JP2005531550A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての5−エチル−イミダゾ(5,1−f)(1,2,4)トリアジン−4(3h)−オン - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な5−エチル−イミダゾトリアジノン、その製造方法および薬剤、特に炎症病態および/または免疫疾患の治療および/または予防のための薬剤の使用に関する。
Description
本発明は、新規な5−エチル−イミダゾトリアジノン、その製造方法および薬剤、特に炎症病態(inflammatory processes)および/または免疫疾患の治療および/または予防のための薬剤の使用に関する。
ホスホジエステラーゼ(PDEs)は、細胞内セカンドメッセンジャー、cAMP(環状アデノシン一リン酸)およびcGMP(環状グアノシン一リン酸)の代謝の働きをする酵素のファミリーである。PDE4は、cAMP特異的PDEとして、cAMPをAMPに変換することを触発し、炎症および免疫細胞型に存在するホスホジエステラーゼ酵素の唯一のアイソフォームでないにしても、主要なものである。この酵素を阻害することによって、cAMPの蓄積がもたらされ、その結果、これらの細胞内で、さまざまなプロ−炎症性機能(pro-inflammatory functions)を阻害することとなる。炎症メディエーターの産生が抑制されないと、急性および慢性炎症、組織損傷、器官破壊(multi-organ failures)そして死に至ることになる。更に、食細胞cAMPの上昇は、酸素ラジカル産生の阻害をもたらす。この細胞機能は、凝集(aggregation)または酵素遊離のような他のものと比較して、より感受性が強い。
喘息も、COPD(慢性閉塞性肺疾患)も、慢性の炎症性肺疾患であることは、いまや認識されている。喘息の場合は、好酸球(eosinophil)を主体とする細胞湿潤である。その後に、スーパーオキシドラジカルを放出することと、これらの湿潤細胞によって、陽性タンパク(cationic proteins)を傷つけることは、病気の進行および気道の過剰反応性の進展に役割を演じているものと考えられる。
対照的に、COPDにおいては、好中球が、患者の肺の中で見出された主たる炎症細胞型である。肺の環境下において、放出されたメディエーターとプロテアーゼの作用は、COPDで見られる不可逆的な気道閉塞をもたらすものと考えられている。特に、肺基質が変性する際、プロテアーゼの作用によって、肺胞がより少なくなり、この疾患に見られる長期間にわたる肺機能の低下を加速させる主たる原因である可能性が高い。
PDE4阻害剤で治療すると、これらの両方の疾患の肺の炎症細胞負担が減少することになる[M.S.Barnette,“喘息と慢性閉塞性肺疾患におけるPDE4阻害剤”:Progress in Drug Research, Birkhaeuser Verlag, Basel, 1999, pp.193-229; H.J.Dyke および J.G.Montana, “PDE4阻害剤の治療可能性”, Exp. Opin. Invest.Drugs 8, 1301-1325(1999)]。
WO99/24433およびWO99/67244は、cGMP−代謝ホスホジエステラーゼの阻害剤としての2−(アミノスルホニル−フェニル)−イミダゾトリアジノンを合成するための合成中間体として2−フェニル−イミダゾトリアジノンを述べている。
米国特許4,278,673(US-A-4,278,673)は、とりわけ、喘息の治療のためにcAMP−ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する2−アリール−イミダゾトリアジノンを開示している。
本発明は、一般式(I):
(I),
[式中、R1は、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから成る群から選択される0,1または2個の残基によって、独立して置換されてもよい(C5−C8)−オキサ−シクロアルキルを意味するか、または、1または2個の同一または異なる(C1−C6)−アルコキシ基によって置換される、(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルを示し、そして、
R2は、0,1または2個の同一または異なる(C1−C6)−アルキル基によって置換されてもよい(C3−C8)−シクロアルキルを示す。]
の化合物に関する。
[式中、R1は、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから成る群から選択される0,1または2個の残基によって、独立して置換されてもよい(C5−C8)−オキサ−シクロアルキルを意味するか、または、1または2個の同一または異なる(C1−C6)−アルコキシ基によって置換される、(C1−C8)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルを示し、そして、
R2は、0,1または2個の同一または異なる(C1−C6)−アルキル基によって置換されてもよい(C3−C8)−シクロアルキルを示す。]
の化合物に関する。
本発明による化合物は、その塩、水和物、および/または溶媒和物の形でも存在する。
一般に、有機または無機の塩基または酸の塩を本発明において、言及することができる。
生理学的に許容される塩が、本発明において、好ましい。
生理学的に許容される塩は、また、本発明化合物の無機酸または有機酸との塩でもよい。好ましい塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、または硫酸のような無機酸との塩、または、たとえば、酢酸、マレイン酸、フマール酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはナフタレンジスルホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。好ましいピリジニウム塩は、ハロゲンとの塩である。
本発明による化合物は、像と鏡像として、挙動を示すか(エナンチオマー)、または像と鏡像として挙動を示さない(ジアステレオマー)立体異性体が存在しうる。本発明は、エナンチオマーおよびラセミ体の両方に関するものであり、そして、純粋なジアステレオマーおよびその混合物に関するものである。ラセミ体は、ジアステレオマーのように、分離されて、公知の方法により立体異性的に同型の(uniform)構成成分とすることができる。
本発明化合物の水和物は、たとえば、半水和物、一水和物、または二水和物のような本発明化合物と水との化学量論的組成物(stoichiometric compositions)である。
本発明化合物またはその塩の溶媒和物は、本発明化合物と溶媒との化学量論的組成物である。
(C 1 −C 6 )−アルコキシは、一般には、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ残基(residue)を意味する。実施例中では、次のアルコキシ残基:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシ(n-hexoxy)が言及されている。1から4個の炭素原子を有するアルコキシ残基が好ましい。1から3個の炭素原子を有しているアルコキシ残基が特に好ましい。
(C 1 −C 8 )−アルキルは、一般には、1から8個の炭素原子、好ましくは、1から6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル残基を意味する。実施例中では、次のアルキル残基:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが言及されている。
(C 3 −C 8 )−シクロアルキルは、一般には、3から8個の炭素原子を有するシクロアルキル残基を意味する。実施例では、次のシクロアルキル残基:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルがあげられる。好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが言及されている。
(C 5 −C 8 )−オキサ−シクロアルキルは、一般には、4から7個の環炭素原子(ring carbon atoms)および一つの環酸素原子(ring oxygen atom)を有する飽和環残基(saturated cyclic residue)を意味する。下記のオキサ−シクロアルキル残基が好ましく、実施例において言及されている:テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、2−オキサ−シクロヘプタン−1−イル、3−オキサ−シクロヘプタン−1−イル、4−オキサ−シクロヘプタン−1−イル、2−オキサ−シクロオクタン−1−イル、3−オキサ−シクロオクタン−1−イル、4−オキサ−シクロオクタン−1−イル。特に、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。
特にほかに明記しない限り、本発明化合物の基が、所望により置換されるときは、三つまでの同一または異なる残基による置換が一般に好ましい。
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I):
式中、R1が、請求項1に示される意味を有し、そして、
R2が、4−tert−ブチルシクロヘキシ−1−イルを意味する、
化合物に関する。
式中、R1が、請求項1に示される意味を有し、そして、
R2が、4−tert−ブチルシクロヘキシ−1−イルを意味する、
化合物に関する。
