HUT58310A - Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT58310A
HUT58310A HU90394A HU39489A HUT58310A HU T58310 A HUT58310 A HU T58310A HU 90394 A HU90394 A HU 90394A HU 39489 A HU39489 A HU 39489A HU T58310 A HUT58310 A HU T58310A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
benzopyran
morpholinyl
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU90394A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900394D0 (en
Inventor
Ronald B Gammill
Thomas M Judge
Joel Morris
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU900394D0 publication Critical patent/HU900394D0/hu
Publication of HUT58310A publication Critical patent/HUT58310A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

RU'vc'Sikl^^íhí? Í^cwtbo^^ etíecu' Uí-cA^Á^ /- ^^zop'ra.^ -i-tη λ- CLKÓvtö-Á5' ű^-ízdo-^tázého^. ” _ ;;£<U| ίί^<ΐ<^ |’y Cci& ΆλΑ 1-1/1 $7*^ j/1 (7α,θ .Uc >ιΧ ·ν 1^(7-j £1j á r ás ITTtrFnTojrrrán—A - ο n ok é s—2—amino- 1, 3—bsazoxaz-i-R·-, -—-4—θ-fw-k—e-l-ő4±i i t'á s-á-p-a- (^éfcí/őőz. Μ a i\
THE UPJOHN COMPANY, Kalamazoo,Michigan,
Amerikai Egyesült ÁLlamok
Eeltalálók:
GAMMILL Rónáid B., Kalamazoo, Michigan,
JUDGE Thomas M., Kalamazoo, Michigan,
MORRIS Joei, Kalamazoo, Michigan,
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1989. 12. 15.
Elsőbbsége: 1988. 12. 21. (07/287,796)
Amerikai Egyesült Államok
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US89/05526
A nemzetközi közzététel száma: W090/06921
3ΐβ
- 2 A találmány tárgya: módszerek farmakológiailag hatásos anyagok alkalmazására. A találmány továbbá uj vegyületekre, gyógyászati készítményekre és azok előállítási eljárására is vonatkozik .
Emlősállatokban az ateroszklerózis olyan kórforma, amelyre jellemző az ateroszklerotikus plakkok (bevonatok, tömbök) lerakódása az artériák falain. Az ateroszklerózisnak számos különböző alakja és következményei vannak, típusos kórkövetkezményei például: a koszorúérszükület (angina pectoris), a szivizominfarktus, agyvérzés, valamint az átmeneti agyvérszegénységi rohamok. Az ateroszklerózis egyéb formái a különféle perifériás érmegbetegedések és más iszkémiás (vérelégtelenséggel járó) kóros állapotok (például bél- és vesemegbetegedések).
Az orvostudomány területén jelenleg az a vélemény, hogy az ateroszklerózis egyes kórformái megelőzhetők vagy megfordíthatok. Az ateroszklerózis megelőzésére vagy megfordítására képes hatóanyagokat antiateroszklerotikus hatású vegyületeknek tekintik. Mivel a szérumlipideknek ismert kapcsolata van az aterogenezissel (az aterómák, azaz a plakkok képződésével), azért az ateroszklerózis ellen ható anyagok egy fontos csoportját alkotják a szérumlipidkoncentrációt módosító hatóanyagok. Az aterogenezisben kórokozó szérumlipidek például a koleszterin, a szérum-trigliceridek és a szérum-lipoproteinek.
A szérum-lipoproteineknek legalább három különböző típusát különböztetik meg, ezek: a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL-szérumlipidek), a kis sűrűségű lipoproteinek (LDL-szérumlipidek) és az igen kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL-lipoproteinek). A HDL anyagokat gyakran alfa-lipoproteineknek, míg az LDL és VLDL anyagokat béta-lipoproteineknek is nevezik. A HDL koncentráció növeke~5 dése (hiper-alfa-lipoproteniémiás hatás) feltehetően közvetlen ateroszklerózis elleni hatást vált ki. /~J. Chron. Dis. 31, 131 (1978//. Ezzel ellentétben a szérum LDL- és a szérum VLDL-koncentrációját Lsökkentő anyagok (hipo-béta-lipoproteinémiás hatóanyagok) szintén aterogenezis elleni hatással rendelkeznek /_ M. D. Haust: Adv. Exp. Med. Bioi. 43, 35 (1974//. Feltételezik, hogy a szérumLDL az ateroszklerotikus érfalsérülések egyik kórokozója.
Az antiateroszklerotikus hatás kiértékelésre számos állatmodellt dolgoztak ki. Ezek közül fontosak azok az állatmodellek, amelyek segítségével a hipolipoproteinámiás hatás patkányon és az antiateroszklerotikus hatás a japán fürjön kiértékelhető. A hipo-béta-lipoproteinémiás hatás vizsgálatára patkánymodellen ismert módszer Ρ. E. Schurr és munkatársai eljárása _/ A hipo-béta-lipoproteinémiás hatás széleskörű szkrinelése patkányokon, Adv. Exp. Med. Bioi. 67; a következő helyen: Atherosclerotic Drug Discovery, 215-229. old.; Plenum Press (1975//. A japán fürj modelljét C. E. Day és munkatársai írták le /_ Szelektált törzsű japán fürj (Corturnic Corturnix japonica) alkalmazása uj antiateroszklerotikus hatású anyagok felfedezése során, Laboratory Animál Science 27, 817 (1977/7.
A 2-amino-kromon (4H-l-benzopirán-4-on) származékai az irodalomból ismertek. Mazzei és munkatársai allergia elleni hatású 2-amino-kromon-származékokat közöltek /_ Farmaco. Ed. Sci. 40, 895 (1985); ugyanott 41, 611 (1986); CA. 106, 18313w/. A 2-amino-kromon-származékok központi idegrendszerre (CNS) kifejtett hatását szintén ismertették. /_ A. Balbi és munkatársai: ugyanott 37, 582 (1982); A. Ermili és munkatársai: ugyanott 32, 375 és 713 (1977/7. Újabban leírták különböző 2-amino-kromonok nitroszármazékait _/ A. Balbi és munkatársai: ugyanott 38, 784 (1983); vala- 4 mint ugyanott 41 , 548 (1986/7. 2-Amino-3-hidroxi-kromon-származékokat közöltek továbbá a 2 205 913 számú német és az 1 389 186 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban.
A 4 092 416 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (lásd továbbá a 2 555 290 számú német szabadalmi leírást, valamint: CA, 102383r) különböző benzopiranonszármazékokat közölnek, amelyek allergia elleni hatással rendelkeznek, ilyen például a 2--^2-L 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil/-etilJ-5-metoxi-4-oxo-4H-l-benzopirán és a 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil7-etilJ-5-(2-hidroxi-propoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán.
Különböző - adott esetben szubsztítuált - 2-amino-3-fenil-kromon-származékokat és 2-amino-3-karboxamidszármazékokat írtak le a 025657 számú japán közrebocsátási iratban, valamint a 259 603 számú japán szabadalmi leírásban; e vegyületeknek onkosztatikus és immunszupressziv hatásaik vannak.
Benzopirán-alapu o<-adrenerg-gátlókat - amilyen például a 2-(l-piperidinil-metilén)-4H-l-benzopirán-4-on - ismertettek az Eur. J. Med. Chem. 22, 537 (1987) irodalmi helyen.
A 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-onhoz (2. vegyület) feltételezhetően legközelebb álló ismert vegyület annak 3-hidroxi-, -metoxi-, és 3-acetil-oxi-analógja ]_ azaz a 2-(4-morfolinil)-3-hidroxi-kromon, 2-(4-morfolinil)-3-metoxi-kromon és a 3-(acetil-oxi)-2-(4-morfolinil)-kromon, amelyet F. Eiden és munkatársai írtak le, lásd: Arch. Pharm. 308, 385 (1975) és 2 205 913 számú német szabadalmi leírás/. A 3. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (2), 173 közleményben ismertették a 6,7-dimetoxi-2-(4-morfolinil)-kromont; a 3-acetil-2-(4-morfolinil)-kromont az Arcii. Pharm. 316, 34 közleményben írták le.
Továbbá: a 3-hidroxi-2-_/ 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazini//5
Η ·Υ0
-4H-l-benzopirán-4-ont és a 3-hidroxi-2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-ont (Arch. Pharm. 308, 385), az 5,8-dimetoxi-2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-ont (J. Heterocycl. Chem. 18, 679) is leírták.
J. R. Bantick és munkatársai ismertették 2-amino-kromon-származékok szintézisét a megfelelő 2-szulfonil- és 2-szulfinil-származékokból /_ 3. Heterocycl. Chem. 18, 679 (19812/· Ugyanebben a közleményben ismertették számos 2-amino-kromon hidrokloridjait és szulfátjait.
Mazzei és munkatársai /_ Eur. J. Med. Chem. 23, 237 (19882/ egyes 2-(dialkil-amino)-kromonok trombocitahalmozódást gátló (antitrombotikus) hatását közölték. Ilyen származékok például: a 2-(dietil-amino)-5,6-dimetil-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-6,7-dimetil-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-7-hidroxi-5-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5-hidroxi-7-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-6-klór-8-izopropil-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5,7-dimetoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(etil-amino)-5-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(etil-amino)-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-7-hidroxi-6-nitro-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dimetil-amino)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(l-pirrolidinil)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(l-piperidinil)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(l-piperidinil)-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(etil-amino)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dietil-amino)-5-metil-8-izopropil-4H-l-benzopirán-4-on és a 2-(dietil-amino)-3-(4-morfolino-metil)-7-metoxi-4H-l-benzopirán-4-on.
'17//
- 6 3. M. Tronchet és munkatársai ismertették egy inamin alkalmazását 2-amino-kromon-származékok szintézisében /_ Helv. Chim.
Acta 59, 941 (1976//; e közleményükben a 2-amino-3-glikozil-kromont írták le.
A 2-amino-l,3-benzoxazin-4-on származékai szintén ismertek az irodalomban. Konkrétan ismertették a 2-morfolinil-4H-l,3-benzoxazin-4-on-t (98. sz. vegyület) és a 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l ,3-benzoxazin-4-on-t (84. sz. vegyület) a 6,412 966 számú holland közrebocsátási iratban (lásd a 3 491 092 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást is), valamint E. Grigat és munkatársai folyóirat-közleményben / Chem. Bér. 97, 3036 (1964/7.
A Sankyo-cég szabadalmi bejelentést tett 2-amino-l,3-benzoxazin-4-on származékokra és azok fungicid és fájdalomcsillapító hatására vonatkozóan (Oapan Kokai, 72, 17,781; CA. 77, 140107e). E szabadalom - úgy látszik - magában foglalja a 2-(4-morfolinil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on-t (98. sz. vegyület) és a 6,7-szubsztituált 2-(4-morfolinil)-analógokat is, amelyek szintén rendelkeznek a fentebb említett hatásokkal.
Kokéi és munkatársai közölték 2-(dialkil-amino)-l,3-benzoxazin-4-on-származékok szintézisét /_ Tetr, Letters 3837 (1984/7.
Palazzo és Giannola ismertették 2-N-alkil- és 2-N-aril-l,3-benzoxazin-4-on származékok előállítását T~Atti. Accad. Sci. Lett. Arti Palermo, Parte 1, 34, 83 (1976//.
H. Brunetti és munkatársai 2-benzamidino-l,3-benzoxazin-4-on szintézisét írták le /~Helv. Chim. Acta 55, 1566 (1972/7.
Mindezek alapján a találmány az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek antiateroszklerotikus hatásúak. Ezenfelül egyes (I) általános képletű vegyületek a sejtburjánzástés/vagy trombocitaaggregációt
- 7 gátolják .
Az (I) képletben
X jelentése N vagy CZ általános képletü csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot . (-NH£- csoportot) vagy halogénatomot jelent;
ha X jelentése CZ általános képletü csoport, akkor
Y jelentése: általános képletü csoport, amelyben
R^ és R^o azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R^ közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport;
(d) -(CH2)nfenilcsoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -C02(l-4 szénatomos alkil) csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált; (e) -(CH2)n-piridil-csoport; vagy (f) R^ és R.^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot is alkothatnak, amely lehet:
(aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szutrsztituált 4-morfolin-csoport;
(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
(cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
(dd) adott esetben egy vagy két 1-4 széna tom pos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -Ch^OH vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált l-pirrolidin-csoport;
(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(Ch^qOH, -CO2H, -COgCH-j, -CC^Ch^CH·} csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;
(ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-, 4-(3-6 szénatomos cikloalkil) -1-piperazin-csoport ; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, -Ch^OH, -CO2H, -CO2CH^, vagy -C02CH2CH} csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, 1-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin- vagy imidazolcsoport; és
R^, R^, Rj és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)n-naftil-, (CH2)n-piridil-, -(CH2)qNR9R10 általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O-(CH2)qNR9R^g általános képletű csoport; -0-CH2CH(0CH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR-^9 általános képletű csoport, amelyben R^9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-fenilcsoport - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint R^ jelentése -(CH2)n-l-piridil- vagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport is lehet;
-(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9 , -(CH2)RC(0)0-(CH2)pNR9R1g, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R^Q általános képletű csoport; nitrocsoport; -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)0- ίο -(CH2)nNR9R10, -NR 9R10, -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR10, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10, -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)n-NR9R|q általános képletű csoport; -0-(CH2)n-f enil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-N(R9)(CH2)n-piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)C(0)0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)ri-naftil-csoport;
fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2)q-0H, -(CH2)q0C(0)R9, -(CH2)q0C(0)-NR9R1Q általános képletű csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /_ 1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /_ 1-fenil-lH-tetrazol-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; Γ~ 1-(1-fenil-etil)-1H-tetrazol-5-il/7-( 1-4 szénatomos alkoxi )-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, és R' jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesi11 ί
tett fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)nC02H, -CH2SH , -Sh^SCH-j képletű csoport; imidazolil-metilén-, indolil-metilén-csoport; CHjCH(OH)-, -CH2OH képletű csoport; adott esetben védett formában lévő Η2Ν(0Η2)^- vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)-j- képletű csoport;
azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a “(CH2)n -morfolinil-csoporttól eltérő, akkor az R^, R^, R-? és Rg közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-, NH2 és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4-morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a
6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
7.8- bisz-(3-trifluor-metil)-fenil-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
N-ciklohexil-2-^/ 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-acetamidtől,
2-£/ 8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-N-fenil-acetamidtól,
6-/_ (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxiL/-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
Z-{/_ 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-N-(l-fenil-etil)-acetamidtől eltérő;
valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a
2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil1¾ i c3
- 12 -észtertől és
2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;
ha X jelentése N, akkor
Y jelentése: -NR^R^g általános képletű csoport, amelyben R^ és RfO azonosak, vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R^g közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő;
(b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; (d) -(Ch^^-fenH-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -002(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (e) -(Ch^p-piridil-csoport, vagy (f) R? és R|g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos aminocsoportot is alkothatnak, amely lehet:
(aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
(cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
(dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -Ch^OH vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált l-pirrolidin-csoport;
- 13 (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(CH?) OH, -CO^H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet szubsztituált 1-piperidin-csoport;
(ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil-l-piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, -C^OH, -C^H, -C^CH-j, vagy -C^C^CHj csoporttal szubsztitutált 4-piridil-l-piperazin-csoport; és (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazino-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofurfuril-amino-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; és
R^, Rg, R-? és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)n~fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -002(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)n-naftil-, (CH2)n-piridil-, -(CH2)qNR9R10 általános képletű csoport;
- 14 -CH = CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O-(CH2)pNR^R^g általános képletű csoport; -0-CH2CH(0CH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR^9 általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-fenilcsoport - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint R^^ jelentése -(CHLpn-l-piridil- vagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport is lehet; -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -(0Η?)RC(0)0-(CH2)pNR9R10, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)nNR9R1Q, -NR9R1q, -N(R9)(CH2)nC(O)-(CH2)nR10, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10, -N()(CH2)RC(0)-(CH2)R-NRgR^g általános képletű csoport; -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-,
1^0
-0(CH2)nC(0)-N(R^)(CH2)n-piridin-csoport; -O-CCh^H-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -O-ÍC^^-pirazin-csoport; -O-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-naftil-> -0-(CH2)nC(0)NR^-(CH2)n-naftil-csoport;
fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2) -OH, -(CH2)q0C(0)Rg, -(CH2)q0C(O)-NR9R10 általános képletű csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /.1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il7_(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-fenil-lH-tetrazol-il_7-( 1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CC^d^ szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (1-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /!-(1-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, és R' jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet+ 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(C^^CC^H, -C^SH, -SH2SCH3 képletű csoport; imidazolil-metilén-, indolil-metilén-csoport; CHjCH(OH)-, -CH2OH képletű csoport; adott esetben védett formában lévő H2N(CH2)4- vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)képletű csoport;
n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 0 vagy 1;
P értéke 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 2 vagy 3;
q értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen 1 vagy 2.
X előnyösen olyan CZ csoportot jelent, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.
Ha X jelentése CZ általános képletű csoport, akkor Y előnyös jelentése: általános képletű csoport, ahol R^ és R^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amincsoportot is alkothatnak, amely lehet:
(aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
(bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
(cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
(dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, -CH20H vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
(ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxitrifluor-metil-(CH2)qOH,
-C02H, -C02CHj, -C02CH2CH} csoporttal vagy fenilcsoporttal
- amelyben a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet szubsztituált 1-piperidincsoport; és
- 17 (ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil-l-piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy 4-piridil-l-piperazin-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, -Ch^OH, -CC^H, -CC^CHj vagy -CC^Ch^CH^ csoporttal szubsztituálva lehet.
Ha X olyan CZ általános képletű csoportot jelent, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport (legelőnyösebben hidrogénatom), akkor Y még előnyösebb jelentése olyan _^^2^n^^9^10 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1 (legelőnyösebben 1), és valamint R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (aa) morfolincsoportot (előnyösen 4-morfolin-csoportot) képeznek, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, és a fenilcsoport önmagában is adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített lehet;
és R^, R^, R7 és Rg közül előnyösen legalább az egyiknek a jelentése: -(CH2) -fenilcsoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogén atommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -(C^^-naftil-, (C^^-piridil-, -(CH2)q-NR9R^g általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén18
0/ i atomos alkoxi-, trifluor-metil-, vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2~CH=CH2, -CH = CH-CH-j, -O-CH2-CH = CH2 képletú csoport; -C = C~fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidin)-, -0-(CH2)p-NR9R^g általános képletú csoport; -0-CH2CH(0CH-j)2 képletú csoport; -O-(CH2)pOR15 általános képletú csoport, ahol R^ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, -(CH2)n-fenil-csoport - amelyben a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet - vagy -(CH2)n-1-piridil- vagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport; -(CH2)nC(0)“ -(CH2)nR9, -(CH2)nC(0) -(CH2)pR?, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNRgR1Q, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R1Q, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)n-NR9R1q, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R^Q általános képletú csoport; -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR10, -N(Rg)-(CH2)pC(0)0-(CH2)nNR1Q, N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R^g általános képletú csoport; -0-(CH2)n-fenil általános képletú csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)n-C(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)pC(0)-N(Rg)(CH2)R-piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-naftil-, phí Q
-0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; -(CH2)q0H, -(CH2) 0C(0)R9, -(CH2)q0C(0)-NR9R10 általános képletű csoport;
(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; (l-fenil-lH-tetrazol-l-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; valamint (1-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; [_ l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7-(1-4 szénatomos alkoxi )-csoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Még előnyösebb, ha:
(i) R^, R^, Ry és Rg jelentése hidrogénatom; vagy (ii) R^, Rg és Rg hidrogénatomot jelent, és Ry jelentése: -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -C^C-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy (iii) R^ és Rg hidrogénatomot jelent; Rg jelentése: hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és Ry jelentése: -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-píridilcsoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)R-naftil-, vagy -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)p-piridil-csoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet
-(CH2)p(l-piperidil)
-(CH2)p(l-pirrolidinil)- vagy j_ (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-11).7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; vagy (ív) R5, R? és Rg hidrogénatomot jelent, és R^ jelentése -NH-C(O)-0-CH2-fenil-csoport.
X legelőnyösebb jelentése CH csoport.
Y legelőnyösebb jelentése 4-morfolinil-csoport.
Rg előnyösen hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot, még előnyösebben hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Mindezek alapján a jelen találmány olyan uj 2-amino-4H-l-benzopirán-4-on-származékokra és 2-(amino-alkil)-4H-l-benzopirán-4-on-származékokra, amelyek (I) általános képletében X jelentése CZ általános képletü csoport, valamint e vegyületek ateroszklerózis elleni alkalmazására vonatkozik; továbbá kiterjed az ismert (I) általános képletü vegyületek - így az (IB) általános képletü
2-amino-l,3-benzoxazin-4-on-származékok - ateroszklerózis elleni alkalmazására is.
E leírásban az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot, valamint ezek összes izomer alakját
- 21 jelenti. Hasonlóképpen az 1-6 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoportot, valamint ezek összes izomer formáját jelenti.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az 1-8 szénatomos alkil-tio-metil-csoportokra példaként a metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, propil-tio-metil-, butil-tio-metil-, pentil-tio-metil-, hexil-tio-metil- és heptil-tio-metil-csoportot, valamint ezek izomer alakjait említjük.
Az 1-8 szénatomos alkoxi-metil-csoportok példáiként a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, butoxi-metil-, pentoxi-metil-, hexil-oxi-metil- és heptil-oxi-metil-csoportokát, valamint ezek izomer alakjait nevezzük meg.
Az alábbiakban példákat adunk meg olyan heterociklusos aminokra, amelyekből az -NR^R^g általános képletű csoportok származtathatók. Ilyen aminok:
morfolin,
1-fenil-piperazin, l-(2-piridil)-piperazin,
2,6-dimetil-morfolin, pirrolidin,
1- metil-piperazin, piperidin ,
4-fenil-piperidin, tiazolidin,
3-piperidin-metanol,
2- piperidin-metanol, pipekolinsav,
3- piperidin-etanol,
2- piperidin-etanol,
1- piperazin-propanol, p-piperazino-acetofenon,
4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin,
4-fenil-piperidin, prolin,
3- hidroxi-pirrolidin, tetrahidrofuril-amin, pirrolidin-metanol, 3-pirrolin, tiazolidin-4-karbonsav, tiomorfolin, nipekotinsav-amid,
2- metil-piperidin,
3- metil-piperidin,
4- metil-piperidin,
1-metil-píperazin,
1-metil-homopiperazin,
1-acetil-piperazin,
1- (etoxi-karbonil)-piperazin, 3-metil-piperazin-2-karbonsav,
2- metil-piperazin,
2.3.5.6- tetrametil-piperazin, 1,4-dimetil-piperazin,
2.6- dimetil-piperazin, l-fenil-2-metil-piperazin, l-(l-fenil-etil)-piperazin, l-(2-pirazinil)-piperazin, 1-ciklopropil-piperazin, 1-ciklobutil-piperazin,
- 23 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, imidazol, homopiperidin, valamint a fenti aminok gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai.
