JP2002544270A - ベンゾフラニルスルホネート類 - Google Patents

ベンゾフラニルスルホネート類

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JP2002544270A
JP2002544270A JP2000618259A JP2000618259A JP2002544270A JP 2002544270 A JP2002544270 A JP 2002544270A JP 2000618259 A JP2000618259 A JP 2000618259A JP 2000618259 A JP2000618259 A JP 2000618259A JP 2002544270 A JP2002544270 A JP 2002544270A
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フクマン，ブルクハルト
ヘニング，ロルフ
シユナイダー，シユテフアン
シユペルツエル，ミヒヤエル
シユレマー，カール−ハインツ
スタートン，グラハム
フイツジエラルド，メアリー・エフ
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バロツク，ウイリアム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）のベンゾフラニルスルホネート類、それらの製造及び炎症プロセスの処置のためのそれらの使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はベンゾフラニルスルホネート類、それらの製造法及び薬剤における
それらの使用に関する。
【０００２】 食細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼがスーパーオキシドラジカルアニオン及びそ
れから誘導される、病原体に対する防御において重要な反応性酸素種への生理学
的供給源であることは既知である。さらに、炎症性（例えばＴＮＦα、ＩＬ−１
又はＩＬ−６）及び抗−炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−１０）の両者は宿主
防御機構において中枢的役割を果たす。炎症媒介物の制御されない生産は急性又
は慢性の炎症、自己免疫疾患、組織損傷、多−臓器不全に、そして死に導き得る
。さらに食細胞サイクリックＡＭＰの増加が酸素ラジカル生産の阻害を生ずるこ
と、ならびにこの細胞機能が凝集又は酵素放出のような他のものより敏感である
ことも知られている。
【０００３】 ホスホジエステラーゼ ＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）−阻害作用を有するベンゾフラ
ン誘導体は刊行物ＥＰ ７３１ ０９９に記載されている。しかしながら、該参
照文献は１種のメタン−スルホン酸エステルを記載しているのみである。
【０００４】 類似の又は向上したＰＤＥ ＩＶ−阻害活性の代替的化合物を提供するために
、本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化９】
【０００６】 ［式中、 Ａは水素、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシ
ル又はアルコキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、あるいは最高で６個
の炭素原子を有し、場合によりカルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を
有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェノキシ又はベンゾイルに
より置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ1は水素、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、
アミノ保護基又は式−ＣＯ−Ｒ5の基を示し、 ここで Ｒ5は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
し、 Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なり、水素、最高で６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、それぞれ最高で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アルコキシカルボニル又はアルケニルを示すか、 あるいは Ｒ2及びＲ3は窒素原子と一緒になって、場合によりさらにＯ原子を有することが
できる５−〜７−員の飽和複素環を形成し、 Ｒ4は６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示すか、あるいは ５〜７員の芳香族、飽和もしくは不飽和複素環を示し、それは複素原子として最
高で３個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子又は式−ＮＲ6の基を含有することが
でき、 ここで Ｒ6は水素又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシカルボニルを示し、 且つ該複素環にはさらにベンゼン環が縮合していることができ、ここでアリール
及び／又は複素環は場合によりヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１Ｈ−テトラ
ゾリル、ビリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、それぞれ最高で６個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくは
アシルより成る系列からの同一もしくは異なる置換基により、あるいは最高で５
個の炭素原子を有し、場合によりカルボキシル又は最高で４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより置換されていることがで
きる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによりあるいは式−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ9、
−（ＮＨ）a−ＳＯ2Ｒ10又は−Ｏ−ＳＯ2Ｒ11の基により１置換ないし３置換さ
れていることができ、 ここで Ｒ7及びＲ8は同一もしくは異なり、水素又は最高で４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは Ｒ7は水素を示し、 そして Ｒ8は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ9は水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、 ａは０又は１の数を示し、 Ｒ10及びＲ11は同一もしくは異なり、最高で６個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それらは場合によりト
リフルオロメチル、ハロゲン又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルにより置換されていることができ、 Ｌは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｄは式
【０００７】
【化１０】
【０００８】 の残基 あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＮ、Ｓ及びＯより成る系列
からの最高で３個の複素原子を有し且つフェニル環が縮合していることができる
５〜７−員の芳香族、飽和もしくは不飽和複素環を示し、ここで上記の残基及び
環系のすべては場合によりハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で６個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシカルボニル、
ピリジルにより及び／又は式−ＮＲ12−Ｅ−Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16 、−ＮＲ17−ＳＯ2−ＮＲ18Ｒ19、−ＳＯ2−Ｒ20もしくは−（ＳＯ2）b−ＮＲ21 Ｒ22の残基により１置換ないし３置換されていることができ、 ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｅは式ＳＯ2又はＣＯの残基を示し、 Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21及びＲ22は同一もしくは異
なり、水素、フェニル又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、 Ｒ13はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ20はベンジル、フェニル、ピリジル又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは Ｄは最高で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア
ルケニレンを示し、それらはハロゲン、６〜１０個の炭素原子を有するアリール
又はＮ、Ｓ及びＯより成る系列からの最高で３個の複素原子を有し且つフェニル
環が縮合していることができる５〜７−員の飽和もしくは不飽和複素環によりあ
るいは式−ＮＲ23Ｒ24又は
【０００９】
【化１１】