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I):
式中、R1が、請求項1に示される意味を有し、そして、
R2がシス−4−tert−ブチルシクロヘキシ−1−イルを意味する、
化合物に関する。
式中、R1が、請求項1に示される意味を有し、そして、
R2がシス−4−tert−ブチルシクロヘキシ−1−イルを意味する、
化合物に関する。
本発明は、更に、一般式(II):
(II),
[式中、R2は、上記の定義と同様であり、そして、
Lは、4個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルを示す。]
の化合物を、好ましくは、溶媒としてエタノールを用いて、一般式(III):
(III),
[式中、R1は、上記の定義と同様である。]
の化合物と、一般式(IV):
(IV),
[式中、R1およびR2は、上記の定義と同様である。]
の化合物に至るまで縮合させ、これを、所望により単離後、脱水剤、好ましくは、フォスフォラス オキシトリクロリド(phosphorous oxytrichloride)と反応させ、一般式(I)の化合物を提供することを特徴とする本発明による一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
[式中、R2は、上記の定義と同様であり、そして、
Lは、4個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルを示す。]
の化合物を、好ましくは、溶媒としてエタノールを用いて、一般式(III):
[式中、R1は、上記の定義と同様である。]
の化合物と、一般式(IV):
[式中、R1およびR2は、上記の定義と同様である。]
の化合物に至るまで縮合させ、これを、所望により単離後、脱水剤、好ましくは、フォスフォラス オキシトリクロリド(phosphorous oxytrichloride)と反応させ、一般式(I)の化合物を提供することを特徴とする本発明による一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
一般式(IV)の化合物は、代替的には、
[A]一般式(IIa):
(IIa),
[式中、Lは上記の定義と同様である。]
の化合物を、一般式(III)の化合物と、一般式(IVa):
(IVa),
[式中、R1は、上記の定義と同様である。]
の化合物に至るまで、所望により溶媒としてエタノールを用いて、縮合させ、
[B]次いで、一般式(IVa)の化合物を、一般式(V):
(V),
[式中、R1は、上記の定義と同様である。]
の化合物に至るまで、加水分解し、
[C]そして、最後に、一般式(V)の化合物を、一般式(VI):
(VI),
[式中、R2は、上記の定義と同様であり、そして、
Tは、脱離基(leaving group)、好ましくは、塩素を意味する。]
の化合物と縮合せしめることによって製造することができる。
[A]一般式(IIa):
[式中、Lは上記の定義と同様である。]
の化合物を、一般式(III)の化合物と、一般式(IVa):
[式中、R1は、上記の定義と同様である。]
の化合物に至るまで、所望により溶媒としてエタノールを用いて、縮合させ、
[B]次いで、一般式(IVa)の化合物を、一般式(V):
[式中、R1は、上記の定義と同様である。]
の化合物に至るまで、加水分解し、
[C]そして、最後に、一般式(V)の化合物を、一般式(VI):
[式中、R2は、上記の定義と同様であり、そして、
Tは、脱離基(leaving group)、好ましくは、塩素を意味する。]
の化合物と縮合せしめることによって製造することができる。
個々のステップの適切な溶媒は、反応条件のもとで、変化しない従来から使用されている有機溶媒である。これらの、好ましいものには、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素、または鉱物油留分、または、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック トリアミド(hexamethylphosphoric triamide)、アセトニトリル、アセトン、またはピリジンが含まれる。上記に述べた溶媒の混合物も使用することが可能である。反応(II)/(IIa)+(III)→(IV)/(IVa)には、エタノールが特に優先され、環化(IV)→(I)には、ジクロロエタンが特に優先される。
反応温度は、一般に、比較的広い範囲内で変化しうる。一般的には、反応は、−20℃から200℃の範囲、好ましくは、0℃から100℃の範囲で行われる。
本発明による方法工程は、一般に、大気圧で行われる。しかしながら、超大気圧(superatmospheric pressure)でも、あるいは、減圧下でも(たとえば、0.5から5バールの範囲)で行うことも可能である。
一般式(IVa)の化合物は、加水分解し、たとえば、2N塩酸を還流して、酸性の条件の下で一般式(V)の化合物にすることが好ましい。
一般式(V)の化合物は、一般式(VI)の化合物と不活性溶媒、もし適切である場合は、塩基の存在下で、縮合し、一般式(IV)の化合物とする。
適切な不活性溶媒は、反応条件の下で、変化しない従来から用いられている有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド(hexamethylphosphoric triamide)、アセトニトリル、アセトン、またはピリジンが含まれる。上述した溶媒の混合物を使用することも可能である。
適切な塩基は、一般的には、たとえば、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属水素化物(alkali metal hydrides)またはアルカリ金属アルコキシド(alkali metal alkoxides)、または、たとえば、ピペリジン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、または、たとえば、トリエチルアミンのような(C1−C4)−アルキル−アミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび/または4−N,N−ジメチルアミノピリジンが優先される。
塩基は、一般に、1モルから4モル、好ましくは、1.2モルから3モルの量で使用されるが、それぞれの場合、1モルの式(V)の化合物を基準としている。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変わりうる。一般的には、反応は、−20℃から200℃、好ましくは、0℃から100℃の範囲で行われる。
一般式(II)の化合物には、公知のものもあるし、または新規のものもあるが、これらは、次いで、一般式(VI):
R2−CO−T (VI),
[式中、R2は、上記の定義と同様であり、Tは、ハロゲンを示し、好ましくは塩素を示す。]
の化合物を、最初に不活性溶媒中で、適切な場合は、塩基およびトリメチルシリルクロリドの存在下でα−アミノ酪酸(α-amino-butyric acid)と反応させることによって、一般式(VII):
(VII),
[式中、R2は、上記の定義と同様である。]
の化合物に変換させ、そして最後に、式(VIII):
(VIII),
[式中、Lは、上記の定義と同様である。]
の化合物と、適切であれば、塩基の存在下で、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
R2−CO−T (VI),
[式中、R2は、上記の定義と同様であり、Tは、ハロゲンを示し、好ましくは塩素を示す。]
の化合物を、最初に不活性溶媒中で、適切な場合は、塩基およびトリメチルシリルクロリドの存在下でα−アミノ酪酸(α-amino-butyric acid)と反応させることによって、一般式(VII):
[式中、R2は、上記の定義と同様である。]
の化合物に変換させ、そして最後に、式(VIII):
[式中、Lは、上記の定義と同様である。]
の化合物と、適切であれば、塩基の存在下で、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
一般式(IIa)の化合物は、類似の方法で製造することが可能である。
本方法の個々の工程の適切な溶媒は、反応条件の下で変化しない従来から用いられている有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロへキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはピリジンが含まれる。また、上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。最初の工程には、ジクロロメタンが、二番目の工程には、テトラヒドロフランおよびピリジンの混合物が、特に優先される。
適切な塩基は、たとえば、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド(potassium tert-butoxide)のようなアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、または、たとえば、ピペリジン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンのような環状アミンまたは、たとえば、トリエチルアミンのような(C1−C4)−アルキルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび/または4−N,N−ジメチルアミノピリジンが優先される。
塩基は、一般に、1モルから4モル、好ましくは、1.2モルから3モルの量で使用されるが、それぞれの場合、1モルの式(VII)の化合物を基準としている。