Az -0-(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-csoportokra példa a [_ 2-(n-metil-3-piperidil )-etil7-oxi-csoport, /”3-(N-metil-3-piperidil)-propil7-oxi- és /_ 4-(N-metil-3-piperidil)-butil_/-oxi-csoport. Az -0-(CH2)pNR9R^g /_ 2-( 1-piperidil)-etil/-oxiáltalános képletű csoport példái /_ 2-(4-morfolinil)-etil7-oxi-, /_ 2-(l-pirrolidinil)-etil/-oxi-, /_ 3-(N-metil-piperazinil)-propil/-oxi-, /_ 4-(N-etil-N-fenil-amino)-butil7-oxi-, / 5-(dietil-amino)-pentil7-oxi-, /_ 2-(4-benzil-piperazinil)-etil7-oxi- és 3-(N,N-diizopropil-amino)-propiV-oxi-csoport.
Az -O-(CH2)pOR^5 általános képletű csoport példái: a (2-metoxi-etil)-oxi-, (3-butoxi-propil)-oxi-, (4-fenoxi-butil)-oxi-, (2-benzil-oxi-etil)-oxi-, ^2-/. 2-(1-piperidil)-etoxi/-etilj-oxi- és / 3-( 3-pikolil-metoxi )-propi.l7-oxi-csoport.
A -(Cl^^-piridil-csoport példái: a 2-piridil-, 3-piridil-metil- és 4-piridil-etil-csoport.
A -(Ch^H-piperidil-csoport példái: az 1-piperidil-, 1-piperidil-metil-, 2-(1-piperidil)-etil- és a 3-(l-piperidil)
-propil-csoport.
A -(CH2)qNR^Rig általános képletű csoportokra példa az (1-piperidil)-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, 3-(l-pirrolidinil)-propil- és a 4-(l-piperazinil)-butil-csoport.
A -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9 általános képletű csoportokra példa az acetil-, acetil-metil-, metil-acetil-metil-, metil-acetil-etil-, fenil-acetil-, fenil-acetil-metil-, 2-(fenil-acetil)-etil-,
2-piridil-acetil-, 3-piridil-acetil-metil-, 3-(terc-butil-acetil)-propil- és 4-(etil-acetil)-butil-csoport.
-(CH2)nC(O)O-(CH2)pR^ általános képletű csoport például a metoxi-karbonil-, (metoxi-karbonil)-metil-, 2-(metoxi-karbonil)-metil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-, benzil-oxi-karbonil-, (benzil-oxi-karbonil)-metil-, 2-(3-piridil-metoxi-karbonil)-etil-, etoxi-karbonil-metil- és 3-(propoxi-karbonil)-propoxi-csoport.
A -(CH2)nC(O)O-(CH2)pNR^R^g általános képletű csoport például a -C(0)0-(CH2)2N(etil)2, -(CH2)C(0)0-(CH2)2N(CH3)(fenil), -(Ch^^CdDO-CCF^jG-pirrolidin), -(CH2)jC(0)0-(CH2)2(l-piperidin) és -(CH2)C(0)0-(CH2)2(4-morfolin)-csoport.
A - ζ Cl·^) nC (0 ) - (Cl·^) (-jNR^R^q általános képletű csoportokra példa a -(CH2)C(0XCH2)N(etil)2 -(CH2)2C(0XCH2)2N(metil) (fenil), -C(0)(1-pirrolidin), -(Ch^^CCOXCF^) j(l-piperidin) és -(01^)^(0)(CH2) (4-morfolirj)-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR^ általános képletű csoportra példa az -0-(CH2)C(0)-(CH2)(CH3), -0-C(0)-(CH2)2(CH3), -0-(CH2)3C(0)-(CH2)-fenil-, -0-(CH2)2C(0)-(CH2)3(2-piridin), -0-(CH2)C(0)-(CH2)2(3-piridin) és -OXCh^^CCCDXC^^Cterc-butiD-csoport.
-0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR^ általános képletű csoport például az -0-(CH2)C(0)0-(CH2)(CH3), -0-C(0)0-(CH2)2(CH3), -0-(0^^0(0)0-(CF^^Cfenil) és -0-(CH2)3C(0)0-(CH2)2-(3-piridin)-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR^R^g általános képletű csoportra példa az -0-(0Η2)0(0)-(0Η2)Ν(0Η3)2, -0-0(0)-(0^) (1-pirrolidin), -0-(CH2)C(0)-(l-piperidin)- és -0-(CH2)2C(0)-(CH2)(l-N-metil-piperazin), valamint az -0-(CH2)2C(0)-(CH2)2(4-morfolin), -0-(CH2)C(0)-(CH2)3(ciklohexil-amin), -OXCH^^XOXCCH^-jCterc-butil-amin), -0-(CH2)C(0)-(CH2)2(l-fenil-etil-amin), -O-CCI^XCCOXC^^Canilin),
1/3
- 25 -0-(CH2)C(0)-(CH2)-(L-fenil-alanin-etil-észter) és -0-(CH2)2C(0)-(CH2)3(3-piridil-amin)-csoport.
Az -N(Rg)(CH2)nC(0)-(CH2)nRjg általános képletű csoportra példa az -N(CH j)C(O) (CH^), -NH(CH2)2C(0)-(CH2)(fenil) , -NH(CH2)C(O)-(CH2)2(3-piridin) és -N(CH3)(CH2)(0)-(CH2)(CH^) csoport.
Az -N(Rg)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR1Q általános képletű csoportra példa az -NH-(CH2)-C(0)0-(CH3), -NH(CH2)2C(0)-(CH2)(benzil) , -NH-(CH2)2C(0)0-(CH2)(3-piridin) és -N (CH3)-(CH2)C(0)0-(CH2)2(terc-butil)-csoport.
Az -N(Rg)(CH2)nC(0)-(CH2)nNRgR10 általános képletű csoportra példa az -NH(CH2)C(0)-(CH2)N(CH3)2, -NHC(0)-(CH2)(1-pirrolidin), -NH(CH2)2C(0)-(CH2)2(l-piperidin) és -N(CH3)(CH2)C(0)-(CH2)2(4-morfolin)-csoport.
Az -0-(CH2)n(fenil) általános képletű csoportra példa a
2- (4-trifluor-metil-fenil)-etoxi-, 4-klór-fenoxi-, 4-fluor-fenil-metoxi-, 3-(4-metoxi-fenil)-propoxi-, 4-(2-metil-4-fluor-fenil)-butoxi-, 2-(2-metoxi-fenil)-etoxi-, (3-metoxi-fenil)-metoxi-,
4-(metoxi-karbonil)-benzil-oxi-, 2-(3,4-diklór-fenil)-etoxi-, 4-(etoxi-benzil-oxi-, 3-(4-nitro-fenil)-propoxi-, 4-(terc-butil-fenil)-metoxi-, 4-(benzil-oxi-fenil)-metoxi- és a 2-(3-trifluor-metil-fenil)-etoxi-csoport.
Az -0-(CH2)n-piridin-csoportra példa a 2-piridil-oxi-,
3- piridil-metoxi- és 2-(4-piridil)-etoxi-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)-(CH2)npiridin csoportra példa az -0-(CH2)C(0)(CH2)(2-piridin), -0-(CH2)3)C(0)-(CH2)(3-piridin) és -0-(CH2)2C(0)(CH2)3(4-piridin)-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n(piridin) általános képletű csoportra példa az -0(CH2)C(0)0-(CH2)(2-piridin), -0(CH2)3—*C(0)0-(CH2)(3-piridin) és -0(CH2)2C(0)0-(CH2)3(4-piridin) csoport.
-0(CH2)nC(0)-N(R9)(CH2)npiridin általános képletű csoport például az -0(CH2)C(0)-N(CH3)(CH2)(2-piridin), -0(CH2)2C(0)-N(CH3)(CH2)(3-piridin) és az -0(CH2)C(0)-N(benzil)(CH2)2(4-piridin)-csoport.
Az -0-(CH2)n-kinoxalinil-csoportra példa a 2-kinoxalinil-oxi-, 2-kinoxalinil-metoxi- és a 2-(2-kinoxalinil)-etoxi-csoport.
Az -0-(CH2)n-kinolil-csoportra példa a 2-kinolil-oxi-, 2-kinolil-metoxi- és 2-(2-kinolil)-etoxi-csoport.
Az -0-(CH2)n)-pirazinil-csoportra példa a 2-pirazinil-oxi-, 2-pirazinil-metoxi- és 2-(2-pirazinil)-etoxi-csoport.
Az -0-(CΗ2)π — naftil-csoportra példa az 1-naftil-oxi-, 2-naftil-metoxi- és 2-(1-naftil)-etoxi-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n-naftil-csoportra példa az -D-(CH2)C(0)-(CH2)(l-naftil)-, -0-(CH2)2C(0)-(CH2)(2-naftil)-, -0-C(0)-(CH2)(1-naftil)- és -0-(CH2)2C(0)-(CH2)2(2-naftil)-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-naftil-csoportra példa az -0-(CH2)C(0)0-(CH2)(1-naftil)-, -0-(CH2)2C(0)0-(CH2)(2-naftil)-, 0-(CH2) -C(O)O-(CH2)(1-naftil)-, 0-(CH2)2C(0)0-(CH2)(2-naftil)- , 0-C(0)0-(CH2)(1-naftil)- és 0-(CH2)2C(0)0-(CH2)2(2-naftil)-csoport.
Az -0-(CH2)nC(0)NR^-(CH2)n-naftil-csoportra példa az -O-(CH2)C(O)NH(CH2)(1-naftil)-, -0-(CH2)C(0)N(CH3)(CH2)2(2-naftil)és -0-(CH2)C(0)N(benzil)(CH2)3(l-naftil)-osoport.
-(CH2)q-OH általános képletű csoport például a hidroxi
-metil-, hidroxi-etil- és hidroxi-butil-csoport.
(CH2) 0C(0)R9 általános képletű csoport például a (CH2)0C(0)-metil-, (CH2)2DC(0)-etil-, (CH2)30C(0)-fenil-, (CH2)40C(0)(3-piridil)- és (CH2)0C(0)-tiofén-csoport.
A -(CH2)q0C(0)-NR9R10 általános képletű csoportra példa
-27-(CH2)0C(0)-N(CH2)2-(CH2)20C(0)-N(etil)2, -(CH2)30C(0)-(l-pirrolidin)-, -(CHp^OCdD-íl-piperidin)- és -(CH2)0C(0)-N-benzil-amin-csoport.
Az (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-négy szénatomos alkoxi)és ]_ 1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-iV-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportra példa az (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi-, (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-etoxi-, j_ 1-metil-1H-tét rázol-5-il7-metoxi-, Γl-(ciklopropil)-lH-tetrazol-5-il7-etoxi-, /_ l-(l-terc-butil)-lH-tetrazol-ilZ-propoxi- és az /_ l-(ciklopentil)-lH-tetrazol-5-iV-metoxi-csoport.
Az (l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportra
- ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet - példa az (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi-, (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)-etoxi-, [_ 1-(4-metoxi-fenil)-lH-tetrazol-5-il7-metoxi- és az [_ l-(4-fluor-fenil)-lH-te trazol-5-iV-propoxi-csoport.
Az (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportra és az !_ 1-(1-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-iI7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoportra példa az /_ l-(2-piridil)-lH-tetrazol-5-il7-metoxi-, [_ l-(3-piridil)-lH~tetrazol-5-il7-etoxi-, _/ l-(4-piridil)-lH-tetrazol-5-iX/-prQpoxi-, [_ l-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7-metoxi- és ]_ 1-(1-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7-etoxi-csoport.
E találmányi bejelentésnek mind a leíró részében, mind az igénypontjaiban a tercier aminokon és aromás heterociklusos aminokon azok N-oxidjait is értjük.
Gyógyászati szempontból elfogadható sókon olyan sókat értünk, amelyek alkalmasak a találmány szerinti vegyületek adagolására. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok, acetátok, propionátok, laktátok, maleátok, malátok
(almasavas sók), szukcinátok, tartarátok. E sók hidratált alakban is lehetnek.
Valamennyi (I) általános képletű vegyületre jellemző a kifejezett antiaterogén hatás; ennek alapján az (I) általános képletű vegyületek az ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók .
Több vegyület, így a 2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán-4-on (2. vegyület), 2-(4-morfolinil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on (98. vegyület), 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (84. vegyület), 2-_/ 4-(4-tiomorfolinil//-4H-l,3-benzoxazin-4-on (95. vegyület) és a 2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (96. vegyület) csökkentette a koleszterin halmozódását (akkumulációját) a japán fürj SEA kísérleti állatmodelljén. Az artéria koleszterinszintjének a csökkenésével együtt a szérum koleszterinszintje is csökkent a 84. és 95. vegyületek hatására, ez a csökkenés azonban nem lépett fel a 2., 98. és 96. vegyületek adagolása után. A 84. vegyület a normál koleszterinémiás japán fürj szérum-koleszterinszintjét is csökkentette. A japán fürj állatmodellt C. E. Day és munkatársai írták le: Utility of a Selected Line (SEA) of the Oapanese Quail (Coturnic Coturnix japonica) fór the Discovery of New Anti-aterosclerosis Drugs (Szelektált törzsű (SEA) japán fürj (coturnic Coturnix japonica) alkalmazása új anti-ateroszklerotikus hatóanyagok felfedezése során), Laboratory Animál Science 27, 817 (1977).
Előnyös ateroszklerózis elleni hatással rendelkeznek a 2., 3.,
19., 51., 72., 76., 84., 95., 96., 98., 112., 139., 163., 164., 171. és 204. számú vegyületek.
Ezen túlmenően különböző (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a sejtburjánzást, s így várható, hogy alkal mázhatok lesznek burjánzással járó betegségek - így a rák, reumás izületi gyulladás, pszoriázis, tüdőfibrózis , bőrkeményedések, májcirrózis - kezelésére, valamint mesterséges protézisek, például artériaprotézisek kedvezőbb alkalmazására. E találmány szerinti hatóanyagok felhasználhatók továbbá artériák elzáródásának vagy ismétlődő szűkületeinek megelőzésére vagy kezelésére a hatóanyag utólagos adagolásával például by-pass (áthidaló) sebészetben, koszorúerek by-pass sebészetében, érplasztikában és más eljárások során, amelyek célja teljesen vagy részben elzáródott erek megnyitása; így például arterektómia, lézeres vagy ultrahangos eljárások után, valamint átültetések és trombózis utánir ismétlődő érszűkületek során.
A sejtburjánzást gátló hatásúnak tekintjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a W.J. Pledger és munkatársai / Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) (1977V által leírt vizsgálati módszer (teszt) alapján hatásosnak bizonyultak. A találmány szerinti vegyületek közül a sejtburjánzást például az 1-14., 16-17., 19-23., 25-26., 28., 30-34., 36-39., 42., 46-48., 51., 52., 54-56., 58-76., 81., 100-103., 105-112-, 120-122., 125-133-, 135-145.,
149., 155., 156., 158-160., 163., 165., 171., 173-180., 183-190., 193.
204., 206. és 207. vegyületek gátolják.
Egyes (I) általános képletű vegyületek továbbá az adenozin-difoszfát (röviden: ADP) által előidézett trombocitaaggregációt is gátolják, s így trombózisos betegségek és ezekkel kapcsolatos szövődmények megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók például annak következtében, hogy a trombociták (vérlemezkék) halmozódását vagy a trombociták összetapadását vagy a véralvadást gátolják; vagy éppen megfordítják.
Trombocita-aggregációt gátló hatásúnak tartjuk azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek G. R. Born és munkatársai által leírt tesztmódszer alapján /_ J. Physiol. 168, 178 (1963_)7 hatásosnak bizonyultak. Az ADP-kiváltotta trombocita-aggregációt gátolják például a 2.,
31., 32., 34., 36-39. ,
80. , 100. , 102., 104. ,
3., 5., 6., 9-11., 13., 20-22., 25., 26., 28.,
51-53., 56., 58., 59., 63., 65., 69., 72-76.,
106., 107., 109-113., 115., 116., 118.,
120-123., 125-130., 133., 136-140., 147., 149., 154-160., 162-167. ,
169., 171., 172., 178., 181-188., 192-198. és 207. számú találmány szerinti vegyületek.
Ha az (I) általános képletü vegyületeket ateroszklerotikus vagy trombózisos betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazzuk, akkor a szisztémás adagolást előnyösen orálisan - a szokásos orális adagolási gyógyszerformák segítségével vagy táplálékkal keverve végezzük. A találmány szerinti vegyületek azonban szisztémásán más utón is adagolhatok: például végbélen át (rektálisan), hüvelyen át (vaginálisan), szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás utón is alkalmazhatók.
Ha az (I) általános képletü vegyületeket érplasztika során alkalmazzuk, akkor a szisztémás adagolás előnyös módja az orális alkalmazás; a szisztémás adagolást azonban más, célszerű utón is végezhetjük.
A kezelésre szoruló betegnek vagy állatnak a hatóanyagot szabályosan ismétlődő dózisokban kell adagolni olyan mennyiségben, amely hatásosan csökkenti a szérum és/vagy artéria koleszterinszintjét, és csökkenti az artéria ateroszklerotikus károsodásának (sérülésének) méretét (ez például angiogrammal, ultrahanggal, NMR szinképi eljárással igazolható); vagy gátolja vagy megfordítja a trombociták aggregációját, a trombociták összetapadását vagy a véralvadást ;
U3/0 vagy érrel kapcsolatos trauma esetén - amely a by-pass transzplantátumok, koszorűér-by-pass műtétek, érplasztika, trombózis utáni ismételt érszűkület és átültetések eljárásaival kapcsolatos artériaelzáródást megelőzi (meggátolja).
A fentebb említett hatásos adagok ismert módszerekkel könnyen meghatározhatók. Eljárhatunk például úgy, hogy kezdetben naponta kis mennyiségű hatóanyagot (például 0,01-200 mg/kg hatóanyagot) adagolunk, majd az adagokat addig növeljük, amig az a szérum és/vagy artéria koleszterinszintjét kedvezően befolyásolni nem tudja. Az ilyen adagolási rend során egy (I) általános képletű vegyületet kezdetben a betegnek naponta körülbelül 0,01 mg/kg mennyiségben adagoljuk, majd ezt a dózist naponta körülbelül 200 mg/kg-ig növeljük. Amennyiben a betegen az antiaterogén választ nem tapasztaljuk 200 mg/kg napi adag alkalmazása során, akkor magasabb dózist is alkalmazhatunk olyan méretben, ahogyan ezt a beteg elviseli.
Jóllehet előnyös a betegek szempontjából a napi egyszeri adagolás, egyenletesebb hatóanyag-szérumszintet érhetünk el, ha naponta több ízben (például naponta négy-hat alkalommal) végezzük az adagolást. Ennek megfelelően, ha a hatóanyagot napi négy alkalommal adagoljuk, akkor minden egyes adagolás során a betegnek 50 mg/kg menynyiségű hatóanyagot adagolunk, és ezt a beteg tűrőképességétől függően emelhetjük.
Hasonló adagokat alkalmazunk emlősállatok esetében: például naponta 0,01-200 mg/kg dózist.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának különböző módszereit az A)-I) reakcióvázlatokon mutatjuk be. E reakcióvázla,, R-jí Rg, Ro és R,g betűszimbólumok jelentése tokban az X, Y, R^, R a fentiekben meghatározott.
Az A) reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyüΗ 319
- 32 leteket úgy állítjuk elő, hogy egy szalicilsav-észtert egy morfolin-inaminnal önmagában, vagy valamilyen szerves oldószerben keverés közben reagáltatunk. Több perc elmúltával a reakcióelegyhez tercier aminbázist - például trietil-amint (rövidítve: TEA) adunk, és a reakcióelegyet egy időn át tovább keverjük. A reakciótermék kristályosítással vagy oszlopkromatográfia utján különíthető el.
A B) reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy orto-hidroxi-acetofenon-származékot egy savamidacetállal, például Ν,N-dimetil-formamid-(dimetil-acetál)lal reagáltatva vinilóg amidot állítunk elő, majd az utóbbit szerves oldószerben - például kloroformban vagy acetonitrilben - halogénnel (brómmal, klórral, jóddal vagy fluorral) kezelve egy 3-halogén-kromon-származékot alakítunk ki. Ez utóbbi termékből aminokkal - akár oldószer nélkül, akár szerves oldószerben - kapjuk a kívánt 2-amino-kromon-származékot.
A C) reakcióvázlat alapján az (I) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy egy orto-hidroxi-acetofenon-származékot bázis jelenlétében szén-diszulfiddal kezelünk, és az így kapott terméket savval kezelve egy 2-merkapto-kromonhoz jutunk. Ez utóbbi merkaptánt a megfelelő aminnal reagáltatva nyerjük a kívánt 2-amino-kromon-származékot.
A D) reakcióvázlat szerint úgy járunk el, hogy az A), B) vagy C) reakcióvázlat szerint készült benzil-metoxi-analógot hidrogénezve a benzilcsoportot lehasítjuk, és az így kapott fenolt alkilezzük.
Az E) reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk ki, hogy egy orto-hidroxi-acetofenon-származékot valamilyen iminiumsóval - így például (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal - bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk, az így kapott terméket hidrolizáljuk, majd alkilezéssel jutunk a
- 33 kívánt végtermékhez.
Az F) reakcióvázlat alapján egy orto-hidroxi-acetofenon-származékot - amely egy (trifluor-metil)-szulfonát-csoportot tartalmaz valamilyen iminium-sóval, például (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk, az így kapott terméket hidrolizáljuk, majd alkilezést végrehajtva kapjuk a kívánt 2-amino-kromon-származékot. Ez utóbbit valamilyen palládiumkatalizátor - például bisz(tri-fenilfoszfát)-palládium-klorid - és réz-jodid jelenlétében acetilénvegyülettel kezelve jutunk az acetilénes csoporttal szubsztituált 2-amino-kromon vegyülethez. Az acetiléncsoport hidrogénezésével kapjuk a kívánt végterméket.
