol R)5 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, -(CH2)„-fenil-csoport - amelyben a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—1 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluormetil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil )-csoporttal szubsztituálva lehet - vagy -(CH2)n-1-piridil- vagy -(CH2)p-1 -piperidil-csoport; -(CH2)nC(O)(CH2)„R9- -(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)„
C(O)O-(CHjpNR,Rl0, -(CH2)„C(O)(CH2)raNR9Rl0, NO,, -O-(CH2)nC(O) -fCH2)pR9, -O-(CH2)„C(O)O-(CH,)pR9, -O-(CH,)„C(O)(CH2)„NR9R|0 általános képletű csoport, -NíRpHCH^QOHCHJpRk,, -NO^XCH^CfOX)(CH2)nNR10, -N(R9HCH2)nC(OHCH2)I,NR9R10 általános képletű csoport, -O-(CH,)n-fenil általános képletű csoport; ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-. 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy —CO2(1—4 szénatomos alkil )-csoporttal szubsztituálva lehet: -O-(CH2)n-piridin-, -O(CH2)„C(O)-(CH2)n-piridin, -O-(CH2)nC(O)-O-(CH2)n-piridin-, -O-(CH2)nC(O)NR^íCHjn-piridin-csoport; -O-(CH2)n-kinoxalin-, -O-(CH,)n-kinolin-, -O-(CH2)n-pirazin-csoport; -O(CH2)„-naftil-. -O-(CH2)n, QOjCHCHjVnaftil-, -0(CH2)nC(O)O-(CH2)n-naflil-, -0-(CH2)nC(0)-N(R9)-(CH2)n-naftil-csoport;
-(CHJpOH. -(CH,)p-, OC(O)R9-, (CH2)qOC(O)NR9R|0 általános képletű csoport; (1-ciklohexil-1H6
HU 211 339 A9 tetrazol-5-il)-( 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil-lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxi-csoport, (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint (1-piridil-lH-tetrazol-5-il—(1—4 szénatomos alkoxi-csoport; [l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxi-csoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Még előnyösebb, ha:
(i) Rj, R^, R7 és R8 jelentése hidrogénatom; vagy (ii) R5, Rg, Rg hidrogénatomot jelent, és R7 jelentése
-0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szbusztituálva lehet; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, kél vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy -4CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy (iii) R5 és R6 hidrogénatomot jelent; R8 jelentése: hidrgén- vagy halogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R7 jelentése: -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, l^t szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridilcsoport, ahol a piridil-rész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-naftil- vagy -(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)p-piridil-csoport, ahol a piridil-rész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)p(l-piperidil)-(CH2)p(l-pinOlidinil)- vagy (1-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il-( 1-4 szénatomos alkoxij-csoport; vagy (iv) Rj, R7 és Rg hidrogénatomotjelent, és R6 jelentése -NH-C(O)-O-CH2-feni l-csoport.
X előnyösebb jelentése CH csoport.
Y legelőnyösebb jelentése 4-morfolinil-csoport.
Rg előnyösen hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot, még előnyösebben hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Mindezek alapján a jelen találmány olyan új 2-amino-4H-l-benzopirán-4-on-származékokra és 2-(aminoalkil)-4H-l-benzopirán-4-on-származékokra, amelyek (I) általános képletében X jelentése CZ általános képletű csoport, valamint e vegyületek ateroszklerózis elleni alkalmazására vonatkozik; továbbá kiterjed az ismert (I) általános képletű vegyületek - így az (IB) általános képletű 2-amino-l,3-benzoxazin-4-on-származékok ateroszklerózis elleni alkalmazására is.
A fentieknek megfelelően a jelen talámány új, (I) általános képletű 2-amino-4H-l-benzopirán-4-onokra és 2(amino-alkil)-4H-l-benzopirán-4-onokra, a képletben X jelentése CZ általános képletű csoport, valamint a fenti vegyületek és ismert (I) általános képletű vegyületek, ezen belül az (IB) általános képletű 2-amino-l,3-benzoxazin-4onok ateroszklerózis elleni alkalmazására vonatkozik.
A különféle szénhidrogéntartalmú molekularészek szénatomszámát a molekularészben minimálisan és maximálisan jelenlevő szénatomszám feltüntetésével adjuk meg, például egy „i-j szénatomos” kifejezés arra utal, hogy a szénatomok száma i és j között változhat, a határokat is beleértve, fgy az 1-3 szénatomos alkilcsoport meghatározás olyan alkilcsoportra, amelyben a szénatomok száma 1 és 3 közötti, a határokat is beleértve, vagy metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportra utal.
E leírásban az „1—4 szénatomos alkilcsoport” metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportok, valamint ezek összes izomer alakját jelenti. Hasonlóképpen az „1-6 szénatomos alkilcsoport” metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoportok, valamint ezek összes izomer formáját jelenti.
A „karbaminsav-dimetil-észter” jelentése -OC(O)-N(CH3)2 csoport.
A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az 1-8 szénatomos alkil-tio-metil-csoportokra példaként a metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, propil-tio-metil-, butil-tio-metil-, pentil-tio-metil-, hexil-tio-metilés heptil-tio-metil-csoportot, valamint ezek izomer alakjait említjük.
Az 1-8 szénatomos alkoxi-metil-csoportok példáiként a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, butoxi-metil-, pentoxi-metil-, hexil-oxi-metil- és heptiloxi-metil-csoportokat, valamint ezek izomer alakjait nevezzük meg.
Az alábbiakban példákat adunk meg olyan heterociklusos aminokra amelyekből az -NR9R10 általános képletű csoportok származtathatók.
Ilyen aminok:
4-morfolin,
4-fenil-l-piperazin,
4-(2-piridil)-4-morfolin,
2,6-dimetil-4-morfolin,
-pirrolidin,
4-metil-1-piperazin,
1- piperidin,
4-fenil-l-piperidin, tiazoli din,
3-piperidin-metanol,
2- piperidin-metanol, pipekolinsav,
3- piperidin-etanol,
2-piperidin-etanol,
-piperazin-propanol, p-piperazino-acetofenon,
4- fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin,
HU 211 339 A9
4-fenil-piperidin.
prolin,
-3-hidroxi-pirrolidin, tetrahidrofuril-amin, pirrolidin-metanol,
3-pirrolin, tiazolidin-4-karbonsav, tiomorfolin, nipekotinsav-amid,
2- metil-piperidin,
3- metil-piperidin4- metil-piperidin,
N-metil-piperazin,
I -metil-homopiperazin,
1- acetil-piperazin,
N-(etoxi-karbonil)-piperazin,
3-metil-piperazin-2-karbonsav,
2- metil-piperazin,
3.3.5.6- tetrameti l-piperazi n,
1.4- dimetil-piperazin.
2.6- dimetil-piperazin,
-fenil-2-metil-pi perazin.
1-{1 -fenil-etil)-piperazin. l-(2-pirazinil)-piperazin,
-ciklopropil-piperazin,
1-ciklobutil-piperazin.
1.2.3.4- tetrahidroizokinolin, imidazol. homopiperidin.
valamint a fenti aminok gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai.
Az -0-(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-csoportokra példa a [2-(N-metil-3-piperidil)-etil]-oxi-csoporl, [3(N-metil-3-piperidil)-propil]-oxi és [4-(N-metil-3-piperidil-butil]-oxi-csoport.
Az -CHCHíJpNRsRio általános képletű csoport példái: a [2-(l-piperidil)-etil]-oxi-, [2-(4-morfolinil)-etil]oxi-, [2-(]-pirrolidinil )-eiil)-oxi-, [3-(N-melil-piperazinil)-propil]-oxi-. [4-(N-etil-N-fenil-amino)-butil]-oxi-, [5(dietil-amino)-pentil]-oxi-. [2-(4-benzil-piperazinil)-etil]oxi- és [3-(N,N-diizopropil-amino)-propil]-oxi-csoport.
Az -O-(CH2)pOR15 általános képletű csoport például: a (2-metoxi-etil)-oxi-, (3-butoxi-propil)-oxi-. (4fenoxi-butil)-oxi-, (2-benzil-oxi-ctil)-oxi-, {2-[2-(l-piperidil)-etoxi]-etil}-oxi- és [3-(3-pikolil-metoxi)-propil]-oxi-csoport.
A -(CH3)n-piridil-csoport példái: a 2-piridil-, 3-piridil-metil- és 4-piridil-etil-csoporl.
A-(CH2)„-piperidil-csoport példái: az 1-piperidil-. Ι-piperidil-metil-, 2-(1-piperidil)-etil- és a 3-( 1 -piperidil)-propil-csoport.
A-(CH2)qNR9R|0 általános képletű csoportokra példa az (1 -piperidil (-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, 3-(l -pirrolidinil)-propil- és a 4-(l-piperazinil)-butil-csoport.
A -CCH2)nC(O)-(CH2)nR9 általános képletű csoportokra példa az acetil-, acetil-metil-, metil-acetil-metil-, metil-acetil-etil-, fenil-acetil-, fenil-acetil-metil-, 2-(fcnil-acetil)-etil-. 2-piridil-acetil-, 3-piridil-acetilmetil-, 3-(lerc-butil-acetil)-propil- és 4-(etil-acetil)-butil-csoport.
-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9 általános képletű csoport például a metoxi-karbonil-, (metoxi-karbonil)-metil-,
2- (metoxi-karbonil)-etil-, benzil-oxi-karbonil-, (benziloxi-karbonil)-metil-, 2-(3-piridil-metoxi-karbbonil)etil-, etoxi-karbonil-metil- és 3-(propoxi-karbonil)-propoxi-csoport.
A -CH2)„C(O)O-(CH2)pNR9R1() általános képletű csoport például a -C(0)O-CH2)2N(etil)2, -(CH2)C(O)O-(CH2)2N(CH3)(fenil, -(CH2)3C(O)O(CH2)3( 1 -pirrolidin), -(CH2)3C(O)O-(CH2)2( 1 -piperidin- és -(CH2)C(O)0-(CH2)2(4-morfolin)-csoport.
A -(CH2)„C(O)-CH2)nNR9Ri0 általános képletű csoportokra példa a -(CH2)C(O)-(CH2)N(etil)2, -(CH2),2C(O)-(CH2)2N-(mefil)(fenil), -C(OX 1 -pirrolidin), -(CH2)2C(O)-(CH2)3(1-piperidin) és -(CH2)3C(0)-<CH2)(4-morfolin)-csoport.
Az -O-(CH2)„C(0)-(CH2)pR9 általános képletű csoportra példa az -O-(CH2)C(O)-(CH2)(CH3), -OC(OHCH2)2(CH3), -O-(CH2)3C(OHCH2)-fenil-, O-(CH2)(CH,). -O-(CH2)2C(OHCH2)3(2-piridin), O-(CH2)C(O)-(CH2)2-(3-piridin) és -CMCH2)4C(O)(CH2)4(terc-butil) csoport.
-O-(CHi)nC(O)O-(CH2)pR9 általános képletű csoport például az -O-(CH2)C(O)O-(CH2)(CH3), -OC(0)O-(CH2)2(CH3), -O-(CH2)2C(O)O-(CH2)5(fenil) és-0-(CH2)3C(0)0-(CH2)2-(3-piridin)-csoport.
Az -O-(CH2)„C(O)-(CH2)„NR9R|0 általános képletű csoportra példa az -O-(CH2)C(O)-(CH2)N(CH3)2, -O-C(O)-(CH;)< 1-pirrolidin), -O-(CH2)C(O)-(1-piperidin)- és -O~(CH2)2C(O)-(CH2)(1 -N-metil-piperazin), valamint az -0-(CH2)2C(OHCH2)2(4-morfolin), -O-(CH2)C(O)-fCH2)3(ciklohexil-amin), -O(CH2)2C(O)-{CH2)3(terc-buül-amin), -O-(CH2)C(O)(CH2)2( 1 -fenil-etil-amin), -O-(CH2)-C(O)(CH2)2(anilin), -O-(CH2)C(O)-(CH2)-(L-fenil-alanin-etil-észter) és -O-(CH2)2C(O)-(CH2)3(3-piridil-amin)-csoport.
Az -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)„R|o általános képletű csoportra példa az -N(CH3)(O)(CH3), -NH(CH2)2C(O)-(CH2)(fenil),_NH(CH2)C(O)-(CH2')2(
3- piridin) és -N(CH3)(CH2)3C(O)-(CH2)(CH3 csoport.
Az -N(R9HCH,)nC(O)O-(CH2)nR10 általános képletű csoportra példa az -NH-(CH2)-C(C>)O-(CH3), -NH(CH2)2C(O)O-(CH2) (benzil)-, -NH(CH2)2C(O)O-(CH2)(3-piridin) és N-(CH3)(CH2)C(0)0-(CH-,)2(terc-butil)-csoport.
Az -N(R9)(CH2)nC(OHCH2)nNR9R,0 általános képletű csoportra példa az -NH(CH2)C(O)(CH2)N(CH3 >2. -NHC(OHCH2)( 1 -pirrolidin).
-NH(CH2)2C(O H(CH2)2( 1 -piperidin) és
-N(CH3)(CH2)C(0)-(CH2)2(4-morfolin)-csoport.
Az O-(CH2)n(fenil) általános képletű csoportra példa a 2-(4-trifluor-metil-fenil)-etoxi-, 4-klór-fenoxi-, 4-fluorfenil-metoxi-, 3-(4-metoxi-fenil)-propoxi-, 4-(2-metil-4f]uor-fenil)-butoxi-, 2-(2-metoxi-fenil)-etoxi-, (3-metoxifenil)-metoxi-, 4-(metoxi-karbonil)-benzil-oxi-, 2-(3,4diklór-fenil)-etoxi-, 4-etoxi-benzil-oxi-, 3-(4-nitro-fenil)propoxi-, [4-(terc-butil)-fenil]-metoxi-, [4-(benzil-oxi)-fenil]-metoxi- és a 2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etoxi-csoport.
Az -O-(CH2)„-piridin-csoportra példa a 2-piridiloxi-, 3-piridil-metoxi- és 2-(4-piridil)-etoxi-csoport.
HU 211 339 A9
Az -O-(CH2)nC(O)-(CH2)n-piridin csoportra példa az -O-(CH2)C(O)-(CH2)(2-piridin), -O-(CH2)3C(O)(CH2)(3-piridin) és -O-(CH2)2C(O)-(CH2)3(4-piridin)-csoport.
Az -O-(CH2)1,C(O)O-(CH2)11(piridin) általános képletű csoportra példa az -O(CH2)C(CO)O-(CH2)(2piridin), -O(CH2)3-C(O)O-(CH2-()3-piridm) és -O(CH2)2C(O)O-(CH2)3(4-piridin) csoport.
-O(CH2)nC(O)-N(R9)(CH2)piridin általános képletű csoport például az -0(CH2)C(0)-N(CH3)(CH2)(2piridin), -O(CH2)2C(O)-N(CH3)(CH2)(3-piridin) és az -0(CH2)C(0)-N(benzil)(CH2)2(4-piridin)-csoport.
Az -0-(CH2)„-kinoxalini]-csoportra példa a 2-kinoxalinil-oxi-, a 2-kinoxalinil-metoxi és a 2-(2-kinoxalinil)-etoxi-csoport.
Az -O-(CH2)„-kinolil-csoportra példa a 2-kinoliloxi-, 2-kinolil-metoxi- és 2-(2-kinolil)-etoxi-csoport.
Az 0-(CH2)n)-pírazinil-csoportra példa a 2-pirazinil-oxi-, 2-pirazinil-metoxi- és 2-(2-pirazinil)-etoxicsoport.
Az -0-(CH2)n-naftil-csoportra példa az 1-naftiloxi-, 2-naftil-metoxi- és 2-(l-naftil)-etoxi-csoport.
Az O-(CH2)nC(O)-(CH2)n-naftil-csoportra példa az -O-(CH2)-C(O)-(CH2)(l-naftil-, -O-(CH2)2C(O)(CH2)(2-naftil)-, -O-C(O)-<CH2)(1 -naftil)- és O(CH2)2C(0>-(CH2)(2-naftil)-csoport.
Az -0-(CH2)DC(0)0-(CH2)„-naftil-csoportra példa az -O-(CH2)-C(O)O-(CH2)(1 -naftil)-, -O(CH2)2C(O)O-(CH2)(2-naftil)-, O-(CH2)-C(O)0(CH2)(1 -naftil)-, O-(CH2)2C(O)O-(CH2)(2-naftil)-, O-C(O)O-(CH2)(1-naftil)- és 0-(CH,)2C(O)0(CH2)2(2-naftil)-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoportra példa az -O-(CH2)C(O)NH(CH2)(1-naftil)-, -O(CH2)C(O)N(CH3)(CH2)2(2-naftil- és -O(CH2)C(O)N(benzil)(CH2)3( 1 -naftil)-csoport.
-(CH2)q-OH általános képletű csoport például a hidroxi-metil-, hidroxi-etil- és hidroxi-butil-csoport.
(CH2)qOC(O)R9 általános képletű csoport például a (CH2)OC(O)-metil-, (CH2)2OC(O)-etil-.
(CH2)3OC(O)-fenil-, (CH2)4OC(O)(3-piridil)- és (CH2)OC(0)-tiofén-csoport.
A -(CHJqOCfO—NR9R10 általános képletű csoportra példa a -(CH2)OC(O)-N(CH2)2-(CH2)2OC(O)N(etil)2, -(CH2)3OC(O)-(1-pirrolidin). -(CH2)4OC(O)(1-piperidin)- és -(CH2)OC(0)-N-benzil-amin-csoport.
Az (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-négy szénatomos alkoxi)- és [1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol5-il]-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportra példa az (1ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il)-metoxi-, (1 -ciklohexil-1Htetrazol-5-il)-etoxi-, [1-metil-l H-tetrazol-5-il]-metoxi-, [l-(ciklopropil)-lH-tetrazol-5-il]-etoxi, [ 1 -(1 -terc-butil)-lH-teirazol-5-il]-propoxi- és az [l-(ciklopentil)lH-letrazol-5-il]-metoxi-csoport.
Az (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)-( 1-4 szénatomos alkoxi )-csoportra - ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénalomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet - példa az (1-fenil-lH-tetrazol-5il)-metoxi-, (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)-etoxi-, [l-(4-metoxi-fenil)-lH-tetrazol-5-il]-metoxi- és az [l-(4-fluorfenil)-lH-tetrazol-5-il]-etoxi-csoport.
Az (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportra és az [l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il](1-4 szénatomos alkoxi)-csoportra példa az [1-(2-piridil)- 1 H-tetrazol-5-il]-metoxi-, [ 1 -(1-(3-piridil)-1 H-tetrazol-5-il]-etoxi-, [l-(4-piridil)-lH-tetrazol-5-il]-propoxi-, [l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-metoxi- és [1(1 -fenil-etil)-1 H-tetrazol-5-il]-etoxi-csoport.