反応温度は、一般に、比較的広い範囲で変動しうる。一般に、反応は、−20℃から200℃、好ましくは、0℃から100℃の範囲で行われる。
一般式(VI)および(VIII)の化合物は、それ自体公知であるか、または、通例の方法で製造することができる。
一般式(III)の化合物は、公知であるか、または一般式(IX):
R1−Y (IX)
[式中、R1は、上記の定義と同様であり、Yは、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を示す。]
の化合物を、トルエン中、−20℃から室温までの温度範囲(好ましくは0℃)で、且つ大気圧で、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの存在下で、塩化アンモニウムと反応させ、生じるアミジンを、適切ならば、そのまま何もしないで(in situ)、ヒドラジン水和物と反応させることによって、製造できる。
R1−Y (IX)
[式中、R1は、上記の定義と同様であり、Yは、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を示す。]
の化合物を、トルエン中、−20℃から室温までの温度範囲(好ましくは0℃)で、且つ大気圧で、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの存在下で、塩化アンモニウムと反応させ、生じるアミジンを、適切ならば、そのまま何もしないで(in situ)、ヒドラジン水和物と反応させることによって、製造できる。
一般式(IX)の化合物は、それ自体公知であるか、あるいは、従来方法によって製造できる。
一般式(I)の化合物は、ヒト好中球膜内で、PDE4 レジデント(resident)を阻害する。この阻害の機能的影響(functional consequence)の測定のひとつによると、ヒト好中球が刺激されることによってスーパーオキシドアニオン産生を阻害することである。
一般式(I)の化合物は、それゆえ、炎症性病態、殊に、急性および慢性炎症性病態、および/または免疫疾患の治療薬剤に使用される。
本発明による化合物は、好ましくは、炎症性病態、すなわち、(肺)気腫、肺胞炎、ショック肺、すべての種類の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性肉芽腫、動脈硬化症、関節症、胃腸管炎症、心筋炎、骨吸収疾患、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、乾癬、アナフィラキシー紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、他の良性ならびに悪性増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血症性ショック、トキシックショック症候群(toxic shock syndrome)、対宿主性移植片病、同種移植拒絶反応、サイトカイン介在性慢性組織退化(cytokine-mediated chronic tissue degeneration)の治療、リューマチ性関節炎、関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、冠状動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、エイズ(AIDS)、悪液質、腫瘍増殖および組織浸潤予防、白血病、うつ病、記憶障害および急性脳卒中のような急性および慢性炎症病態および/または免疫疾患の治療ならびに予防に適切である。本発明による化合物は、更に、再酸素化(reoxygenation)後の梗塞組織への損傷を減少させるのに適切である。
活性成分は、全身的におよび/または局所的に作用することができる。この目的のためには、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、経皮、結膜、耳またはインプラントとして、適切な方法で適用されることができる。
これらの適用ルートには、活性成分を、適切な適用形態で投与することができる。
有用な経口適用形態には、活性成分が、急速に放出される投与形態、及び/または改変された形態、たとえば、錠剤(コーティングされていない錠剤、および、たとえばエンテリックコーティングされている被覆錠)、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、溶液およびエアゾール剤などが含まれる。
非経口適用は、吸収工程を避けるか(静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内)、または吸収を介在(筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内)してなされる。有用な非経口適用形態には、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、および無菌散剤の形態での注射および点滴製剤が含まれる。
他の適用ルートに適切な形態には、たとえば、吸入医薬形態(散剤吸入、ネブライザーを含む)、点鼻液(nasal drops/solutions)、スプレー;舌、舌下、または口内への投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳及び眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液(ローション、振蕩混合剤(shake mixtures)、脂肪親和性懸濁液(lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、ダスティングパウダー(dusting powders)またはインプラントが含まれる。
活性成分は、それ自体公知の方法で列挙された適用形態に変換される。これは、不活性な非毒性の製薬的に好適な賦形剤を用いてなされる。これらには、とりわけ、担体(たとえば、微結晶セルロース)、溶媒(たとえば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム(sodium dodecyl sulfate))、分散剤(たとえば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然生体高分子〔たとえば、アルブミン)、安定化剤(たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤)、着色剤(たとえば、酸化鉄のような無機色素)または味及び/または匂い矯正剤が含まれる。
一般的に、非経口適用の場合は、意図した効果を発揮させるためには、約0.001mg/kgから1mg/kgの量、そして、好ましくは、体重あたり約0.01から0.5mg/kgを投与することが、有利であることが判明している。経口投与の場合は、投与量は、約0.001から50mg/kgで、好ましくは、体重あたり約0.001から20mg/kgである。
しかしながら、状況によっては、すなわち、体重、適用ルート、活性成分に対する個々のビヘイビア、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上記の量を逸脱することも必要でありうる。たとえば、上述の最小量より少なくても十分である場合もあり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともありうる。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の量に分けることが望ましいといえる。
以下に述べる試験及び実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり、部(パート)も重量によるものである。液体/液体溶液(liquid/liquid solutions)に報告されている溶媒の割合、希釈の割合および濃度は、それぞれ、容積(volume)に基づくものである。
試験説明
1.ヒトPMNの調製
ヒトPMN(多形核白血球(好中球):polymorphonuclear neutrophil leucocytes)は、末梢血から容易に精製される。これらの細胞内のホスホジエステラーゼは、主として、膜部分に存在する。この調製物(preparation)に対する化合物の阻害能力は、スーパーオキシドの産生阻害によって測定される抗炎症作用と完全に対応している。
1.ヒトPMNの調製
ヒトPMN(多形核白血球(好中球):polymorphonuclear neutrophil leucocytes)は、末梢血から容易に精製される。これらの細胞内のホスホジエステラーゼは、主として、膜部分に存在する。この調製物(preparation)に対する化合物の阻害能力は、スーパーオキシドの産生阻害によって測定される抗炎症作用と完全に対応している。
血液は、静脈穿刺(puncture)によって、健常人から採取され、好中球は、デキストラン沈降法およびフィコール・ヒストパック(Ficoll Histopaque)密度勾配遠心法によって精製し、緩衝培地中で再懸濁した。
2.ヒトPMNホスホジエステラーゼアッセイ
このアッセイは、基本的に、SounessおよびScott[Biochem.J.291,389−395(1993)]によって記載されているように、ヒトPMNからの粒子状成分(particulate fraction)として行われた。粒子状成分を、この著者によって述べられているように、バナジウム酸ナトリウム/グルタチオンで処理し、ホスホジエステラーゼ酵素の別々の立体特異的サイト(stereospecific site)を発現させた。典型的なPDE4阻害剤であるロリプラム(rolipram)のIC50値は、450nMから1500nMの間の範囲にあり、したがって、この調製品は、“低親和性(low affinity)”[L]型と定義される。調製標本(preparation example)では、5nM−400nMの範囲内のIC50値を持っていた。
