RU2118321C1 - Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты - Google Patents

Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты Download PDF

Info

Publication number
RU2118321C1
RU2118321C1 SU4895676A SU4895676A RU2118321C1 RU 2118321 C1 RU2118321 C1 RU 2118321C1 SU 4895676 A SU4895676 A SU 4895676A SU 4895676 A SU4895676 A SU 4895676A RU 2118321 C1 RU2118321 C1 RU 2118321C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzopyran
morpholinyl
methyl
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
SU4895676A
Other languages
English (en)
Inventor
Б.Гаммилл Рональд
М.Джадж Томас
Моррис Джоэл
Original Assignee
Дзе Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Апджон Компани filed Critical Дзе Апджон Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2118321C1 publication Critical patent/RU2118321C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000001

которые пригодны в сочетании с фармацевтическим носителем в качестве антиатеросклеротических веществ. Кроме того, различные соединения формулы I являются полезными ингибиторами пролиферации клеток. 1 9 з.п.-ф-лы, 3 табл..

Description

Изобретение относится к новым замещенным бензопиранонам, которые обладают антиатеросклеротическим и антитромботическим действием.
Атеросклероз у млекопитающих является болезнью, характеризующейся отложением атеросклеротической бляшки на артериальных стенках. В то время как атеросклероз проявляет много различных форм и последствий, типичные последствия атеросклеротических заболеваний включают грудную жабу, инфаркт миокарда, "удар" и временные нарушения мозгового кровообращения. Другие формы атеросклеротических заболеваний включают некоторое периферические васкулярные болезни и другие ишемии (например, кишечные и почечные).
Медицинская наука в настоящее время признает, что некоторые формы атеросклероза могут предотвращаться или быть обратимы. Вещества, способные предотвращать или делать обратимым атеросклероз, характеризуются как проявляющие антиатеросклеротическую активность. Поскольку сывороточные липиды имеют признанную связь с атерогенезом, важным классом антиатеросклеротических веществ являются те, которые имеют эффекты модификации сывороточных липидов. Сывороточные липиды, вовлеченные в атерогенез, включают сывороточный холестерин, сывороточные триглицериды и сывороточные липопротеины.
Что касается сывороточных липопротеинов, то по меньшей мере три различных класса этих веществ охарактеризованы в данной области техники: высокоплотные липопротеины (HDL), низкоплотные липопротеины (LDL) и липопротеины с очень высокой плотностью (VLDL). HDL очень часто упоминаются как альфалипопротеины, тогда как LDL и VLDL очень часто упоминаются как беталипопротеины. Повышение уровней HDL (гиперальфалипопротеиновая активность) обусловлено требованием прямых антиатеросклеротических воздействий. См. Eaton R. P. , J. Chron. Dis. 31:131-135 (1978). Наоборот, вещества, снижающие сывороточные LDL и VLDL (гипобеталипопротеиновые агенты), также ассоциируются с антиатеросклеротическими эффектами. См. Haust M.D. "Reaction Patterns of Intimal Mesenchyme to Injury and Repair in Atheros." Abv. Exp. Med. Biol. 43: 35-57 (1974), что постулирует, что сывороточный LDL является фактором образования атеросклеротического поражения.
Для оценки антиатеросклеротической активности разработаны многочисленные животные модели. Среди них основным являются модели для оценки гиполипопротеиновой активности на крысах и антиатеросклеротической активности на японской куропатке. Для описания работы модели гипобеталипопротеиновой крысы следует обратиться к известным методам Schurr P.E. et al., "High Volume Screening Procedure for Lypobetalipoproteinemia Activity in Rats", Adv. Exp. Med. Biol. 67: Atherosclerotic Drug Discovery, pp. 215 - 229, Plenum Press (1975). Для описания модели японской куропатки следует обратиться к Day C.E. et al. , "Utility of a Selected Line (SEA) of the Japanese Quail (Corturnic Corturnix japonica) for the Discovery of New Anti-Atherocslerosis Drugs", Labor. Animal Science 27: 817-821 (1977).
2-Аминохромоны (4H-1-бензопиран-4-оны) известны в литературе. Например, противоаллергическая активность 2-аминохромонов описана в литературе Mazzei, Balbi, Ermili, Sottofattori and Roma (Mazzei M., Ballbi A., Ermili A., Sottofattori E. and Roma G. Farmaco, Ed. Sci., (1985) 40, 895, и Mazzei M., Ermili A. , Balbi A., Di Braccio M., Farmaco Ed. Sci., (1986), 41, 611; CA 106: 18313 w). Также описана CNS-активность 2-аминохромонов (Balbi A., Roma G., Ermili A., Farmaco. Ed. Sci., (1982) 37, 582; Ermili, Mazzei M., Roma G. , Cacciatore, Farmaco. Ed. Sci. , (1977) 32, 375 и 713). Недавно описаны нитропроизводные различных 2-аминохромонов (Balbi, Roma G., Mazzei M., Ermili A. , Farmaco. Ed. Sci., (1983) 38, 784) и Farmaco. Ed. Sci. 41(7), 548 - 557). 2-Амино-3-гидроксихромоны описаны в патенте ФРГ 2205913 и патенте Великобритания 1389186.
Патент США 4092416 (см. также патент ФРГ 2555290 и CA 87:102383 r) раскрывает различные производные бензопирона, проявляющие противоаллергическую активность, включая 2{ 2-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1-]-этил}-5-метокси-4-оксо-4H-1- бензопиран и 2-{2-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1-]-этил} -5- (2-гидрокипропокси)-4-оксо-4H-1-бензопиран.
Заявка на патент Японии 025657 и патент Японии 259603 раскрывают различные 2-амино-3-карбоксамидпроизводные и 3-фенил (по выбору замещенный)-2-аминохромонпроизводные в качестве пригодных онкостатических и иммуносупрессивных агентов.
Фармакомодуляция α-адренергических блокирующих агентов ряда бензопиранов, включая 2-(1-пиперидинилметилен)-4H-1-бензопиран-4-он, описана в Eur. J. Med. Chem., 1987, 22(6), 539-44; CA 109: 92718k.
Полагают, что структурно близкими в литературе к 2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-ону (соед. 2) являются аналоги 3-гидрокси, 3-метокси и 3-ацетилокси (т. е. 2-(4-морфолинил)-3-гидроксихромон, 2-(4-морфолинил)-3-метоксихромон и 3-(ацетилокси)-2-(4-морфолинил)хромон), приведенные Eiden F. и Dolcher D. (Eiden F., Dolcher D., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) (1975) 308, 385) и в патенте ФРГ 2205913; а также в CA 83(11): 96942w и 79(9): 115440s 6,7-Диметокси-2-(4-морфолинил)хромон раскрывается в J. Chem. Soc., Perkins Trans. l, (2), 173-3; CA 78(9): 58275v. 3-Ацетил-2-(4-морфолинил)хромон раскрывается в Arch. Pharm. 316(1), 34 - 42; CA 98(15): 12915g.
3-Гидрокси-2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил] -4H-1-бензопиран -4-он и 3-гидрокси-2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1-бензопиран-4- он раскрывается в Arch. Pharm. 308(5), 385 - 388; CA 83(11): 96942w. 5,8-Диметокси-2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1-бензопиран-4-он раскрывается в J. Heterocycl. Chem. 18(4), 679-84; CA 95(17): 150348v.
Синтез 2-аминохромонов из соответствующих аналогов 2-сульфонила и 2-сульфинила изложен Bantick и Suschitzky (Bantick J.R., Suschitzky J.L., J. Heterocyclic Chem., (1981) 18, 679). В данной работе также раскрывается получение солей HCl и H2SO4 нескольких 2-аминохромонов.
Антитромбоцитарная активность некоторых 2-(диалкиламино)хромонов, а именно: 2-(диэтиламино)-5,6-диметил-4H-1- бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-6,7-диметил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-гидрокси-5-метил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-5-гидрокси-7-метил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-6-хлоро-8-изопропил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-5,7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(этиламино)-5- гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(этиламино)-7-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-гидрокси-6-нитро-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(1-пирролидинил)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(1-пиперидинил)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(1-пиперидинил)-7-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(этиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэламино)-5-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-5-метил-8-изопропил-4H-1-бензопиран-4-она и 2-(диэтиламино)-3-(4-морфолинометил)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, приводится Mazzei et al., in Eur. J. Med. Chem. 23, 237 - 242 (май - июнь 1988); CA 110: 75246h.
Использование инамина в синтезе 2-аминохромонов приведено Tronchet, Bachler и Bonenfant (Tronchet J.M.J., Bachler B., Bonenfant A., Helv. Chim. Acta (1976), 59, 941). В данной работе получают 2-амино-3-гликозилхромон.
В литературе также известны 2-амино-1,3-бензоксазин-4-оны. Конкретно 2-морфолинил-4H-1,3-бензоксазин-4-он (соед. 98) и 8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он (соед. 84) раскрываются в заявке на патент Нидерландов 6412966 (см. также патент США 3,491,092) и в литературе (Grigat E., Putter R., Schneider K., Wedemeyer K., Chem. Ber., (1964) 97, 3036).
Фунгицидная и аналгетическая активность 2-амино-1,3-бензоксазин-4-онов также заявлена Sankyo в Japn. Tokyo Koho 79 20504 (CA 91: 157755b) и в Japan (Kokai 72, 17, 781 (CA 77: 140107e).Т Эти патенты охватывают 2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-оны (соед. 98) и 6,7-замещенные-2-(4-морфолинил)-аналоги для вышеприведенных соединений.
Синтез 2-диалкиламино-1,3-бензоксазин-4-онов описан Kokel et al., (см. Tet. Letters (1984) 3837).
2-N-Алкил и 2-N-арил-1,3-бензоксазин-4-оны описаны Pallazo и Giannola (Pallazo S. , Giannola L.I. Atti., Accad. Sci. Lett. Arti Palermo, Parte 1, (1976) 34(2), 83-87).
2-Бензамидино-1,3-бензоксазин -4-он описан Brunetti H. и Luthi C.E. (в Helv. Chim. Acta (1972) 55, 1566).
Настоящее изобретение касается новых замещенных бензопиранонов формулы I, которые являются пригодными в соединении с фармацевтическим носителем в качестве антиатеросклеротических веществ. Кроме того, различные соединения формулы I являются пригодными ингибиторами пролиферации клеток и/или агрегации тромбоцитов.
Замещенные бензопираноны представляют собой соединения формулы I
Figure 00000003

где
X означает CZ, где Z представляет собой H, C1-C5-алкил, аминогруппу или атом галогена;
Y выбран из группы, состоящей из -(CH2)nNR9R10, где R9 и R10 одинаковые или различные, выбираются из групп, состоящих из
(a) атом водорода, при условии, что R9 и R10 оба вместе не являются атомами водорода;
(b) C1 - C12 алкил;
(c) фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками C1 - C4-аклкила, C1 - C4-алкоксила, галогена, группой OH, трифторметильной или -CO2(C1-C4-алкил);
(d) (CH2)n-фенил [где фенил, необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками C1-C4-алкила, C1-C4-аклкоксила, галогена, группой OH, трифторметильной или -CO2(C1-C4-алкильной)];
(e) -(CH2)n-пиридинил; или
(f) где R9 и R10, взятые вместе с N, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое аминовое кольцо, выбранное из группы, состоящей из
(aa) 4-морфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1 - C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила,
(bb) 4-тиоморфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1 - C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила,
(cc) 3-амино-1-пирролидина,
(dd) 1-пирролидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1 - C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, OH, CH2OH или трифтометила,
(ee) 1-пиперидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей C1 - C4-алкил, C1-C4-алкоксил, галоген, трифторметил, -(CH2)qOH, -COOH, -CO2CH3-, CO2CH2CH3 или фенил (где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом),
(ff) 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин, 4-фенил-1-пиперазин (где фенил может быть необязательно замещен одним, 2 или 3 C1 - C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом) или 4-пиридинил-1-пиперазин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1 - C4-алкила, C1 - C4-алкоксила, галогена, трифторметила, -COOH, CH2OH, -CO2CH3 или -CO2CH2CH3, и
(gg) тиазолидин, тиазолидин-4-карбоновая кислота, пипеколиновая кислота, п-пиперазинацетофенон, 1-гомопиперазин, 1-метилгомопиперазин, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, пролин, тетрагидрофуриламин, 1-(3-гидрокси)пирролидин, нипекотамид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или имидазол;
R5, R6, R7 и R8 - одинаковые или различные, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-C8-алкила, -(CH2)nфенила [где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1-C4-алкилом)], -(CH2)n-нафтила, -(CH2)n-пиридила-, -(CH2)qNR9R10, -CH=CH-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1 - C4-алкилом)], -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -C ≡ C-фенила [где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя C1 - C4-алкилом, C1 - C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1 - C4-алкилом)], -O(CH2)p(N-метилпиперидин-3-ила), -O-(CH2)pNR9R10, -O-CH2CH(OCH3)2, -O-(CH2)pOR15, -(CH2)nC(O)-(CH2)nR9,
-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)nC(O)O-(CH2)pNR9R10, (CH2)nC(O)(CH2)nNR9R10, NO2, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)pR9, -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R10, -NR9R10-, N(R9)(CH2)nC(O)-(CH2)nR10, -N(R9)-(CH2)nC(O)O-(CH2)nR10, N(R9(CH2)nC(O)-(CH2)nR9R10, -O-(CH2)n-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1 - C4-алкилом, C1 - C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1 - C4-алкилом)], -O-(CH2)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)-N(R9)(CH2)n-пиридина, -O(CH2)n-хиноксалинила, -O-(CH2)n-хинолинила, -O-(CH2)n-пиразинила, -O-(CH2)n-нафтила, -O-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-нафтила, -O-(CH2)n-C(O)O-(CH2)n-нафтила, -O-(CH2)n-C(O)NR9-(CH2)n-нафтила, галогена (фтор, хлор, бром, иод), OH, (CH2)q-OH, -(CH2)qOC(O)R9, -(CH2)qOC(O)-NR9R10, -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)-C1 - C4-алкоксила, -[1-(C1 - C5-алкил)-1H-тетразол-5-ил]-C1- C4-алкоксила, -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]C1-C4-алкоксила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1-C4-алкилом)], -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-4-ил] -C1-C4-алкоксила, -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил] -C1-C4-алкоксила, -C1-C4-алкоксила, группа формулы II
Figure 00000004

где
R' - метил или карбоксил;
R'' - водород;
R''' выбран из бензила [необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из гидрокси, галогена или фенокси (необязательно замещенной одной, двумя или тремя группами, выбранными из гидроксильной или галогена)],
C1-C5-алкила, -(CH2)nCOOH, -CH2SH, -CH2SCH3, имидазолинилметилена, идолинилметилена, CH3CH(OH), CH2OH, H2N(CH2)4- (необязательно в защищенном виде), или H2NC(NH)NH(CH2)3 (необязательно в защищенном виде); при условии, что, когда R5, R6 и R8 выбраны из H, C1-C8-алкила или галогена, а Z означает H или C1-C5-алкил, тогда R7 отличен от -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9 или -O-(CH2)nC(O)-NR9R10, где n имеет значение, отличное от 0, а R9 и R10 выбраны из H или C1-C12-алкил; при общем условии, что, когда Y отличен от (CH2)nморфолинила, по меньшей мере один из заместителей R5, R6, R7 или R8 отличен от атома водорода, C1-C8-алкила, NO2, OH, C1- C4-алкокси, атома галогена, фенила, бензила, 4-морфолинилметила, NH2 или диметиламиногруппы, и еще при условии, что когда Y равен 4-морфолинилу, в соединения формулы I не входят:
6,7-диметокси-2-(4-морфолинил)4H-1-бензопиран-4-он;
7,8-(бис)-(3-трифторметил)фенилметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он;
N-циклогексил-2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран- 7-ил] окси]-ацетамид;
2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил]окси]- N-фенилацетамид;
6-[(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси] -2-(4-морфолинил)-4H- 1-бензопиран-4-он;
2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси] -N- (1-фенилэтил)-ацетамид;
при дополнительном условии, что, когда Y означает диметиламино, в соединения не входят:
диметиловый эфир 2-(диметиламино)-8-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты;
диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6- илкарбаминовой кислоты;
диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты;
метиловый эфир [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты;
диметиловый эфир (диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6- илкарбаминовой кислоты;
диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты;
метиловый эфир [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран-7- ил] окси]уксусной кислоты;
литиевая соль [(8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран-7- ил] оксиуксусной кислоты;
R15 выбран из групп: C1-C5-алкил, (CH2)n-фенил [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1-C4)-алкилом)] , -(CH2)n-пиридин-1-ил или (CH2)p-пиперидин-1-ил;
n = 0-5;
p = 2-5;
q = 1-5;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты;
X предпочтительно обозначает CZ, где Z обозначает H или C1-C5-алкил, более предпочтительно H или метил, наиболее предпочтительно H.
Когда X обозначает CZ, Y предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (CH2)nNR9R10, где R9 и R10, взятые вместе с N, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое аминовое кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
(aa) 4-морфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила,
(bb) 4-тиоморфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила,
(cc) 3-амино-1-пирролидина,
(dd) 1-пирролидина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, OH, CH2OH или трифтометила,
(ee) 1-пиперидина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, трифторметила, -(CH2)qOH, -CO2H, -CO2CH3-, CO2CH2CH3 или фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила), и
(ff) 1-пиперазина, 4-метил-1-пиперазина, 4-фенил-1-пиперазина (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила) или 4-пиридинил-1-пиперазина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, трифторметила, CH2OH, -CO2H, -CO2CH3 или -CO2CH2CH3,
Когда X обозначает CZ, где Z обозначает H или C1-C5-алкил (наиболее предпочтительно H), Y более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (CH2)nNR9R10, где n равно 0 или 1 (наиболее предпочтительно 1), и R9 и R10, взятые вместе с N, образуют:
(aa) морфолин (предпочтительно 4-морфолин), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила или фенила (где фенил по выбору замещен одним или двумя членами из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена или трифторметила); и предпочтительно по крайней мере один заместитель, выбранный из R5, R6, R7 или R8, выбирают из группы, состоящей из -(CH2)p-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO2(C1-C4-алкила)], -(CH2)n-нафтила, -(CH2)n-пиридила-, -(CH2)qNR9R10, -CH= CH-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO2(C1-C4-алкила)], -CH2-CH= CH2, -CH= CH-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -C ≡ C-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO2(C1 - C4-алкила)], -O(CH2)p(N-метилпиперидин-3-ила), -O-(CH2)pNR9R10, -O-CH2CH(OCH3)2, -O-(CH2)pOR15 [где R15 выбирают из C1-C5алкила, -((CH2)n-фенила [фенила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя членами из C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO2(C1-C4-алкила)], -(CH2)n-пиридин-1-ила или (CH2)p-пиперидин-1-ила, -(CH2)nC(O)-(CH2)nR9,
-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)nC(O)O-(CH2)pNR9R10, (CH2)nC(O)(CH2)nNR9R10,
-O-(CH2)nC(O)-(CH2)pR9, -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R10, -NR9R10-, N(R9)(CH2)nC(O)-(CH2)nR10, -N(R9)-(CH2)nC(O)O-(CH2)nR10, N(R9(CH2)nC(O)-(CH2)nR9R10, -O-(CH2)n-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1-C4-алкилом)], -O-(CH2)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)-(CH)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)n-пиридина, -O-(CH2)nC(O)-N(R9)(CH2)n-пиридина, -O(CH2)n-хиноксалинила, -O-(CH2)n-хинолинила, -O-(CH2)n-пиразинила, -O-(CH2)n-нафтила, -O-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-нафтила, -O-(CH2)n-C(O)O-(CH2)n-нафтила, -O-(CH2)n-C(O)NR9-(CH2)n-нафтила, -(CH2)q-OH, -(CH2)qOC(O)R9, -(CH2)qOC(O)-NR9R10, -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)C1-C4-алкоксила, -[1-(C1-C5-алкил)-1H-тетразол-5-ил] -C1-C4- алкоксила, -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]C1-C4-алкоксила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO2(C1-C4-алкилом)], -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-4-ил] C1-C4-алкоксила, -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил]C1-C4-алкоксила, или -C1-C4-алкоксила;
более предпочтительно,
(I) R5, R6, R7 и R8 каждый обозначает атом водорода, или
(II) R5, R6 и R8 каждый обозначает атом водорода и R7 выбирают из -O-(CH2)n-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C5-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -C ≡ C-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), или -(CH2)n-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), или
(III) R5 и R6 обозначают водород, R8 обозначает атом водорода или галогена, или C1-C5-алкил, а R7 выбирают из -O-(CH2)n-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -O-(CH2)n-пиридинила (где пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -O-(CH2)n-нафтила, -CH2-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -(CH2)p-пиридинила (где пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -(CH2)p(1-пиперидинила), -(CH2)p(1-пирролидинила) или -[1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил]C1 - C4-алкоксила; или
(IV) R5, R7 и R8 каждый обозначает атом водорода и R6 обозначает -NH-C(O)-O-CH2-фенил.