【００１０】 の残基により１置換ないし３置換されており、 ここで Ｒ23及びＲ24は上記のＲ15及びＲ16の意味を有し、後者と同一又は異なり、 ここで上記の環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、 そして Ｒ4がフェニル又は置換フェニルを示さない場合、 Ｄはさらにベンジル又は最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すことができるか、 あるいは Ｄは場合により式−ＮＲ25Ｒ26の残基を示すことができ、 ここで Ｒ25及びＲ26は上記のＲ21及びＲ22の意味を有し、後者と同一又は異なる］ のベンゾフラニルスルホネート類及びそれらの塩に関する。
【００１１】 本発明に従うベンゾフラニルスルホネート類はそれらの塩の形態で存在するこ
ともできる。本明細書では一般に有機もしくは無機塩基もしくは酸との塩を挙げ
ることができる。
【００１２】 本発明の範囲内では生理学的に許容され得る塩が好ましい。ベンゾフラニルス
ルホネート類の生理学的に許容され得る塩は、遊離のカルボン酸基を含有する本
発明に従う物質の金属もしくはアンモニウム塩であることができる。特に好まし
いものは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩ならび
にまた、アンモニア又は有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリ
−エチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン
、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミンから誘
導されるアンモニウム塩である。
【００１３】 生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の
塩であることもできる。本明細書において好ましい塩は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、リン酸又は硫酸との塩あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例
えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン
酸との塩である。
【００１４】 本発明に従う化合物は、像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）か又は像
と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体としても存在し得る。
本発明は鏡像体及びラセミ体ならびにそれぞれのジアステレオマー及びジアステ
レオマー混合物の両方に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーと同様に、既知
の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１５】 複素環は一般に５−〜７−員の芳香族、飽和もしくは不飽和環、好ましくは５
−〜６−員の芳香族、飽和もしくは不飽和環を示し、それは複素原子として最高
で３個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含有することができ、且つそれにさら
に別の芳香環が縮合していることができる。
【００１６】 以下のものが好ましいものとして挙げられる：チエニル、フリル、ピロリル、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、
キナゾリル、キノキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾ
リル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾ
リル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、モ
ルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、オキサゾリニル又はト
リアゾリル。
【００１７】 好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、 Ａが水素、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ又は最高で４個の炭素原子を有するアルコキ
シを示し、 Ｒ1が水素、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又
は式−ＣＯ−Ｒ5の基を示し、 ここで Ｒ5は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
し、 Ｒ2及びＲ3が同一もしくは異なり、水素、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アルコキシカルボニル又はアルケニルを示すか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が窒素原子と一緒になってピロリジニル−、ピペリジニル−もしくは
モルホリニル−環を形成し、 Ｒ4がフェニル、ピリジル又はチエニルを示し、ここですべての環は場合により
ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、カルボキシ、それぞれ最高で３個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、アルコキシカルボニル
もしくはアシルより成る系列からの同一もしくは異なる置換基により、あるいは
最高で３個の炭素原子を有し、場合によりカルボキシル又は最高で３個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより置換されている
ことができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより１置換ないし３置換されて
いることができ、 Ｌが酸素又は硫黄原子を示し、 Ｄが式
【００１８】
【化１２】
【００１９】 の残基 あるいはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、
ピロリジニル又はピペラジニルを示し、ここで上記の残基及び環系のすべては場
合によりハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシカルボニル、ピリジルにより及
び／又は式−ＮＲ12−Ｅ−Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ17−ＳＯ 2 −ＮＲ18Ｒ19、−ＳＯ2−Ｒ20もしくは−（ＳＯ2）b−ＮＲ21Ｒ22の残基により
１置換ないし３置換されていることができ、 ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｅは式ＳＯ2又はＣＯの残基を示し、 Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21及びＲ22は同一もしくは異
なり、水素、フェニル又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、 Ｒ13はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ20はベンジル、フェニル、ピリジル、エチル又はメチルを示すか、 あるいは Ｄが最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア
ルケニレンを示し、それらはハロゲン、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル
、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルに
よりあるいは式−ＮＲ23Ｒ24又は
【００２０】
【化１３】
【００２１】 の残基により１置換ないし３置換されており、 ここで Ｒ23及びＲ24は上記のＲ15及びＲ16の意味を有し、後者と同一又は異なり、 ここで上記の環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、 そして Ｒ4がフェニル又は置換フェニルを示さない場合、 Ｄがさらにベンジル又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すことができるか、 あるいは Ｄが場合により式−ＮＲ25Ｒ26の残基を示すことができ、 ここで Ｒ25及びＲ26は上記のＲ21及びＲ22の意味を有し、後者と同一又は異なる 化合物及びそれらの塩である。
【００２２】 特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、 Ａ、Ｒ2及びＲ3が水素を示し、 Ｒ1が水素又は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
又は式−ＣＯ−Ｒ5の基を示し、 ここで Ｒ5は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
し、 Ｒ4がフェニル又はピリジルを示し、それらは場合によりフッ素、塩素、メチル
又はメトキシの系列からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換され
ていることができ、 Ｌが酸素原子を示し、 Ｄが式
【００２３】
【化１４】
【００２４】 の残基 あるいはフェニル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジ
ニル又はピペラジニルを示し、ここで上記の残基及び環系のすべては場合により
ハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシカルボニル、ピリジルにより及び／又は
式−ＮＲ12−Ｅ−Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ17−ＳＯ2−ＮＲ1 8 Ｒ19、−ＳＯ2−Ｒ20もしくは−（ＳＯ2）b−ＮＲ21Ｒ22の残基により１置換な
いし３置換されていることができ、 ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｅは式ＳＯ2又はＣＯの残基を示し、 Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21及びＲ22は同一もしくは異
なり、水素、フェニル又は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、 Ｒ13はそれぞれ最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ20はベンジル、フェニル又はメチルを示すか、 あるいは Ｄが最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア
ルケニレンを示し、それらはハロゲン、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル
、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルに
よりあるいは式−ＮＲ23Ｒ24又は
【００２５】
【化１５】
【００２６】 の残基により１置換ないし３置換されており、 ここで Ｒ23及びＲ24は上記のＲ15及びＲ16の意味を有し、後者と同一又は異なり、 ここで上記の環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、 そして Ｒ4がフェニル又は置換フェニルを示さない場合、 Ｄがさらにベンジル又は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すことができるか、 あるいは Ｄが場合により式−ＮＲ25Ｒ26の残基を示すことができ、 ここで Ｒ25及びＲ26は上記のＲ21及びＲ22の意味を有し、後者と同一又は異なる 化合物及びそれらの塩である。
【００２７】 さらに、一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化１６】
【００２９】 ［式中、 Ａ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有する］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｄ−ＳＯ2−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｄは上記の意味を有する］ の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に及び／又は助剤の存在下にお
いて反応させる ことを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされた。
【００３０】 本発明に従う方法を例えば以下の式により示すことができる：
【００３１】
【化１７】
【００３２】 適した溶媒は一般に反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらに
はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランが
含まれる。テトラヒドロフランが好ましい。
【００３３】 適した塩基及び助剤は一般に有機塩基である。有機アミン類（トリアルキル−
（Ｃ1−Ｃ6）アミン類）、例えばトリエチルアミン又は複素環式化合物、例えば
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）又は４−ジメチルアミ
ノピリジン。トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００３４】 塩基は一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好まし
くは１．０モル〜４モルの量で用いられる。
【００３５】 ４−ジメチルアミノピリジンが用いられる場合、塩基は触媒的量で用いられる
。
【００３６】 助剤は一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好まし
くは１．０モル〜４モルの量で用いられる。
【００３７】 該方法は一般に−３０℃〜＋３０℃、好ましくは−１０℃〜＋２０℃の温度範
囲内で行われる。
【００３８】 該方法は一般に常圧で行われる。しかしながら、加圧下又は減圧下に（例えば
０．５〜５バールの範囲内で）行うこともできる。
【００３９】 一般式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、あるいは種として新規であり、 ［Ａ］最初に一般式（ＩＶ）
【００４０】
【化１８】
【００４１】 ［式中、 Ａ及びＲ4は上記の意味を有する］ の化合物を触媒量の塩基、例えばアルカリアルコラート、好ましくはナトリウム
エタノラートと反応させて一般式（Ｖ）
【００４２】
【化１９】
【００４３】 ［式中、 Ａ及びＲ4は上記の意味を有する］ の化合物とし、続いて一般式（ＶＩ） Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｌ （ＶＩ） ［式中、 Ｒ2は上記の意味を有する］ の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に及び／又は助剤の存在下にお
いて反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【００４４】
【化２０】
【００４５】 ［式中、 Ａ、Ｌ、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を有する］ の化合物とし、最後の段階で水素化によりベンジル基を除去するか、 あるいは ［Ｂ］一般式（ＶＩＩＩ）
【００４６】
【化２１】
【００４７】 ［式中、 Ａ、Ｒ1及びＲ4は上記の意味を有する］ の化合物を一般式（ＶＩ） Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｌ （ＶＩ） ［式中、 Ｌ及びＲ2は上記の意味を有する］ の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において反応させ、 Ｒ2／Ｒ3＝Ｈであり、Ｌ＝Ｏである場合には、 一般式（Ｖ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＸ） Ｅ−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＸ） ［式中、 Ｅはハロゲン、好ましくは塩素を示す］ の化合物と反応させ、 Ｒ2／Ｒ3＝Ｈであり、Ｌ＝Ｓである場合には、 一般式（Ｖ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物をＮＨ4ＳＣＮと反応させ、 Ｒ1、Ｒ2及び／又はＲ3≠Ｈである場合には、遊離のアミノ基を場合によって通
常の方法により誘導体化する（ｄｅｒｉｖａｔｅｄ） ことを特徴する方法により製造することができる。
【００４８】 方法［Ａ］の第１段階（ＩＶ−Ｖ）のために適した溶媒は一般にアルコール類
、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールである。エタノールが好まし
い。
【００４９】 第１段階のために適した塩基は一般的塩基、例えばアルカリアルコラート類、
例えばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート又はナトリウムプロパ
ノラートである。ナトリウムエタノラートが好ましい。
【００５０】 塩基は触媒的量で用いられる。
【００５１】 該方法は一般に０℃〜６０℃の温度範囲内、好ましくは室温において行われる
。
【００５２】 該方法は一般に常圧で行われる。しかしながら、加圧下又は減圧下に（例えば
０．５〜５バールの範囲内で）行うこともできる。
【００５３】 方法［Ａ］の第２段階（Ｖ−ＶＩＩ）のために適した溶媒は一般に、反応条件
下で変化しない通常の有機溶媒である。これらにはエーテル類、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン
又はテトラクロロメタンが含まれる。ジクロロメタンが好ましい。
【００５４】 該方法は一般に−３０℃〜＋４０℃、好ましくは−１０℃〜室温の温度範囲内
で行われる。
【００５５】 該方法は一般に常圧で行われる。しかしながら、加圧下又は減圧下において（
例えば０．５〜５バールの範囲内で）行うこともできる。
【００５６】 ヒドロキシル−保護基は一般に酢酸エチル、ジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフラン中で水素を用いて除去される。適した触媒は貴金属触媒、好ましくはパ
ラジウム及び木炭上のパラジウムである。
【００５７】 方法［Ｂ］のために適した溶媒は一般に、反応条件下で変化しない通常の有機
溶媒である。これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又は
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はハロゲ
ノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメ
タンが含まれる。ジクロロメタンが好ましい。