このアッセイは、基本的に、SounessおよびScott[Biochem.J.291,389−395(1993)]によって記載されているように、ヒトPMNからの粒子状成分(particulate fraction)として行われた。粒子状成分を、この著者によって述べられているように、バナジウム酸ナトリウム/グルタチオンで処理し、ホスホジエステラーゼ酵素の別々の立体特異的サイト(stereospecific site)を発現させた。典型的なPDE4阻害剤であるロリプラム(rolipram)のIC50値は、450nMから1500nMの間の範囲にあり、したがって、この調製品は、“低親和性(low affinity)”[L]型と定義される。調製標本(preparation example)では、5nM−400nMの範囲内のIC50値を持っていた。
3.スーパーオキシドラジカルアニオンのFMLP刺激産生の阻害
好中球(2.5×105ml−1)を、マイクロティタープレート(microtitre plate)のウエル内で、チトクロームC(1.2mg/ml)と混和した。本発明による化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に加えた。化合物の濃度は、2.5nMから10μMの範囲にあり、DMSOの濃度は、ウエルすべてにおいて0.1%v/vであった。サイトカラシンb(5μg×ml−1)を添加後、プレートを、5分間、37℃でインキュベートした。次いで、好中球を、4×10−8MのFMLP(N−ホルミル−Met−Leu−Phe)を添加して刺激し、スーパーオキシドの発生を、サーモマックスマイクロティタープレート分光光度計(Thermomax microtitre plate spectrophotometer)で、OD550をモニターすることによって、チトクロームC(cytochrome C)のスーパーオキシドジスムターゼ・インヒビタブル(superoxide dismutase inhibitable)の減少(還元)(reduction)として測定した。最初の率(rate)は、ソフトマックスキネティックプログラム(Softmax kinetic calculation programme)を用いて、計算された。ブランクウエル(blank wells)は、200ユニットのスーパーオキシドジスムターゼを含んでいた。
好中球(2.5×105ml−1)を、マイクロティタープレート(microtitre plate)のウエル内で、チトクロームC(1.2mg/ml)と混和した。本発明による化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に加えた。化合物の濃度は、2.5nMから10μMの範囲にあり、DMSOの濃度は、ウエルすべてにおいて0.1%v/vであった。サイトカラシンb(5μg×ml−1)を添加後、プレートを、5分間、37℃でインキュベートした。次いで、好中球を、4×10−8MのFMLP(N−ホルミル−Met−Leu−Phe)を添加して刺激し、スーパーオキシドの発生を、サーモマックスマイクロティタープレート分光光度計(Thermomax microtitre plate spectrophotometer)で、OD550をモニターすることによって、チトクロームC(cytochrome C)のスーパーオキシドジスムターゼ・インヒビタブル(superoxide dismutase inhibitable)の減少(還元)(reduction)として測定した。最初の率(rate)は、ソフトマックスキネティックプログラム(Softmax kinetic calculation programme)を用いて、計算された。ブランクウエル(blank wells)は、200ユニットのスーパーオキシドジスムターゼを含んでいた。
スーパーオキシド産生阻害は、次のように計算された。
Rx=本発明による化合物を含んでいるウエルでの率(Rate of the well containing the compound according to the invention)
Ro=コントロールウエルおける率(Rate in the control well)
Rb=スーパーオキシドジスムターゼを含んでいるブランクウエルのおける率(Rate in the superoxide dismutase containing blank well)
Ro=コントロールウエルおける率(Rate in the control well)
Rb=スーパーオキシドジスムターゼを含んでいるブランクウエルのおける率(Rate in the superoxide dismutase containing blank well)
4.ラットの脳の膜においてロリプラム結合サイト(PDE4高親和性サイト“H−PDE4型(H-PDE4 form))”に結合するアッセイ
化合物のPDE4高親和性サイト(“H−PDE4型(H-PDE4 form)”)に対する活性は、ラットの脳の膜内の結合サイトからの[3H]−ロリプラムの置換能(potency for displacement)を決定することによって容易に測定される。このサイトでの活性は、副作用の可能性(たとえば、胃酸分泌の刺激、吐き気、嘔吐)の尺度となるものと考えられる。
化合物のPDE4高親和性サイト(“H−PDE4型(H-PDE4 form)”)に対する活性は、ラットの脳の膜内の結合サイトからの[3H]−ロリプラムの置換能(potency for displacement)を決定することによって容易に測定される。このサイトでの活性は、副作用の可能性(たとえば、胃酸分泌の刺激、吐き気、嘔吐)の尺度となるものと考えられる。
ロリプラム結合サイトアッセイは、基本的に、Schneider et al.[Eur.J.Pharmacol.127,105−115(1986)]に述べられているように行われた。
5.リポポリサッカライド(リポ多糖類:LPS)により誘導される好中球のラット肺への流入(influx)
LPSをラットに鼻腔内投与すると、24時間後、気管支肺胞洗浄液の組織学的または生化学的な(セルペレットのミエロペルオキシダーゼ含量)分析によって、測定可能なほどの顕著な好中球の肺への流入がおきる。ラットは、LPSの鼻腔内投与の1時間前及び6時間後に、経口ルートによって投与される試験化合物(test compound)または賦形薬で処理された。24時間後、動物を、安楽死させ、その肺を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。好中球と全細胞数を分析した。
LPSをラットに鼻腔内投与すると、24時間後、気管支肺胞洗浄液の組織学的または生化学的な(セルペレットのミエロペルオキシダーゼ含量)分析によって、測定可能なほどの顕著な好中球の肺への流入がおきる。ラットは、LPSの鼻腔内投与の1時間前及び6時間後に、経口ルートによって投与される試験化合物(test compound)または賦形薬で処理された。24時間後、動物を、安楽死させ、その肺を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。好中球と全細胞数を分析した。
6.マーモセット(marmoset)における嘔吐の可能性
賦形薬または試験化合物を、意識のあるマーモセットに経口ルートによって投与した。投与後1時間、嘔吐症状の発現または異常な行動の有無を観察した。一部の実験で、有害な応答が見られない場合は、別の動物群(separate group of animnals)を、1/2対数分高い用量で(at 1/2 log dose higher)、嘔吐または異常行動が観察されるまで、試験を行った。異常行動または嘔吐の出現が起こらなかった最も高い投与量を、NOELとして記録した。
賦形薬または試験化合物を、意識のあるマーモセットに経口ルートによって投与した。投与後1時間、嘔吐症状の発現または異常な行動の有無を観察した。一部の実験で、有害な応答が見られない場合は、別の動物群(separate group of animnals)を、1/2対数分高い用量で(at 1/2 log dose higher)、嘔吐または異常行動が観察されるまで、試験を行った。異常行動または嘔吐の出現が起こらなかった最も高い投与量を、NOELとして記録した。
原料と方法
LC−MS 方法A
LC−パラメーター: 溶液A:アセトニトリル
溶液B:0.3g30%塩酸/L 水
カラムオーブン(column oven) 50℃;
column Symmetry C18
2.1×150mm
グラジエント: 時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0 10 90 0.9
3 90 10 1.2
6 90 10 1.2
LC−MS 方法A
LC−パラメーター: 溶液A:アセトニトリル
溶液B:0.3g30%塩酸/L 水
カラムオーブン(column oven) 50℃;
column Symmetry C18
2.1×150mm
グラジエント: 時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0 10 90 0.9
3 90 10 1.2
6 90 10 1.2
LC−MS 方法B
LC−パラメーター: 溶液A:アセトニトリル/0.1%蟻酸
溶液B:水/0.1%蟻酸
カラムオーブン(column oven) 40℃;
column Symmetry C18
2.1×50mm
グラジエント: 時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0 10 90 0.5
4 90 10 0.5