X наиболее предпочтительно обозначает CH.
Y наиболее предпочтительно обозначает 4-морфолинил.
R8 предпочтительно обозначает атом водорода или C1-C5-алкил, более предпочтительно атом водорода или метил.
Соответственно настоящее изобретение включает новые 2-амино(4H)-1-бензопиран-4-оны и 2-аминоалкил(4H)-1-бензопиран-4-оны формулы I, когда X обозначает CZ, и антиатеросклеротическую пригодность указанных соединений, а также примеры получения и испытания на антиатерокслеротическую активность известных соединений формулы I, где X=N, включая 2-амино-1,3-бензоксазин-4-оны формулы IB.
Содержание углерода различных углеводородсодержащих составляющих указано префиксом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов углерода в составляющей, то есть префикс Ci-Cj показывает содержание атомов углерода целого числа i к содержанию атомов углерода целого числа j включительно. Так, C1-C3-алкил относится к алкилу, имеющему от 1 до 3 атомов углерода включительно, или метилу, этилу, пропилу и изопропилу.
В отношении вышесказанного, C1-C4-алкил представляет собой метил, этил, пропил или бутил, включая их изомерные формы. Аналогично C1-C6-алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и их изомерные формы.
Термин "галоген" включает фторо, хлоро, бромо и иодо.
Примерами C1-C8-алкилтиометила являются метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, бутилтиометил, пентилтиометил, гексилтиометил, гептилтиометил, а также их изомерные формы.
Примерами C1-C8-алкоксиметила являются метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентоксиметил, бутоксиметил, пентоксиметил, гексоксиметил и гептоксиметил, а также из изомерные формы.
Примерами гетероциклических аминов, соответствующих гетероциклическим аминовым кольцам в соответствии с -NR9R10, являются 4-морфолин, 4-фенил-1-пиперазин, 4-(2-пиридинил)-1-пиперазин, 2,6-диметил-4-морфолин, 1-пирролидин, 4-метил-1-пиперазин, 1-пиперидин, 4-фенил-1-пиперидин, тиазолидин, 3-пиперидин-метанол, 2-пиперидин-метанол, пипеколиновая кислота, 3-пиперидин-этанол, 2-пиперидин-этанол, 1-пиперидин-пропанол, п-пиперазиноацетофенон, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-фенилпиперидин, пролин, 1-(3-гидрокси)пирролидин, тетрагидрофуриламин, пирролидин-метанол, 3-пирролин, тиазолидин-4-карбоновая кислота, тиоморфолин, нипекотамид, 2-метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, N-метилпиперазин, 1-метилгомопиперазин, 1-ацетилпиперазин, N-карбоэтоксипиперазин, 3-метилпиперазин-2-карбоновая кислота, 2-метилпиперазин, 2,3,5,6-тетраметилпиперазин, 1,4-диметилпиперазин, 2,6-диметилпиперазин, 2-метил-1-фенилпиперазин, 1-(1-фенилэтил)пиперазин, 1-(2-пиразинил)пиперазин, 1-циклопропилпиперазин, 1-циклобутилпиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, имидазол, гомопиперидин, а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
Примерами -O(CH2)p(N-метилпиперидин-3-ила) являются [2-(N-метилпиперидин-3-ил)этил] окси, [3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропил]окси, [4-(N-метилпиперидин-3-ил)бутил]окси.
Примеры -O-(CH2)pNR9R10 включают [2-(1-пиперидинил)этил]окси, [2-(4-морфолинил)этил] окси, [2-(1-пирролидинил)этил] окси, [3-(N-метилпиперазинил)пропил]окси, [4-(N-этил-N-фениламино)бутил]окси, [5-(диэтиламино)пентил] окси, [2-(4-бензилпиперазинил)этил]окси и [3-N,N-диизопропил)пропил]окси.
Примеры -O-(CH2)pOR15 включают (2-метоксиэтил)окси, (3-бутоксипропил)окси, (4-феноксибутил)окси, (2-бензилоксиэтил)окси, [2-[2-(1-пиперидинил)этокси]окси и [3-(3-пиколилметокси)пропил]окси.
Примерами -(CH2)n пиридинила являются 2-пиридил, 3-пиридилметил и 4-пиридилэтил.
Примерами -(СР2)n пиперидинила являются 1-пиперидинил, 1-пиперидинилметил, 2-(1-пиперидинил)этил и 3-(1-пиперидинил)пропил.
Примеры -(CH2)qNR9R10 включают (1-пиперидинил)метил, 2-(4-морфолинил)этил, 3-(1-пирролидинил)пропил и 4-(1-пиперазинил)бутил.
Примерами -(CH2)nC(O)-(CH2)nR9 является ацетилметил, метилацетилметил, метилацетилэтил, фенилацетил, фенилацетилметил, 2-(фенилацетил)этил, 2-пиридилацетил, 3-пиридилацетилметил, 3-(трет.-бутилацетил)пропил и 4-(этилацетил)бутил.
Примеры -(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9 включают карбометокси, карбомептоксиметил, 2-(карбометокси)этил, карбофенилметокси, карбофенилметоксиметил, 2-[карбо(3-пиридил)метокси] этил, карбоэтоксиметил и 3-(карбопропокси) пропокси.
Примерами -(CH2)nC(O)O-(CH2)pNR9R10 являются -(C(O)O-(CH2)2-N(этил)2,
-(CH2)C(O)O-(CH2)2(CH3)фенил, -(CH2)3-C(O)O-(CH2)3(1-пирролидин),
-(CH2)3C(O)O-(CH2)2(1-пиперидинил), -(CH2C(O)O-(CH2)2(4-морфолинил). Примерами -(CH2)nC(O)(CH2)nNR9R10 являются -(CH2)C(O)(CH2)-N(этил)2,
-(CH2)2C(O)(CH2)2N(метил)фенил, -C(O)-(1-пирролидин), -(CH2)2C(O)(CH2)3(1-пиперидин) и -(CH2)3C(O)(CH2)(4-морфолин).
Примерами -O-(CH2)nC(O)-(CH2)pR9 являются -O-(CH2)C(O)-(CH2)(CH3),
-O-C(O)-(CH2)2(CH)3, -O-(CH2)3C(O)-(CH2)фенил, -O-(CH2)2C(O)-(CH2)3(2-пиридил), -O-(CH2)C(O)-(CH2)2(3-пиридил) и -O-(CH2)4C(O)-(CH2)4(трет. -бутил).
Примеры -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9 включают -O-(CH2)C(O)O-(CH2)(CH3),
-O-C(O)O-(CH2)2(CH3), -O-(CH2)2C(O)O-(CH2)3(фенил) и -O-(CH2)3C(O)O-(CH2)2(3-пиридил).
Примеры -O-(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R10 включают -O-(CH2)C(O)-(CH2)N(CH3)2,
-O-C(O)-(CH2)(1-пирролидин), -O-(CH2)C(O)-(1-пиперидин), -O-(CH2)2C(O)-(CH2)-(1-N-метилпиперазин), -O-(CH2)2C(O)-(CH2)2(4-морфолин), -O-(CH2)C(O)-(CH2)3(циклогексиламин), -O-(CH2)2C(O)-(CH2)3(трет. -бутиламин), -O-(CH2)C(O)-(CH2)2)(1-фенилэтиламин), -O-(CH2)C(O)-(CH2)2(анилин), -O-(CH2)C(O)-(CH2)(1-фенилаланин, сложный метиловый эфир), -O-(CH2)2C)O)-(CH2)3(3-пиридиламин).
Примерами -N(R9)(CH2)nG(O)- (CH2)nR10 являются -N(CH3)C(O)-(CH3), -N(H)(CH2)2C(O)-(CH2)(фенил), -N(H)(CH2)C(O)-(CH2)2(3-пиридил) и -N(CH3(CH2)3C(O)-(CH2)(CH3).
Примерами -N(R9)(CH2)nC(O)O- (CH2)nR10 являются -N(H)(CH2)C(O)O-(CH3),
-N(H)-(CH2)2C(O)O-(CH2)(бензил), -N(H)-(CH2)2C(O)O-(CH2)(3-пиридил) и -N(CH3)-(CH2)C(O)O-(CH2)2(трет.-бутил).
Примеры -N(R9)(CH2)nC(O)- (CH2)nR9R10 включают -N(H)(CH2)C(O)(CH2)N(CH3)2, -N(H)C(O)-(CH2)(1-пирролидин), -N(H)(CH2)2C(O)-(CH2)2(1-пиперидин) и -N(CH3)(CH2C(O)-(CH2)2(4-морфолин).
Примеры -O-(CH2)n-фенила включают 2-(4-трифторметилфенил)этокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенилметокси, 3-(4-метоксифенил)пропокси, 4-(2-метил-4-фторфенил)бутокси, 2-(2-метоксифенил)этокси, 3-метоксифенилметокси, 4-карбометоксифенилметокси, 2-(3,4-дихлорфенил)этокси, 4-этоксифенилметокси, 3-(4-нитрофенил)пропокси, 4-трет.-бутилфенилметокси, 4-бензилоксифенилметокси и 2-(3-трифторметилфенил)этокси.
Примерами -O-(CH2)n-пиридина являются 2-пиридилокси, 3-пиридилметокси и 2-(4-пиридил)этокси.
Примерами -O(CH2)nC(O)-(CH2)n-пиридина являются -O(CH2)C(O)-(CH2(2-пиридин), -O(CH2)3C(O)-(CH2)(3-пиридин) и -0-(CH2)2C(O)-(CH2)3)(4-пиридин). Примерами -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)n- пиридина являются -O-(CH2)C(O)O-(CH2)(2-пиридин), -O(CH2)3C(O)O-(CH2)(3-пиридин) и -O(CH2)2C(O)O-(CH2)3(4-пиридин). Примерами -O-(CH2)nC(O)-N(R9) (CH2)n-пиридина являются -O(CH2)C-(O)-N(CH3)(CH2)(2-пиридин), -O(CH2)2C(O)-N(CH3)(CH2)(3-пиридин) и -O(CH2)C(O)-N(бензил)(CH2)2(4-пиридин).
Примеры -O-(CH2)n-хиноксалинила включают 2-хиноксалинилокси, 2-хиноксалинилметокси и 2-(2-хиноксалинил)этокси.
Примеры -O-(CH2)n-хинолинина включают 2-хинолинилокси, 2-хинолинилметокси и 2-(2-хинолинил)этокси.
Примеры -O-(CH2)n-пиразинила включают 2-пиразинилокси, 2-пиразинилметокси и 2-(2-пиразинил)этокси.
Примеры -O-(CH2)n-нафтила являются 1-нафтилокси, 2-нафтилметокси и 2-(1-нафтил)этокси.
Примеры -O-(CH2)nC(O)-(CH2)n- нафтила включают -O-(CH2)C(O)-(CH2(1-нафтил), -O-(CH2)2C(O)-(CH2)(2-нафтил), -O-C(O)-(CH2)(1-нафтил) и -O-(CH2)2C(O)-(CH2)2(2-нафтил).
Примерами -O-(CH2)nC(O)O-(CH2)n- нафтила являются -O-(CH2)C(O)O-(CH2)(1-нафтил), -O-(CH2)2C(O)O-(CH2)(2-нафтил), -O-C(O)O-(CH2)(1-нафтил) и -O-(CH2)2C(O)O-(CH2)2(2-нафтил).
Примеры -O-(CH2)nC(O)NR9- (CH2 n)-нафтила включают -O-(CH2)C(O)N(H)(CH2(1-нафтил), -O-(CH2)2C(O)N(CH3(CH2)2(2-нафтил) и -O-(CH2)C(O)N(бензил)(CH2)3(1-нафтил).
Примерами -(CH2)q-OH являются гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксибутил.
Примеры (CH2)qOC(O)R9 включают (CH2)OC(O)метил, (CH2)2-(CH2)2OC(O)этил,
(CH2)3OC(O)фенил, (CH2)4OC(O)(3-пиридил) и (CH2)-OC(O)тиофен.
Примерами -(CH2)qOC(O)-NR9R10 являются -(CH2)OC(O)-N(CH2)2, -(CH2)2OC(O)-N(этил)2, -(CH2)3OC(O)-(1-пирролидин), -(CH2)4OC(O)-(1-пиперидин) и (CH2)OC(O)-N-бензиламин.
Примеры -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)C1-C4- алкокси, -[1-(C1-C5-алкил)-1H-тетразол-5-ил] C1-C4-алкокси включают -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси, -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)этокси, -[1-(метил)-1H-тетразол-5-ил)метокси, -[1-(циклопропил)-1H-тетразол-5-ил]этокси, -[1-(1-трет. -бутил)-1H-тетразол-5-ил] пропокси и -[1-(циклопентил)-1H-тетразол-5-ил]метокси.
Примерами -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]C1-C4 -алкокси (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, галогеном или трифторметилом) являются -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]метокси, -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил] этокси, -[1-(4-метоксифенил)-1H-тетразол-5-ил] метокси, -[1-(4-фторфенил)-1H-тетразол-5-ил]пропокси.
Примерами -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-5-ил] C1-C4- алкокси или -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил] C1-C4-алкокси являются -[1-(2-пиридинил)-1H-тетразол-5-ил]метокси, -[1-(3-пиридинил)-1H-тетразол-5-ил]этокси, -[1-(4-пиридинил)-1H-тетразол-5-ил] пропокси, -[1-(1-фениэтил)-1H-тетразол-5-ил]метокси, -[1-(1-фениэтил)-1H-тетразол-5-ил]этокси.
Третичные амины и ароматические гетероциклические амины в соответствии с настоящим изобретением включают их N-оксиды.
Фармацевтически приемлемые соли означают соли, пригодные для введения соединений настоящего изобретения, и включают хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, малеат, малат, сукцинат, тартрат и тому подобные. Эти соли могут быть в гидратированной форме.
Соединения формулы I отличаются выраженной антиатерогенной активностью, которая придает этим соединениям полезность в лечении и профилактике атеросклероза.
Ввиду того, что известные аналогичные соединения, описанные в Mazzei, Farmaco, Ed. Sci, 41: 611 (1986) обладают противоаллергической активностью, было поразительно, что соединения формулы I имеют антиатеросклеротический эффект или представляют собой ингибиторы агрегации тромбоцитов или пролиферации клеток.
О сильном действии 2-морфолинилхлормонов формулы I настоящей заявки против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (при концентрации 8,0 мкМ) ясно свидетельствуют приведенные в таблицах I - III данные. Просим учесть, что ряд соединений имеют IC50 меньше [все значения являются средними ± SD (n = 3)].
2-Морфолинилхромон имеет IC50, равную 154 мкМ, действенную против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ = 8,0 мкМ). Просим учесть, что не все 2-морфолинилхромоны имеют IC50 < 154 мкМ против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ = 8,0 мкМ). Однако утверждается, что все соединения демонстрируют антиатерогеническую активность. Многие соединения формулы I являются ингибиторами пролиферации клеток (это еще не было известно для 2-аминохромонов). Соотношение 1:1 не существует между ингибированием АДФ-индуцированной тромбоцитов и ингибированием пролиферации клеток.
Публикация Mazzei et al. [Document D6; Eur. J. Med. Chem. 23, 237-242 (May-June 1988)] не раскрывает и не предлагает никаких 12-морфолинилхромонов. Более того, Mazzei сообщает в таблице II (стр. 240) IC50 = 200-750 мкМ для самых лучших соединений при концентрации АДФ (5,0 мкМ). Mazzei указывает на то, что самая высокая активность была обнаружена при испытании хромонов, содержащих в качестве 2-амино заместителя диэтиламино-группу. Действительно, 2-(диэтиламино)-7-гидроксихромон (Соединение 5q) имел IC50 равную 250±160 при концентрации АДФ (5,0 мкМ). Согласно Mazzei et al ацетилсалициловая кислота имеет IC50 = 1000 мкМ при концентрации АДФ (5,0 мкМ).
Что касается токсичности, то было полностью испытано одно соединения (Y = морфолинил, X = CH, R5 и R6 = H, R7 = -O(CH)2-4-метил-пиперазин, R8 = метил). 8-Метил-7-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он при введении in vitro у крыс во время 14 суток не показано никакой токсичности. На основе этого можно сделать вывод, что соединения формулы I относятся к низкотоксичной категории.
Различные соединения, включая 2-(4-морфолинил)-4H-бензопиран-4-он (N 2), 2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он (N 98), 8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он (N 84), 2-(1-(4-тиоморфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он (N 95) и 2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он (N 96), снижают артериальное накопление холестерина в модели SEA японской куропатки. Снижение артериального холестерина сопровождается пониженным уровнем содержания сывороточного холестерина при использовании соединений N 84 и 95, однако не с соединениями N 2, 98 и 96. У нормальной холестеринемической японской куропатки SEA наблюдается снижение сывороточного холестерина при использовании соединения N 84. Касательно описания модели японской куропатки см. Day C.E. et al., "Utility of a Selected Line (SEA) of the Japanese Quail (Coturnic Coturnix japonica) for the Discovery of New Anti-Atherosclerotic Drugs", Laboratory Animal Science 27: 817-821 (1977).
Предпочтительные антиатеросклеротические соединения включают соединения N 2, 3, 19, 51, 72, 76, 84, 95, 96, 98, 112, 139, 163, 164, 171 и 204.
Кроме того, различные соединения формулы I также являются сильными ингибиторами пролиферации клеток и пригодны в лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак, ревматоидный артрит, псориаз, фиброз легких, склеродермия, цирроз печени, и для усовершенствованного использования искусственных протезных приспособлений, таких как артериальные трансплантаты. Эти средства также могут быть пригодными в предотвращении или лечении непроходимости или рестеноза артерий путем последующего введения лекарственного средства в таких случаях, как шунтирующая хирургия, коронарная шунтирующая хирургия, пластическая операция на сосудах (и другие методики, направленные на повторное восстановление потенциала в окклюдированных или частично окклюдированных сосудах, то есть атеректомия, лазерные или ультразвуковые методики), трансплантаты и посттромботический рестеноз.
Соединения формулы I, которые являются ингибиторами пролиферации клеток, это те, которые активны в методике испытания, описанной Pledger W.J., Stiles C. D. , Antniades H.N. and Scher C.D. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1977). Примерами ингибиторов пролиферации клеток являются соединения N 1-14, 16-17, 19-23, 25 и 26, 30-34, 36-39, 42, 46-48, 51, 52, 54-46, 58-76, 81, 100-103, 105-112, 120-122, 125-133, 135-145, 149, 155 и 156, 158-160, 163, 166, 171, 173-180, 183-190, 193, 204 и 207.
