ES2242031T3 - 5-etil-imidazotriazinonas. - Google Patents

5-etil-imidazotriazinonas.

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ES2242031T3
ES2242031T3 ES02738089T ES02738089T ES2242031T3 ES 2242031 T3 ES2242031 T3 ES 2242031T3 ES 02738089 T ES02738089 T ES 02738089T ES 02738089 T ES02738089 T ES 02738089T ES 2242031 T3 ES2242031 T3 ES 2242031T3
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triazin
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Heike Gielen
Martin Hendrix
Ulrich Niewohner
Dagmar Schauss
Hilmar Bischoff
Nils Burkhardt
Volker Geiss
Karl-Heinz Schlemmer
Nigel J. Cuthbert
Mary Fitzgerald
Richard Graham Sturton
Martin Michels
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Abstract

Compuestos de fórmula (I), en la que R1 significa arilo (C6 - C10), que está opcionalmente sustituido con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C1 - C4), trifluorometilo, ciano, nitro y trifluorometoxi, o significa alquilo (C1 - C8), que está opcionalmente sustituido con carbociclilo de 3 a 10 miembros, o significa carbociclilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con residuos alquilo (C1 - C4) idénticos o diferentes, y R2 significa carbociclilo de 3 a 10 miembros o unido a carbono, heterociclilo de 4 a 10 miembros, en el que carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C1 - C6), alcoxi (C1 - C6), alcoxi (C1 - C6) carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil (C1 - C6) carbonilo, cicloalquil (C4 - C7) carbonilo, benzoílo hidroxi, halógeno, trifluorometilo y oxo, o significa alquilo (C2 - C10), que está opcionalmente sustituido con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C1 - C6), hidroxi, halógeno, carbociclilo de 3 a 10 miembros y oxo, y sus sales, hidratos y/o solvatos.

Description

5-etil-imidazotriazinonas.
La invención se refiere a 5-etilimidazoltriazinonas, procedimientos para su preparación y su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento y/o profilaxis de procesos inflamatorios y/o enfermedades inmunes.
Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas responsables para el metabolismo de los AMPc segundos mensajeros intracelulares (monofosfato de adenosina cíclico) y CMPC (monofosfato de guanosina cíclica). La PDE 4, como un PDE específico de AMPc, cataliza la conversión de AMPc a AMP y es el principal si no la única isoforma de las enzimas fosfodiesterasas presentes en tipos de células inflamatorias e inmunes. La inhibición de esta enzima conduce a la acumulación de AMPc que, en estas células, conduce a la inhibición de un intervalo de funciones proinflamatorias. La producción no controlada de mediadores inflamatorios puede conducir a inflamación aguda y crónica, daño del tejido, fallos multiorgánicos y a la muerte. Adicionalmente, la elevación de AMPc de fagocitos conduce a la inhibición de producción de radicales oxígeno. Esta función celular es más sensible que otras tales como agregación o liberación de enzimas.
Ahora se reconoce que tanto asma como COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. En el caso de asma el eosinófilo es la célula infiltrante predominante. La liberación posterior de radicales superóxido así como el daño de proteínas catiónicas de estas células infiltrantes se cree que juegan un papel en la progresión de la enfermedad y el desarrollo de hiperrreactividad de las vías aéreas.
En contraste, el la COPD el neutrófilo es el tipo predominante de célula inflamatoria encontrada en los pulmones de sufridores. La acción de mediadores y proteasas liberados en el entorno del pulmón se cree que dan como resultado la obstrucción de las vías aéreas irreversible observado en COPD. En particular la acción de las proteasas en al degradación de la matriz pulmonar da como resultado menos alvéolos y es probablemente la causa principal de la disminución acelerada de la función de los pulmones a largo plazo observada en esta enfermedad.
El tratamiento con un inhibidor de la PDE 4 se espera que reduzca la carga celular inflamatoria en el pulmón en ambas enfermedades [M. S. Barnette, "PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease", en: Progress in Drug Research, Birkhäuser Verlag, Basel, 1999, pp. 193 - 229; H. J. Dyke y J. G. Montana, "The therapeutic potencial of PDE 4 inhibitors", EXp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301 - 1325 (1999)].
Los documentos WO 99/24433 y WO 99/67244 describen las 2-fenilimidazotriazinonas como intermedios sintéticos para la síntesis de las 2-(aminosulfonilfenil)imidazotriazinonas como inhibidores de las fosfodiesterasas que metabolizan CMPC.
El documento US-A-4.278.673 describe 2-arilimidazotriazoninas con actividad inhibidora de la AMPc fosfodiesterasa para el tratamiento de asma i. a.
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} significa arilo (C_{6} - C_{10}), que está opcionalmente sustituido con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C_{1} - C_{4}), trifluorometilo, ciano, nitro y trifluorometoxi, o
significa alquilo (C_{1} - C_{8}), que está opcionalmente sustituido con carbociclilo de 3 a 10 miembros, o
significa carbociclilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con residuos alquilo (C_{1} - C_{4}) idénticos o diferentes,
y
R^{2} significa carbociclilo de 3 a 10 miembros o unido a carbono, heterociclilo de 4 a 10 miembros, en el que carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{6}), alcoxi (C_{1} - C_{6}), alcoxi (C_{1} - C_{6}) carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil (C_{1} - C_{6}) carbonilo, cicloalquil (C_{4} - C_{7}) carbonilo, benzoílo hidroxi, halógeno, trifluorometilo y oxo,
o
significa alquilo (C_{2} - C_{10}), que está opcionalmente sustituido con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1} - C_{6}), hidroxi, halógeno, carbociclilo de 3 a 10 miembros y oxo.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en la que
R^{1} significa naftilo, o
significa fenilo, que está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno idénticos o diferente, y
R^{2} tiene el significado indicado anteriormente.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{1} tiene el significado indicado anteriormente, y
R^{2} significa cicloalquilo (C_{4} - C_{7}), que está opcionalmente sustituido con hasta dos veces con alquilo (C_{1} - C_{5}) iguales o diferentes, o
significa alquilo (C_{3} - C_{8}), que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{4} - C_{7}).
Los compuestos según esta invención también pueden estar presentes en la forma de sus sales, hidratos y/o solva-
tos.
En general, las sales con bases orgánicas e inorgánicas se pueden mencionar en esta memoria descriptiva.
Las sales fisiológicamente aceptables se prefieren en el contexto de la presente invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según esta invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales preferidas son las de ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o las sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico. Las sales de piridinio preferidas son sales en combinación con halógeno.
Los compuestos según esta invención pueden existir en formas estereoisoméricas que o bien se comportan como imagen o imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros como los racematos, así como el diastereómero puro y las mezclas de los mismos. Los racematos, como los diastereómeros, se pueden separar en los constituyentes estereoisoméricamente uniformes según los procedimientos descritos.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula general (I), en la que R^{1} significa 1-naftilo o 3-halofenilo.
Los hidratos de los compuestos de la invención son composiciones estequiométricas de los compuestos con agua, tales como por ejemplo hemi-, mono-, o dihidratos.
Los solvatos de los compuestos de la invención so sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con disolventes.
Alcoxi (C_{1} - C_{6}) en general representa un residuo alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Los siguientes residuos alcoxi se mencionan a modo se ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hoxoxi. Se prefieren los residuos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono. Los residuos alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono son especialmente preferidos.
Aquilo (C_{2} - C_{10}), alquilo (C_{1} - C_{8}), alquilo (C_{1} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{4}) en general representan residuos alquilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 10, 1 a 8, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Los residuos alquilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados, es decir, contienen uno o más dobles y/o triples enlaces. Se prefieren los residuos alquilo saturados. Los siguientes residuos alquilo se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, propargilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y decilo.
Arilo (C_{6}- C_{10})s en general representa un residuo aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Se prefieren fenilo y naftilo. 
\newpage
Carbociclilo de 3 a 10 miembros en general representa un residuo carbocíclico mono- o policíclico de 3 a 8 miembros. Se prefiere carbociclilo de 3 a 8 miembros. Se prefieren los residuos carbociclilo mono- y bicíclicos. Se prefieren especialmente residuos carbociclilo monocíclicos. Los residuos carbociclilo pueden estar saturados o parcialmente saturados. Se prefieren los residuos carbociclilo saturados. Especialmente preferidos son residuos cicloalquilo (C_{3} - C_{10}) y cicloalquilo (C_{4} - C_{7}). Los siguientes residuos carbociclilo se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbor-1-ilo, norbor-2-ilo, norbor-7-ilo, norbor-2-en-7 ilo, ciclooctilo, cubilo, ciclononilo, ciclodecilo, decalinilo, adamant-1-ilo, adamant-2-ilo.