【００５８】 該方法は一般に−３０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋５０℃の温度
範囲内で行われる。
【００５９】 該方法は一般に常圧で行われる。しかしながら、加圧下又は減圧下において（
例えば０．５〜５バールの範囲内で）行うこともできる。
【００６０】 一般式（ＩＶ）の化合物は種として新規であり、一般式（Ｘ）
【００６１】
【化２２】
【００６２】 ［式中、 Ａは上記の意味を有する］ の化合物を、ギ酸ナトリウムの存在下においてヒドロキシルアミン塩酸塩と反応
させ、一般式（ＸＩ）
【００６３】
【化２３】
【００６４】 ［式中、 Ａは上記の意味を有する］ の化合物とし、続いて一般式（ＸＩＩ） Ｒ4−ＣＯ−ＣＨ2−Ｔ （ＸＩＩ） ［式中、 Ｒ4は上記の意味を有し、 Ｔはハロゲン、好ましくは臭素を示す］ の化合物と、不活性溶媒中で且つ塩基の存在下で反応させる ことにより製造することができる。
【００６５】 適した溶媒は一般に、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これら
にはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はハロゲノ炭化水素、例えばジ
クロロメタン、トリクロロメタンもしくはテトラクロロメタンが含まれる。アセ
トン及びジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６６】 該方法のために適した塩基は一般に無機もしくは有機塩基である。これらには
好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸
カルシウムが含まれる。炭酸カリウム（粉末状）が好ましい。
【００６７】 塩基は一般式（ＸＩ）の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好ましく
は１．０モル〜４モルの量で用いられる。
【００６８】 該方法は一般に−３０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度
範囲内で行われる。
【００６９】 該方法は一般に常圧で行われる。しかしながら、加圧下又は減圧下において（
例えば０．５〜５バールの範囲内で）行うこともできる。
【００７０】 一般式（Ｘ）の化合物は既知であるか、あるいは種として新規であり、上記の
溶媒及び塩基の１つの中で、好ましくはアセトン中で炭酸カリウムを用い、室温
において２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒドを臭化ベンジルと反応させる
ことにより製造され得る。
【００７１】 一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩ）の化合物は種
として新規であり、上記の通りにして製造することができる。
【００７２】 一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＩ）の化合
物は既知であるか、又は種として新規であり、通常の方法により製造することが
できる。
【００７３】 一般式（Ｖ）の化合物、は上記の通りにしてあるいは一般式（ＸＩ）の化合物
を過剰のナトリウムエチラートの存在下において還流下で一般式（ＸＩＩ）の化
合物と反応させることにより、１段階法において製造することができる。
【００７４】 驚くべきことに、一般式（Ｉ）により示される化合物は酸素ラジカル生成なら
びにＴＮＦα（腫瘍壊死因子）生産を阻害するが、ＩＬ−１０の放出を助長する
ことが見いだされた。これらの化合物は、おそらく食細胞ホスホジエステラーゼ
活性の阻害により、細胞のサイクリックＡＭＰを増加させた。
【００７５】 本発明に従う化合物は多形核白血球（ＰＭＮ）によるスーパーオキシドの生産
を特異的に阻害する。さらに、これらの化合物は、バクテリアリポ多糖類（ＬＰ
Ｓ）、補体−オプソニン化ザイモサン（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｏｐｓｏｎｉｚ
ｅｄ ｚｙｍｏｓａｎ（ＺｙｍＣ３ｂ）及びＩＬ−１βを含む多様な刺激に応答
して、ヒト単球においてＴＮＦα放出を阻害し、ＩＬ−１０生産を助長する。
【００７６】 記載した効果は、おそらく細胞のｃＡＭＰの分解を担うＩＶ型ホスホジエステ
ラーゼの阻害の故の、細胞ｃＡＭＰの増加によりおそらく媒介されている。
【００７７】 従ってそれらを急性及び慢性炎症プロセスの処置のための薬剤において用いる
ことができる。
【００７８】 本発明に従う化合物は好ましくは急性及び慢性炎症及び自己免疫疾患、例えば
気腫、肺胞炎、ショック肺、すべての種類の喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、気管支
炎、アテローム性動脈硬化症、関節症、胃腸管の炎症、慢性関節リウマチ、心筋
炎、敗血症及び敗血症性ショック、関節炎、リウマチ様脊椎炎及び変形性関節症
、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、骨吸収
疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、マラリア、筋肉痛、
ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、全身性エリテマ
トーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシ
ー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患及び白血病の処置及び予防に適
している。本発明に従う化合物はさらに、再酸素化（ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏ
ｎ）の後の梗塞組織への損傷を軽減するために適している。この場合、キサンチ
ンオキシダーゼの阻害のためにアロプリノールを同時に投与するのが有利である
。スーパーオキシドジスムターゼとの組合わせ治療も有用である。試験の記述 １．ヒトＰＭＮの調製 静脈穿刺により健康な被検者から血液を採取し、デキストラン沈降により好中
球を精製し、緩衝培地中に再懸濁させた。 ２．スーパーオキシドラジカルアニオンのＦＭＬＰ−刺激生産の阻害 好中球（２．５ｘ１０5個ｍｌ-1）をミクロタイタープレートのウェル中でシ
トクロム Ｃ（１．２ｍｇ／ｍｌ）と混合した。本発明に従う化合物をジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）中において加えた。化合物の濃度は２．５ｎＭ〜１０
μＭの範囲であり、ＤＭＳＯの濃度はすべてのウェルにおいて０．１％ｖ／ｖで
あった。サイトカラシン ｂ（５μｇ ｘ ｍｌ-1）の添加後、プレートを３７
℃で５分間インキュベーションした。次いで４ｘ１０-8ＭのＦＭＬＰの添加によ
り好中球を刺激し、ミクロタイタープレート分光光度計、例えばサーモマックス
（ｔｈｅｒｍｏｍａｘ）ミクロタイタープレート分光光度計においてＯＤ550を
監視することにより、スーパーオキシドジスムターゼ阻害可能なシトクロム Ｃ
の減少としてスーパーオキシド生成を測定した。速度論的計算プログラム、例え
ばソフトマックス（ｓｏｆｔｍａｘ）プログラムを用いて初期速度を計算した。
ブランクのウェルは２００単位のスーパーオキシドジスムターゼを含有した。
【００７９】 スーパーオキシド生産の阻害を以下の通りに計算した：
【００８０】
【数１】
【００８１】 Ｒｘ＝本発明に従う化合物を含有するウェルの速度 Ｒｏ＝標準ウェルにおける速度 Ｒｂ＝スーパーオキシドジスムターゼ含有ブランクウェルにおける速度 本発明に従う化合物は０．００１μＭ〜１μＭの範囲内のＩＣ50値を有する（
表Ａを参照されたい）。 ３．ＰＭＮサイクリックＡＭＰ濃度の測定 本発明に従う化合物を３．７ｘ１０6個のＰＭＮと一緒に３７℃で５分間イン
キュベーションしてから４ｘ１０-8ＭのＦＭＬＰを加えた。６分後、０．１ｍＭ
のＥＤＴＡを含有する９６％ｖ／ｖエタノール中の１％ｖ／ｖ濃度のＨＣｌの添
加によりタンパク質を沈殿させた。遠心分離の後、エタノール性抽出物をＮ2下
で蒸発乾固し、４ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．
４中に再懸濁させた。Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ
により供給されるサイクリックＡＭＰ結合タンパク質アッセイを用い、抽出物中
のサイクリックＡＭＰ濃度を決定した。サイクリックＡＭＰ濃度をビヒクル含有
標準インキュベーションのパーセンテージとして表した。
【００８２】 化合物は１μＭの化合物において、ｃＡＭＰ−レベルを標準値の０〜４００％
増加させた。 ４．ＰＭＮホスホジエステラーゼのアッセイ 本質的にＳｏｕｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓｃｏｔｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１
，３８９−３９５，１９９３）により記載されている通りに、ヒトＰＭＮからの
粒子画分（ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｆｒａｃｉｏｎ）としてこれを行った。著
者により記載されている通りに粒子画分をバナジン酸ナトリウム／グルタチオン
で処理し、ホスホジエステラーゼ酵素上の別個の（ｄｅｓｃｒｅｔｅ）立体特異
的部位を表した（ｅｘｐｒｅｓｓ）。本発明に従う化合物は０．００１μＭ〜１
μＭの範囲のＩＣ50値を有した（表Ａを参照されたい）。 ５．ヒト血小板ホスホジエステラーゼのアッセイ ホモジネートを上記の通りにバナジン酸塩 グルタチオンで処理する以外は、