Кроме того, различные соединения формулы I также являются ингибиторами агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом (АДФ), и являются пригодными в предотвращении или лечении тромботических заболеваний и связанных с ними осложнений путем, например, ингибирования или обращения агрегации тромбоцитов, или адгезии тромбоцитов, или свертывания крови.
Соединения формулы I, являющиеся ингибиторами агрегации тромбоцитов, то те, которые активны в методике испытания, описанной Born G.R., Cross M.J. J. Physiology 168: 178 (1963). Примерами ингибиторов АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов являются соединения N 2-3, 5-6, 9-11, 13, 20-22, 25-26, 28, 31-32, 34, 36-38, 51-53, 56, 58-59, 63, 65, 72-76, 80, 100, 102, 104, 106-107, 109-113, 115, 116, 118, 120-123, 125-131, 133, 136-140, 147, 149, 154-160, 162-167, 169, 171, 172, 178, 181-188, 192-198 и 207.
Соответственно при использовании соединений формулы I для предотвращения или лечения атеросклеротических заболеваний или тромботических заболеваний пероральный путь введения, либо традиционные пероральные лекарственные формы или смеси с пищей представляют собой предпочтительный метод их системного введения. Альтернативно, эти соединения могут вводиться другими удобными путями, которые ведут к достижению системной активности. Эти пути введения включают ректальный, вагинальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный и другие.
При использовании соединений формулы I для пластической операции на сосудах пероральный путь введения является предпочтительным методом системного введения. Альтернативно эти соединения могут вводиться другими традиционными путями, которые приводят к получению системной активности.
Люди и животные должны получать периодические дозы лекарственного средства в количествах, эффективных для снижения сывороточного и/или артериального холестерина, а также для снижения размера артериального атеросклеротического поражения (при обнаружении ангиографией, ультразвуком, ЯМР и так далее), или для ингибирования или обращения агрегации тромбоцитов, адгезии тромбоцитов или свертывания крови, или для предотвращения закупорки сосудов или васкулярной травме, связанного с методиками, например, шунтирующих трансплантатов, коронарных шунтирующих трансплантатов, ангиопластики, посттромботического рестеноза и трансплантатов.
Такие эффективные дозы легко определяются известными методами. Например, небольшие суточные дозы лекарственного средства (например, 0,01 - 200 мг/кг) можно вводить первоначально с более высокими последующими дозами. Так, соединение формулы I первоначально вводят при дозировке около 0,01 мг/кг веса пациента в день, с последующим повышением дозы до 200 мг/кг веса пациента в день. В том случае, если реакция организма пациента, получающего 200 мг/кг в день лекарства, недостаточная, используют более высокие дозы в зависимости от выносливости пациента.
Несмотря на то, что схема приема лекарственного средства основана на введении одноразовых доз, для получения более равномерных сывороточных уровней лекарства предпочтительны многократные дозировки в день (например, до 4-6 раз ежесуточно). Соответственно, при введении четырех суточных доз лекарственного средства каждая доза должна содержать около 50 мг/кг веса пациента или выше, в зависимости от выносливости пациента.
Аналогичные дозировки используются для млекопитающих животных, например, 0,01 - 200 мг/кг/день.
Схемы A-I раскрывают различные способы получения соединения формулы I На этих графиках X, Y, R5, R6, R7, R8,R9 и R10 имеют вышеприведенные значения.
Схема A: соединения формулы I получают путем смешивания сложного эфира салициловой кислоты с чистым морфолин-инамином или в органическом растворителе при перемешивании. Через несколько минут добавляют основание третичного амина, например, ТЭА (триэтиламин), и реакционную смесь перемешивают определенное время. Продукт можно выделить перекристаллизацией или колоночной хроматографией.
Схема B: соединения формулы I получают путем взаимодействия ортогидроксиацетофенона с амидацеталью, например, N,N-диметилформамиддиметилацеталью, с получением винилогичного амида. Обработка данного амида галогеном (Br, Cl, I или F) в органическом растворителе, таком как CHCl3 или CHCN, затем позволяет получить 3-галохромон. Обработка данного галохромона аминами, либо чистыми, либо в присутствии органических растворителей, позволяет получить требуемые 2-аминохромоны.
Схема C: соединения формулы I получают путем обработки ортогидроксиацетофенона сероуглеродом в присутствии основания, с последующей обработкой кислотой, которая приводит к получению 2-меркаптохромона. Обработка полученного меркаптана соответствующим амином позволяет получить 2-аминохромон.
Схема D: соединения формулы I получают гидрогенизацией соответствующих аналогов бензилметокси, которые получают способами, описанными в графиках A, B и C, с последующим алкилированием полученного фенола.
Схема E: эти соединения можно получить обработкой о-гидроксиацетофенона иминиевой солью, такой как морфолин 4-фосген-иминий хлорид, в присутствии эфирата трехфтористого бора. Последующий гидролиз и алкилирование позволяет получить требуемые соединения.
Схема F: указанные соединения формулы I могут быть получены обработкой о-гидроксиацетофенона, содержащего сульфонатную группу трифторметила, иминиевой солью, такой как 4-морфолин-дихлорметилениминий хлорид, в присутствии эфирата трехфтористого бора. Последующие гидролиз и алкилирование позволяют получить 2-аминохромон. Обработка 2-аминохромона ацетиленом в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид (бис)трифенилфосфин палладия, и иодидом меди позволяет получить 2-аминохромон с замещенным ацетиленом. Гидрогенизация ацетилена приводит к получению желательного производного.
Схемы G: обработка о-гидрокси-ацетофенона, содержащего группу галогена, иминиевой солью, такой как хлорид 4-морфолин-дихлорметилениминия, в присутствии эфирата трехфтористого бора, с последующим гидролизом и алкилированием промежуточного соединения позволяет получить 2-аминохромон. Обработка 2-аминохромона реагентом тетраалкилолова в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид (бис)трифенилфосфинпалладия, и солью, такой как хлорид лития, приводит к получению 2-аминохромона, замещенного алкильным заместителем.
Схема H: соединения формулы I могут быть получены путем обработки 4-бензилокси-2-гидрокси-3-метилацетофенона гидридом натрия, затем этил α -метилтиоацетатом и, наконец, кислотой с получением 7-бензилокси-8-метил-2-метилтиометил-4H-[1] -бензопиран-4-она. Обработка данного соединения метилиодидом приводит к получению соответствующего 7-бензилокси-8-метил-2-иодометил-4H-[1] -бензопиран-4-она. Обработка данного соединения соответствующим амином позволяет получить соединения формулы I. Соединения формулы I также получают путем обработки соединения формулы I, такого как 7-бензилокси-8-метил-2-(4-морфолинилметил)-4H-[1] -бензопиран-4-он, катализатором на основе металла переходного ряда в атмосфере водорода, что позволяет получить 7-гидрокси-8-метил-2-(4-морфолинилметил)-4H-[1] -бензопиран-4-он. Алкилирование данного фенола соответствующей группой также позволяет получить соединение формулы I.
Альтернативно, соединения формулы I могут быть также получены гидрогенизацией R5-8 бензилокси 2-амино-4H-1-бензопиран-4-она с последующим алкилированием полученного фенола, как показано на графике 1.
Получение соединений настоящего изобретения подробно иллюстрируется следующими примерами:
Процедура 1: Получение 1-этинилморфолина
Часть A: Получение трихлорацетилморфолина
Морфолин (4,0 мл, 45 мМ) растворяли в EtOAc (50 мл) и добавляли насыщенный K2CO3(40 мл). Смесь осаждали в ледяной бане, после чего по капле добавляли трихлорацетилхлорид (5,0 мл, 45 мМ). Реакционную смесь размешивали в течение 20 мин, а затем разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водным K2CO3 (20 мл), водой (2х50 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой осушали сульфатом магния. После выпаривания с помощью роторного испарителя получали трихлорацетилморфолин. Т.пл.80-81oC.
1H-ЯРМ (300 МГц, C DCl3) 3,81-3,76 м
УФ EtOH 224 (4,520)
ИК (mull) 2955, 2926, 2859, 1657, 1431, 1270, 1239, 1116, 962, 852, 848, 842, 810, 777.
МС(m/e) (относительная интенсивность) 233 (12), 231 (12), 115 (8). 114(100), 86(10), 70(67), 56(26), 42(20), 28(18), 27(8).
ВРМС (высокоразрешающая масс-спектроскопия) для C6H8NO2C13:
Вычислено: 230,9621; найдено: 230,9629.
Элементарный анализ для C6H8NO2C13
Вычислено; C 31,00; H 3,47; N 6,02; Cl 45,75.
Найдено: C 31,15; H 3,43; N 6,07; Cl 45,88.
Часть B: Получение трихлорвинилморфолина
Трихлорацетилморфолин (8,3 г, 36 мМ) растворяли в толуоле, а затем добавляли трифенилфосфин (9,44 г, 36 мМ). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем охлаждали, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали фракционной перегонке при пониженном давлении и получали в результате трихлорвинилморфолин. Т.кип. 85-87oC, 20 мм рт.ст.
Часть C. Получение морфолининамина
Трихлорвинилморфолин (5,50 г, 24,5 мМ) растворяли в безводном простом эфире (30 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до -30oC и медленно добавляли бутиллитий (50 мл, 1,5 М, 75 мМ), после чего смесь нагревали до температуры 23oC в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -30oC и выливали в холодный 20% гидроксид аммония (20 мл), добавляли простой эфир (50 мл), и растворы быстро разделяли. Органический слой отфильтровывали через безводный K2CO3 (5 см) и концентрировали в вакууме, в результате чего получали маслянистое вещество желто-оранжевого цвета, которое подвергали фракционной перегонке (0,9 мм рт.ст., Т.кип. 53oC) и получали инамин, 1-этинилморфолин в виде бесцветного продукта (1,1 г, 40%).
ИК (пленка) 2970, 2940, 2870, 2137, 1647, 1458, 1382, 1272, 1123 см-1
1H-ЯМР (CDCl3) δ : 3,81, 3,12, 2,36.
Относительно Схемы A. Пример 1. Получение 6-хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она
Соединение 1.
Метиловый эфир 5-хлорсалициловой кислоты (2,00 г, 10,7 мМ) по капле смешивали с этинилморфолином (чистым, 1,00 г, 9,00 мМ). Указанная реакция является экзотермической. После охлаждения смеси добавляли триэтиламин (TEA, 1 капля) и жидкая смесь сразу кристаллизовалась. Полученную смесь хроматографировали (тонкий слой, SiO2, CH2Cl2/EtOH, 95:5) и получали 6-хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он(1,07 г, 45%). Т.пл. 194-195oC.
ИК (mull) 2949, 2946, 2855, 1640, 1615, 1566, 1464, 1450, 1437, 1345, 1246, 1118, 822, 787 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) 8,11-(d,J=2,5 Гц, 1H); 7,49 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H); 7,23 (d,J=8,7 Гц, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,85-3,82 (m, 4H); 3,53-3,50 (m, 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 217 (31,360), 230 (24,900), 245 сд (12,100), 290 сд (11,170), 301 (15,810), 315 (16,070);
МС; ионы при m/e (относительная интенсивность) 267 (35), 265 (100), 210 (24), 209 (22), 208 (74), 207 (31), 180 (47), 154 (27), 126 (19), 52 (21);
ВРМС для C13H12NO3Cl: вычислено 265,0506; найдено 265,0512
Элементарный анализ для C13H14NO3Cl
Вычислено: C 58,77; H 4,55; N 5,27; Cl 13,34,
Найдено: C 58,52; H 4,66; N 5,11; Cl 13,58.
Повторяли процедуру примера 1, но вместо метилового эфира 5-хлорсалициловой кислоты использовали соответствующий о-гидроксисалициловый метиловый сложный эфир, который в зависимости от его реактивности, использовали либо в чистом виде, либо в метиленхлориде, толуоле или триэтиламине, в результате чего получали следующие соединения:
Соед. 2: 2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл. 160-161oC;
Соед.4: 7-хлор-2-(4-морфолинил(4-H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл. 160-161oC (из CH2Cl/EtOH);
Соед.5: 8-хлор-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл.190-191oC (из CH2Cl2/Et 2O);
Соед.6; 6-бромо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл.164-165oC (из CH2Cl2/Et2O);
Соед.7: 6-фторо-2-(4-морфолинил)-4-H-бензопиран-4-он,
Т.пл.198-199oC (из CH2Cl/Et2O);
Соед.8: 6-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл.166-167oC (из CH2Cl2/Et2O);
Соед.9: 7-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл.163-164oC(из CH2Cl2/Et2O);
Соед.10: 8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он,
Т.пл.169-170oC (из EtOAc/гексан);
Соед. 11: 6-метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т.пл. 148-149oC (из EtOH/CH2Cl2);
Соед. 12: 7-метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т.пл. 173-174oC (из EtOH/гексана);
Соед. 13: 6-(фенилметокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т.пл. 210-212oC;
Соед. 14: 8-(фенилметокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т.пл. 192-194oC;
Соед. 15: [2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6-ил]-1,1- диметилэтилкарбаминовой кислоты сложный эфир;
Соед. 16: 6-(3-пиридинкарбоксамид)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он.
Пример 17. Получение 2-(морфолинил)-6-нитро-4H-1-1-бензопиран-4- она. Соединение 17:
Этиловый эфир 5-нитросалициловой кислоты (634 мг, 3,0 мМ) растворяли в ТЕА (2,0 мл) и добавляли морфолининамин. Смесь размешивали в течение 48 часов. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой (5 х 25 мл), солевым раствором (30 мл) и осушали сульфатом магния. После выпаривания растворителя продукт хроматографировали на силикагеле (50 г, 4% EtOH/CH2Cl2), в результате чего получали 182 мг (22%) целевого продукта. Т. пл. 258-259oC.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 9,05 (d,J=2,9 Гц, 1H) 8,44 (dd,J=8,7, 2,9 Гц, 1H); 7,46 (d, J=9,3 Гц 1H); 5,69 (s, 1H); 3,91-3,86 (m, 4H); 3,61-3,56 (m, 4H); УФ (EtOH) 226 (23,700), 234 сд. (19,000), 282 (17,600), 316 (15,000);
ВРМС (m/e) (относит. интенс.) 277 (28), 276 (100), 261 (38), 219 (80), 218 (53), 191 (38), 172 (19), 55 (30), 53 (35), 41 (31);
ИК (mull) 2954, 2924, 2856, 1637, 1627, 1604, 1565, 1447, 1422, 1347, 1253, 1126, 740, 638;
ВРМС для C13H12N2O5 вычислено 276,0746; найдено 276,0742.
Элементный анализ для C13H12N2O5
Вычислено: C 56,52; H 4,38; N 10,14,
Найдено: C 56,32; H 4,52; N 10,16.
Пример 18. Получение 2-(4-морфолинил)-4H-пирано[2,3b]пиридин -4-она. Соединение 18:
Сложный метиловый эфир 2-гидрокси-3-карбоксипиридина (300 мг, 1,9 мМ) растворяли в толуоле (2,0 мл), и добавляли по капле раствор морфолининамина (250 мг, 2,2 мМ) в толуоле (2,0 мл) при 23oC. Затем реакцию нагревали до 10oC в течение 24 ч. Смесь охлаждали и очищали с помощью флеш-хроматографии (CH2Cl/EtOH, 95: 5) и получали хромон в виде бледно-желтых кристаллов (270 мг, 63%). Т.пл. 190-191oC;
ИК (mull) 2924, 2868, 2855, 1652, 1639, 1611, 1590, 1557, 1453, 1405, 1250, 1120, 788, 602 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ: 8,60 (s, 1H); 8,57 (dd,J=3,2, 2,4 Гц, 1H); 7,45 (m, 1H); 5,56 (s, 1H); 3,92-3,87 (m 4H); 3,68-2,63 (m 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 215 (16,740), 243 (10,250), 281 сд. (8,330), 289 (10,500), 320 (15,320);
МС: ионы при m/e (относит.интенс.) 233 (14), 232 (100), 217 (17), 175 (37), 174 (39), 146 (15), 122 (17), 79 (34), 53 (15), 42 (14);
Элементный анализ для C12H12N2O3
Вычислено: C 62,06; H 5,21; N 12,06,
Найдено: C 68,85; H 5,18; N 11,88.
Пример 19. Получение 6-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-2- (4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 19:
Сложный метиловый эфир 2-гидрокси-5-[[фенилметокси)карбонил] амино]бензойной кислоты (1,0 г, 3,3 мМ) добавляли к CH2Cl2 (1 мл) и охлаждали до 0oC. К указанному раствору добавляли инамин (366 мг, чистый), а затем по капле добавляли несколько капель ТЕА. Реакционный раствор становился желтым, и после его перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов раствор нагревали в масляной бане в течение 6 часов при 80oC. Твердый продукт образовался в колбе. Реакцию разбавляли CH2Cl2, твердый продукт собирали фильтрацией и получали в результате 350 мг (19,4%) целевого продукта. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из CH3CN. Т.пл. 245-250oC.
ИК (mull) 3263, 2947, 2925, 2921, 2867, 2854, 1716, 1638, 1623, 1577, 1564, 1558, 1464, 1456, 1453, 1404, 1246, 1231, 1121, 731 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (d, 1H, J=2 Гц); 7,95 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,3 (m, 7H); 5,42 (s, 1H, винил); 5,2 (s, 2H); 3,7 m, 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 231 (27,520), 246 (34,960), 300 сд. (16,300), 307 (17,830), 320 сд. (12,800);
МС: ионы при m/e (относ. интенс.) 380 (17), 335 (12), 272 (100), 215 (69), 187 (44), 161 (32), 108 (79), 91 (87), 79 (99), 53 (32), 44 (50);
Элементный анализ для C21H20N2O5
Вычислено: C 66,31; H 5,26; N 7,36,
Найдено: C 66,40; H 5,28; N 7,30.
Пример 20. Получение 8-метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-она. Соединение 20:
Метод A: Метоксисалицилхлорид (750 мг, 4 мМ) растворяли в THF (4 мл) и охлаждали до 0oC. Морфолининамин (445 мг, 4,0 мМ) растворяли в THF (4 мл), а затем по капле добавляли в охлажденный раствор хлорангидрида. Сразу после добавления образовывался белый осадок, и после перемешивания в течение 20 мин добавляли TEA (0,60 мл, 4,5 мМ), а затем реакционную температуру повышали до 23oC. После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 20 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а ТГФ удаляли в вакууме. Сырую реакционную смесь фильтровали, а фильтрат хроматографировали на силикагеле (5%, EtOH/CH2Cl2), в результате чего после перекристаллизации получали 115 мг (12%) целевого продукта. Т.пл. 184-186oC.
ИК 2952, 2925, 2870, 2855, 1642, 1625, 1618, 1581, 1575, 1463, 1455, 1410, 1350, 1250, 1244, 1116, 773 см-1;
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 212 сд. (20,710), 236 (25,000), 250 сд. (12,000), 301 (17,800);
1H-ЯМР (CDCl3) 7,74 (dd, 1H, J=2 и 8 Гц); 7,27 (t, 1H, J=8 Гц); 7,10 (dd, 1H, J= 2 и 8 Гц); 5,52 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,88 (m, 4H); 3,55 (m,, 4H);
MC: (ионы при m/e) (относ. интенс.) 261 (100), 204 (63), 203 (19), 176 (27), 122 (33), 77 (26), 55 (26), 57 (32), 43 (37);
Элементный анализ для C14H15NO4:
Вычислено: C 64,35; H 5,76; N 5,36,
Найдено: C 64,39; H 5,83; N 5,74.
Метод B: 3-метоксиметилсалицилат (547 мг, 3,0 мМ) растворяли в ТЭА (4,0 мл) и добавляли морфолининамин (400 мг, 3,7 мМ). Смесь размешивали в течение 48 ч, затем разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой (5 • 20 мл), солевым раствором (30 мл) и осушали MgSO4. После выпаривания в вакууме получали 690 мг сырого продукта. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле (50 г, 4% EtOH/CH2Cl2) и получали целевой продукт (160 мл, 20%).