Az (I) általános képletű vegyületekhez úgy is eljuthatunk, hogy - amint a G) reakcióvázlat illusztrálja - egy halogénszubsztituenst tartalmazó orto-hidroxi-acetofenon-származékot valamilyen iminiumsóval - például (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal, bór-trifluorid-éterát jelenlétében reagáltatunk, az így kapott terméket hidrolizáljuk, majd alkilezést végezve jutunk egy 2-amino-kromon-vegyülethez, amelyet előbb ón-tetraalkillel valamilyen palládiumkatalizátor - például bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid - és valamilyen só, például litium-klorid jelenlétében alkilezünk, s így alkilcsoporttal szubsztituált 2-amino-kromon-származékot kapunk.
Amint az I) reakcióvázlatból látható, az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (benzil-oxi)-2-hidroxi-3-metil-acetofenont előbb nátrium-hidriddel, majd /Z-(metil-tio)-ecetsav-etil-észterrel, végül savval kezeljük, s így 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(metil-tio-metil)-4H-l-benzopirán-4-on-t állítunk elő. Ez utóbbi származékot metil-jodiddal kezelve kapjuk a megfelelő 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(jód-metil)-4H-l-benzopirán-4-on
- 34 származékot, amelyet a megfelelő aminnal kezelve jutunk az (I) általános képletű vegyületekhez.
(I) általános képletű vegyületek úgy is képezhetők, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - például a 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-ont - átmenetifém-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, s így 7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on-t állítunk elő, amelyet a megfelelő csoporttal alkilezünk, s így jutunk (I) általános képletű vegyületekhez.
A H) reakcióvázlat értelmében (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy valamilyen g (benzil-oxi) -2-amino-4H-l-benzopirán-4-οπ vegyületet hidrogénezünk, majd az így kapott fenolt alkilezzük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. művelet: 4-etinil-morfolin (segédanyag) előállítása
A. lépés: 4-(triklór-acetil)-morfolin előállítása
4,0 ml (45 mmol) morfolin és 50 ml etil-acetát oldathoz 40 ml telített kálium-karbonát oldatot adunk, a keveréket jégben hűtjük, és 5,0 ml (45 mmol) triklór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, 20 percig keverjük, utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és sorrendben előbb 20 ml vizes kálium-karbonát-oldattal, utána kétszer 50 ml vízzel, végül 30 ml konyhasóoldattal mossuk, és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot forgóbepárló készülékben (rotavaporban) bepárolva kapjuk a 4-(triklór-acetil)-morfolint, op.: 80-81 °C.
1H-NMR (CDCl-j, 300 MHz, S ppm): 3,81-3,76 (m)
UV (etanol): 224 (4520)
IR (mull) (poralakban): 2955, 2926, 2859, 1657, 1431, 1270, 1239,
- 35 1116, 962, 852, 848, 842, 810, 777 cm x
MS (tömegszinkép) (m/e viszonylagos intenzitás): 233 (12), 231 (12), 115 (8), 114 (100), 86 (10), 70 (67), 56 (26), 42 (20), 28 (18), 26 (8)
A CgHgNO^ összegképletre számítva(relatív molekulatömege 230,9621);
(talált (HRMS) 230.9629) a1a p j án7 L nagy feloldásű tömegspektrometria
Elemzés: számított: C 31,00; H 3,47; N 6,02; Cl 45,75 %;
talált: C 31,15; H 3,43; N 6,07; Cl 45,88 %.
B. lépés: 4-(triklór-vinil)-morfolin előállítása
8,3 g (36 mmol) 4-(triklór-acetil)-morfolin toluolos oldatához 9,44 g (36 mmol) trifenil-foszfint adunk, a reakcióelegyet 90 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és az ol dószert vákuumban lepároljuk. A maradékot frakcionáltan desztillál juk vákuumban, s így jutunk a B. lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forráspontja 85-87 °C/2,67 kPa.
C. lépés: 4-etinil-morfolin előállítása
5,50 g (24,5 mmol) 4-(triklór-vinil)-morfolin és 30 ml vízmentes éter oldatát nitrogénatmoszférában -35 °C-ra hűtjük, lassan 50 ml (75 mmol) 1.5 mólos butil-litiumot adagolunk hozzá, majd 2 óra alatt az elegy hőmérsékletét 23 °C-ra hagyjuk felmelegedni.
Ekkor ismét -30 °C-ra hűtjük, és 20 ml jéghideg 20 %-os ammónium
-hidroxid-oldatba öntjük. A keverékhez 50 ml étert adunk, és gyorsan elválasztjuk. A szerves fázist 5 cm vastagságú vízmentes kálium-karbonáton szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga, olajszerű maradékot frakcionáltan desztillálva színtelen olaj alakjában 1,1 g (40 %) hozammal kapjuk a 4-etinil-morfolint, amelynek forráspontja 53 °C/1,2 kPa.
IR (film): 2970, 2940, 2870, 2137, 1647, 1458, 1382, 1272, 1123 cm-1
- 36 1H-NMR (CDClj, c/ppm): 3,81, 3,12, 2,36.
1. példa
6-Klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (1. vegyület) előállítása
2,00 g (10,7 mmol) 5-klór-szalicilsav-metil-észterhez 1,00 g (9,00 mmol) 4-etinil-morfolint csepegtetünk. Exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyhez lehűlése után 1 csepp TEA-t adunk, aminek hatására a folyékony elegy azonnal átkristályosodik. E keveréket szilikagélen flash kromatográfiának vetjük alá, az eluáláshoz metilén-klorid és etanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk 1,07 g (45 %) hozammal, op.: 194-195 °C.
IR (mull): 2949, 2946, 2869, 2855, 1640, 1615, 1566, 1464, 1450, 1437,
1345, 1246, 1118, 822, 787 cm-1.
Tömegszinkép: ionok m/e (relatív intenzitás) 167 (35), 265 (100, 210 (24), 209 (22), 208 (74), 207 (31), 180 (47), 154 (27), 126 (19), 52 (21)
Relatív molekulatömege nagy feloldású tömegszinkép (HRMS) alapján ^13^12^θ3^^-Γ6 számítva 265,0506, talált értéke 265,0512.
Elemzés: számított: C 58,77; H 4,55; N 5,27; Cl 13,34 %;
talált: C 58,52; H 4,66; N 5,11; Cl 13,58 %.
Az 1. példában leírt általános eljárással kiinduló anyagként a megfelelően szubsztituált szalicilsav-metil-észtert alkalmazva az 5-klór-szalicilsav-metil-észter helyett, és a reakciót - a metilészter reakcióképességétől függően - oldószer nélkül, metilén-kloridban, toluolban vagy trietil-aminban végezve - állítottuk elő az alábbi vegyületeket (az olvadáspont után zárójelben: az átkristályosításhoz használt oldószer vagy keverék):
2. vegyület: 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 160-161 °C,
4. vegyület: 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on, op.: 160-
-161 °C (metilén-klorid/etanol),
5. vegyület: 8-klór-2-(4-morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 190-
-191 °C (metilén-klorid/éter),
6. vegyület: 6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 164-
-165 °C (metilén-klorid/éter),
7. vegyület: 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 198-
-199 °C (metilén-klorid/éter),
8. vegyület: 6-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on , op.: 166-
-167 °C (metilén-klorid/éter),
9. vegyület: 7-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 163-
-164 °C (metilén-klorid/éter),
10. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 169-
170 °C (etil-acetát/hexán),
11. vegyület: 6-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 148-
-149 °C (etanol/metilén-klorid),
12. vegyület: 7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op.: 173-
-174 °C (etanol/hexán),
13. vegyület: 6-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op. : 210-212 °C,
14. vegyület: 8-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, op. : 192-194 °C,
15. vegyület: !_ 2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirón-6-il7-l, 1-
-(dimetil-etil)-karbamát,
16. vegyület: 6-(3-amino-karbonil-piridil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on.
17. példa
2-(4-Morfolinil)-6-nitro-4H-l-benzopirán-4-on (17. vegyület) előállítása
- 38 634 mg (3,0 mmol) 5-nitro-szalicilsav-etil-észter és 2,0 ml
TEA oldatához hozzáadjuk a morfolin-inamin-vegyületet, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és előbb ötször 25 ml vízzel, majd 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert bepároljuk. A maradékot 50 mg szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4 % etanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk, s így 182 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 258-259 °C.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz, c/ppm): 9,05 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 3,91-3,86 (m, 4 H), 3,61-3,56 (m, 4 H); UV (EtOH) 226 (23700), 234 vállalak (19000), 282 (17600), 316 (15000);
LRMS m/e (relatív intenzitás) 277 (28), 276 (100), 261 (38), 219 (0), 218 (53), 191 (38), 172 (19), 55 (30), 53 (35), 41 (31); IR (mull) 2954, 2924, 2856, 1637, 1627, 1604, 1565, 1447, 1422, 1347, 1253, 1126, 740, 638.
Relatív molekula tömege HRMS alapján a összegképlet számítva 276,0746, talált értéke 276,0742.
Elemzés: számított: C 56,52; H 4,38; N 10,14 %;
talált: C 56,32; H 4,52; N 10,16 %.
18. példa
2-(4-Morfolinil)-4H-pirano/ 2,3-b/piridin-4-on (18. vegyület) előállítása
300 mg (1,9 mmol) 2-hidroxi-3-(metoxi-karbonil)-piridin és
2,0 ml toluol oldatához 23 °C hőmérsékleten 2,0 ml toluolban oldott
250 mg (2,2 mmol) morfolin-inamint csepegtetünk, utána a reakcióelegyet 24 órán át 100 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, és flash kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást metilén-klorid és etanol
Π '3 /
- 39 95:5 arányú elegyével végezve a cím szerinti kromonszármazékot halványsárga kristályok alakjában kapjuk, a hozam 270 mg (63 %)( op: 190-191 °C.
IR (mull): 2924, 2868, 2855, 1652, 1639, 1611, 1590, 1557, _1)
1463, 1405, 1250, 1120, 788, 602 cm '· 1H-NMR (200 MHz, CDCl^, ά ppm): 8,60 (s, 1 H), 8,57 (dd, J = 3,2,
2,4 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 3,92-3,87 (m, 4 H), 3,68-2,63 (m, 4 H).
UV (etanol, 2 v (£ )): 215 (16740), 281 vállalak (8330),
289 (10500), 320 (15320).
Tömegszinkép: ionok m/e-nél (relatív intenzitás): 233 (14), 232 (100),
217 (17), 175 (37), 174 (39), 146 (15), 122 (17), 79 (34), (15), 42 (14).
Elemzés: °ssze9képlet alapján:
számított: C 62,06; H 5,21; N 12,06 %;
talált: C 61,85; H 5,15; N 11,88 %.
19. példa
6- £/ (Benzil-oxi)-karbonil7-aminoJ-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on (19. vegyület) előállítása 2-Hidroxi-5-(benzil-oxi-karbonil)-amino-benzoesav-metil-észter 1,0 g (3,3 mmol) tömegű mennyiségét 1 ml metilén-kloridban 0 °C-ra hütjük, az oldathoz 366 mg inamint adunk, majd néhány csepp TEA-t csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy megsárgul. Az elegyet előbb 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 °C-on (olajfürdőben) 6 órán át melegítjük. Szilárd termék képződik, amelyet metilén-kloriddal hígítunk, és a szilárd csapadékot szűrjük. így 350 mg (19,4 %) cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek egy mintáját elemzés céljára acetonitrilből átkristályositjuk, op.: 245-250 °C .
IR (mull): 3263, 2947, 2925, 2921, 2867, 2854, 1716, 1638,
1623, 1577, 1564, 1558, 1464, 1456, 1453, 1404, 1246,
- 40 1231, 1121, 731 cm-1.
1-HNMR (CDC13, (/ppm) 8,15 (d, 1H, 3 = 2Hz), 7,95 (s, 1 H),
7,87 (s, 1 H), 7,3 (m, 7H), 5,42 (s, 1H, vinil), 5,2 (s, 2 H), 3,7 (m, 4 H), 3,4 (m, 4 H);
UV (etanol, Zm (& )): 231 (27520), 246 (34960), 300 vállalak ma x (16300), 307 (17830) 320 enyhe vállalak (12800).
Tömegszinkép: ionok m/e (relatív intenzitás) 380 (17), 335 (12), 272 (100), 215 (69), 187 (44), 161 (32), 108 (79), 91 (87), 79 (99), 53 (32), 44 (50).
Elemzés ^2^20^0^ összegképlet alapján:
számított: C 66,31; H 5,26; N 7,36 %;
talált: C 66,40; H 5,28; N 7,30 %.
20. példa
8-Metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (20. vegyület) előállítása
A. módszer: 750 mg (4 mmol) 3-metoxi-szalicilsav-kloridot ml tetrahidrofuránban (rövidítve: THF) oldva 0 °C-ra hütünk, és
445 mg (4,0 mmol) morfolin-inamin 4 ml THF-val készült oldatát csepegtetjük hozzá hűtés közben. Azonnal fehér csapadék képződik, 20 perc keverés után 0,60 ml (4,5 mmol) TEA-t teszünk a reakcióelegyhez, és a hőmérsékletet 23 °C-ra emeljük, majd 20 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ekkor a keveréket szobahőmérsékletre hütjük, és a THF-t vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó, nyers reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5 % etanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az igy kapott terméket átkristályositva 115 mg (12 %) hozammal jutunk a cim szerinti termékhez, op.: 184-186 °C.
IR 2952, 2925, 2870, 2855, 1642, 1625, 1618, 1581, 1575, 1463, 1455,
1410, 1350, 1250, 1244, 1116, 773 cm-1.
- 41 UV (etanol, / (&)): 212 vállalak (20710), 236 (25000), m 8 x
250 vállalak('12000), 301 (17800), 1H-NMR (CDCl-j, /ppm): 7,74 (dd, 1 H, J = 1 és 8 Hz), 7,27 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,10 (dd, 1 H, 3 = 2 és 8 Hz), 5,52 (s, ÍH),
3,96 (s, 3 H), 3,88 (m, 4 H), 3,55 (m, 4 H).
Tömegszinkép: ionok m/e-nél (relatív intenzitás): 261 (100), 204 (63), 203 (19), 176 (27), 122 (33), 77 (26), 55 (26), 57 (32), 43 (37).
Elemzés a C^H^NO^ összegképlet alapján:
számított: C 64,35; H 5,76; N 5,36 %;
talált: C 64,39; H 5,83; N 5,74 %.
B. módszer: 547 mg (3,0 mmol) 3-metoxi-szalicilsav-metil-észter és 4,0 ml TEA oldatához 400 mg (3,7 mmol) morfolin-inamint adunk, az elegyet 48 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és előbb ötször 20 ml vizzel, majd 30 ml telitett konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldat bepárlása után 690 mg nyers terméket kapunk, amelyet 50 mg szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 4 % etanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva 160 mg (20 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
21. példa
3-Amino-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (21. vegyület) előállítása
A. lépés:
2,00 g (8,00 mmol) 2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán-4-on és 12 ml metilén-klorid oldatához 5,00 ml (24 mmol) salétromsavat csepegtetünk, 23 °C hőmérsékleten keverés közben. Két óra eltelte után a reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, és 3 csepp kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegy fokozatosan megvörösödik, és barna gáz fejlődik. Mintegy 4
A^3l G
- 42 óra múlva a vékonyréteg-kromatogramm tanulsága szerint a kiinduló anyag elreagált (a kromatogram kifejlesztését etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük). A reakcióelegyet 30 ml jégre öntjük, és az azonnal kivált sárga, kristályos terméket szűrjük, és jéghideg vízzel mossuk. E nyers terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatlan részt szűréssel eltávolítjuk. Az etil-acetátos oldatot előbb kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. így 1,44 g (60 %)
2-(4-morfolinil)-3-nitro-4H-l-benzopirán-4-on-t kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluálószerként etil-acetát alkalmazásával) analitikai tisztaságú terméket kapunk, op.: 206-208 °C.
IR (mull): 2954, 2925, 2869, 2856, 1646, 1620, 1599, 1575,
1487, 1445, 1435, 1422, 1269, 1341, 1325, 1116 cm'1 1H-NMR (CDCl-j, cTppm): 8,23 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J = 2,1, 7,3, 10,2, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 3,90 (m, 4H), 3,62 (m, 4 H).
Tömegszinkép m/e-nél (relatív intenzitás): 276 (78), 201 (36), 187 (38), 121 (100), 120 (56), 92 (30), 79 (23), 77 (21), 73 (22), 42 (25).
UV (etanol, Z v (£)): 230 (15730), 286 (1700), 295 vállalak (14760), 360 vállalak (1840).
Elemzés a összegképlet alapján:
számított: C 56,52; H 4,38; N 10,14 %; talált: C 56,53; H 4,56; N 9,79 %.
B. lépés:
500 mg 2-(4-morfolinil)-3-nitro-4H-l-benzopirán-4-on és ml etil-acetát oldatához nitrogéngáz alatt 100 mg 10 %-os
133(2)
- 43 csontszenes palládiumkatalizátort adunk, az elegyet 4 órán át Parr-féle hidrogénező készülékben 207 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd 1 cm vastagságú celitrétegen szűrjük, és a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 419 mg (94 %) hozammal kapjuk a 21. példa cim szerinti vegyületét, op.: 140-141 °C. IR (mull): 2954, 2925, 2856, 1621, 1607, 1551, 1466, 1423, 1382, 1277, 1271, 1240, 1115, 952, 762 cm-1.
1H-NMR (CDC13, /ppm): 8,24 (dd, 3 = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 6,8, 6,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,38 (széles d, 3 = 7,8 Hz, 2 H), 3,91-3,76 (m, 4 H), 3,52-3,47 (m, 4 H), 3,43 (széles s, 2 H).
UV (etanol, l ( E )) 212 (19150), 233 (15180), 255 vállalak m a x (9900), 300 (3000), 356 (12100).
Tömegszinkép ionok m/e-nél (relatív intenzitás) 262 (21), 246 (100), 201 (21), 188 (18), 187 (40), 148 (88), 121 (52), 114 (21), 70 (36), 42 (17).
Elemzés a összegképlet alapján:
számított: C 63,40, H 5,73, N 11,38 %; talált: C 63,48, H 5,84; N 11,46 %.
22. példa
3-Klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (22. vegyület) előállítása
2,0 g (8,0 mmol) 2-(4-morfolinil)-4H-benzopirán-4-on és 20 ml metilén-klorid oldatához 23 °C hőmérsékleten 1,0 ml (8,5 mmol) terc-butil-hipokloritot csepegtetünk. A reakcióelegy enyhén megmelegszik, és a reakció ezután csaknem pillanatszerüen befejeződik. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, és a szerves oldatot előbb kétszer 50 ml vízzel, majd
- 44 80 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott színtelen, kristályos terméket etil-acetátból átkristályositva 1,86 g (91 %) cim szerinti terméket kapunk, op: 127-128 °C.
IR (mull): 2962, 2923, 2856, 1635, 1612, 1597, 1555, 1562,
1466, 1457, 1325, 1233, 1119, 872, 762 cm-1.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j, cTppm): 8,20 ( széles d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,60 (ddd, 0 = 9,1, 6,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,36 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,74 (m, 4 H),
MS m/e-nél (relatív intenzitás) 267 (33), 266 (15), 265 (100),
231 (15), 230 (98), 209 (16), 207 (45), 120 (27), 110 (19), (16).
UV (etanol, ( £ )): 214 (18900), 238 (18160), 300 vállalak (11530)
Elemzés a Ο^Η^^Ο^Ι összegképlet alapján:
számított: C 58,76; H 4,55; N 5,27 %; talált: C 58,82, H 4,58; N 5,37 %.
23. példa
3-Bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (23. vegyület) előállítása
2,0 g (8,0 mmol) 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,6 g (8,2 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk, majd a reakcióelegyet enyhén melegítjük. A vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a kiinduló anyag szinte pillanatszerüen elreagál. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a színtelen maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, előbb négyszer 30 ml vízzel, majd 50 ml telitett konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk, így színtelen kristályok alakjában 2,27 g (92 %) cim szerinti
- 45 vegyületet kapunk, op.: 145-146 °C.
IR (mull): 3337, 3016, 2922, 2871, 2855, 1698, 1609, 1585, 1502,
1462, 1378, 1367, 1341, 1303, 1295, 1260, 1234, 996,
812 cm-1.
1H-NMR (CDClj, c/ppm): 8,22 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 4H), 3,76-3,69 (m, 3H)
LRMS m/e-nél (relatív intenzitás) 311 (55), 309 (55), 253 (14),
231 (17), 230 (100), 172 (21), 121 (20), 120 (15), 110 (61), 41 (16).
UV (etanol, / v ( & )): 216 (18400), 238 (18600), 317 (17040),
HRMS alapján C^H^NO^Br-ra számítva: 309.0001.
Elemzés a C^H^NO^Br összegképlet alapján:
számított: C 50,34; H 3,90; N 4,52 %;
talált: C 50,40; H 4,05; N 4,46 %.
A B) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
24. példa
7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (24. vegyület) előállítása
A. lépés: 3-(Dimetil-amino)-l-/~2-hidroxi-3-metil-4-(benzil-
-oxi)-fenil7-propén-l-on előállítása g (98 mmol) (benzil-oxi)-2-hidroxi-3-metil-acetofenon és
17,9 g (150 mmol) dimetil-formamid-dimetil-acetál (rövidítve: DMF-DMA) keverékét 2,75 órán át 95-100 °C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hütjük, a reagens feleslegét és a képződött metanolt vákuumban eltávolítjuk. A sötét, szilárd maradékot éterrel 0 °C hőmérsékleten alaposan eldolgozzuk, és szűrjük. így sárga, szilárd termékként 19,64 g (64,4 %) hozammal jutunk az A. lépés cím szerinti termékéhez. A 9,91 g tömegű anyalug szintén tartalmaz
030
- 46 kívánt terméket, ezt azonban nem izoláljuk. Analitikai tisztaságú mintát úgy készítünk, hogy a fenti terméket etil-acetát és Skelly-B oldószerelegyből átkristályositjuk.
B. lépés: 7-(benzil-oxi)-3-bróm-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
19,0 g (61 mmol) előző A. lépésben készített vinilóg amidot kloroformban oldva 0 °C-ra hütünk, és 5 perc alatt 9,75 g (61 mmol) bróm 50 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és 5 percig erélyesen keverjük, majd a kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 23,1 g nyers terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositunk, s igy 15,2 g (66 %) hozammal jutunk a B. lépés analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületéhez.