Cicloaquilo (C_{3} - C_{10}) y cicloalquilo (C_{4} - C_{7}) en general representan un residuo cicloalquilo con átomos de carbono de 3 a 10 ó 4 a 7 átomos de carbono, respectivamente. Los siguientes residuos cicloalquilo se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, o ciclodecilo.
Halógeno en general representa fluoro, cloro, bromo y yodo. Se prefieren fluoro, cloro, y bromo. Se prefieren especialmente fluoro, y cloro.
Heterociclilo de 4 a 10 miembros unido a carbono en general representa un residuo heterocíclico, mono o policíclico con a a 10 átomos en el anillo, en el que el heterociclo está unido a través de un átomo en el anillo de carbono en el anillo. El residuo heterociclilo puede contener hasta 3, preferentemente 1, átomos hetero en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, -SO-, -SO_{2}-. Se prefiere oxígeno. Se prefieren los residuos heterociclilo mono- y bicíclicos. Especialmente preferidos son residuos heterociclilo monocíclicos. Los residuos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren los residuos heterociclilo saturados. Los siguientes residuos heterociclilo se mencionan a modo de ejemplo: oxetan-3-ilo. pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, tiopiranilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Oxo en general representa un átomo de oxígeno de doble enlace.
Salvo que se especifique otra cosa, cuando los grupos en los compuestos de la invención están opcionalmente sustituidos, sustitución con hasta tres residuos idénticos o diferentes se prefiere generalmente.
La invención además proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general (I) según la invención, caracterizado porque
los compuestos de la fórmula general (II)
2
en la que
R^{2} es como se ha definido anteriormente
y
L representa un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene hasta tres átomos de carbono,
se condensan con compuestos de la fórmula general (III)
3
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente
preferiblemente usando etanol como disolvente, a los compuestos de la fórmula general (IV),
4
en la que
R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente,
que puede opcionalmente después del aislamiento hacerse reaccionar con un agente deshidratante, preferiblemente oxitricloruro de fósforo, produciendo los compuestos de la fórmula general (I).
Los compuestos de la fórmula general (IV) se pueden preparar alternativamente mediante
[A] condensación de los compuestos de la fórmula general (IIa),
5
en la que
L es como se ha definido anteriormente
con compuestos de la fórmula general (III) a los compuestos de la fórmula general (IVa),
6
en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente,
preferiblemente usando etanol como un disolvente,
[B] seguido de la hidrólisis de los compuestos de la fórmula general (IVa) a los compuestos de la fórmula general (V) con los compuestos de la fórmula general (VI),
7
en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente,
[C] y finalmente por condensación de los compuestos de la fórmula general (V) con los compuestos de la fórmula general (VI),
8
R^{2} es como se ha definido anteriormente, y
T representa un grupo saliente, preferiblemente cloro.
El procedimiento según la invención se puede ilustrar usando el siguiente esquema como ejemplo
9
Los disolventes que son adecuados para las etapas individuales son los disolventes orgánicos de costumbre que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos preferiblemente incluyen ésteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, glicol, éter dimetílico, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, o fracciones de aceite mineral, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, diemetilformamida, triamida del ácido trimetilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetosietano o piridina. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Se da particular preferencia a etanol para la reacción de II/IIa ^{+} III \rightarrow IV/IVa y dicloroetano para la ciclación IV \rightarrow I.
La temperatura de reacción se puede general variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de entre -20ºC y 200ºC, preferiblemente de entre 0ºC y 100ºC.
Las etapas del procedimiento según la invención generalmente se llevan a cabo a presión atmosférica. Sin embargo, también es posible operar a presión por encima de la atmosférica o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de entre 0,5 (50 kPa) y 5 bares (500 kPa).
Los compuestos de la fórmula general (IVa) se hidrolizan preferentemente a los compuestos de la fórmula general (V) en condiciones ácidas como por ejemplo ácido clorhídrico 2 N a reflujo.
Los compuestos de la fórmula general (V) se condensan con los compuestos de la fórmula general (IV) en disolventes inertes, si es apropiado en presencia de una base.
Los disolventes inertes adecuados son los disolventes orgánicos de costumbre que no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen preferiblemente ésteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetileno, tricloro etileno o clorobenceno, o acetato de etilo, diemtilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, triamida, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. También es posible usar mezclas de los disolventes anteriormente mencionados.
Las bases adecuadas son generalmente hidruros de metales alcalinos o alcóxidos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, o aminas cíclicas, tales como por ejemplo, piperidina, piridina, diemtilaminopiridina o alquil (C_{1} - C_{4}) aminas, tales como, por ejemplo, trietilamina. Se da preferencia a trietilamina, piridina y/o diemtilaminopiridina.
La base generalmente se emplea en una cantidad de entre 1 mol y 4 moles, preferiblemente entre 1,2 moles y 3 moles, en cada caso basándose en 1 mol del compuesto de la fórmula (V).
La temperatura de reacción se puede generalmente variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de entre -20ºC y 200ºC, preferiblemente de entre 0ºC y 100ºC.
Se conocen algunos compuestos de la fórmula general (II), o son novedosos, y por lo tanto se pueden preparar mediante
la conversión de los compuestos de la fórmula general (VI)
(VI)R^{2}-CO-T
en la que
R^{2} es como se ha definido anteriormente
y
T representa halógeno, preferiblemente cloro,
inicialmente mediante la reacción con ácido \alpha-aminobutírico en disolventes inertes, si es apropiado en presencia de una base y cloruro de trimetilsililo, en los compuestos de la fórmula general (VII),
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que
R^{2} es como se ha definido anteriormente,
y finalmente haciendo reaccionar con el compuesto de la fórmula (VIII)
11
en la que L es como se ha definido anteriormente,
en disolventes inertes, si es apropiado en presencia de una base.
Los compuestos de la fórmula general (IIa) se pueden preparar de manera análoga.
Los disolventes adecuados para las etapas individuales del procedimiento son los disolventes orgánicos de costumbre que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos preferiblemente incluyen éteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, diemtilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, triamida, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. También es posible usar mezclas de los disolventes anteriormente mencionados. Particularmente preferencia se da a diclorometano para la primera etapa a una mezcla de tetrahidrofurano y piridina para la segunda etapa.
Las bases adecuadas son generalmente hidruros de metales alcalinos o alcóxidos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, o aminas cíclicas, tales como por ejemplo, piperidina, piridina, diemtilaminopiridina o alquil (C_{1} - C_{4}) aminas, tales como, por ejemplo, trietilamina. Se da preferencia a trietilamina, piridina y/o diemtilaminopiridina.
La base generalmente se emplea en una cantidad de entre 1 mol y 4 moles, preferiblemente entre 1,2 moles y 3 moles, en cada caso basándose en 1 mol del compuesto de la fórmula (X).
La temperatura de reacción se puede generalmente variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de entre -20ºC y 200ºC, preferiblemente de entre 0ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula general (VI9 y (VIII) se conocen per se, o se pueden preparar mediante procedimientos de costumbre.
Los compuestos de la fórmula general (III) se conocen o se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula general (IX)
(IX)R^{1}-Y
en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente, e
Y representa un grupo ciano, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
con cloruro de aminio en toleuno y en presencia de trimetilaluminio en hexano en un intervalo de temperatura de entre -20ºC y temperatura ambiente, preferiblemente a 0ºC y presión atmosférica, t haciendo reaccionar la amidina resultante, si es apropiado in situ, con hidrato de hidracina.
Los compuestos de la fórmula general (IX) se conocen per se, o se pueden preparar mediante procedimientos de costumbre.
Los compuestos de la fórmula general (I) inhiben la PDE 4 residente en las membranas de neutrófilos humanos. Una consecuencia funcional medida de esta inhibición era la inhibición de la producción de anión superóxido por los neutrófilos humanos estimulados.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden por lo tanto emplear en medicamentos para el tratamiento de procesos inflamatorios, esp. procesos inflamatorios agudos y crónicos, y/o enfermedades inmunes.