Пример 21. Получение 3-амино-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она
Соединение 21:
Часть A. 2-(4-Морфолинил)-4H-бензопиран-4-он (2,00 г, 8,00 мМ) растворяли в CH2Cl2 и, размешивая при 23oC, по капле добавляли азотную кислоту. Через 2 ч смесь нагревали до 60oC и добавляли три капли серной кислоты. Реакционная смесь постепенно становилась красной и выделялся коричневый газ. Через 4 ч весь исходный материал был израсходован, о чем свидетельствовала TCX (EtOAc/CH3OH, 9/1). Затем реакционную смесь выливали на лед (30 мл), в результате чего почти сразу стали осаждаться кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (200 мл) и оставшийся преципитат удаляли фильтрацией. Слой EtOAc промывали насыщенным NaHCO3 (2 • 30 мл) и солевым раствором (50 мл), а затем осушали сульфатом магния. После роторного выпаривания получали 1,44 г (60%) 2-(4-морфолинил)-3-нитро-4H-1-бензопиран-4-она. Затем это соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc) для получения аналитического материала. Т.пл. 206-208oC.
ИК (mull) 2954, 2925, 2869, 2856, 1646, 1620, 1599, 1575, 1487, 1467, 1445, 1435, 1422, 1379, 1341, 1325, 1116 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (dd, J=1,9, 8,9 Гц, 1H); 7,65 (ddd, J=2,1, 7,3, 10,2 Гц 1H); 7,39 (m, 2H); 3,90 (m, 4H); 3,62 (m, 4H);
MC (m/e) (относ. интенс.) 276 (78), 201 (36), 187 (38), 121 (100), 120 (56), 92 (30), 79 (23), 77 (21), 73 (22), 42 (25);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 230 (15,730), 286 (17,000), 295 сд. (14,760), 360 сд. (1,840);
Элементный анализ для C13H12N2O5:
Вычислено: C 56,52; H 4,38; N 10,14,
Найдено: C 56,53; H 4,56; N 9,79.
Часть B. 2-(4-Морфолинил)-3-нитро-4H-1-бензопиран-4-он (500 мг) растворяли в EtOAc (30 мл). В атмосфере азота добавляли палладированный угол (10%, 100 мг). Смесь помещали в гидрогенизатор Парра при давлении 30 фунтов/дюйм2 (206,8 кПа) на 4 ч, после чего фильтровали (целит, 1 см), а раствор удаляли в вакууме. Продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (EtOAc) и получали в результате 3-амино-2-(морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он (419 мг, 94%). Т.пл. 140-141oC.
ИК (mull) 2954, 2925, 2856, 1621, 1607, 1551, 1466, 1423, 1382, 1277, 1271, 1240, 1115, 952, 762 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,24 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1H); 7,60 (ddd, J=6,8, 6,7, 1,8 Гц 1H); 7,38 (br.d., J=7,8 Гц, 2H); 3,91-3,76 (m, 4H); 3,52-3,47 (m, 4H); 3,43 (br.s., 2H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 212 (19,150), 233 (15,180), 255 сд. (9,900), 300 (3,000); 356 (12,000);
MC: ионы при m/e (относ. интенс.) 262 (21), 246 (100), 201 (21), 188 (18), 187 (40), 148 (88), 121 (52), 114 (21), 70 (36), 42 (17);
Элементный анализ для C13H14N2O3:
Вычислено: C 63,40; H 5,73; N 11,38;
Найдено: C 63,48; H 5,84; N 11,46.
Пример 22. Получение 3-хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 22:
2-(4-Морфолинил)-4H-бензопиран-4-он (2,0 г, 8,0 мМ) растворяли в CH1Cl2 (20 мл). Затем по капле добавляли трет.-бутилгипохлорит (1,0 мл, 8,5 мМ) при 23oC. Реакционную смесь медленно нагревали и почти мгновенно прекращали. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в EtOAc (200 мл). Органический слой промывали водой (2 • 50 мл) и солевым раствором (80 мл), а затем осушали сульфатом магния. Раствор концентрировали в вакууме, получая в результате бесцветные кристаллы, которые перекристаллизовывали и получали целевой продукт (1,86 г, 91%). Т.пл. 127-128oC.
ИК (mull) 2962, 2923, 2856, 1635, 1612, 1597, 1562, 1555, 1466, 1457, 1325, 1233, 1119, 872, 762 см-1;
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 8,20 (br.d., J=7,5 Гц); 7,60 (ddd, J=9,1, 6,7, 1,7 Гц, 1H); 7,36 (m, 2H); 3,88 (m, 4H); 3,74 (m, 4H);
MC (m/e) (относ. интен.) 267 (33), 266 (15), 265 (100), 231 (15), 230 (98), 209 (16), 207 (45), 120 (27), 110 (19), 41 (16);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 214 (18,900), 238 (18,160), 300 сд. (11,530);
Элементный анализ для C13H12N3Cl:
Вычислено: C 58,76; H 4,55; N 5,27;
Найдено: C 58,82; H 4,58; N 5,37.
Пример 23. Получение 3-бромо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 23:
2-(4-Морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он (2,0 г, 8,0 мМ) растворяли с CH2Cl2 (20 мл). Затем добавляли N-бромсукцинимид (1,6 г, 8,2 мМ) и реакционную смесь медленно нагревали, и исходный материал быстро исчезал, как было показано с помощью TCX. Растворитель удаляли в вакууме, а бесцветный остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (4 • 30 мл), солевым раствором (50 мл) и осушали сульфатом магния. После выпаривания в роторном испарителе получали целевой продукт (2,27 г, 92%) в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 145-146oC.
ИК (mull) 3337, 3016, 2922, 2871, 2855, 1698, 1609, 1585, 1502, 1462, 1378, 1367, 1341, 1303, 1295, 1260, 1234, 996, 812 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,22 (dd, J = 7,9, 1,8 Гц, 1H); 7,63 (ddd, J = 8,2 7,4, 1,4 Гц, 1H); 7,44-7,28 (m, 2H); 3,90-3,84 (m, 4H);
MC (m/e) (относ. интенс.) 311 (55), 309 (55), 253 (14), 231 (17), 230 (100), 172 (21), 121 (20), 120 (15), 110 (61), 41 (16);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 216 (18,400), 238 (18,600), 317 (17,040);
BPMC: вычислено C13H12NO3Br 309,0001; найдено 308,9990.
Элементный анализ для C13H12NO3Br:
Вычислено: C 50,34; H 3,90; N 4,52;
Ннайдено: C 50,40; H 4,05; N, 4,46.
Относительно схемы B:
Пример 24. Получение 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-фенилметокси-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 24:
Часть A. 3-(Диметиламино)-1-(2-гидрокси-3-метил-4-бензилоксифенил)-пропен-1-он.
2-Гидрокси-3-метил-4-(фенилметокси)-ацетофенон (25 г, 98 мМ) и ДМФ-ДМА (17,9 г, 150 мМ) нагревали при 95-100oC в течение 2,75 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и избыточное количество реагента и CH3OH удаляли в вакууме, в результате чего получали темное твердое вещество. Это вещество перетирали с простым эфиром при 0oC и после фильтрации получали 19,64 г (64,4%) твердого желтого продукта. Маточный раствор также содержал продукт, но этот продукт не выделяли. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из EtOAc/Skelly-B.
Часть B. 3-Бромо-8-метил-7-(фенилметокси)-[4H]-1-бензопиран-4-он
Виниловый амид части A (19,0 г, 61 мМ) растворяли в CHCl3 и охлаждали до 0oC. Затем в течение 5 мин по капле добавляли Br2 (9,75 г, 61 мМ) в CHCl3 (50 мл). После завершения добавления реакцию разбавляли водой (200 мл) и энергично размешивали 5 мин. Слой CHCl3 отделяли, осушали сульфатом магния, растворитель выпаривали в вакууме и получали в результате 23,1 г сырого продукта. После перекристаллизации из EtOAc получали 15,2 г (66%) аналитически чистый продукт.
Часть C: 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он.
3-Бромохромон части B (1,0 г, 2,9 мМ) растворяли в ацетонитриле (35 мл). Затем добавляли безводный карбонат калия (371 мг, 2,9 мМ) с последующим добавлением по капле морфолина (0,252 мг, 2,9 мМ). Затем смесь перемешивали и нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 36 часов. Ацетонитрил удаляли в вакууме, а органический материал растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, а затем осушила сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток хроматографировали на силикагеле (CH2Cl2/Et2O; 2/1), в результате чего получали две основных фракции. Первая фракция содержала 3-амино-замещенный продукт.
Вторая фракция содержала продукт с уменьшенным циклом и целевой 2-морфолинилхромон. Указанную смесь еще раз хроматографировали (EtOAc/-CH3OH; 95/5) и получали две фракции, более быстро движущиеся и содержащие продукт с сокращенным кольцом (211 мг, 21%). Т.пл. 171-172oC.
ИК (mull) 2954, 2924, 2855, 1693, 1632, 1613, 1597, 1260, 1166, 1140, 1108, 1099, 749 см-1;
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7,64 (dd, J = 8,57, 1,27 Гц, 1H); 7,49-7,41 (m, 5H); 6,89 (s, винил, 1H), 8,84 (d, J = 8,57 Гц, 1H); 5,22 (s, 2H); 3,89-3,84 (m, 4H); 3,79-3,76 (m, 4H); 2,30 (s, 3H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 204 (25,300), 205 сд. (24,500), 252 (8,550), 258 (6,670), 321 (18,900), 377 (33,100), 391 (29,300);
BPMC: для C21H21NO4 вычислено 351,1470; найдено 351,1470.
Элементный анализ для C21H21NO4:
Вычислено: C 71,78; H 6,02; N 3,99;
Ннайдено: C 71,60; H 6,15; N 3,96.
Затем, продолжая элюцию, получали целевой 2-морфолинилхромон (Соединение 24) (127 мг, 12%). Т.пл. 181,5-182,5oC.
ИК (mull) 2953, 2925, 2864, 2857, 1637, 1612, 1592, 1675, 1413, 1274, 1272, 1251, 1240, 1119, 782 см-1;
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 8,00 (d, J = 9,1 Гц, 1H); 7,47-7,38 (m, 5H); 6,98 (d, J = 9,1 Гц, 1H); 7,47-7,38 (m, 5H); 6,98 (d, J = 9,1 Гц, 1H); 5,44 (s, 1H); 5,19 (s, 2H); 3,89-3,84 (m, 4H); 3,54-3,49 (m, 4H); 2,33 (s, 3H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 217 (33,610), 239 (23,600), 291 сд. (13,980), 312 (26,160), 376 (509);
BPMC: для C21H21NO4 вычислено 351,1470; найдено 351,1464.
Элементный анализ для C21H21NO4:
Вычислено: C 71,78; H 6,02; N 3,99;
Найдено: C 71,79; H 5,99; N 3,98.
Пример 25. Получение 2-(4-морфолинил)-5-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 25:
Часть A: 6-Бензилокси-2-гидроксиацетофенон
2,6-Дигидроксиацетофенон (84,48 г, 0,55 М), бензилбромид (95 г, 0,55 М) и K2CO3 (120 г) добавляли к ацетону (750 мл). Полученную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в атмосфере азота, энергично перемешивая в вертикальном смесителе в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и получали маслянистый полутвердый продукт. Этот продукт растворяли в CH2Cl2 и промывали 1н. HCl. CH2Cl2-раствор осушали сульфатом магния, растворитель удаляли и получали маслянистое светлое вещество. Этот материал хроматографировали на силикагеле (400 г), элюируя CH2Cl2, в результате чего получали 72,8 г (54,5%) продукта. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из EtOAc/Stelly-B.
Часть B: 3-(Диметиламино)-1-(2-гидрокси-6-бензилоксифенил)-пропен-1-он.
Смесь 6-бензилокси-2-гидроксиацетофенона (15,0 г, 62 мМ) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (ДМФ-ДМА; 10,71 г, 90 мМ) нагревали в атмосфере азота в течение 2 ч при 100-110oC. В течение нескольких минут нахождения реакционной смеси в масляной бане уже при 100oC исходная гетерогенная смесь становилась гомогенной и темной по цвету. Еще через несколько минут твердое вещество начинало отделяться, и в конце реакционного времени колба заполнялась твердым желтым веществом. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а избыток ДМФ-ДМА и метанол удаляли в вакууме. Полученный в результате твердый продукт фильтровали с использованием эфира и осушали воздухом, в результате чего получали 15,41 г (83,7%) чистого продукта. Аналитический образец приготавливали путем перекристаллизации из EtOAc.
Часть C: 5-Бензилокси-3-бромо-[4H]-1-бензопиран-4-он
Виниловый амид части B (10,0 г, 33,6 мМ) растворяли в CHCl3 (150 мл) и охлаждали до 0oC. К полученному раствору в течение 10 минут по капле добавляли Br2 (5,38 г, 33,6 мМ) в CHCl3 (50 мл). После завершения добавления реакцию разбавляли водой и энергично размешивали 5 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, упаривали и получали темно-красное вещество. Это вещество хроматографировали на силикагеле (400 г), элюируя 1% CH3OH/CH2Cl2 и после перекристаллизации из EtOAc/Skelly-B получали 4,75 г (42,8%) продукта.
5-Бензилоксибромохромон части B (3,31 г, 10,0 мМ) растворяли в ацетонитриле (50 мл). Добавляли безводный карбонат калия (1,38 г, 10,0 мМ), а затем добавляли морфолин (1,02 мл, 110 мМ). Смесь нагревали с обратным холодильником 72 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в EtOAc (400 мл) и промывали водой (3 • 50 мл) и солевым раствором (100 мл), после чего осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (CHCl3/CH3OH, 99/1), в результате чего получали три фракции. Первая фракция содержала 3-морфолинилхромон (0,92 г, 51%). Т.пл. 122,5-124oC.
ИК (mull) 2956, 2924, 2856, 1641, 1604, 1464, 1459, 1269, 1235, 1180, 1115, 1070, 1064, 772, 699 см-1;
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7,61 (dd, J = 6,7, 1,5 Гц, 1H); 7,59-7,29 (m, 5H); 6,98 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 1H); 6,77 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 1H); 5,31 (s, 2H); 3,94-3,90 (m, 4H); 3,08-3,04 (m, 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 244 (22,700), 249 (21,500), 336 (6,270);
Элементный анализ для C20H19NO4:
Вычислено: C 71,20; H 5,68; N 4,15
Найдено: C 70,84; H 5,75; N 4,05.
Вторая фракция содержала продукт с сокращенным кольцом (0,60 г, 33%). Т. пл. 179-181oC.
Третья фракция содержала целевой 2-морфолинилхромон (Соединение 25) (0,29 г, 16%). Т.пл. 139-140oC.
ИК (mull) 2954, 2926, 2870, 2855, 1640, 1623, 1615, 1600, 1470, 1449, 1407, 1239, 1122, 745, 740 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ: 7,65 (br.d.., J = 7,2 Гц, 2H); 7,47-7,30 (m, 4H); 6,92 (dd, J = 8,1, 0,9 Гц, 1H); 6,85 (br.d., J = 8,1 Гц, 1H); 5,45 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 3,89-3,85 (m, 4H); 3,52-3,47 (m, 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 210 (32,900), 238 (23,500), 252 сд. (8,040), 260 сд. (5,650), 313 (18,460);
MC: ионы при m/e (отн. интенс.) 91 (100), 337 (66), 231 (36), 174 (33), 173 (16), 338 (16), 336 (15), 218 (15), 65 (14), 146 (12);
BPMC: для C20H19NO4 вычислено 337,1314; найдено 337,1312.
Элементный анализ для C20H19NO4:
Вычислено: C 71,20; H 5,58; N 4,16;
Найдено: C 71,05; H 5,56; N 4,17.
Пример 26. Получение 7,8-диметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 26:
Часть A: 7,8-Диметокси-3-бромохромон [R.B.Gammill, Synthesis (1979) стр. 901], (3,42 г, 12,0 мМ) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и добавляли безводный карбонат калия (1,66 г, 12,0 мМ). Затем по капле добавляли морфолин (1,10 мл, 12,5 мМ) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч (температура бани 82oC). Ацетонитрил удаляли в вакууме, а смесь растворяли в этилацетате (400 мл). Раствор промывали водой (2 • 50 мл) и солевым раствором (100 мл), осушали сульфатом магния, концентрировали в вакууме и получали в результате твердый продукт желтого цвета. Этот продукт хроматографировали с помощью флешхроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH, 95/5) и получали 3-морфолиниладдукт (2,77 г, 79%), продукт сокращения цикла (0,24 г, 6,9%) и 0,23 г смеси продукта сокращения цикла и 2-замещенного продукта (79%). Т.пл. 168-169oC.
ИК (mull) 2952, 2924, 2866, 2854, 1639, 1619, 1509, 1456, 1441, 1433, 1322, 1291, 1200, 1171 см-1;
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 8,0 (d, 1H); 7,56 (c, 1H, =C(H)OAr), 7,02 (d, 1H, J=8,9 Гц), 4,0 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 3,91 (m, 4H), 3,08 (m, 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 247 (30,060), 303 (7,490), 326 (3,990);
BPMC: для C15H17NO5: вычислено 291,1107; найдено 291,1110.
Элементный анализ для C15H17NO5:
Вычислено: C 61,85; H 5,88; N 4,81;
Найдено: C 61,79; H 5,86; N 4,74.
Часть B: Смесь продукта с сокращенным кольцом и 2-морфолинилхромона еще раз хроматографировали (SiO2, CH2Cl2/CH3OH, 98/2). Продукт с сокращенным кольцом перекристаллизовывали из EtOH и получали бледно-желтые кристаллы. Т. пл. 180-181oC.
2-Морфолинилхромон перекристаллизовывали из EtOH и получали целевой продукт (Соединение 26) в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 194,5-195,55oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,88 (d, J = 8,8 Гц, 1H); 6,97 (d, J = 8,8 Гц, 1H); 5,43 (s, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 3,55 (m, 4H);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 217 (27,140), 239 (23,530), 270 (6,700), 311 (23,530);
BPMC для C15H17NO5: вычислено 291,1107; найдено 291,1093.
Элементный анализ для C15H17NO5:
Вычислено: C 61,85; H 5,88; N 4,81;
Найдено: C 61,85; H 5,83; N 4,78.
Пример 27. Получение 2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 27:
Процедура этого примера в общих чертах проиллюстрирована на схеме B, и в результате осуществления этой процедуры получали целевое соединение.
Относительно схемы C:
Пример 28. Получение 8-метил-7-(фенилметокси)-2-[4-(2- пиридинил)-1-пиперазинил]-4H-бензопиран-4-она.
Соединение 28:
Часть A: Получение 8-метил-7-(фенилметокси)-2-меркаптто-4H-1-бензопиран-4-она
Трет.-бутоксид калия (65,5 г) покрывали 500 мл бензола в атмосфере азота и раствор помещали в водяную баню. 4'-Бензилокси-2'-гидрокси-3'-метилацетофенон (50,0 г) и сероуглерод (14,82 г) растворяли в 500 мл бензола и по капле в течение часа добавляли к раствору трет.-бутоксида калия. После завершения добавления темно-красную пасту размешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляли 1 л воды. Эту смесь выливали в делительную воронку, а органический слой отбрасывали. Водный раствор разбавляли 300 мл 20%-ной H2SO4, а твердое вещество собирали фильтрацией, осушали воздухом и получали 31,0 г желтого порошка. Т.пл. 245oC.