E találmányi bejelentésnek mind a leíró részében, mind az igénypontjaiban a tercier aminokon és aromás heterociklusos aminokon azok N-oxidjait is értjük.
Gyógyászati szempontból elfogadható sókon olyan sókat értünk, amelyek alkalmasak a találmány szerinti vegyületek adagolására. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok, acetátok, propionátok, laktátok, maleátok, maiatok (almasavas sók), szukcinátok, tartarátok. E sók hidratált alakban is lehetnek.
Valamennyi (I) általános képletű vegyületre jellemző a kifejezett antiaterogén hatás; ennek alapján az (I) általános képletű vegyületek az ateroszklerúzis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
Több vegyület, így a 2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán-4-on (2. vegyület), 2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (98. vegyület), 8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l,3-benzoxazin-4-on (84. vegyület), 2-[l-(4-tiomorfolinil)]-4H-l,3-benzoxazin-4-on (95. vegyület) és a 2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l ,3-benzoxazin-4-on (96. vegyület) csökkentette a koleszterin halmozódását (akkumulációját) a japán fürj „SEA” kísérleti állatmodelljén. Az artéria koleszterinszintjének a csökkenésével együtt a szérum koleszterinszintje is csökkent a 84. és 95. vegyületek hatására, ez a csökkenés azonban nem lépett fel a 2., 98. és 96. vegyületek adagolása után. A 84. vegyület a normál koleszterinémiás japán füij szérum-koleszterin-színtjét is csökkentette. A japán fürj állatmodellt C. E. Day és munkatársai írták le: „Utility of a Selected Line (SEA) of the Japanese Quail (Cotumic Coturnix japonica) fór the Discovery of New Anti-Atherosclerosis Drugs” (Szelektált törzsű (SEA) japán fürj (cotumic Coturnix japonica) alkalmazása új anti-ateroszklerotikus hatóanyagok felfedezése során), Laboratory Animál Science 27, 817 (1977).
Előnyös ateroszklerózis elleni hatással rendelkeznek a 2., 3., 19., 51., 72., 76., 84., 95.. 96., 98., 112.,
139., 163., 164., 171. és 204. számú vegyületek.
Ezen túlmenően különböző (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a sejtburjánzást, s így várható, hogy alkalmazhatók lesznek burjánzással járó betegségek - így a rák, reumás ízületi gyulladás, pszoriázis, tüdőfibrózis, bőrkeményedések, májcirrózis kezelésére, valamint mesterséges protézisek, például artériaprotézisek kedvezőbb alkalmazására. E találmány szerini hatóanyagok felhasználhatók továbbá artériák elzáródásának vagy ismétlődő szűkületeinek megelőzésére vagy kezelésére a hatóanyag utólagos adagolásával például „by-pass” (áthidaló) sebészetben, koszorúerek „by-pass” sebészetében, érplasztikában és más eljárások során, amelyek célja teljesen vagy rész9
HU 211 339 A9 ben elzáródott erek megnyitása; így például artereklómia, lézeres vagy ultrahangos eljárások után, valamint átültetések és trombózis utáni ismétlődő érszűkületek során.
Sejtburjánzást gátló hatásúnak tekintjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a W. J. Plédger és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1977)] állal leírt vizsgálati módszer (teszt) alapján hatásosnak bizonyultak. A találmány szerinti vegyületek közül a sejtburjánzást például az 1-14., 16-17., 19-23., 25-26., 28., 30-34., 36-39., 42., 46-48., 51.,
52.. 54,56., 58-76., 81., 100-103., 105-112, 120-122., 125-133, 135-145., 149., 155., 156., 158-160., 163,
165., 171., 173-180., 183-190., 193-204., 206. és 207. vegyületek gátolják.
Egyes (I) általános képletű vegyületek továbbá az adenozin-difoszfát (röviden: ADP) által előidézett trombocitaaggregációt is gátolják, s így trombózisos betegségek és ezekkel kapcsolatos szövődmények megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók például annak következtében, hogy a trombociták (vérlemezkék) halmozódását vagy a trombociták összetapadását vagy a véralvadást gátolják, vagy éppen megfordítják.
Trombocita-aggregációt gátló hatásúnak tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek G. R. Bőm és munkatársai által leírt tesztmódszer alapján [J. Physiol. 168.. 178 (1963)] hatásosnak bizonyultak. Az ADP-kivállotta trombocita-aggregációt gátolják például a 2., 3., 5.. 6., 9-11., 13., 20-22.. 25.. 26..
28., 31., 32., 34., 36-39., 51-53., 56., 58., 59., 63., 65..
69., 72-76., 80., 100., 102.,104., 106., 107., 109-113.,
115., 116., 118., 120-123., 125-131.. 133., 136-140.,
147., 145., 154-160.. 162-167., 169., 171., 172., 178., 181-188., 192-198. és 207. számú találmány szerinti vegyületek.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket ateroszklerotikus vagy trombózisos betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazzuk, akkor a szisztémás adagolást előnyösen orálisan - a szokásos orális adagolási gyógyszerformák segítségével vagy táplálékkal keverve - végezzük. A találmány szerinti vegyületek azonban szisztémásán más úton is adagolhatok: például végbélen át (rektálisan), hüvelyen át (vaginálisan), szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton is alkalmazhatók.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket érplasztika során alkalmazzuk, akkor a szisztémás adagolás előnyös módja az orális alkalmazás; a szisztémás adagolást azonban más, célszerű úton is végezhetjük.
A kezelésre szoruló betegnek vagy állatnak a hatóanyagot szabályosan ismétlődő dózisokban kell adagolni olyan mennyiségben, amely hatásosan csökkenti a szérum és/vagy artéria koleszterinszintjét, és csökkenti az artéria ateroszklerotikus károsodásának (sérülésének) méretét (ez például angiogrammal, ultrahanggal. NMR színképi eljárással igazolható); vagy gátolja vagy megfordítja a trombociták aggregációját, a trombociták összetapadását vagy a véralvadást; vagy érrel kapcsolatos trauma esetén - amely a „by-pass” transzplantátumok, koszorúér-by-pass műtétek, érplasztika, trombózis utáni ismételt érszűkület és átültetések eljárásaival kapcsolatos artériaelzáródását megelőzi (meggátolja).
A fentebb említett hatásos adagok ismert módszerekkel könnyen meghatározhatók. Eljárhatunk például úgy, hogy kezdetben naponta kis mennyiségű hatóanyagot (például 0,01-200 mg/kg hatóanyagot) adagolunk, majd az adagokat addig növeljük, amíg az a szérum és/vagy artéria koleszterinszintjét kedvezően befolyásolni tudja. Az ilyen adagolási rend során egy (I) általános képletű vegyületet kezdetben a betegnek naponta körülbelül 0,1 mg/kg mennyiségben adagoljuk, majd ezt a dózist naponta körülbelül 200 mg/kg-ig növeljük. Amennyiben a betegen az antiaterogén választ nem tapasztaljuk 200 mg/kg napi adag alkalmazása során, akkor magasabb dózist is alkalmazhatunk olyan méretben, ahogyan ezt a beteg elviseli.
Jóllehet előnyös a betegek szempontjából a napi egyszeri adagolás, egyenletesebb hatóanyag-szérumszintet érhetünk el, ha naponta több ízben (például naponta négy-hat alkalommal) végezzük az adagolást. Ennek megfelelően, ha a hatóanyagot napi négy alkalommal adagoljuk, akkor minden egyes adagolás során a betegnek 50 ml/kg mennyiségű hatóanyagot adagolunk, és ezt a beteg tűrőképességétől függően emelhetjük.
Hasonló adagokat alkalmazunk emlősállatok esetében: például naponta 0,01-200 mg/kg dózist.
Az (I) általános képletű vegyületek, a 2-(4-morfolinil)-8-[(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]-4H-l-benzopirán-4on és a 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[(l-fenil-lH-tetrazol-5il)-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on előállításának különböző módszereit az A)-l) reakcióvázlaton mutatjuk be. E reakcióvázlatokban az X, Y, R5, Rí, R7, Rg, R^ és R10 betűszimbólumok jelentése a fentiekben meghatározott.
Az A) reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy szalicilsav-észtert egy morfolin-inaminnal önmagában, vagy valamilyen szerves oldószerben keverés közben reagáltatunk. Több perc elmúltával a reakcióelegyhez tercier aminbázist - például trietil-amint (rövidítve; TEA) adunk, és a reakcióelegyet egy időn át tovább keverjük. A reakciólennék kristályosítással vagy oszlopkromatográfia útján különíthető el.
A B) reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy orto-hidroxiacetofenon-származékot egy savamidacetállal, például N,N-dimetil-formamid-(dimetil-acetál)-lal reagáltatva vinilóg amidot állítunk elő, majd az utóbbit szerves oldószerben - például kloroformban vagy acetonitrilben - halogénnel (brómmal. klórral, jóddal vagy fluorral) kezelve egy 3-halogén-kromon-származékot alakítunk ki. Ez utóbbi termékből aminokkal - akár oldószer nélkül, akár szerves oldószerben - kapjuk a kívánt
2-amino-kromon-származékot.
A C) reakcióvázlat alapján az (1) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy egy ortohidroxi-acetofenon-származékot bázis jelenlétében szén-diszülfiddal kezelünk, és az így kapott terméket savval kezelve egy 2-merkapto-kromonhoz jutunk. Ez utóbbi merkaptánt a megfelelő aminnal reagáltatva nyerjük a kívánt 2-amino-kromon-származékot.
HU 211 339 A9
A D) reakcióvázlat szerint úgy járunk el, hogy az A), Bl vagy C) reakcióvázlat szerint készült benzil-metoxi-analógot hidrogénezve a benzilcsoportot lehasftjuk, és az így kapott fenolt alkilezzük.
Az E) reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk ki, hogy egy ortohidroxi-acetofenon-számnazékot valamilyen iminumsóval - így például (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal - bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk, az így kapott terméket hidrolizáljuk, majd alkilezéssel jutunk a kívánt végtermékhez.
Az F) reakcióvázlat alapján egy orto-hidroxi-acetofenon-származékot - amely egy (trifluor-metil)-szulfonát-csoportot tartalmaz - valamilyen iminium-sóval, például (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal bórtrifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk, az így kapott terméket hidrolizáljuk, majd alkilezést végrehajtva kapjuk a kívánt 2-amino-kromon-származékot. Ez utóbbit valamilyen palládium-katalizátor - például biszftri-fenilfoszfin-palládium-diklorid- és réz-jodid jelenlétében acetilénvegyülettel kezelve jutunk az acetilénes csoporttal szubsztituált 2-amino-kromon vegyülethez. Az acetiléncsoport hidrogénezésével kapjuk a kívánt végterméket.
Az (I) általános képletű vegyületekhez úgy is eljuthatunk, hogy - amint a G) reakcióvázlat illusztrálja - egy halogénszubsztituenst tartalmazó orto-hidroxi-acetofenon-származékot valamilyen iminiumsóval - például (diklór- metilén J-morfolinium-kloriddal, bór-tifluoridéterát jelenlétében reagáltatunk, az így kapott terméket hidrolizáljuk. majd alkilezést végezve jutunk egy 2-amino-kromon-vegyülethez, amelyet előbb ón-tetraalkillel valamilyen palládiumkatalizátor - például bisz(trifenilfoszfinj-palládium-diklorid - és valamilyen só, például lítium-klorid jelenlétében alkilezünk, s így alkilcsoporttal szubsztituált 2-amino-kromon-szánnazékot kapunk.
Amint a H) reakcióvázlatból látható, az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy a 4-(benziloxi)-2-hidroxi-3-metil-acetofenont előbb nátrium-hidriddel, majd a-(metil-tio)-ecetsav-etil-észterrel, végül savval kezeljük, s így 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(metil-tiometil)-4H-l-benzopirán-4-on-i állítunk elő. Ez utóbbi származékot metil-jodiddal kezelve kapjuk a megfelelő
7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(jód-metil)-4H-l-benzopirún-4 -on származékot, amelyet a megfelelő aminnal kezelve jutunk az (I) általános képletű vegyületekhez.
(I) általános képletű vegyületek úgy is képezhetők, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - például a
7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-lbenzopirán-4-ont - átmeneti fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, s így 7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on-t állítunk elő, amelyet a megfelelő csoporttal alkilezünk, s így jutunk (I) általános képletű vegyületekhez.
A H) reakcióvázlat ételmében (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy valamilyen R5_8 (benzil-oxi)-2-amino-4H-l-benzopirán-4-on vegyületet hidrogénezünk, majd az így kapott fenolt alkilezzük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
J. művelet: 4-etinil-morfolin előállítása
A. lépés: 4-(triklór-acetil)-morfolin előállítása
4,0 ml (45 mmol) morfolin és 50 ml etil-acetát oldatához 40 ml telített kálium-karbonát oldatot adunk, a keveréket jégben hűtjük, és 5,0 ml (45 mmol) triklór-acetilkloridot csepegtetünk hozzá, 20 percig keverjük, utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és sorrendben előbb 20 ml vizes kálium-karbonát-oldattal, utána kétszer 50 ml vízzel, végül 30 ml konyhasóoldattal mossuk, és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot forgóbepárló készülékben (rotavaporban) bepárolva kapjuk a 4-(triklór-acetil)-morfolint, op.: 80-81 'C. Ή-NMR (CDC13, 300 MHz, δ ppm): 3,81-3,76 (m) UV (etanol): 224 (4520)
IR (mull) (poralakban): 2955, 2926, 2859, 1657, 1431,
1270, 1239, 1116, 962, 852, 848, 842, 810, 777 cm’1
MS (tömegszínkép) (m/e viszonylagos intenzitás): 233 (12), 231 (12), 115 (8), 114(100), 86(10),70, (67), (26).42 (20), 28(18), 26 (8)
A C6H8NO2C13 összegképletre számítva (relatív molekulatömege 230, 9621): (talált 230 9629) [nagy feloldású tömegspektrometria (HRMS) alapján]
Elemzés:
számított: C: 31,00, H: 3,47, N: 6,02, Cl 45,75%, talált: C: 31,15, H: 3,43, N: 6,07, Cl 45,88%
B. lépés: 4-(triklór-vinil)-morfolin előállítása
8,3 g (36 mmol) 4-(triklór-acetil)-morfolin toluolos oldatához 9,44 g (36 mmol) trifenil-foszfint adunk, a reakcióelegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot frakcionáltan desztilláljuk vákuumban, s így jutunk a B. lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forráspontja 85-87 °C/2,67 kPa.
C. lépés: 4-etinil-morfolin előállítása
5,50 g (24,5 mmol) 4-(triklór-vinil)-morfolin és 30 ml vízmentes éter oldatát nitrogénatmoszférában -30 ’C-ra hűtjük, lassan 50 ml (75 mmol) 1,5 mólos butil-lítiumot adagolunk hozzá, majd 2 óra alatt az elegy hőmérsékletét 23 'C-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor ismét -30 ’C-ra hűtjük, és 20 ml jéghideg 20%-os ammónium-hidroxidoldatba öntjük. A keverékhez 50 ml étert adunk, és az oldatokat gyorsan elválasztjuk. A szerves fázist 5 cm vastagságú vízmentes kálium-karbonát rétegen át szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga, olajszerű maradékot frakcionáltan desztillálva színtelen olaj alakjában 1,1 g (40%) hozammal kapjuk a 4-etinil-morfolint, amelynek forráspontja 53 C/120 Da.
IR (film): 2970, 2940, 2870, 2137, 1647, 1458, 1382,
1272, 1123 cm·1
Ή-NMR (CDClj, őppm): 3,81,3,12, 2,36.
/. példa
6-Klór-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on (l. vegyület) előállítása
2,00 g (10,7 mmol) 5-klór-szalicilsav-metil-észterhez 1,00 g (9,00 mmol) 4-etinil-morfolint csepegtetünk. Exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyhez
HU 211 339 A9 lehűlése után 1 csepp TEA-t adunk, aminek hatására a folyékony elegy azonnal kristályosodik. E keveréket szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá, az eluáláshoz metilén-klorid és etanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk
I, 07 g (45%) hozammal, op.: 194—195 C.
IR (mull): 2949, 2946, 2869, 2855, 1640, 1615, 1566,
1464, 1450, 1437, 1345, 1246, 1118, 822, 787 cm1. Ή-NMR (CDClj, 200 MHz, δ ppm): 8,11 (d, J = 2,5
Hz, IH); 7,49 (dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz, IH); 7,23 (d, J = 8,7 Hz, IH), 5,49 (s, IH), 3,85-3,82 (m,
4H), 3,53-3,50 (m, 4H),
UV (EtOH) (ε): 217 (31 360), 230 (24 900), 245 vállalak (12 100), 290 vállalak (11 710), 301 (15 810),315(16 070).
Tómegszínkép: ionok m/e (relatív intenzitás) 267 (35), 265 (100), 210 (24), 209 (22), 208 (74), 207 (31), 180 (47), 154, (27), 126 (19), 52 (21)
Relatív molekulatömege nagy feloldásé tömegszínkép (HRSM) alapján C1?H]2NO,Cl-re számítva 265,0506. talált értéke 265,0512.
Elemzés:
számított: C: 58.77. H: 4.55, N: 6,27, Cl 13,34%, talált: C: 58.52, H:4,66; N:5,U: Cl 13,58%.
Az 1. példában leírt általános eljárással kiinduló anyagként a megfelelően szubsztituált szalicilsav-metil-észtert alkalmazva az 5-klór-szalicilsav-metil-észter helyett, és a reakciót - a metil-észter reakcióképességétől függően - oldószer nélkül, metilén-kloridban, toluolban vagy trietil-aminban végezve - állítjuk elő az alábbi vegyületeket (az olvadáspont után zárójelben: az átknstályosításhoz használt oldószer vagy keverék):
2. vegyület: 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op': 160-161 ’C,
4. vegyület: 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on. op.: 160-161 °C (metilén-klorid/etanol),
5. vegyület: 8-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on.op.: 190-191 ’C (metilén-klorid/éter),
6. vegyület: 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on. op.: 164-165 °C (metilén-klorid/éter),
7. vegyület 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 198-199 ’C (metilén-klorid/éter),
8. vegyület: 6-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 166-167 ’C (metilén-klorid/éter),
9. vegyület: 7-metil-2-(4-morfolinil)-4H- 1-benzpirán4-on, op.: 163-164 ’C (metilén-klorid/éter),
10. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 169-170 ‘C (etil-acetát/hexán),
II. vegyület: 6-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 148-149 ’C (etanol/metilén-klorid).
12. vegyület: 7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 173-174 ’C (etanol/hcxán),
13. vegyület: 6-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, op.: 210-212 ’C,
14. vegyület: B-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on. op.: 192-194 C,
15. vegyület: [2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il]-1,1 (dimetil-etil)-karbamál.