Los compuestos según la invención son preferiblemente adecuados para el tratamiento y prevención de procesos inflamatorios, es decir procesos inflamatorios agudos y crónicos, y/o enfermedades inmunes, tales como enfisema, alveolitos, choque pulmonar, todas las clases de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), asma, bronquitis, fibrosis quística, granuloma eosinofílico, arteriosclerosis, artrosis, inflamación del tracto gastrointestinal, miocarditis, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus sistémico eritematoso, diabetes mellitus tipo I, psoriasis, nefritis púrpura anafiláctica, glomerulonefritis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas y malignas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, reestenosis arterial, sepsis y choque séptico, síndrome de choque séptico, reacción de injertos frente a huésped, rechazo alogénico, tratamiento de degeneración de tejido crónico mediado por citocinas, artritis reumatoide, artritis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia coronaria, mialgias, esclerosis múltiple, malaria, SIDA, caquexia, prevención de crecimiento de tumores e invasión de tejidos, leucemia, depresión, alteración de la memoria y accidente cerebrovascular agudo. Los compuestos según la invención son adicionalmente adecuados para reducir el gaño al tejido infartado después de la reoxigenación.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden usar como componentes del compuesto activo para la producción de medicamentos. Por eso, se pueden convertir en las formulaciones de costumbre tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, aerosoles, píldoras, gránulos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones de una manera conocida usando excipientes o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, los compuestos según la invención se usan en esta memoria descriptiva en una cantidad tal que su concentración en la mezcla total es aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso, la concentración, entre otros, siendo independiente de la indicación correspondiente del medicamento.
Las formulaciones mencionadas anteriormente se producen, por ejemplo, extendiendo los compuestos activos con disolventes y/o excipientes que tiene las propiedades anteriores, donde, si es apropiado, se tienen que añadir adicionalmente emulsionantes o dispersantes y, en el caso de agua como disolvente, alternativamente un disolvente orgánico.
La administración se lleva a cabo de la manera de costumbre, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral, por ejemplo, por vía perlingual, bucal, intravenosa, nasal, rectal o inhalación.
Para uso humano, en el caso de la administración oral, es recomendable administrar dosis entre 0,001 y 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg - 20 mg/kg. En el caso de administración parenteral, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa o nasal de las membranas mucosas, bucal o inhalación, es recomendable usar dosis de 0,001 mg/kg - 0,5 mg/kg.
A pesar de esto, si es apropiado, puede ser necesario salirse de las cantidades mencionadas anteriormente, en concreto dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, de la respuesta individual hacia el medicamento, la manera de su formulación y el tiempo o intervalo al que la administración tiene lugar. De este modo, en algunos casos puede ser suficiente manejar menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos el límite superior mencionado se debe exceder. En el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, puede ser recomendable dividir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Descripciones de ensayo 1. Preparación de PMN humano
Los PMN humanos (leucocitos neutrófilos polimorfonucleares) se purifican fácilmente a partir de sangre periférica. La fosfodiesterasa en estas células se localiza predominantemente en la fracción de membranas. La potencia inhibidora de los compuestos contra esta preparación se correlaciona bien con la actividad antiinflamatoria según se mide por la inhibición de la producción de superóxido.
Se tomó sangre de sujetos sanos mediante punción venosa y los neutrófilos se purificaron mediante sedimentación en destrano y centrifugación en gradiente de densidad sobre Ficol Histopaque y se resuspendieron en el medio tamponado.
2. Ensayo de fosfodiesterasa de PMN
Esto se realizó como una fracción de partículas de los PMN humanos esencialmente como describen Souness y Scott [Biochem. J. 291, 389 - 395 (1993)]. Las fracciones de partículas se trataron con vanadato de sodio / glutatión como describen los autores para expresar el sitio estereoespecífico discreto en la enzima fosfodiesterasa. El inhibidor de la PDE 4 fototípico, rolipran, tenía un vor de CI_{50} en el intervalo 450 nM - 1500 nM, de este modo definiendo esta preparación como la llamada forma de "baja afinidad" [L]. Los ejemplos de preparación tenían valores de CI_{50} en el intervalo de 0,1 nM - 10.000 nM.
3. Inhibición de la producción estimulada por FMLP de aniones del radical superóxido
Se mezclaron neutrófilos (2,5 x 10^{5} ml^{-1}) con citocromo C (1,2 mg/ml) en los pocillos de una placa de microtitulación. Los compuestos según la invención se añadieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO). La concentración de compuesto variaba entre 2,5 nM y 10 \muM, la concentración de DMSO era 0,1% v/v en todos los poci-
llos.
Después de la adición de citocalasina b (5 \mug x ml^{-1}) la placa se incubó durante 5 minutos a 37ºC. Después los neutrófilos se estimularon mediante la adición de 4 x 10^{-8} M de FMLP (N-formil-Met - Leu - Phe) se midió la generación de superóxido como reducción de citocromo C que se puede inhibir por la superóxido dismutasa controlando la DO50 en un espectrómetro de placa de microtitulación Thermomax. Las relaciones iniciales se calcularon usando un programa de cálculo cinético Softmax. Los pocillos blancos contenían 200 unidades de superóxido dismutasa.
La inhibición de la producción de superóxido se calculó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\frac{[1-(Rx - Rb)]}{(Ro - Rb)} \ x \ 100
\vskip1.000000\baselineskip
Rx = velocidad del pocillo que contiene el compuesto según la invención
Ro = velocidad en el pocillo control
Rb = velocidad en la superóxido dismutasa que contiene pocillo blanco
4. Ensayo de unión al sitio de unión de rolipran (sitio de alta afinidad de la PDE 4 ``forma H - PDE 4) en membranas de cerebro de rata
La actividad de los compuestos sobre el sitio de alta afinidad de la PDE 4 (``forma H - PDE 4) se mide fácilmente determinando su potencia para desplazamiento de [^{3}H]- rolipram de su sitio de unión en membranas de cerebro de rata. La actividad en este sitio se cree que es una medida del potencial de efecto secundario (por ejemplo la estimulación de secreción ácida del estómago, nauseas y emesis).
El ensayo de sitio de unión de rolipram se realizó esencialmente como han descrito Schneider y col, [Eur. J. Pharmacol. 127, 105 - 115 (1986)].
5. Influjo de neutrófilos inducidos por lipopolisacáridos (LPS) en pulmón de rata
La administración intranasal de LPS a ratas produce un influjo marcado de neutrófilos en los pulmones que se puede medir por análisis histológico o bioquímico (contenido en mieloperoxidasa del sedimento celular) del fluido de lavado broncoalveolar 24 horas más tarde. Las ratas se trataron con compuesto de ensayo o vehículo administrado por la vía oral 1 hora antes hasta 6 horas después de la administración de LPS intranasal. 24 horas después los animales se sacrificaron y sus pulmones se lavaron con PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se analizaron los números de neutrófilos y de células totales.
6. Potencial emético en el tití
Se administró vehículo o compuesto de ensayo por vía oral a titís conscientes. Los animales se observaron para evaluar episodios eméticos o comportamiento anormal durante 1 hora después de la administración de la dosis. En algunos experimentos, si no se observaba respuesta adversa, se ensayaba un grupo separado de animales a dosis semilogarítmica mayor hasta que no se observaba emesis o comportamiento anormal. La dosis más alta a la que no se producían comportamiento anormal o episodios de emesis se registraba como el NOEL.
Materiales y procedimientos CL - EM procedimiento A
Parámetros de CL solución a acetonitrilo
solución B 0,3 g de HCl al 30% / l de agua
horno de columna 50ºC;
columna Symmetry C18 2,1 x 150 mm
gradiente: tiempo [min] % A %B flujo [ml/mnin]
0 10 90 0,9
3 90 10 1,2
6 90 10 1,2
CL - EM procedimiento B
CL parámetros solución A acetonitrilo / ácido fórmico al 0,1%
solución B agua / ácido fórmico al 0,1%
horno de columna 40ºC
gradiente tiempo [min] % A %B flujo [ml/mnin]
0 10 90 0,5
4 90 10 0,5
6 90 10 0,5
6,1 10 90 1,0
7,5 10 90 0,5
CG - EM procedimiento A
Columna HP - 5 30 m x 320 \mum x 0,25 \mum
Gas portador: Helio
Modo: flujo constante, flujo inicial: 1,5 ml/min
Rampa del horno temperatura inicial: 60ºC
tiempo inicial 1 min
velocidad: 14ºC/min hasta 300ºC, después 300ºC 2 min
Salvo que se especifique se otra cosa, se aplicaron las siguientes condiciones cromatográficas: se realizó la cromatografía sobre gel de sílice 60; para la cromatografía ultra - rápida, las condiciones usuales eran las seguidas como se describieron en Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978), se usaron como eluyentes mezclas de diclorometano y metanol o ciclohexano y acetato de etilo.
Salvo que se especifique otra cosa, las reacciones se ejecutaron en una atmósfera de argón y en condiciones anhidras.
Abreviaturas
HPLC
= cromatografía líquida de alto rendimiento
EM
= espectrometría de masas
RMN
= espectroscopía de resonancia magética
CL - EM
= cromatografía líquida combinada con espectrometría de masas
CG - EM
= cromatografía de gas combinada con espectrometría de masas
MeOIH
= metanol
DMSO
= dimetilsulfóxido
Materiales de partida
Ejemplo 1A
Ácido 2-(acetilamino)butanoico
12
163 g (1,58 moles) de ácido 2-aminobutanoico se disuelven en ácido acético, y se añaden gota a gota 242 g (2,37 moles) de anhídrido acético. La mezcla se agita durante dos horas a 100ºC hasta la finalización de la reacción, después la solución se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo sólido se suspende en acetato de etilo, se filtra y se lava con éter dietílico.