[D] 2954, 2869, 2855, 1619, 1602, 1542, 1499, 1462, 1455, 1377, 1305, 1280, 1113, 1076, 822 см-1;
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 208 (34260), 231 (24940), 252 (15070), 263 сд. (9470), 285 (5030), 299 (4930), 353 (18200), 392 (6840);
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ:/ 7,73 (d, 1H, J = 8,9 Гц); 7,45 (m, 5H, аром.); 7,24 (d, 1H, J = 8,9 Гц); 6,58 (s, 1H, винил при C-3); 5,29 (s, 2H); 2,29 (s, 3H, -CH3);
MC (ионы при m/e) (отн. инт.) 298 (12), 207 (1), 179 (1), 149 (1), 121 (1), 91 (100), 65 (6), 43 (1). [см. Bantick J.R. и Suschitzky J.L., J. Heterocyclie Chem., 18, 679 (1981)].
Часть B: 8-Метил-7-(фенилметокси)-2-меркапто-4H-1-бензопиран-4-он (2,0 г, 6,7 мМ), 1-(2-пиридил)пиперазин (1,19 г, 7,3 мМ) и TsOH (25 мг) добавляли к толуолу и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч.
Реакционную температуру понижали до комнатной, а толуол удаляли в вакууме. Полученный темный маслянистый продукт разводили EtOAc и выпавшие кристаллы собирали на фильтре, в результате чего получали 2,42 г продукта. Т. пл. 148 - 149oC.
Следуя основной процедуре, описанной в примере 28, но используя соответствующий амин вместо 1-(2-пиридил)пиперазина, получали следующие соединения:
Соед. 29: 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(1-пиперазинил)-4H- бензопиран-4-он, Т. пл. 165 - 170oC;
Соед. 30: 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(1-пирролидинил)-4H- бензопиран-4-он, Т. пл. 190 - 193oC;
Соед. 31: 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(1-пиперидинил)-4H-бензопиран-4-он, Т. пл. 172 - 174oC;
Соед. 32: 8-метил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-7-(фенилметокси)-4H- бензопиран-4-он, Т. пл. 180 - 181oC;
Соед. 33: 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(2,6-диметил-4-морфолинил)- 4H-бензопиран-4-он, Т. пл. 166 - 168oC;
Соед. 34: 2-[4-(гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-8-метил-7- (фенилметокси)-4H-бензопиран-4-он, моногидрохлорид, Т. пл. 235 - 255oC;
Соед. 35: 2-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-8-метил-7- (фенилметокси)-4H-бензопиран-4-он, Т. пл. 90 - 95oC;
Соед. 36: 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(4-фенил-1-пиперидинил)- 4H-бензопиран-4-он, Т. пл. 193 - 194oC;
Соед. 37: 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(4-фенил-1-пиперазинил)- 4H-бензопиран-4-он, Т. пл. 153 - 154oC;
Соед. 38: 2-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-8-метил-7-(фенилметокси)- 4H-бензопиран-4-он.
Относительно схемы D и E:
Пример 39. Получение 7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-8-метил-4H-1- бензопиран-4-она.
Соединение 39: (в соответствии со схемой 1) Часть A: 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4- он (8,59 г, 24,4 мМ) суспендировали в 250 мл этилацетата. Затем добавляли 9,9 мл циклогексана с последующим добавлением 0,85 г 10% палладированного угля. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого реакцию охлаждали и фильтровали, твердый остаток растворяли в метаноле, сливали и фильтровали. Метанол выпаривали и получали 4,71 г (74%) фенола; т. пл. > 250oC.
Альтернативная часть A: 2',4'-дигидрокси-3'-метил-ацетофенон (с чистотой 90%, 1,108 г, 6 мМ) суспендировали в 25 мл 1,2-дихлорэтана и полученную смесь обрабатывали трифторидэфиратом бора (1,48 мл, 12 мМ), размешивая при этом в 50 мл одногорловой круглодонной колбе в атмосфере азота. Смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре и после этого обрабатывали морфолин-4-фосгениминия хлоридом (2,70 г, 13,2 мМ). Затем реакционную смесь нагревали до 70oC в течение 3 ч. После этого реакцию охлаждали до комнатной температуры, и нерастворившийся твердый продукт оранжевого цвета собирали фильтрацией; осадок на фильтре тщательно промывали диэтилэфиром. Твердый продукт растворяли в 25 мл ацетонитрила в 50-мл одногорловой круглодонной колбе в присутствии азота, и полученный раствор охлаждали до 0oC. Смесь обрабатывали 2,5 мл воды и реакционную смесь размешивали 48 ч, пока не закончится охлаждение ванны. Ацетонитрил удаляли в вакууме, и остаток осторожно разбавляли 75 мл смеси насыщенного бикарбоната натрия и хлорида натрия (2:1). Смесь экстрагировали дихлорметаном (4 • 35 мл). Органические слои объединяли, сушили сульфатом магния, концентрировали в вакууме и получали твердый продукт янтарного цвета. Этот продукт последовательно промывали этилацетатом и диэтилэфиром и получали в результате 980 мг [8-метил-2-(4-морфолин)-4-оксо-4H-бензопиран-7-ил]- 4-морфолинил-карбоновой кислоты сложного эфира (Соединение 100), Т. пл. 232 - 234oC. Карбамат (945 мг , 2,51 мМ) суспендировали в 9 мл смеси метанола и воды (2:1) в 25-мл одногорловой круглодонной колбе в присутствии азота. Суспензию обрабатывали гидроокисью лития (236 мг, 5,62 мМ) и реакционную смесь размешивали 48 ч при комнатной температуре. Метанол удаляли в вакууме, а pH водного остатка доводили до pH 4,9 путем добавления 5% HCl. Осажденный материал собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 25oC, в результате чего получали 569 мг (87%, фенола 39), (Т. пл. > 250oC) в виде сероватого мелообразного вещества.
Вторая альтернативная часть A: 2',4'-Дигидрокси-3'-метил-ацетофенон (90% чистоты, 18,46 г, 100 мМ) суспендировали в 50 мл диэтилового эфира в 100-мл одногорловой круглодонной колбе в атмосфере азота. Смесь обрабатывали трифторидэфиратом бора (18,45 мл, 150 мМ) и полученную реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией и промывали свежим диэтилэфиром. Фильтрат осушали воздухом и получали 10,45 г (47%) дифторбороната соли в виде желтого твердого продукта.
Этот дифторборонат (10,45 г, 47 мМ) объединяли с хлоридом морфолин-4-фосфгениминия (21,2 г, 104 мМ) в 125 мл 1,2-дихлорэтана в 250-мл одногорловой круглодонной колбе в присутствии аргона. Реакционную смесь нагревали до 70oC в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Оранжево-желтый осадок собирали фильтрацией и промывали 1,2-дихлорэтаном, а затем диэтилэфиром, в результате чего получали 25,3 твердого вещества оранжевого цвета. Это вещество суспендировали в 200 мл ацетонитрила в 500-мл одногорловой круглодонной колбе и смесь охлаждали до 0oC. Охлажденную смесь обрабатывали 20 мл воды, а затем размешивали 20 мин при 0oC и в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь охлаждали до -33oC в течение 2 ч, и охлажденную гидрохлоридную соль собирали фильтрацией и промывали 125 мл охлажденного льдом ацетонитрила. Осадок на фильтре сушили и получали 13,25 г (69%) гидрохлорида карбамат-хромона в виде белого твердого продукта. Фильтрат концентрировали в вакууме до получения сиропа янтарного цвета. Этот сироп разбавляли 100 мл насыщенного бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном (4 • 50 мл). Объединенные органические слои осушали сульфатом магния и концентрировали в вакууме до получения маслянистого красноватого вещества, после кристаллизации которого из этилацетата получали 875 мг 5% желтого твердого карбамат-хромона. После его гидролиза способом, описанным в методике B, получали целевой фенол. Часть B: 7-Гидрокси-8-метил-2-(4-морфолинил)-1H-1-бензопиран-4-он (0,50 г, 1,91 мМ) суспендировали в 15 мл ацетонитрила. Затем добавляли 1,3 г карбоната калия, а после этого 0,39 г (2,1 мМ) альфабромо-п-ксилола. Смесь нагревали с обратным холодильником 5 ч. Затем добавляли 0,04 г дополнительного агента алкилирования и смесь нагревали с обратным холодильником еще 2 с. Охлажденную смесь разбавляли 5 мл воды и фильтровали. Белый осадок промывали водой и сушили. После перекристаллизации из этилацетата получали 0,59 г (84%) (соединение 48); т. пл. 167,5 - 168oC.
Следуя основной процедуре примера 39, но используя соответствующий фенилметоксиаминохромон вместо (7-фенилметокси)-8- метил-2-(4-морфолинил)-4H-бензопиран-4-она, получали следующие соединения:
Соед. 40: 6-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 290 - 292oC;
Соед. 41: 7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он;
Соед. 42: 5-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 295 - 297oC;
Соед. 43: 8-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 300oC;
Соед. 44: 7-метокси-8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран- 4-он, Т. пл. 224,5 - 225,5oC;
Соед. 45: [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-7- ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль;
Соед. 46: [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран- 7-ил]окси] уксусной кислоты сложный метиловый эфир, Т. пл. 181 - 182oC;
Соед. 47: 7-[(4-метоксифенил)метокси]-8-метил-2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 171 - 172oC;
Соед. 48: 8-метил-7-[(4-метилфенил)метокси] -2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 167,5 - 167,8oC;
Соед. 49: 7-[)4-хлорфенил)метокси]-8-метил-2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 226 - 227oC;
Соед. 50: 7-[(4,5-дихлорфенил)метокси]-8-метил-2-(4- морфолинил)-2H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 243 - 244oC;
Соед. 51: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-пиридинилметокси)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 174 - 175,5oC;
Соед. 52: 8-метил-7-[[(фенил)карбонил] окси] -2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 223,5 - 223,25oC;
Соед. 53: 8-метил-7-[2-[4-метил1(1-пиперизинил)]этил]окси-2- (4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 159,0 - 159,5oC;
Соед. 54: 7-[[4-±1,1-диметилэтил)фенил]метокси]-8- метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 218,5 - 220oC;
Соед. 55: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[[(4-фенилметокси)фенил]метокси]- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 110 - 111oC;
Соед. 56: 7-[(3-метоксифенил)метокси]-8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 153,5 - 155,5oC;
Соед. 57: 7-[(4-нитрофенил)метокси] -8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 285oC с разл.;
Соед. 58: 7-[(2-фенилэтил)метокси]-8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 200,5 - 201,5oC с разл.;
Соед. 59: 7-[(2-метоксифенил)метокси]-8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 202 - 203oC;
Соед. 60: 7-[(4-этоксифенил)метокси] -8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 186 - 188oC;
Соед. 61: 8-(4-этоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 149,5 - 151,5oC;
Соед. 62: 2-(4-морфолинил(-8-(4-нитробензилокси)-4H-1- бензопирпн-4-он, Т. пл. 240 - 241oC;
Соед. 63: 8-(2-метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 149 - 150oC;
Соед. 64: 2-(4-морфолинил)-8-(2-фенилэтокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 131 - 132oC;
Соед. 65: 2-(4-морфолинил)-(2-оксо-2-фенилэтокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 200 - 201,5oC;
Соед. 66: 8-(4-бензилоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H- бензопиран-4-он, Т. пл. 143,5 - 145oC;
Соед. 67: 8-(4-хлоробензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 208 - 209oC;
Соед. 68: 8-(4-трет. -бутилбензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 165,5 - 166,5oC;
Соед. 69: 8-(3-метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 177 - 178oC;
Соед. 70: 8-(3,4-дихлоробензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- -бензопиран-4-он, Т. пл. 207 - 208oC;
Соед. 71: 8-(4-метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 177 - 178oC;
Соед. 72: 8-(4-метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 173,5 - 174,5oC;
Соед. 73: 2-(4-морфолинил)-8-(нафтил-2-метилокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 200,5 - 201,5oC;
Соед. 74: 2-(4-морфолинил)-8-(нафтил-1-метилокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 192,5 - 193,5oC;
Соед. 75: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-2-метилокси)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 158,5 - 159,5oC;
Соед. 76: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-1-метилокси)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 205,5 - 207oC;
Соед. 77: 2-(диметиламино)-8-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- из карбаминовой кислоты сложный диметиловый эфир;
Соед. 78: 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6-ил карбаминовой кислоты сложный диметиловый эфир, Т. пл. 179,5 - 180oC;
Соед. 79; 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил карбаминовой кислоты сложный диметиловый эфир, Т. пл. 158 - 159oC;
Соед. 80: 2-(диметиламино)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 122 - 123,5oC;
Соед. 81: 2-(диметиламино)-8-метил-7-(фенилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 165 - 166oC;
Соед. 102: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-оксо-2-фенилэтокси)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 226,5 - 227,5oC;
Соед. 103: 6-хлоро-8-метил-2-(4-морфолинил)-7- фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 207 - 209oC;
Соед. 104: [[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил]- окси]уксусной кислоты сложный метиловый эфир, Т. пл. 192,5 - 193oC;
Соед. 105: 4-[[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил] окси]метил]бензойной кислоты сложный метиловый эфир, Т. пл. 226 - 228oC;
Соед. 106: 4-[[[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8- ил]окси]метил]бензойной кислоты сложный метиловый эфир, Т. пл. 207 - 209oC;
Соед. 107: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[[3- трифторметил)фенил]метокси] -4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 194,5 - 195,5oC;
Соед. 108: 2-(4-морфолинил)-8-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 204 - 204,5oC;
Соед. 109: 7-(циклогексилметокси)-8-метил-2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 184,5 - 185,5oC;
Соед. 110: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-пропенилокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 191 - 192oC;
Соед. 111: 2-(4-морфолинил)-7-(1-нафталенилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 195,2 - 195,8oC;
Соед. 112: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 182,5 - 184oC;
Соед. 113: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(4-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 253,5 - 255,5oC;
Соед. 115: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-хиноксалинилметокси)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 250,5 - 252,5oC;
Соед. 116: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(пиразинилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 236 - 237oC;
Соед. 117: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, N-оксид, Т. пл. 248 - 249,5oC;
Соед. 118: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, N-оксид, Т. пл. 233,5 - 234oC;
Соед. 119: 8-иодо-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-, Т. пл. 214 - 215oC;
Соед. 120: 3,3-диметил-1-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран-7-ил]окси]бутан-2-он, Т. пл. 197 - 198oC;
Соед. 121: 1-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил] окси]пропан-2-он, Т. пл. 206,5oC;
Соед. 122: 1-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил] окси]бутан-2-он, Т. пл. 183 - 184oC;
Соед. 123: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-оксо-2-(2-нафтил)- этокси)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 214,5 - 215,5oC;
Соед. 125: 2-(4-морфолинил)-7-(2-пиридинилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 274 - 276oC;
Соед. 126: 2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 193 - 194oC;
Соед. 127: 2-(4-морфолинил)-8-(2-пиридинилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 199 - 200oC;
Соед. 128: 2-(4-морфолинил)-8-(3-пиридинилметокси)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 160 - 161oC;
Соед. 129: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-хинолинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 223,5 - 224,5oC;
Соед. 130: 7,8-(бис)-фенилметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 165,5 - 167oC;
Соед. 131: 7,8-(бис)-ацетилокси-2-(4-морфолинил)-44H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 231,5 - 233oC;
Соед. 132: 7,8-(бис)-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. > 300oC;
Соед. 133: 7-гидрокси-2-(4-морофлинил)-8-фенилметокси-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 198 - 199oC;
Соед. 134: 7,8-(бис)-(3-трифторметил)фенилметокси-2-(4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 178,5 - 179,5oC;
Соед. 135: 8-гидрокси-2-(4-морфолинил)-7-(3- трифторметил)фенилметокси-4H-1-бензопирин-4-он, Т. пл. 262 - 262,5oC;
Соед. 136: 7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-8-(3- трифторметил)фенилметокси-4H-1-бензопиран-1-он, Т. пл. 236 - 237oC;
Соед. 137: 7-[3-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)-пропокси- 8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 228 - 230oC;
Соед. 138: 8-[3-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)пропокси]- 2-(4-морфолинил)-4H-1-бенозопиран-4-он, Т. пл. 185 - 186oC;
Соед. 139: 7-[(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси]-8- метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 228oC;
Соед. 140: 8-[(1-циклогеквил-1H-тетразол-5-ил)метокси]-5- ил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 218oC;
Соед. 141: 2-(4-морфолинил)-8-[(1-фенил-1H-тетразол-5- ил)окси]-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 214 - 215oC;
Соед. 142: N-циклогексил-2-[[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-8-ил]окси]ацетамид, Т. пл. 238 - 241oC;
Соед. 143: N-(1,1-диметилэтил)-2-[[2-(4-морфолинил)-4- оксо-4H-1-бензопиран-8-ил]окси]ацетамид, Т.. пл. 219 - 220oC;
Соед. 144: 2-[[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8- ил]-N-фенилацетамид, Т. пл. 225 - 228oC;
Соед. 145: 2-[[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил]- окси]-N-(1-фенилэтил)-ацетамид, Т. пл. 178 - 180oC;
Соед. 146: N-циклогексил-2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4- оксо-4H-1-бензопиран-7-ил]окси]ацетамид, Т. пл. 255 - 256oC;
Соед. 147: N-[[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил] окси]ацетил]-фенилаланин, сложный этиловый эфир, Т. пл. 173 - 175oC;
Соед. 148: 2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил]окси]-N-фенилацетамид, Т. пл. 242 - 244oC;
Соед. 149: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[(1-фенил-1H-татразол-5- ил)окси] -4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 209 - 211oC;
Соед. 150: 6-[(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси]-2- (4-морфолинил)-4H-1бензопиран-4-он, Т. пл. 215 - 217oC;
Соед. 151: 2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси]- N-(1-фенилэтил)-ацетамид, Т. пл. 203 - 205oC;
Соед. 152: 2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил] окси]-N-3-пиридинилацетамид, Т. пл. 243 - 245oC;
Соед. 153: N-[[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1- бензопиран-7-ил] окси]ацетил]-фенилаланин, Т. пл. 259 - 262oC;
Соед. 154: 7-(2,2-диметилоксиэтокси)-8-метил-2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 168 - 169oC;
Соед. 155: 2-(4-морфолинил)-8-(2-пропенил)-4H-1-бензопиран-4- он, Т. пл. 145,5 - 146,5oC;
Соед. 156: 2-(4-морфолинил)-8-(1-пропенил)-4H-1-бензопиран-4- он, Т. пл. 163 - 164oC;
Соед. 157: 8-формил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 209 - 209,5oC;
Соед. 158: 2-(4-морфолинил)-8-(фениламино)метил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 226 - 227oC;
Соед. 159: 2-(4-морфолинил)-8-(2E-фенил)этил-4H-1-бензопиран- 4 он, Т. пл. 209 - 209,5oC;
Соед. 160: 8-гидроксиметил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4- он, Т. пл. 243 - 243,5oC;
Соед. 162: 8-метил-7-[(1-метил-3-пиперидинил)метокси] -2- (4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 159 - 161oC;
Соед. 163: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[2-(1- пиперидинил)этил]окси-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 154 - 156oC;
Соед. 164: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[2-(1- пирролидинил)этил]окси-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 136 - 138oC;
Соед. 165: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[2-(4- морфолинил)этил]окси-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 170,5 - 172,5oC;
Соед. 166: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[3-(1- пиперидино)пропил[окси-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 144 - 145oC;
Соед. 167: 7-(2-диэтиламиноэтил)окси-8-метил-2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 162 - 162,5oC;
Соед. 168: 7-[2-(этилфениламино)этокси]-8-метил-2-)4- морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 146 - 147oC;
Соед. 169: 7-[2-диизопропиламиноэтил)окси-8-метил-2- (4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 136,5 - 138,5oC;
Соед. 170: 7-гидрокси-8-метил-2-(1-пиперидин)-4H-1-бензопиран- 4-он, Т. пл. 278 - 284oC;
Соед. 171: 8-метил-2-(1-пиперидинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 144 - 158oC;
Соед. 172: 7-[2-[4-бензил-(1-пиперизинил)этил]окси]-8-метил-2- (4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 138 - 139oC.