16. vegyület: 6-(3-amino-karbonil-piridil)-2-(4-morfolinil )-4H-1 -benzopirán-4-on.
/7. példa
2-(4-Morfolinil)-6-nitm-4H-1 -benz.opirán-4-on (17. vegyület) előállítása
634 mg (3,0 mmol) 5-nitro-szalicilsav-etil-észter és
2,0 ml TEA oldatához hozzáadjuk a morfolin-inamin-vegyületet, és a reakcióelegyet 48 órán át keveijük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és előbb ötször 25 ml vízzel, majd 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk, víz-, mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk, s így 182 mg (22%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 258-259 ’C. Ή-NMR (CDCI,, 300 MHz, δ ppm): 9,05 (d, J = 2,9
Hz, IH), 8,44 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, IH), 7,46 (d, J = 9,3 Hz, IH), 5,69 (s, IH); 3,91-3,86 (m, 4H), 3,61-3,56 (m,4H);
UV (EtOH) 226 (23 700), 234 vállalak (19 000), 282 (17 600), 316 (15 000); LRMS m/e (relatív intenzitás) 277 (28), 276 (100), 261 (38), 219 (80), 218 (53), 191 (38), 172(19),55 (30), 53 (35),41 (31);
IR (mull) 2954, 2924, 2856, 1637, 1627, 1604, 1565, 1447, 1422, 1347. 1253, 1126, 740,638.
Relatív molekulatömege HRMS alapján a
CijH^NjOj összegképlet számítva: 276,0746, talált értéke 276,0742.
Elemzés:
számított: C: 56,52, H: 4,38, N: 10,14% talált: C: 56,32, H: 4,52, N: 10,16%.
19. példa
6-j l(Benzil-oxi)-karbonil]-aminol-2-(4-morfolinil)4H-1 -bent.opuán-4-on (19. vegyület) előállítása
2-Hidroxi-5-(benzil-oxi-karbonil)-amino-benzoesav-metil-észter 1,0 g (3,3 mmol) tömegű mennyiségét 1 ml metilén-kloridban 0 ’C-ra hűtjük, az oldathoz 366 mg inamint adunk, majd néhány csepp TEA-t csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy megsárgul. Az elegyet előbb 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ’C-on (olajiürdőben) 6 órán át melegítjük. Szilárd termék képződik, amelyet metilén-kloriddal hígítunk, és a szilárd csapadékot szűrjük. így 350 mg (19,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek egy mintáját elemzés céljára acetonitrilből átkristályosítjuk, op.: 245-250 ’C.
IR (mull): 3263. 2947. 2925, 2921, 2867, 2854, 1716, 1638, 1623. 1577, 1564, 1558, 1464, 1456, 1453, 1404, 1246, 1231, 1121,731 cm·'.
Ή-NMR (CDCI,, δ ppm) 8,15 (d, IH, J = 2 Hz), 7,95 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,3 (m, 7H), 5,42 (s, IH, vinil), 5,2 (s. 2H), 3,7 (m, 4H), 3,4 (m, 4H);
UV (etanol, Xnm (ε)): 231 (27 520), 246 (34 960), 300 vállalak f]6 300), 307 (17 830) 320 enyhe vállalak (12 800).
Tómegszínkép: ionok m/e (relatív intenzitás) 380 (17), 335 (12), 272 (100), 215 (69), 187 (44), 161 (32), 108 (79). 91 (87), 79 (99), 53 (32), 44 (50).
Elemzés a C)|H20N2O5 összegképlet alapján:
számított: C: 66,31, H: 5,26, N: 7,36%, talált: C: 66.40, H: 5.28, N: 7,30%
HU 211 339 A9
20. példa
8-Metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (20. vegyület) előállítása
A. módszer: 750 mg (4 mmol) 3-metoxi-szalicilsavkloridot 4 ml tetrahidrofuránban (rövidítve: THF) oldva 0 C-ra hűtünk, és 445 mg (4,0 mmol) morfolin-inamin 4 ml THF-val készült oldatát csepegtetjük hozzá hűtés közben. Azonnal fehér csapadék képződik, 20 perc keverés után 0,60 ml (4,5 mmol) TEA-t teszünk a reakcióelegyhez, és a hőmérséklet 23 °C-ra emeljük, majd 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a THF-t vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó, nyers reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az így kapott terméket átkristályosítva 115 mg (12%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 184—186 ’C.
IR 2952, 2925, 2870,2855,1642, 1625,1618,1581, 1575, 1463,1455,1410,1350,1250,1244,1116,773 cm1.
UV (etanol, Xmax (ε)): 212 vállalak (20 710), 236 (25
000), 250 vállalak (12 000), 301 (17 800)
Ή-NMR (CDClj, δ ppm): 7,74 (dd, IH, J = 2 és 8 Hz).
7,27 (t, IH, J = 8 Hz), 7,10 (dd, IH, J = 2 és 8 Hz),
5,52 (s, IH), 3,96 (s, 3H), 3,88 (m, 4H),3,55 (m, 4H). Tómegszínkép: ionok m/e-nél (realtív intenzitás): 261 (100). 204 (63), 203 (19), 176 (27), 122 (33) 77, (26), 55 (26). 57 (32), 43 (37).
Elemzés aC]4H|5NO4 összegképlet alapján: számított: C: 64,35. H: 5,76, N: 5,36%, talál: C: 64,39, H: 5,83, N: 5,74%.
B. módszer: 547 mg (3,0 mmol) 3-metoxi-szalicilsavmetil-észter és 4.0 ml TEA oldatához 400 mg (3,7 mmol) morfolin-inamint adunk, az elegyet 48 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és előbb ötször 20 ml vízzel, majd 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldat bepárlása után 690 mg nyers terméket kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 4% etanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva 160 mg (20%) cím szerinti vegyületet kapunk.
21. példa
3-Amino-3-(4-rnorfoIinil)-4H-]-benzopirán-4-on (21. vegyület) előállítása
A. lépés:
2,00 g (8,00 mmol) 2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán4-on és 12 ml metilén-klorid oldatához 5,00 ml (24 mmol) salétromsavat csepegtetünk 23 ’C hőmérsékleten keverés közben. Két óra eltelte után a reakcióelegyet 60 ’C-ra melegítjük, és 3 csepp kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegy fokozatosan megvörösödik, és barna gáz fejlődik. Mintegy 4 óra múlva a vékonyréteg-kromatogram tanúsága szerint a kiinduló anyag elreagált (a kromatogam kifejlesztését etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük). A reakcióelegyet 30 ml jégre öntjük, és az azonnal kivált sárga, kristályos termékei szűrjük, és jéghideg vízzel mossuk. E nyers terméket 200 ml etilacetátos oldatot előbb kétszer 30 m ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. így 1,44 g (60%) 2-(4morfolinil)-3-nitro-4H-l-benzopirán-4-on-t kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluálószerként etil-acetát alkalmazásával) analitikai üsztaságú terméket kapunk, op.: 206-208 ’C.
IR (mull): 2954,2925,2869,2856,1646,1620,1599,1575, 1487,1445,1435,1422,1369,1341,1325,1116 cm·'
Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 8,23 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, IH), 7,65 (ddd, J = 2,1, 7,3, 10,2 Hz, IH), 7,39 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,62 (m, 4H).
Tómegszínkép m/e-nél (relatív intenzitás): 276 (78), 201 (36), 187 (38), 121 (100), 120 (56), 92 (30),79 (23),77(21),73,(22),42(25). .
UV etanol, (ε): 230 (15 730), 286 (1700), 295 vállalak (14 760), 360 vállalak (1840).
Elemzés a C,3HI2N2O5 összegképlet alapján:
számított: C: 56,52, H: 4,38, N: 10,14%, talált: C: 56,53, H: 4,56, N: 9,79%.
B. lépés:
500 mg 2-(4-morfolinil)-3-nitro-4H-l-benzopirán4-on és 30 ml etil-acetát oldatához nitrogéngáz alatt 100 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, az elegyet 4 órán át Parr-féle hidrogénező készülékben 207 KPa nyomáson hidrogénezzük, majd 1 cm vastagságú celitrétegen szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot „flash” kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 419 mg (94%) hozammal kapjuk a 21. példa cím szerinti vegyületét, op.: 140-141 ’C.
IR (mull): 2954, 2925, 2856, 1621, 1607, 1551, 1466,
1423, 1382, 1277, 1271, 1240, 1115, 952, 762 cm’1
Ή-NMR (CDC13, δ ppm): 8,24 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, IH), 7,60 (ddd, J = 6,8, 6,7, 1,8 Hz, IH), 7,38 (széles d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,91-3,76 (m, 4H), 3,52-3,47 (m, 4H), 3,43 (széles s, 2H).
UV (etanol, (ε)) 212 (19 150), 233 (15 180), 255 vállalak (9900), 300 (3000), 356 (12 100).
Tómegszínkép ionok m/e-nél (relatív intenzitás) 262 (21), 246 (100), 201 (21), 188 (18), 187 (40), 148 (88), 121 (52), 114(21), 70(36),42(17).
Elemzés a C13H]4N2O3 összegképlet alapján:
számított: C: 63,40, H: 5,73, N: 11,38%, talált: C: 63,48, H: 5,84, N: 11,46%
22. példa
3-Klór-2-(4-morfolinit)-4H-l-benzopirán-4-on (22. vegyület) előállítása
2,0 g (8,0 mmol) 2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán4-on és 20 ml metilén-klorid oldatához 23 ’C hőmérsékleten 1,0 ml (8,5 mmol) lerc-butil-hipokloritol csepegtetünk. A reakcióelegy enyhén megmelegszik, és a reakció ezután csaknem pillanatszerűen befejeződik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, és a szerves oldatot előbb kétszer 50 ml vízzel, majd 80 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott színtelen, kristályos terméket etil-acetátból átkristályosítva 1,86 g (91%) cím szerinti terméket kapunk, op: 127-128 ’C.
HU 211 339 A9
IR (mull): 2962, 2923, 2856, 1635, 1612, 1597, 1555,
1562, 1466, 1457, 1325, 1233,1119, 872, 762cm-'. 'H-NMR (200 MHz, CDC13, δ ppm): 8,2 (széles d, J =
7,5 Hz, IH), 7,60 (ddd, J = 9,1, 6,7, 1,7 Hz, IH),
7,36 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,74 (m, 4H).
MS m/e-nél (relatív intenzitás) 267 (33), 266 (15), 265 (100), 231 (15), 230 (98), 209 (16), 207 (45), 120 (27), 110(19)41 (16).
UV (etanol, (ε)): 214 (18 900), 238 (18 160), 300 vállalak (11 530)
Elemzés a C]3H]2NO3C1 összegképlet alapján: számított: C: 58,76, M: 4,55, N: 5,27%;
talált: C: 58,82, H: 4,58, N: 5,37%.
23. példa
3-Bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (23. vegyülei) előállítása
2,0 g (8,0 mmol) 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,6 g (8,2 mmol) N-bróm-szukcinimidel adunk, majd a reakcióelegyet enyhén melegítjük. A vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a kiinduló anyag szinte pillanatszerűen elreagál. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a színtelen maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, előbb négyszer 30 ml vízzel, majd 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. így színtelen kristályok alakjában 2,27 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 145-146 °C.
ÍR (mull): 3337, 3016, 2922, 2871, 2855 1698, 1609,
1585, 1502, 1462, 1378, 1367, 1341, 1303, 1295.
1260. 1234. 996. 812 cm·'
Ή-NMR (CDCl,, δ ppm): 8,22 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz.
IH), 7,63 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,4 Hz, IH), 7,44-7,28 (m, 2H), 3.90-3,84 (m. 4H), 3,76-3,69 (m, 3H). LRMS m/e-nél (relatív intenzitás) 311 (55), 309 (55).
253 (14), 231 (17), 230 (100), 172 (21), 121 (20),
120(15), 110(61),41 (16).
UV (etanol, )w (ε)): 216 (18 400), 238 (18 600), 317 (17 040), HRMS alapján C]3H|2NO3Br-ra számítva: 309.0001.
Elemzés a C13H12NO3Br összegképlet alapján: számítolt: C: 50,34, H: 3,90, N. 4,52%;
talált: C: 50,40, H: 4,05. N: 4,46%.
AB) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
24. példa
7-( Benzil-oxi )-8-nietil-2-(4-morfolinil)-4H-i-benzopirán-4-on (24. vegyület) előállítása
A. lépés: 3-(Dimetil-amino-]-l2-hidmxi-3-metil-4(benzil-oxi)-fenit)-pmpén-1 -on előállítása g (98 mmol) 4-(benzil-oxi)-2-hidioxi-3-metil-acetofenon és 17,9 g (150 mmol) dimetil-formamid-dimetilacetál (rövidítve: DMF-DMA) keverékét 2,75 órán át 95-100 ”C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a reagens feleslegét és a képződött metanolt vákuumban eltávolítjuk. A sötét, szilárd maradékot éterrel 0 ”C hőmérsékleten alaposan eldolgozzuk.
és szűrjük. így sárga, szilárd termékként 19,64 g (64,4%) hozammal jutunk az A. lépés cím szerinti termékéhez. A 9,91 g tömegű anyalúg szintén tartalmaz kívánt terméket, ezt azonban nem izoláljuk. Analitikai tisztaságú mintát úgy készítünk, hogy a fenti terméket etil-acetát és SkellyB oldószerelegyből álkristályosítjuk.
B. lépés: 7-(Benzil-oxi)-3-bmm-8-metil-4H-]-benzopirán-4-on előállítása
19,0 g (61 mmol) előző A. lépésben készített vinilóg amidot kloroformban oldva 0 °C-ra hűtünk, és 5 perc alatt 9,75 g (61 mmol) bróm 50 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és 5 percig erélyesen keverjük, majd a kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 23,1 g nyers terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, s így
15,2 g (66%) hozammal jutunk a B. lépés analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületéhez.
C. lépés: 7-(Benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-]-benzopirán-4-on-előállítása
1,0 g (2,9 mmol) előző B. lépésben előállított 3-brómkromon-származék és 35 ml acetonitril oldatához előbb 371 mg (2.9 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd 0,252 mg (2.9 mmol) morfolint csepegtetünk az elegyhez. A keverést megindítjuk, és a reakcióelegyet 36 órán á visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a szerves maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot előbb vízzel, majd telített konyhasóoldatlal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és éter 2:1 arányú elegyét alkalmazva két íőfrakciót kapunk, ezek közül az első gy 3-amino-szubsztituált terméket tartalmaz.
A második frakció egy gyűrűszűkülést szenvedett termék és a kívánt 2-morfolinil-kromon-származék keveréke. Ezt a keveréket ismét kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használva két frakciót kapunk: a gyorsabban elmozduló frakció tartalmazza a gyűrűszűkülést szenvedett terméket, amelynek mennyisége 211 mg (21%), op.: 171-172 *C.
IR (mull): 2954, 2924, 2867, 2855, 1693, 1632, 1613,
1597, 1260. 1166, 1140, 1108, 1099, 749 cm'1 'H-NMR (200 MHz, CDC13), δ ppm): 7,64 (dd, J =
8,57 Hz. IH), 7,49-7,41 (m, 5H), 6,89 (s, vinil,
IH), 8,84 (d, J = 8,57 Hz, IH), 5,22 (s, 2H), 3,893,84 (m, 4H), 3,79-3,76 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
UV (etanol, XmaA (ε)): 204 (25 300), 205 vállalak (24
500), 252 (8550), 258 (8670), 321 (18 900), 377 (33 100), 391 (29 300).
HMRS alapján C2|H2|NO4-re számítva: 351,1470.
Elemzés a C21H2iNO4 összegképlet alapján: számított: ' H: 6,02, N: 3,99%, talált: C: 71,60, H: 6,15, N: 3,96%.
Az eluálást folytatva kapjuk a kívánt 2-morfolinilkromon-származékot, azaz a 24. példa cím szerinti vegyületét 127 mg (12%) hozammal, op.: 181,5-182,5 C.
]
HU 211 339 A9
ÍR (mull): 2953, 2925, 2864, 2857, 1637, 1612, 1592,
1575, 1413, 1274, 1272, 1251, 1240, 1119, 782 cm'1.
’H-NMR (200 MHz, CDClj, öppm): 8,00 (d, J = 9,1
Hz, IH), 7,47-7,38 (m, 5H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz,
IH), 5,44 (s, IH). 5,19 (s, 2H), 3,89-3,84 (m, 4H),
3,54-3,49 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).
UV (etanol, (ε)): 217 (33 610), 239 (23 660), 291 vállalak (13 980), 312 (26 160), 376 (509).
HRMS alapján C2lH2lNO4-re számítva 351, 1470; talált 351.1464.
Elemzés a C2IH21NO4 összegképlet alapján: számított: C: 71,78, H: 6,02, N: 3,99%, talált: C: 71,79, H: 5,99, N: 3,98%.
25. példa
5- (Benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4on (25. vegyület) előállítása
A. lépés:
6- (Benzil-oxi)-2-hidroxi-acetofenon előállítása
84,48 g (0,55 mmol) 2,6-dihidroxi-acetofenont, 95 g (0,55 mól) benzil-bromidot és 120 g kálium-karbonátot 750 ml acetonhoz adunk, és az így kapott keveréket nitrogéngáz alatt erélyes keverés közben 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A félszilárd, olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk, és 1 N sósavoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A halványsárga, olajszerű maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. így 72,8 g (54,5%) hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét, amelynek egy kis mintáját analitikai célra etil-acetát és Skelly-B oldószerkeverékből átkristályosíljuk.
B. lépés:
3-(Dimetil-ainino)-]-[2-hidmxi-6-(benzil-oxi)-feitilJ-propén-J-on előállítása
15,0 g (62 mmol) 6-(benzil-oxi)-2-hidroxi-acetofenon és 10,71 g (90 mmol) DMF-DMA elegyét nitrogéngáz alatt 2 órán át 100-110 °C-on melegítjük. Néhány perccel azután, hogy a reakcióedényl az olajfürdőbe helyezzük (már 100 °C-tól kezdve), a kezdetben heterogén keverék homogénné válik, és teljesen megsötétül. További néhány perc múlva az oldatból szilárd anyag kiválása kezdődik, és a reakció végén a lombik sárga, kristályos terméket tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a DMF-DMA feleslegét és a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot éter hozzáadása után szűrjük, és levegőn szárítjuk. így tiszta állapotban 15,41 g (83,7%) hozammal jutunk a B. lépés cím szerinti termékéhez. Ennek egy mintáját analitikai célra etil-acetátból átkristályosítjuk.