C. lépés: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on előállítása
1,0 g (2,9 mmol) előző B. lépésben előállított 3-bróm-kromon-származék és 35 ml acetonitril oldatához előbb 371 mg (2,9 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd 0,252 mg (2,9 mmol) morfolint csepegtetünk az elegyhez. A keverést megindítjuk, és a reakcióelegyet 36 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, és a szerves maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot előbb vizzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és éter 2:1 arányú elegyét alkalmazva két főfrakciót kapunk, ezek közül az első egy 3-amino-szubsztituált terméket tartalmaz.
A második frakció egy gyürüszükülést szenvedett termék és a kívánt 2-morfolinil-kromon-származék keveréke. Ezt a keveréket ismét kromatográfáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használva két frakciót kapunk: a gyorsabban elmozduló frakció tartalmazza a gyürüszükülést szenvedett terméket, amelynek mennyisége 211 mg (21 %), op.: 171-172 °C.
IR (mull): 2954, 2924, 2867, 2855, 1693, 1632, 1613, 1597,
1260, 1166, 1140, 1108, 1099, 749 cm-1.
1H-NMR (200 MHz, CDC13, (/ppm): 7,64 (dd, 0 = 8,57 Hz, 1,27, 1H), 7,49-7,41 (m, 5H), 6,89 (s, vinil, 1H), 8,84 (d, 3 = 8,57 Hz, 1H), 5,22 (s, 2 H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,79-3,76 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H).
UV (etanol, / (ε )): 204 (25300), 205vállalak (24500), m a x
252 (8550), 258 (8670), 321 (18900), 377 (33100), 391 (29300).
HRMS alapján ^2jH2^N04-re számítva: 351,1470.
Elemzés a összegképlet alapján:
számított: C 71,78; H 6,02; N 3,99 %;
talált: C 71,60; H 6,15; N 3,96 %.
Az eluálást folytatva kapjuk a kívánt 2-morfolinil-kromon-származékot, azaz a 24. példa cim szerinti vegyületét 127 mg (12¾) hozammal, op.: 181,5-182,5 °C.
IR (mull): 2953, 2925, 2864, 2857, 1637, 1612, 1592, 1575, 1413, 1274, 1272, 1251, 1240, 1119, 782 cm-1.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^, /ppm): 8,00 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H),
7,47-7,38 (m, 5H), 6,98 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).
UV (etanol, Z o ( S )): 217 (33610), 239 (23660), 291 vállalak ni a x (13980), 312 (26160), 376 (509).
HRMS alapján C2iH2iN04-re számítva 351,1470.
Ή ?/)
- 48 Elemzés a ^21^21^% összegképlet alapján:
számított: C 71,78; H 6,02; N 3,99 %;
talált: C 71,79; H 5,99; N 3,98 %.
25. példa
5- (Benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (25. vegyület) előállítása
A. lépés:
6- (benzil-oxi)-2-hidroxi-acetofenon előállítása
84,48 g (0,55 mmol) 2,6-dihidroxi-acetofenont, 95 g (0,55 mól) benzil-bromidot és 120 g kálium-karbonátot 750 ml acetonhoz adunk, és az igy kapott keveréket nitrogéngáz alatt erélyes keverés közben 14 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A félszilárd, olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk, és 1 N sósavoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A halványsárga, olajszerü maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. így 72,8 g (54,5 %) hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét, amelynek egy kis mintáját analitikai célra etil-acetát és Skelly-B oldószerkeverékből átkristályositjuk.
B. lépés:
3-(Dimetil-amino)-l-/ 2-hidroxi-6-(benzil-oxi)-feni//-propén-1-on előállítása
15,0 g (62 mmol) 6-(benzil-oxi)-2-hidroxi-acetofenon és 10,71 g (90 mmol) DMF-DMA elegyét nitrogéngáz alatt 2 órán át 100-110 °Con melegítjük. Néhány perccel azután, hogy a reakcióedényt az olajfürdőbe helyezzük (már 100 °C-tól kezdve), a kezdetben heterogén keverék homogénné válik, és teljesen megsötétül. További néhány perc múlva az oldatból szilárd anyag kiválása kezdődik, és a reakció
- 49 végén a lombik sárga, kristályos terméket tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, a DMF-DMA feleslegét és a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot éter hozzáadása után szűrjük, és levegőn szárítjuk. így tiszta állapotban 15,45 g (83,7 %) hozammal jutunk a B. lépés cim szerinti termékéhez. Ennek egy mintáját analitikai célra etil-acetátból átkristályositjuk.
C. lépés:
5-(Benzil-oxi)-3-bróm-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
10,0 g (33,6 mmol) előző B. lépésből származó vinilóg amidot
150 ml kloroformban oldunk, és 0 °C-ra hütjük, majd 5,38 g (33,6 mméL) bróm 50 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 5 percig erélyesen keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, telitett konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így sötétvörös, olajszerü maradékot kapunk, amelyet 400 mg szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 1 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Az igy kapott terméket etil-acetát és Skelly-B oldószerkeverékből átkristályositva 4,76 g (42,8 %) terméket kapunk.
3,31 g (10,0 mmol) C. lépés szerint előállított 5-(benzil-oxi)-3-bróm-kromont 50 ml acetonitrilben oldunk, s ehhez az oldathoz előbb 1,38 g (10,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, majd utána 1,02 ml (11,0 mmol) morfolint adunk. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük, és előbb 350 ml vízzel, majd 100 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk. Az
- 50 eluálást 1:99 arányú metanol/kloroform eleggyel végezve három főfrakciót kapunk. Az első frakció 0,92 g (51 %) 3-morfolinil-kromon-származékot tartalmaz, op.: 122,5-124 °C.
IR (mull): 2956, 2924, 2856, 1641, 1604, 1464, 1459, 1269, 1235, 1180, 1115, 1070, 1064, 772, 699 cm1.
1H-NMR (200 MHz, CDC13> /ppm): 7,61 (dd, 0 = 6,7, 1,5 Hz, 1H),
7,59-7,29 (m, 5H), 6,98 (dd, ΰ = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,77
(dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,94-3,90 (m, 4H),
3,08-3,04 (m, 4H) .
UV (etanol, L mov ( β )): 244 (22700), 249 (21500), 336 (6270). m 3 x
Elemzés a C^H-^NO^ összegképlet alapján:
számított: C 71,20; H 5,68; N 4,15 %;
talált: C 70,84; H 5,75; N 4,05 %.
A második frakció gyürüszükülést szenvedett terméket tartalmaz 0,60 g (33 %) mennyiségben, op.: 179-181 °C.
Az utolsó frakció tartalmazza a kivánt 2-morfolinil-kromon-szár mazékot (azaz a 25. vegyületet), amelynek hozama 0,29 g (16 %), op.: 139-140 °C.
IR (mull). 2954, 2926, 2870, 2855, 1640, 1623, 1615, 1600, 1470, 1449, 1407, 1239, 1122, 745, 740 cm-1.
1H-NMR (CDCl-j, 200 MHz, /ppm): 7,65 (széles d, J = 7,2 Hz, 2H),
7,47-7, 30 (m, 4H) , 6,92 (dd, 0 = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,85
(széles d, , o = 8,1 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,32 (s, 2H),
3,89-3, 85 (m, 4H) , 3,52-3,47 (m, 4H) .
UV (etanol) / mQV ( £ )): 210 (32900), 238 (23500), III d X
252vállalak (8040), 260vállalak (5650), 313 (18460).
Tömegszinkép: ionok m/e-nél (relatív intenzitás) 91 (100), 337 (66), 231 (36), 174 (33), 173 (16), 338 (16), 336 (15), 218 (15), 65 (14), 146 (12).
- 51 HRMS alapján C20H19ND4-re számítva: 337,1314, talált 337,1312.
Elemzés a ^qH^NO^ összegképlet alapján:
számított: C 71,20; H 5,58; N 4,16 %;
talált: C 71,05; H 5,56; N 4,17 %.
26. példa 7,8-Dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (26. vegyület) előállítása
A. lépés:
3,42 g (12,0 mmol) 7,8-dimetoxi-3-bróm-kromon (Synthesis
1979, 901) és 100 ml acetonitril oldatához 1,66 g (12,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd 1,10 ml (12,5 mmol) morfolint csepegtetünk hozzá, s utána 82 °C fürdőhőmérsékleten 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük, előbb kétszer 50 ml vízzel, majd 100 ml telitett konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. A visszamaradó sárga, szilárd terméket szilikagélen flash kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, igy 2,77 g (79 %) 3-morfolinil-adduktumot, 0,24 g (6,9 %) gyürüszükülést szenvedett teméket, valamint 0,23 g olyan keveréket kapunk, amely a gyürüszükülést szenvedett vegyületet és a 2-szubsztituált terméket tartalmazza, op.: 168-169 °C.
IR (mull): 2952, 2924, 2866, 2854, 1639, 1619, 1509, 1456,
1441, 1433, 1322, 1291, 1200, 1171 cm-1.
1H-NMR (200 MHz, CDC13, (Tppm): 8,0 (d, 1H, 7,56 (s, 1H, =C(H)0Ar), 7,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,0 (s, 3H, OCH-j), 3,98 (s, 3H, 0CH3), 3,91 (m, 4H), 3,08 (m, 4H);
- 52 UV (etanol Zmov ( £ )): 247 (30060), 303 (7490), 326 (3990).
m a x
HRMS alapján C^H^NO^-re számítva 291,1107, talált: 291,1110.
Elemzés a összegképlet alapján:
számított: C 61,85; H 5,88; N 4,81 %;
talált: C 61,79; H 5,86; N 4,74 %.
B. lépés:
A gyürüszukülést szenvedett termék és a 2-morfolinil-kromon keverékét szilikagélen ismételten kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A szűkült gyűrűt tartalmazó terméket etanolból átkristályositva halványsárga, kristályos anyaghoz jutunk, op.: 180-181 °C.
A 2-morfolinil-kromon-származékot etanolból átkristályositva színtelen kristályok alakjában kapjuk a kívánt terméket (azaz a 26. vegyületet), op.: 194,5-195,5 °C.
1H-NMR (CDC13, (Tppm): 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,55 (m, 4H).
UV (etanol /mov ( £ )): 217 (27140), 239 (23530), 270 (6700), m a x
311 (23530).
HRMS alapján C^H^NO^-re számítva 291,1107, talált 291,1093.
Elemzés a összegképlet alapján:
számított: C 61,85; H 5,88; N 4,81 %;
talált: C 61,85; H 5,83; N 4,78 %.
27. példa
2-(4-Metil-l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-on (27. vegyület) előállítása
E vegyületet a B) reakcióvázlatban bemutatott általános eljárással állítjuk elő.
A C) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
28. példa
7- (Benzil-oxi) - 8 - me t i 1 - 2 4-(2-piridil)-l-piperazinil7-4H-l-benzopirán-4-on (28. vegyület) előállítása
A. lépés: 7-(Benzil-oxi)-2-merkapto-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
65,5 g kálium-terc-butanolátot 500 ml benzollal fedünk nitrogéngáz alatt, és e keveréket vízfürdőbe helyezzük.
50,0 g 4'-(benzil-oxi)-21-hidroxi-3'-metil-acetofenont és
14,82 g szén-diszulfidőt 500 ml benzolban oldunk, és az utóbbi oldatot 60 perc alatt a fenti keverékhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után kapott sötétvörös, pasztaszerü reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vizzel hígítjuk, választótölcsérben elválasztjuk, és a szerves fázist elvetjük. A vizes fázist 300 ml 20 %-os kénsavoldattal higitjuk, és a kivált szilárd terméket szűrjük, levegőn szárítjuk. így 31,0 g sárga, porszerű terméket kapunk, op.: 245 °C (bomlás közben).
IR: 2954, 2916, 2869, 2855, 1619, 1602, 1542, 1499, 1462, 1455,
1377, 1305, 1280, 1113, 1076, 822 cm-1.
UV (etanol) /mov (£))': 208 (34260Ö, 231 (24940), 252 (15070), ni a x
263 enyhe vállalak (5030), 299 (4930), 353 (18200), 392 (6840) 1H-NMR (DMS0-d6, <Tppm). 7,73 (d, ÍH, 3 = 8,9 Hz), 7,45 (m, 5H, aromás), 7,25 (d, ÍH, 3 = 8,9 Hz), 6,58 (s, ÍH, vinil C-3-nál), 5,29 (s, 2H), 2,29 (s, 3H, -CH-j)
Tömegszinkép: ionok m/e (relatív intenzitás): 298 (12), 207 (1), 179 (1), 149 (1), 121 (1), 91 (100), 65 (6), 43 (1).
/ Lásd: 0. R. Bantick és munkatársai: J. Heterocyclic Chem.
18, 679 (1981)7.
B. lépés:
2,0 g (6,7 mmol) 7-(benzil-oxi)-2-merkapto-8-metil-4H-l-benzopirán-4-ont, 1,19 g (7,3 mmol) l-(2-piridil)-piperazint és 25 mg toluolszulfonsavat toluollal keverünk, és 20 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A vörös, olajszerü maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az így kapott kristályos terméket szűrjük, igy 2,42 g hozammal jutunk a 28. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 148-149 °C.
A 28. példában leirt általános eljárással, azonban l-(2-piridil)-piperazin helyett a megfelelő amin felhasználásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot).
29. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
165-170 °C,
30. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(l-piperidinil)-4H-l-benzopirán-4-
-on, 190-193 °C,
31. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(l-piperidinil)-4H-l-benzopirán-4-
-on, 172-174 °C,
32. : 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 180-181 °C,
33. : 7-(benzil-oxi)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-8-metil-4H-l-
-benzopirán-4-on, 166-168 °C,
34. : 7-(benzil-oxi)-2-/-4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazin11/-8-metil-
-4H-l-benzopirán-4-on hidroklorid, 253-255 °C,
35. : 7-(benzil-oxi)-2-/—4-(difenil-metil)-l-piperazinil/-8-
-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 90-95 °c,
36. : 7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperidil)-8-metil-4H-l-
-benzopirán-4-on, 193-194 °C,
37. : 7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperazinil)-8-metil-4H-l-
-benzopirán-4-on, 153-154 °C és
38. : 7-(benzil-oxi)-2-(4-hidroxi-l-piperidil)-8-metil-4H-l-
-benzopirán-4-on.
A D) és E) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
39. példa
7-Hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (39. vegyület) előállítása (lásd a D) reakcióvázlatot)
A lépés:
8,59 g (24,4 mmol) 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on 250 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához előbb 9,9 ml ciklohexánt, majd 0,85 g 10 %-os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd kihűlni hagyjuk, és szűrjük. A szilárd terméket metanollal felvesszük, dekantáljuk, és szűrjük. A metanolt bepárolva 4,71 g (74 %) hozammal kapjuk a fenolvegyületet, op.: 250 °C fölött.
Az A. lépés az alábbi módon is kivitelezhető:
1,108 g 90 %-os tisztaságú (6 mmol) 2',4'-dihidroxi-3'-metil-acetofenon és 25 ml 1,2-diklór-etán szuszpenzióját keverés közben nitrogéngáz alatt (50 ml térfogatú, egynyaku gömblombikban) 1,48 ml (12 mmol) bór-trifluorid-éteráttal kezeljük. Az igy kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,70 g (13,2 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 3 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, az oldatlan narancsvörös szilárd anyagot szűrjük, és dietil-éterrel alaposan átmossuk. A szilárd terméket 50 ml-es egynyaku
- 56 gömblombikban nitrogéngáz alatt 25 ml acetonitrilben felvesszük, 0 °C-ra hütjük, 2,5 ml vizet adunk hozzá, és 48 órán át keverjük, mialatt a hütőfürdőt eltávolítjuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot óvatosan hígítjuk 75 ml olyan keverékkel, amely 2:1 arányban telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és nátrium-klór időt tartalmaz. Az elegyet négyszer extraháljuk 35 ml metilén-kloriddal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. Az igy kapott, ámbraszinü szilárd terméket előbb metil-acetáttal, majd dietil-éterrel alaposan mossuk, s igy 980 mg (44 %) morfolin-4-karbonsav /_ 8-metil-2 -(4-morfolinil)- 4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-észtert (100. vegyület) kapunk, op.: 232-234 °C. 945 mg (2,51 mmol) igy kapott karbamátot 9 ml 2:1 arányban metanolt és vizet tartalmazó elegyben, nitrogéngáz alatt 25 ml-es egynyaku gömblombikban szuszpendálunk, 236 mg (5,62 mmol) litium-hidroxiddal kezeljük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradék pH-értékét 5 %-os sósavoldat hozzáadásával 4,9-re állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. így mészszürke szilárd termék alakjában 569 mg (87 %) fenolszármazékot kapunk (39. vegyület), amely 250 °C fölött olvad.
Az A. lépést az alábbi módon is végrehajthatjuk:
18,46 g (100 mmol) 90 %-os tisztaságú 21,41-dihidroxi-3 '-metil-acetofenont nitrogéngáz alatt 50 ml dietil-éterben szuszpendálunk, 18,45 ml (150 mmol bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott terméket szűrjük, és a szürőkalácsot friss dietil-éterrel alaposan átmossuk. A terméket levegőn szárítva 10,45 g difluor-boronát-sót kapunk.
10,45 g (47 mmol) fenti difluor-boronát-sóhoz 21,2 g (104 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-klorid és 125 ml 1,2-diklór-etán elegyét adjuk 250 ml-es egynyaku gömblombikban, argongáz alatt, utána a reakcióelegyet 3 órán át 70 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A narancssárga csapadékot szűrjük, és a terméket előbb 1,2-diklór-etánnal, majd dietil-éterrel alaposan mossuk. így 25,3 g narancsszínű, szilárd terméket kapunk, amelyet 200 ml acetonitrilben szuszpendálva 0 °C-ra hütünk, 20 ml vizet adunk a hütött keverékhez, 20 percig 0 °C-on keverjük, majd másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegyet 2 órán át -33 °Con hütjük, a csapadékos hidrokloridot szűrjük, 125 ml jéghideg acetonitrillel mossuk, és szárítjuk. így fehér, szilárd termékként 13,25 g (69 %) hozammal kapjuk a kromon-karbamát-származék hidrokloridját. A szürletet vákuumban betöményitve ámbraszinü szirupot kapunk, amelyet 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítunk, négyszer extraháljuk 50 ml metilén-kloriddal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményitjük, és a vöröses színű olajos maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 875 mg (5 %) kromon-karbamát-származékot kapunk, sárga, szilárd termék formájában. A kromon-karbamát-származék hidrolízisével a 8. módszer szerint kapjuk a kivánt fenolterméket.
B. lépés:
0,50 g (1,91 mmol) 7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához előbb 1,3 g kálium-karbonátot, majd 0,39 g (2,1 mmol) 4-(bróm-metil)-toluolt adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ekkor további 0,04 g alkilezőszert teszünk hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána lehűtjük, 5 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, az igy kapott fehér,
HOC) szilárd anyagot vizzel mossuk, szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosit juk . így 0,59 g (84 %) hozammal jutunk a 48. vegyülethez, op.: 167,5-168 °C.