Пример 82. Получение 2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 2:
Часть A: Трет.-бутоксид калия (134 г, 1,2 М) заливали бензолом (1 л) в круглодонной колбе, осушенной пламенем и снабженной смесителем, дополнительной воронкой, термометром и впускным отверстием для азота. Суспензию поддерживали при 15oC. Затем медленно в течение 1,3 часа добавляли раствор о-гидроксиацетофенона (54,4 г, 48,1 мл, 0,4 М) и сероводород (30,4, 24 мл, 0,4 М) в бензоле (700 мл), пополняя периодически ледяную ванну для поддержания температуры 18oC. Полученную суспензию размешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. После этого реакционную смесь переносили в разделительную воронку, содержащую воду (4 л), и экстрагировали эфиром (4 • 250 мл) и EtOAc (3 • 250 мл). Водный слой подкисляли с помощью 10% Н2SO4 (1 л) и размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и осушали при 50oC в течение ночи, получая 22,07 г 2-меркапто-4H-1бензопиран-4-она. Т. пл. 207 - 208oC.
Часть B: Тозиевую кислоту (0,4 г, 2 мМ) добавляли в раствор 2-меркапто-4H-1-бензопиран-4-она (3,56 г, 20 мМ) и морфолина (2,44 г, 2,44 мл, 28 мМ) в бензоле (400 мл). После 4-часового нагревания в колбе с обратным холодильником реакционную смесь переносили в разделительную воронку, содержащую EtOAc и воду. Затем смесь экстрагировали EtOAc (2x), промывали вместе с объединенными органическими слоями водой и солевым раствором, фильтровали через сульфат натрия и получали 4,56 г сырого продукта после выпаривания растворителя. В результате флеш-хроматографии на силикагеле (300 г, 2,5% MeOH/CHCl3, 50-мл фракции) получали 2,07 г 2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она (44,8%, фракции 22 - 32). Т. пл. 160 - 161oC.
Пример 83. Получение 6-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1,3- бензоксазин-4-она.
Соединение 83:
Метиловый эфир 5-метилсалициловой кислоты (2,73 г, 16,4 мМ) растворяли в ацетоне (50 мл), затем добавляли бромистый цианид и раствор охлаждали до 0oC. Триэтиламин (1,73 г, 18,2 мМ) растворяли в ацетоне (5 мл) и по капле добавляли в раствор. Быстро выпавший осадок и твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 3,41 г промежуточного соединения цианоэфира. Этот цианоэфир растворяли в ацетонитриле (50,1), добавляли морфолин (1,43 г, 16,4 мМ) в ацетонитриле (5 мл) и реакционную смесь 2 ч размешивали при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы и реакционную смесь охлаждали до 0oC, промывали холодным ацетонитрилом и получали 1,65 г (40,8%) продукта. Маточные растворы перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали 0,54 г (13,4%) продукта. Т.пл. 197-197,9oC.
ИК (mull) 2955, 2923, 2858, 1674, 1619, 1576, 1466, 1453, 1433, 1424, 1333, 1325, 1315, 1112, 817 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (d, J = 1,4 Гц, 1H, аром.); 7,40 (dd, J = 8,3, 1,9 Гц, 1H, аром.); 7,09 (d, J = 8,4 Гц, 1H, аром.); 3,81 (br.s., 8H, морфолинметилен); 2,40 (s, 3H, метил);
УФ λмакс.(ε) 217 сд. (26,550), 223 сд. (26,350), 259 (15,100), 296 (4,250), 304 сд. (3,550);
MC: ионы при m/e (относ. интенс.) 246 (макс., 29), 218 (10), 189 (20), 134 (осн., 100), 106 (18), 105 (10), 78 (12), 77 (8), 28 (19).
Элементный анализ для C13H14N2O3:
Вычислено: C 63,40; H 5,73; N 11,38;
Найдено: C 63,29; H 5,92; N 11,31.
Следуя основной процедуре примера 83, но используя соответствующий сложный метиловый эфир о-гидроксисалициловой кислоты вместо метилового эфира 5-метилсалициловой кислоты, были получены следующие соединения:
Соед. 84: 8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 229-231oC;
Соед. 85: 6-бромо-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 207-214oC;
Соед. 86: 7-хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 207-214oC;
Соед. 87: 6,8-бис(1-метилэтил)-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 120-120,5oC;
Соед. 88: 6-фторо-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 220-231oC;
Соед. 89: 6-диметоксиметил-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т. пл. 101-108oC;
Соед. 90: 7-метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т. пл. 197-200oC;
Соед. 91: 6-(морфолинил-1-ил)-пиридо[2,3-e] -1,3-оксазин-4-он, Т. пл. 181-184oC;
Следуя основной процедуре примера 83, но используя соответствующий сложный метиловый эфир о-гидроксисалициловой кислоты вместо сложного метилового эфира 5-метилсалициловой кислоты и соответствующего гетероциклического соединения вместо морфолина, были получены следующие соединения:
Соед. 92: 8-метил-2-(1-пиперидинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т. пл. 214,5-217,5oC;
Соед. 93: 8-метил-2-(1-пирролидинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т. пл. 199,5-200,5oC;
Соед. 94: 2-(1-пирролидинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 163-164oC;
Соед. 95: 2-[1-(4-тиоморфолинил)]-4H-1,3-бензоксазин-4-он, Т.пл. 179-180oC;
Соед. 96: 2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он.
Пример 98. Получение 2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-она.
Соединение 98 (Метод A):
Метилсалицилат (25 г, 0,164 М) и BrCN (18,08 г, 0,172 М) добавляли к сухому ацетону (500 мл) и охлаждали до 0oC. Затем эту смесь обрабатывали TEA (17,37 г, 0,172 М) в ацетоне (50 мл) в течение 20 мин по капле. Из раствора выделялся белый осадок. После размешивания в течение 1 ч ацетон сливали, а осадок промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали в вакууме и использовали без дальнейшей очистки. Полученный выше цианоэфир (29,0 г, 0,164 М) добавляли к ацетонитрилу (300 мл) в атмосфере азота. Затем за 30 мин по капле добавляли (14,26 г, 0,164 М) ацетонитрильный раствор морфолина. Во время добавления реакционная смесь нагревалась. После перемешивания в течение 3 часов растворитель удаляли в вакууме и получали рыжевато-коричневый твердый продукт, после промывания которого эфиром получали 22 г (58%) чистого продукта. Аналитический образец получали путем перекристаллизации из EtOAc. Т.пл. 184,5-186,0oC (теор. Т.пл. 187-189oC).
ИК (CHCl3) 2950, 2825, 2750, 1670, 1620, 1600, 1560, 1460, 1440, 1420, 1340, 1260, 1110, 980, 850 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) 8,25 (dd, 1H, J = 1,5 м 6,0 Гц); 7,8-7,2 (m, 3H, аромат. ); 3,80 (s, 8H);
MC: ионы при m/e (отн. инт.) 232 (47), 215 (13), 204 (20), 189 (11), 176 (14), 175 (56), 121 (35), 120 (100), 92 (46), 64 (14);
УФ (EtOH) λмакс.(ε) 210 (24,000), 218 (24,200), 240 сд. (11,200), 258 (14,750), 286 (4,850), 295 (3,900);
Элементный анализ для C12H12N2O3:
Вычислено: C 62,06; H 5,17; N 12,06
Найдено: C 61,70; H 5,22; N 11,99.
Пример 99. Получение 2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-она.
Соединение 98 (Метод B):
Тозиевую кислоту (0,4 г, 2 мМ) добавляли к раствору 2-меркапто-4H-1-бензопиран-4-она (3,56 г, 20 мМ) и пиперидина (2,38 г, 2,77 мл, 28 мМ) в бензоле (400 мл). Затем раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч и выпаривали в вакууме. Остаток переносили в разделительную колонку с метиленхлоридом и водой. После экстрагирования метиленхлоридом органический слой дважды промывали водой, фильтровали через сульфат натрия и получали 2,80 г сырого продукта (после выпаривания растворителя). В результате флеш-хроматографии на силикагеле (300 г, 7% MeOH/CH2Cl2) получали 0,39 г 2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-она.
Пример 101. 2-(4-Морфолинил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он.
Соединение 101:
Соединение получали способом, проиллюстрированном в схеме C.
Пример 173. Получение 4'-ацетокси-3'-метил-2'-гидрокси-пропиофенона.
(Относительно схемы E).
Часть A: 2',4'-Дигидрокси-3'-метил-пропиофенон (7,21 г, 40 мМ) суспендировали в 200 мл дихлорметана в 500 мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Суспензию обрабатывали диизопропилэтиламином (6,97 мл, 40 мМ) и раствор охлаждали до 0oC. Затем к реакционной смеси при 0oC медленно по капле (в течение 1 ч) добавляли ацетилхлорид (3,26 мл, 46 мМ) в 80 мл дихлорметана. После этого смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь промывали 5% соляной кислотой (1 • 150 мл), а органические слои осушали сульфатом магния. Смесь концентрировали в вакууме и получали желтое маслянистое вещество, которое затем кристаллизовали и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 7,2 г (81%) ацетата в виде твердого белого продукта. Т.пл. 59-61oC.
Часть B: Получение 7-ацетокси-3,8-диметил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-она (Соединение 173).
4'-Ацетокси-2'-гидрокси-3'-метил-пропиофенон (6,2 г, 27,9 мМ) растворяли в 60 мл диэтилового эфира в 100-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Раствор обрабатывали трифторидэфиратом бора и реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирали путем фильтрации и промывали 150 мл диэтилового эфира, в результате чего получали 6,8 г (90%) комплекса дифторида бора в виде желтого твердого вещества. Этот комплекс дифторида бора (1,05 г, 5,13 мМ) и хлорид-4-морфолинфосгениминия (1,25 г, 4,63 мМ) объединяли в 12 мл 1,2-дихлорэтана в 25-мл одногорлой колбе в присутствии азота. Реакционную смесь нагревали до 60oC в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуре, а дихлорэтан удаляли в вакууме. Маслянистый остаток растворяли в 12 мл ацетонитрила в 25-мл одногорлой круглодонной колбе, смесь нагревали до 60oC, разбавляли 10 мл воды размешивали 5 мин. Реакционную смесь сразу нейтрализовали 25 мл насыщенного бикарбоната натрия, а ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный остаток экстрагировали дихлорметаном (4 х 25 мл). Объединенные органические слои осушали сульфатом магния и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 750 мг (51%) соединения 173 в виде твердого продукта оранжевого цвета. Т. пл. 142,5 - 144,5oC.
Часть C. Получение 3,8-диметил-7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-она (соединение 174).
Комплекс дифторида бора (полученный в части A, 3,0 г, 11,1 мМ) объединяли с хлоридом 4-морфолинфосгениминия (2,5 г, 12,2 мМ) в 29 мл 1,2-дихлорэтана в 50-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Реакционную смесь нагревали до 60oC в течение 3, 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Дихлорэтан удаляли в вакууме и маслянистый остаток растворяли в 30 мл ацетонитргила в 100-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Раствор нагревали до 60oC, разбавляли 25 мл воды и размешивали 5 мин. Реакционную смесь резко охлаждали 30 мл насыщенного бикарбоната натрия, а ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный остаток экстрагировали дихлорметаном (4 х 25 мл) и объединенные органические слои осушали сульфатом магния. Осушенные органические слои концентрировали в вакууме, получая в результате желтое твердое вещество (2,82 г), которое растворяли в 30 мл метанола в 100-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Раствор разбавляли 15 мл воды и смесь обрабатывали гидроксидом лития (8) (мг, 19,1 мМ). Реакционную смесь размешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Метанол удаляли в вакууме, а pH водного остатка доводили до 5 с помощью 5%-ной соляной кислоты (pH-метр). Осажденный фенол собирали фильтрацией, осушали и получали 1,2 г (40%) соединения 174. Т. пл. > 300oC.
Часть D. Получение 7-бензилокси-3,8-диметил-2-(4-морфолинил)-4H- 1-бензопиран-4-она, соединение 175.
3,8-Диметил-7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он (355 мг, 1,29 мМ) суспендировали в 9 мл сухого ацетонитрила в 25-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Суспензию обрабатывали последовательно карбонатом калия (1,1 г, 8,0 мМ) и бензилбромидом (213 мг, 1,79 мМ). Реакционную смесь нагревали до 60oC в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток промывали 25 мл дихлорметана. Нерастворившийся материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали до получения светлого маслянистого вещества. После кристаллизации этого вещества из диэтилового эфира получали 323 мг (69%) соединения 175 в виде белого твердого продукта. Т. пл. 136 - 137,5oC.
Следуя основной процедуре примера 173, но используя в качестве исходного соединения 2'-гидроксипропиофенон, получали следующие соединения:
Соед. 176: 3,8-диметил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-1-метилокси)- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 204 - 206oC;
Соед. 177: 3,8-диметил-7-(4-метокси-бензилокси)-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 141 - 142oC;
Соед. 178: 3,8-диметил-2-(4-морфолинил)-7-(2-фенилэтилокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 160 - 161,5oC;
Соед. 179: 3,8-диметил-7-(4-хлорбензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 166 - 167,5oC;
Соед. 180: 3,8-диметил-2-(4-морфолинил)-7-(3- трифторметилбензилокси)-4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 158,5 - 160oC;
Соед. 181: 7-(карбометоксиметоксил)-3,8-диметил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 174 - 175oC;
Соед. 182: 8-гидрокси-3-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран- 4-он, Т. пл. 239 - 240oC;
Соед. 183: 8-бензилокси-3-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран -4-он, Т. пл. 134 - 135oC;
Соед. 184: 3-метил-2-(4-морфолинил)-8-(м-трифторметилбензилокси) -4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 160,5 - 161oC.
Пример 185. Получение C-7-алкиловых, алкениловых и алкилариловых заместителей. (Схема F)
Часть A. Получение 2'-гидрокси-3'-метил-4'- трифторметансульфонилокси-ацетофенона.
2', 4'-Дигидрокси-3'-метил-ацетофенон (11 г, 60,2 мМ) суспендировали в 300 мл дихлорметана в 1000-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Полученную суспензию последовательно обрабатывали пиридином (4,4 мл, 54 мМ) и N, N-диметиламинопиридином (730 мг, 6 мМ) и охлаждали раствор до 0oC. В реакционную смесь медленно (30 мин) по капле добавляли ангидргид трифторуксусной кислоты (11 мл, 66,2 мМ) в дихлорметане (1 х 100 мл). Реакционную смесь размешивали 1 ч при комнатной температуре, а затем промывали 5% HCl (2 х 200 мл). Органические слои осушали сульфатом магния и концентрировали в вакууме, в результате чего получали желтый маслянистый остаток. Этот остаток перегоняли с помощью цилиндрического аппарата при высоком вакууме (165oC) получали 16,4 г (91%) трифлата в виде белого твердого продукта. Т. пл. 60 - 64oC.
Часть B. Получение 8-метил-2-(4-морфолинил)-7- трифторметансульфонилокси-4H-1-бензопиран-4-она.
2'-Гидрокси-3'-метил-4'-трифторметансульфонилоксиацетофенон (1,5 г, 5,03 мМ) растворяли в 10 мл диэтилового эфира в 26-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Раствор обрабатывали трифторидэфиратом бора (0,9 мл, 7,5 мМ) и реакционную смесь размешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Приблизительно 1/2 эфира удаляли в вакууме, а осадок собирали фильтрацией. Светло-желтое твердое вещество промывали холодным диэтиловым эфиром и получали 1,1 г (63%) дифторбороната. Комплекс дифторида бора (1,1 г, 3,2 мМ) объединяли с хлоридом 4-морфолинофосгениминия (0,72 г, 3,5 мМ) в 12 мл 1,2-дихлорэтана в 50-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Реакционную смесь нагревали до 65oC в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок удаляли фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1,35 г продукта. Твердый продукт суспендировали в 12 мл ацетонитрила в 25-мл одногорлой круглодонной колбе в присутствии азота. Суспензию размешивали 48 часов с 1,2 мл воды. Бесцветный раствор разводили 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, а ацетонитрил удаляли в вакууме.
Водный остаток экстрагировали дихлорметаном (4 х 25 мл). Объединенные органические слои осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, в результате чего получали красный твердый продукт. После перекристаллизации этого продукта из этилацетата получали 566 мг (45%) хромонтрифлата в виде беловатого твердого продукта. Т. пл. 151 - 155oC.
Часть C. Получение 8-метил-7-(2-фенил)этинил-2-(4-морфолинил)- 4H-1-бензопиран-4-она (соединение 185).
8-Метил-7-(трифторметансульфонилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он (190 мг, 0,48 мМ) суспендировали в 6 мл смеси бензола и триэтиламина (1:1) в 15-мл трубе высокого давления со шнековой головкой. Суспензию обрабатывали последовательно фенилацетатом (100 мкл, 0,91 мМ), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (14 мг, 0,02 мМ) и иодидом меди (2 мг, 0,01 мМ). Реакционную смесь нагревали в течение ночи до 100 - 110oC. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и снова обрабатывали последовательно фенилацетиленом (100 мкл, 0,91 мМ), бис(трифенилфосфин)палладия дихлоридом (14 мг, 0,02 М) и иодидом меди (2 мг, 0,01 мМ). Реакционную смесь нагревали до 110oC в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме до получения черного остатка. Этот остаток хроматографировали на силикагеле (12 г, 230 - 400 меш), элюируя 1% метанол/дихлорметаном, и собирали 3 мл для 48 фракций. После элюирования 2% метанол/дихлорметаном собирали 5 мл фракции. Фракции 55 - 72 объединяли, концентрировали и получали 153 мг темно-коричневого твердого продукта. После перекристаллизации этого продукта из этилацетата получали 94 мг (56%) соединения 185 в виде светло-серого твердого продукта. Т. пл. 228,5 - 229,5oC.
Пример 186. Получение 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-фенил)-этил- 4H-1-бензопиран-4-она.
Соединение 186:
8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-фенилэтинил)-4H-1-бензопиран-4-он (90 мг, 0,261 мМ) растворяли в 90 мл смеси метанола и ацетона (8:1) в смесителе Парра. Раствор обрабатывали 18 мг 10% палладированного угля и реакционную смесь гидрогенизировали в течение 2 часов при давлении 40 фунтов/дюйм2 (275,76 кПа). Катализатор удаляли фильтрацией через 1'' (25,4 мм) слой цеолита, а остаток промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный желтый маслянистый продукт кристаллизовали из гексана и получали 70 мг (77%) соединения 186 в виде желто-коричневого твердого продукта. Т. пл. 162 - 163oC.
Следуя основной процедуре примера 185, но используя в качестве исходного соединения соответствующий 2'-гидроксиацетофенон, получали следующие соединения:
Соед. 187: 2-(4-морфолинил)-8-(2-фенил)этинил-4H-1-бензопиран-4- он, Т. пл. 196 - 197oC;
Соед. 188: 2-(4-морфолинил)-8-(2-фенил)этил-4H-1-бензопиран-4- он, Т пл. 110 - 112oC;
Соед. 189: 2-(4-морфолинил)-8-[2-(3-трифторметил)фенил] этинил- 4H-1-бензопиран-4-он, Т. пл. 157,5 - 158,5oC;
Соед. 190: 2-(4-морфолинил)-8-[2-(3-трифторметил)фенил]этил-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 130 - 131oC;
Соед. 192: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-[2-(1-нафтил)] этил-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 188,5 - 189,5C;
Соед. 193: 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-фенил-4H-1-бензопиран-4- он, Т. пл. 194,5 - 195oC.
Пример 194 (Схема G).
Часть A. Получение 4'-ацетокси-3'-иодо-2'-гидрокси-пропиофенона.