C. lépés:
5-(Benzil-oxi)-3-bróm-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
10,0 g (33,6 mmol) előző B. lépésből származó vinilóg amidot 150 ml kloroformban oldunk, és 0 ‘C-ra hűtjük, majd 5,38 (33,6 mmol) bróm 50 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 5 percig erélyesen keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így sötétvörös, olajszerű maradékot kapunk, amelyet 400 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 1 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Az így kapott terméket etil-acetát és Skelly-B oldószerkeverékből átkristályosítva 4,76 g (42,8%) terméket kapunk.
3.31 g (10,0 mmol) C. lépés szerint előállított 5(benzil-oxi)-3-bróm-kromont 50 ml acetonitrilben oldunk, s ehhez az oldathoz előbb 1,38 g (10,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, majd utána 1,02 ml (11,0 mmol) morfolint adunk. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük, és előbb 3ξ50 ml vízzel, majd 100 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot „flash” kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 1:99 arányú metanol/kloroform eleggyel végezve három főfrakciót kapunk. Az első frakció 0,92 g (51%) 3-morfolinil-kromon-származékot tartalmaz, op.: 122,5-124 C.
IR (mull): 2956, 2924, 2856, 1641, 1604, 1464, 1459,
1269, 1235, 1180, 1115, 1070, 1064, 772, 699 cm'1. 'H-NMR (200 MHz. CDC13, δ ppm): 7,61 (dd, J = 6,7,
1,5 Hz, IH), 7,59-7,29 (m, 5H), 6,98 (dd, J = 8,2,
1,5 Hz, 1H). 6,77 (dd. J = 8,2 1,5 Hz, 1H), 5,31 (s,
2H), 3,94-3,90 (m. 4H), 3,08-3,04 (m, 4H).
UV (etanol, (ε)): 244 (22 700), 249 (21 500),336 (6270).
Elemzés a C20H19NO4 összegképlet alapján: számított: C: 71,20%, H: 5,68%, N: 4,15%;
talált: C: 70,84%, H: 5,75%, N: 4,05%.
A második frakció gyűrűszűkülést szenvedett terméket tartalmaz 0,60 g (33%) mennyiségben, op.: 179-181 °C.
Az utolsó frakció tartalmazza a kívánt 2-morfolinilkromon-származékot (azaz a 25. vegyületet), amelynek hozama 0,29 g(l6%), op.: 139-140‘C.
IR (mull): 2954, 2926, 2870, 2855, 1640, 1623, 1615,
1600, 1470, 1449, 1407, 1239, 1122, 745, 740 cm '. 'H-NMR (CDC13, 200 MHz, öppm): 7,65 (széles d, J =
7,2 Hz, 2H), 7,47-7,30 (m, 4H), 6,92 (dd, J = 8,1, 0,9
Hz, IH), 6,85 (széles d, J= 8,1 Hz, IH), 5,45 (s, IH),
5.32 (s, 2H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,52-3,47 (m, 4H). UV (etanol) (ε)): 210 (32 900), 238 (23 500), 252 vállalak (8040), 260 vállalak (5650), 313(18 460). Tomegszínkép: ionok m/e-nél (relatív intenzitás) 91 (100), 337 (66), 231 (36), 174 (33), 173 (16), 338 (16), 336 (15), 218 (15), 65 (14), 146 (12).
HRMS alapján C20H19NO4-re számítva: 337,1314, talált 337,1312.
Elemzése a C2qH|9NO4 összegképlet alapján: számított: C: 71,20; H: 5,58; N:4,16%;
talált: C: 71,05; H: 5,56; N:4,17%.
HU 211 339 A9
26. példa
7,8-Dintetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4on (26. vegyület) előállítása
A. lépés:
3,42 g (12,0 mmol) 7,8-dimetoxi-3-bróm-kromon (Synthesis 1979, 901) és 100 ml acetonitril oldatához 1,66 g (12,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd 1,10 ml (12,5 mmol) morfolint csepegtetünk hozzá, s utána 82 ’C fiirdőhőmérsékleten 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük, előbb kétszer 50 ml vízzel, majd 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó sárga, szilárd terméket szilikagélen „flash” kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, így 2,77 g (79%) 3-morfolinil-adduktumot, 0,24 g (6,9%) gyűrűszűkülést szenvedeti terméket, valamint 0,23 g olyan keveréket kapunk, amely a gyűrűszűkülést szenvedett vegyületet és a 2-szubsztituált terméket tartalmazza, op.: 168-169 ’C.
IR (mull): 2952, 2924, 2866, 2854, 1639, 1619, 1509,
1456, 1441, 1433. 1322, 1291, 1200. 1171 cm’1. ‘H-NMR (200 MHz, CDC13, δ ppm): 8,0 (d, IH), 7,56 (s, IH; = C(H)OAr), 7,02 (d, IH, J = 8,9 Hz), 4,0 (s,
3H, OCH,), 3,98 (s. 3H), OCH,), 3,91 (m, 4H),
3,08 (m. 4H);
UV (etanol (ε)): 247 (30 060). 303 (7490), 326 (3990). HRMS alapján C)5HpNOj-re számítva
291,1107. talált: 291,1110.
Elemzés aC|5H|7NO5 összegképlet alapján: számított: C: 61,85. H: 5,88, N:4,81%, talált: C: 61,79; H: 5,86; N: 4,74%.
B. lépés:
A gyűrűszűkülést szenvedett tennék és a 2-morfolinil-kromon keverékét szilikagélen ismételten kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A szűkült gyűrűt tartalmazó terméket etanolból átkristályosítva halványsárga, kristályos anyaghoz jutunk, op.: 180-181 ’C.
A 2-morfolin-kromon-származékot etanolból átkristályosítva színtelen kristályok alakjában kapjuk a kívánt terméket (azaz a 26. vegyületet), op.: 194,5-195,5 ’C. Ή-NMR (CDCI,, δ ppm): 7,88 (d, J = 8,8 Hz, IH),
6,97 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,43 (s, IH), 3,98 (s, 3H),
3,94 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,55 (m. 4H).
UV íetnaol (E)): 217 (27 140). 239 (23 530), 270 (6700). 311 (23 530).
HRMS alapján CpHpNOi-rc számítva 291,1107, talált 291,1093.
Elemzés a C^HnNOj összegképlet alapján: számított: C: 61,85, H: 5,88, N:4,81%;
talált: C: 61.85, H: 5,83. N: 4,78%.
27. példa
2-(4-Metil-I-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-on (27. vegyület) előállítása
E vegyületet a B) reakcióvázlatban bemutatott általános eljárással állítjuk elő.
AC) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
28. példa
7-(Benzil-oxi)-8-metiI-2-l4-(2-piridil)-l-piperazinil]4H-1 -benzopirán-4-on (28. vegyület) előállítása
A lépés:
7-(Benzil-oxi )-2-merkapto-8-metil-4H- 1-benzopirán-4-on előállítása
65,5 g kálium-tere-butanolátol 500 ml benzollal fedünk nitrogéngáz alatt, és e keveréket vízfürdőbe helyezzük.
50,0 g 4’-(benzil-oxi)-2’-hidroxi-3’-metil-acetofenont és 14,82 g szén-diszulfidot 500 ml benzolban oldunk, és az utóbbi oldatot 60 perc alatt a fenti keverékhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után kapott sötétvörös, pasztaszerű reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk, választótölcsérben elválasztjuk, és a szerves fázist elvetjük. A vizes fázist 300 ml 20%-os kénsavoldattal hígítjuk, és a kivált szilárd terméket szűrjük, levegőn szárítjuk. Így 31.0 g sárga, porszerű terméket kapunk, op.: 245 ’C (bomlás közben).
IR: 2954, 2916, 2869, 2855, 1619, 1602, 1542, 1499,
1462, 1455. 1377, 1305, 1280, 1113, 1076, 822 cm-'. UV (etanol) (ε): 208 (34 260), 231 (24 940), 252 (15 070), 263 enyhe vállalak (9470), 285 enyhe vállalak (5030). 299 (4930), 353 (18 200), 392 (6840) ’H-NMR (DMSO-d6), öppm), 7,73 (d, IH, J = 8,9 Hz),
7.45 (m. 5H, aromás), 7,24 (d, IH, J = 8,9 Hz), 6,58 (s, IH, vinil C-3-nál), 5,29 (s, 2H), 2,29 (s, 3H, -CH3) Tomegszínkép: ionok m/e (relatív intenzitás): 298 (12),
207 (1). 179 (1), 149 (1), 121 (1), 91 (100), 65 (6), (1). [Lásd: J. R. Bantick és munkatársa; J. Heterocyclic Chem. 18,679(1981)]
B. lépés:
2,0 g (6,7 mmol) 7-(benzil-oxi)-2-merkapto-8-metil-4H-l-benzopirán-4-ont, 1,19 g (7,3 mmol) (l-(2-piridib-piperazint és 25 mg toluolszulfonsavat toluollal keverünk, és 20 órán át visszafolyatő hűlő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A vörös, olajszerű maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az így kapott kristályos terméket szűrjük, így 2,42 g hozammal jutunk a
28. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 148-149 ’C.
A 28. példában leírt általános eljárással, azonban 1(2-piridil)-piperazin helyett a megfelelő amin felhasználásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot).
29. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(l-piperazinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 165-170 ’C,
30. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-( l-pirrolidinil)—4H-1 benzopirán-4-on, 190-193 ’C,
31. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-( 1 -piperidinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 172-174 C,
32. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-metil-l-piperazinil)4H-1-ben/opirán-4-on. 180-181 ’C,
HU 211 339 A9
33. : 7-(benzil-oxi)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 166-168 ,
34. : 7-(benzil-oxi)-2-[4-(hidroxi-etil)-l-piperazinil]8-metil-4H-l-benzopirán-4-on monohidroklorid, 253-255 “C,
35. : 7-(benzil-oxi)-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]8-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 90-95 ’C,
36. : 7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperidil)-8-metil-4l-benzopirán-4-on, 193-194 ’C,
37. : 7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-1 -piperazinil)-8-metil4H-l-benzopirán-4-on, 153-154 ’Cés
38. : 7-(benzil-oxi)-2-(4-hidroxi-l-piperidil)-8-metil4H-1 -benzopirán-4-on.
A D) és E) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
39. példa
7-Hidmxi-8-metil-2-<4-morfolinil)-4H-]-benzopirán-4-on (39. vegyület) előállítása (lásd a D) reakcióvázlatot)
A lépés:
8.59 g (24,4 mmol) 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on 250 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához előbb 9,9 ml ciklohexént, majd 0,85 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kihűlni hagyjuk, és szűrjük. A szilárd terméket metanollal felvesszük, dekantáljuk, és szűrjük. A metanolt lepárolva 4,71 g (74%) hozammal kapjuk a fenolvegyülelet, op.: 250 °C fölött.
Az A. lépés az alábbi módon is kivitelezhető:
1,108 g 90%-os tisztaságú (6 mmol) 2’,4’-dihidroxi-3'-metil-acetofenon és 25 ml 1,2-diklór-etán szuszpenzióját keverés közben nitrogéngáz alatt (50 ml térfogatú. egynyakú gömblombikban), 1,48 ml (12 mmol) bór-trifluorid-éteráttal kezeljük. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,70 g (13,2 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 3 órán át 70 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az oldatlan narancsvörös szilárd anyagot szűrjük, és dietil-éterrel alaposan átmossuk. A szilárd terméket 50 ml-es egynyakú gömblombikban nitrogéngáz alatt 25 ml acetonitrilben felvesszük, 0 ’C-ra hűtjük, 2,5 ml vizet adunk hozzá, és 48 órán át keverjük, mialatt a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot óvatosan hígítjuk 75 ml olyan keverékkel, amely 2:1 arányban telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és nátrium-kloridot tartalmaz. Az elegyet négyszer extraháljuk 35 ml metilén-kloriddal, a szerves fázisokat egyesítjük, a vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Az így kapott, ámbraszínű szilárd terméket előbb etil-acetáttal, majd dietil-éterrel alaposan mossuk, s így 980 mg (44%) morfolin-4-karbonsav [8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il]-észtert (100. vegyület) kapunk, op.; 232-234 ’C. 945 mg (2,51 mmol) így kapott karbamátot 9 ml 2:1 arányban metanolt és vizet tartalmazó elegyben, nitrogéngáz alatt 25 ml-es egynyakú gömblombikban szuszpendálunk, 236 mg (5,62 mmol) lítium-hidroxiddal kezeljük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradék pH-értékét 5%-os sósavoldat hozzáadásával, 4,9-re állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és vákuumban 25 ‘C-on szárítjuk. így mészszürke szilárd tennék alakjában 569 mg (87%) fenolszármazékot kapunk (39. vegyület), amely 250 ’C fölött olvad.
Az A. lépést az alábbi módon is végrehajthatjuk:
Egy 100 ml-es egynyakú gömblombikban 18,46 g (100 mmol) 90%-os tisztaságú 2’,4’-dihidroxi-3’-metil-acetofenont nitrogéngáz alatt 50 ml dietil-éterben szuszpendálunk, 18,45 ml (150 mmol) bór-trifluoridéterátot adunk hozzá, és másnapig szobahőmérsékleten keveijük. A kicsapódott terméket szűrjük, és a szűrőkalácsot friss dietil-éterrel alaposan átmossuk. A terméket levegőn szárítva 10,45 g difluor-boronát-sót kapunk, sárga szilárd anyag formájában.
10,45 g (47 mmol) fenti difluor-boronát-sóhoz 21,2 g (104 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-klorid és 125 ml 1,2-diklór-etán elegyét adjuk 250 ml-es egynyakú gömblombikban, argongáz alatt, utána a reakcióelegyet 3 órán át 70 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A narancssárga csapadékot szűrjük, és a terméket előbb 1,2-diklór-etánnal, majd dietil-éterrel alaposan mossuk. így 25,3 g narancsszínű, szilárd terméket kapunk, amelyet egy 500 ml-es egynyakú gömblombikban 200 ml acetonitrilben szuszpendálva 0 ’C-ra hűtünk, 20 ml vizet adunk a hűtött keverékhez, 20 percig 0 ’C-on keverjük, majd másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegyet 2 órán át -33 ’C-on hűtjük, a csapadékos hidrokloridot szűrjük, 125 ml jéghideg acetonitrillel mossuk, és szántjuk. így fehér, szilárd termékként 13,25 g (69%) hozammal kapjuk a kromon-karbamátszármazék hidrokloridját. A szűrletet vákuumban betöményítve ámbraszínű szirupot kapunk, amelyet 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítunk, négyszer extraháljuk 50 ml metilén-kloriddal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfőton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a vöröses színű olajos maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 875 mg (5%) kromon-karbamát-származékot kapunk, sárga, szilárd termék formájában. A kromon-karbanát-származék hidrolízisével a B. módszer szerint kapjuk a kívánt fenolterméket.
B. lépés:
0,50 g (1,91 mmol) 7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához előbb 1,3 g kálium-karbonátot, majd 0,39 g (2,1 mmol) 4-(bróm-metil)-toluolt adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor további 0,04 g alkilezőszert teszünk hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, 5 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, az így kapott fehér, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk, így 0,59 g (84%) hozammal jutunk a 48. vegyülethez, op.: 167,5-168 ’C.
HU 211 339 A9
A 39. példában leírt általános eljárást követve, azonban 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on helyett a megfelelő (benzil-oxi)-amino-kromon-származékot alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
40.: 6-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4on, 290-292 ’C.
41: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on, 42.: 5-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán-4-on,
295-297 ’C,
43: 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4on, 300 ’C,
44: 8-metil-7-metoxi-2-(4-morfolíníI)-4H-l-benzopirán-4-on, 224,5-225,5 C, oxi-)-ecetsav-metil-észter, 181-182 °C,
47. : 7-[(4-metoxi-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 171-172 ’C,
48. : 8-metil-7-[(4-metil-fenil)-metoxi]-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 167,5-168 ’C,
49: 7-[(4-klór-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 226-227 ’C,
50. : 7-[(4,5-diklór-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 243-244 ’C,
51. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on, 174-175,5 ’C,
52. : 7-[(fenil-karbonil)-oxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on, 223,5-225 ’C,
53. : 8-meül-7-[2-(4-metil-l-piperazinib-etil]-oxi-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 159-159,5 ’C,
54. : 7-{[4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil]-metoxi)-8-metil-2(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 218,5—
220 ’C,
55. : 7-j[4-(benzil-oxi)-fenil]-metoxi)-8-metil-2-(4moríolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 110-111 ’C.
56. : 8-meti!-7-[(3-metoxi-fenil)-metoxi]-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 153.5-155,5 ’C,
57. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[(4-nitro-fenil)-metoxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 285 ’C (bomlással)
58. : 7-[(2-fenil-etil)-metoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4Hl-benzopirán-4-on, 200,5-201,5 ’C (bomlással),
59. : 8-metil-7-[(2-metoxi-fenil)-metoxi]-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 202-203 ’C,
60. : 7-[(4-etoxi-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 186-188 ’C,
61. : 8-(4-etoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 149,5-151,5 ’C,
62. : 2-(4-morfolinil)-8-(4-nitro-benzil-oxi)-4H-lbenzopirán-4-on, 240-241 ’C,
63. : 8-(2-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 149-150 ’C,
64. : 8-(2-fenil-etoxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on. 131-132 'C,
65. : 2-(4-morfolinil)-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-4H- 1-benzopirán-4-on, 200-201,5 ’C.
66. : 8-(4-benzil-oxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H1-benzopirán-4-on, 143,5-145 ’C,
67. : 8-(4-klór-benzi]-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 208-209 ’C,
68. : 8-(4-terc-butil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4Hl-benzopirán-4-on, 165,5-166,5 ’C,
69. : 8-(3-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 177-178 ’C,
70. : 8-(3,4-diklór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 207-208 °C,
71. : 8-(4-metil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 177-178 ’C,
72. : 8-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 173,5-174,5 ’C,
73. : 2-(4-morfolinil)-8-(2-naftil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 200,5-201,5 ’C,
74. : 2-(4-morfolinil)-8-( 1 -naftil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on, 192,5-193,5 ’C,
75. : 8-metiI-2-(4-morfoliniI)-7-(2-naftil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on, 158,5-159,5 ’C.