Rendimiento: 220 g (95,9%)
^{1}H - RMN (Metanol-d_{4}): \delta = 0,97 (t, 3 H), 1,65 - 1,93 (m, 2 H), 1,99 (s, 3 H), 4,29 (c, 1 H) ppm.
Ejemplo 2 3-(Acetilamino)-2-oxopentanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
9,2 g (63,4 moles) de ácido 2-(acetilaminobutanoico se suspenden en 120 ml de tetrahidrofurano y se calientan a reflujo junto con 15,0 g (190 mmoles) de piridina y un poco de N,N-diemtilaminopiridina. Mientras se calienta a reflujo, 17,3 g (127 mmoles) de cloro(oxo)acetato de etilo se añaden gota a gota. la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que no se puede observar más desprendimiento de gas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añade a agua de hielo y la fase orgánica se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se evapora hasta sequedad a vacío, se disuelve en etanol y la solución se usa directamente para la siguiente reacción.
Ejemplo 3A
Clorhidrato de 3-bromobenceno carboximidamida 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
1,18 g (22 mmoles, 2 equiv) de cloruro amónico se suspenden en 40 ml de tolueno seco en atmósfera de argón, y la mezcal se enfría hasta 0ºC. Se añaden gota a gota 11 ml (22 mmoles, 2 equiv) de una solución de trimetilaluminio en hexano, y la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que no se puede observar más desprendimiento de gas. Después de la adición de 2,0 g (11 mmoles, 1 equiv.) de 3-bromobenzonitrilo, la mezcla se agita a 80ºC de temperatura de baño durante toda una noche. Después se enfría hasta 0ºC y se añaden con agitación posterior de 1 hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, el sólido se lava con metanol durante varias veces, la solución se evapora hasta sequedad a vacío y el residuo se lava con metanol.
Rendimiento: 2,02 g (78%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (s, 1 H) ppm.
\newpage
Ejemplo 4A
Clorhidrato de 4-fluorobencenocarboximidamida 
\vskip1.000000\baselineskip
15
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 2,0 g (16,5 mmoles) de 4-fluorobenzonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 2,9 g (100%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,5 (m, 2 H), 8,0 (m, 2 H) ppm.
Ejemplo 5A
Clorhidrato de ciclopropanocarboximidamida 
\vskip1.000000\baselineskip
16
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 6,71 g (100 mmoles) de ciclopropanocarbonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 7,3 g (61%)
CG/EM (procedimiento A): tiempo de retención 3,42 min, m/z 85 [M + H]^{+}
Ejemplo 6A
Clorhidrato de ciclopentanocarboximidamida
17
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 7,51 g (79,0 mmoles) de ciclopentanocarbonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 3,9 g (33%)
CG/EM (procedimiento A): tiempo de retención 0,42 min, m/z 113 [M + H]^{+}
Ejemplo 7A
Clorhidrato de 2,2-dimetilpropanimidamida 
\vskip1.000000\baselineskip
18
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 8,31 g (100 mmoles) de pivalonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa.
Rendimiento: 6 g de producto bruto
Ejemplo 8A
Clorhidrato de 3-nitrobencenocarboximidamida 
\vskip1.000000\baselineskip
19
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 30,0 g (203 mmoles) de 3-nitrobenzonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 25,4 g (47%)
CG/EM (procedimiento A): tiempo de retención 0,40 min, m/z 166 [M + H]^{+}
Ejemplo 9A
Clorhidrato de 1-naftalenocarboximidamida 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 14 g (261 mmoles, 2 equiv.) de cloruro de amonio en 150 ml de tolueno seco en una atmósfera de argón, y la mezcla se enfría hasta 0ºC. Se añaden gota a gota 130 ml (260 mmoles, 2 equiv.) de solución 2 M de trimetilaluminio en hexano, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que no se observa más evolución de gas. Después de la adición de 320 g (130 mmoles, 1 equiv.) de 1-cianonaftaleno, la mezcla se agita a 80ºC de temperatura de baño durante toda una noche. La mezcla se enfría y se vierte en una suspensión de sílice en cloruro de metileno. Después de la filtración, se lava el sólido con metanol varias veces, la solución se evapora hasta sequedad a vacío y el residuo se lava con metanol. Los filtrados combinados de reúnen y se agitan en una mezcla de cloruro de metileno que contiene metanol al 10%.
Rendimiento: 9,88 g (37%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 7,6 - 7,8 (m, 4 H), 8,0 (d, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 8,2 (d, 1 H) ppm, 9,5 (s a, 4 H) ppm.
Ejemplo 10A
N-{1-[-3-(3-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,02 g (8,6 mmoles, 1 equiv.) de clorhidrato de 3-bromobencenocarboximidamida en 50 ml de etanol y 1,47 g (10,2 mmoles, 1,2 equiv.) de hidrato de hidracina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añaden durante 1 hora, 2,59 (13 mmoles, 1,5 equiv.) del compuesto del ejemplo 2A, disueltos en 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita a 80ºC (temperatura del baño) durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se evapora hasta sequedad a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía (cromatografía ultra - rápida o de columna o HPLC preparativa).
Rendimiento: 758 mg (25%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,9 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,2 (m, 2H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 11A
N-{1-[-3-(4-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 2,0 g (11,4 mmoles) de clorhidrato de 4-fluorobencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 1,47 g (44%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,9 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 8,1 (m, 3 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 12A
N-{1-[-3-(3-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 2,0 g (11,4 mmoles) de clorhidrato de 3-fluorobencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 781 mg (23%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,9 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 13A
N-{1-[-3-(3-Clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 1,5 g (7,9 mmoles) de clorhidrato de 3-clorobencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 441 mg (18%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,9 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
\newpage
Ejemplo 14A
N-{1-[-3-(2-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
25
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 1,64 g (7,0 mmoles) de clorhidrato de 2-bromobencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 1,0 g (41%)
CL/EM (B): EM (PE+): 351 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,34 minutos
Ejemplo 15A
N-[1-(3-Ciclohexil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida
26
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 1,50 g (9,2 mmoles) de clorhidrato de ciclohexanocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 1,17 g (46%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,2 (m, 3 H), 1,5 (m, 3 H), 1,8 (m, 4 H), 1,9 (s, 3 H), 2,5 (m, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 13,4 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 16A
N-{1-[-3-(4-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
27
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 10,2 g (43,3 mmoles) de clorhidrato de 4-bromobencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 5,23 g (34%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 1,01 (t, 3 H), 1,66 - 1,79 (m, 1 H), 1,91 - 2,06 (m, 4 H, s at 1,99), 5,02 - 5,09 (m, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,93 (d, 2 H) ppm.
Ejemplo 17A
N-[1-(3-Ciclopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 7,30 g (60,5 mmoles) de clorhidrato de 5-ciclopropanocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 4,9 g (34%)
Ejemplo 18A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 3,50 g (23,6 mmoles) de clorhidrato de ciclopentanocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 1,7 g (27%)
CL/EM (procedimiento A): tiempo de retención 1,60 minutos, m/z 265 [M + H]^{+}
\newpage
Ejemplo 19A
N-[1-(3-terc-Butil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida
30
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 6,0 g (11,0 mmoles) de clorhidrato de 2,2-dimetilpropanimidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 1,77 g (27%)
CL/EM (procedimiento A): tiempo de retención 1,59 minutos, m/z 253 [M + H]^{+}
Ejemplo 20A
N-{1-[3-(3-Nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
31
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 35,0 g (174 mmoles) de clorhidrato de 3-nitrobencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 13,6 g (25%)
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 0,97 (t, 3 H), 1,83 - 2,08 (m, 5 H, s at 2,02), 5,09 (m, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 9,12 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 21A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida
32
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 7,26 g (46,8 mmoles) de clorhidrato de bencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 10,1 g (80%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,5 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,9 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 8,1 (m, 3 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 22A
N-{1-[3-(1-Naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
33
Se suspenden 1,0 g (4,84 mmoles, 1 equiv.) de clorhidrato de 1-naftalenocarboximidamida en 2 ml de DMSO y 0,29 g (5,81 mmoles, 1,2 equiv.) de hidrato de hidracina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añaden 1,45 g (7,3 moles, 1,5 equiv.) del compuesto del ejemplo 2A, disuelto en 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 1 hora y después a 60ºC (temperatura del baño) durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se evapora hasta sequedad a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía ultra - rápida.