6 90 10 0.5
6.1 10 90 1.0
7.5 10 90 0.5
LC−パラメーター: 溶液A:アセトニトリル/0.1%蟻酸
溶液B:水/0.1%蟻酸
カラムオーブン(column oven) 40℃;
column Symmetry C18
2.1×50mm
グラジエント: 時間[分] %A %B 流速[mL/分]
0 10 90 0.5
4 90 10 0.5
6 90 10 0.5
6.1 10 90 1.0
7.5 10 90 0.5
GC−MS 方法A
カラム: HP−5 30m×320μm×0.25μm
キャリアガス: ヘリウム
モード(Mode): 一定流速(constant flow)、初速(initial flow):1.5mL/分
オーブンランプ:最初の温度:60℃
イニシャルタイム(initial time):1分
レート(rate):300℃まで14℃/分、次いで300℃ 2分
カラム: HP−5 30m×320μm×0.25μm
キャリアガス: ヘリウム
モード(Mode): 一定流速(constant flow)、初速(initial flow):1.5mL/分
オーブンランプ:最初の温度:60℃
イニシャルタイム(initial time):1分
レート(rate):300℃まで14℃/分、次いで300℃ 2分
特に他に明記しない限り、次のクロマトグラフィー条件が適用された:クロマトグラフィーは、シリカゲル(silica gel) Si 60;フラッシュクロマトグラフィーには、Still, J.Org.Chem.43,2923(1978)に述べられている通常の条件に従った;ジクロロメタンとメタノール混合物またはシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物が、溶離剤として使用された。特に他に記載のない限り、反応は、アルゴン雰囲気中および無水の条件で行われた。
略語
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MS=質量分析計
NMR=核磁気共鳴分析計
LC−MS=液体クロマトグラフ質量分析
GC−MS=ガスクロマトグラフ質量分析
MeOH=メタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MS=質量分析計
NMR=核磁気共鳴分析計
LC−MS=液体クロマトグラフ質量分析
GC−MS=ガスクロマトグラフ質量分析
MeOH=メタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
出発物質
実施例1A
2−(アセチルアミノ)ブタン酸(2-(Acetylamino)butanoic acid)
163g(1.58mol)の2−アミノブタン酸を、酢酸に溶解し、そして242g(2.37mol)の無水酢酸を滴下する。混合物を、100℃で2時間攪拌し、反応を完了させ、次いで、真空下で、溶液を蒸発させ、乾燥する。固体残渣を、酢酸エチル中で懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量:220g(95.9%)
実施例1A
2−(アセチルアミノ)ブタン酸(2-(Acetylamino)butanoic acid)
収量:220g(95.9%)
実施例2A
エチル 3−(アセチルアミノ)−2−オキソペンタノエート
9.2g(63.4mmol)の2−(アセチルアミノ)ブタン酸を120mlのテトラヒドロフラン中で懸濁し、そして、15.0g(190mmol)のピリジンおよび少量のN,N−ジメチルアミノピリジンと一緒に加熱還流する。加熱還流の間、17.3g(127mmol)のエチル クロロ(オキソ)アセテート(ethyl chloro(oxo)acetate)を滴下する。反応混合物を、ガスの放出が観察されなくなるまで、還流加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を、氷水に加え、有機層を、酢酸エチルで抽出する。乾燥した有機層を真空下で蒸発乾燥し、エタノールに溶解する。溶液は、次の反応に直接、使用する。
エチル 3−(アセチルアミノ)−2−オキソペンタノエート
実施例3A
テトラヒドロ−2−フランカルボキシミドアミド塩酸塩(Tetrahydro-2-furancarboximidamide hydrochloride)
41.1g(768mmol、5当量)の塩化アンモニウムをアルゴン雰囲気下で、400mlの乾燥トルエン中で懸濁させ、そして、混合物を0℃まで冷却する。ヘキサン中のトリメチルアルミニウム2M溶液、385ml(768mmol,5当量)を滴下し、ガスの放出がなくなるまで室温で反応混合物を攪拌する。20g(154mmol、1当量)のメチル テトラヒドロ−2−フランカルボキシレートを添加した後、混合物を、一晩中、80℃の湯浴温度(bath temperature)で攪拌する。次いで、0℃まで冷却し、そして、200mlのメタノールを、室温で1時間、連続的に攪拌しながら(with consequent stirring)加える。濾過後、固形物を、メタノールで数回洗浄し、この溶液を、真空下で、蒸発乾燥する。
収量:15.9g(69%)
テトラヒドロ−2−フランカルボキシミドアミド塩酸塩(Tetrahydro-2-furancarboximidamide hydrochloride)
収量:15.9g(69%)
実施例4A
2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩(2-Methoxy-2-methylpropanimidamide hydrochloride)
実施例3Aの手順に準じて、20.0g(202mmol)の2−メトキシ−2−メチルプロパンニトリルおよび比例する量の他の試薬(reagents)を用いる。
収量:24g(78%)
MS(DCI/NH3):m/z=117[M+H]+
2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩(2-Methoxy-2-methylpropanimidamide hydrochloride)
収量:24g(78%)
MS(DCI/NH3):m/z=117[M+H]+
実施例5A
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシミドアミド塩酸塩(Tetrahydro-2H-pyran-4-carboximidamide hydrochloride)
実施例3Aの手順に準じて、20.0g(139mmol)のメチル テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレートおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量:20g(88%)
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシミドアミド塩酸塩(Tetrahydro-2H-pyran-4-carboximidamide hydrochloride)
収量:20g(88%)
実施例6A
1−メトキシシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(1-Methoxycyclopropanecarboximidamide hydrochloride)
実施例3Aの手順に準じて、4.30g(29.8mmol)のエチル 1−メトキシシクロプロパンカルボキシレートおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量:3.91g(87%)
1−メトキシシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩(1-Methoxycyclopropanecarboximidamide hydrochloride)
収量:3.91g(87%)
実施例7A
rac−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]アセトアミド
15.9g(106mmol、1当量)の、テトラヒドロ−2−フランカルボキシミドアミド塩酸塩を、300mlのエタノール中で懸濁させ、そして6.34g(127mmol、1.2当量)のヒドラジン水和物(hydrazine hydrate)を加える。室温で、1時間、攪拌後、エタノール30mlに溶解した31.9g(158mmol、1.5当量)の実施例2Aの化合物を加える。反応混合物を、80℃(湯浴の温度)で、4時間、次いで、室温で、一晩にわたって攪拌する。混合物を、真空下で蒸発乾燥し、そして、生成物を、クロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)によって精製する。
収量:8.61g(27%)
rac−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]アセトアミド
収量:8.61g(27%)
実施例8A
N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}アセトアミド
実施例7Aの手順に準じて、10.0g(65.5mmol)の2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩(2-methoxy-2-methylpropanimidamide hydrochloride)および比例する量の試薬を用いる。
収量:11.9g(61%)
N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}アセトアミド
収量:11.9g(61%)
実施例9A