A 39. példában leirt általános eljárást követve, azonban 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on helyett a megfelelő (benzil-oxi)-amino-kromon-származékot alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
40. : 6-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 290-292 °C,
41. : 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
42. : 5-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 295-297 °C,
43. : 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 300 °C,
44. : 8-metil-7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
224,5-225,5 °C,
45. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-7-il7-oxi ^-ecet- sav-litiumsó,
46. : ·£/ 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-hidroxi-4H-l-benzopirán-7-i_l/-
-oxij’-ecetsav-metil-észter , 181-182 °C,
47. : l-/_ (4-metoxi-fenil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 171-172 °C,
48. : 8-metil-7-/ (4-metil-fenil)-metoxjL/-2-(4-morfolinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 167,5-168 °C,
49. : l-/_ (4-klór-fenil)-metox_i/-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1-
-benzopirán-4-on, 226-227 °C,
50. : 7-_/ (4,5-diklór-fenil)-metoxjY-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 243-244 °C,
51. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 174-175,5 °C,
52. : 7-£ (fenil-karbonil)-ox_i7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4Η-1-
-benzopirán-4-on, 223,5-225 °C,
53. : 8-metil-7-_/ 2-(4-meti 1-1-piperazinil)-eti_l/-ox i-2-(4-
-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 159-159,5 °C,
54. : /-{Ε 4-(l,l-dimetil-etil)-fenil7-metoxiJ-8-metil-2-(4-
-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 218,5-220 °C,
55. : 7-4-(benzil-oxi)-fenil7-metoxiJ-4H-l-benzopirán-4-on,
110-111 °C,
56. : 8-metil-7-/^ (3-metoxi-fenil)-metoxi_/-2-( 4-morf ol ini 1)-4H-
-l-benzopirán-4-on, 153,5-155,5 °C,
57. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/ (4-nitro-fenil)-metoxi7-4H-l-
-benzopirán-4-on, 285 °C (bomlással),
58. : 1~/_ (2-fenil-etil)-metox_i/-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-
-l-benzopirán-4-on, 200,5-201,5 °C (bomlással),
59. : 8-metil-7-/ (2-metoxi-fenil)-metoxi7-2-(4-morfolinil)-4H-1-
-benzopirán-4-on, 202-203 °C,
60. : 7-/. (4-etoxi-fenil)-metox_i7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-
-l-benzopirán-4-onm 186-188 °C,
61. : 8-(4-etoxi-benzil-l-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 149,5-151,5 °C,
62. : 2-(4-morfolinil)-8-(4-nitro-benzil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-
-on, 240-241 °C,
63. : 8-(2-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 149-150 °C,
64. : 8-(2-fenil-etoxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
131-132 °C,
65. : 2-(4-morfolinil)-2-oxo-2-fenil-etoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,
200-201,5 °C,
66. : 8-(4-benzil-oxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-οπ, 143,5-145 °C,
67. : 8-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 208-209 °C,
68. : 8-(4-terc-butil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 165,5-166,5 °C,
69. : 8-(3-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 177-178 °C,
70. : 8-(3,4-diklór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 207-208 °C,
71. : 8-(4-metil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 177-178 °C,
72. : 8-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 173,5-174,5 °C,
73. : 2-(4-niorfolinil)-8-(2-naftil-nietoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,
200.5- 201,5 °C,
74. : 2-(4-morfolinil)-8-(l-nafitl-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,
192.5- 193,5 °C,
75. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-naftil-metoxi)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 158,5-159,5 °C,
76. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(1-naftil-metoxi)-4H-1-benzopirán-
-4-on, 205,5-207 °C,
77. : /_ 2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il/-
-karbaminsav-dimetil-észter,
78. : 2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaniinsav-di- metil-észter, 179,5-180 °C,
79. : 2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-
-dimetil-észter, 158-159 °C,
80. : 2-(dimetil-amino)-4H-l-benzopirán-4-on, 122-123,5 °C,
Ρ310
- 61 -
81. : 2-(dimetil-amino)-7-(benzil-oxi)-8-metil-4H-l-benzopirán- -4-οπ, 165-166 °C,
102. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-4H-l- -benzopirán-4-on, 226,5-227,5 °C,
103. : 7-(benzil-oxi)-6-klór-8-meti1-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopiráncon, 207-209 °C,
104. : ^Z 2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il7-oxi^- -ecetsav-metil-észter, 192,5-193 °C,
105 . : 4-^2. Z 8-metil2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ií7-oxi7-metilj-benzoesav-metil-észter, 226-228 °C,
106 . : 4-j// Z 2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il7-oxi7- -metilj -benzoesav-metil-észter, 207-209 °C ,
107. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-^/. 3-(trifluor-metil)-fenil/-metoxiJ-4h-l-benzopirán-4-on, 194,5-195,5 °C,
108. : 2 - (4-morfolinil) - 8-^/. 3-(trifluor-metil)-feni17-metoxi^-4H-l-benzopirán-4-on, 204-204,5 °C,
109. : 7-(ciklohexil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 184,5-185,5 °C,
110.: 8 -metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-propenil-oxi)-4H-l-benzopirán- -4-on, 191-192 °C,
111. : 2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 195,2-195,8 °C,
112. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-οπ, 182,5-184 °C,
113. : 8-meti1-2-(4-morfolinil)-7-(4-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-οπ, 253,5-255,5 °C,
115. : 7-(2-kinoxalinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on, 250,5-252,5 °C,
- 62 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(piperazinil-metoxi)-4H-1-benzopirán-4-on, 236-237 °C,
8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on-N-oxid, 248-249,5 °C,
8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on-N-oxid, 233,5-234 °C,
8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 214-215 °C,
3,3-dimetil-l-£/ 8-metil-2-(morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ilL/-oxiJ-bután-2-on, 197-198 °C,
1-/2 8-meetil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-iV-oxiJ-propán-2-on, 206,5 °C,
1- /2. 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-bután-2-on, 183-184 °C,
8-metil-2-(4-morfolinil)-7-£ 2-oxo-2-(2-naftil)-etoxK-41-Ι-l-benzopirán-4-on, 214,5-215,5 °C,
2- (4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 274-276 °C,
2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 193-194 °C,
2-(4-morfolinil)-8-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 199-200 °C,
2-(4-morfolinil)-8-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, 160-161 °C,
7-(2-kinolinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on, 223,5-224,5,
7,8-di(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
165,5-167 °C,
7.8- di(acetil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
231,5-233 °C,
7.8- dihidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
300 °C fölött,
8-(benzil-oxi)-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 198-199 °C,
7.8- bisz_/ (3-trif luor-metil)-benzil-ox//-2-(4-morf olinil )-4H-l-benzopirán-4-on, 178,5-179,5,
8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-7-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-4H-l-benzopirán-4-on, 262-262,5 °C,
7- hidroxi-2-(4-morfolinil)-8-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-4H-l-benzopirán-4-on, 236-237 °C,
1- /_ 3-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-propox_i7-8-metil-2-
-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on , 228-230 °C,
8- /_ 3 -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)- propox_i7-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 185-186 °C,
7- £ (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metox/7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 228 °C,
8- / (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metox/7-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 218 °C,
8-/_ (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)-0X17-2 -(4-morfolinil)- 4H-1-benzopirán-4-on, 214-215 °C,
N-ciklohexil-2-£/ 2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-Í17-OXÍJ-acetamid, 238-241 °C,
N-(l,l-dimetil-etil)-2- [_ 2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-iU-oxi -acetamid, 219-220 °C,
2- £/_ 2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-i//-N-fenil-acetamid, 225-228 °C,
2-7/—2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-iI7-oxi f-Ν-(1-
-fenil-etil)-acetamid, 178-180 °C,
N-ciklohexil-2-·^ 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-l-benzopirán-7-ilZ-oxiJ-acetamid, 255-256 °C,
N-£Z 8-meti 1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-i_17-oxij-acetil-fenil-alanin-etil-észter, 173-175 °C,
2-£/ 8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-N-f enil-acetamid, 242-244 °C,
7-Z (1-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxT/-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 209-211 °C,
6- Z (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxiZ-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 215-217 °C,
2-£/ 8-meti 1-2-( 4-morf olinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ilJ7-oxiJ-N-(l-fenil-etil)-acetamid, 203-205 °C,
2-£Z 8-metil-2 - (4-morf olinil) - 4-oxo-4H-l-benzopirán-7-i_l/-oxiJ-N-(3-piridil)-acetamid, 243-245 °C,
N-jíZ Z 8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il/-oxi7-acetil^-fenil-alanin, 259-262 °C,
7- (2,2-dimetoxi-etoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 168-169 °C,
2-(4-morfolinil)-8-(2-propenil)-4H-l-benzopirán-4-on,
145,5-146,5 °C,
2-(4-morfolinil)-8-(l-propenil)-4H-l-benzopirán-4-on, 163-164 °C,
8- formil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 209-209,5 °C,
8-(fenil-amino)-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 226-227 °C,
8-Z (2E )-fenil7-etenil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 209-209,5 °C,
8-(hidroxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 243-243,5 °C,
9 · ’’ 5 ο I Μ
162. : 8-metil-7-/_ (l-metil-3-piperidil)-metoxi/-2-(4-morfolinil)-
-4H-l-benzopirán-4-on, 159-161 °C,
163. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-£ 2-(1-piperidil)-eti//-oxi-4H-
-l-benzopirán-4-on, 154-156 °C,
164. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/_ 2-(1-pirrolidinil)-etox17-4H-
-l-benzopirán-4-on, 136-138 °C,
165. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-J/ 2-(4-morfolinil)-etox_i/-4H-l-
-benzopirán-4-on, 170,5-172,5 °C,
166. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/_ 3-(1-piperidi1)-propil-ox77-4H-
-l-benzopirán-4-on, 144-145 °C,
167. : 7-/ 2-(dietil-amino)-etox_i/-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 162-162,5 °C,
168. : 7-/ 2-(etil-fenil-amino)-etox//-8-metil-2-(4-morfolinil)-
-4H-l-benzopirán-4-on, 146-147 °C,
169. : 1-/_ 2-(diizopropil-amino)-etoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-
-l-benzopirán-4-on, 136,5-138,5 °C,
170. : 7-hidroxi-8-metil-2-(l-piperidil)-4H-l-benzopirán-4-on, 278-
-284 °C,
171. : 8-meti1-2-(1-piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 144-158 °C és
172 . : 7-/~2-(4-benzil-l-piperazinil)-etoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 138-139 °C.
82. példa
2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (2. vegyület) előállítása
A. lépés:
Lánggal szárított, kerekalju, keverővei, adagolótölcsérrel, hőmérővel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt lombikban 134 g (1,2 mól) kálium-terc-butanolátot 1 liter benzollal fedünk, és
- az igy kapott szuszpenziót 15 °C-on tartva - hozzácsepegtetjük 54,4 g (48,1 ml, 0,4 mól) 2-hidroxi-acetofenon és 30,4 g (24 ml, 0,4 mól) szén-diszulfid 700 ml benzollal készült oldatát 1,3 óra alatt. Eközben alkalmilag jégfürdőben hütjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 18 °C maradjon. A pépszerű reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy napig keverjük, majd 4 liter vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át, és előbb négyszer 250 ml éterrel, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 liter 10 %-os kénsavoldattal megsavanyitjuk, és másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd csapadékot szűrjük, és másnapig vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 22,07 g 2-merkapto-4H-l-benzopirán-4-ont kapunk, op.: 207-208 °C.
B. lépés:
0,4 g (2 mmol) p-toluoiszulfonsavat adunk 3,56 g (20 mmol)
2-merkapto-4H-l-benzopirán-4-on és 2,44 g (2,44 ml, 28 mmol) morfolin 400 ml benzollal készült oldatához, az elegyet 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet etil-acetátotés vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük át, előbb kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesitett szerves oldatot előbb vizzel, utána telitett konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szűrjük. Az oldószer bepárlása után 4,56 g nyers terméket kapunk, amelyet 300 g szilikagélen flash kromatográfiának vetünk alá. Az eluálást 2,5 % metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük, és 50 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 22-32. frakcióból 2,07 g (44,8 %)2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on-t kapunk, op. : 160-161 °C.
83. példa
6-Metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (83. vegyület) előállítása η 3/9
- 67 2,73 g (16,4 mmol) 5-metil-szalicilsav-metil-észter és 50 ml aceton oldatához 1,81 g (17,2 mmol) brómciánt adunk, az oldatot 0 °Cra hütjük, majd 1,73 g (18,2 mmol) TEA és 5 ml aceton elegyét csepegtetjük hozzá, Hamarosan csapadék képződik; a szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vákuumban betöményitve 3,41 g ciano-étert kapunk közbenső termékként. Ez utóbbit 50 ml acetonitrilben oldjuk, 5 ml acetonitrilben oldott 1,43 g (16,4 mmol) morfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Kristályos termék képződik. A reakcióelegyet 0 °C-ra hütjük, és a terméket jéghideg acetonitrillel mossuk. így 1,65 g (40,8 %) cim szerinti vegyületet kapunk. Az anyalugból átkristályositás utján 0,54 g (13,4 %) terméket kapunk, op.: 197-197,9 °C.
IR (mull): 2955, 2923, 2858, 1674, 1619, 1576, 1466, 1453,
1433, 1424, 1333, 1325, 1315, 1112, 817 cm-1.
1H-NMR (CDCl-jjá' ppm): 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H, aromás), 7,40 dublettek dublettje, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz, 1H, aromás), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H, aromás), 3,81 (széles s, 8H, morfolin metilének) 2,40 (s, 3H, metil);
UV Z v ( £ )): 217vállalak (26550), 223vállalak (26350), 259 max (15100), 296 (4250), 304vállalak (3550), Tömegspektrum, ionok m/e (relatív intenzitás): 246 (eredeti, 29),
218 (10), 189 (20), 134 (bázis, 100), 106 (18), 105 (10), (12), 77 (8), 28 (19;
Elemzés a C^H^^O-j összegképlet alapján:
számított: C 63,40, H 5,73, N 11,38 %, talált: C 63,29, H 5,92, N 11,31 %.
A 83. példában leirt általános eljárást követve., azonban 5-metil-szalicilsav-metil-észter helyett a megfelelő szalicilsav-metil-észtert alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
- 68 (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
84. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 229-231 °C,
85. : 6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on , 207-214 °C,
86. : 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 207-214 °C,
87. : 6,8-di(l-metil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-
-4-on, 120-120,5 °C,
88. : 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 220-231 °C,
89. : 6-(dimetoxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on,
101-108 °C,
90. : 7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-1,3-bezoxazin-4-on, 197-200 °C és
91. : 6-(4-morfolinil)-pirido_/ 2,3-e/-l, 3-oxazin-8-on , 181-184 °C.
A 83. példában leirt általános eljárást követve, azonban 5-metil-szalicilsav-metil-észter helyett a megfelelő szalicilsav-metil-észtert és morfolin helyett a megfelelő heterociklusos bázist alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
92. : 8-metil-2-(l-piperidil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on , 214,5-217,5 °C,
93. : 8-metil-2-(1-pirrolidinil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on, 199,5-
-200,5 °C,
94. : 2-(l-pirrolidinil)-4H-l ,3-benzoxazin-4-on, 163-164 °C,
95. : 2-(4-tiomorfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on , 179-180 °C és
96. : 2-(4-metil-1-piperazinil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on.
98. példa
2-(4-Morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on (98. vegyület) előállítása
A. módszer:
500 ml száraz acetonhoz 25 g (0,164 mól) meetil-szalicilátot és 18,08 g (0,172 mól) brómciánt adunk, és az oldatot 0 °C-ra hütjük. Ezután az oldathoz 50 ml acetonban oldott 17,37 g (0,172 mól) TEA-t csepegtetünk 20 perc alatt. Az oldatból fehér csapadék válik ki. Egy órányi keverés után az acetont dekantáljuk, és a csapadékot acetonnal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
29,0 g (0,164 mól) előbbiek szerint készült ciano-étert nitrogéngáz alatt 300 ml acetonitrilhez adunk, majd ehhez az oldathoz 14,26 g (0,164 mól) morfolin acetonitriles oldatát csepegtetjük. Az adagolás során a reakcióelegy felmelegszik. Összesen 3 órás keverés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és az igy kapott, drappszinü szilárd terméket éterrel mossuk. így 22 g (58 %) tiszta, cim szerinti vegyülethez jutunk. Elemzés céljára e termék egy mintáját etil-acetátból átkristályositjuk, op.: 184,5-186 °C (az irodalom szerinti op.: 187-189 °C).
IR (CHCl-j): 2950, 2825, 2750, 1670, 1620, 1600, 1560, 1460,
1440, 1420, 1340, 1260, 1110, 980, 850 cm'1,' 1H-NMR (CDClj): 8,25 (dd, 1H, J = 1,5 és 6,0 Hz), 7,8-7,2 (m, 3H, aromás), 3,80 (s, 8H);
Tömegszinképí ionok m/e (relatív intenzitás): 232 (47), 215 (13), 204 (20), 189 (11), 176 (14), 175 (56), 121 (35), 120 (100), (46), 64 (14).
UV (etanol) / (£)': 210 (24000), 218 (24200), 240vállalak m 3 x (11200), 258 (14750), 286 (4850), 295 (3900).
Elemzés a ci2H12N2°3 °ssze9képlet alapján:
számított: C 62,06, H 5,17, N 12,06 %, talált: C 61,70, H 5,22, N 11,99 %.
99. példa
2-(4-morfolinil)-4H-1,3-benzoxazin-4-on (98. vegyület) előállítása
B. módszer:
3,56 g (20 mmol) 2-merkapto-4H-l-benzopirán-4-on és 2,38 g (2,77 ml, 28 mmol) morfolin 400 ml benzollal készült oldatához 0,4 g (2 mmol) toluolszulfonsavat adunk, a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és viz segítségével választótölcsérbe visszük át, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist kétszer mossuk vizzel, nátrium-szulfáton szűrjük, s igy az oldószer lepárlása után 2,84 g nyers terméket kapunk. E terméket 300 g szllikagélen flash kromatográfiának vetjük alá, és az eluálást 7 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. így 0,39 g cim szerinti vegyületet kapunk.
101. példa
7-(Benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (101. vegyület) előállítása
A cim szerinti vegyületet a C) reakcióvázlatban bemutatott módszerrel állítjuk elő.
173. példa
41-Acetoxi-2'-hidroxi-3'-metil-propiofenon előállítása (lásd az E) reakcióvázlatot)
A. lépés:
7,21 g (40 mmol) 24'-dihidroxi-31-metil-propiofenon 200 ml metilén-kloriddal készült szu^7penziójához 500 ml-es egynyaku, kerekalju lombikban nitrogéngáz alatt 6,97 ml (40 mmol) diizopropil-etil-amint adunk, az oldatot 0 °C-ra hütjük, és lassan, cseppenként, egy óra alatt 0 °C hőmérsékleten 80 ml metilén-kloridban ol- 71 dott 3,26 ml (46 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük, utána 150 ml 5 %-os sósavoldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva, sárga, olajszerü maradékot kapunk, amelyet előbb kristályosítunk, majd átkristályositunk etanolból, s igy az A. lépés cim szerinti acetátvegyületét fehér, szilárd termékként 7,2 g (81 %) hozammal kapjuk, op.: 59-61 °C.
B. lépés: 7-Acetoxi-3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (173. vegyület) előállítása
6,2 g (27,9 mmol) 4'-acetoxi-21-hidroxi-31-metil-propiofenont
100 ml-es gömblombikban nitrogéngáz alatt 60 ml dietil-éterben oldunk, bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűrjük, és 150 ml dietil-éterrel mossuk, igy 6,8 g (90 %) hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a bró-difluorid komplexet. 1,05 (5,13 mmol) komplexet 1,25 g (4,63 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal 12 ml 1,2-diklór-etánban nitrogéngáz alatt 60 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítve reagáltatunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a diklór-etánt vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerü maradékot 12 ml acetonitrilben felvesszük, 60 °C-ra melegítjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet azonnal közömbösítjük 25 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot négyszer extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 750 mg (51 %) hozammal, narancsszínű szilárd termék
- 72 alakjában kapjuk a 173. vegyületet, op.: 142,5-144,5 °C.
C. lépés:
3,8-Dimetil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (174. vegyület) előállítása
3,0 g (11,1 mmol) fenti A. lépésben előállított bór-difluorid komplexhez 29 ml 1,2-diklór-etánban 2,5 g (12,2 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloridot adunk 50 ml-es gömblombikban nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 3,5 órán át 60 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. A diklór-etánt vákuumban eltávolítjuk, az olajszerü maradékot 30 ml acetonitrilben nitrogéngáz alatt oldjuk, majd 60 °C-ra melegítjük, 25 ml vízzel hígítjuk, és 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet közvetlenül elbontjuk 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot négyszer extraháljuk, 25 ml metilén-kloriddal, és egyesítés után a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 2,82 g tömegű sárga, szilárd terméket 30 ml metanolban nitrogéngáz alatt oldjuk, 15 ml vizet adunk hozzá, majd 800 mg (19,1 mmol) litium-hidroxiddal kezeljük, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradék pH-értékét pH-mérővel ellenőrizve 5 %-os sósavoldattal 5-re állítjuk. A kicsapódott fenolszármazékot szűrjük, és szárítjuk. így 1,2 g (40 %) 174. vegyületet kapunk, amely 300 °C-ig nem olvad meg.
D. lépés:
7-(Benzil-oxi)-3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (175. vegyület) előállítása
355 mg (1,29 mmol) 3,8-dimetíl-7-hídroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on és 9 ml száraz acetonitril szuszpenziójához 25 ml-es gömblombikban, nitrogén alatt előbb 1,1 g (8,0 mmol) ká- 73 lium-karbonátot, majd 213 mg (0,79 mmol) benzil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 60 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, az illékony alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml metilén-kloriddal mossuk. Az oldatlan részt kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A halványszinü, olajszerű maradékot dietil-éterből kristályosítva, fehér, szilárd termék formájában 323 mg (69 %) 175. vegyületet kapunk, op.: 136-137,5 °C.
A 173. példában leirt általános eljárást követve, kiinduló anyagként a megfelelő 2'-hidroxi-propiofenon-származék alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
176. : 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 204-206 °C,
177. : 3,8-dimetil-7-(4-metoxi-benziloxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 141-142 °C,
178. : 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(2-fenil-etoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, 160-161 °C,
179. : 3,8-dimetil-7-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-
-benzopirán-4-on, 166-167,5 °C,
180. : 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-/_ 3-(trifluor-metil)-benzil-
-oxi/-4H-l-benzopirán-4-on, 158,5-160 °C,
181. : 3,8-dimetil-7-/ (metoxi-karboni1)-metoxi/-2-(4-morfolinil)-
-4H-l-benzopirán-4-on, 174-175 °C,
182. : 8-hidroxi-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
239-240 °C,
183. : 8-(benzil-oxi)-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-on, 134-135 °C, és
184. : 3-metil-2-(4-morfolinil)-8-/-3-(trifluor-metil)-benzil-oxi/74
-4H-l-benzopirán-4-on, 160,5-161 °C.
185. példa
A 7-es szénatomon alkil-, aril-alkenil- vagy aril-alkinilszubsztituenst viselő származékok előállítása (lásd az F) reakcióvázlatot)
A. lépés: 2'-Hidroxi-3,-metil-4'-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-acetofenon előállítása g (60,2 mmol) 2',4'-dihidroxi-3'-acetofenon és 300 ml metilén-klorid szuszpenziójához nitrogéngáz alatt előbb 4,4 ml (54 mmol) piridint, utána 730 mg (6 mmol) (dimetil-amino)-piridint adunk, az oldatot 0 °C-ra hütjük, és 100 ml metilén-kloridban oldott 11 ml (66,2 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá lassú ütemben 30 perc alatt, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd kétszer mossuk 200 ml 5 %-os sósavoldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A sárga olajszerü maradékot golyóscső-feltéttel nagyvákuumban (165 °C hőmérsékleten) desztillálva fehér, szilárd termékkétn 16,4 g (91 %) hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét, op.: 60-64 °C.
B. lépés:
B-Metil-2-(4-morfolini1)-7-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
1,5 g (5,03 mmol) 2'-hidroxi-3'-metil-4'-(trifluor-metánszulf onil-oxi ) -acetof enon 10 ml dietil-éterrel készült oldatához nitrogéngáz alatt 0,9 ml (7,5 mmol) bró-trifluorid-éterátot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az éternek körülbelül a felét vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó csapadékos terméket szűrjük. A halványszinü, szilárd terméket jég- 75 hideg dietil-éterrel mosva 1,1 g (63 %) difluor-boronátot (bór-difluorid komplexet) kapunk. E komplexből 1,1 g-ot (3,2 mmol) 12 ml 1,2-diklór-etánban oldva nitrogéngáz alatt 0,72 g (3,5 mmol) (diklór-metilén)-morfolinium-kloriddal kezelünk, a reakcióelegyet 3 órán át 65 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és az igy kapott 1,35 g tömegű terméket 12 ml acetonitrilben 25 ml-es gömblombikban nitrogéngáz alatt szuszpendáljuk, majd 1,2 ml vizet adunk hozzá, és 48 órán át keverjük. A színtelen oldatot 10 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot négyszer extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. A vörös, szilárd maradékot etil-acetátból átkristályositva 566 mg (45 %) hozammal kapjuk a B. lépés cim szerinti termékét szürke, szilárd anyag alakjában, op, : 151-155 °C.