Rendimiento: 7,1 g (70%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,0 (t, 3 H), 1,6 - 1,7 (m, 2 H), 1,9 (s, 3 H), 5,0 (m, 1 H), 7,5 - 8,2 (m, 8H), 14,0 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 23A
6-(1-Aminopropil)-3-(3-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
34
Se calientan a reflujo 749 mg (2,13 mmoles.) del ejemplo 10A en 20 ml de ácido clorhídrico 2 N durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con NaOH a 10% y, después de la adición de etanol, se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se trata con metanol y el filtrado se separa de las sales. El filtrado se evapora hasta sequedad a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía (cromatografía ultra - rápida o en columna o HPLC preparativa).
Rendimiento: 320 mg (49%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 4,3 (d/d, 1 H), 7,4 (m 1 H), 7,6 (m, 1 H), 8,1 (s a, 2 H), 8,2 (m, 1 H), 8,4 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 24A
6-(1-Aminopropil)-3-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 1,46 g (5,0 mmoles) del ejemplo 11A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 970 mg (78%)
CL/EM(A): EM (IEP): 249 (M + H+), tiempo de retención 0,50 minutos.
Ejemplo 25A
6-(1-Aminopropil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 1,1 g (3,8 mmoles) del ejemplo 12A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 594 mg (63%)
CL/EM(A): EM (IEP): 249 (M + H+), tiempo de retención 0,49 minutos.
\newpage
Ejemplo 26A
6-(1-Aminopropil)-3-(3-clorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 419 mg (1,4 mmoles) del ejemplo 13A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 280 mg (77%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,9 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 4,3 (d/d, 1 H), 7,5 (m 2 H), 8,2 (m a, 4 H) ppm.
Ejemplo 27A
6-(1-Aminopropil)-3-(2-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 1,00 g (2,85 mmoles) del ejemplo 14A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 152 mg (17%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,9 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 4,3 (d/d, 1 H), 7,3 (m 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H) ppm.
\newpage
Ejemplo 28A
6-(1-Aminopropil)-3-ciclohexil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
39
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 1,14 g (4,10 mmoles) del ejemplo 15A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 128 mg (13%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,3 (m, 3 H), 1,5 (m, 2 H), 1,7 (m, 1 H), 1,8 (m, 4 H), 2,6 (m, 1 H), 4,3 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 29A
6-(1-Aminopropil)-3-(4-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
40
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 5,0 g (14,2 mmoles) de N-{1-[3-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6- il]propil}acetamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 3,4 g (77%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta = 1,02 (t, 3 H), 1,87 - 2,22 (m, 5 H, s at 1,96), 4,42 - 44,53 (t, 1 H), 7,63 (d, 2 H), 8,09 (d, 2 H) ppm.
Ejemplo 30A
6-(1-Aminopropil)-3-ciclopropil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
41
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 4,90 g (20,7 mmoles) de N-[1-[3-cicloppropil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 1,6 g (40%)
CL/EM (procedimiento A): tiempo de retención 0,362 min, m/z 192 [M + H]^{+}
Ejemplo 31A
6-(1-aminopropil)-3-terc-butil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 1,77 g (4,42 mmoles) de N-{1-[3-terc-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 850 mg (91%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 0,99 (t, 3 H), 1,34 (s, 9 H), 1,82 - 2,12 (m, 2 H), 4,34 (t, 1 H) ppm.
Ejemplo 32A
6-(1-Aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 1,65 g (6,24 mmoles) de N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 900 mg (91%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 0,99 (t, 3 H), 1,64 - 2,11 (m, 10 H), 3,03 (quint, 1 H), 4,30 (t, 1 H) ppm.
\newpage
Ejemplo 33A
6-(1-Aminopropil)-3-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
44
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 13,5 g (42,5 mmoles) de N-{1-[3-(3-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 6,2 g (41%)
CL/EM (Procedimiento A): tiempo de retención 0,497 minutos, m/z 276 [M + H]^{+}
Ejemplo 34A
6-(1-Aminopropil)-3-fenil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
45 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 10,00 g (36,7 mmoles) del ejemplo 21A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 6,7 g (77%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 4,1 (m, 1 H), 4,3 (dd, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 8,2 (m, 2 H), 8,3 (s a, 2 H) ppm.
Ejemplo 35A
6-(1-Aminopropil)-3-(1-naftil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
46
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 700 mg (2,17 mmoles) del ejemplo 22A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 557 mg (77%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,8 - 2,2 (m, 2 H), 4,4 (d/d, 1 H), 7,4 - 8,7 (m, 10 H) ppm.
Ejemplo 36A
N-{1-[3-(3-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 133 mg (0,43 mmoles, 1 equiv.) del ejemplo 23A en 10 ml de diclorometano, 0,12 ml (0,86 mmoles, 2 equiv.) de trietilamina y 0,05 g (0,43 mmoles, 1 equiv.) de clorhidrato de ciclopentanocarbonilo. La mezcal de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción (1 - 2 horas). La mezcla de reacción se añade al mismo volumen de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora hasta sequedad. El producto se usa sin posterior purificación o se purifica mediante cromatografía (cromatografía ultra - rápida o en columna o HPLC preparativa).
Rendimiento: 97 mg (56%)
CL/EM (A): EM (IPE): 405, 407 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,41 minutos.
Ejemplo 37A
N-{1-[3-(4-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 464 mg (1,87 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 365 mg (56%)
CL/EM (A): EM (IPE): 345 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,22 minutos
\newpage
Ejemplo 38A
N-{1-[3-(4-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclobutanocarboxamida
49
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 475 mg (1,91 mmoles) del ejemplo 24A, 0,22 ml (1,91 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 142 mg (22%)
CL/EM (A): EM (IPE): 331 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,09 minutos
Ejemplo 39A
N-{1-[3-(3-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclobutanocarboxamida
50
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 135 mg (0,44 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 110 mg (64%)
CL/EM (A): EM (IPE): 391, 393 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,28 minutos.
Ejemplo 40A
N-{1-[3-(4-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclobutanocarboxamida
51
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 326 mg (1,31 mmoles) del ejemplo 25A, 0,15 ml (1,31 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (IPE): 331 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,08 minutos
Ejemplo 41A
N-{1-[3-(3-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida
52
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 326 mg (1,01 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (IPE): 345 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,25 minutos.
Ejemplo 42A
N-{1-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida
53
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 158 mg (0,60 mmoles) del ejemplo 26A, 0,072 ml (0,60 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (IPE): 361 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,41 minutos
Ejemplo 43A
N-{1-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida
54
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,38 mmoles) del ejemplo 26A, 0,043 ml (0,38 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (IPE): 347 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,27 minutos
Ejemplo 44A
N-{1-[3-(3-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}-3-metilbutanamida
55
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 500 mg (1,62 mmoles) del ejemplo 23A, 0,198 ml (1,62 mmoles) de cloruro de 3-metilbutanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (IPE): 393, 395 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,37 minutos
Ejemplo 45A
N-{1-[3-(2-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida
56
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 143 mg (0,46 mmoles) del ejemplo 27A, 0,056 ml (0,46 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (EP): 405, 407 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,25 minutos
Ejemplo 46A
N-[1-[3-Ciclohexil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida
57
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 120 mg (0,51 mmoles) del ejemplo 28A, 0,062 ml (0,51 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
CL/EM (A): EM (IEP): 33 3(M + H^{+}), tiempo de retención 2,29 minutos
Ejemplo 47A
N-{1-[3-(4-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida
58
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 3,35 g (10,8 mmoles) de 6-(1-aminoppropil)-3-(4-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 2,16 g (16,3 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 2,35 g (54%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta = 1,01 (t, 3 H), 1,51 - 2,07 (m, 10 H), 2,75 (quint, 1 H), 5,00 - 5,10 (m, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,93 (d, 2 H).