N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]アセトアミド
実施例7Aの手順に準じて、10.0g(60.7mmol)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシミドアミド塩酸塩および比例する量の試薬を用いる。
収量:11.7g(69%)
N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]アセトアミド
収量:11.7g(69%)
実施例10A
N−{1−[3−(1−メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}アセトアミド
実施例7Aの手順に準じて、4.00g(26.6mmol)のメトキシシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩および比例する量の他の試薬を用いる。
収量:3.4g(45%)
N−{1−[3−(1−メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}アセトアミド
収量:3.4g(45%)
実施例11A
rac−6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2−フラニル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
4g(15.0mmol、1当量)のN−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]アセトアミド(実施例7A)を、2N塩酸100ml中で、2時間、加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物を、10%水酸化ナトリウムで中和し、そして、エタノールを添加した後、真空下で蒸発乾燥する。残渣を、メタノールで処理し、濾液を、塩から分離する。濾液を、真空下で蒸発乾燥し、生成物を、クロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)で、精製する。
収量:1.77g(52%)
rac−6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2−フラニル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
収量:1.77g(52%)
実施例12A
6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
実施例11Aの手順に準じて、6.00g(22.4mmol)のN−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}アセトアミドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量:2.8g(55%)
6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
収量:2.8g(55%)
実施例13A
6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
実施例11Aの手順に準じて、11.7g(41.7mmol)のN−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]アセトアミドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
収量:7.4g(74%)
6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
収量:7.4g(74%)
実施例14A
6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシシクロプロピル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
実施例11Aの手順に順じて、3.43g(12.9mmol)のN−{1−[3−(1−メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}アセトアミドおよび比例する他の試薬を用いる。
収量:1.33g(46%)
6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシシクロプロピル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン
収量:1.33g(46%)
実施例15A
N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロペンタンカルボキサミド
890mg(3.97mmol、1当量)の6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2−フラニル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン(実施例11A)を、10mlのジクロロメタン中で懸濁させ、482mg(4.76mmol、1.2当量)のトリエチルアミンおよび526mg(3.97mmol、1当量)のシクロペンタンカルボニルクロリド(cyclopentanecarbonyl chloride)を加える。反応混合物を、反応が完了するまで(1−2時間)、室温で攪拌する。粗生成物は、更に精製することなく、次の工程に使用される。
N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロペンタンカルボキサミド
実施例16A
4−シス−tert−ブチル−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−プロピル]シクロへキサンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、860mg(3.84mmol、1当量)の6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2−フラニル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、777mg(3.84mmol、1当量)のシス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例26A)および比例する量の他の試薬を用いる。
4−シス−tert−ブチル−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−プロピル]シクロへキサンカルボキサミド
実施例17A
4−トランス−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロへキサンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、200mg(0.88mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、179mg(0.88mmol)のトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例27A)および比例する量の他の試薬を用いる。
4−トランス−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロへキサンカルボキサミド
実施例18A
4−シス−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、800mg(3.54mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、717mg(3.54mmol)のシス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例26A)および比例する量の他の試薬を用いる。
4−シス−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
実施例19A
N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、700mg(3.09mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、497mg(3.09mmol)のシス/トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例28A)および比例する量の他の試薬を用いる。
N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例20A
N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}−シクロペンタンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、800mg(3.54mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、800mg(3.54mmol)のシクロペンタンカルボニルクロリドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}−シクロペンタンカルボキサミド
実施例21A
4−シス−tert−ブチル−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、1.0g(4.20mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、851mg(4.20mmol)のシス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例26A)および比例する量の他の試薬を用いる。