76. : 8-metil-2(4-~!orfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on. 205,5-207 ’C,
80. : 2-(dimetil-amino)-4H-l-benzopirán-4-on, 122—
123.5 ’C,
81. : 2-(dimetil-amino)-7-(benzil-oxi)-8-metil-4H-lbenzopirán-4-on, 165-166 ’C,
102.: 8-metil-2-(4-morfolinil )-7-(2-oxo- 2-fenil-etoxi)4H-1-benzopirán-4-on, 226,5-227,5 ’C,
103: 7-(benzil-oxi)-6-klór-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on, 207-209 ’C,
104. : ([2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-8-il]oxi j-ecetsav-metil-észter, 192,5-193 ’C,
105. : 4- {[ [8-metil-2-(4-morfolinil )-4-oxo-4H- 1-benzopirán-7-il]-oxi]-metil)-benzoesav-metil-észter, 226-228 ’C,
106. : 4- {[[2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-8-iljoxi]-metil}-benzoesav-metil-észter, 207-209 “C,
107. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-{[3-(trifluor-metil)-fenil]-metoxi )-4H-1 -benzopirán-4-on, 194,5195.5 ’C,
108. : 2-(4-morfo!inil)-8-{[3-(trif]uor-meti))-fenil]-metoxi}-4H-l -benzopirán-4-on, 204-204,5 ’C,
109. : 7-(ciklohexil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on, 184,5-185,5 ’C,
110. : 8-melil-2-(4-morfolinil)-7-(2-propenil-oxi)-4Hl-benzopirán-4-on, 191-192 ’C,
111: 2-(4-morfolinil)-7-( 1 -naftil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on, 195,2-195,8 ’C,
112: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridjl-metoxi)-4H1-benzopirán-4-on, 182,5-184 ’C,
113.: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(4-piridil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on, 253,5-255,5 ’C,
115. : 7-(2-kinoxalinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 250,5-252,5 ‘C,
116. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(piperazinil-metoxi)4H-l-benzopirán-4-on, 236-237 ‘C,
117. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on-N-oxid, 248-24Í.5 ’C,
118. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on-N-oxid, 233,5-234 °C,
119. : 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-lbenzopirán-4-on, 214—215 ’C,
120. : 3,3-dimetil-l-([8-metil-2-(morfolinil)-4-oxo-4Hl-benzopirán-7-il]-oxi)-bután-2-on, 197-198 ’C,
HU 211 339 A9
121. : 1 -{[8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H- 1-benzopirán-7-il]-oxi)-propán-2-on, 206,5 'C,
122. : l-{[(8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il]-oxi)-bután-2-on, 183-184 °C,
123: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-oxo-2-(2-naftil)etoxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 214,5-215,5 ’C,
125. : 2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-1-benzopirán-4-on, 274-276 ’C,
126. : 2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H- 1-benzopirán-4-on, 193-194 fC,
127. : 2-(4-morfolinil)-8-(2-piridil-metoxi)-4H-1-benzopirán-4-on, 199-200 ’C,
128. : 2-(4-morfolinil)-8-(3-piridil-metoxi)-4H- 1-benzopirán-4-on, 160-161 ’C,
129. : 7-(2-kinolinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on, 223,5-224,5 ’C,
130. : 7,8-di(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on, 165,5-167 ’C,
131. : 7,8-di(acetil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on. 231,5-233 °C,
132. : 7,8-dihidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán4-on, 300 ‘C fölött,
133. : 8-(benzil-oxi)-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 198-199 ’C,
135. : 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-7-[3-(trifluor-metil)benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 262-262,5 ’C,
136. : 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-8-[3-(trifluor-metiI)benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 236-237 ’C,
137. : 7-(3-( 1-ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il)-propoxi]-8metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 228-230 ’C,
138. : 8-(3-(1 -ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il)-propoxi]-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 185-186 ’C,
139. : 7-[(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi]-8-metil2-(4-morfolínil)-4H-l-benzopirán-4-on, 228 ’C,
140. : 8-[(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 218 ’C,
141. : 8-1(1 -fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 214-215 ’C,
142. : N-ciklohexil-2-([2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-lbenzopirán-8-il]-oxi}-acetamid, 238-241 ’C,
143. : N-( 1,1 -dimetil-etil)-2-{[2-(4-morfolinil)-4-oxo-4Hl-benzopirán-8-il]-oxi}-acetamid, 219-220 ’C,
144. : 2-([2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8il]-oxi}-N-fenil-acetamid, 225-228 C,
145. : 2-([2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8il]-oxi}-N-(l-fenil-etil)-acetamid, 178-180 ‘C, 147.: N-([8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il]-oxi}-acetil-fenil-alanin-etil-észter, 173-175 ’C,
149.: 7-[(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 209-211 ’C,
152. : 2-{[8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il]-oxi}-N-(3-piridil)-acetamid, 243-245 ’C,
153. : N-{ [[8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-7-ilJ-oxiJ-acetil(-fenil-alanin, 259-262 ’C,
154. : 7-(2,2-dimetoxi-etoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on, 168-169 ’C,
155. : 2-(4-morfolinil)-8-(2-propanil-4H-l-benzopirán4-on, 145,5-146,5 ’C,
156. : 2-(4-morfolinil)-8-(l-propenil)-4H- 1-benzopirán-4-on, 163-164’C,
157. : 8-formil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4on, 209-209,5 ’C,
158. : 8-(fenil-amino-metil)-2-(4-morfolinil)-4H- 1-benzopirán-4-on, 226-227 ’C,
159. : 8-[(2E)-fenil-etenil]-2-(4-morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on, 209-209,5 ‘C,
160. : 8-(hidroxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 243-243,5 ’C,
162. : 8-metil-7-[( 1 -metil-3-piperidil)-metoxi]-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 159-161 ’C,
163. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(l-piperidil)-etiloxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 154-156 ’C,
164. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 136-138 C,
165. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 170,5-172,5 ’C,
166. : 8-metil-2-(4-morfoIinil)-7-[3-(l-piperidil)-propil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on, 144-145 ’C,
167. : 7-[2-(dietil-amino)-etoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 162-162,5 ’C,
168. : 7-[2-(etil-fenil-amino)-etoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 146-147 ’C,
169. : 7-[2-(diizopropil-amino)-etoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 136,5-138,5 ’C,
170. : 7-hidroxi-8-metil-2-( 1 -piperidil)-4H-1 -benzopirán-4-on, 278-284 ’C,
171. : 8-metil-2-( 1 -piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)-4Hl-benzopirán-4-on, 144-158 ’C és
172. : 7-[2-(4-benzil-l-piperazinil)-etoxi]-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 138-139 ’C.
82. példa
2-(4-Morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (2. vegyület) előállítása
A. lépés:
Lánggal szárított, kerekaljú, keverővei, adagolótölcsérrel, hőmérővel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt lombikban 134 g (1,2 mól) kálium-lerc-butanolátot 1 liter benzollal fedünk, és - az így kapott szuszpenziőt 15 ’C-on tartva - hozzácsepegtetjük 54,5 g (48,1 ml, 0,4 mól) 2-hidroxi-acetofenon és 30,4 g (24 ml, 0,4 mól) szén-diszulfid 700 ml benzollal készült oldatát
1,3 óra alatt. Eközben alkalmilag jégfürdőben hűtjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 18 ’C maradjon. A pépszerű reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy napig keverjük, majd 4 liter vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át, és előbb négyszer 250 ml éterrel, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 liter 10%-os kénsavoldattal megsavanyítjuk, és másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd csapadékot szűrjük, és másnapig vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. így 22,07 g 2-merkapto-4H-l-benzopirán-4-ont kapunk, op.: 207-208 ’C.
B. lépés:
0,4 g (2 mmol) p-toluolszulfonsavat adunk 3,56 g (20 mmol) 2-merkapto-4H-l-benzopirán-4-on és 2,44 g (2,44 ml, 28 mmol) morfolin 400 ml benzollal ké19
HU 211 339 A9 szült oldatához, az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet etil-acetátot és vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át, előbb kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves oldatot előbb vízzel, utána telített konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szűrjük. Az oldószer bepárlása után 4,56 g nyers terméket kapunk, amelyet 300 g szilikagélen „flash” kromatográfiának vetünk alá. Az eluálást 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük, és 50 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 22-32. frakcióból 2,07 g (44,8%) 2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-ont kapunk, op.: 160-161 ’C.
83. példa
6-Metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (83. vegyület) előállítása
2,73 g (16,4 mmol) 5-metil-szalicilsav-metil-észter és 50 ml aceton oldatához 1,81 g (17,2 mmol) brómciánt adunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd 1,73 g (18,2 mmol) TEA és 5 ml acélon elegyét csepegtetjük hozzá. Hamarosan csapadék képződik; a szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban belöményítve 3,41 g ciano-étert kapunk közbenső termékként. Ez utóbbit 50 ml acetonitrilben oldjuk. 5 ml acetonitrilben oldott 1,43 g (16,4 mmol) morfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Kristályos termék képződik. A reakcióelegyet 0 C-ra hűtjük, és a termékei jéghideg acetonitrillel mossuk. így 1.65 g (40,891) cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgból átkristályosítás útján 0,54 g (13,4%) terméket kapunk, op.: 197-197,9 ’C.
IR (mull): 2955, 2923. 2858, 1674, 1619, 1576, 1466,
1453, 1433, 1424. 1333, 1325, 1315, 1112. 817 cm'1.
Ή-NMR (CDClj. δ ppm): 7,91 (d, J = 1,4 Hz, IH, aromás), 7,40 dublettek dublettje. J = 8,3 Hz, 1.9 Hz. IH, aromás), 7,09 (d, J = 8,4 Hz. IH, aromás), 3,81 (széles s. 8H, morfolin metilének 2.40 (s, 3H, metil);
UV ληιω (ε)): 217 vállalak (26 550), 223 vállalak (26 350), 259 (15 100), 296 (4250), 304 vállalak (3550).
Tómegspektrum, ionok m/e (relatív intenzitás): 246 (eredeti, 29), 218 (10), 189 (20), 134 (bázis, 100). 106 (18), 105 (10), 78 (12), 77 (8), 28 (19),
Elemzés a Ο,,Η^Ν,Ο, összegképlet alapján: számított: C: 63Λ0, H: 5,73, N: 11,38%, talált: C: 63,29, H: 5,92, N: 11,31%.
A 83. példában leírt általános eljárást követve, azonban 5-metil-szalicilsav-metil-észter helyett a megfelelő szalicilsav-metil-észtert alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
84. : 8-melil-2-(4-morfolinil)-4H-1.3-benzoxazin-4on,229-231 ’C,
85. : 6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4on, 207-214’C,
86. : 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l ,3-benzoxazin-4on, 207-214 ’C,
87. : 6,8-di(l-melil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 120-120,5 ’C,
88. : 6-fluor-2-(4-morfoliniI)-4H-l,3-benzoxazin-4on, 220-231 ’C,
89. : 6-(dimetoxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4N-l,3-benzoxazin-4-on, 101-108 ’C,
90. : 7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4on,197-200 ’Cés
91. : 6-(4-morfolinil)-pirido[2,3-e]-l,3-oxazin-8-on,
181-184 ’C.
A 83. példában leírt általános eljárás követve, azonban 5-metil-szalicilsav-metil-észter helyett a megfelelő szalicilsav-metil-észtert és morfolin helyett a megfelelő heterociklusos bázist alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelent a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
92. : 8-metil-2-(l-piperidil)-4H-l ,3-benzoxazin-4-on,
214,5-217.5 ’C.
93.. 8-metil-2-(l-pirrolidinil)-4H-l,3-benzoxazin-4on. 199,5-200,5 ’C,
94. : 2-(l-pirrolidinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 163—
164 ’C.
95. : 2-[l-(4-tiomorfolinil)]-4H-1,3-benzoxazin-4-on,
179-180’Cés
96. : 2-(4-metil l-piperazinil)-4H-l,3-benzoxazin-4on.
98. példa
2-(4-Morfohnil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (98. vegyület előállítása
A. módszer:
500 ml száraz acetonhoz 25 g (0,164 mól) metilszalicilátot és 18,08 g (0,172 mól) brómciánt adunk, és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Ezután az oldathoz 50 ml acetonban oldott 17,37 g (0,172 mól) TEA-t csepegtetünk 20 perc alatt. Az oldatból fehér csapadék válik ki. Egy órányi keverés után az acetont dekantáljuk, és a csapadékot acetonnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
29,0 g (0,164 mól) előbbiek szerint készült cianoétert nitrogéngáz alatt 300 ml acetonitrilhez adunk, majd ehhez az oldathoz 30 perc alatt 14,26 g (0,164 mól) morfolin acetonitriles oldatát csepegtetjük. Az adagolás során a reakcióelegy felmelegszik. Összesen 3 órás keverés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és az így kapott drappszínű szilárd terméket éteiTel mossuk. így 22 g (58%) tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk. Elemzés céljára e termék egy mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk, op.: 184,5-186 ‘C (az irodalom szerinti op.: 187-189 ’C).
IR (CHC1J: 2950, 2825, 2750. 1670. 1620, 1600,
1560, 1460. 1440. 1420, 1340, 1260, 1110, 980,
850 cm1;
Ή-NMR (CDClj: 8,25 (dd, IH, J = 1,5 és 6,0 Hz),
7,8-7,2 (in, 3H aromás), 3,80 (s, 8H),
HU 211 339 A9
Tómegszínkép: ionok m/e (relatív intenzitás): 232 (47),
215 (13), 204 (20), 189 (1), 176 (14), 175 (56), 121 (35), 120 (100), 92, (46), 64 (14).
UV (etanol) (E): 210 (24 000), 218 (24 200), 240 vállalak (11 200), 258 (14 750), 286 (4850), 295 (3900)
Elemzés a C12H]2N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 62,06, H:5,17, N: 12,06%, talált: C: 61,70, H: 5,22, N: 11,99%,
99. példa
2-(4-Morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (98. vegyület) előállítása
B. módszer:
3,56 g (20 mmol) 2-merkapto-4H-l-benzopirán-4-on és 2,38 g (2,77 ml, 28 mmol) morfolin 400 mi benzollal készült oldatához 0,4 g (2 mmol) toluolszulfonsavat adunk, a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz segítségével válaszótölcsérbe visszük át, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szüljük, s így az oldószer lepárlása után 2,80 g nyers terméket kapunk. E terméket 300 g szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá, és az eluálást 7% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. így 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk.
101. példa
7-(Benzil-oxi)-2-(4-moifolinil)-4H-I-benzopirán-4on (101. vegyület) előállítása A cím szerinti vegyületet a C) reakcióvázlatban bemutatott módszerrel állítjuk elő.
173. példa '-Acetoxi-2 ’-hidroxi-3’-metil-propiofenon előállítása (lásd az E) reakcióvázlatot)
A. lépés:
7,21 g (40 mmol) 2’,4’-dihidroxi-3’-metil-propiofenon 200 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 500 ml-es egynyakú, kerekaljú lombikban nitrogéngáz alatt 6,97 ml (40 mmol) diizopropil-etil-amint adunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és lassan, cseppenként, egy óra alatt 0 C hőmérsékleten 80 ml metilén-kloridban oldott 3,26 ml (46 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük, utána 150 ml 5%-os sósavoldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az elegyet vákuumban lepárolva sárga, olajszerű maradékot kapunk, amelyet előbb kristályosítunk, majd átkristályosílunk etanolból, s így az A. lépés cím szerinti acetátvegyületét fehér, szilárd termékként 7,2 g (81%) hozammal kapjuk, op.: 59-61 C.
B. lépés:
7-Acetoxi-3,8-dimeiil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (173. vegyület) előállítása
6,2 g (27,9 mmol) 4'-acetoxi-2’-hidroxí-3’-metiIpropiofenonl 100 ml-es egynyakú gömblombikban nitrogéngáz alatt 60 ml dietil-éterben oldunk, bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és másnapig szobahőméréskleten keverjük. A csapadékot szűrjük, és 150 ml dietiléterrel mossuk, így 6,8 g (90%) hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a bór-difluorid komplexet. Egy 25 ml-es egynyakú gömblombikban 1,05 (5,13 mmol) komplexet 1,25 g (4,63 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal 12 ml 1,2-diklór-etánban nitrogéngáz alatt 60 ’C hőmérsékleten 3 órán át melegítve reagáltatunk, majd az elegyet szobahőméréskletre hűtjük, és a diklór-etánt vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot egy 25 ml-es egynyakú gömblombikban 12 ml acetonitrilben felvesszük, 60 *C-ra melegítjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet azonnal közömbösítjük 25 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot négyszer extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban lepároljuk. így 750 mg (51%) hozammal, narancsszínű szilárd termék alakjában kapjuk a 173. vegyületet, op.: 142,5-144,5 ’C.
C. lépés:
3,8-DimetiT7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (174. vegyület) előállítása
3,0 g (11,1 mmol) fenti A. lépésben előállított bórdifluorid komplexhez 29 ml 1,2 diklór-etánban 2,5 g (12,2 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloridot adunk 50 ml-es egynyakú gömblombikban nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 3,5 órán át 60 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A diklór-etánt vákuumban eltávolítjuk, az olajszerű maradékot egy 100 ml-es egynyakú gömblombikban 30 ml acetonitrilben nitrogéngáz alatt oldjuk, majd 60 ’C-ra melegítjük, 25 ml vízzel hígítjuk, és 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet közvetlenül elbontjuk 30 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, és az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot négyszer extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal, és egyesítés után a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban lepároljuk. Az így kapott 2,82 g tömegű sárga, szilárd terméket egy 100 ml-es egynyakú gömblombikban 30 ml metanolban nitrogéngáz alatt oldjuk, 15 ml vizel adunk hozzá, majd 800 mg (19,1 mmol) lítiumhidroxiddal kezeljük, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradék pH-értékét pH-mérővel ellenőrizve 5%-os sósavoldattal 5-re állítjuk. A kicsapódott fenolszármazékot szűrjük, és szárítjuk. így 1,2 g (40%) 174. vegyületet kapunk, amely 300 C-ig nem olvad meg.
D. lépés:
7-(Benzil-oxi)-3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-4H-Jbenzopirán-4-on (175. vegyület) előállítása 355 mg (1,29 mmol) 3,8-dimetil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on és 9 ml száraz acetonitril szuszpenziójához 25 ml-es egynyakú gömblombikban, nitrogén alatt előbb 1,1 g (8,0 mmol) kálium-karbonátit, majd 213 mg (1,79 mmol) benzil-bromidot adunk, és a
HU 211 339 A9 reakcióelegyet 16 órán át 60 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az illékony alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml metilén-kloriddal mossuk. Az oldatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A halványszínű, olajszerű maradékot dietil-éterből kristályosítva, fehér, szilárd termék formájában 232 mg (69%) 175. vegyületet kapunk, op.: 136-137,5 ’C.
A 173. példában leírt általános eljárást követve, kiinduló anyagként a megfelelő 2’-hidroxi-propiofenon-származék alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
176. : 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)4H-l-benzopirán-4-on, 204-206 ’C,
177. : 3,8-dimetil-7-(4-metoxi-benziloxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 141-142 ’C,
178. : 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(2-fenil-etoxi)4H-l-benzopirán-4-on, 160-161,5 ’C,
179. : 3,8-dimetil-7-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 166-167,5 C,
180. : 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-[3-(trifluor-metiI)benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on. 158,5-160 ’C,
181. : 3,8-dimetil-7-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 174-175 ’C,
182. : 8-hidroxi-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 239-240 °C,
183. : 8-(benzil-oxi)-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on, 134-135 ‘C, és
184. : 3-metil-(4-morfolinil)-8-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on. 160,5-161 ’C.