Ejemplo 48A
N-[1-(3-Ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclobutanocarboxamida
59
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 250 mg (1,29 mmoles) de 6-(1-aminoppropil)-3-cicloppropil-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 150 mg (1,29 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 350 mg
Ejemplo 49A
N-[1-(3-Ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 250 mg (1,29 mmoles) de 6-(1-aminoppropil)-3-ciclopropil-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 170 mg (1,29 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 370 mg
Ejemplo 50A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclobutanocarboxamida
61
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 200 mg (0,90 mmoles) de 6-(1-aminoppropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 110 mg (0,90 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 274 mg
Ejemplo 51A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclobutanocarboxamida
62
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 200 mg (0,90 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 120 mg (0,90 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 290 mg
Ejemplo 52A
N-[1-(3-ter-Butil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida
63
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 110 mg (0,50 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ter-butil-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 70 mg (0,50 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 150 mg
Ejemplo 53A
N-{1-[3-(3-Nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 3,0 g (10,9 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)ona, 2,2 mg (16,3 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 3,9 g (93%)
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 0,91 (t, 3 H), 1,54 - 2,09 (m, 10 H), 2,71 (quint, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 9,25 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 54A
N-[1-(-5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 3,5 g (22,3 mmoles, 1 equiv.) de clorhidrato de bencenocarboximidamida en 10 ml de etanol y se añaden 1,37 g (26,8 mmoles, 1,2 equiv.) de hidrato de hidracina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añaden 6,28 g (24,6 mmoles, 1,1 equiv.) de 3-[(ciclopentilcarbonil)amino]-2-oxopentanoato de etilo (ejemplo 99), disuelto en 40 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita a 70ºC (temperatura del baño) durante 4 horas. La mezcla se evapora hasta sequedad a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía (cromatografía ultra - rápida o en columna o HPLC preparativa).
Rendimiento: 658 mg (9%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,4 - 1,9 (m, 10 H), 2,7 (m, 1 H), 4,9 (m, 1 H), 7,6 (m, 3 H), 8,0 (m, 1 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 55A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopropanocarboxamida
67
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 57 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metilciclopropanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 37 mg (28%)
CL/EM (A): EM (IPE): 313 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,86 minutos
Ejemplo 56A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclobutanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
68
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 57 mg (0,48 mmoles) de cloruro de butanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 160 mg (28%)
CL/EM (A): EM (IPE): 313 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,83 minutos
Ejemplo 57A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]tetrahidro-3-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 64 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 3-tetrahidrofuranocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (84%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,26 minutos
Ejemplo 58A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]tetrahidro-2-furancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 50 mg (0,43 mmoles, 1 equiv.) de ácido 2-tetrahidrofurancarboxílico en diclorometano a 0ºC y se añaden consecutivamente 62 mg (0,456 mmoles, 1,05 equiv.) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 87 mg (0,456, 1,05 equiv.) de clorhidrato de 1-(3-diemtilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añaden 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava dos veces con ácido sulfúrico 1 N y una vez con solución saturada de solución de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a vacío. El producto se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 82 mg (57%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,7 minutos
Ejemplo 59A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 57 mg (0,48 mmoles) de cloruro de ciclopropanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (100%)
CL/EM (A): EM (IPE): 299 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,61 minutos
\newpage
Ejemplo 60A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
72
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 71 mg (0,48 mmoles) de cloruro de tetrahidro-H-piran-4-carbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 250 mg de producto bruto
CL/EM (A): EM (IPE): 343 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,59 minutos
Ejemplo 61A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida
73
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,48 mmoles) de cloruro de ciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 250 mg de producto bruto
CL/EM (A): EM (IPE): 341 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,43 minutos.
Ejemplo 62A
4-Metoxi-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 4-metoxiciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (93%)
CL/EM (A): EM (IPE): 371 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,78 minutos.
Ejemplo 63A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,48 mmoles) de cloruro de biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 351 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,18 minutos.
Ejemplo 64A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cicloheptanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de cloruro de cicloheptanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (A): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,47 minutos.
\newpage
Ejemplo 65A
2,2-Dimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]propanamida
77
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (95%)
CL/EM (A): EM (IPE): 315 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,07 minutos.
Ejemplo 66A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamida
78
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metilbutanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (95%)
CL/EM (A): EM (IPE): 315 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,90 minutos.
Ejemplo 67A
2-Etil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamida
79
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-etilbutanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (95%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,09 minutos.
Ejemplo 68A
2,2-Dimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamida
80
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 50 mg (0,43 mmoles) de ácido 2,2-dimetilbutírico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (91%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,27 minutos.
Ejemplo 69A
2-Oxo-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]biciclo[2.2.1]heptano-7-carboxamida
81
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,43 mmoles) de ácido 2-oxobiciclo[2.2.1]hepano-7-carboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (94%)
CL/EM (A): EM (IPE): 367 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,69 minutos.
Ejemplo 70A
3,3,3-Trifluoro-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]propanamida
82
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,43 mmoles) de cloruro de 3,3,3-trifluorometilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg de producto bruto
CL/EM (A): EM (IPE): 341 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,84 minutos.
Ejemplo 71A
1-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,43 mmoles) de cloruro de 1-metilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (A): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,56 minutos.
Ejemplo 72A
3-Fluoro-2,2-dimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,43 mmoles) de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg de producto bruto
CL/EM (A): EM (IPE): 333 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,01 minutos.
\newpage
Ejemplo 73A
2-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida
85
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,43 mmoles) de cloruro de biciclo[2.2.1]hept-2-ilacetilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (94%)
CL/EM (A): EM (IPE): 367 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,53 minutos.
Ejemplo 74A
3-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,43 mmoles) de cloruro de 3-metilbutanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (94%)
CL/EM (A): EM (IPE): 315 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,92 minutos.
Ejemplo 75A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 4-trifluorometilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. Se obtiene una mezcla de isómeros.
Rendimiento: 170 mg (96%)
CL/EM (A): EM (IPE): 409 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,54 minutos.
Ejemplo 76A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-3-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 90 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 3-trifluorometilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. Se obtiene una mezcla de isómeros.
Rendimiento: 170 mg (96%)
CL/EM (A): EM (IPE): 409 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,58 minutos.
Ejemplo 77A
1,4-Dimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-5-ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 1,4-dimetilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. Se obtiene una mezcla de isómeros.
Rendimiento: 160 mg (96%)
CL/EM (A): EM (IPE): 369 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,81 y 3,85 minutos.
\newpage
Ejemplo 78A
4-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida
90
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de ácido 4-metilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (A): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,54 minutos.
Ejemplo 79A
2-Ciclohexil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida
91
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de ácido 2-ciclohexilacético y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (A): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,48 minutos.
Ejemplo 80A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\newpage
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 40 mg (0,48 mmoles) de cloruro de propanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 120 mg (97%)
CL/EM (A): EM (IPE): 287 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,42 minutos.
Ejemplo 81A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 40 mg (0,48 mmoles) de cloruro de pentanilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (95%)
CL/EM (A): EM (IPE): 315 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,02 minutos.
Ejemplo 82A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de hexanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,30 minutos.
\newpage
Ejemplo 83A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]octanamida
95
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de cloruro de octanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (A): EM (IPE): 357 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,82 minutos.
Ejemplo 84A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]heptanamida
96
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,48 mmoles) de cloruro de heptanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (94%)
CL/EM (A): EM (IPE): 343 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,56 minutos.
Ejemplo 85A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]propanamida
97
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (99%)
CL/EM (A): EM (IPE): 301 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,68 minutos.
Ejemplo 86A
3,3-Dimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamisa
98
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 60 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,23 minutos.
Ejemplo 87A
2-Metoxi-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamida
99
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 50 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metoxiacetilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 303 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,55 minutos.
Ejemplo 88A 3-Metoxi-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]clicohexanocarboxamida
100
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 3-metoxiciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 160 mg (99%)
CL/EM (A): EM (IPE): 371 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,05 minutos.
Ejemplo 89A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 80 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-etilhexanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 357 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,64 minutos.
Ejemplo 90A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 50 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metilpentanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,26 minutos.
\newpage
Ejemplo 91A
3-Ciclopentil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]pentanamida
103
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 50 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 3-ciclopentilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (98%)
CL/EM (A): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,61 minutos.
Ejemplo 92A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]butanamida
104
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 50 mg (0,48 mmoles) de cloruro de butanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (99%)
CL/EM (A): EM (IPE): 301 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,73 minutos.
Ejemplo 93A
4-Etil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida
105
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,48 mmoles) de ácido 3,3,5-trimetilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (94%)
CL/EM (A): EM (IPE): 369 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,84 minutos.
Ejemplo 94A
3,3,3-Trimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida 
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106 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 70 mg (0,48 mmoles) de ácido 3,3,5-trimetilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (90%)
CL/EM (A): EM (IPE): 369 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,98 minutos.
Ejemplo 95A
4,4-Dimetil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida 
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107 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 68 mg (0,48 mmoles) de ácido 4,4-dimetilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (94%)
CL/EM (A): EM (IPE): 369 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,76 minutos.
\newpage
Ejemplo 96A
N-{1-[3-(1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclohexanocarboxamida
108
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 550 mg (1,96 mmoles) del ejemplo 35A, 312 mg (2,35 mmoles) de ácido de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se volvió a cristalizar con éter dietílico.