本質的にＳｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．４２，１５３−１６２，１９９１）に記載されている通りにこれを行った。本
発明に従う化合物は１００μＭより大きいＩＣ50値を有した。 ６．ラット脳膜におけるロリプラム結合部位への結合のアッセイ 本質的にＳｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１２７，１０５−１１５，１９８６）により記載されている通りにこれを行
った。本発明に従う化合物は０．０１〜１０μＭの範囲内のＩＣ50値を有した。 ７．ヒト単球の調製 正常なドナーから血液を採取した。密度遠心分離（ｄｅｎｓｉｔｙ ｃｅｎｔ
ｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）及びそれに続く遠心水簸により、末梢血から単球を単離
した。 ８．エンドトキシン誘導ＴＮＦ放出 単球（１ｘ１０6個ｍｌ-1）をＬＰＳ（２μｇｍｌ-1）で刺激し、種々の濃度
（１０-4〜１０μｇｍｌ-1）における化合物と共インキュベーションした。化合
物はＤＭＳＯ／培地中に溶解された（２％ｖ／ｖ）。グルタチオン／ＦＣＳが補
足されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で、且つ３７℃において、５％ＣＯ2を含む
加湿された雰囲気中で細胞をインキュベーションした。１８〜２４時間後、ヒト
ＴＮＦ特異的ＥＬＩＳＡ（ｍｅｄｇｅｎｉｘ）によりＴＮＦを上澄み液中で測定
した。標準は非刺激単球及び化合物なしのＬＰＳ刺激単球であった。 ９．マウスにおけるエンドトキシン誘導ショック致死率（ｌｅｔｈａｌｉｔｙ） Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（ｎ＝１０）をガラクトサミン（６００ｍｇ／ｋｇ）を用
いて増感し、ＬＰＳ（０．０１μｇ／マウス）によりショック及び致死を起こさ
せた。ＬＰＳの１時間前に化合物を静脈内に投与した。標準は化合物なしでＬＰ
Ｓ挑戦されたマウスであった。マウスはＬＰＳ挑戦から８〜２４時間後に死亡し
つつあった（ｗｅｒｅ ｄｙｉｎｇ）。
【００８３】 ガラクトサミン／ＬＰＳ媒介による死亡率は低下した。 １０．ヒト単球の刺激及びサイトカインレベルの決定 ヒト単球（１ｍｌ中に２ｘ１０5個）を、試験化合物の存在下で１００ｎｇ／
ｍｌのＬＰＳ、０．８ｍｇ／ｍｌのｚｙｍＣ３ｂ又は１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１
βを用いて刺激した。最終的ＤＭＳＯ濃度は０．１％ｖ／ｖに保たれた。細胞を
加湿された５％ＣＯ2の雰囲気下に、３７℃において終夜インキュベーションし
た。上澄み液を収穫し、−７０℃で保存した。Ａ６抗−ＴＮＦモノクローナル抗
体（Ｍｉｌｅｓ）を一次抗体として用い、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦα濃度を測定
した。二次抗体はポリクローナル抗−ＴＮＦα抗体ＩＰ３００（Ｇｅｎｚｙｍｅ
）であり、検出抗体はポリクローナル抗−ウサギＩｇＧアルカリホスファターゼ
共役体（Ｓｉｇｍａ）であった。ＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）によりＩＬ
−１０を決定した。
【００８４】
【表１】
【００８５】 新規な活性化合物を既知の方法で、不活性、無毒性の製薬学的に適した賦形剤
又は溶媒を用いて、通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒剤、
エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転換することができる。これに
関し、治療的に活性な化合物はそれぞれの場合に混合物全体の約０．５〜９０重
量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在し
なければならない。
【００８６】 調剤は、例えば活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で、適宜乳化剤及び／又は
分散剤を用いて伸展することにより調製され、ここで例えば希釈剤として水が用
いられる場合、適宜補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。
【００８７】 投与は通常の方法で、好ましくは経口的又は非経口的に行われる。
【００８８】 非経口的投与の場合、適した液体ビヒクルを用いる活性化合物の溶液を採用す
ることができる。
【００８９】 一般に、静脈内投与の時には、有効な結果を達成するために体重のｋｇ当たり
約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０１〜５ｍｇの量
を投与するのが有利であることがわかり、経口的投与の時には、投薬量は体重の
ｋｇ当たり約０．０１〜２５ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり０．１〜１０ｍ
ｇである。
【００９０】 これにかかわらず、特に体重又は適用経路の型、薬剤に対する患者の挙動、薬
剤の調製の方法及び投与が行われる時間又は間隔に依存して、上記の量から逸脱
することが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量未満で処
置するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限を越えなければならない
。比較的大量の投与の場合、これらを１日の経過に及ぶ数回の個別の投薬量に分
けるのが良い。 溶媒 ａ＝ジクロロメタン／メタノール １５：１（ｖ／ｖ） ｂ＝ジクロロメタン／メタノール ２０：１ ｃ＝ジクロロメタン／メタノール ５０：１ ｄ＝ジクロロメタン／メタノール ４０：１ ｅ＝酢酸エチル／シクロヘキサン ５：１ ｆ＝クロロホルム／メタノール １０：１ ｇ＝ジクロロメタン／メタノール １０：１ ｈ＝ジクロロメタン／メタノール ３０：１ ｉ＝クロロホルム／メタノール ３０：１ ｊ＝クロロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０：３０：５：５ ｋ＝ジクロロメタン／メタノール／ギ酸 ９：１：０．１
【００９１】
【実施例】出発化合物： 実施例Ｉ ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【００９２】
【化２４】
【００９３】 １３．８ｇ（０．１モル）の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを１５０
ｍｌのアセトン中に溶解し、１７．１ｇ（０．１モル）の臭化ベンジル及び１３
．８ｇ（０．１モル）の炭酸カリウムを加え、混合物を室温で３日間撹拌する。
濾過の後、溶媒を真空中で除去し、残留粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンを用いてさらに精製する。 収量：９．２ｇ（４０％） 融点：８１〜８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ＝５．１１（ｓ，２Ｈ；ＣＨ2）
：６．５１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．
３２−７．４５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；１１
．６０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）ｐｐｍ。 実施例ＩＩ ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
【００９４】
【化２５】
【００９５】 ２５．０ｇ（０．１１モル）の実施例Ｉの化合物、８．６７ｇ（０．１３モル
）のヒドロキシルアミン塩酸塩及び１５．０ｇ（０．２２モル）のギ酸ナトリウ
ムを１７０ｍｌのギ酸中に溶解し、溶液を還流下で１〜３時間撹拌する。反応混
合物を室温に冷却し、氷／水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンを用いて
摩砕する。あるいは又、氷／水を用いる希釈の後に生成する沈殿を濾過し、五酸
化リンの存在下でデシケーター中で乾燥する。粗生成物をジクロロメタン／シク
ロヘキサンから結晶化する。 収量：１５．０ｇ（６１％） 融点：１３５〜１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；
７．３２−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
；１１．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）ｐｐｍ。 実施例ＩＩＩ ω−ブロモ−２，４−ジクロロアセトフェノン
【００９６】
【化２６】
【００９７】 ４５０ｍｌの氷酢酸中の１５５．２ｇ（７８８ミリモル）の２，４−ジクロロ
アセトフェノンの溶液に４０．４ｍｌ（７８８ミリモル）の臭素を５０℃で加え
る。５０℃において１時間の後、さらに４ｍｌ（７８．８ミリモル）の臭素を加
え、混合物をさらに１時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、その容積の半分に濃
縮し、８００ｍｌの水で希釈する。固体の炭酸ナトリウムを用いて混合物を中和
し、酢酸エチルを用いて３回抽出する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を
真空中で、最後に高真空下で除去する。粗生成物をさらなる精製なしで続く反応
に直接用い、一方では（ｉｎ ｔｈｅ ｍｅａｎｔｉｍｅ）−２０℃において保