C. lépés: 7-(2-(Fenil-etinil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (185. vegyület) előállítása
190 mg (0,49 mmol) 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-ont 6 ml 1:1 arányú benzol/trietil-amin elegyben szuszpendálunk, 15 ml térfogatú, csavaros fedővel zárható, nyomásálló csőben sorrendben előbb 100 ^ul (0,91 mmol) fenil-acetilént, utána 15 mg (0,02 mmol) bisz(trifenil-foszfin)palládium-dikloridot, végül 2 mg (0,01 mmol) réz(I)-jodidot adunk hozzá, és másnapig 100-110 °C-on melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és sorrendben ismét 100 yul (0,91 mmol) fenil-acetilént, 14 mg (0,02 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot és 2 mg (0,01 mmol) réz(I)-jodidot
- 76 teszünk hozzá, 4 órán át 110 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és az igy kapott, fekete maradékot 12 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen
Uromatografáljuk. Az eluálást 1 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük, és összesen 48, egyenként 3 ml térfogatú frakciót veszünk. Ezután az eluálást 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal folytatjuk, és 5 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. Az 55-72. frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és az igy kapott 153 mg sötétbarna, szilárd maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. így 94 mg (56 %) hozammal halványszürke, szilárd termékként nyerjük a C. lépés cim szerinti vegyületét, azaz a 185. számú vegyületet, op.: 228,5-229,5 °C.
186. példa 7-(2-Fenil-etil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (186. vegyület) előállítása mg (0,261 mmol) 7-(2-fenil-etinil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ont 90 ml 8:1 arányú metanol/aceton elegyben oldunk, Parr-féle hidrogénező készülékbe helyezzük, és 18 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után 138 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort celitrétegen szűrve eltávolítjuk, és a szürőkalácsot metanollal alaposan átmossuk. A szürlet vákuumban való bepárlásával sárga, olajszerü maradékot kapunk, amelyet hexánból átkristályositva 70 mg (77 %) drappszinü, szilárd, cim szerinti vegyületet nyerünk, op.: 162-163 °C.
A 185. példában leirt eljárást követve, kiinduló anyagként a megfelelő 2'-hidroxi-acetofenon-származék alkalmazásával állítottuk elő az alábbi evzgyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot).
187. : 8-(2-fenil-etinil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-
-on, 196-197 °C,
188. : 8-(2-fenil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
110-112 °C,
189. : 2-(4-morfolinil)-8-/2-(3-trifluor-metil-f enil)-etinil_7-
-4H-l-benzopirán-4-on, 157,5-158,5 °C,
190. : 2-(4-morfolinil)-8-Z2-(trifluor-metil-fenil)-etil7-4H-l-
-benzopirán-4-on, 130-131 °C,
192. : 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(l-naftil)-etil7-4H-l-benzo- pirán-4-on, 188,5-189,5 °C, és
193. : 7-fenil-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
194,5-195 °C.
A G) reakcióvázlattal kapcsolatosak az alábbi példák:
194. példa
A. lépés: 4'-Acetoxi-2'-hidroxi-3'-jód-propiofenon előállítása 55,6 g (0,2 mól) 2',4'-dihidroxi-3'-jód-acetofenont
600 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 27,8 ml (0,2 mól) TEA-t adunk hozzá, 0 °C-ra hűtjük, és 16,35 ml (0,23 mól) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, és további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 5%-os sósavoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítva 48,39 g hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét.
B. lépés: 7-Acetoxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on (194. vegyület) előállítása
48,4 g (0,15 mól) 4'-acetoxi-2'-hidroxi-3'-jód-propiofenon 750 ml éterrel készült szuszpenziójához 27,9 ml (0,22 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk, a reakcióelegyet másnapig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szilárd terméket éterrel alaposan átmossuk. így 47,0 g bór-difluorid komplexet kapunk, amelyet 400 ml diklór-etánban (diklór-metilén)-morfolínium-kloriddal 70 °C hőmérsékleten 5 órán át, majd 50 °C-on 16 órán át melegítve reagáltatunk. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a szilárd terméket szűrjük, és éterrel alaposan átmossuk. Az így kapott 45 g szilárd anyagot 400 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, 40 ml vizet adunk hozzá, a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 °C-on 2 órán át, végül 60 °C-on 30 percig melegítjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével felvesszük, a vizes fázist metin lén-kloriddal kétszer extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítve vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldatból az oldószer lepárlása után kapott maradékot metanolból átkristályosítva 20,8 g (39%) hozammal kapjuk a B. lépés cím szerinti vegyületet (kromonszármazékot). Az anyalúgok további 5,8 g nyers terméket tartalmaznak, amelynek átkristályosításával további 0,7 g anyaghoz jutunk, op.: 201,5-202,5 °C.
C. lépés: 8-Etil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil>4H-l-benzopirán-4-on előállítása
2,07 g (5,0 mmol) 7-acetoxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on 20 ml DMF-val készült oldatához 0,64 g (15 mmol) lítium-kloridot, 1,04 ml (5,25 mmol) ón(IV)-tetraetilt és 70 mg (0,10 mmol) bisz(trifenil-fosztin)-palládium-dikloridot adunk, a reakcióelegyet 40 percig 100 °C-on melegítjük, majd félig telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist félig telített
ΤΫ 5/
- 79 nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott maradékot 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével felvesszük, 0,63 g (15 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist 6,1 pH-ra savanyítjuk 5%-os sósavoldattal, a kapott szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,98 (71%) hozammal jutunk a C. lépés cím szerinti termékéhez.
D. lépés:
8-Etil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on (195. vegyület) előállítása
0,176 g (0,64 mmol) 8-etil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ont 4 ml DMF-ban 0,105 g 60%-os nátrium-hidriddel (2,6 mmol) 60 °C-on 20 percig melegítünk, majd 0,321 g (1,76 mmol) 3-(klór-metil)-piridin hidrokloridot adunk hozzá, és 60 °C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 2 N nátronlúgoldat és jég keverékébe öntjük, a szilárd csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd éterrel alaposan átmossuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,156 g hozammal kapjuk a D. lépés cím szerinti termékét, azaz a 195. vegyületet, op.: 178-179 °C.
A 194. példában, lei rt általános eljárást követve, kiinduló anyagként a megfelelő 2'-hidroxi-acetofenon-származék alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket (a vegyületek előtti szám jelenti a vegyület sorszámát, a vegyület kémiai neve után tüntettük fel az olvadáspontot):
196. : 7-(benzil-oxi)-8-etil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopi- rán-4-on, 153-154,5 °C,
197. : 7-(benzil-oxi)-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
-4-οπ, 155-157 °C,
198. : 8-Etil-2-(4-morfolinil)-7-Z2-(l-piperidil)-etoxi_7-4H-
-l-benzopirán-4-on, 151-152 °C,
199. : 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, 214-215 °C és
200. : 7-hidroxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
224-225 °C.
A H) reakcióvázlattal kapcsolatos az alábbi példa:
201. példa
A. lépés:
7-Hidroxi-8-metil-2-(l-piperidil)-4H-l-benzopirán-4-on (201. vegyület) előállítása
1,00 g (2,86 mmol) 31. vegyülethez (benzil-éter-származék) ml etil-acetátban 225 mg palládiumfeketét adunk, és a keveréket Parr-féle hidrogénező készülékben, 2400 kPa hidrogénnyomáson 2 napig hidrogénezzük, majd a katalizátort zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a kiszűrt anyagot etil-acetáttal és metanollal mossuk. A szűrletből az oldószert lepárolva 0,99 g nyers termékhez jutunk, amelyet 60 g szllikagélen flash kromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 10¾ metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva 0,83 g terméket kapunk, majd ezt metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva és 4 °C-ra hűtve 0,65 g (88¾) hozammal fehér, kristályos alakban kapjuk az A. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 278-284 °C.
B. lépés: 2-(l-Piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-οπ (202. vegyület) előállítása
130 mg (0,5 mmol) 170. fenolszármazék, 161 mg (1,0 mmol) 3-(klór-metil)-piridin hidroklorid, 277 mg (2,0 mmol) kálium-karbonát és 5 ml DMF keverékét 90 °C hőmérsékleten 7 napig keverjük, majd bepároljuk, és a maradékhoz kloroformot adunk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd a lepárlási maradékot 15 g szillkagélen flash kromatográfiának vetjük alá. Az eluálást 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük, és 6 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 37-52. frakciókból 18 mg (10%) hozammal kapjuk a B. lépés cím szerinti vegyületét, azaz a 202. vegyületet, op.: 144-148 °C.
Az I) reakcióvázlattal kapcsolatos az alábbi példa: 203. példa 7-(Benzil-oxi)-8-metil-2-(metil-tio-metil)-4H-l-benzopirán-4-on (203. vegyület) előállítása
A. lépés:
Lánggal szárított 2 literes háromnyakú, adagolótölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikban nitrogéngáz alatt 23,2 g (0,48 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót háromszor mosunk hexánnal, és 195 ml THF-ban oldva 25 g (97,6 mmol) 2-hidroxi-acetofenon és 130,4 g (123 ml, 0,9 mól) °C-(tio-metil)-ecetsav-etil-észter 164 ml THF-val készült oldatát lassan a nátrium-hidrid szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reagens körülbelül felének a hozzáadása után a reakcióelegyet hevítőpisztollyal melegítjük, amíg az elegy önmagától forrni nem kezd. Ekkor lassú ütemben adjuk hozzá a reagens oldat maradékát keverés közben. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten, majd 100 percig visszafolyató hűtő alatt forralva melegítjük, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot etilén-kloridot és 2 N sósavoldatot tartalmazó választótölcsérbe visszük át, és körülbelül 10 percig rázzuk, majd kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk a szerves fázist. Bepárlás után nyers /X-diketont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
- 82 A y4-diketon és 250 ml 6 N sósavoldat kétfázisú keverékét szobahőmérsékleten másnapig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott 127,13 g nyers terméket 700 g szilikagélen flash kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként 30-50% etil-acetátot tartalmazó hexános elegyeket alkalmazva 122 g keveréket kapunk, amely a kiinduló anyagként alkalmazott acetofenonszármazékot, (tio-metil)-ecetsav-észtert, némi β-diketont és 4,94 g (15%) mennyiségben az A. lépés cím szerinti vegyületét (203. vegyület) tartalmazza. Elemzés céljára ennek egy mintáját éter és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos alakban kapjuk az A. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 110-114 °C.
B. lépés:
7-(Benzil-oxi)-2-(jód-metil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on előállítása
4,0 g (12,3 mmol) fentebb kapott 203. vegyület, 12,5 ml metil-jodid és 8 ml metilén-klorid keverékét 3 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, ésé a sárga csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 100 g szilikagélen flash kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 40% etil-acetát és 60% hexánt tartalmazó eleggyel végezve 1,48 g (30%) hozammal kapjuk a B. lépés cím szerinti termékét, amelynek egy mintáját elemezés céljára metilén-klorid, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, kristályos állapotban jutunk a B. lépés cím szerinti vegyületéhez, op. : 144-147 °C.
C. lépés:
7-(Benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on (204. vegyület) előállítása j Τ’ ' I b
- 83 1,0 g (2,5 mmol) 7-(benzil-oxi)-2-(jód-metil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on, 0,25 ml (2,5 mmol) TEA és 12 ml kloroform elegyéhez keverés közben 0,21 g (2,5 mmol) morfolint adagolunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen flash kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként kezdetben 50% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, mamd az etil-acetát mennyiségét fokozatosan 100%-ra növeljük, és 45 ml-es frakciókat veszünk. így 0,72 g =79%) terméket kapunk, amelyet éterből átkristályosítva fehér, szilárd alakban kapjuk a C. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 130-133 °C.
D. lépés:
7-Hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on (205. vegyület) előállítása
0,65 g (1,78 mmol) 204. vegyület (benzil-éter-származék) ml etil-acetáttal készült oldatához 140 mg palládiumfeketét adunk, és a keveréket Parr-készülékben 2400 kPa hidrogénnyomáson 23 órán át rázatva hidrogénezzük. Ekkor a katalizátort zsugorított üvegszűrőn szűrjük és etil-acetáttal, valamint metanollal mossuk. A szűrletből az oldószert lepárolva 0,49 g nyers terméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélen flash kromatográfiának vetünk alá. Eluálószerként 4% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, és 50 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 6-7. frakcióból 35 mg (5%) kiinduló anyagot nyerünk vissza? a 11-16. frakcióból 0,33 g (68%) hozammal kapjuk a D. lépés cím szerinti termékét. Ennek mintáját elemzés céljára etil-acetát, éter és hexán elegyéből átkristályosítva, 4 °C-ra hűtéssel fehér, kristályos anyagot kapunk, op.: 144-146 °C.
- 84 Ε. lépés:
7- Z’(l-Ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on (206. vegyület) előállítása
100 mg (0,36 mmol) 205. vegyület, 146 mg (0,73 mmol) 1-ciklohexil-5-(4-klór-metil)-tetrazol Zennek előállítását lásd például: Chem. Pharm. Bull. 31 , 1151 (1983)_7 és 201 mg (1,45 mmol) kálium-karbonát 3 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 17 órán át 60 °C-on keverjük, utána bepároljuk, és a maradékhoz kloroformot adunk. A szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen flash kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, és 15 ml térfogatú frakciókat veszünk. Az 5-6. frakciókból 134 mg (85%) hozammal fehér, kristályos alakban nyerjük az E. lépés cím szerinti vegyületét, op.: 193-195 °C.
F. lépés:
8- Metil-2-(4-morfolinil-metil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on (207. vegyület)előállítása mg (0,18 mmol) 205. vegyület, 58 mg (0,36 mmol)
3-(klór-meti1)-piridin hidroklorid és 100 mg (0,72 mmol) kálium-karbonát 2 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 60 °C hőmérsékleten 2 napig keverjük, utána a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz kloroformot adunk. A szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen flash kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk, és 10 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 17-25. frakciókból 45 mg (68%) hozammal fehér, kristályos alakban kapjuk az F. lépés cím szerinti vegyületét, amely éterből átkristályosítva 105-108 °C-on olvad.

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol az (I) képletben
    X jelentése CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NH2 csoportot) vagy halogénatomot jelent;
    Y jelentése: - ()ηΝΚ^ιο általános képletű csoport, amelyben és R1q azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R^g közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport;
    (d) -(Ch^^fenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -002(1-4 szénatomos alkil)—csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált;
    (e) -(Ch^H-piridil-csoport; vagy (f) R^ és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot is alkothatnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben sgy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    - 86 (dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -Ch^OH vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált l-pirrolidin-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(CH2)qOH, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3 csoporttal vagy fenllcsoporttal szubsztituált 1-piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;
    (ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-, 4-(3-6 szénatomos cikloalkil)-l-piperazin-csoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, -CH20H, -C02H, -C02CH3 vagy -C02CH2CH3 csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-,
    1,2,3,4-tetrahidroizokinolinvagy imidazolcsoport;
    és vagy különbözők, és jelentésük:
    r 5,
    Rg, Ry és Rg azonosak hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; “(CH2)n
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -0(^(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-ÍCh^^-piridin-, -0(0^)^(0)-(01^^-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CV^-piridin-,
    -0(0^^0(0)-11(^) (Ch^H-piridin-csoport; -O-ÍCh^^-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-( Cl·^ )n-pi r azin-csoport; -0-(0^^-naftil-, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n-naftil-, -0-(01^^0(0)0-(0^^-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(01^)^-01-1,
    -(ch2)q0C(0)r9,
    -(CH2) OC(O)-NR9R10 általános képletű csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il_7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; Ζϊ-fenil-lH-tetrazol-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil vagy -CO2Q-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; ZI-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7-(l-4 szénato mos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelen tése metil- vagy karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom és R' jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    -CH2SH, _CH2SCHj képletű csoport; imidazolil-metilén-, indolil-metilén-csoport; CH-jCH(OH)-, -Ch^OH képletű csoport; adott esetben védett formában lévő
    ΟΟΟ
    H2NC(NH)NH(CH2)képletú csoport;
    azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a -(CH2)n~ -morfolinil-csoporttól eltérő, akkor az R^, R^, R^ és Rg közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-, NH2“ és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4-morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    7.8- bisz-(3-trifluor-metil)-fenil-metoxi-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-ontól, N-ciklohexil-2-^/'8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxi|-N-fenil-acetamidtól,
  2. 2- ^/8-metil-2 -(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1-benzopirán-7-il_7-oxi|-N-fenil-acetamidtól,
    6-/”(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7~2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    2-|/8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ilj-oxi}-N-(l-fenil-etil)-acetamidtól eltérő;
    valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtértől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, és
    2-(dimeti1-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;
    R^9 jelentése: 1-5 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
    Ή 31
    -fenil-csoport, ahol fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -00^(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(Ch^^-naítil-, -(CH2)n-piridil-, (CH2)pNR9R^g általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal·, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(1-4 szénatomos alkil)- csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O-(CH2)pNR^R^Q általános képletű csoport; -0-CH2-CH(0CH3)2 csoport; -O-(CH2)pOR|3 általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-fenilcsoport - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint R^5 jelentése -(CH2)n~l-piridil- vagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport is lehet; -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNR9R10, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR^R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -07(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R10, -NR9R1Q, -N(R9) (CH2)nC(0)-(CH2)nR10, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR1Q, -N(R9)(CH2)nC(O)-(CH2)n-NR9R1Q általános képletű csoport; -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsopprt adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    - 90 hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó -(CH2)n~fenil-csoport; -(CH2)n-l-piridin-
    n vagy -(CH2)p-l-piperidin-csoport; értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; P értéke 2, 3, 4 vagy 5; q értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 -, valamint azok gyógyászati szempontból
    rátjai.
    elfogadható sói és hid-
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése olyan -(CH2)nNR^R^g általános képletű csoport, ahol R^ és R^g, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amincsoportot is alkothatnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 széniatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, -CH20H vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(CH^^OH, -C02H, -C02CH3, -C02CH3, -C02CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal - amelyben a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-,
    - 91 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet - 1-piperidincsoport; és (ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil-l-piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy 4-piridil-l-piperazin-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, -Ct^OH, -CO2H, -CC^CHj vagy -CC^Ch^CH^ csoporttal szubsztituálva lehet.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy V jelentése -(Ch^^N-R^Rig általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1, és R^ valamint R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-morfolinil-csoportot is alkothatnak .
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 0.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,
    R5, R^, Ry és Rg közül legalább egyiknek -(Ch^p-f enil-csoport, ahol a fenilrész adott hogy a jelentése:
    esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -CC^Q-A szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)n-naftil-, -(Ch^n-piridil-, -(Ch^q-NR^Rig általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két
    4 3 ί Ο vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -O-CH2-CH=CH2 képletű csoport; -C^C-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidin)-, 0-(CH2)p-NR^Rjθ általános képletű csoport; -0-CH2CH(0CH3)2 képletű csoport; -0-(CH2)p0R15 általános képletű csoport; -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNR9R1Q, -(CH2 )nC(0)-(CH2)nNR9R1Q, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)n-NR9R1Q, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R^g általános képletű csoport; -NR^^ általános képletű csoport; -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR|Q, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10, N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)n-NR9R10 általános képletű csoport; -0-(CH2)n~feni1 általános képletű csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)n-C(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-N(R9)(CH2)n-piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH )C(0)0-(CH2)-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; -(CH2)p0H, -(CH2)p0C(0)R9, -(CH2)p0C(0)-NR9R^Q általános képletű csoport; (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il_7-(1-4 szénatomos alkoxi)- csoport; (1-fenil-lH-tetrazol-l-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    - 93 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; valamint (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi )-csoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
  8. 8. A 2., 3., 4. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hsogy R^, Rg, Ry és Rg jelentése:
    (i) R^, Rg, Ry és Rg jelentése hidrogénatom; vagy (ii) R^, Rg és Rg hidrogénatomot jelent, és Ry jelentése: -0-(CH2) -fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-meti1-csoporttal szubsztituálva lehet; -CsC-feni1-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy (iii) R^ és Rg hidrogénatomot jelent; Rg jelentése hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és Ry jelentése: -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n~piridilcsoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztitu-
    - 94 alva lehet; -0-(CH2)n-naftil- vagy _(CH2) -f enil-csoport, ahol a fenilrész adott esetbeáegy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet;
    -(CF^p-piridil-csoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)p(1-piperidil)-, -(CH2) (1-pirrolidinil)- vagy Z71-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)_7-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; vagy (iv) Rg, Rg és Rg hidrogénatomot jelent, és R^ jelentése -NH-C(0)-0-CH2-fenil-csoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti
    1. vegyület: 6-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    2. vegyület: 2-(4-morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on,
    3. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    4. vegyület: 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    5. vegyület: 8-klór-2-(4-morfolinil-4H-l-benzopirán-4-on,
    6. vegyület: 6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7. vegyület: 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8. vegyület: 6-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    9. vegyület: 7-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
  10. 10. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
  11. 11. vegyület: 6-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
  12. 12. vegyület: 7-metoxi-2-(4-morfolini1)-4H-1-benzopirán-4-on,
  13. 13. vegyület: 6-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
  14. 14. vegyület: 8-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-2-benzopirán-4-on,
  15. 15. vegyület: Cl-(4-morf olinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-i 1_7-(ί, 1 -
    - dimetil-etil)-karbamát,
    vegyület: 6-(3-amino-karbonil-piridil)-2-(4-morfolinil)-4H- -l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-6-nitro-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 6-Z(benzil-oxi) -karboniL7-amino-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3-amino-3-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3-bróm-3-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, vegyület: 5-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7,8-dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-/4-(2-piridil)-l-piperazinil/- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(l-piperazinil)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-meti1-2-(1-pirrolidinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi) -8-metil-2-(1-piperidil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-metil-l-piperazinil)-4H- -l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-8-metil- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-/4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazini17- -8-metil-4H-l-benzopirán-4-on hidroklorid, vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-Z4-(difenil-metil)-l-piperazinil7- -8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    . vegyület:
    ÍT / í Os
    -967-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperidil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    7-(benzil-oxi)-2-(4-fenil-l-piperazinil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    7-(benzil-oxi)-2-(4-hidroxi-l-piperidil)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    6- hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7- hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    5-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8- hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8-metil-7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, |/8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxij-ecetsav-lítiumsó, ^Z8-metil-2-(4-morfolinil)-4-hidroxi-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxi]’-ecetsav-metil-észter,
    7- /”(4-metoxi-fenil)-me toxi_7-8-metil-2-( 4-morfolinil )-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    8- nietil-7-/’(4-metil-fenil)-metoxi_7-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    7-A 4-klór-fenil)- metox i_7-8-metil-2-( 4-morfolinil )-4H-l-benzopirán-4-on,
    7- A(4,5-diklór-fenil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfo- linil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8- metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-
    -l-benzopirán-4-on,
    7-Afenil-karbonil)-oxi_7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    -97- vegyület: 8-metil-7-Z2-(4-metil-l-piperazinil)-etil7-oxi-2- -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: jZ4-(l,l-dimetil-etil)-fenil_7-metoxij-8-metil-2- -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-^/4-(benzil-oxi)-feniL7-metoxi}-4H-l-benzopirán- -4-on, vegyület: 8-metil-7-Z(3-metoxi-feni l)-metox i_7-2-( 4-morfol inil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/(4-nitro-fenil)-nietox:t7- -4H-2-benzopirán-4-on, vegyület: 7-Z(2-fenil-etil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-7-Z’(2-metoxi-fenil)-metoxV-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-Z(4-etoxi-fenil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-(4-etoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolini1)-8-(4-nitro-benzil-oxi)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, vegyület: 8-(2-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, vegyület: 8-(2-fenil-etoxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 8-(4-benzil-oxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on, vegyület: 8-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    1 «
    vegyület: - 98 - 8-(4-terc-butil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 8-(3-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 8-(3,4-diklór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 8-(4-metil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 8-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 2-(4-morfolinil)-8-(2-naftil-metoxi)-4HFl-benzo- vegyület: pirán-4-on, 2-(4-morfolinil)-8-(l-naftil-metoxi)-4H-l-benzo- vegyület: pirán-4-οπ, 8-metil-2-(4-morfolini1)-7-(2-naftil-mefoxi)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 8-meti1-2-(4-morfolinil)-7-(1-naftil-metoxi)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 2-(dimetil-amino)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(dimetil-amino)-7-(benzil-oxi)-8-metil-4H-l- vegyület: -benzopirán-4-on, Z*8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán- -7-ilJ7-(morfolin-4-karboxilát), vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán- vegyület: -4-on, 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-oxo-2-fenil-etoxi)- vegyület: -4H-l-benzopirán-4-on, 7-(benzil-oxi)-6-klór-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on,
    vegyület: ( 4-morf olinil) -4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il_7104.