Rendimiento: 610 mg (82%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,0 (t, 3 H), 1,4 - 2,0 (m, 10 H), 2,7 (m, 1 H), 5,0 (m, 1 H), 7,6 - 8,3 (m, 8 H), 8,0 (m, 1 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 97A
N-{1-[3-(1-Naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclobutanocarboxamida
109
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 230 mg (0,82 mmoles) del ejemplo 35A, 117 mg (0,98 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 210 mg (63%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,5 - 2,3 (m, 8 H), 3,1 (m, 1 H), 5,0 (m, 1 H), 7,6 - 8,3 (m, 8 H), 14,1 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 98A
Ácido 2-[(Ciclopentilcarbonil)amino]butanoico
110
Se suspenden 35 mg (339 mmoles) de ácido 2-aminobutanoico y 75,6 g (747 mmoles) de trietilamina en 300 ml de diclorometano y se agitan a 0ºC. Se añaden gota a gota 81 g (747 mmoles) de clorotrimetilsilano, después la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora a 40ºC. Después de enfriar a -10ºC, se añaden lentamente 45 g (339 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -10ºC y después 1 hora a temperatura ambiente. A 0ºC, se añaden 50 ml. La mezcla se diluye con agua y diclorometano, se filtra y el producto sólido se lava con agua/diclorometano 9/1, tolueno y dietiléter.
Rendimiento: 52,4 mg (77%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 10 H), 2,6 (m, 1 H), 4,1 (m, 2 H), 7,9 (d, 1 H), 12,4 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 99A
3-[(Ciclopentilcarbonil)amino]-2-oxopentanoato de etilo 
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111 
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Se suspenden 1,6 g (8 mmoles) de ácido 2-[(ciclopentilcarbonil)amino]butanoico en 30 ml de tetrahidrofurano y se calienta a reflujo con 1,91 g (24 mmoles) de piridina y un poco de N,N- dimetilaminopiridina. Mientras se calienta a reflujo, se añaden gota a gota 2,19 g (16 mmoles) de cloro(oxo)acetato de etilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que no se observa más desprendimiento de gas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añade a agua con hielo y la fase orgánica se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica secada se evapora hasta sequedad en vacío, se disuelve en etanol y la solución se usa directamente para la siguiente reacción.
Ejemplo 100A
Clorhidrato de 4-metil-1-naftalenocarboximidamida 
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112 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 13 g (78 mmoles) de 4-metil-1-naftonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 4,6 g (27%)
\newpage
Ejemplo 101A
Clorhidrato de 4-nitrobencenocarboximidamida
113
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 10,0 g (67,5 mmoles) de 4-nitrobenzonitrilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 12,64 g (93%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 8,1 (m, 2 H), 8,4 (m, 2 H) ppm.
Ejemplo 102A
Clorhidrato de 3-cianobencenocarboximidamida
114
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 3A, se usan 20,0 g (125,9 mmoles) de ácido 3-cianobenzoico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 4,27 g (17%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 7,8 (m, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 8,3 (m, 1 H), 9,4 (s a, 4 H) ppm.
Ejemplo 103A N-{1-[3-(4-metil-1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
115
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 11,0 g (50 mmoles) de clorhidrato 4-metil-1-naftalenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 8,0 g (48%)
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 0,88 (t, 3 H), 1,77 - 2,06 (m, 5 H, s at 1,80), 2,74 (s, 3 H), 5,00 (m, 1 H), 7,12 (d, 1 H, NH), 7,36 (d, 1 H), 7,48 - 7,71 (m, 3 H), 8,01 - 8,11 (m, 1H), 8,25 - 8,34 (m, 1 H), 13,05 (s, 1 H, NH) ppm.
Ejemplo 104A
N-{1-[3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 3,0 g (17,6 mmoles) de clorhidrato 4-metilbencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 2,74 g (54%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H; s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,9 (m, 2 H), 14,0 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 105A
N-{1-[3-(4-Nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida 
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117 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 7,29 g (36,16 mmoles) del ejemplo 101A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 3,35 g (29%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H; s, 3 H), 5,0 (m, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,3 (m, 2 H), 8,4 (m, 2 H) ppm.
\newpage
Ejemplo 106A
N-{1-[3-(4-Butilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
118
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 6,27 g (29,5 mmoles) de clorhidrato de 4-butilbencenocarboximidamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 4,24 g (44%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,30 minutos.
Ejemplo 107A
N-{1-[3-(3-Cianofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
119
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 10A, se usan 4,27 g (23,5 mmoles) del ejemplo 102A y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 2,41 g (34%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,6 (m, 1 H; s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,1 (m, 2 H), 8,3 (m, 1 H), 8,4 (m, 1 H), 14,2 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 108A
6-(1-Aminopropil)-3-(4-metil-1-naftil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
120
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 8,0 g (23,8 mmoles) de N-{1-[3-(4-metil-1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,94 (t, 3 H), 1,82 - 2,10 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 4,28 (m, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,46 - 7,60 (m, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H) ppm.
Ejemplo 109A
6-(1-Aminopropil)-3-(4-metilfenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
121
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 2,74 g (9,57 mmoles) del ejemplo 104A y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,8 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 H), 4,1 (d/d, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 8,1 (m, 2 H) ppm.
Ejemplo 110A
6-(1-Aminopropil)-3-(4-nitrofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
122
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 3,33 g (10,51 mmoles) del ejemplo 105A y cantidades proporcionales de los otros reactivos
Rendimiento: 1,29 g (45%)
CL/EM: EM (IPE): 276 (M + H^{+}), tiempo de retención 0,49 minutos.
Ejemplo 111A
6-(1-Aminopropil)-3-(4-butilfenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
123
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 4,24 g (12,9 mmoles) del ejemplo 106A y cantidades proporcionales de los otros reactivos
Rendimiento: 3,03 g (82%)
1H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 0,9 (t, 3 H), 1,3 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,9 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,6 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 8,1 (m, 2 H) ppm.
Ejemplo 112A
3-[6-(1-Aminopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il]benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 23A, se usan 2,41 g (8,11 mmoles) del ejemplo 107A y cantidades proporcionales de los otros reactivos
Rendimiento: 1,1 g (53%)
CL/EM (A): EM (IPE): 256 (M + H^{+}), tiempo de retención 1,27 minutos.
Ejemplo 113A
N-{1-[3-(4-Metil-1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 600 mg (2,04 mmoles) de 6-(1-aminoproil)-3-(4-metil-1-naftil)-1,2,4-triazil-5(4H)-ona, 270 mg (2,04 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 82 mg (57%)
CL/EM (A): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,7 minutos.
\newpage
Ejemplo 114A
N-{1-[3-(4-Metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclobutanocarboxamida
126
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 400 mg (1,64 mmoles) del ejemplo 109A, 213 mg (1,80 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 422 mg (79%)
CL/EM (A): EM (IPE): 327 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,20 minutos.
Ejemplo 115A
N-{1-[3-(4-Metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida
127
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 400 mg (1,64 mmoles) del ejemplo 109A, 213 mg (1,80 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 323 mg (58%)
CL/EM (A): EM (IPE): 341 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,34 minutos.
Ejemplo 116A
N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil}ciclopropanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
128
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 90 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 2-metilciclopropilcarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 305 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,06 minutos.
Ejemplo 117A
N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopropanocarboxamida
129
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 90 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 2-metilciclopropilcarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 305 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,06 minutos.
Ejemplo 118A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1,4-dimetilciclohexanocarboxamida
130
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 130 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 1,4-dimetilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 361 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,09 minutos.
Ejemplo 119A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
131
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 120 mg (0,74 mmoles) de cloruro de biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 343 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,40 minutos.
Ejemplo 120A
2-Biciclo[2.2.1.]hept-2-il-N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida
132
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 130 mg (0,74 mmoles) de cloruro de biciclo[2.2.1]hept-2-ilacetilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 358 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,78 minutos.
Ejemplo 121A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2-metilciclohexanocarboxamida
133
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 120 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 2-metilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 347 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,64 minutos.
Ejemplo 122A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-3-metilbutanamida
134
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 90 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 3-metilbutanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 307 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,12 minutos.
Ejemplo 123A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1-metilciclohexanocarboxamida
135
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 120 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 1-metilciclohexanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 347 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,81 minutos.
Ejemplo 124A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]pentanamida
136
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 90 mg (0,74 mmoles) de cloruro de pentanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 307 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,20 minutos.
Ejemplo 125A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1-adamantanocarboxamida
137
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 150 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 1-adamantanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 385 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,14 minutos.
Ejemplo 126A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2,2-dimetilpropanamida
138
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 90 mg (0,74 mmoles) de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 307 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,29 minutos.
Ejemplo 127A
2-Ciclohexil-N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-acetamida
139
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 96 mg (0,67 mmoles) de ácido ciclohexilacético y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 347 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,69 minutos.
Ejemplo 128A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2-etilhexanamida
140
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 97 mg (0,67 mmoles) de ácido 2-etilhexanoico y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 349 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,86 minutos.