存する。 収量：２１１．４ｇ（定量的）；黄色の油 実施例ＩＶ ３−アミノ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ベンジルオキシ−ベン
ゾフラン
【００９８】
【化２７】
【００９９】 １段階法： １０．０ｇ（４４．０ミリモル）の実施例ＩＩの化合物を２００ｍｌのエタノ
ール中に溶解し、５．９８ｇ（８８．０ミリモル）のナトリウムエチラート及び
１５．４ｇ（４８．０ミリモル）の実施例ＩＩＩの化合物を加える。混合物を還
流下で４日間撹拌する。この時間の間にさらに１２．０ｇのナトリウムエチラー
ト及び７．７ｇの実施例ＩＩＩの化合物を加える。溶媒を真空中で除去し、残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１．ジクロロメタン、
２．ジクロロメタン／メタノール ９８：２）により精製する。 収量：８．１ｇ（４４％） 融点：１５８℃ ＮＭＲ−データは下記を参照されたい。 実施例ＩＶａ ２段階法： ａ）ω−［（５−ベンジルオキシ−２−シアノ）−フェノキシ］−２，４−ジク
ロロアセトフェノン：
【０１００】
【化２８】
【０１０１】 ８００ｍｌのアセトン中の２６．６ｇ（１１８ミリモル）の実施例ＩＩの化合
物及び４８．８５ｇ（３５４ミリモル）の粉末状炭酸カリウムの混合物に３４．
８ｇ（１３０ｍｌ）の実施例ＩＩＩの化合物を還流下で加える。還流下でさらに
１〜２時間の後、混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（生成物の第１の収穫）及びジクロロメタン／シクロヘキサン（４：１）
（生成物の第２の収穫）を用いて摩砕する。 収量：２６．２ｇ（５４％） ｂ）３−アミノ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ベンジルオキシ−
ベンゾフラン ５５０ｍｌのエタノール中の３７．５ｇ（９１ミリモル）の実施例ＩＶａ ａ
）の化合物の溶液に水酸化ナトリウムの３個のペレットを加え、混合物を５０℃
で３０分間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濾過し（生成物の第１の収穫
）、濾液を３００ｍｌの水で希釈する。エタノールのほとんどを真空中で除去し
、生成する沈殿を濾過する（生成物の第２の収穫）。 収量：３６．７ｇ（９８％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 ）：６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；
７．３１−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ 2 ）；７．５７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７
．９３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ｐｐｍ。 Ｍｓ（ＥＩ）：４１１（Ｍ+） 実施例Ｖ Ｎ−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ベンジルオキシ−ベンゾフラ
ン−３−イル］ウレア
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】 ３０．９ｇ（７５ミリモル）の実施例ＩＶ又はＩＶａの化合物を７５０ｍｌの
ジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却する。ジクロロメタン中の１１．６ｇ（
８２ミリモル）のイソシアン酸クロロスルホニルを加え、混合物を０℃で３０分
間、及び室温で３時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物を水中に懸濁さ
せ、６０℃で３時間激しく撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、粗生
成物を五酸化リンの存在下においてデシケーター中で乾燥し、４０℃でジイソプ
ロピルエーテルを用いて摩砕する。 収量：３３．７ｇ（９８％） 融点：１９２〜１９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）：７．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）
：７．２０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３０−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７
．８２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；９．７１（
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）+ 表Ｂに示す実施例は実施例Ｖの化合物の場合の方法に類似して製造される。
【０１０４】
【表２】
【０１０５】 実施例ＶＩ Ｎ−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−
３−イル］ウレア
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】 １００ｍｌのＴＨＦの５．０ｇの実施例Ｖの化合物の溶液に、活性炭上の１０
％パラジウムの２５０ｍｇを加え、混合物を大気圧及び室温において１〜３日間
水素化する。必要ならさらに１２５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素化を２４
時間続ける。セライトを介して混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、最初の
容積の約１／３とする。ジクロロメタンを加え、混合物を０℃で撹拌し、生成す
る沈殿を濾過する。 収量：４．０ｇ（定量的） 融点：２３０〜２３１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝６．７３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ 2 ）：７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；
７．８０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；９．７２
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）ｐｐｍ。 ＭＳ（ＥＩ）：３６４（Ｍ+）。
【０１０８】 表Ｉ及びＩＩに示す化合物は実施例ＶＩに類似して、対応する６−ベンジルオ
キシベンゾフランをテトラヒドロフラン中に溶解し、大気圧下に、木炭上の１０
％パラジウムの存在下で１〜３日間水素化することを特徴として製造される。必
要ならさらに１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素化を２４時間続ける。混合物を濾過し
、生成物の沈殿が始まるまで、最初の容積の約３分の１に濾液を濃縮する。等容
積のジクロロメタンを加え、混合物を３０分間撹拌し、生成物を吸引濾過により
単離する。濾液を濃縮し、テトラヒドロフラン中に再溶解し、０℃において再び
ジクロロメタンを加え、生成物の第２の収穫を得る。
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
【表４】
【０１１１】製造実施例： ベンゾフラニルスルホネートの合成のための一般的方法： 対応する６−ヒドロキシベンゾフラン成分を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解
し（必要なら乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて）、１．５〜２モル当
量のトリエチルアミン、１．２５〜１．７５モル当量の対応する塩化スルホニル
及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃において連続的に加える。反応
混合物を室温で終夜（又は必要なら数日）撹拌し、濃縮する。残留物をジクロロ
メタン、クロロホルム又は酢酸エチル中に取り上げ、水で繰り返し洗浄する。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。適した溶媒を用いる摩砕により、
あるいはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。
【０１１２】 一般的方法に類似して、表１に示す以下の実施例が製造される：
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
【表１０】
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】