185. példa
A 7-es szénatomon aril-, aril-alkil-, aril-alkenilvagy aril-alkinil szubsztituenst viselő származékok előállítása (lásd az F) reakcióvázlatot)
A. lépés:
'-Hidroxi-3 ’-metil-4'-(trtfluor-metánszulfoniloxi[acetofenon előállítása
Egy 100 ml-es egynyakú gömblombikban 11 g (60,2 mmol) 2’,4’-dihidroxi-3’-metil-acetofenon és 300 ml metilén-klorid szuszpenziójához nitrogéngáz alatt előbb
4,4 ml (54 mmol) piridint, utána 730 mg (6 mmol) (dimetil-amíno)-piridint adunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és 100 ml metilén-kloridban oldott 11 ml (66,2 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá lassú ütemben 30 perc alatt, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd kétszer mossuk 200 ml 5%-os sósavoldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban lepároljuk. A sárga olajszerű maradékot golyóscső-feltéttel nagy vákuumban (165 ’C hőmérsékleten) desztillálva fehér, szilárd termékként 16,4 g (91%) hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét, op.: 60-64 ’C.
B. lépés:
8-Metil-2-(4-morfolmil)-7-(trifluor-metánszulfoniloxi)-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
Egy 25 ml-es egynyakú gömblombikban 1,5 g (5,03 mmol) 2’-hidroxi-3’-metil-4’-(trifluor-metánszulfoniloxi)-acetofenon 10 ml dietil-éterrel készült oldatához nitrogéngáz alatt 0,9 ml (7,5 mmol) bór-trifluorid-éterátot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőméréskleten keverjük, majd az éternek körülbelül a felét vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó csapadékos terméket szűrjük. A halványszínű, szilárd terméket jéghideg dietil-éterrel mosva 1,1 g (63%) difluor-boronátot (bór-difluorid komplexet) kapunk. E komplexből 1,1 g-ot (3,2 mmol) egy 25 ml-es egynyakú gömblombikban 12 ml 1,2-diklór-etánban oldva nitrogéngáz alatt 0,72 g (3,5 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal kezelünk, a reakcióelegyet 3 órán át 65 ‘C-on tartjuk, majd szobahőméréskletre hűtjük. Acsapadékot szüljük, dietil-éterrel mossuk, és az így kapott 1,35 g tömegű szilárd terméket 12 ml acetonitrilben 25 ml-es egynyakú gömblombikban nitrogéngáz alatt szuszpendáljuk, majd 1,2 ml vizet adunk hozzá, és 48 órán át keveijük. A színtelen oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot négyszer extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A vörös, szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítva 566 mg (45%) hozammal kapjuk a B. lépés szerinti termékét szürke, szilárd anyag alakjában, op.: 151-155 ’C.
C. lépés:
7-(2-( Fenil-etinil)-8-meti!-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on (105. vegyület) előállítása 190 mg (0,48 mmol) 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-onl 6 ml 1:1 arányú benzol/trietil-amin elegyben szuszpendálunk, 15 ml térfogatú, csavaros fedővel zárható, nyomásálló csőben sorrendben előbb 100 pl (0,91 mmol) fenil-acetilént, utána 14 mg (0.02 mmol) bisz(trifenil-foszfm)-palládium-diklondot. végül 2 mg (0,01 mmol) réz(I)-jodidot adunk hozzá, és másnapig 100-110 ‘C-on melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és sorrendben ismét 100 pl (0,91 mmol) fenil-acetilént, 14 mg (0,02 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridotés 2 mg (0,01 mmol) réz(I)-jodidot teszünk hozzá, 4 órán át 110 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott, fekete maradékot 12 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 1% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük, és összesen 48, egyenként 3 ml térfogatú frakciót veszünk. Ezután az eluálást 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal folytatjuk, és 5 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. Az 55-72. frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és az így kapott 153 mg sötétbarna, szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 94 mg (56%) hozammal halványszürke, szilárd termékként nyerjük a C. lépés cím szerinti vegyületét, azaz a 185. számú vegyület, op.: 228,5-229,5 ’C.
186. példa
7-(2-Fenil-etil)-8-melil-2-(4-morfolinil)-4H-I-benZopirán-4-on (186. vegyület) előállítása mg (0,261 mmol) 7-(2-fenil-etinil)-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ont 90 ml 8:1 arányú
HU 211 339 A9 metanol/aceton elegyben oldunk, Parr-féle hidrogénező készülékbe helyezzük, és 18 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után -276 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort celitrétegen szűrve eltávolítjuk, és a szűrőkalácsot metanollal alaposan átmossuk. A szűrlet vákuumban való bepárlásával sárga, olajszerű maradékot kapunk, amelyet hexánból átkristályosítva 70 mg (77%) drappszínű, szilárd, cím szerinti vegyületei nyerünk, op.: 162-163 ’C.
A 185. példában leírt eljárást követve, kiinduló anyagként a megfelelő 2’-hidroxi-acetofenon-származék alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot).
187. : 8-(2-fenil-etinil)-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on, 196-197 ’C,
188. : 8-(2-fenil-etil)-2-(4-morfoliniI)-4H-l-benzopirán-4-on, 110-112 ’C,
189. : 2-(4-morfolinil)-8-[2-(3-trifluor-metil-fenil)-etinil]-4H-l-benzopirán-4-on, 157,5-158,5 ’C,
190. : 2-(4-morfolinil)-8-[2-(trifluor-metil-fenil)-etil]4H-l-benzopirán-4-on, 130-131 ’C,
192. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(l-naftil)-etil]-4Hl-benzopirán-4-on, 188,5-189,5 ’C, és
193. : 7-fenil-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 194,5-195 ’C.
A G) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
194. példa
A. lépés:
'-Acetoxi-2 -hidroxi-3 ’-jód-propiofenon előállítása
55.6 g (0,2 mól) 2’,4'-dihidroxi-3’-jód-acetofenont 600 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 27,8 ml (0,2 mól) TEA-t adunk hozzá, 0 ’C-ra hűtjük, és 16,35 ml (0,23 mól) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on, és további 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána 5%-os sósavoldatta] mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítva 48,39 g hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét.
B. lépés:
7-A cetoxi-8-jód-2-( 4-morfolinil)-4H-l -benzopi rán4-on (194. vegyület) előállítása
48,4 g (0,15 mól) 4’-acetoxi-2’-hidroxi-3’-jód-propiofenon 750 ml éterrel készült szuszpenziójához 27,9 ml (0,22 mól) bór-trifluorid-éterátoi adunk, a reakcióelegyet másnapig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szilárd termékei éterrel alaposan átmossuk. így 47,0 g bór-difluorid komplexet kapunk, amelyet 400 ml diklór-etánban (diklór-metilén)-morfolínium-kloriddal 70 ‘C hőmérsékleten 5 órán át, majd 50 C-on 16 órán át melegítve reagáltatunk. Ezt követően az elegyet 0 C-ra hűtjük, a szilárd terméket szűrjük, és éterrel alaposan átmossuk. Az így kapott 45 g szilárd anyagot 400 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, 40 ml vizet adunk hozzá, a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 C-on 2 órán át, végül 60 C-on 30 percig melegítjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével felveszszük, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítve vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldatból az oldószer lepárlása után kapott maradékot metanolból átkristályosítva 20,8 g (39%) hozammal kapjuk a B. lépés cím szerinti vegyületét (kromonszármazékot). Az anyalúgok további 5,8 g nyers terméket tartalmaznak, amelynek átkristályosításával további 0,7 g anyaghoz jutunk, op.: 201,5-202,5 ’C.
C. lépés:
8-Etil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-]-benzopirán4-on előállítása
2,07 g (5,0 mmol) 7-acetoxi-8-jód-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on 20 ml DMF-val készült oldatához 0,64 g (15 mmol) lítium-kloridot, 1,04 ml (5,25 mmol) ón(IV)-tetraetilt és 70 mg (0,10 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot adunk, a reakcióelegyet 40 percig 100 ’C-on melegítjük, majd félig telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist félig telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és lepároljuk. Az így kapott maradékot 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével felvesszük, 0,63 g (15 mmol) lftium-hidroxidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist 6,1 pH-ra savanyítjuk 5%-os sósavoldattal, a kapott szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk, fgy 0,98 g (71 %) hozammal jutunk a C. lépés cím szerinti termékéhez.
D. lépés:
8-Etil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4íi-]benzopirán-4-on (195. vegyület) előállítása 0,176 g (0,64 mmol) 8-etil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-onl 4 ml DMF-ban 0,105 g 60%-os nátrium-hidriddel (2,6 mmol) 60 ’C-on 20 percig melegítünk, majd 0,321 g (1,76 mmol) 3-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot adunk hozzá, és 60 C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 2 N nátronlúgoldat és jég keverékébe öntjük, a szilárd csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd éterrel alaposan átmossuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk, fgy 0,156 g hozammal kapjuk a D. lépés cím szerinti termékét, azaz a 195. vegyületet, op.: 178-179 C.
A 194. példában leírt általános eljárást követve kiinduló anyagként a megfelelő 2’-hidroxi-acetofenonszármazék alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
HU 211 339 A9
196. : 7-(benzil-oxi)-8-etil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 153-154,5 ’C,
197. : 7-(benzil-oxi)-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 155-157 °C,
198. : 8-Etil -2-(4-morfol inil)-7- [2-( 1 -piperidi 1)-etoxi]4H-l-benzopirán-4-on, 151-152 ’C,
199. : 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-1 benzopirán-4-on, 214-215 ’C, és
200. : 7-hidroxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 224-225 ’C.
A H) reakcióvázlattal kapcsolatos az alábbi példa:
207. példa
A. lépés:
7-Hidmxi-8-metil-2-(l -piperidil)-4H-l-benzopirán-4-on (201. vegyület) előállítása 1,00 g (2,86 mmol) 31. vegyülethez (benzil-éter-származék) 80 ml metil-acetátban 225 mg palládiumfeketét adunk, és a keveréket Parr-féle hidrogénező készülékben, 2400 kPa hidrogénnyomáson 2 napig hidrogénezzük, majd a katalizátort zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a kiszűrt anyagot etil-acetáttal és metanollal mossuk. A szűrletből az oldószert lepárolva 0,99 g nyers termékhez jutunk, amelyet 60 g szilikagélen „flash” kromatográfiával tisztítunk Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva 0,83 g fenol terméket kapunk, majd ezt metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva és 4 ’C-ra hűtve 0,65 g (88%) hozammal fehér, kristályos alakban kapjuk az A. lépés cím szerinti vegyületet. op.: 278-284 ’C.
β. lépés:
2-( 1 -Piperidil )-7-( 3-piridil-metoxi)-8-metil-4H-lbenzopirán-4-on (202. vegyület) előállítása 130 mg (0,5 mmol) 170. fenolszármazék, 161 mg (1,0 mmol) 3-(klór-metil)-piridin-hidroklorid. 277 mg (2,0 mmol) kálium-karbonát és 5 ml DMF keverékét 90 ’C hőmérsékleten 7 napig keverjük, majd bepároljuk. és a maradékhoz kloroformot adunk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd a lepárlási maradékot 15 g szilikagélen „flash kromalográfiának vetjük alá. Az eluálást 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük, és 6 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 37-52. frakciókból 18 mg (10%) hozammal kapjuk a B. lépés cím szerinti vegyületét, azaz a 202. vegyületet. op.: 144-148 ’C.
Az I) reakcióvázlattal kapcsolatos az alábbi példa:
203. példa
7-(Benzil-oxi)-8-metil-2-(metil-tio-metil)-4H-lbenzopirán-4-on (203. vegyület) előállítása
A. lépés:
Lánggal szárított 2 literes háromnyakú, adagolótölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikban nitrogéngáz alatt 23,2 g (0,48 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót háromszor mosunk hexánnal, és 195 ml THF-ban oldva 25 g (97,6 mmol) 2-hidroxi-acetofenon és 130,4 g (123 ml, 0,9 mól) a-(tiometil)-ecetsav-etil-észter 164 ml THF-val készült oldatát lassan a nátrium-hidrid szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reagens körülbelül felének a hozzáadása után a reakcióelegyet hevítőpisztollyal melegítjük, amíg az elegy önmagától forrni nem kezd. Ekkor lassú ütemben adjuk hozzá a reagens oldat maradékát keverés közben. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 percig visszafolyató hűtő alatt forralva melegítjük, és utána vákuumban lepároljuk. A maradékot etilén-kloriddal és 2 N sósavoldattal választótölcsérbe visszük át, és körülbelül 10 percig rázzuk, majd kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk a szerves fázist. Lepárlás után nyers β-diketont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
A β-diketon és 250 ml 6 N sósavoldat kétfázisú keverékét szobahőmérsékleten másnapig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott 127,13 g nyers terméket 700 g szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként 30-50% etil-acetátot tartalmazó hexános elegyeket alkalmazva 122 g keveréket kapunk, amely a kiinduló anyagként alkalmazott acetofenonszármazékot. (tio-metil)-ecetsav-észtert, némi β-diketont és 4,94 g (15%) mennyiségben az A. lépés cím szerinti vegyületét (203. vegyület) tartalmazza. Elemzés céljára ennek egy mintáját éter és hexán elegyéből átknstályosítva fehér, kristályos alakban kapjuk az A. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 110-114 ’C.
B. lépés:
7-(Benzil-oxi)-2-(jód-metil)-8-metil-4HTbenzopirán-4-on előállítása
4.0 g (12.3 mmol) fentebb kapott 203. vegyület,
12,5 ml metil-jodid és 8 ml metilén-klorid keverékét 3 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet 0 C-ra hűtjük, és a sárga csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 100 g szilikagélen „flash” kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 40% etil-acetát és 60% hexánt tartalmazó eleggyel végezve 1.48 g (30%) hozammal kapjuk a B. lépés cím szerinti termékét, amelynek egy mintájára elemezés céljára metilén-klorid, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos állapotban jutunk a B. lépés cím szerinti vegyületéhez, op.: 144—147 ’C.
C. lépés:
7-(Benzil-oxi )-8-meti!-2-(4-morfolinil-metil)-4H-lbenzopirán-4-on (204. vegyület) előállítása
1,0 g (2,5 mmol) 7-(benzil-oxi)-2-(jód-metil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 0,25 ml (2,5 mmol) TEA és 12 ml kloroform elegyéhez keverés közben 0,21 g (2,5 mmol) morfolint adagolunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként kezdetben 50% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, majd az etil-acetát mennyiségét fokozatosan 100%-ra növeljük, és 45 ml-es frakciókat veszünk, fgy
HU 211 339 A9
0,72 g (79%) terméket kapunk, amelyet éterből átkristályosítva fehér, szilárd alakban kapjuk a C. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 130-133 ’C.
D. lépés: 5
7-Hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H- I-benZopirán-4-on (205. vegyület) előállítása 0,65 g (1,78 mmol) 204. vegyület (benzil-éter-származék) 50 ml etil-acetáttal készült oldatához 140 mg palládiumfeketét adunk, és a keveréket Pair-készülékben 10 2400 kPa hidrogénnyomáson 23 órán át rázatva hidrogénezzük. Ekkor a katalizátort zsugorított üvegszűrőn szűrjük és etil-acetáttal, valamint metanollal mossuk. A szűrletből az oldószert lepárolva 0,49 g nyers terméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélen „flash” kromatográfiá- 15 nak vetünk alá. Eluálószerként 4% metanolt tartalmaó metilén-kloridot alkalmazunk, és 50 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 6-7. frakcióból 35 mg (5%) kiinduló anyagot nyerünk vissza a 11-16. frakcióból 0,33 g (68%) hozammal kapjuk a D. lépés cím szerinti termékét. Ennek 20 mintáját elemzés céljára etil-acetát, éter és hexán elegyéből átkristályosítva, 4 ‘C-ra hűtéssel fehér, kristályos anyagot kapunk, op.: 144-146 °C.
E. lépés: 25
7-H 1 -Ciklohexil· I H-tetrazol-5-il)-metoxi]-8-meitil-2-(4-morfolinii-metil)-4H-l-benzopirán-4-on (206. vegyület) előállítása
100 mg (0,36 mmol) 205. vegyület, 146 mg (0,73 mmol) l-ciklohexil-5-(4-klór-metil)-tetrazol [ennek előállítását lásd például: Chem. Pharm. Bull. 31, 1151 (1982)] és 201 mg (1,45 mmol) kálium-karbonát 3 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 17 órán át 60 ’Con keverjük, utána bepároljuk, és a maradékhoz kloroformot adunk. A szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, és 15 ml térfogatú frakciókat veszünk. Az 5-6. frakciókból 134 mg (85%) hozammal fehér, kristályos alakban nyerjük az E. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 193-195 ‘C.
E lépés:
8-Metil-2-(4-morfolinil-metil)-7-(3-piridil-metoxi)4H-I-benzopirán-4-on (207. vegyület) előállítása 50 mg (0,18 mmol) 205. vegyület, 58 mg (0,36 mmol) 3-(klőr-metil)-piridin-hidroklorid és 100 mg (0,72 mmol) kálium-karbonát 2 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 60 ‘C hőmérsékleten 2 napig keverjük, utána a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz kloroformot adunk. A szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen „flash” kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, és 10 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 17-25. frakciókból 45 mg (68%) hozammal fehér, kristályos alakban kapjuk az F. lépés cím szerinti vegyületét, amely éterből átkristályosítva 105-108 ’C-on olvad.