4−シス−tert−ブチル−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキサミド
実施例22A
N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロペンタンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、1.0g(4.20mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、556mg(4.20mmol)のシクロペンタンカルボニルクロリドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロペンタンカルボキサミド
実施例23A
N−{1−[3−(1−(メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、200mg(0.89mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシシクロプロピル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、118mg(0.89mmol)のシクロペンタンカルボニルクロリドおよび比例する量の他の試薬を用いる。
N−{1−[3−(1−(メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
実施例24A
4−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−(メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
実施例15Aの手順に準じて、200mg(0.89mmol)の6−(1−アミノプロピル)−3−(1−メトキシシクロプロピル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オン、181mg(0.89mmol)のシス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(実施例26A)および比例する量の他の試薬を用いる。
4−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−(メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
実施例25A
シス−およびトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸
シス−およびトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸の分取HPLC(preparative HPLC)による分離を、次の条件で行った。
シス−およびトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸
供給物(Feed): 500mlのイソ−ヘキサン(80%)/tert−ブチルメチル
エーテル(20%)に溶解されたシス−およびトランス−4−
tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸の異性体混合物10g
カラム: 330×100mm;セルフパッキング装置(Self Packing
Device)NW 100;メルク
固定相: LiChrospher Si 60、12μm、メルク
移動相: イソ−ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル(4/1
v/v)+0.25vol- %酢酸
流速(Flow): 150ml/分
注入容積: 70ml(=化合物1.4g)
波長(Wave length):210nm
温度: 25℃
エーテル(20%)に溶解されたシス−およびトランス−4−
tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸の異性体混合物10g
カラム: 330×100mm;セルフパッキング装置(Self Packing
Device)NW 100;メルク
固定相: LiChrospher Si 60、12μm、メルク
移動相: イソ−ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル(4/1
v/v)+0.25vol- %酢酸
流速(Flow): 150ml/分
注入容積: 70ml(=化合物1.4g)
波長(Wave length):210nm
温度: 25℃
実施例26A
シス−4−tert−ブチルシクロへキサンカルボニルクロリド
2.0g(10.85mmol)のシス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸を、50mlのジクロロメタンに溶解し、1.65g(13.02mmol)のエタンジオイルジクロリド(ethanedioyl dichloride)を加え、そして、この溶液を、室温で1時間攪拌する。次いで、混合物を、2時間、還流下で攪拌し、そして、室温まで冷却した後、真空下で蒸発乾燥させる。次に、残渣を二度、トルエンに溶解し、再び真空下で蒸発乾燥させる。残渣は、更に精製することをせずに次の工程に使用される。
シス−4−tert−ブチルシクロへキサンカルボニルクロリド
実施例27A
トランス−4−tert−ブチルシクロへキサンカルボニルクロリド
11.0g(59.7mmol)のトランス−4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸を、数滴のDMFを加えた400mlのジクロロメタンに溶解し、9.09g(71.6mmol)のエタンジオイルジクロリド(ethanedioyl dichloride)を加え、そして、この溶液を、室温で1時間攪拌する。次いで、混合物を、2時間、還流下で攪拌し、そして、室温まで冷却した後、真空下で蒸発乾燥させる。次に、残渣を二度、トルエンに溶解し、再び真空下で蒸発乾燥させる。残渣は、更に精製することをせずに次の工程に使用される。
トランス−4−tert−ブチルシクロへキサンカルボニルクロリド
実施例28A
シス/トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
5.0g(35.2mmol)のシス/トランス−4−メチルシクロへキサンカルボン酸を、数滴のジメチルホルムアミドを加えた30mlのジクロロメタンに溶解する。5mlのジクロロメタン中の5.36g(42.2mmol)のエタンジオイルジクロリド(ethanedioyl dichloride)を滴下し、そして、この溶液を、室温で1時間攪拌し、次いで、2時間、更に還流下で攪拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして、再び、蒸発乾燥する。残渣は、更に精製することなく、次の工程に使用される。
シス/トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
製造実施例
実施例1
7−シクロペンチル−5−エチル−2−テトラヒドロ−2−フラニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
1.27g(3.96mmol、1当量)の粗N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]シクロペンタンカルボキサミド(実施例15A)を、20mlのジクロロエタンに懸濁させ、そして、0.91g(5.94mmol、1.5当量)のホスホロキシクロリド(phosphoroxychloride)を加える。混合物を、3時間、還流下で攪拌する。氷バス(ice bath)温度まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水(saturated aqueous NaHCO3)を加える。次いで、混合物を、真空下で、蒸発乾燥する。生成物を、クロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー)と、更に、キラルシリカゲル相でエナンチオマー分離することによって、精製する。エナンチオマーの分離のための特に、好適な、商業的に利用可能なキラルポリアミドシリカゲル相(chiral polyamide silica gel phase:CSP)は、キラルセル OD(Chiralcel OD)であり、溶離剤(eluent)としてイソヘキサン/イソプロパノール混合液を用いる。
収量:ラセミ混合物(racemic mixture):610mg(51%)
エナンチオマーA(enantiomer A): 97mg(8.1%)
エナンチオマーB(enantiomer B): 170mg(14%)
比旋光度(溶媒 メタノール):
エナンチオマーA:+3.9°(c=0.5195g/100ml)
エナンチオマーB:−11.1°(c=0.4920g/100ml)
実施例1
7−シクロペンチル−5−エチル−2−テトラヒドロ−2−フラニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:ラセミ混合物(racemic mixture):610mg(51%)
エナンチオマーA(enantiomer A): 97mg(8.1%)
エナンチオマーB(enantiomer B): 170mg(14%)
エナンチオマーA:+3.9°(c=0.5195g/100ml)