【表１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/443 31/443 31/4436 31/4436 31/4709 31/4709 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フイシヤー，リユデイガー ドイツ・デー−50259プルハイム・ツデン フスフエレン23 (72)発明者 フクマン，ブルクハルト ドイツ・デー−40878ラテインゲン・ドク トル−ケツセル−シユトラーセ３ (72)発明者 ヘニング，ロルフ ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ア ムヤクトハウス115 (72)発明者 シユナイダー，シユテフアン ドイツ・デー−42327ブツペルタール・ア ムリングオーフエン26 (72)発明者 シユペルツエル，ミヒヤエル ドイツ・デー−42275ブツペルタール・ノ ルマネンシユトラーセ31 (72)発明者 シユレマー，カール−ハインツ ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ビ ルトシユタイク22アー (72)発明者 スタートン，グラハム イギリス・メイドンヘツド エスエル６ ２デイダブリユー・ウインザーロード184 (72)発明者 フイツジエラルド，メアリー・エフ イギリス・オクソン オーエツクス５ １ キユービー・ヤーントン・カツシントンロ ード・パターノスターコート２ (72)発明者 ブリツグス，バーバラ イギリス・サリー ケイテイ２ ５デイダ ブリユー・キングストン・ラツチメアロー ド24 (72)発明者 コンセプシヨン，アーネル 奈良県奈良市芝辻町３−６−27−207 (72)発明者 バロツク，ウイリアム アメリカ合衆国コネチカツト州06612イー ストン・ヘルマンレイン60 Ｆターム(参考） 4C037 QA07 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB04 BB08 CC76 CC92 DD07 DD12 DD14 DD22 DD25 DD51 DD62 DD76 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA06 BB02 BC11 BC17 BC28 BC36 BC38 BC67 BC73 BC82 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA05 ZB11 ZC20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａは水素、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシ
    ル又はアルコキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、あるいは最高で６個
    の炭素原子を有し、場合によりカルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を
    有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フェノキシ又はベンゾイルに
    より置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ1は水素、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、
    アミノ保護基又は式−ＣＯ−Ｒ5の基を示し、 ここで Ｒ5は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
    し、 Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なり、水素、最高で６個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル、それぞれ最高で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
    キル、アルコキシカルボニル又はアルケニルを示すか、 あるいは Ｒ2及びＲ3は窒素原子と一緒になって、場合によりさらにＯ原子を有することが
    できる５−〜７−員飽和複素環を形成し、 Ｒ4は６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示すか、あるいは ５〜７員の芳香族、飽和もしくは不飽和複素環を示し、それは複素原子として最
    高で３個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子又は式−ＮＲ6の基を含有することが
    でき、 ここで Ｒ6は水素又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキル又はアルコキシカルボニルを示し、 且つ該複素環にはさらにベンゼン環が縮合していることができ、ここでアリール
    及び／又は複素環は場合によりヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１Ｈ−テトラ
    ゾリル、ビリジル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ
    チル、ジフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、それぞれ最高で６個の炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくは
    アシルより成る系列からの同一もしくは異なる置換基により、あるいは最高で５
    個の炭素原子を有し、場合によりカルボキシル又は最高で４個の炭素原子を有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより置換されていることがで
    きる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより、あるいは式−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ9
    、−（ＮＨ）a−ＳＯ2Ｒ10又は−Ｏ−ＳＯ2Ｒ11の基により１置換ないし３置換
    されていることができ、 ここで Ｒ7及びＲ8は同一もしくは異なり、水素又は最高で４個の炭素原子を有する直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは Ｒ7は水素を示し、 そして Ｒ8は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、 Ｒ9は水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ルを示し、 ａは０又は１の数を示し、 Ｒ10及びＲ11は同一もしくは異なり、最高で６個の炭素原子を有する直鎖状も
    しくは分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニルを示し、それらは場合によりト
    リフルオロメチル、ハロゲン又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状アルキルにより置換されていることができ、 Ｌは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｄは式 【化２】 の残基 あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＮ、Ｓ及びＯより成る系列
    からの最高で３個の複素原子を有し且つフェニル環が縮合していることができる
    ５〜７−員の芳香族、飽和もしくは不飽和複素環を示し、ここで上記の残基及び
    環系のすべては場合によりハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で６個の炭素
    原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシカルボニル、
    ピリジルにより及び／又は式−ＮＲ12−Ｅ−Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16 、−ＮＲ17−ＳＯ2−ＮＲ18Ｒ19、−ＳＯ2−Ｒ20もしくは−（ＳＯ2）b−ＮＲ21 Ｒ22の残基により１置換ないし３置換されていることができ、 ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｅは式ＳＯ2又はＣＯの残基を示し、 Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21及びＲ22は同一もしくは異
    なり、水素、フェニル又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、 Ｒ13はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ20はベンジル、フェニル、ピリジル又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、 あるいは Ｄは最高で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア
    ルケニレンを示し、それらはハロゲン、６〜１０個の炭素原子を有するアリール
    又はＮ、Ｓ及びＯより成る系列からの最高で３個の複素原子を有し且つフェニル
    環が縮合していることができる５〜７−員の飽和もしくは不飽和複素環により、
    あるいは式−ＮＲ23Ｒ24又は 【化３】 の残基により１置換ないし３置換されており、 ここで Ｒ23及びＲ24は上記のＲ15及びＲ16の意味を有し、後者と同一又は異なり、 ここで上記の環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、 そして Ｒ4がフェニル又は置換フェニルを示さない場合、 Ｄはさらにベンジル又は最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルを示すことができるか、 あるいは Ｄは場合により式−ＮＲ25Ｒ26の残基を示すことができ、 ここで Ｒ25及びＲ26は上記のＲ21及びＲ22の意味を有し、後者と同一又は異なる］ のベンゾフラニルスルホネート類及びそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ａが水素、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は最高で４個の炭素原