2', 4'-Дигидрокси-3'-иодоацетофенон (55,6 г, 0,2 M) суспендировали в 600 мл метиленхлорида. Затем добавляли триэтиламин (27,8 мл, 0,2 М) и охлажденную смесь (0oC) по капле обрабатывали ацетилхлоридом (16,35 мл, 0,23 М). Смесь размешивали 1 час при 0oC и 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь промывали 5% HCl, осушали сульфатом магния и выпаривали. Твердый остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 48,39 г продукта.
Часть B. Получение 7-ацетилокси-8-иодо-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-она (соединение 194). 4'-Ацетокси-3'-иодо-2'-гидрокси-пропиофенон (48,4 г, 0,15 М) суспендировали в 750 мл простого эфира и обрабатывали трифторидэфиратом бора (27,9 мл, 0,22 М). Смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали, а твердый остаток промывали эфиром, в результате чего получали 47,0 г комплекса дифторида бора. Этот комплекс объединяли с хлоридом 4-морфолиндихлорметилиминия в 400 мл этилендихлорида и нагревали 5 ч при 70oC и 16 ч при 50oC. Затем реакционную смесь охлаждали до 0oC, а твердый остаток фильтровали и тщательно промывали эфиром (45 г). Твердый остаток суспендировали в 400 мл ацетонитрила, затем добавляли 40 мл воды и полученную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре, нагревали при 50oC в течение 2 ч, и наконец нагревали в течение 30 мин при 60oC. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в смеси метиленхлорида и насыщенного бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дважды метиленхлоридом, а органические слои осушали сульфидом магния. После выпаривания растворителя и перекристаллизации из метанола получали 20,8 г (39%) хромона. Маточные растворы содержали 5,8 г неочищенного продукта, после второй перекристаллизации которого получали 0,7 г продукта. Т. пл. 201,5 - 202,5oC.
Часть C. Получение 8-этил-7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-она.
7-Ацетилокси-8-иодо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он (2,07 г, 5,0 мМ) объединяли с хлоридом лития (0,64 г, 15 мМ), тетраэтилоловом (1,04 мл, 5,25 мМ) и дихлоридом(бис)трифенилфосфинпалладия (70 мг, 0,10 мМ) в 20 мл диметилформамида. Полученную смесь нагревали 40 мин при 100oC, выливали в полунасыщенный раствор хлорида натрия и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои промывали два раза полунасыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния и выпаривали. Остаток растворяли в 20 мл метанола и 10 мл воды и обрабатывали 0,63 г (15 мМ) гидроксидом лития. Смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подкисляли до pH 6,1 с помощью 5%-ной соляной кислоты, твердый продукт отфильтровывали, промывали эфиром, осушали и получали 0,98 г (71%) продукта.
Часть D. Получение 8-этил-2-(4-морфолинил)-7-(3- пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-она (соединение 195).
8-Этил-7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он (0,176 г, 0,64 мМ) и гидрид натрия (0,105 г, 60%, 2,6 мМ) объединяли в 4 мл диметилформамида и нагревали до 60oC в течение 20 минут. Затем добавляли гидрохлорид 3-пикоилхлорида (0,321 г, 1,76 мМ) и смесь нагревали при 60oC в течение 1 ч. Охлажденную смесь выливали в 2н. гидроксид натрия и лед. Твердый остаток фильтровали, тщательно промывали водой и эфиром и после перекристаллизации из этилацетата получали 0,156 г продукта. Т. пл. 178 - 179oC.
Следуя основной процедуре примера 194, но используя в качестве исходного соединения 2'-гидроксиацетофенон, получали следующие соединения:
Соед. 196: 8-этил-2-(4-морфолинил)-7-фенилметокси-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 153 - 154,5oC;
Соед. 197: 8-иодо-2-(4-морфолинил)-7-фенилметокси-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 155 - 157oC;
Соед. 198: 8-этил-2-(4-морфолинил)-7-[2-(1-пиперидинил-4- он, Т. пл. 151 - 152oC;
Соед. 199: 8-иодо-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H- 1-бензопиран-4-он, Т. пл. 214 - 215oC;
Соед. 200: 8-иодо-7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он, Т. пл. 224 - 225oC.
Пример 201 (Схема H).
Часть A. Получение 7-гидрокси-8-метил-2-(1-пиперидинил)- 4H-1-бензопиран-4-она (соединение 201).
К раствору бензилового эфира соед. 31 (1,00 г, 2,86 мМ) а EtOAc (80 мл) добавляли палладированный уголь (225 мг). После взбалтывания в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 50 фунтов/дюйм2 (344,7 кПа) в течение 2 дней, катализатор отфильтровывали через стеклянную воронку, промытую EtOAc и MeOH. После выпаривания растворителя получали 0,99 г сырого материала. Этот материал подвергали флеш-хроматографии (60 г силикагеля, 10% MeOH/CH2Cl2) и получали 0,83 г фенола. В результате перекристаллизации из MtOH/EtOAc при 4oC получали 0,65 г (88%) целевого продукта в виде белых кристаллов. Т. пл. 278 - 284oC.
Часть B: Получение 7-(3-пиридинилметокси)-2-(1-пиперидинил)-8- метил-4H-1-бензопиран-4-она, соединение 202.
Суспензию фенольного соединения 170 (130 мг, 0,5 мМ), 3-пиколинилхлорид-HCl (161 мг, 1,0 мМ), карбоната калия (277 мг, 2,0 мМ) в диметилформамиде (5 мл) размешивали при 90oC. Через 7 дней реакционную смесь выпаривали и добавляли CHCl3. Твердый продукт отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. После флеш-хроматографии остатка (15 г силикагеля, 2% MeOH-CH2Cl2, 6 мл фракции) получали 18 мг (10%), фракции 37 - 52 соединения 202. Т. пл. 144 - 158oC.
Пример 203. Получение 7-фенилметокси-2-метилтиометил-8-метил- 4H-1-бензопиран-4-она (соединение 203) (Схема 1).
Часть A. Гидрид натрия (50% масляная суспензия, трижды промытая гексаном, 23,2 г, 0,48 М) размешивали в ТГФ (185 мл) в присутствии азота в 2-л трехгорлой круглодонной колбе, осушенной пламенем и снабженной дополнительной воронкой и обратным холодильником. Раствор 2-гидроксиацетофенона (25 г, 97,6 мМ) и этил- -α- тиометилацетата (130,4 г, 123 мл, 0,9 М) в ТГФ (164 мл) медленно, по капле, добавляли к суспензии гидрида натрия. После того, как было добавлено около половины раствора, реакционную массу нагревали с помощью аппарата для нагревания струей горячего воздуха до начала дефлегмации. После этого при перемешивании медленно добавляли оставшуюся половину раствора. Затем 10 мин раствор выдерживали при комнатной температуре и 1 ч 40 мин при температуре дефлегмации, после чего раствор выпаривали в вакууму. Затем раствор переносили в разделительную воронку со смесью метиленхлорида и 2н HCl и встряхивали около 10 мин. После экстракции метиленхлоридом (2х) и сушкой сульфатом магния, получали сырой β- дикетон, не подвергавшийся дальнейшей очистке.
Двухфазный раствор β- дикетона в 6н. HCl (250 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. После экстракции метиленхлоридом и сушки сульфатом магния получали 127,13 г сырого материала (после выпаривания растворителя). Этот материал подвергали флеш-хроматографии (700 г силикагеля, 30 - 50% EtOAc/гексан) и получали 122 г смеси исходного ацетофенона, тиометилацетата, некоторого количества β- дикетона и 4,94 г соединения 203 (15%). Аналитический образец перекристаллизовывали из эфир/гексана и получали целевой продукт в виде белых кристаллов. Т. пл. 110 - 114oC.
Часть B. Получение 7-фениламетокси-2-иодометил-8-метил-4H-1- бензопиран-4-она.
Раствор соединения 203 (4,0 г, 12,3 мМ) в метилиодиде (12,5 мл) и CH2Cl2 (8 мл) размешивали при орошении. Через 3 дня раствор охлаждали до 0oC, желтый осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (100 г, 40% EtOAc/гексан), в результате чего получали 1,48 г 7-фенилметокси-2-иодометил-8-метил-4H-1-бензопиран-4-она (30%). Аналитический образец получали путем перекристаллизации из CH2Cl2/EtOAc/гексан в виде кристаллического целевого продукта белого цвета. Т. пл. 144 - 147oC.
Часть C. Получение 8-метил-2-(4-морфолинилметил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4- она, соединение 204.
Морфолин (0,21 г, 2,5 мМ) добавляли к размешанному раствору 7-фенилметокси-2-иодометил-8-метил-4H-4-она (1,0 г, 2,5 мМ) и триэтиламина (0,25 мл, 2,5 мМ) в CHCl3 (12 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,4 ч растворитель выпаривали в вакууме. Остаток подвергали флеш-хроматографмм (100 г силикагеля, 50 - 100% EtOAc/CH2Cl2, 45-мл фракции) и получали 0,72 г (79%) продукта. После перекристаллизации из эфира получали белый твердый целевой продукт. Т. пл. 130 - 133oC.
Часть D. Получение 7-гидрокси-2-(4-морфолинилметил)-8- метил-4H-1-бензопиран-4-она, соединение 205.
Палладированный уголь (140 мг) добавляли к раствору бензилового эфира соединения 204 (0,65 г, 1,78 мМ) в EtOAc (50 мл). Смесь взбалтывали в гидрогенизаторе Парра в течение 23 ч под давлением водорода 50 фунтов/дюйм2 (344,7 кПа), после чего катализатор отфильтровывали через воронку из пористого стекла, промытую EtOAc и MeOH. После выпаривания растворителя получали 0,49 г сырого продукта. Этот продукт подвергали флеш-хроматографии на силикагеле [(100 г), 4% MeOH/CH2Cl2, 50-мл фракции] и получали 35 мг (5%, фракции 6 - 7) исходного материала и 0,33 г (68%) фракции 11 - 16) фенола. Аналитический образец приготавливали путем перекристаллизации из EtOAc/эфир/гексана при 4oC, который получали в виде белого кристаллического целевого продукта. Т. пл. 144 - 146oC.
Часть E. Получение 7-[(циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси- 8-метил-2-(4-морфолинилметил)-4H-1-бензопиран-4-она, соединение 206.
Суспензию соединения 205 (100 мг, 0,36 мМ), 5-(4-хлорометил)-1- циклогексилтетразола [см., например, Chem. Phatm. Bull. 31, 1151 (1983)] (146 мг, 0,73 мМ) и карбоната калия (201 мг, 1,45 мМ) в ацетонитриле (3 мл) размешивали при 60oC. Через 17 ч реакционную смесь выпаривали и добавляли CHCl3. Твердый остаток отфильтровывали и фильтрат выпаривали. После флеш-хроматографии остатка (25 г силикагеля, 3% MeOH/CH2Cl2, 15 мл фракции) получали 134 мг (85%, фракции 5 - 6) белого кристаллического целевого продукта. Т. пл. 193 - 195oC.
Часть F. Получение 8-метил-2-(4-морфолинилметил)-7- (3-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-она, соединение 207.
Суспензию соединения 205 (50 мг, 0,18 мМ), 3-пиколинилхлорид-HCl (58 мг, 0,36 мМ) и карбоната калия (100 мг, 0,72 мМ) в ацетонитриле (2 мл) размешивали при 60oC. Через 2 дня реакционную смесь выпаривали и добавляли CHCK3. Твердый остаток отфильтровывали и фильтрат выпаривали. После флеш-хроматографии остатка (20 г силикагеля, 3% MeOH/CH2Cl2, 10 мл фракции) получали 45 мг (68%, фракции 17 - 25) белого кристаллического целевого продукта, который перекристаллизовывали из эфира. Т. пл. 105 - 108oC.

Claims (1)

  1. \\\1 1. Замещенные бензопираноны формулы I \\\6 $$$ \\\1 где X - CZ, где Z - H, C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил, аминогруппа или атом галогена; \\\4 Y выбран из группы, состоящей из -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> NR<Mv>9<D>R <Mv>10<D>, где R<Mv>9<D> и R<Mv>10<D> - одинаковые или различные, выбираются из групп, состоящих из \\\2 (а) водород, при условии, что R<Mv>9<D> и R<Mv>10<D> оба вместе не являются водородами; \\\2 (b) C<Mv>1<D> - C<Mv>12<D>-алкил; \\\2 (c) фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, группой OH, трифторметильной или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкил); \ \\2 (d) (CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенил, (где фенил, необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, группой OH, трифторметильной или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкильной); \\\2 (e) -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридинил или \ \\2 (f) где R<Mv>9<D> и R<Mv>10<D>, взятые вместе с N, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое аминовое кольцо, выбранное из группы, состоящей из \\\2 (aa) 4-морфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила; \\\2 (bb) 4-тиоморфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила; галогена или трифторметила; \ \ \2 (cc) 3-амино-1-пирролидин; \\\2 (dd) 1-пирролидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, OH, -CH<Mv>2<D>OH или трифторметила; \\\2 (ee) 1-пиперидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкил, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксил, галоген, трифторметил, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>q<D> OH, -COOH, -CO<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>, -CO<Mv>2<D>CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D> или фенил(где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном или трифторметилом; \\\2 (ff) 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин, 4-фенил-1-пиперазин (где фенил может быть необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном или трифторметилом) или 4-пиридинил-1-пиперазин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, трифторметила, -COOH, -CH<Mv>2<D>OH, -CO<Mv>2<D>CH<Mv>3<D> или -CO<Mv>2<D>CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>, и \ \\2 (gg) тиазолидин, тиазолидин-4-карбоновая кислота, пипеколиновая кислота, п-пиперазинацетофенон, 1-гомопиперазин, 1-метилгомопиперазин, 4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин, пролин, тетрагидрофуриламин, 1-(3-гидрокси)пирролидин, нипекотамид, 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин или имидазол, \ \\1 a R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D>, R<Mv>7<D> и R<Mv>8<D>, одинаковые или различные, выбраны из группы, состоящей из водорода, C<Mv>1<D> - C<Mv>8<D>-алкила, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенила (где фенил может быть необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO<Mv>2<D> (C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом)], -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> нафтил, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридил, -(CH<Mv>2<D><Mv>q<D> NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, -CH= CH-фенил (где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом)], -CH<Mv>2<D>-CH= CH<Mv>2<D>, -CH= CH-CH<Mv>3<D>, -O-CH<Mv>2<D>-CH= CH<Mv>2<D>, -C$$$C-фенил [где фенил может быть необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом)], -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D> (N-метилпиперидин-3-ил), -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D> NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, -O-CH<Mv>2<D>CH(OCH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D> OR<Mv>15<D>, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> R<Mv>9<D>, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)0-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D>R<Mv>9<D>, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D> NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, NO<Mv>2<D>, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D>R<Mv>9<D>, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C (O)O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D>R<Mv>9<D>, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, - NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>,-N(R<Mv>9<D>)(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>R<Mv>10<D>, -N(R<Mv>9<D>)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>R<Mv>10<D>, -N(R<Mv>9<D>)(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>NR<Mv>9<D> R<Mv>10<D>, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенил, [где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом)], -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридин, -O(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридин, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C (O)0-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридин, -O(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> -C(O) -N(R<Mv>9<D>) (CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридин, -O(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> хиноксалинил, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> хинолинил, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиразинил, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> нафтил, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> -C(O)-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> нафтил, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> -C(O)O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> нафтил, -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)NR<Mv>9<D>- (CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> нафтил, галоген (фтор, хлор, бром, иод), OH, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>q<D> -OH,-(CH<Mv>2<D>)<Mv>q<D>OC(O)R<Mv>9<D>, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>q<D> OC(O) - NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D> , -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)-C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкокси, - [1-(C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил)-1H-тетразол-5-ил)- C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксил, -(1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил)-C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксил [где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом)] , -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-5-ил] C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксил, -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил] C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкокси, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксил, группа формулы II \\\6 $$$ \\\1 где R<M^>I<D> - метил или карбоксил; \\\4 R<M^>II<D> - водород и \\\4 R<M^>III<D> выбран из бензила [необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из гидрокси, галоген или фенокси (необязательно замещенной одной, двумя или тремя группами, выбранными из гидроксильной ли галогена)]; C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил, ((CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>COOH, -CH<Mv>2<D>SH, -CH<Mv>2<D>SCH<Mv>3<D>, имидазолинилметилен, идолинилметилен, -CH<Mv>3<D>CH(OH), -CH<Mv>2<D>OH, H<Mv>2<D>N(CH<Mv>2<D>)<Mv>4<D>-(необязательно в защищенном виде), или H<Mv>2<D>NC(NH) NH(CH<Mv>2<D>)<Mv>3<D> (необязательно в защищенном виде), при условии, что, когда R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D> и R<Mv>8<D> выбраны из: H, C<Mv>1<D> - C<Mv>8<D>-алкил, или галоген, а Z - H или C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил, тогда R<Mv>7<D> отличен от -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O)O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D>R<Mv>9<D> или -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> C(O) - NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, где n имеет значение, отличное от 0, а R<Mv>9<D> и R<Mv>10<D> выбраны из H или C<Mv>1<D> - C<Mv>12<D>-алкил; при общем условии, что, когда Y отличен от -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> морфолинила, по меньшей мере один из заместителей R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D>, R<Mv>7<D> или R<Mv>8<D> отличен от водорода C<Mv>1<D> - C<Mv>8<D>-алкила, NO<Mv>2<D>, OH, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкокси, атома галогена, фенила, бензила, 4-морфолинилметила, NH<Mv>2<D> или диметиламиногруппы, и еще при условии, что когда Y равен 4-морфолинилу, в соединения формулы I не входят: \\\2 6,7-диметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 7,8-(бис)-(3-трифторметил)фенилметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1 -бензопиран-4-он; \\\2 N- циклогексил-2-[[8-метил-2-(4-морфолинил) -4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси] -ацетамид; \\\2 2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси] -N-фенилацетамид; \\\2 6- [(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси] -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 2- [[8-метил-2-(4)морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил]] окси] -N -(1-фенилэтил)-ацетамид; \\\1 при дополнительном условии, что, когда Y означает диметиламино, в соединения не входят: \ \ \2 диметиловый эфир 2-(диметиламино)-8-метил-4-оксо-4H -1-бензопиран-7-ил-карбаминовой кислоты; \\\2 диметиловый эфир (диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран -6-ил-карбаминовой кислоты; \\\2 диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил- карбаминовой кислоты; \\\2 метиловый эфир [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4-H]-бензопиран -7-ил-карбаминовой кислоты; \\\2 диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6-ил- карбаминовой кислоты; \\\2 диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил карбаминовой кислоты; \\\2 метиловый эфир [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H)-бензопиран-7-ил] окси] уксусной кислоты; \ \ \ 2 литиевая соль [(8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1- бензопиран-7-ил) оксиуксусной кислоты; \\\4 R<Mv>15<D> выбран из групп: C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенил, [где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галоидом, OH, трифторметилом или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом)] -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридин-1-ил или -(CH<Mv>2<D>)<Mv>p<D> пиперидин-1-ил; \\\4 n = 0 - 5; \\\4 p = 2 - 5; \\\4 q = 1 - 5, \\\1 и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. \\\2 2. Замещенные бензопираноны формулы I по п. 1, в которых Y выбран из группы, состоящей из -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>R<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, где R<Mv>9<D> и R<Mv>10<D> взятые вместе с атомом N, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое аминовое кольцо, выбранное из группы, состоящей из: \\\2 (aa) 4-морфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила, \\\2 (bb) 4-тиоморфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила; \\\2 (cc) 3-амино-1-пирролидина; \\\2 (dd) 1-пирролидина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, OH,-CH<Mv>2<D>OH или трифторметила; \\\2 (ee) 1-пиперидина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, трифторметила, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>q<D> OH, -COOH, -CO<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>, -CO<Mv>2<D>CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D> или фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилом, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилом, галогеном или триформетилом; \\\2 (ff) 1-пиперазина, 4-метил-1-пиперазина, 4-фенил-1-пиперазина (где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкилами, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксилами, галогеном или трифторметилами) или 4-пиридинил-1-пиперазина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, трифторметила, -COOH, -CH<Mv>2<D>OH, -CO<Mv>2<D>CH<Mv>3<D> или -CO<Mv>2<D>CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>. \ \\2 3. Замещенные бензопираноны формулы 1 по п.1, отличающиеся тем, что Z - H или C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил. \\\2 4. Замещенные бензопираноны формулы 1 по п.3, в которых Y выбирают из группы, состоящей из -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D>, где R<Mv>9<D> и R<Mv>10<D> вместе с N образуют 4-морфолин, а n = 0. \\\2 5. Замещенный бензопиранон формулы I по п.4, в котором Z - H. \\\2 6. Замещенный бензопиранон формулы I по п.5, в котором n = 0. \\\2 7. Замещенные бензопираноны формулы I по п.2, в которых по меньшей мере один заместитель из R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D>, R<Mv>7<D> или R<Mv>8<D> выбирают из группы, состоящей из - (CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенила [ где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO<Mv>2<D>(С<Mv>1<D>-C<Mv>4<D>-алкила)] , -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>нафтила, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридинила, -(СH<Mv>2<D>)<Mv>q<D>NR<Mv>9<D>R<Mv>10<D> -CH= CH-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из группы C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO<Mv>2<D>(C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила)] , -CH<Mv>2<D>-CH= CH<Mv>2<D>, -CH= CH-CH<Mv>3<D>, -O-CH<Mv>2<D>-CH= CH<Mv>2<D>. \\\2 8. Замещенные бензопираноны формулы I по пп. 2, 3, 4 или 6, где R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D>, R<Mv>7<D> и R<Mv>8<D> выбирают из групп: R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D>, R<Mv>7<D> и R<Mv>8<D> каждый - водород, R<Mv>5<D>, R<Mv>6<D> и R<Mv>8<D> каждый - водород, а R<Mv>7<D> выбирают из -O(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенила, (где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила) или -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенила (где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила; \\\2 R<Mv>5<D> и R<Mv>6<D> означают водород; \ \ \ 4 R<Mv>8<D> - водород, галоген или C<Mv>1<D> - C<Mv>5<D>-алкил и R<Mv>7<D> выбирают из -O(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенила (где фенил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила), -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридинила (где пиридинил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила), -O-(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> нафтила, -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> фенила (где фенил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила), -(CH<Mv>2<D>)<Mv>n<D> пиридинила (где пиридинил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями из C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксила, галогена или трифторметила). \\\2 9. Замещенный бензопиранон формулы I по п.1, выбранный из группы: \\\2 1. 