    '17
    - 99 -oxi}-ecetsav-metil-észter,
    105. vegyület: 4-|/Z8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxi/-metilJ-benzoesav-metil-észter, 106. vegyület: 4- £//2- (4-morf olinil) - 4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il7~ -oxi7-metilj-benzoesav-metil-észter, 107. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-£/3-(trif1uor-metil)-fenil7-metoxiJ-4H-l-benzopirán-4-on, 108. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8 - £/3-( trif luor-metil )-fenil_7-metoxi}-4H-l-benzopirán-4-on, 109. vegyület: 7-(ciklohexil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, 110. vegyület: θ-meti1-2-(4-morfolini1)-7-(2-propenil-oxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, 111. vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4H-l-benzo- pi rán-4-on, 112. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi) - -4H-l-benzopirán-4-on, 113. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolini1)-7-(4-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, 115. vegyület: 7-(2-kinoxalinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, 116. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(pirazinil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, 117 . vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, 118. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi) - -4H-l-benzopirán-4-on-N-oxid, 119. vegyület: 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on,
    100
    120. vegyület: 3,3-dimetil-l-l/B-meti1-2-(4-morfolini1)-4-oxo-4H-l-benzopirán-4-il_7-oxiJ-bután-2-on, 121. vegyület: 1-|Z8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxi J-propán-2-on, 122. vegyület: 1-jZ8-metil-2-(4-morfölinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxi}-bután-2-on, 123. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-Á2-oxo-2-(2-naftil)- -etoxiJ7-4H-l-benzopirán-4-on, 125. vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi) - 4H-1- -benzopirán-4-on, 126. vegyület: 2-(4-morfolini1)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 127. vegyület: 2-(4-morfolini1)-8-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, 128. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 129. vegyület: 7-(2-kinolinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, 130. vegyület: 7,8-di(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pi rán-4-on, 131. vegyület: 7,8-di(acetil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 132. vegyület: 7,8-dihidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 133. vegyület: 8-(benzil-oxi)-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, 135. vegyület: 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-7-(3-trifluor-metil)- -benzil-oxi-4H-l-benzopirán-4-on, 136 . vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-8-(3-trifluor-metil)-
    -benzil-oxi-4H-l-benzopirán-4-on,
    33 3 ί 8
    101
    vegyület: 7-/3-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-propoxi_7-8- -metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-/3-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-propoxi7- -2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-Z( l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il )-metoxi7~8-metil- -2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-Z~(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il) -metoxi7-2- -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-/3 1-f enil-lH-tetrazol-5-il)-ox 1.7-2-( 4-morfolinil )- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: N-ciklohexil-2-^/2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzo- pirán-8-il_7-oxij-acetamid, vegyület: N-(l,l-dimetil-etil)-2-^/2-(4-morfolinil)-4-oxo- -4H-l-benzopirán-8-il7-oxi}-acetamid, vegyület: 2- (4-morf olinil) - 4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il7}_ -N-fenil-acetamid, vegyület: 2- jZ~2-(4-morf olinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-i 1/-oxi}-N-(l-fenil-etil)-acetamid, vegyület: N-£/78-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-iV_oxi7-acetilJ-fenil-alanin-etil-észter, vegyület: 7-/’(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi7-8-metil-2-(4- -morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-^Z8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzo- pirán-7-il7-oxi}-N-(3-piridil)-acetamid, vegyület: N-^//8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxi7-acetil j-f enil-alanin, vegyület: 7-(2,2-dimetoxi-etoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-propenil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(l-propenil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    Π-3 I y
    - 102 - vegyület: 8-formil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-(fenil-amino)-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on, vegyület: 8 - 2 E) - f e n i 1/-e t e n i 1 - 2 - (4 - mo r f ο 1 i π i 1) - 4 Η -1- -benzopirán-4-on, vegyület: 8-(hidroxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 8-metil-7-/( l-metil-3-piperidil)-metoxi_7-2-(4- -morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(l-piperidil)-etil7“ -oxi-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(1-pirrolidinil)- -etoxl7-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-meti1-2-(4-morfolinil)-7-/2-(4-morfolinil)-etoxi/- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/3-(l-piperidil)- -propil-oxi_7-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(dietil-amino)-etoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil )- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(etil-fenil-amino)-etoxl7-8-meti1-2-(4-mor- folinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(diizopropil-amino)-etoxi7-8-metil-2-(4-mor- folinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-hidroxi-8-meti1-2-(1-piperidil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(1-piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-Ó2-(4-benzil-l-piperazinil)-etoxiJ'-8-metil-2- -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-acetoxi-3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    - 103 - vegyület: 3,8-dimetil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimeti1-2-(4-morfolinil)-7-(1-naftil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-7-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfo- linil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(2-fenil-etoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-7-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-Z3-(trifluor-metil)- -benzil-oxi7-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-7-Z(metoxi-karbonil)-metoxi7-2-(4-mQr- folinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-hidroxi-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-(benzil-oxi)-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 3-metil-2-(4-morfolini1)-8-/3-(trifluor-metil)- -benzil-oxl7-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(2-fenil-etinil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on, vegyület: 7-(2-fenil-etil)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-(2-fenil-etinil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    ;í 'fi ( ϊ
    - 104 -
    188. vegyület: 8-(2-fenil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    189. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-/2-(3-trifluor-meti1-fenil)-
    -etiniX7-4H-l-benzopirán-4-on,
    190. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-/2-(trifluor-metil-fenil)-
    -etih7-4H-l-benzopirán-4-on,
    192. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(l-naftil)-etil7-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    193. vegyület: 7-fenil-8-meti1-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    194. vegyület: 7-acetoxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    195. vegyület: B-etil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    196. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-eti1-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    197. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    198. vegyület: 8-etil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(1-piperidil)-etoxi7-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    199. vegyület: 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-
    -benzopirán-4-on,
    200. vegyület: 7-hidroxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    202. vegyület: 2-(1-piperidil)-7-(3-piridi1-metoxi)-8-meti1-4H-l-benzopirán-4-on,
    204. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-meti1-2-(4-morfolini1-meti1)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    205. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    - 105 -
    206. vegyület: 7-Z(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7-8-metil-
    -2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    207. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-7-(3-piridil-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai.
    10. Az 1. igénypont szerinti
    2. vegyület: 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    3. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    19. vegyület: 6-^/(benzil-oxi)-karbonilJ7-3mino}'-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    51. vegyület: 8-meti1-2-(4-morfolini1)-7-(2-piridi1-metoxi) -4H-l-benzopirán-4-on,
    72. vegyület: 8-(4-metoxi-benzi1-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopirán-4-on,
    76. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(1-nafti1-metoxi ) -4H-l-benzopirán-4-on,
    112. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolini1)-7-(3-piridil-metoxi ) -4H-l-benzopirán-4-on,
    139. vegyület: 7-/71-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    163. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-Z2-(l-piperidil)-etoxi7-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    164. vegyület: 8-metil-2-(4-morfólinil)-7-Z.2-(1-pirrolidini 1)-
    -etoxi_7-4H-l-benzopirán-4-on,
    171. vegyület: 8-metil-2-(l-piperidil)-7-(3-piridinil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai.
    106
    11. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol az (I) képletben
    X jelentése N vagy CZ általános képletű csoport, amelyben
    Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NH2 csoportot) vagy halogénatomot jelent;
    ha X jelentése CZ általános képletű csoport, akkor
    Y jelentése: _^CH2)nNRgR^g általános képletű csoport, amelyben R^ és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom azzal a megkötéssel, hogy R^ és R^g közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)nfenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált; (e) -(CH2)n-piridil-csoport; vagy (f) R^ és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot is alkothatnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -CI^OH vagy trifluor-metil/7 3 ί
    - 107 -csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(Ch^qOH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH-J csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;
    (ff) egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH-5 vagy -CC^Ch^CH} képletű csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; és
    R^, Rg, R^ és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(Ct^^-f enil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -002(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy
    108 halogénatommal szubsztituálva lehet; -(Ch^)n~naftil-, -(Ch/^-piridil-, -(CE^qNR^Rig általános képletű csoport;
    -CH = CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH = CH-CH3, -0-CH2-CH = CH2 csoport, -C^C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -0-(CH2)pNR9R^g általános képletű csoport; -0-CH2CH(0CH3)2 csoport; -0-(CH2)p0R^9 általános képletű csoport, amelyben R^5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-fenilcsoport - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint R^ jelentése -(CH2)n-l-piridil- vagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport is lehet: -(CH2 ) RC(0 )-(CH2)nR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNR9R10, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9 , -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R10, -NR9R1Q, -N (R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR1Q, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10, -N(R9)(CH2)nC(O)-(CH2)n-NR9R^g általános képletű csoport; -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet;
    j /3 I 3
    - 109 -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-N(R9) (CH^-piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, 0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n -naftil-, -0-(CH2)n-C(0)0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2) -OH, (CH2)q0C<0)R9, -(CH2)q0C(0)-NRgR^ általános képletű csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi )-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; (1-fenil-lH-tetrazol-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7 -(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, és R' jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)nC02H, -CH2SH, -CH.SCH, képletű csoport; imidazolil-metilén-, indolil-metilén-csoport; CH-jCH(OH)-, -CH20H képletű csoport; adott esetben védett formában lévő H^ÍCH^^vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)3képletű csoport;
    azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a -(CH2)n- 110 -morfolinil-csoporttol eltérő, akkor az Rg, Rg, R? és Rg közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-, NH2~ és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4-morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    7.8- bisz-(3-trifluor-metil)-fenil-metoxi-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-ontól, N-ciklohexil-2-^/8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxiJ-N-fenil-acetamidtól,
    2-|Z8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-N-fenil-acetamidtól,
    6-Z.(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metox i_7-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    2-|/8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxi^-N-(l-fenil-etil)-acetamidtól eltérő;
    valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, és
    2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;
    ha X jelentése N, akkor
    Y jelentése: -NRgR^g általános képletű csoport, amelyben
    Rg és R|g azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Rg és R^g közül legalább
    - 111 az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; (d) ~(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02Cl-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (e) -(CH2)n -piridil-csoport, vagy (f) R^ és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amincsoportot is alkothatnak, amely lehet: (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -CH20H vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidiπ-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-(CH2)q0H,
    -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 csoporttal vagy fenilcsoporttal
    - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet szubsztituált l-piperidin-csoport;
    - 112 (ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil-l-piperazin-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -Ch^OH, -CO2H, -CO2CH3 vagy -C02CH2CH3 csoporttal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-1, 2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport vagy tiazolidincsoport; és R^, R^, Ry és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)n~fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)n-naftil-, ~%Η2)η-piridil-, -(CH2)qNR9R|g általános képletű csoport; -CH-CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -CEC-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet
    -0(CH2) (N-metil-3-piperidil)-0-(CH2)pNR9R10 általános képletű csoport;
    03 f 3
    - 113 -0-CH2CH(0CH^)2 csoport; -O-CCH^OR^ általános képletü csoport, -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(O)O-(CH2)pR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNR9R1Q, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R1Q általános képletú csoport; nitrocsoport; -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R1Q, -NR9R1Q, -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR1Q, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10, -N(R9)(CH2)nC(O)-(CH2)n-NR9R^g általános képletú csoport; -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-N(R9)(CH2)n -piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n~kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2)p-0H, - ( CH2) p0C (0 ) R9 , - ( CH2 ) p0C ( 0 )-NR^^ általános képletú csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; (1-fenil-lH-tetrazol-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-feni1-eti1)-1H-tetrazol-5-i1/-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R^9 jelentése: 1-5 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
    - 114 hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C0z(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó -(Ct^^-f enil-csoport; -(C^^-l-piridin- vagy -(CH?) -1-piperidin-csoport;
    P
    n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; P értéke 2, 3, 4 vagy 5; q értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak és hidrát-
    jainak a használata az ateroszklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
    12. A 11. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy Y jelentése olyan -(Ch^)általános képletű csoport, amelyben R^ és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telítetlen vagy telített heterociklusos amincsoportot alkotnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, -Ch^OH vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ~(CH„) OH, -C^H, -C^CH^, -C^C^CHj csoporttal vagy fenilcsoporttal
    - amelyben a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy
    115 három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet l-piperidincsoport; és (ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil-l-piperazin-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy 4-piridil-l-piperazin-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, -CH20H, -C02H, -CC^CHj vagy -CC^Ch^CH-j csoporttal szubsztituálva lehet.
    13. A 12. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy X jelentése CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
    14. A 12. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy X jelentése N (nitrogénatom).
    15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy R^, Rg, Ry és Rg jelentése:
    (i) R5, Rg, Ry és Rg jelentése hidrogénatom; vagy (ii) R^, R^ és Rg hidrogénatomot jelent, és Ry jelentése: -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -CEC-fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy -(CH?)n~feni 1-csoport, ah°l a fenilrész adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos
    ΙΤ3 íö
    116 alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; vagy (iii) R^ és Rg hidrogénatomot jelent; Rg jelentése: hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R^ jelentése: -0-(CH2)n~feni1-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridilcsoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet;
    -0-(CH2)n~naftil-, vagy -(CH2) -fenil-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet
    -(CH2)p-piridil-csoport, ahol a piridilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; -(CH2)p(l-piperidil)-, -(CH2)p(l-pirrolidinil)vagy Z(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5il)_/-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; vagy (iv) R^, R-j és Rg hidrogénatomot jelent, és Rg jelentése -NH-C(0)-0-CH2-fenil-csoport.
  16. 16. a 11. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vegyület az
    1. vegyület: 6-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    2. vegyület: 2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    3 . vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-οη, vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület:
    vegyület:
    vegyület: vegyület:
    vegyület: vegyület: vegyület: vegyület: vegyület:
    vegyület: vegyület: vegyület: vegyület:
    - 117 -
    7- klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8- klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    6- metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7- metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8- metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    6- metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7- metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    6-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    8- (benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    Z2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il7-l,l-(dimetil-etil)-karbamát, 6-(3-amino-karbonil-piridil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    2- (4-morfolinil)-6-nitro-4H-l-benzopirán-4-on,
    6- Z(benzil-oxi)-karbonil7~amino-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    8-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    3- amino-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    3-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    3-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7- (benzil-oxi)-8-meti1-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    5-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7,8-dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    7-(benzil-oxi)-8-metil-2-Z4-(2-piridil)-l-piperazinil7-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(l-piperazinil)-4H-1-ben- 118 zopirán-4-on,
    30. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(1-pirrolidini1)-4Η-1-
    -benzopirán-4-on,
    31. vegyület: 7-(benzi1-oxi)-8-meti1-2-(1-piperidil)-4H-1-ben- zopirán-4-on,
    32. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-meti1-2-(4-meti1-1-piperazini1)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    33. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-8-
    -metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    34. vegyület: 7 -(benzi 1-oxi )-2-/4 -(2-hidroxi-etil)-1-piperazini 1.7-
    -8-metil-4H-l-benzopirán-4-onhidroklorid,
    35. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-/4-(difenil-metil)-l-piperazinil7-
    -8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    36. vegyület: 7-(benzi1-oxi)-2-(4-feni1-1-piperidi1)-8-meti 1-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    37. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-feni 1-1-piperazinil)-8-meti1-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    38. vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-hidroxi-l-piperidil)-8-metil-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    39. vegyület: 7-hidroxi-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    40. vegyület: 6-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    41. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    42. vegyület: 5-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    43. vegyület: 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    44. vegyület: 8-metil-7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    45. vegyület:^/8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ
    -ecetsav-lítiumsó,
    46. vegyület: 3/8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-hidroxi-4H-1-benzo-
    119 pirán-7-H7-oxi}-ecetsav-metil-észter,
    47. vegyület: 7-/(4-metoxi-fenil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    48. vegyület: 8-metil-7-Z(4-metil-fenil)-metoxi7-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    49. vegyület: 7-Z'(4-klór-fenil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    50. vegyület: 7-/(4,5-diklór-f enil) -metoxi.7-8-meti 1-2 - (4-morfolinil ) -
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    51. vegyület: 8-meti1-2-(4-morfölinil)-7-(2-piridi1-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    52. vegyület: 7-Z( feni1-karboni1)-oxi7-8-meti1-2-(4-morfolini1) -
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    53. vegyület: 8-meti1-7-/( 2-(4-meti1-1-piperazinil)-éti17_oxi-2-
    -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    54. vegyület: 7-^/4-(1,1-dimeti1-eti1)-fenilj-metoxi}-8-meti1-2-
    -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    55. vegyület: 7- |/4-(benzil-oxi )-f enil7-me‘toxiJ-4H-l-benzopirán-4-on ,
    56. vegyület: 8-metil-7-Z(3-metoxi-fenil)-metoxi7_2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    57. vegyület: 8-metil -2 - (4-morf olini 1) -7-Z( 4-nitro-feni 1) - metoxi/-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    58. vegyület: 7-/(2-fenil-etil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    59. vegyület: 8-metil-7-Z(2-metoxi-fenil)-metoxi7-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    60. vegyület: 7-/(4-etoxi-fenil)-metoxi7-8-metil-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    61. vegyület: 8-(4-etoxi-benzi1-oxi)-2-(4-morfolini1)-4H-1-benzopirán-4-on,
    - 120 -
    62. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(4-nitro-benzi1-oxi)-4H-1-
    -benzopirán-4-on,
    63. vegyület: 8-(2-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    64. vegyület: 8-(2-fenil-etoxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    65. vegyület: 2-(4-morfolinil)-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    66. vegyület: 8-(4-benzil-oxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-
    -benzopirán-4-on,
    67. vegyület: 8-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-
    -benzopirán-4-on,
    68. vegyület: 8-(4-terc-butil-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    69. vegyület: 8-(3-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-
    -benzopirán-4-on,
    70. vegyület: 8-(3,4-diklór-benzi1-oxi)-2-(4-morfolini1)-4H-1-
    -benzopirán-4-on,
    71. vegyület: 8-(4-metil-benzi1-oxi)-2-(4-morfolini1)-4H-1-
    -benzopirán-4-on,
    72. vegyület: 8-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-1-
    -benzopirán-4-on,
    73. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-naftil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    74. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(l-naftil-metoxi)-4H-l-
    -benzopirán-4-on,
    75. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-naftil-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    76. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(1-naftil-metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on,
    - 121 - vegyület: 2-(dimetil-amino)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(dimetil-amino)-8-metil- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 6-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 6-bróm-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 7-klór-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 6,8-bisz(l-metil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-l,3- -benzoxazin-4-on, vegyület: 6-fluor-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 6-(dimetoxi-meti 1)-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benz- oxazin-4-on, vegyület: 7-metoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 6-(4-morfolinil)-pirido/2,3-e_7-l,3-oxazin-8-on, vegyület: 8-metil-2-(l-piperidil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 8-metil-2-(l-pirrolidinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 2-(l-pirrolidinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 2-ZÍ-(4-tiomorfolinil)_7-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 2-(4-metil-l-piperazinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, vegyület: Z8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán- -7-Ϊ17-(morfolin-4-karboxilát), vegyület: 7-(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-oxo-2-fenil-etoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(benzil-oxi)~6-klór-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: {Z2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il7- -oxij-ecetsav-metil-észter, vegyület: 4-^//8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzo-
    Ί *3 í 3 - 122 - pirán^-ilÁ-oxiV-meti lj-benzoesa v-metil-észter, vegyület: 4-^/22-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il.7- -oxiZ-metilJ-benzoesav-metil-észter, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-|/3-(trifluor-metil)-fenil7-me’toxij-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-^Z3-(trifluor-metil)-fenil7- -metoxij-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(ciklohexil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-propenil-oxi )- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolini1)-7-(3-piridil-metoxi) - -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(4-piridil-metoxi )- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-(2-kinoxalinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-meti1-2-(4-morfolinil)-7-(pirazinil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on-N-oxid, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on-N-oxid, vegyület: 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 3,3-dimetil-l-jZ8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo- -4H-l-benzopirán-7-il_7-oxiJ-bután-l-on,
    - 123 -
    121. 122. vegyület: vegyület: 1-|/8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-1-benzopirán-7-il7-oxíj-propán-2-on, l-£/8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il_7-oxi£-bután-2-on, 123. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-oxo-2-(2-naftil)- -etoxV-4H-l-benzopirán-4-on, 125. vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 126. vegyület: 2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 127. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 128. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(3-piridil-metoxi)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 129. vegyület: 7-( 2-kinolinil-metoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, 130. vegyület: 7,8-di(benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-οπ, 131. vegyület: 7,8-di(acetil-oxi)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, 132. vegyület: 7,8-dihidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, 133. vegyület: 8-(benzil-oxi)-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on, 135. vegyület: 8-hidroxi-2-(4-morfolinil)-7-(3-trifluor-metil)- -benzil-oxi-4H-l-benzopirán-4-on, 136. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-8-(3-trifluor-metil)- -benzil-oxi-4H-l-benzopirán-4-on, 137. vegyület: 7-Z3-(l-ciklohexil-iH-tetrazol-5-il)-propoxi7-8-
    -metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, % t θ
    - 124 - vegyület: 8-Z73-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-propoxi_7- -2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-Z(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7-8- -metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-/(1-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7“2-(4- -morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-Al-fenil-lH-tetrazol-ő-iD-oxiJ-2-(4-morfolinil )- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: N-ciklohexil-2-^/2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzo- pirán-8-il7-oxiJ-acetamid, vegyület: N-(1,1-dimetil-etil)-2-^/2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-iX7-oxi}’-3cetamid, vegyület: 2 - /2 - (4 - m o r f ο 1 i n i 1) - 4 - ο χ o - 4 H -1 - b e π z o p i r á n - 8 - i lj£ -N-fenil-acetamid, vegyület: 2-|^2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il_7- -oxiJ-N-d-fenil-etiD-acetamid, vegyület: N-^/Z8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzo- pirán-7-il_7-oxi_7-acetil J-fenil-alanin-etil-észter, vegyület: 7-Z~(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-oxi7-8-metil-2-(4- -morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-/8-meti 1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-N-(3-piridil)-acetamid, vegyület: N-^//8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxi7-acetilj-fenil-alanin, vegyület: 7-(2,2-dimetoxi-etoxi)-8-metil-2-(4-morfolinil )- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(2-propenil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-(l-propenil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-formil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-(fenil-amino)-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-
    - 125 - -benzopirán-4-on, vegyület: 8-/( 2E)-feni17-eteni1-2-(4-morfolinil)-4H-1- -benzopirán-4-on, vegyület: 8-(hidroxi-metil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on, vegyület: 8-metil-7-/( l-metil-3-pipeΓidil)-metoxi7-2-(4- -moΓfolinil)-4H-l-benzopiΓán-4-oπs vegyület: 8-meti1-2-(4-morfolini1)-7-/2-(1-piperidil)-éti 17- -oxi-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(1-pirrolidinil)- -etoxi/-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-meti1-2-(4-morfolini1)-7-/2-(4-morfolini1)-etoxi/- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/3-(l-piperidil)-propil- -oxi7-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(dietil-amino)-etoxi_7-8-metil-2-(4-morfolinil)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(etil-fenil-amino)-etoxi7-8-metil-2-(4-morfo- linil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(diizopropil-amino)-etoxi7-8-metil-2-(4-mor- folinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-hidroxi-8-metil-2-(l-piperidil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 8-metil-2-(1-piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)- -4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-/2-(4-benzil-l-piperazinil)-etoxi7-8_metil-2- -(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on, vegyület: 7-acetoxi-3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on, vegyület: 3,8-dimetil-7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-4H-l- -benzopirán-4-on,
    /Υ >
    126
    175. vegyület: 7-(benzi1-oxi)-3,8-dimetil-2-(4-morfolini1)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    176. vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(l-naftil-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    177. vegyület: 3,8-dimetil-7-(4-metoxi-benzil-oxi)-2-(4-morfo- linil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    178. vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-(2-fenil-etoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    179. vegyület: 3,8-dimetil-7-(4-klór-benzil-oxi)-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    180. vegyület: 3,8-dimetil-2-(4-morfolinil)-7-/3-(trifluor-metil)-
    -benzil-oxi7-4H-l-benzopirán-4-on,
    181. vegyület: 3,8-dimetil-7-Z(metoxi-karbonil)-metoxi7-2-(4-mor- folinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    182. vegyület: 8-hidroxi-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    183. vegyület: 8-(benzil-oxi)-3-metil-2-(4-morfolinil)-4H-1-
    -benzopirán-4-on,
    184. vegyület: 3-meti1-2-(4-morfolini1)-8-/3-(trifluor-metil)-
    -benzil-oxi_7-4H-l-benzopirán-4-on,
    185. vegyület: 7-(2-fenil-etenil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    186. vegyület: 7-(2-fenil-etil)-8-metil-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    187. vegyület: 8-(2-fenil-etinil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-
    -benzopirán-4-on,
    188. vegyület: 8-(2-fenil-etil)-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-
    -4-on,
    189. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-/2-(3-trifluor-metil-feni1)-
    -etinil7-4H-l-benzopirán-4-on,
    127
    190. vegyület: 2-(4-morfolinil)-8-Z~2-(trifluor-metil-feni1)-etil7-4H-l-benzopirán-4-on,
    192. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil)-7-/2-(1-naftil)-etil7-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    193. vegyület: 7-fenil-8-metil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    194. vegyület: 7-acetoxi-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    195. vegyület: 8-etil-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    196. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-etil-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    197. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-jód-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzo- pirán-4-on,
    198. vegyület: 8-etil-2-(4-morfolinil)-7-Z2-( l-piperidil)-etoxi_7-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    199. vegyület: 8-jód-2-(4-morfolinil)-7-(3-piridil-metoxi)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    200. vegyület: 7-hidroxi-8-jód-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    202. vegyület: 2-(l-piperidil)-7-(3-piridil-metoxi)-8-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    204. vegyület: 7-(benzil-oxi)-8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-
    -4H-l-benzopirán-4-on,
    205. vegyület: 7-hidroxi-2-(4-morfolinil)-metil-4H-l-benzopirán-4-on,
    206. vegyület: 7-/(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7-8-
    -metil-2-(4-morfolinil-metil)-4H-l-benzopirán-4-on,
    207. vegyület: 8-metil-2-(4-morfolinil-metil)-7-(3-piridil-
    -metoxi)-4H-l-benzopirán-4-on, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sója.