エナンチオマーB:−11.1°(c=0.4920g/100ml)
実施例2
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−テトラヒドロ−2−フラニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、1.5g(3.84mmol)の粗シス−4−tert−ブチル−1−メチル−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2−フラニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)プロピル]−シクロヘキサンカルボキサミドと589mg(3.84mmol)のホスホリックトリクロリド(phosphoric trichloride)を3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:ラセミ混合物(racemic mixture):490mg(34%)
エナンチオマーA(enantiomer A): 112mg(7.8%)
エナンチオマーB(enantiomer B): 136mg(9.5%)
比旋光度(溶媒 メタノール):
エナンチオマーA:+0.7°(c=0.5240g/100ml)
エナンチオマーB:−6.9°(c=0.5455g/100ml)
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−テトラヒドロ−2−フラニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:ラセミ混合物(racemic mixture):490mg(34%)
エナンチオマーA(enantiomer A): 112mg(7.8%)
エナンチオマーB(enantiomer B): 136mg(9.5%)
エナンチオマーA:+0.7°(c=0.5240g/100ml)
エナンチオマーB:−6.9°(c=0.5455g/100ml)
実施例3
トランス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、347mg(0.88mmol)の粗トランス−4−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}−1−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと271mg(1.77mmol)のホスホリックトリクロリド(phosphoric trichloride)を3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:202mg(61%)
トランス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:202mg(61%)
実施例4
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、1.70g(4.20mmol)の粗シス−4−tert−ブチル−1−メチル−N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−プロピル]シクロヘキサンカルボキサミドと965mg(6.30mmol)のホスホリックトリクロリドを3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:825mg(51%)
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:825mg(51%)
実施例5
7−シクロペンチル−5−エチル−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]−トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、1.40g(4.19mmol)の粗N−[1−(5−オキソ−3−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−プロピル]シクロペンタンカルボキサミドと964mg(6.29mmol)のホスホリックトリクロリドを3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:846mg(64%)
7−シクロペンチル−5−エチル−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]−トリアジン−4(3H)−オン
収量:846mg(64%)
実施例6
7−シクロペンチル−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、1.14g(3.53mmol)の粗N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミドと1.08g(7.07mmol)のホスホリックトリクロリドを3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:792mg(74%)
7−シクロペンチル−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:792mg(74%)
実施例7
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、1.39g(3.54mmol)の粗シス−4−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミドと1.08g(7.07mmol)のホスホリックトリクロリド(phosphoric trichloride)を3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:485mg(37%)
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:485mg(37%)
実施例8
シス/トランス−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−7−(4−メチルシクロヘキシル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、1.08g(3.09mmol)の粗シス/トランス−N−{1−[3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと2.47g(16.1mmol)のホスホリックトリクロリド(phosphoric trichloride)を3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:1.01g(98%)
シス/トランス−5−エチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−7−(4−メチルシクロヘキシル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:1.01g(98%)
実施例9
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−(1−メトキシシクロプロピル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
実施例1の手順に準じて、348mg(0.89mmol)の粗4−tert−ブチル−N−{1−[3−(1−メトキシシクロプロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミドと409mg(2.67mmol)のホスホリックトリクロリドを3時間、還流下で攪拌し、比例する量の溶媒を使用する。
収量:201mg(61%)
シス−7−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−5−エチル−2−(1−メトキシシクロプロピル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
収量:201mg(61%)
Claims (11)
- R1が、請求項1に示される意味を有し、そして、R2が、4−tert−ブチルシクロヘキシ−1−イルを示す、請求項1記載の化合物。
- R1が、請求項1に示される意味を有し、そして、R2が、シス−4−tert−ブチルシクロヘキシ−1−イルを示す、請求項1記載の化合物。
- 請求項4記載の一般式(IV)の化合物。
- 治療および/または予防に使用するための請求項1から3のいずれかひとつの項に記載の化合物。
- 請求項1から3のいずれかひとつに記載の少なくてもひとつの化合物および薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 薬剤の製造のための請求項1から3のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
- 炎症病態および/または免疫疾患を治療および/または予防する薬剤を製造するための請求項1から3のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患および/または喘息を治療および/または予防する薬剤を製造するための請求項1から3のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
- 請求項1から3のいずれかひとつに記載の少なくてもひとつの化合物を抗炎症的に有効な量を投与することによって、ヒトまたは動物の喘息または慢性閉塞性肺疾患を抑制する方法。
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