6-Хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 2. 2-(4-Морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 3. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-(7-фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 4. 7-Хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 5. 8-Хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 6. 6-Бромо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 7. 6-Фторо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 8. 6-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 9. 7-Метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 10. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 11. 6-Метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 12. 7-Метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 13. 6-(Фенилметокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 14. 8-(Фенилметокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 15. [2-(4-Морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6-ил] -1,1-диметилэтиловый сложный эфир карбаминовой кислоты; \\\2 16. 6-(3-Пиридинкарбоксамид) -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 17. 2-(4-Морфолинил)-6-нитро-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 18. 6-([[Фенилметокси]карбонил]амино) -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 19. 8-Метокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 20. 3-Амино-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 21. 3-Хлоро-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 22. 3-Бромо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 23. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 24. 2-(4-Морфолинил)-5-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 25. 7,8-Диметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 26. 8-Метил-7-(фенилметокси)-2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил] -4H-бензопиран-4-он; \ \ \2 27. 8-метил-7-(фенилметокси)-2-(1-пиперазинил)-4H-бензопиран-4-он; \ \\2 28. 8-Метил-7-(фенилметокси)-2-(1-пирролидинил)-4H-бензопиран-4-он; \ \ \2 29. 8-Метил-7-(фенилметокси)-2-(1-пиперидинил)-4H-бензопиран-4-он; \ \\2 30. 8-Метил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-7-(фенилметокси)-4H-бензопиран-4-он; \\\2 31. 8-Метил-7-(фенилметокси)-2-(2,6-диметил-4-морфолинил) -4H-бензопиран-4-он; \\\2 32. 8-Метил-7-(фенилметокси)-2-(4-фенил-1- пиперидинил)-4H-бензопиран-4-он; \\\2 33. 8-Метил-7-(фенилметокси)-2- (4-фенил-1-пиперазинил)-4H-бензопиран-4-он; \ \\2 34. 7-Гидрокси-8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 35. 6-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 36. 7-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 37. 5-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 38. 8-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 39. 7-Метокси-8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 40. 7-[(4-Метоксифенил)метокси] -8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 41. 8-Метил-7-[(4-метилфенил)метокси] -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 42. 7-[(4-Хлорфенил)метокси]-8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 43. 7-[(4,5-Дихлорфенил)метокси]-8-метил -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 44. 8-Метил-2-(4-морфолинил) -7-(2-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 45. 8-Метил-7-[[(фенил)карбонил]окси] -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 46. 7-Метокси-8-метил -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 47. 7-[[4-1,1-Диметилэтил)фенил]метокси-8-метил -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 48. 7-[(3-Метоксифенил)метокси] -8-метил -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 49. 7 -[(2-Фенилэтил)метокси] -8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 50.7-[(2-Метоксифенил)метокси] -8-метил -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 51. 7-[(4-Этоксифенил)метокси]-8-метил -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 52. 8-(4-Этоксибензилокси) -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 53. 8-(2-Метоксибензилокси) -2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 54. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-фенилэтокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 55. 2-(4-Морфолинил)-(2-оксо-2-фенилэтокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 56. 8-(4-Хлоробензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 57. 8-(4-т.-Бутилбензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 58. 8-(3-Метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 59. 8-(3,4-Дихлоробензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 60. 8-(4-Метилбензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\ \ 2 61. 8-(4-Метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 62. 2-(4-Морфолинил)-8-(нафтил-2-метилокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 63. 2-(4-Морфолинил)-8-(нафтил-1-метилокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 64. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-2-метилокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 65. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-1-метилокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 66. 2-(Диметиламино)-8-метил-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 67. Сложный эфир [8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил]-4-морфолинилкарбоновой кислоты; \\\2 68. 2-(4-Морфолинил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 69. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-оксо-2-фенилэтокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 70. 6-Хлоро-8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 71. Сложный метиловый эфир [[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил] окси] уксусной кислоты; \\\2 72. Сложный метиловый эфир 4-[[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси] метил]бензойной кислоты; \\\2 73. Сложный метиловый эфир 4-[[[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил] окси] метил] бензойной кислоты; \ \\2 74. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-[[3-(трифторметил)фенил]метокси] -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 75. 2-(4-Морфолинил)-8-[[3-(трифторметил)фенил] метокси] -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 76. 7-(Циклогексилметокси)-8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 77. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-пропенилокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 78. 2-(4-Морфолинил)-7-(1-нафталенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 79. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 80. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(4-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 81. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-хиноксалинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 82. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(пиразинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-она; \\\2 83. N-Оксид-8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\ \ 2 84. N-Оксид-8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-она; \\\2 85. 8-Иодо-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 86. 3,3-Диметил-1-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] - окси]бутан-2-он; \\\2 87. 1-[[8-Метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси]пропан-2-он; \\\2 88. 1-[[8-Метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил]окси]бутан-2-он; \\\2 89. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-оксо-2-(2-нафтил)этокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 90. 2-(4-Морфолинил)-7-(2-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 91. 2-(4-Морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 92. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 93. 2-(4-Морфолинил)-8-(3-пиридинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 94. 8-Метил-2-(4-Морфолинил)-7-(2-хинолинилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 95. 7,8-(Бис)-фенилметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 96. 7,8-(Бис)-ацетилокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 97. 7,8-(Бис)-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 98. 7-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-8-фенилметокси-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 99. 8-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-7-(3-трифторметил)фенилметокси-4H-1- бензопиран-4-он; \\\2 100. 7-Гидрокси-2-(4-морфолинил)-8-(3-трифторметил)фенилметоски-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 101. 7-[3-(1-Циклогексил-1H-тетразол-5-ил)пропокси]-8-метил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 102. 8-[3-(1-Циклогексил-1H-тетразол-5-ил)пропокси]-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 103. 7-[(1-Циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси] -8-метил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 104. 8-[(1-Циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси]-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 105. 2-(4-Морфолинил)-8-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)окси] -4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 106. N-циклогегсил-2-[[2-(4-морфолинил)-4-оксо- -4H-1-бензопиран-8-ил] окси]ацетамид; \\\2 107. N-(1,1-Диметилэтил)-2-[[2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил] окси] ацетамид; \\\2 108. 2-[[2-(4-Морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил] -N] -фенилацетамид; \\\2 109. 2-[[2-(4-Морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-8-ил] окси] N-(1- фенилэтил)ацетамид; \\\2 110. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)окси] -4H-1-бензопиран 4-он; \\\2 111. 2-[[8-Метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси] -N-3-пиридинилацетамид; \\\2 112. N-[[[8-Метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил] окси]-N-3-пиридинилацетамид; \\\2 113. 7-(2,2-Диметоксиэтокси)-8-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 114. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-пропенил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 115. 2-(4-Морфолинил)-8-(1-пропенил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 116. 8-Формил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 117. 2-(4-Морфолинил)-8-(фениламино)метил-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 118. 2-(4-Морфолинил)-8-(2E-фенил)этинил-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 119. 8-Гидроксиметил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 120. 8-Метил-7-[(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 121. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-(1-пиперидинил)этил)окси -4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 122. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-(1-пирролидинил)этил)окси-4Н-1-бензопиран-4-он; \\\2 123. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-(4-морфолинил)этил)окси -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 124. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(3-(1-пиперидино)пропил)окси -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 125. 7-(2-Диэтиламиноэтил)окси-8-метил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\ \2 126. 7-[2-(Этилфениламино)этокси]-8-метил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 127. 7-(2-Диизопропиламиноэтил)окси-8-метил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 128. 7-Гидрокси-8-метил-2-(1-пиперидинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 129. 8-Метил-2-(1-пиперидинил)-7-(3-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 130. 7-Ацетокси-3,8-диметил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 131. 3,8-Диметил-7-гидрокси-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 132. 7-Бензилокси-3,8-диметил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 133. 3,8-Диметил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-1-метилокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 134. 3,8-Диметил-7-(4-метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 135. 3,8-Диметил-2-(4-морфолинил)-7-(2-фенилэтокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 136. 3,8-Диметил-7-(хлорбензилокси)-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 137. 3,8-Диметил-2-(4-морфолинил)-7-(3-трифторметилбензилокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 138. 7-(Карбометоксиметокси)-3,8-диметил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 139. 8-Гидрокси-3-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 140. 8-Бензилокси-3-метил-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \2 141. 3-Метил-2-(4-морфолинил)-8-(м-трифторметилбензилокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 142. 8-Метил-7-(2-фенилэтинил)-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 143. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-фенил)этил -4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 144. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-фенил)этинил-4H-1-бензопиран-4-он; \ \ \ 2 145. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-фенил)этил-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 146. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-(3-трифторметил)фенил)этинил -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 147. 2-(4-Морфолинил)-8-(2-(3-трифторметил)фенил)этил -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 148. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-(1-нафтил)этил -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 149. 8-Метил-2-(4-морфолинил)-7-фенил-4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 150. 7-Ацетилокси-8-иодо-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 151. 8-Этил-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 152. 8-Этил-2-(4-морфолинил)-7-фенилметокси-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 153. 8-Иодо-2-(4-морфолинил)-7-фенилметокси-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 154. 8-Этил-2-(4-морфолинил)-7-[2-(1-пиперидинил)этил)-11-окси -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 155. 8-Иодо-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 156. 8-Иодо-7-гидрокси-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 157. 7-(3-Пиридинилметокси)-2-(1-пиперидинил)-8-метил -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 158. 8-Метил-2-(4-морфолинилметил)-7-(фенилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 159. 7-Гидрокси-2-(4-морфолинилметил)-8-метил -4H-1-бензопиран-4-он; \\\ 2 160. 7-[(1-Циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метилокси] -8-метил-2- (4-морфолинилметил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 161. 8-Метил-2-(4-морфолинилметил)-7-(3-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он, \\\1 или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, \\\2 10. замещенный бензопираном формулы 1, по п.1, выбранный из группы: \\\2 1. 2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\ 2 2. 8-метил-2-(4-морфолинил)-(7-фенилметокси)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 3. 6-[[фенилметокси]карбонил]амино)-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\ 2 4. 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 5. 8-(4-метоксибензилокси)-2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 6. 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(нафтил-1-метилокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\ \2 7. 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(3-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 8. 7-[(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси]-8-метил-2-(4-морфолинил) -4H-1-бензопиран-4-он; \ \\2 9. 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-(1-пиперидинил)этил)окси -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 10. 8-метил-2-(4-морфолинил)-7-(2-(1-пирролидинил)этил)окси -4H-1-бензопиран-4-он; \\\2 11. 8-метил-2-(1-пиперидинил)-7-(3-пиридинилметокси) -4H-1-бензопиран-4-он.
SU4895676A 1988-12-21 1989-12-15 Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты RU2118321C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28779688A 1988-12-21 1988-12-21
US287796 1988-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2118321C1 true RU2118321C1 (ru) 1998-08-27

Family

ID=23104392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4895676A RU2118321C1 (ru) 1988-12-21 1989-12-15 Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0459983A1 (ru)
JP (1) JPH04502322A (ru)
AU (1) AU634994B2 (ru)
DK (1) DK118791D0 (ru)
FI (1) FI912995A0 (ru)
HU (2) HUT58310A (ru)
RU (1) RU2118321C1 (ru)
WO (1) WO1990006921A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2468018C1 (ru) * 2011-10-06 2012-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991019707A2 (en) * 1990-06-20 1991-12-26 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
KR920702353A (ko) * 1990-06-29 1992-09-03 로버트 에이. 아미테이지 아테롬성 동맥경화증 및 혈전등 치료제인 2-아미노-6-페닐-4h-피란-4-온
US5302613A (en) * 1990-06-29 1994-04-12 The Upjohn Company Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
US5252735A (en) * 1990-06-29 1993-10-12 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
CA2182932A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-11 Koju Watanabe Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition
DE19850131A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate
AU3704400A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused bicyclic oxazinone and thiazinone fungicides
DK1257537T3 (da) 2000-01-24 2007-10-01 Astrazeneca Ab Terapeutiske morpholino-substituerede forbindelser
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119863D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
US7049313B2 (en) 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
JP4664597B2 (ja) 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
AU2003252025A1 (en) 2002-07-17 2004-02-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP4646626B2 (ja) * 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
CN101260104A (zh) * 2002-08-16 2008-09-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
CA2525383C (en) 2003-06-06 2012-03-06 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors
CN100518740C (zh) * 2003-06-06 2009-07-29 阿里克斯股份公司 杂环化合物作为scce抑制剂的制药用途
US7429660B2 (en) 2003-08-13 2008-09-30 Kudos Pharmaceuticals Limited ATM inhibitors
TR200808208T1 (tr) 2003-12-09 2008-12-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bir immün tepkinin bastırılması veya proliferatif bir hastalığın tedavisi
US20070238731A1 (en) 2004-09-20 2007-10-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-Pk Inhibitors
TW200638938A (en) 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
WO2009038064A1 (ja) * 2007-09-19 2009-03-26 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体
AU2009295948B2 (en) * 2008-09-29 2013-12-05 GlaxoSmithKline, LLC Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
EP2808322B1 (en) * 2012-01-26 2017-08-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Chromone derivative having osteogenesis promoting effect
TW201412727A (zh) * 2012-08-24 2014-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 具有鏈狀側鏈之色酮衍生物
KR102222346B1 (ko) 2013-03-04 2021-03-02 아스트라제네카 아베 조합 치료
CN108947952B (zh) * 2017-05-24 2021-09-21 中国医学科学院药物研究所 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途
CN108929329B (zh) * 2017-05-24 2020-12-11 中国医学科学院药物研究所 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
IL307950A (en) 2021-05-03 2023-12-01 Petra Pharma Corp Allosteric chromanone inhibitors of PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) for the treatment of diseases
TWI829179B (zh) 2021-05-27 2024-01-11 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
TW202329930A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2205913A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-16 Thiemann Chem Pharm Fab 2-amino-3-hydroxy-chromon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2555290A1 (de) * 1975-12-09 1977-06-16 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzopyron-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4412071A (en) * 1982-05-17 1983-10-25 The Upjohn Company Antiatherosclerotic compositions
ZA873745B (en) * 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
IL89840A (en) * 1988-04-06 1996-10-31 Lipha Substituted flavonoid compounds and salts thereof their preparation and pharmaceutical composition containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2468018C1 (ru) * 2011-10-06 2012-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки

Also Published As

Publication number Publication date
AU4807190A (en) 1990-07-10
AU634994B2 (en) 1993-03-11
FI912995A0 (fi) 1991-06-19
HU900394D0 (en) 1991-09-30
JPH04502322A (ja) 1992-04-23
DK118791A (da) 1991-06-19
EP0459983A1 (en) 1991-12-11
WO1990006921A1 (en) 1990-06-28
DK118791D0 (da) 1991-06-19
HUT58310A (en) 1992-02-28
HU211339A9 (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118321C1 (ru) Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты
US5703075A (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
EP0525123B1 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
EP0585913B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
KR100905457B1 (ko) Ｄｎａ-ｐｋ 저해제
JP4820518B2 (ja) モルホリノ置換化合物治療薬
Roma et al. Coumarin, chromone, and 4 (3H)-pyrimidinone novel bicyclic and tricyclic derivatives as antiplatelet agents: synthesis, biological evaluation, and comparative molecular field analysis
JP3234221B2 (ja) ベンゾピラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用
AU2003234733A1 (en) Compounds, compositions, and methods
EP0421456B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
AU630822B2 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones
Moshkin et al. 1, 3-Dipolar cycloadditions of nonstabilised azomethine ylides at 3-substituted coumarins: Synthesis of 1-benzopyrano [3, 4-c] pyrrolidines
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
US4230850A (en) 3-Substituted-4-aminoalkoxy-5,6-condensed ring-2-pyranones
JP3724818B2 (ja) 縮合複素環化合物、その製造法および剤
WO2006048308A1 (en) Quinazoline derivatives, process for their preparation, their use as antimitotics and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
US5646164A (en) α-methylene-γ-butyrolactones: new inhibitors of platelet aggregation
AU634109B2 (en) 1,4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives, processes for production thereof
Khilya et al. Chemistry of 3-hetarylcoumarins. 1. 3-(2-benzazolyl) coumarins
Tzeng et al. Synthesis and Antiplatelet‐Activity Evaluation of α‐Methylidene‐γ‐butyrolactones Bearing 3, 4‐Dihydroquinolin‐2 (1H)‐one Moieties
Joshi et al. Synthesis of some thiadiazoles, selenadiazoles and spiroheterocyclic compounds from their 2, 2-dimethyl-benzopyran precursors
CA2006306A1 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
AHMED Synthesis of some novel benzopyranes derivatives and evaluation their biological activity
CS209410B2 (en) Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole
Kodolins et al. Synthesis and Reactions of Methyl 8-Aryl-6-Methyl-9-Oxo-8, 9-Dihydro-5 H-Dibenzo [4, 5: 6, 7] Cyclohepta [1, 2-b] Pyridine-7-Carboxylates