  17. 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol az (I) képletben
    - 128 X jelentése N vagy CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NH2 csoportot) vagy halogénatomot jelent;
    ha X jelentése CZ általános képletű csoport, akkor
    Y jelentése: -(CH2)nNR9R^g általános képletű csoport, amelyben
    R^ és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R^g közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)nfenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -C02<l-4 szénatomos alkil) csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált; (e) -(CH2)n-piridil-csoport; vagy (f) R^ és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot is alkothatnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -CH2OH vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
    - 129 (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(CH2)gOH, -CO2H, -CC^CH-j, -CC^CI^CH-j csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;
    (ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -CH20H, -CO2H, -CC^CHj vagy -C02CH2CH} képletű csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, 1-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; és R^, R^, Ry és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metilvagy -C02(l-4 szénatomos alki1)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)n-naftil-, -(CH2)n-piridil-, -(CH2)qNR9RiQ általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogén- 130 atommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02<l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy
    -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O-(CH2)pNR9R|g általános képletű csoport; -O-CH2CH(OCH^)2 csoport; -O-(CH2)pOR^3 általános képletű csoport, amelyben R^5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n~fenilcsoport - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02<l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint R^ jelentése -(CH2)n-l-piridil- vagy -(CH2)p-l-piperidil-csoport is lehet: -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2 )nC(0)0-(CH2)pR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNR9R10, -(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -0-(CH2)nC(0)-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R10, -NR9R1Q, -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR1Q, -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10, -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)n-NR9R1Q általános képletű csoport;
    -0-(CH2) -fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)^-piridin-, -O(CH2)nC(O)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-, -O(CH2)nC(O)-N(R9)(CH2)n -piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-,
    - 131 -O-(CH2)nC(O)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH^-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NRg-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, brómvagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2)q-OH, -(CH2)q0C(0)Rg, -(CH2)q0C(0)-NRgR^g általános képletű csoport; -(1-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-ii7-(l~4 szénatomos alkoxi)-csoport; Zl-fenil-lH-tetrazQl-il_7-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; Zl-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-11/-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, és R' jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)nC02H, -CH2SH, -CH2SCH^ képletű csoport; imidazolil-metilén-, indolil-metilén-csoport;
    CH-jCH(OH)-, -CH20H képletű csoport, adott esetben védett formában lévő Η2Ν(0Η2)^- vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)-j- képletű csoport;
    azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a -(CH2)n-morfolinil-csoporttól legalább az egyiknek a atomos alkil-, nitro-, eltérő, akkor az Rg, r^ r? és közül jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szén hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport től, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-,
    NH2“ és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4-morfolinil-csoportot jelent, akkor a
    132 vegyület a
    6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    7.8- bisz-(3-trifluor-metil)-fenil-metoxi-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-ontól,
    N-ciklohexil-2-|Z”8-metil-2-(4-morfolinil)- 4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7_oxi}~N-fenil-acetamidtól,
    2-^/8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ-N-fenil-acetamidtól,
    6- Z’(l-ciklohexil- lH-tetrazol-5-il)-metoxi_7-2-( 4- morfolinil ) -4H-l-benzopirán-4-ontól,
    2-j/8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxiJ -N-(l-fenil-etil)-acetamidtól eltérő;
    valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtértől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, és
    2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;
    ha X jelentése N, akkor
    Y jelentése: -NR^R^g általános képletű csoport, amelyben R^ és R^g azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R^g közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)n~fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    133
    Ή < ί h
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -002(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (e) -(C^^-piridil-csoport, vagy (f) és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amincsoportot is alkothatnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy hálogénatommal szubsztituált 4-morfolin-csoport;
    (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -Ct^OH vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált l-pirrolidin-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(CÉL·) OH, -CO2H, -CC^CH^, -C^C^CH-j csoporttal vagy fenilcsoporttal - ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet szubsztituált 1-piperidin-csoport;
    (ff) 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport; 4-fenil-l-piperazin-csoport, ahol a fenilrész adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -C^OH, -CC^H, -CC^CH-j vagy -CC^C^CH^ cső-
    134 porttal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, l-(3-hidroxi)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; és R5, R7 és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)n~f enil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -002(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)n-naftil-, -(CH2)n-piridil-, -(CH2)qNR9R^g általános képletű csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH = CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -CEC-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -O-ÍCh^pNRgRig általános képletű csoport; -0-CH2CH(OCH^)2 csoport; -OKCt^pOR^ általános képletű csoport, -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNRgR1Q, -(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R10 általános képletű csoport; nitrocsoport; -0-(CH2)nC(0)-(CH2) Rg, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R10, -NR^g, -N(Rg)(CH2)nC(0)-(CH2)rR10 , -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR10,
    - 135 -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)n-NR9R10 általános képletű csoport; -0-(CH2)n-feníl-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-N(R9)(CH2)n-piridin-csoport; -0-(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2)n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naftil-, -O-(CH2)nC(O)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)R-naftil-, -O-(CH2)nC(O)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2) -OH, -(CH2)q0C(0)R?, -(CH2)q0C(0)-NR9R1Q általános képletű csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-iV-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-fenil-lH-tetrazol-il.7-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; Zl-(l-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7 -(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R^5 jelentése: 1-5 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó -(CH2)n-fenil-csoport -^CH2^n_1-pÍridin_ vagy
    -(CH2)p-l-piperidin-csoport;
    értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    136 vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját értéke 2, 3, 4 vagy 5;
    q értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 -, vagy hidrátját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
  18. 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak és hidrátjainak az előállítására - ahol az (I) képletben
    X jelentése CZ általános képletű csoport, amelyben Z hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot (-NH2 csoportot) vagy halogénatomot jelent;
    Y jelentése: - (CH2) nNR^R·^ általános képletű csoport, amelyben R^ és R^g azonosak vagy különbözők, és jelentésük: (a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R.^ közül legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól eltérő; (b) 1-12 szénatomos alkilcsoport; (c) adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; (d) -(CH2)nfenilcsoport, amelyben a fenilrész adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált; (e) -(CH2)n~piridil-csoport; vagy (f) R^ és R^g azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen heterociklusos amin-csoportot is alkothatnak, amely lehet:
    (aa) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén atomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztitutált 4-morfolin-csoport;
    137 (bb) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 4-tiomorfolin-csoport;
    (cc) 3-amino-l-pirrolidin-csoport;
    (dd) adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -Ch^OH vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált 1-pirrolidin-csoport;
    (ee) adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -(CH2)qOH, -C02H, -CC^CH^, -C02CH2CH^ csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-piperidincsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet;
    (ff) adott esetben egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4-fenil-l-piperazin-csoport; vagy 1-piperazin-, 4-metil-l-piperazin-csoport, vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, -CH20H, -CO2H, -CC^CHj vagy -CC^CH^H^ képletű csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 4-piridil-l-piperazin-csoport; vagy (gg) tiazolidin-, tiazolidin-4-karbonsav-, pipekolinsav-, p-piperazin-acetofenon-, 1-homopiperazin-, 1-metil-homopiperazin-, 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-, prolin-, tetrahidrofuril-amin-, l-(3-hidroxl)-pirrolidin-, nipekotamid-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy imidazolcsoport; és
    138
    R^, Rg, R^ és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; -(Ch^^-fenH-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -(CH2)n~nafti1-, -(CH2)n-piridil-, -(CH2)qNR9Rio általános képletü csoport; -CH=CH-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -0-CH2-CH=CH2 csoport; -C=C-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; -0(CH2)p(N-metil-3-piperidil)-, -0-(CH2)pNR9R^g általános képletü csoport; -0-CH2CH(OCH^)2 csoport; -0-(CH2)p0R^9 általános képletü csoport, -(CH2)nC(0)-(CH2)nR9, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pR?, -(CH2)nC(0)0-(CH2)pNR9R1Q, -(CH2)nC(O)-(CH2)nNR9Rio általános képletú csoport;
    nitrocsoport; -O-(CH2)nC(O)-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)pR9, -0-(CH2)nC(0)-(CH2)nNR9R1Q, -NR9R1Q, -N(R9)(CH2)nC(0)-(CH2)nR10 , -N(R9)-(CH2)nC(0)0-(CH2)nR1Q, -N(R?)(CH2)pC(0)-(CH2)n~NR9R10 általános képletú csoport; -0-(CH2)n-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; -O-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)nC(0)-(CH2)n-piridin-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-piridin-, -0(CH2)pC(0)-N(R?)(CH2 )R fi 3 Η)
    - 139 -piridin-csoport; -0~(CH2)n-kinoxalin-, -0-(CH2)n-kinolin-, -0-(CH2) n-pirazin-csoport; -0-(CH2)n-naf til-, -0-(0^)^(0)-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)0-(CH2)n-naftil-, -0-(CH2)nC(0)NR9-(CH2)n-naftil-csoport; fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; hidroxilcsoport; -(CH2) -OH, -(CH2)q0C(0)R9, -(CH2)q0C(0)-NR9R1Q általános képletű csoport; -(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /1-(1-5 szénatomos alkil)-lH-tetrazol-5-il7~(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; ζΐ-fenil-ΙΗ-tetrazol-il)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; (l-piridil-lH-tetrazol-5-il)-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; /!-(1-fenil-etil)-lH-tetrazol-5-il7-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy valamely (II) általános képletű csoport, amelyben R' jelentése metil- vagy karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, és R' jelentése benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben egy, két vagy három halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy adott esetben egy, két vagy három halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenoxicsoporttal szubsztituálva lehet; 1-5 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)nC02H, -CH2SH, -CH^CH^ képletű csoport; imidazolil-metilén-, indolil-metilén-csoport; CHjCH(OH)-, -CH20H képletű csoport; adott esetben védett formában lévő Η2Ν(0Η2)^vagy adott esetben védett formában lévő H2NC(NH)NH(CH2)^képletű csoport;
    azzal az általános megkötéssel, hogy ha Y jelentése a -(CH2)n-morfolinil-csoporttól eltérő, akkor az Rc, Rz, R-, és RD közül
    9 6/ □ legalább az egyiknek a jelentése a hidrogénatomtól, 1-8 szén140 atomos alkil-, nitro-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól, halogénatomtól, fenil-, benzil-, 4-morfolinil-metil-,
    NH2- és dimetil-amino-csoporttól eltérő; valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y 4-morfolinil-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    6.7- dimetoxi-2-(4-morfolinil)-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    7.8- bisz-(3-trifluor-metil)-fenil-metoxi-2-(4-morfolinil)-
    -4H-l-benzopirán-4-ontól,
    N-ciklohexil-2-</8-meti1-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il/-oxi|-N-feni1-acetárnidtól,
    2-jZ8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7~oxi
    -N-fenil-acetamidtól,
    6-Z(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-metoxi7-2-( 4-morfolinil )-4H-l-benzopirán-4-ontól,
    2-^Z8-metil-2-(4-morfolinil)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il7-oxij-N-(l-fenil-etil)-acetamidtól eltérő;
    valamint azzal a további megkötéssel, hogy ha Y dimetil-amino-csoportot jelent, akkor a vegyület a
    2-(dimetil-amino)-8-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, (dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-6-il-karbaminsav-dimetil-észtertől, és
    2-(dimetil-amino)-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-karbaminsav-dimetil-észtertől eltérő;
    jelentése: 1-5 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy -C02(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó -(CH2) -fenil-csoport; -(CH2)n-l-piridin- vagy
    - 141 -(CHzíp-l-piperidin-osDpQrt;
    Π értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; P értéke 2, 3, 4 vagy 5; q értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 -, azzal jellemezve, hogy egy (A) általános képletű szalicilsav-
    -észter-származékot egy (B) általános képletű inaminvegyülettel reagáltatunk.
  19. 19. Eljárás hatóanyagként (IB) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése N, és Y, R^, Rg, R^, valamint Rg ugyanaz, mint a 11. igénypontban - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját vagy hidrátját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ateroszklerózis elleni hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU90394A 1988-12-21 1989-12-15 Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT58310A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28779688A 1988-12-21 1988-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU900394D0 HU900394D0 (en) 1991-09-30
HUT58310A true HUT58310A (en) 1992-02-28

Family

ID=23104392

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90394A HUT58310A (en) 1988-12-21 1989-12-15 Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00411P HU211339A9 (en) 1988-12-21 1995-06-23 Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00411P HU211339A9 (en) 1988-12-21 1995-06-23 Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0459983A1 (hu)
JP (1) JPH04502322A (hu)
AU (1) AU634994B2 (hu)
DK (1) DK118791A (hu)
FI (1) FI912995A0 (hu)
HU (2) HUT58310A (hu)
RU (1) RU2118321C1 (hu)
WO (1) WO1990006921A1 (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0525123B1 (en) * 1990-06-20 1997-09-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
US5252735A (en) * 1990-06-29 1993-10-12 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
ATE128128T1 (de) * 1990-06-29 1995-10-15 Upjohn Co Antiatherosclerotische und antithrombotische 2- amino-6-phenyl-4h-pyran-4-one.
US5302613A (en) * 1990-06-29 1994-04-12 The Upjohn Company Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
CA2182932A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-11 Koju Watanabe Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition
DE19850131A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate
WO2000051992A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused bicyclic oxazinone and thiazinone fungicides
ATE363471T1 (de) 2000-01-24 2007-06-15 Astrazeneca Ab Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119863D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
US7049313B2 (en) 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
BR0309278A (pt) * 2002-04-17 2005-04-26 Cytokinetics Inc Composto, composição, métodos para modular a atividade da cinesina ksp, para inibir a ksp, para o tratamento de uma doença proliferativa celular, e, uso de um composto
US6949538B2 (en) 2002-07-17 2005-09-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN100430389C (zh) * 2002-08-16 2008-11-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
JP4646626B2 (ja) * 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
CN100518740C (zh) * 2003-06-06 2009-07-29 阿里克斯股份公司 杂环化合物作为scce抑制剂的制药用途
KR101099409B1 (ko) 2003-06-06 2011-12-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
BRPI0413467A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Kudos Pharm Ltd aminopironas e seu uso como inibidoras da atm
BRPI0417498A (pt) * 2003-12-09 2007-05-29 Us Gov Health & Human Serv método para suprimir uma resposta imune em um indivìduo; método de inibição da proliferação de um célula; método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para selecionar um agente imunossupressor ou anti-proliferativo; composição farmacêutica e estente vascular
EP1794151A1 (en) 2004-09-20 2007-06-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-pk inhibitors
TW200638938A (en) 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
JPWO2009038064A1 (ja) * 2007-09-19 2011-01-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体
CA2738809C (en) * 2008-09-29 2015-11-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
RU2468018C1 (ru) * 2011-10-06 2012-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки
EP2808322B1 (en) * 2012-01-26 2017-08-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Chromone derivative having osteogenesis promoting effect
WO2014030688A1 (ja) * 2012-08-24 2014-02-27 第一三共株式会社 鎖状側鎖を有するクロモン誘導体
ES2754034T3 (es) 2013-03-04 2020-04-15 Astrazeneca Ab Combinación para el tratamiento de cáncer
CN108929329B (zh) * 2017-05-24 2020-12-11 中国医学科学院药物研究所 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
CN108947952B (zh) * 2017-05-24 2021-09-21 中国医学科学院药物研究所 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
TW202309003A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
JP2024520417A (ja) 2021-05-27 2024-05-24 ペトラ・ファーマ・コーポレイション がんの治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2205913A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-16 Thiemann Chem Pharm Fab 2-amino-3-hydroxy-chromon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2555290A1 (de) * 1975-12-09 1977-06-16 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzopyron-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4412071A (en) * 1982-05-17 1983-10-25 The Upjohn Company Antiatherosclerotic compositions
ZA873745B (en) * 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
IL89840A (en) * 1988-04-06 1996-10-31 Lipha Substituted flavonoid compounds and salts thereof their preparation and pharmaceutical composition containing them

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990006921A1 (en) 1990-06-28
AU634994B2 (en) 1993-03-11
RU2118321C1 (ru) 1998-08-27
FI912995A0 (fi) 1991-06-19
HU211339A9 (en) 1995-11-28
AU4807190A (en) 1990-07-10
JPH04502322A (ja) 1992-04-23
HU900394D0 (en) 1991-09-30
DK118791D0 (da) 1991-06-19
EP0459983A1 (en) 1991-12-11
DK118791A (da) 1991-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT58310A (en) Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5703075A (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
EP0525123B1 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
EP0585913B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5614532A (en) Quinolone derivatives
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
EP0249043B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
CA2598216C (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
US4564619A (en) Carbostyril derivative
EP0421456B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
NO161373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater.
EP0489877B1 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
EP0505565B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
HU199819B (en) Process for production of new derivatives of cumarine and medical compositions containing them
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
US4230850A (en) 3-Substituted-4-aminoalkoxy-5,6-condensed ring-2-pyranones
WO1989004306A1 (en) Fused pyridazine compounds and their medicinal uses
GB2061944A (en) New pyridothienotriazines
JPH0710844A (ja) 縮合複素環化合物、その製造法および剤
HU178886B (en) Process for preparing pyrazol-indazol derivatives
CN114920722B (zh) 一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途
EP0481243A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds, their production and use
NO781053L (no) Kinazolinderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee