JPH072845A

JPH072845A - 薬剤化合物

Info

Publication number: JPH072845A
Application number: JP6050918A
Authority: JP
Inventors: Andrew C Williams; カーウィンウィリアムスアンドリュー
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1993-03-24
Filing date: 1994-03-23
Publication date: 1995-01-06
Also published as: US5571818A; DE69405624T2; GR3025637T3; GB9306062D0; US5574034A; EP0618206B1; EP0618206A1; DE69405624D1; DK0618206T3; CA2119530A1; ES2107129T3; US5576325A; US5514699A; ATE158291T1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】リウマチ、肝硬変、癌、自己免疫症等に効果
のある薬剤を提供する。【構成】一般式（Ｉ）を有する化合物及びその塩、な
らびに当該化合物を含む製剤。〔式中、Ａ−−−ＢはＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＨ＝ＣＨであ
り；環Ｘはピリジン又はベンゼンであり；Ｒ^１はＣｌ，
Ｆ，ＣＯＯＨ，ＣＦ_３，ＯＨ，ＮＨ_２等であり；Ｒ^２は
フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル等であり；Ｒ
^３はＣＮ，ＣＯＯＲ^８（Ｒ^８はＨ、エステル基）等であ
り；ｎはＸ環がピリジンのときは０、Ｘ環がベンゼンの
ときは０，１，２であり；その具体例として、３，４−
（メチレンジオキシ）ベンジリデンマロニトリル、２−
アミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
４Ｈ−ナフト[1,2-b] ピラン−３−カルボニトリル、等
が挙げられる。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬剤化合物、その製法
および使用に関する。

【課題を解決するための手段】本発明は、次式の化合物
及びそれらの塩を含む。

【０００２】

【化３】〔式中、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨ
であり、Ｘはピリジン又はベンゼン環であり、Ｘがピリ
ジンのときｎは０であり、Ｘがベンゼンのときｎは０、
１又は２であり、Ａ−−−ＢがＣＨ₂−ＣＨ₂であると
き、Ｒ¹は７〜１０の位置のいずれかに結合し、Ａ−−
−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、Ｒ¹は５〜１０の位置のい
ずれかに結合する。各Ｒ¹は、ハロ、カルボキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ヒドロ
キシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、窒素含有異節環、ニトロ、トリフルオロメト
キシ、−ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵はエステル基）、−ＣＯ
Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶及びＲ
⁷はそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル）基である。
Ｒ²はフェニル、ナフチル、又はチエニル、ピリジル、
ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベン
ツイミダゾリルから選ばれる異節環アリール基で、前記
フェニル、ナフチル及び異節環アリール基は置換されて
いてもよく、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていて
もよいフラニルである。Ｒ³はニトリル、カルボキシ、
−ＣＯＯＲ⁸（Ｒ⁸はエステル基）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰
（Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ水素又はＣ ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、又は−ＳＯ₂Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されてい
てもよいフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）である。Ｒ⁴
は、１−ピロリル、１−イミダゾリル又は１−ピラゾリ
ルであり、前記１−ピロリル、１−イミダゾリル及び１
−ピラゾリルは、１つ又は２つのＣ₁〜Ｃ₄アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は−
ＣＨＯ基で置換されていてもよく、又は１−（１、２、
４−トリアゾリル）、１−（１、３、４−トリアゾリ
ル）又は２−（１、２、３−トリアゾリル）で、前記ト
リアゾリル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄パ
ーフルオロアルキル基で置換されていてもよく、又はＣ
₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていてもよい１−テトラゾ
リルである〕。

【０００３】上記式（Ｉ）において、Ａ−−−ＢはＣＨ
₂−ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨであり、ジヒドロナフト、ナ
フト、キノリニル及びジヒドロキノリニル型の化合物が
包含される。Ｘがピリジンの時は、次の構造の化合物が
包含される。

【０００４】

【化４】これらの化合物の中で、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉ
ｉ）で示される様な融合したピリジン環を持つ化合物が
好ましい。好ましい化合物は、次式のもの及びそれらの
塩である。

【０００５】

【化５】（式中、ｎは、０、１又は２であり、Ａ−−−Ｂは、Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ¹は、Ａ−−−
ＢがＣＨ₂−ＣＨ₂であるとき、７〜１０の位置のいず
れかに結合し、Ａ−−−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、５〜
１０の位置のいずれかに結合し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び
Ｒ⁴は、式（Ｉ）において上記で定義したものと同じで
ある）。

【０００６】本発明の化合物は、免疫疾患及び過度の細
胞増殖又は酵素放出が重要な役割を演じる疾病の治療の
効果確認テストでその活性が見出された。上記式中で、
ハロは、例えばフルオロ、クロロ又はブロモであり、特
にクロロである。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基は、例えばメチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルを含み、好ましいの
は、メチル又はエチルである。Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基
は、アルキル基が酸素を介してアリール核に結合したも
のであり、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオは、アルキル基が硫
黄を介してアリール核に結合したものである。ヒドロキ
シアルキル及びヒドロキシアルコキシは好ましくは、そ
れぞれに式、ＨＯ（ＣＨ₂）_X−及びＨＯ（ＣＨ₂）_X
Ｏ−のものであり、ｘは１〜４である。置換フェニル基
は、１つ以上、好ましくはハロ、トリフルオロメチル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ
₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−ＣＯＯＲ¹²
（Ｒ¹²はエステル基）、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴又は−ＮＲ¹³
Ｒ¹⁴（Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アル
キル）から選ばれるそれぞれ１つ又は２つの置換基であ
る。Ｒ¹²がエステル基の時は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルが好
ましく、特にメチル又はエチルである。置換ナフチル及
び異節環アリール基は、同様に置換されていてもよい。
更に置換フェニルは、隣接原子が−Ｏ（ＣＨ₂）_mＯ−
（ｍは１、２又は３）で置換されるフェニル基を含む。
ｎが２の時は、核上には２つの置換基が存在し、それら
は同じものでも又異なることもできる。核は未置換のも
のが好ましい。

【０００７】Ｒ¹が−ＣＯＯＲ⁵のときは、Ｒ⁵はどの
様なエステル基でも良く、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、特にメチル又はエチルである。Ｒ¹が窒素含有異節
環である時は、2-ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、１−ピペリジノ、１−ピロリジノ及び４−モルフォ
リニルから選ばれるものが好ましい。Ｒ¹の好ましい例
は、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ及び−ＣＯＯＲ⁵である。

【０００８】Ｒ²が異節環アリール基であるときは、２
−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチ
エニル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾ
フラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンツイミダゾリ
ル、２−フラニル又は3-フラニルが好ましい。ナフチル
基は１又は２位で結合する。その様な基は、置換可能な
いずれの位置でも置換できるが、未置換のものが好まし
い。好ましいＲ²は、２−チエニル、３−チエニル、３
−ピリジル、４−ピリジル、フェニル又は置換フェニル
である。特に好ましいＲ²は、置換されていてもよいフ
ェニルで、単一置換基、特にニトロ又はトリフルオロメ
チル置換のフェニルが好ましい。

【０００９】Ｒ³基はニトリルが好ましい。Ｒ³が、−
ＣＯＯＲ⁸であるときは、Ｒ⁸はどの様なエステル基で
も良く、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、特にメチル又
はエチルである。Ｒ⁴基は、１−ピロリル、１−イミダ
ゾリル、１−ピラゾリル、１−（１、２、４−トリアゾ
リル）、１−（１、３、４−トリアゾリル）、２−
（１、２、３−トリアゾリル）又は１−テトラゾリルで
ある。その様な基は、任意に置換出来、好ましい基は次
の様に表されるものである。

【００１０】

【化６】（式中、Ｒ′及びＲ′′はそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
又は−ＣＨＯ、Ｒ′′′は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又
はＣ₁〜Ｃ₄パーフルオロアルキル、Ｒ′′′′は、水
素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。最も好ましいＲ⁴基
は、１−ピロリルである。式（Ｉ）で特に好ましい化合
物は次式のもの及びそれらの塩である。

【００１１】

【化７】（式中、Ａ−−−Ｂは上記で定義されたものであり、Ｒ
¹は、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又は−ＣＯＯＲ⁵であり、Ｒ²は
置換されていてもよいフェニル、Ｒ⁴は、置換されてい
てもよい１−ピロリルである）。

【００１２】例えば、Ｒ¹又はＲ³がカルボキシ、又は
Ｒ²がカルボキシで置換されたフェニルである時は、塩
が形成される機会が存在することは自明である。それら
は公知の塩基から造ることができる。塩基性塩の例に
は、脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒド
ロキシアルキルアミンから造られる塩と同様、水酸化ア
ンモニウム、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、
炭酸塩及び重炭酸塩から造られるものがある。その様な
塩の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタノールア
ミンが含まれる。カリウム、ナトリウム及びリチウム塩
の形が特に好ましい。

【００１３】本発明には、薬理的に受容可能な塩に加え
て、他の塩も含まれる。それらは、化合物の精製段階で
の中間体として、或いは他の、例えば薬理的に受容可能
な酸付加塩の製造における中間体として、又は同定、特
性決定又は精製に有用なものとして使われる。カルボキ
シ基で造られた塩は、更にそれら同じ基でエステルを形
成できる。好ましいエステルは、アルコール、特にＣ₁
〜Ｃ₄アルコールから造られるもので、例えばメチル又
はエチルエステルである。

【００１４】本発明の化合物は、鏡像異性体を生じる４
−位の不斉炭素原子を含むものである。この化合物は、
ラセミ体として普通造られ、その様に使用されるが、個
々の鏡像異性体は、必要ならば通常の技術で単離でき
る。ラセミ体及び個々の鏡像異性体は、本発明の一部を
なすものである。

【００１５】本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造
方法を含む。その製造方法は、次の反応を含む。１）次式の化合物、

【００１６】

【化８】を、次式の化合物、

【００１７】

【化９】（式中、ＲＯ−は、酸性条件下で脱離する基で、好まし
くはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ) と反応させて、Ｒ⁴が１−
ピロリルである式（Ｉ）の化合物を与える反応。２）式（III)の化合物と、次式の化合物、

【００１８】

【化10】を反応させて、Ｒ⁴が１−ピロリルである式（Ｉ）の化
合物を与える反応。３）式（III)の化合物と、次式の化合物、

【００１９】

【化11】（式中、Ｒ¹、ｎ、Ａ−−−Ｂ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ′、
Ｒ′′及びＲ′′′は上記で定義したものである。）を
反応させて、Ｒ⁴が置換されていてもよい１−ピロリ
ル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−（１、
３、４−トリアゾリル）又は２−（1、2、3-トリアゾリ
ル）である式（Ｉ）の化合物を与える反応。４）次式の化合物、

【００２０】

【化12】（式中、Ｒ¹⁵は脱離する基）と、式、ＨＮ＝ＣＲ′′′
−ＮＨ₂、のホルムアミジンを反応させて、Ｒ⁴が１−
（１、２、４−トリアゾリル）である式（Ｉ）の化合物
を与える反応。或いは、５）式（III)の化合物とアジドと反応させて、Ｒ⁴が１
−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物を与える反応。

【００２１】製法１）に関し、本発明の化合物でＲ⁴が
置換されていてもよい１−ピロリルである化合物は、式
（III)のアミンと、式（IV) のテトラヒドロフラン誘導
体とを酸性条件下で、例えば酢酸の存在下で、好ましく
は50〜100 ℃の間の温度で反応させることにより調製さ
れる。Ａ−−−ＢがＣＨ₂−ＣＨ₂であり、Ｘがベンゼ
ンである式（III)の反応体は、次式のアリリデンテトラ
ロンと、

【００２２】

【化13】Ｒ³がニトリルとなる化合物をあたえるマロニトリルと
の反応により、或いは次式の化合物、

【００２３】

【化14】（式中、Ｒ⁴は保護されたアミノ基）を、Ｒ³がカルボ
キシ、−ＣＯＯＲ⁸又は−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰である化合物
に転化することにより調製できる。式（VI) の化合物は
公知のものであり、公知の方法で容易に合成できる。例
えば、次式の化合物、

【００２４】

【化15】を、式、Ｒ²ＣＨＯのアルデヒドと、酸性触媒、例えば
トルエンスルホン酸の存在下で、或いはＲ²がピリジル
の様な酸感応性基である時は、例えば水酸化カリウムと
エタノールの塩基性条件下で反応させることにより調製
できる。Ａ−−−ＢがＣＨ＝ＣＨであり、Ｘがベンゼン
である式（III)の反応体は、次式の化合物と、

【００２５】

【化16】次式の化合物、

【００２６】

【化17】 ( 式、Ｒ³ＣＨ₂ＣＮのニトリルと式、Ｒ²ＣＨＯのア
ルデヒドとの反応で調製できる）とを反応させることに
より調製できる。Ｘがピリジンである式（III)の化合物
は、ヒドロキシキノリン又はヒドロキシイソキノリンを
出発物質として同様の方法で調製できる。

【００２７】製法２）に関しては、この反応は、好まし
くは、温度０℃〜１００℃で、有機溶媒中で、例えばト
ルエン中で、酸性触媒、例えば酢酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下で行われる。製法２）に関して使用さ
れる一般式の化合物は公知であり、通常の手段で容易に
調製される。

【００２８】製法３）に関しては、本発明の化合物は、
式（III)のアミンと酸素を含む異節環化合物との反応で
調製できる。この反応は好ましくは、温度０℃〜１５０
℃で、有機溶媒中で、例えばトルエン又はジメチルホル
ムアミド中で行われる。この型の反応は、「Comprehens
ive Heterocyclic Chemistry」(Vol. 5, p. 156 以降、
Pergamon Press Ltd., 1984 ) に記述されている。

【００２９】製法4 ）に関しては、この反応は、好まし
くは、温度０℃〜１0 ０℃で、有機溶媒中で、例えばジ
メチルホルムアミド中で行われる。ホルムアミヂン反応
体は、常法により調製でき、式（Ｖ）の化合物は、式
（III)の化合物とトリエチルオルソホルメートの様な試
薬と反応させることにより、脱離基Ｒ¹⁵がエチルである
式（Ｖ）の化合物を調製できる。

【００３０】製法５）に関しては、この反応は、好まし
くは、温度０℃〜１0 ０℃で、有機溶媒中で、例えばジ
メチルホルムアミド中で行われる。使用されるアジドは
アルカリ金属アジド、特にナトリウムアジドが好まし
い。

【００３１】上述の通り、本発明に係る化合物は薬理活
性を持つものである。これらの化合物は、細胞分裂の際
の抗増殖効果を有し、過度な細胞増殖又は酵素放出が重
要な病理学的側面である疾病の治療に使用される。例え
ば、本発明の化合物は、２０マイクロモル以下のＩＣ₅₀
濃度で、３Ｔ３線維芽細胞の自然増殖を抑制する。更
に、この化合物は、Lacombe P.等の試験(FEBS, 3048, 1
91, 227-230)で、コンカナバリンＡ誘発Ｔ細胞の増殖を
抑制することによって免疫応答を変更する事を示した。
一般に、本発明の化合物は、この試験で、10マイクロモ
ル以下のＩＣ₅₀値を持つ。

【００３２】この化合物は、又、ＮＳ−１マウスのＢ−
リンパ腫系での細胞増殖、及びウシの網膜毛細管内皮細
胞中のフォルボールエステル刺激プラスミノーゲンアク
チベーターの合成を阻害する。軟骨細胞中でのマクロフ
ァージ調整媒地で誘発された中性プロテアーゼの放出抑
制が、K.Deshmukh-Phadke, M.Lawrence 及びS. Nanda等
の試験(Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 85, 4
90-496) でも観察された。

【００３３】この様な性質は、この化合物が、広い範囲
の疾患の治療、例えば、慢性関節リウマチ、アテローム
硬化症、肝硬変、線維症及び癌等の治療に、更に自己免
疫疾患、例えば全身性狼瘡の治療、及び移植片拒絶防止
に効果を持つ事を示す。これらは、又骨関節炎及び糖尿
性合併症の治療を示す。更に、本発明の化合物は、血管
の平滑細胞増殖を抑制する事を示した。これは、兎の大
動脈からの培養平滑細胞を使い、増殖がＤＮＡ合成の測
定で確認されることにより証明された。細胞は、Rossの
記述するような外植法〔J. of Cell Bio. 50: 172 (197
1)〕で得られる。細胞は、96ウエルマイクロタイタープ
レート中に５日間置かれる。培養は、集密的となり、成
長が停止される。次いでこの細胞を、0.5 〜2%の血小板
貧血漿と、2mM のL-グルタミン、100 U/mlのペニシリ
ン、100 μg/mlのストレプトマイシン、1 μC/mlの³H-
チミジン、20ｎg/mlの血小板由来の成長因子及び本発明
の化合物の様々な濃度のものを含むダルベッコの変性イ
ーグル媒地（Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DM
EM) に移す。化合物の貯蔵溶液はジメチルスルホキシド
中で調製され、次いで前記の試験媒地中で、適当な濃度
(0.01 〜10μg/ml) に希釈される。次いで細胞は、３７
℃で、２４時間、５％ＣＯ₂/95% 空気の下で保温培養さ
れる。24時間後、細胞はメタノール中で固定される。次
いで、ＤＮＡへの³H- チミジンの取込みが、Bonin 等の
記述の様にシンチレーションカウンターで測定された(E
xp. Cell Res. 181: 475-482，1989) 。

【００３４】本発明の化合物による平滑筋細胞増殖の抑
制は、更に指数関数的に成長する細胞に対するそれらの
効果を確認する事により証明される。兎の大動脈からの
平滑筋細胞は、１０％の胎仔ウシ血清、2mM のL-グルタ
ミン、100 U/mlのペニシリン、100 μg/mlのストレプト
マイシンを含むDMEM中の、１２ウエルの組織培養プレー
トに種付けされた。24時間後、細胞が付着し、媒地は、
2%の血小板貧血漿と、2mM のL-グルタミン、100 U/mlの
ペニシリン、100 μg/mlのストレプトマイシン、40ng/m
l の血小板由来の成長因子及び本発明の化合物の様々な
濃度のものを含むDMEMで置換えられる。細胞は４日間成
長させられる。細胞は、トリプシン処理され、それぞれ
の培養細胞の数が、ZM-Coulterカウンターで数えて確認
される。

【００３５】上記試験での活性は、本発明の化合物が、
外傷への応答としての平滑筋細胞の移動および増殖で特
徴づけられる再狭窄の治療に効果的である事を示す。本
発明は、又式(I) の化合物、或いは薬理的に受容可能な
それらの塩と共に、薬理的に受容可能な希釈剤又は担体
を含む薬剤組成物を含む。この化合物は、様々な経路
で、例えば経口又は直腸経由で、局所的に又は腸管外的
に、例えば注射で、普通は薬剤組成物の形態で投与でき
る。その様な組成物は、本発明の一部を形成し、製剤分
野で公知の方法で調製され、普通少なくとも１つの活性
化合物を、薬理的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含
む。本発明の組成物を造るに当り、活性成分は通常担体
と一緒に混合されるか、担体で希釈されるか、及び／又
は担体と一緒に封入（この場合の担体は、例えばカプセ
ル、分包、紙又は他の容器であっても良い）される。担
体が希釈剤として使われる場合、それは、活性成分に対
し溶剤、賦形剤又は媒体として作用する固体、半固体又
は液体であっても良い。本発明に係る組成物は、錠剤、
トローチ剤、分包、カシェ剤、エリキシル剤、固体とし
て又液体媒体中の懸濁剤、例えば１０％までの活性化合
物を含む外用薬、ソフトゼラチンカプセルとハードゼラ
チンカプセル、坐薬、注射溶液及び懸濁剤、及び無菌包
装粉末の形態であっても良い。適当な担体の例として
は、ラクトース、デキストロース、サッカロース、ソル
ビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カ
ルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シ
ロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒ
ドロキシベンゾエート、タルクステアリン酸マグネシウ
ム及び鉱油等が挙げられる。注射組成物は、当該技術分
野において公知の如く、患者に投与後、活性成分が、迅
速に、継続的に或いは遅効的に放出される様に造られ
る。

【００３６】組成物が単位投与量形態で調製される時
は、それぞれの単位投与量形態は、５ｍｇ〜５００ｍ
ｇ、例えば２５ｍｇ〜２００ｍｇ含む事が好ましい。
「単位投与量形態」と言う言葉は、人間及び動物に対す
る単位投与量として適当な物理的に別々の単位を意味
し、それぞれは、必要とされる薬理担体と一緒に、望ま
しい治療効果を発揮する様に計算された、予め決められ
た量の活性物質を含んでいる。この活性化合物は、広範
囲の投与量で有効であり、例えば１日当りの投与量は、
普通０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には５〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲である。然しながら、投与される
量は、治療条件、投与化合物の選択、投与径路等を考慮
して医師によって決められるものである。それ故、上記
の投与量範囲は、いずれの場合でも本発明の範囲を限定
するものではない。本発明を、以下の実施例を以て例示
する。

【００３７】

【実施例１】3-ニトロベンツアルデヒド４０ｇとマロニ
トリル１７．６ｇをエタノール２００ｍｌに溶解した。
溶液を還流温度まで加熱し、次いでピペリジン０．５ｍ
ｌを添加した。活発な反応が治まった時点で加熱を再開
し、還流温度に３０分間保った。溶液を室温まで冷却し
た。それによって、３−ニトロベンジリデンマロニトリ
ルの、薄い、クリーミーイエローの沈殿物が沈殿した。
これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥した。融点１０
８℃。次の化合物を同様の方法で調製した。3,4-( メチ
レンジオキシ）ベンジリデンマロニトリル、融点201 〜
202 ℃。3-( トリフルオロメチル) ベンジリデンマロニ
トリル、融点81℃。3,4-( ジメトキシ）ベンジリデンマ
ロニトリル、融点137 ℃。α- メタンスルフォニル-3-
ニトロシンナモニトリル、融点157 ℃。3,4-( ジクロ
ロ）ベンジリデンマロニトリル、融点154 ℃。1-(3- ピ
リジル) メチリデンマロニトリル、融点89℃。3-メトキ
シベンジリデンマロニトリル、融点102 ℃。3-カルボメ
トキシベンジリデンマロニトリル、融点125 ℃。

【００３８】

【実施例２】1-ナフトール２．２ｇを、周囲温度でエタ
ノール２０ｍｌに攪拌混合した。この懸濁液に３−ニト
ロベンジリデンマロニトリル３ｇとピペリジン１．５ｍ
ｌを添加した。全ての固体を溶解し、加熱を徐々に開始
し、最初の活発な反応が治まった時点で加熱を始め、還
流温度に１５分間維持した。２−アミノ−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−ナフト[1,2−ｂ] ピラン−３−
カルボニトリルの結晶が溶液から形成され、溶液を周囲
温度まで冷却した後、濾過して結晶を集め、エーテルで
洗浄し、乾燥した。融点２１４．５〜２１６℃。次の化
合物を同様の方法で調製した。2-アミノ-4-(3,4-メチレ
ンジオキシフェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カ
ルボニトリル、融点249 〜252 ℃。[(2-アミノ)-4-(3-
ニトロフェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3-yl]メチ
ルスルフォン、融点173 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジメトキ
シフェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニト
リル、融点207 〜209.5 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジクロロ
フェニル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリ
ル、融点247 〜249 ℃。2-アミノ-4-(3-メトキシフェニ
ル)-4H- ナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリル、融
点139 〜142.5 ℃。2-アミノ-4-(3-ピリジル)-4H- ナフ
ト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリル、融点205 〜207
℃。メチル 3-(2-アミノ-3- シアノ-4H-ナフト[1,2-b]
ピラン-4-yl)ベンゾエート、融点235 〜236 ℃。

【００３９】

【実施例３】１）３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン２
１．９ｇ、３−ニトロベンツアルデヒド２２．６ｇ及び
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５０ｍｇとトルエン２
５０ｍｌの混合物を、水を分離しながら４．５時間、還
流で混合した。褐色溶液を１昼夜冷却し、得られたオレ
ンジイエローの固体を濾過し、トルエンで洗浄し、真空
乾燥して、黄色い針状の２−（３−ニトロベンジリデ
ン）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを
得た。２）２−[ １−（３−ピリジル）メチリデン] −３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンは、J. Sam及び
K. Aparajithanの方法(J. Pharm. Sci., 1967,56(5), 6
44)により調製した。次の化合物を上記と同様の方法で
調製した。2-(3,4- ジクロロベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1(2H)- ナフタレノン。2-(3,4- ジメトキシベンジリ
デン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン。3,4-メチレ
ンジオキシベンジリデン-3,4- ジヒドロ-1(2H)- ナフタ
レノン。7-メトキシ-2-(2-チエニリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン。

【００４０】

【実施例４】エタノール５０ｍｌ中の２−[ １−（３−
ピリジル）メチリデン] −３，４−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ナフタレノン８ｇとマロニトリル２．５ｇの攪拌
懸濁液を還流温度まで加熱し、次いでピペリジン３．５
ｍｌを添加し、溶液を還流温度に、１時間維持した。次
いで、周囲温度まで冷却し、それにより、白色固体が沈
殿し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥
し、白色粉末の２−アミノ−４−（３−ピリジル）−４
Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−
カルボニトリルを得た。融点１６５〜１６６℃。次の化
合物を上記方法で調製した。２−アミノ−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，
２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点175 〜176
℃。２−アミノ−４−（３,4−ジメトキシフェニル）−
４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３
−カルボニトリル、融点190 〜191 ℃。２−アミノ−４
−（３,4−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−５，６
−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニト
リル、融点250 〜252 ℃。２−アミノ−４−（３−ジク
ロロフェニル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[１，
２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点215 〜216
℃。２−アミノ−９−メトキシ−４−（２−チエニル）
−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−
３−カルボニトリル、融点198 〜199 ℃。

【００４１】

【実施例５】ジヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸
２５ｇをエタノール５００ｍｌに溶解した。これに塩化
チオニル２５ｍｌを添加した。この溶液を、還流下に４
時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られ
た固体を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。オレンジ相
を、それぞれ１Ｍの炭酸カリウム／酢酸カリウム水溶液
３５０ｍｌで３回洗浄した。オレンジ相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に除去し、黄色固体
のエチル３，５−ジヒドロキシナフタレン−２−カルボ
キシレートを得た。

【００４２】

【実施例６】エタノール４０ｍｌ中のエチル３，５−ジ
ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート４．５ｇ
溶液に３−ニトロベンジリデンマロニトリル３．９ｇと
ピペリジン１．９５ｍｌを添加した。混合物を、還流下
に１５分間加熱する事により、黄色沈殿物が形成される
のが観察された。混合物を室温まで冷却し、エーテル１
００ｍｌで希釈し、固体を濾過して黄色粉末のエチル２
−アミノ−３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８
−カルボキシレート、融点260 〜261 ℃。( 分解 )。次
の化合物を同様の方法で調製した。エチル２−アミノ−
３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−（３,4−メチレンジ
オキシフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−
８−カルボキシレート、融点262 〜263 ℃。( 分解 )。
エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３,4−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，２
-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点222 〜223
℃。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒドロキシ−
４−（３,4−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ナフト[ １，
２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点261 〜262
℃。( 分解 )。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒ
ドロキシ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−ナフト[ １，
２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点259 〜261
℃。( 分解 )。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒ
ドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点21
2 〜214℃。エチル２−アミノ−３−シアノ−９−ヒド
ロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４
Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレー
ト、融点234 〜236 ℃。

【００４３】

【実施例７】３−カルボメトキシベンジリデンマロニト
リル３．０８ｇと８−ヒドロキシキノリン２．１１ｇを
エタノール１５ｍｌ中に懸濁させた。ピペリジン４滴を
添加し、混合物を、３０分かけて還流温度付近まで加温
した。得られた暗黒色溶液を、冷却器中で１時間冷却
し、結晶性沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し
て、メチル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラ
ノ[ ３，２−ｈ] キノリン−４−ｙｌ）ベンゾエートを
得た。融点２０８〜２１０℃。同様の方法で、２−アミ
ノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラノ[ ３，
２−ｈ ]キノリン−３−カルボニトリル、融点１９８〜
２００℃を調製した。

【００４４】

【実施例８】３−カルボメトキシベンジリデンマロニト
リル３．１３ｇと５−ヒドロキシキノリン２．１４ｇを
エタノール１２ｍｌ中に懸濁させ、加熱により暗黒色溶
液となった。ピペリジン２滴を添加し、混合物を、４５
分かけて還流温度付近まで加熱した。フラスコを室温ま
で冷却し、次いで溶媒を減圧下に除去し、赤色油状生成
物を得た。これを、エタノール１０ｍｌとエーテル５０
ｍｌと一緒に粉にし、得られた赤色固体を濾過して除去
し、濾過物を蒸発乾固してオレンジブラウンの固体を得
た。これをエーテルと共に粉にし、オレンジ固体のメチ
ル３−（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ[ ２，
３−ｆ] キノリン−４−ｙｌ）ベンゾエートを得た。融
点２０３〜２０６℃。

【００４５】

【実施例９】３−カルボメトキシベンジリデンマロニト
リル３．０１ｇと５−ヒドロキシイソキノリン２．０６
ｇをエタノール１４ｍｌ中に懸濁させた。ピペリジン４
滴を添加し、混合物を、２時間かけて還流温度付近まで
加熱し、次いで室温まで冷却した。エーテル３０ｍｌを
添加し、固体沈殿物を濾過して集め、エーテル２０ｍｌ
で２回洗浄し、乾燥して純白でない固体のメチル３−
（２−アミノ−３−シアノ−４Ｈ−ピラノ[ ２，３−
ｆ] イソキノリン−４−ｙｌ）ベンゾエートを得た。融
点２２９〜２３０℃。同様の方法で、２−アミノ−４−
（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラノ[ ２，３−ｆ ]
イソキノリン−３−カルボニトリル、融点２３９〜２４
３℃を調製した。

【００４６】

【実施例10】２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニトリ
ル１ｇを氷酢酸２５ｍｌに溶解した。この溶液に、２，
５−ジメトキシテトラヒドロフラン０．４２ｍｌを添加
した。この溶液を還流温度まで３０分間加熱し、周囲温
度ま冷却してからブライン２００ｍｌ中に注ぎ入れた。
酢酸エチル１００ｍｌを添加し、水相と有機相を分離
し、水相を更に２度にわり酢酸エチル１００ｍｌで抽出
した。集めた有機抽出物を２０％の炭酸カリウム２００
ｍｌで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過して除去し、溶媒を減圧下に除去してイエロー
ブラウンの発泡体状の粗４−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラ
ン−３−カルボニトリルを得た。融点１９７．５〜１９
８．５℃。次の化合物を同様の方法で調製した。４−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（１−ピ
ロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル、融点１７６℃。４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト
[１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１８４
〜１８５℃。４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−
３−カルボニトリル、融点１５３〜１５４℃。４−（３
−ピリジル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１８８〜
１８９℃。４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１６２
℃。４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１−ピ
ロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b]
ピラン−３−カルボニトリル、融点１６０℃。４−（３
−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−
５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル、融点１８３℃。４−（３−ピリジル）−２
−（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１６３〜
１６４℃。９−メトキシ−２−（１−ピロリル）−４−
（２−チエニル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１７１
℃。メチル３−[ ３−シアノ−２−（１−ピロリル）−
４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−４−ｙｌ] ベンゾエ
ート、融点１９４〜１９５℃。４−（３−メトキシフェ
ニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２
-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１４２〜１４３
℃。４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１６３〜
１６５℃。メチル３−[ ３−シアノ−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ピラノ[ ３，２−ｈ]キノリン−４−ｙｌ]
ベンゾエート、融点２０２〜２０３℃。メチル３−[
３−シアノ−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ピラノ[
２，３−ｆ]イソキノリン−４−ｙｌ] ベンゾエート、
融点１６４〜１６６℃。メチル３−[ ３−シアノ−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−ピラノ[ ２，３−ｆ]キノリ
ン−４−ｙｌ] ベンゾエート、融点２００〜２０１℃。
４−（３−ニトロフェニル−２−（１−ピロリル）−４
Ｈ−ピラノ[ ２，３−ｆ] イソキノリン−３−カルボニ
トリル、融点２２５〜２２７℃。エチル３−シアノ−９
−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボ
キシレート、融点２３２℃。（分解）。エチル３−シア
ノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−９−ヒドロキ
シ−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b]
ピラン−８−カルボキシレート、融点２４０〜２４１
℃。エチル３−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−９−ヒドロキシ−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート、
融点２３５℃。エチル３−シアノ−９−ヒドロキシ−４
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（１−
ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カ
ルボキシレート、融点２５１〜２５２℃。エチル３−シ
アノ−９−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラ
ン−８−カルボキシレート、融点２３３℃。４−（３−
ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ピラ
ノ[ ３，２-h] キノリン−３−カルボニトリル、融点２
３４〜２３５℃。[ ４−（３−ニトロフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−
３−ｙｌ] メチルスルフォン、融点２３７．５〜２３９
℃。

【００４７】

【実施例11】エチル３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート４
ｇを乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解した。固体の炭酸カリウ
ム２．３ｇと臭化メチル1.05mlを添加し、混合物を室温
で１６時間攪拌した。溶液を水４００ｍｌに注ぎ入れ、
酢酸エチル２００ｍｌで４回抽出した。集めた有機抽出
物を水２５０ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで、溶媒を減圧下に除去し褐色固体を得た。
これをエーテル１０ｍｌで粉にし、この固体を濾過、乾
燥し、ダークイエロー固体のエチル３−シアノ−９−メ
トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボ
キシレート、融点１９０〜１９１℃を得た。同様の方法
で、エチル３−シアノ−９−エトキシ−４−（３−ニト
ロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[
１，２-b] ピラン−８−カルボキシレート、融点２０２
〜２０３℃を得た。

【００４８】

【実施例12】エチル３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボキシレート
１．９１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解した。水１ｍｌと水
酸化リチウム１水和物１８０ｍｇを添加し、溶液を室温
で４５分間攪拌した。更に水酸化リチウム１水和物１８
０ｍｇを添加し、溶液を還流下に１時間加熱した。溶液
を水１００ｍｌ中に注ぎ入れ、氷酢酸５０ｍｌを添加し
た。固体塩化ナトリウムを、それが溶解しなくなるまで
添加し、次いで混合物を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽
出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで溶媒を減圧下に除去し、ブラウンイエローの
固体を得た。これをエーテル１０ｍｌで粉にし、この固
体を濾過、乾燥し、３−シアノ−９−ヒドロキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ
−ナフト[ １，２-b] ピラン−８−カルボン酸、融点２
３０℃以上を得た。

【００４９】

【実施例13】２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニトリ
ル１ｇを氷酢酸２５ｍｌに溶解した。この溶液に、２，
５−ジメトキシテトラヒドロフラン０．４２ｍｌを添加
した。この溶液を還流温度まで３０分間加熱し、周囲温
度ま冷却してからブライン２００ｍｌ中に注ぎ入れた。
酢酸エチル１００ｍｌを添加し、水相と有機相を分離
し、水相を更に２度にわり酢酸エチル１００ｍｌで抽出
した。集めた有機抽出物を２０％の炭酸カリウム２００
ｍｌで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過して除去し、溶媒を減圧下に除去してイエロー
ブラウンの発泡体状の粗４−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラ
ン−３−カルボニトリルを得た。これをフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、3:1 〜1:1 のヘキサン/ エー
テルで溶出してクリーミーイエローの固体生成物を得
た。融点１９７．５〜１９８．５℃。次の化合物を同様
の方法で調製した。４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[ １，
２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１７６℃。４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ナフト[１，２-b] ピラン−３−カルボニ
トリル、融点１８４〜１８５℃。４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−ナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル、融点１５３〜
１５４℃。４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニ
トリル。４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。４−（３，４
−ジクロロフェニル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−
５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル。４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−
ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-
b] ピラン−３−カルボニトリル。４−（３−ピリジ
ル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロ
ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。９−
メトキシ−２−（１−ピロリル）−４−（２−チエニ
ル）−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラ
ン−３−カルボニトリル。

【００５０】

【実施例14】ソフトゼラチンカプセルそれぞれのソフトゼラチンカプセルは、活性成分１５０ｍｇアラキスオイル（Arachis oil) １５０ｍｇを含む。一緒に混合した後、混合物を適当な装置を使っ
てソフトゼラチンカプセルに詰めた。

【００５１】

【実施例15】ハードゼラチンカプセルそれぞれのハードゼラチンカプセルは、活性成分５０ｍｇ PEG4000 ２５０ｍｇを含む。PEG4000 は活性成分と一緒に溶かして、混合し
た。溶融に間に混合物をカプセル殻に充填し、冷却し
た。