    子を有するアルコキシを示し、 Ｒ1が水素、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又
    は式−ＣＯ−Ｒ5の基を示し、 ここで Ｒ5は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
    し、 Ｒ2及びＲ3が同一もしくは異なり、水素、シクロブチル、シクロペンチル、シク
    ロヘキシル又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキル、アルコキシカルボニル又はアルケニルを示すか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が窒素原子と一緒になってピロリジニル−、ピペリジニル−もしくは
    モルホリニル−環を形成し、 Ｒ4がフェニル、ピリジル又はチエニルを示し、ここですべての環は場合により
    ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、カルボキシ、それぞれ最高で３個
    の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、アルコキシカルボニル
    もしくはアシルより成る系列からの同一もしくは異なる置換基により、あるいは
    最高で３個の炭素原子を有し、場合によりカルボキシル又は最高で３個の炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルにより置換されている
    ことができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより１置換ないし３置換されて
    いることができ、 Ｌが酸素又は硫黄原子を示し、 Ｄが式 【化４】 の残基 あるいはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
    イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、
    ピロリジニル又はピペラジニルを示し、ここで上記の残基及び環系のすべては場
    合によりハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシカルボニル、ピリジルにより及
    び／又は式−ＮＲ12−Ｅ−Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ17−ＳＯ 2 −ＮＲ18Ｒ19、−ＳＯ2−Ｒ20もしくは−（ＳＯ2）b−ＮＲ21Ｒ22の残基により
    １置換ないし３置換されていることができ、 ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｅは式ＳＯ2又はＣＯの残基を示し、 Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21及びＲ22は同一もしくは異
    なり、水素、フェニル又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、 Ｒ13はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ20はベンジル、フェニル、ピリジル、エチル又はメチルを示すか、 あるいは Ｄが最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア
    ルケニレンを示し、それらはハロゲン、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル
    、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルに
    よりあるいは式−ＮＲ23Ｒ24又は 【化５】 の残基により１置換ないし３置換されており、 ここで Ｒ23及びＲ24は上記のＲ15及びＲ16の意味を有し、後者と同一又は異なり、 ここで上記の環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、 そして Ｒ4がフェニル又は置換フェニルを示さない場合、 Ｄがさらにベンジル又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルを示すことができるか、 あるいは Ｄが場合により式−ＮＲ25Ｒ26の残基を示すことができ、 ここで Ｒ25及びＲ26は上記のＲ21及びＲ22の意味を有し、後者と同一又は異なる 請求項１に従う化合物及びそれらの塩。
  3. 【請求項３】 Ａ、Ｒ2及びＲ3が水素を示し、 Ｒ1が水素又は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
    又は式−ＣＯ−Ｒ5の基を示し、 ここで Ｒ5は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
    し、 Ｒ4がフェニル又はピリジルを示し、それらは場合によりフッ素、塩素、メチル
    又はメトキシの系列からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換され
    ていることができ、 Ｌが酸素原子を示し、 Ｄが式 【化６】 の残基 あるいはフェニル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジ
    ニル又はピペラジニルを示し、ここで上記の残基及び環系のすべては場合により
    ハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシカルボニル、ピリジルにより及び／又は
    式−ＮＲ12−Ｅ−Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ17−ＳＯ2−ＮＲ1 8 Ｒ19、−ＳＯ2−Ｒ20もしくは−（ＳＯ2）b−ＮＲ21Ｒ22の残基により１置換な
    いし３置換されていることができ、 ここで ｂは０又は１の数を示し、 Ｅは式ＳＯ2又はＣＯの残基を示し、 Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21及びＲ22は同一もしくは異
    なり、水素、フェニル又は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、 Ｒ13はそれぞれ最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ20はベンジル、フェニル又はメチルを示すか、 あるいは Ｄが最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはア
    ルケニレンを示し、それらはハロゲン、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル
    、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルに
    よりあるいは式−ＮＲ23Ｒ24又は 【化７】 の残基により１置換ないし３置換されており、 ここで Ｒ23及びＲ24は上記のＲ15及びＲ16の意味を有し、後者と同一又は異なり、 ここで上記の環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、 そして Ｒ4がフェニル又は置換フェニルを示さない場合、 Ｄがさらにベンジル又は最高で３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルを示すことができるか、 あるいは Ｄが場合により式−ＮＲ25Ｒ26の残基を示すことができ、 ここで Ｒ25及びＲ26は上記のＲ21及びＲ22の意味を有し、後者と同一又は異なる 請求項１又は２に従う化合物及びそれらの塩。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ） 【化８】 ［式中、 Ａ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有する］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｄ−ＳＯ2−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｄは上記の意味を有する］ の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に及び／又は助剤の存在下にお
    いて反応させる ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物の製造法。
  5. 【請求項５】 治療的用途のための請求項１〜３のいずれか１つに従うベン
    ゾフラニルスルホネート類。
  6. 【請求項６】 請求項１〜３のいずれか１つに従う少なくとも１種のベンゾ
    フラニルスルホネート及び薬理学的に許容され得る希釈剤を含有する組成物。
  7. 【請求項７】 急性及び慢性の炎症プロセスの処置及び予防のための請求項
    ６に従う組成物。
  8. 【請求項８】 ベンゾフラニルスルホネートを通常の助剤と一緒に適した適
    用形態にすることを特徴とする請求項６及び７に従う組成物の調製法。
  9. 【請求項９】 薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれか１つに従うベン
    ゾフラニルスルホネート類の使用。
  10. 【請求項１０】 急性及び慢性の炎症プロセスの処置及び予防用の薬剤の製
    造のための請求項９に従う使用。
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