A) reakcióvázlat
HU 211 339 A9
B) reakcióvázlat
N(CH3)2
^5^10
HU 211 339 A9
C) reakcióvázlat
HU 211 339 A9
Bázis (R-5 or
HU 211 339 A9
E) reakci ó vázlat
HU 211 339 A9
F) reakcióvázlat
HU 211 339 A9
G) reakciővázlat
HU 211 339 A9
H) reakcióvázlat
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 2-(4-Morfolinil)-8-[( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il)oxi]-4H-l-benzopirán-4-on vagy 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il)-oxi]-4H-1 -benzopirán-4-on vagy egy (I) általános képletű vegyület, a képletbenX jelentése CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NH2 csoportot) vagy halogénatomot jelent;Y jelentése: -(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport, amelybenR9 és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R9 és Rio közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (B) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénalommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)n-fenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált; (e) -(CH2)n-piridil-csoport, vagy (f) R9 és R10 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot is alkothatnak, amely lehet:(aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolincsoport;(cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;(dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -CH2OH vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1 -pirrolidin-csoport;(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, -(CH2)qOH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperidin-csöpört, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;(ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3 vagy -CO2CH2CH3 csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolodin-4-karbonsav-, pipekoliinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekot-amid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; ésR5 R6, R7 és R8 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -<CH2)n-fenil-csoport, ahol fenilcsoportot adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CHiVnaftil-, -(CH2)q-piridil-, (CH2)2NR9R10 általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2CH=CH2, -CH=CH-CH,, -O-CH2CH=CH2 csoport; -C^C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport, adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -O(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O(CH2)pNR9R]0 általános képletű csoport; -O-CH2CH(OCH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR]5 általános képletű csoport; -(CH2)nC(O)-(CH2)„R9, -(CH2)„C(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)„C(O)OCH2)pNR9Rl0-, -{CH^nCíOHCHjjpNR^,,, általános képletű csoport; nitrocsoport; -O(CH2)nC(OHCH2)pR9, -O-(CH2)nC(O)O(CH2)pR9,-O-(CH2)„C(O)-(CH2)nNR9R10, -NR9R.0, -N(R9)(CH2)nC(OHCH2)nR10, -N(R9)(CH2)„C(0)0-(CH2)nRIo, -N(R9)(CH2)nC(O)(CH2)n-NR9R|0 általános képletű csoport; -O(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(1—4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridin-, -O(CH2)„C(O)-(CH2)n-piridin-, -O(CH2)„C(O)O-(CH2)„-piridin-,-O(CH2)nC(O)-N(R9)(CH2)„-piridin-csoport; -O(CH2)n-kinoxalin-, -O-(CH2)„-kinolin-, -O-(CH2)„-pirazin-csoport; -O-(CH2)n-naftil-, -O-(CH2)nC(O)(CH2)„-naftil-, -O-(CH2)nC(0)O-(CH2)n-naftil-, -O(CH2)nC(O)NR9-(CH2)„-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2)q-OH,HU 211 339 A9-(CH2)qOC(O)R9, -(CH2)qOC(O)-NR9Rl0 általános képletű csoport; (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil)!H-tetrazol-5-iI]-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport; [1fenil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénalomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy —CO2(1—4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet, (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport; [ 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-tetrazol-5-il-( 1-4 szénatomos alkoxij-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R’ jelentése hidrogénatom és R’” jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, vagy két három halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva leht; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)nCO2H. -CH2SH, -CH2SCH3 képletű csoport; imidazolinilmetilén-, indolinil-metilén-csoport; CH3CH(OH)-, -CH2OH képletű csoport; adott esetben védett formában 'lévő H2N(CH2)4- H2NC(NH)NH(CH2)3-képletű csoport;azzal a megkötéssel, hogy amikor R5, R6 és Rs jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, akkor R7 jelentése az -O-íCH2)nC(O)O-(CH2)pR9 vagy az -O(CHiLCfOi-NRgRjQ általános képletű csoporttól eltérő, a képletekben n értéke O-tól eltérő és R9 és Rlo jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport; azzal az általános megkötéssel, hogy amikor Y jelentése -NR9Rl0 általános képletű csoport, a képletben R9 és R]o hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és csak amikor az R5. R6, R7 és Rg csoportok egyikének jelentése helyettesített fenilcsoport: naftilcsoport; -CH2NR9R1O általános képletű csoport, ebben Rg és R,o jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; 4-metil-l-piperazin-csoport; imidazolcsoport; -CH=CH-CH3 csoport, -CH2C(O)Rg általános képletű csoport, ebben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport; -C(O)R9 általános képletű csoport, ebben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport; -CH2C(O)O(CH2)pR9 általános képletű csoport, ebben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;-CH2-C(O)NR9R|0 általános képletű csoport, ebben R9 és R|0 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport; -CH2-C(O)NR9R]0 általános képletű csoport, ebben Rg és R,o jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport; vagy -CH2OH csoport, akkor az R5, R6, R7 és Rg csoportok más tagjainak jelentése a hidrogénatomtól, 1-6 szénatomos alkil-csoporttól, hidroxilcsoporttól, 1-6 szénatomos alkoxicsoportoktől vagy halogénatomtól eltérő; vagy azzal a további általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a -(CH2)n-morfolinil-csoportoktól eltérő, akkor az R5, R6, R7 és R8 közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól. 1-8 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttől, halogénalomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-, NH2- és dimetilamino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4 morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4ontól,7.8- bisz[3-(trifiuor-metil)-fenil-metoxi]-2-(4-morfolini 1)-4H-1 -benzopirán-4-ontól,N-ciklohexil-2-([8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo4H-l-benzopirán-7-il]-oxi)-N-feníl-acetamidlól,
- 2- ([8-meti l-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-7-il]-oxi}-N-fenil-acetamidtól,6-[(l-ciklohexil-lH-te trazol-5-il)-metoxi]-2-(4morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-ontól,2- {[8-meti l-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-7-il]-oxi}-N-( 1 -fenil-etil)-acetamidtől eltérő; valamint azzal a további megkötései, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a 2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, és2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-7-ilkarbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;R15 jelentése: 1-5 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó -(CH2)I)-fenil-csoport; -(CH2)„-1-piridin- vagy -(CH2)p- 1-piperidin-csoport;n értéke 0, 1,2, 3. 4 vagy 5;p értéke 2, 3, 4, vagy 5;q értéke I, 2, 3, 4 vagy 5;valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai.2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése olyan -(CH2)„NRgR|0 általános képletű csoport, ahol Rg és R|0, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos aminocsoportot alkotnak, amely lehet:(aa) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-,1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tioniorfolincsoport;(cc) 3-amino-1 -pirrolidin-csoport;(dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, -CH2OH vagy trifiuor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4HU 211 339 A9 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, -<CH2)pOH, -co2h, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely - adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet - szubsztituált 1-piperidincsoport; és (ff) 1-piperazin-, 4-metil-1-piperazin-csoport; 4-fenil1 -piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehel; vagy 4-piridil-l-piperazin-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3 vagy -CO2CH2CH3 csoporttal szubsztituálva lehet.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése -(CH2)„N-R9R10 általános képletű csoport, amelyben π értéke 0 vagy 1, és R9 valamint R,o azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-morfolinil-csoportot alkotnak.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése hidrogénatom.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 0.
- 7. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5 Ré, R7 és R8 közül legalább egyiknek a jelentése: -(CH2)p-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)„-naflil-. -(CH2)npiridi 1-, -fCH2)p-NR9R,d általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy —CO2(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2CH=CH2, -CH=CH-CH,, -O-CH,CH=CH2 képletű csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; -O(CH2)p(N-metil-3piperidin)-, 0-(υΗ2)ρ-ΝΚ^ι() általános képletű csoport; -O-CH2CH(OCH3)2 képletű csoport; -O(CH2)pOR|5 általános képletű csoport; -(CH2)„C(O)(CH2)„R9, -(CHACfOXMCHjjpR,, -(CH2)„C(O)O(CH2)pNR9Rl0, -(CH2)„C(OHCH2)nNR9R10, -O(CH2)„C(O)-(CH2)pR9, -0-(CH2)n-O(0)-0(CH2)pR-NR9Rl0, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R|0 általános képletű csoport; -NR9R|0 általános képletű csoport; -N(R9)-(CH2)nC(O)-(CH2)„R,0, -N(R9)(CH2)nC(O)O-(CH2)nR10, N(R9)-(CH2)nC(O)(CH2)„-NR9R]0 általános képletű csoport; -O-fCH2)nfenil általános képletű csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy. két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridin-, O(CH2)„C(O)-(CH2)n-piridin-, -O-CH2)n-C(O)O(CH^-piridin-, -O-(CH2)nC(O)-N(R9)(CH2)D-piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -O-(CH2)n-pirazin-csoport; -O-(CH2)n-naftil-, -O-(CH2)„C(O)(CH2)„-naftil-, -O-íCHjLCjOjO-fCH^-naftil-, -O(CH2)nC(0)NR9-(CH2)„-naftil-csoport;-(CH2)qOH, —(CH2)qOC(O)R9, -(CH2)pOC(O)-NR9R1O általános képletű csoport; (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil)lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport; (1feníI-lH-tetrazoI-I-iI)-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-lH-tetrazol-5-il)-( 1-4 szénatomos alkoxicsoport; [l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
- 8. A 2., 3., 4. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5, R$, R7 és Rg jelentése;(i) R5, R^ R7 és R8 jelentése hidrogénatom; vagy (ii) R5- R6és R8 hidrogénatomot jelent, és R7 jelentése:-0-(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, kél vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; CXfenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy-(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben, egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy (iii) R5 és Rf, hidrogénatomot jelent; R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R7 jelentése -O-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridil-csoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-naftil- vagy -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; (CH7)p-piridil-csoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet;—(CH 2)p( 1 -piperidil)-, - (CH 7)p( -1 -pírról 1 d i nil)vagy [(1-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)]-( 1—4 szénatomos alkoxij-csoport; vagyHU 211 339 A9 (iv) Rs, R7 és R8 hidrogénatomot jelent, és R$ jelentése -NH-C(0)-0-CH2-fenil-csoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti1. vegyület: 6-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on,2. vegyidet: 2-(4-morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on,3. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfoIinil-4Hl-benzopirán-4-on,4. vegyület: 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on,5. vegyület: 8-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on,6. vegyület: 6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,7. vegyület: 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on,8. vegyület: 6-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on,9. vegyület: 7-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán4-on,
- 10. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
- 11 vegyület: 6-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
- 12. vegyület: 7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on.
- 13. vegyület: 6-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,
- 14. vegyület: 8-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-2benzopirán-4-on,
- 15. vegyület: [2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il]-(l,l-dimetil-etil)-karbamát,
- 16. vegyület: 6-(3-amino-karbonil-piridil)-2-(4-morfo1 ini 1 )-4H-1 -benzoptrán-4-on,
- 17. vegyület: 2-(4-morfolinil)-6-nitro-4H-l-benzopirán-4-on.20. vegyület: 8-metoxi-2-(4-morfoliml)-4H-l-benzopirán-4-on,21. vegyület: 3-amino-3-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,22. vegyület: 3-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,23. vegyület: 3-bróm-3-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,24. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on,25. vegyület: 5-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on.26. vegyület: 7,8-dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,28. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-[4-(2-piridil)-lpiparazinil]-4H-1 -benzopírán-4-on,29. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-( 1 -piperazi nil)4H-1 -benzopirán -4-on,30. vegyület: 7-benzil-oxi)-8-metil-2-(l-pirrolidinil)4H-1 -benzopirán-4-on,31. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-( 1 -piperidil)4H-l-benzopirán-4-on.32. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-metil-l-piperazi nil)-4H-1 -benzopirán-4-on,33. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,36. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperidil)-8metil-4H-1 -benzopirán-4-on,37. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperazinil)8-metil-4H-1 -benzopirán-4-on,39. vegyület: 7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,40. vegyület: 6-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on.41. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,42. vegyület: 5-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,43. vegyület: 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,44. vegyület: 8-metil-7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,47. vegyület: 7-[(4-metoxi-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4 morfolinil )-4H-l-benzopirán-4-on,48. vegyület: 8-metil-7-[(4-metil-fenil)-metoxi]-2-(4morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on,49. vegyület: 7-[(4-klór-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on,50. vegyület: 7-[(4,5-diklór-fenil)-metoxi]-8-metil-2(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,51. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,52. vegyület: 7-[(fenil-karbonil)-oxi]-8-metil-2-(4morfolinil )-4H-1-benzopirán-4-on,53. vegyület: 7-metoxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on.54. vegyület: 7-{[4-(1,1 -dimetil-etil)-fenil-metoxi}-8metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 56. vegyület: 8-metil-7-[(3-metoxi-fenil)-metoxi]-2-(4 morfolinil )-4H-1 -benzopirán-4-on,58. vegyület: 7-[(2-fenil-etil)-metoxi]-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,59. vegyület: 8-metil-7-[(2-metoxi-fenil)-metoxi]-2-(4 morfoli nd )-4H-1 -benzopirán-4-on,60. vegyület: 7-[(4-etoxi-fenil)-metoxi]-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,61. vegyület: 8-(4-etoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on,63. vegyület: 8-(2-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,64. vegyület: 8-(2-fenil-etoxi)-2-(4-morfoIinil)-4H-lbenzopirán-4-on,65. vegyület: 2-(4-morfolinil)-(2-oxo-2-fenil-etoxi)4H-1 -benzopirán-4-on,67 vegyület: 8-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,68. vegyület: 8-(4-terc-butil-benzil-oxi)-2-(4-morfolini 1-4H-1 -benzopirán-4-on,69. vegyület: 8-(3-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,70. vegyület: 8-(3.4-diklőr-benzil-oxi)-2-(4-morfolini 1)-4H -1 -benzopirán-4-on,71. vegyület: 8-(4-metil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on.HU 211 339 A972. vegyület: 8-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,73. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-naftil-meloxi)-4Hl-benzopirán-4-on,74. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(l-naftil-metoxi)-4H1 -benzopirán-4-on,75. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-naftil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,76. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,81. vegyület: 2-(dimetil-amino)-7-(benzil-oxi)-8-metil4H-1 -benzopirán-4-on,100. vegyület: [8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-lbenzopirán-7-il]-(morfolin-4-karboxilát),101. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,102. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-oxo-2-fenil-etoxi-4H-1 -benzopirán-4-on,103. vegyület: 7-(benziI-oxi)-6-klór-8-metil-2-(4-morfol i ni 1 )-4H-1 -benzopirán-4-on,104. vegyület: {[2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il]-oxi)-ecetsav-metil-észter,105. vegyület: 4{ [8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H1 -benzopirán-7-il]-oxi]-metil) -benzoesav-metilészter,106. vegyület: 4-{[2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il]-oxi]-metil}-benzoesav-metil-észter,107. vegyület: 8-metil-2-(4-rnorfolinil)-7-{[3-(trifluormetil)-fenil]-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,108. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-{[3-(trifluor-metil)fenil]-metoxi}-4H-l-benzopirán-4-on,109. vegyület: 7-(ciklohexil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfol i nil)-4 H -1 -benzopirán-4-on,110. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-propeniloxi )-4H-1 -benzopírán-4-on,111. vegyület: 2-(4-moroflinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4H1 -benzopirán-4-on,112. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridilmetoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,113. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(4-piridilmetoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,115. vegyület: 7-(2-kinoxalinil-metoxi)-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,116. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(pirazinilmetoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,117. vegyület: 8-rnetil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil.metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,118. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridilmetoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on-N-oxid,119. vegyület: 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,120. vegyület: 3,3-dimelil-1 -{[8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-4-ilJ-oxi}-bután-2on,121. vegyület: l-{[8-meti1-2-(4-morfolinil)~4-oxo-4H1 -benzopirán-7-il ]-oxi) -propán-2-on,122. vegyület: l-{[8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H1 -benzopirán-7-il]-oxi) -bután-2-on,123. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-oxo-2-(2naft il-etox i ]-4H-1 -benzopirán-4-on,125. vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)4H-1 -benzopirán-4-on,126. vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)4H-1 -benzopirán-4-on,127. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-piridil-metoxi)4H-1 -benzopírán-4-on,128. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(3-piridil-metoxi)4H-1-benzopirán-4-on,129. vegyület: 7-(2-kinolinil-metoxi)-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,130. vegyület: 7,8-di(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4Hl-benzopirán-4-on,131. vegyület: 7,8-di(acetil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H1 -benzopirán-4-on,132. vegyület: 7,8-dihidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,133. vegyület: 8-(benzil-oxi)-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,135. vegyület: 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-7-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on,136. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-8-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-4H-1 -benzopirán-4-on,137. vegyület: 7-[3-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)propoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,138. vegyület: 8-[3-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)propoxi]-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on,139. vegyület: 7-[(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on,140. vegyület: 8-[(1 -ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il)-metoxi]-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,141. vegyület: 8-[(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi]2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,142. vegyület: N-ciklohexil-2-([2-(4-morfolinil)-4oxo-4H-1 -benzopirán-8-il]-oxi) -acetamid,143. vegyület: N-(l,l-dimetil-etil)-2-{[2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il]-oxi}-acetamid,144. vegyület: 2-{(2-(4-niorfolinil)-4-oxi-4H-l-benzopirán-8-il]-N-fenil-acetamid,145. vegyület: 2-{[2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il]-oxi}-N-(l-fenil-etil)-acetamid,149. vegyület: 7-[(l-fenil-lH-tetrazoI-5-il)-oxi]-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,152. vegyület: 2-{[(8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo4H-1 -benzopirán-7-il]-oxi }-N-(3-piridil)-acetamid.153. vegyület: N-{[[8-tnetil-2-(4-morfolinil)-4-oxo4H-l-benzopirán-7-il]-oxi]-acetil)-fenil-alanin,154. vegyület: 7-(2,2-dimetoxi-etoxi)-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,155. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-propenil)-4H-lbenzopirán-4-on,156. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(l-propenil)-4H-lbenzopirán-4-on,157. vegyület: 8-formil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,158. vegyület: 8-(fenil-amino-metil)-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,159. vegyület: 8-[(2E)-fenil-etenil]-2-(4-morfolinil4H-l-benzopirán-4-on,HU 211 339 A9160. vegyület: 8-(hidroxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4H1 -benzopirán-4-on,162. vegyület: 8-metil-7-[(l-metil-3-piperidil)-metoxi]-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,163. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(l-piperidil )-e t il ]-oxi-4H-1 -benzopirán-4-on,164. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-4H-l-benzopirán-4-on,165. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-4H-1 -benzopirán-4-on.166. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[3-(l-piperidil)-propil-oxÍJ-4H-l-benzopirán-4-on,167. vegyület: 7-[2-(dietil-amino)-etoxi]-8-metil-2-(4morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,168. vegyület: 7-[2-(etil-fenil-amino)-etoxi]-8-metil-2(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,169. vegyület: 7-[2-(diizopropil-amino)-etoxi]-8-metil2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,170. vegyület: 7-hidroxi-8-metil-2-(l-piperidil)-4H-lbenzopirán-4-on,171. vegyület: 8-metil-2-( 1 -piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,173. vegyület: 7-acetoxi-3.8-dimetiI-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,174. vegyület: 3,8-dimetil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopi rán-4-on,175. vegyület: 7-(benzil-oxi)-3,8-dimetil-2-(4-morfoIinil)-4H-l-benzopirán-4-on,176. vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(l-naftilmetoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,177. vegyület: 3,8-dimetil-7-(4-metoxi-benzil-oxi)-2(4-morfolinil )-4H-1 -benzopirán-4-on.178. vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(2-feniletoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,179. vegyület: 3.8-dimetil-7-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,180. vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-[3-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on,181. vegyülel: 3,8-dimetil-7-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-2-(4-morfolinil)-4H- l-benzopirán-4-on,182. vegyület: 8-hidroxi-3-metil-2-(4-morfolinil)-4Hl-benzopirán-4-on,183. vegyület: 8-(benzil-oxi)-3-metil-2-(4-morfolinil)4H-1 -benzopirán-4-on,184. vegyület: 3-metil-2-(4-morfolinil)-8-[3-(trifluormetil)-benzil-oxi]-4H-l-benzopirán-4-on.185. vegyülel: 7-(2-fenil-etinil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1 -benzopirán-4-on,186. vegyület: 7-(2-fenil-elil)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on,187. vegyület: 8-(2-fenil-etinil)-2-(4-morfolinil)-4H-1 benzopirán-4-on,188. vegyület: 8-(2-fenil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,189. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-[2-(4-trifluor-metilfení 1 )-etinil]-4H-1 -benzopirán-4-on,190. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-[2-(4-trifluor-metilfenil )-etil ]-4H-1 -benzopirán-4-on,192. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-( 1 -naftilet il ]-4H-1 -benzopirán-4-on.193. vegyület: 7-fenil-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,194. vegyület: 7-acetoxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,195. vegyület: 8-etil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,196. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-etil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on,197. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-jód-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on,198. vegyület: 8-etil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(l-piperidil)-etox i]-4H- l-benzopirán-4-on,199. vegyület: 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,200. vegyület: 7-hidroxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-lbenzopirán-4-on,202. vegyület: 2-( 1 -piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)-8metil-4H-1 -benzopirán-4-on,204. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinilmetil)-4H-l-benzopirán-4-on,205. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil-metil)-8-metil-4H-1 -benzopirán-4-on,206. vegyület: 7-[(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-meto· xi]-8-metil-2-(4-morfolinil-me til)-4H-l-benzopirán-4-on,207. vegyület: 8-metíl-2-(4-morfolinil-metil)-7-(3-piri dil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempont bói elfogadható sói és hidrátjai.10. Az 1. igénypont szerinti2. vegyület: 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,3. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)4H-l-benzopirán-4-on.
- 19. vegyület: 6-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-2-(4morfoli ni 1 )-4H-1 -benzopirán-4-on,51. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-1 -benzopirán-4-on,72. vegyület: 8-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil) 4H-1 -benzopirán-4-on,76. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi-(-4H-1 -benzopirán-4-on,112. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridilmetoxi i-4H-1 -benzopirán-4-on,139. vegyület: 7-[(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi]8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,163. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-[2-(l-piperidil-etoxi]-4H-1 -benzopirán-4-on,164. vegyület: 8-metíl-2-(4-morfolinil)-7-[2-( 1-pirrolidinil)-etoxi]-4H-1 -benzopirán-4-on,171. vegyület: 8-metil-2-(l-pipendil)-7-(3-piridinilmetoxi)-4H-l-benopirán-4-on, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempont ból elfogadható sói és hidrátjai.11.12.13.14.15.16.17. Gyógyászati készítmény, amely 2-(4-morfoliHU 211 339 A9 nil)- 8- [(1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il-oxi]-4H-1 -benzopirán-4-ont vagy egy (I) általános képletű vegyületet ahol az (I) képletbenX jelentése N vagy CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NH2 csoportot) vagy halogénatomot jelent;ha X jelentése CZ általános képletű csoport, akkorY jelentése: -(CH2)„NR9R10 általános képletű csoport, amelybenR9 és R)o azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R9 és Ri0 közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)„-fenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)csoporttal vagy halogénalommal mono-, di- vagy triszubsztiuált; (ej -<CH2)n-piridil-csoport; vagy (f) R9 és R]o azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot alkotnak, amely lehet:(aa) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolincsoport;(cc) 3-amino-1 -piiTolidin-csoport;(dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, CH2OH vagy tirfluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1 -pirrolidin-csoport;(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, -(CH2)qOH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2C3 csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1 -piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;(ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénalomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-piperazin-csoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3 vagy -CO2CH2CH3 képletű csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin, l-(3-hidroxi)pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; ésRs- Rí· ^7 és R8 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)„-naftil-, -(CH2)n-piridil-, -(CH2)qNR9R10 általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben, egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet; -ch2-ch=ch2, -ch=ch-ch3, -o-ch2CH=CH2 csoport; -OC-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehel; -O(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O(CH2)pNR9R,0 általános képletű csoport; -OCH2CH(OCH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR15 általános képletű csoport, -(CH2)nC(O)-CH2)nR9, -(CH2)„C(O)O-(CH2)pR9,-(CH2)nC(O)O-(CH2)pN ReR.o, -fCH2)„C(OHCH2)nNR9Rl0 általános képletű csoport; nitrocsoport; -O-(CH2)nC(O)(CH2)pR9-0-(CH2)„C(O)O-(CH2)pR9, -O(CH2)nC(O)-(CH2)nNRűR10, -NR9R10, -N(R9)(CH2)„C(OHCH2)nRl0, -N(R9)(CH^CíOjO-fCH^R,,,. -N(R9)(CH2)nC(O)(CH2)n-NR9Rjo általános képletű csoport; -O(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy- két vagy három halogénatommal,1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridin-, -O(CH2)„C(OKCH2)n-pi ridin-, -O(CH2)nC(O)-(CH2)n-piridin-, -(CH2)„C(O)N(R9)(CH2)p-piridin-csoport; -O-(CH2)n-kinoxalin-, -O-(CH2)„-kinolin-, -O-CCH2)D-pirazin-csoport; -O(CH2)„-naftil-, -O-(CH2)„C(O)-<CH2)n-naftil-, -O(CH2)nC(O)O-(CH2)nC(O)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2)p-OH, -{CH2)qOC(OR)R9, -(CH2)qOC(O)NR9R10 általános képletű csoport; (1-ciklohexil-1Htetrazol-5-il)-(1 -4 szénatomos alkoxi-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxi-csoport; [l-fenil-lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxi-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-1 H-tetrazol-5-il)-( 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; [ 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-tetrazol-5-il]-( 1—4 szénatomos alkoxi-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; vagy valamely (II) általánosHU 211 339 A9 képletű csoport, amelyben R’ jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R” jelentése hidrogénatom, és R’” jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal- vagy hidroxil-csoporttal, vagy egy adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -ÍCH2)„CO2H, -CH2SH, -CH2SCH3 képletű csoport; imidazolinil-metilén-, indolinil-metilén-csoport; CH3CH(OH)-, -CH2OH képletű csoport, adott esetben védett formában lévő H2N(CH2)4- vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)3-képletű csoport;azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a-fCH2)n-morfolinil-csoportta] eltérő, akkor az Rs, R^, R7 és Rg közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-, NH2- és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a6.7- dimetoxi-2-(4-morfobnil)-4H-l-benzopirán-4ontól,7.8- bisz[3-(trifluor-metil)-fenil-metoxi]-2-(4-morfolini 1 )-4H-1 -benzopirán-4-ontól,N-ciklohexil-2-j [8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo4H-l-benzopirán-7-il]-oxi}-acetamidtól,2-( [8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxi-4H-l-bcnzopirán-7-il}-oxi)-N-fenil-acetamidtól,6-[( 1 -ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il)-metoxi]-2-(4morfol inil )-4H-1 -benzopirán-4-ontól,2- ([ 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1 -benzopirán-7-il]-oxi)-N-( 1 -fenil-etil)-acetamidtól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a 2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán7-il-karbaminsav-dimetil-észtenől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, és2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ilkarbaminsav-dimelil-észtertől eltérő; ha X jelentése N, akkorY jelentése: -NR9R|0 általános képletű csoport, amelyben R9 és R]0 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R, és Rlo közül legalább az egyiknek ajelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkil-csoport; (c) adott esetben egy, vagy két három halogénatommal, 1^1 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy CO2(l-4 szénatomos alkil)-cSoporttal szubsziituálva lehet; (e) -(CH2)n-piridil-csoport, vagy (f) R9 és R)o azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, vagy telített vagy telítetlen heterociklusos aminocsoportot alkotnak, amely lehet:(aa) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-,1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolincsoport;(cc) 3-amino-1 -pirrolidin-csoport;(dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -CH2OH vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, -<CH2)qOH, -CO2H, -CO2CHj, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet - szubsztituált 1-piperidin-csoport;(ff) 1-piperazin-. 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil1 -piperazin-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-. 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -CH2OH, -CO2H, -CO2CHj vagy -CO2CH2CH3 csoporttal szubsztituált 4-piridil-lpiperazin-csoport: vagy (gg) tiazolidin-. tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazm-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, 1 (3-hidroxi)pirrolidin-. nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizoki. nolin- vagy imidazolcsoport; ésR5, R6, R7 és R8 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy. két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)„-naftil-, -fCH2)n-piperidil-, -(CH2)qNR9R]o általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy. két vagy három halogénatommal. 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-. hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3-OCH,-CH=CH2 csoport; -CsC-feml-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-. 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal. vagy haló gén atom mai szubsztituálva lehet; -O(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O(CH2)pNRqR10 általános képletű csoport; -OCH2CH(OCH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR15 általános képletű csoport, -(CH2)nC(O)-CH2)nR9,HU 211 339 A9-(CH2)„C(O)O-(CH2)pR9> -(CH2)nC(O)O(CH2)pNR9R10, 4CH2)„C(O)-(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -O(CH2)„C(O)-CH2)pR9, -O-(CH2)„C(O)O(CH2)pR9,-O-(CH2)nC(OMCH2)nNR,R10, -NR9R10,-N(R9)(CH2)nC(OHCH2)nR)0> -N(R9)(CH2)„C(O)O-CH2)nR|0-N(R9HCH2)nC(O)-(CH2)n-NR9R10 általános képletű csoport; -(CH2)„-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkiljcsoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridin-, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)„-piridin-,-O-(CH2)nC(O)O-(CH2)„-piridin-, -O(CH2)nC(Oj-N(R9)(CH2)n-piridin-csoport;-O-(CH2)nkinoxalin-, -O(CH2)n-kinolin-, -O-(CH2)„-pirazincsoport; -O-(CH2)n-kinoxalin-, -O-(CH2)I1-pirazincsoport -O-(CH2)„-naftil-, -O-(CH2)IIC(O)-(CH2)„naftil-, -O-(CH2)„(CO)O-(CH2)I1-naftil-, -O(CH2)nC(O)NR9(CH2)„-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH-,)q-OH, -(CH2)qOC(O)R9- -(CH2)2OC(0)-NR9R,o általános képletű csoport; (1 -ciklohexil-1 H-tetrazol-5-il)-( 1 -4 szénatomos alkoxij-csoport; [1-(1-5 szénatomos alkil)lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport; [1fenil-lH-tetrazol-5-il]-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, ahol a fenil-csoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-1 H-tetrazol-5-il)-( 1-4 szénatomos alkoxi j-csoport; [ 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-tetrazol-5-il]-( 1 -4 szénatomos alkoxij-csoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;Ru jelentése: 1-5 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CO2(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó -(CH2)„-fenil-csoport; -(CH2)„-1-piperidin- vagy -{CH2)p-1 -piperídin-csoport;n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;p értéke 2, 3, 4 vagy 5;q értéke 1,2,3,4 vagy 5 -, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját vagy hidrátját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28779688A | 1988-12-21 | 1988-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211339A9 true HU211339A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=23104392
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU90394A HUT58310A (en) | 1988-12-21 | 1989-12-15 | Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
HU95P/P00411P HU211339A9 (en) | 1988-12-21 | 1995-06-23 | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU90394A HUT58310A (en) | 1988-12-21 | 1989-12-15 | Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0459983A1 (hu) |
JP (1) | JPH04502322A (hu) |
AU (1) | AU634994B2 (hu) |
DK (1) | DK118791D0 (hu) |
FI (1) | FI912995A0 (hu) |
HU (2) | HUT58310A (hu) |
RU (1) | RU2118321C1 (hu) |
WO (1) | WO1990006921A1 (hu) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0525123B1 (en) * | 1990-06-20 | 1997-09-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
US5302613A (en) * | 1990-06-29 | 1994-04-12 | The Upjohn Company | Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
WO1992000290A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones |
US5252735A (en) * | 1990-06-29 | 1993-10-12 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
CA2182932A1 (en) * | 1995-08-10 | 1997-02-11 | Koju Watanabe | Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition |
DE19850131A1 (de) * | 1998-10-30 | 2000-05-04 | Merck Patent Gmbh | Chromenon- und Chromanonderivate |
AU3704400A (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-21 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused bicyclic oxazinone and thiazinone fungicides |
NZ520300A (en) * | 2000-01-24 | 2004-05-28 | Kinacia Pty Ltd | Morpholino-substituted pyridopyrimidine, quinolone and benzopyranone derivatives that inhibit the enzyme phosphoinositide (PI) 3-kinase |
GB0119863D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
GB0119865D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
US7049313B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-05-23 | Kudos Pharmaceuticals Ltd. | ATM inhibitors |
US6924376B2 (en) | 2002-04-17 | 2005-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
US6949538B2 (en) | 2002-07-17 | 2005-09-27 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
CN101260104A (zh) * | 2002-08-16 | 2008-09-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抑制磷酸肌醇3-激酶β |
JP4646626B2 (ja) * | 2002-08-16 | 2011-03-09 | アストラゼネカ アクチボラグ | ホスホイノシチド3−キナーゼβの阻害 |
CN100518740C (zh) * | 2003-06-06 | 2009-07-29 | 阿里克斯股份公司 | 杂环化合物作为scce抑制剂的制药用途 |
DE602004025803D1 (de) * | 2003-06-06 | 2010-04-15 | Arexis Ab | Verwendung von kondensierten heterozyklischen verbindungen als scce-hemmern zur behandlung von hautzuständen |
MXPA06001599A (es) | 2003-08-13 | 2006-05-19 | Kudos Pharm Ltd | Aminopironas y su uso como inhibidores de atm. |
BRPI0417498A (pt) * | 2003-12-09 | 2007-05-29 | Us Gov Health & Human Serv | método para suprimir uma resposta imune em um indivìduo; método de inibição da proliferação de um célula; método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para selecionar um agente imunossupressor ou anti-proliferativo; composição farmacêutica e estente vascular |
US20070238731A1 (en) | 2004-09-20 | 2007-10-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Dna-Pk Inhibitors |
CN101115747A (zh) | 2005-02-09 | 2008-01-30 | 库多斯药物有限公司 | Atm抑制剂 |
AR053358A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-02 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibidores de adn - pk |
JPWO2009038064A1 (ja) * | 2007-09-19 | 2011-01-06 | 株式会社医薬分子設計研究所 | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体 |
EP2342188B1 (en) | 2008-09-29 | 2014-07-30 | GlaxoSmithKline LLC | Chromenone analogs as sirtuin modulators |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
RU2468018C1 (ru) * | 2011-10-06 | 2012-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) | Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки |
ES2648154T3 (es) * | 2012-01-26 | 2017-12-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de cromona que tiene un efecto promotor de la osteogénesis |
TW201412727A (zh) * | 2012-08-24 | 2014-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 具有鏈狀側鏈之色酮衍生物 |
AU2014224445C1 (en) | 2013-03-04 | 2017-07-27 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
CN108947952B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-09-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途 |
CN108929329B (zh) * | 2017-05-24 | 2020-12-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 |
AR121719A1 (es) | 2020-04-03 | 2022-06-29 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
CR20230517A (es) | 2021-05-03 | 2023-11-28 | Petra Pharma Corp | Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades |
TWI829179B (zh) | 2021-05-27 | 2024-01-11 | 美商佩特拉製藥公司 | 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2205913A1 (de) * | 1972-02-08 | 1973-08-16 | Thiemann Chem Pharm Fab | 2-amino-3-hydroxy-chromon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE2555290A1 (de) * | 1975-12-09 | 1977-06-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue benzopyron-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4412071A (en) * | 1982-05-17 | 1983-10-25 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic compositions |
ZA873745B (en) * | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
-
1989
- 1989-12-15 HU HU90394A patent/HUT58310A/hu unknown
- 1989-12-15 JP JP2501394A patent/JPH04502322A/ja active Pending
- 1989-12-15 AU AU48071/90A patent/AU634994B2/en not_active Ceased
- 1989-12-15 WO PCT/US1989/005526 patent/WO1990006921A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-12-15 RU SU4895676A patent/RU2118321C1/ru active
- 1989-12-15 EP EP90900649A patent/EP0459983A1/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-06-19 DK DK911187A patent/DK118791D0/da not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 FI FI912995A patent/FI912995A0/fi unknown
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00411P patent/HU211339A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2118321C1 (ru) | 1998-08-27 |
DK118791A (da) | 1991-06-19 |
AU634994B2 (en) | 1993-03-11 |
FI912995A0 (fi) | 1991-06-19 |
AU4807190A (en) | 1990-07-10 |
WO1990006921A1 (en) | 1990-06-28 |
EP0459983A1 (en) | 1991-12-11 |
HU900394D0 (en) | 1991-09-30 |
JPH04502322A (ja) | 1992-04-23 |
DK118791D0 (da) | 1991-06-19 |
HUT58310A (en) | 1992-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
US5703075A (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
AU2002362385B2 (en) | DNA-PK inhibitors | |
EP0585913B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
US20040138230A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
AU2002362385A1 (en) | DNA-PK inhibitors | |
CS214891A3 (en) | Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments | |
JPH0561273B2 (hu) | ||
CA2081577A1 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1, 3-benzoxazine-4-ones | |
IL154417A (en) | Preparation of Risperidone | |
NO161373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater. | |
US4230850A (en) | 3-Substituted-4-aminoalkoxy-5,6-condensed ring-2-pyranones | |
JPH072845A (ja) | 薬剤化合物 | |
EP1807402A1 (en) | Quinazoline derivatives, process for their preparation, their use as antimitotics and pharmaceutical compositions comprising said derivatives | |
GB2061944A (en) | New pyridothienotriazines | |
FI71932C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat. | |
JPH07103117B2 (ja) | 4―アミジノ クロマン及び4―アミジノピラノ(3,2―c)ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 | |
EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
JPH0156067B2 (hu) | ||
CA2006306A1 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
CN113493449B (zh) | No供体香豆素呋咱偶联物及其制药用途 | |
JPH0597824A (ja) | 1,3−ベンゾオキサジン誘導体 | |
Kodolins et al. | Synthesis and Reactions of Methyl 8-Aryl-6-Methyl-9-Oxo-8, 9-Dihydro-5 H-Dibenzo [4, 5: 6, 7] Cyclohepta [1, 2-b] Pyridine-7-Carboxylates |