【００５２】

【実施例16】活性成分１０ｍｇを含むそれぞれの錠剤を
次の様にして造った。活性成分１０ｍｇ澱粉１６０ｍｇ微結晶セルロース１００ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液）１３ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉１４ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ合計３００ｍｇ活性成分、澱粉及びセルロースを良く混合した。ポリビ
ニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、篩にかけ
る。そうして造られた粒を乾燥し、再度篩にかける。混
合後、錠剤機で加圧されてそれぞれ３００ｍｇの錠剤と
された粒に、ナトリウムカルボキシメチル澱粉とステア
リン酸マグネシウムを加えた。

【００５３】

【実施例17】活性成分２０ｍｇを含むそれぞれのカプセ
ルを次の様にして造った。活性成分２０ｍｇ乾燥澱粉１７８ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩にか
け、２００ｍｇの量をハードゼラチンカプセルに充填し
た。

【００５４】

【実施例18】本発明の化合物の活性を確認する為に、鼠
の脾臓細胞のコンカナバリンＡ応答を第１の試験管内分
析に使用した。コンカナバリンＡ応答を確認する為の幾
つかの方法が文献に記載されている。採用した方法は、
Lacombe P.等の記述するもの(FEBS 3048 191, 227-230)
と同様のものであった。本発明者は培養ウエル当り、2x
10⁵の細胞を使用し、コンカナバリンＡは１μｇ／ｍｌ
で使用した。２−メルカプトエタノールは、2x10M ^-5が
必要量であり、トリチウム標準チミジンの0.25μCiが、
細胞収穫前に６時間添加された。例えば、次の化合物
が、０．０１〜０．７μＭの範囲のＩＣ₅₀を持つ。３−
シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン。４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピロリル）−４
Ｈ−ナフト[１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。
４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロリル）−４Ｈ−
５，６−ジヒドロナフト[ １，２-b] ピラン−３−カル
ボニトリル。４−（３−ピリジル）−２−（１−ピロリ
ル）−４Ｈ−ナフト[ １，２-b] ピラン−３−カルボニ
トリル。４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロ
リル）−４Ｈ−ピラノ[ ３，２-h] キノリン−３−カル
ボニトリル。４−（２−チエニル）−２−（１−ピロリ
ル）−９−メトキシ−４Ｈ−５，６−ジヒドロナフト[
１，２-b] ピラン−３−カルボニトリル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＳ 9454−4ＣＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＣ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 311/92 １０１ 491/052 7019−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物及びそれらの塩。【化１】〔式中、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨ
であり、Ｘはピリジン又はベンゼン環であり、Ｘがピリ
ジンのときｎは０であり、Ｘがベンゼンのときｎは０、
１又は２であり、Ａ−−−ＢがＣＨ₂−ＣＨ₂であると
き、Ｒ¹は７〜１０の位置のいずれかに結合し、Ａ−−
−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、Ｒ¹は５〜１０の位置のい
ずれかに結合する。各Ｒ¹は、ハロ、カルボキシ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ヒドロ
キシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、窒素含有異節環、ニトロ、トリフルオロメト
キシ、−ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵はエステル基）、−ＣＯ
Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶及びＲ
⁷はそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル）基である。
Ｒ²はフェニル、ナフチル、又はチエニル、ピリジル、
ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベン
ツイミダゾリルから選ばれる異節環アリール基で、前記
フェニル、ナフチル及び異節環アリール基は置換されて
いてもよく、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていて
もよいフラニルである。Ｒ³はニトリル、カルボキシ、
−ＣＯＯＲ⁸（Ｒ⁸はエステル基）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰
（Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ水素又はＣ ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、又は−ＳＯ₂Ｒ¹¹（Ｒ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されてい
てもよいフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）である。Ｒ⁴
は、１−ピロリル、１−イミダゾリル又は１−ピラゾリ
ルであり、前記１−ピロリル、１−イミダゾリル及び１
−ピラゾリルは、１つ又は２つのＣ₁〜Ｃ₄アルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又は−
ＣＨＯ基で置換されていてもよく、又は１−（１、２、
４−トリアゾリル）、１−（１、３、４−トリアゾリ
ル）又は２−（１、２、３−トリアゾリル）で、前記ト
リアゾリル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄パ
ーフルオロアルキル基で置換されていてもよく、又はＣ
₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていてもよい１−テトラゾ
リルである〕。
【請求項２】次式の請求項１記載の化合物及びそれら
の塩。【化２】（式中、ｎは、０、１又は２、Ａ−−−Ｂは、ＣＨ₂−
ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ¹は、Ａ−−−ＢがＣ
Ｈ₂−ＣＨ₂であるとき、７〜１０の位置のいずれかに
結合し、Ａ−−−ＢがＣＨ＝ＣＨのときは、５〜１０の
位置のいずれかに結合し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ
⁴は、請求項１記載のもの）。
【請求項３】Ｒ⁴が、１−ピロリルである請求項２記
載の化合物。
【請求項４】Ｒ²が置換されていてもよいフェニルで
ある請求項２及び３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】Ｒ³がニトリルである請求項２から４の
いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】ｎが０である請求項２から５のいずれか
１項記載の化合物。
【請求項７】薬剤として使用する、請求項１記載の化
合物または薬理的に受容可能なそれらの塩。
【請求項８】請求項１の化合物又は薬理的に受容可能
なそれらの塩、薬理的に受容可能な担体又はそれらの希
釈剤を含む製剤。