Ejemplo 129A
N-[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2,2-dimetilbutanamida
141
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 150 mg (0,67 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 78 mg (0,67 mmoles) de ácido 2,2-dimetilbutanoico y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 321 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,28 minutos.
Ejemplo 130A
4-({[1-(3-Ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]amino}carbonil)-1-piperidinacarboxilato de bencilo
142
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 300 mg (1,35 mmoles) de 6-(1-aminopropil)-3-ciclopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 355 mg (1,35 mmoles) de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidinacarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL/EM (B): EM (IPE): 468 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,34 minutos.
Ejemplo 131A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2-propilpentanamida
143
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 78 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-propilpentanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (B): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,20 minutos.
Ejemplo 132A
4-Isopropil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohehaxanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 74 mg (0,43 mmoles) de ácido 4-isopropilhexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (90%)
CL/EM (B): EM (IPE): 383 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,03 minutos.
Ejemplo 133A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 78 mg (0,48 mmoles) de cloruro de 2-metilbiciclo[2.2.1]hepatano-2-carbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (94%)
CL/EM (B): EM (IPE): 367 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,68 minutos.
\newpage
Ejemplo 134A
4-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida
146
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 200 mg (0,87 mmoles) del ejemplo 34A, 124 mg (0,87 mmoles) de ácido 4-metilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 260 mg (84%) de una mezcla cis / trans
CL/EM (B): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,56 minutos.
Ejemplo 135A
2-Metil-N-[1-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclohexanocarboxamida 
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147 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 77 mg (0,48 mmoles) de ácido 2-metilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (97%)
CL/EM (B): EM (IPE): 355 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,45 minutos y 3,54 minutos.
Ejemplo 136A
N-{1-[3-(1-Naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}-3-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida
148
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 35A, 70 mg (0,36 mmoles) de ácido 3-trifluorometilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 160 mg (98%) de una mezcla cis / trans
CL/EM (B): EM (IPE): 459 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,91 minutos y 4,00 minutos.
Ejemplo 137A
N-{1-[3-(1-Naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,36 mmoles) del ejemplo 35A, 70 mg (0,36 mmoles) de ácido 4-trifluorometilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 160 mg (98%)
CL/EM (B): EM (IPE): 459 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,89 minutos y 4,00 minutos.
Ejemplo 138A
1,4-Dimetil-N-{1-[3-(1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclohexanocarboxamida 
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150 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,36 mmoles) del ejemplo 35A, 70 mg (0,39 mmoles) de cloruro de 1,4-dimetilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 150 mg (99%)
CL/EM (B): EM (IPE): 419 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,16 minutos.
\newpage
Ejemplo 139A
4-Metil-N-{1-[3-(1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclohexanocarboxamida
151
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 100 mg (0,36 mmoles) del ejemplo 35A, 60 mg (0,39 mmoles) de cloruro de 4-metilciclohexanocarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (97%)
CL/EM (B): EM (IPE): 405 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,89 minutos.
Ejemplo 140A
2-Ciclohexil-N-{1-[3-(1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida
152
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,36 mmoles) del ejemplo 35A, 60 mg (0,36 mmoles) de cloruro de ciclohexilacetilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 140 mg (97%)
CL/EM (B): EM (IPE): 405 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,89 minutos.
Ejemplo 141A
2-Metil-N-{1-[3-(1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}butanamida
153
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,36 mmoles) del ejemplo 35A, 50 mg (0,39 mmoles) de cloruro de 3-metilbutanoílo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 130 mg (99%)
CL/EM (B): EM (IPE): 365 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,38 minutos.
Ejemplo 142A
N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1-adamantanocarboxamida
154
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 36A, se usan 100 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 34A, 95 mg (0,36 mmoles) de cloruro de 1-adamantanocarbonilo y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 70 mg (41%)
CL/EM (B): EM (IPE): 393 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,35 minutos.
Ejemplo 143A
4-({[N-[1-(5-Oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]amino}carbonil)1-piperidincarboxilato de bencilo
155
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 58A, se usan 1,64 g (7,14 mmoles) del ejemplo 34A, 1,88 g (7,14 mmoles) del ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidinacarboxílico y cantidades proporcionales de los otros reactivos.
Rendimiento: 3,4 g (100%)
CL/EM (B): EM (IPE): 474 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,58 minutos.
Ejemplos de las preparaciones Ejemplo 1 2-(3-Bromofenil)-7-ciclopentil-5-etilimidazo[4,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
156
Se suspenden 95 mg (0,23 mmoles, 1 equiv.) del ejemplo 38A en 10 ml de dicloroetano, y se añaden 54 mg (0,35 mmoles, 1,5 equiv.) de fosforoxicloruro. La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Después se añaden otros 54 mg de tricloruro fosfórico, y la agitación a reflujo se continua durante toda una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y NaHCO_{3} (ac.) saturado La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} (ac.) saturado, agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora hasta sequedad a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía (cromatografía ultra - rápida o en columna o HPLC preparativa).
Rendimiento: 54 mg (60%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,7 (m, 6 H), 2,1 (m, 2 H), 2,9 (c, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 11,8 (s a, 1 H) ppm.
Ejemplo 2 7-Ciclopentil-5-etil-2-(4-fluorofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
157
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 365 mg (1,06 mmoles) del ejemplo 37A, 244 mg (1,59 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 182 mg (53%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 2,9 (c, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 8,0 (m, 2 H), 11,8 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 3 7-Ciclobutil-5-etil-2-(4-fluorofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
158
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 142 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 38A, 99 mg (0,64 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 37 mg (28%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,9 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 4 H), 2,9 (c, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 8,0 (m, 2 H), 11,8 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 4 2-(3-Bromofenil)-7-ciclobutil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
159
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 110 mg (0,28 mmoles) del ejemplo 39A, 117 mg (0,77 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 55 mg (52%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,4 (m, 1 H), 2,4 (m, 4 H), 2,4 (c, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 11,9 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 5 7-Ciclobutil-5-etil-2-(3-(fluorofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
160
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 430 mg (1,30 mmoles) del ejemplo 40A, 200 mg (1,30 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 149 mg (36%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 2,4 (m, 4 H), 2,9 (c, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 11,9 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 6 7-Ciclopentil-5-etil-2-(3-(fluorofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
161
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 345 mg (1,00 mmoles) del ejemplo 41A, 154 mg (1,00 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 181 mg (55%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 2,9 (c, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 11,9 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 7 2-(3-Clorofenil)-7-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
162
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 215 mg (0,60 mmoles) del ejemplo 42A, 91 mg (0,60 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 97 mg (47%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,8 (m, 6 H), 2,1 (m, 2 H), 2,9 (c, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,9 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 11,9 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 8 2-(3-Clorofenil)-7-ciclobutil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
163
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 131 mg (0,38 mmoles) del ejemplo 43A, 58 mg (0,38 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 6 horas, después se añaden otros 58 mg (0,38 mmoles) de tricloruro fosfórico, la agitación a reflujo se continua durante 2 horas. Se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 55 mg (44%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,9 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 2,9 (m, 4 H), 2,9 (c, 2H), 4,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 11,9 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 9 2-(3-Bromofenil)-5-etil-7-isobutilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
164
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 635 mg (1,61 mmoles) del ejemplo 44A, 248 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 312 mg (52%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,9 (d, 6 H), 1,3 (t, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 3,0 (m, 4 H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 10 2-(2-Bromofenil)-7-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
165
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 185 mg (0,46 mmoles) del ejemplo 45A, 67 mg (0,46 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, después se añaden otros 630 mg (4,14 mmoles) de tricloruro fosfórico, y la mezcla de reacción se agita durante 48 horas. Se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 36 mg (21%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,6 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 2,9 (c, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 11,9 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 11 2-Ciclohexil-7-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
166
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 132 mg (0,40 mmoles) del ejemplo 46A, 91 mg (0,60 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 18 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 94 mg (75%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,3 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,7 (m, 4 H), 1,8 (m, 6 H), 1,9 (m, 4 H), 2,5 (m, 1 H), 2,8 (c, 2 H), 3,5 (m, 1 H), 11,3 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 12 2-(4-Bromofenil)-7-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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167 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 2,34 g (5,77 mmoles) de N-{1-[3-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida, 4,43 g (28,9 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 2,05 g (91%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 1,28 (t, 3 H), 1,69 - 2,19 (m, 8 H), 2,98 (c, 2 H), 3,68 (quint., 1 H), 7,72 (d, 2 H), 7,86 (d, 2 H) ppm.
Ejemplo 13 7-Ciclobutil-2-ciclopropil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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168 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 350 mg (1,28 mmoles) de N-[1-[3-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclobutanocarboxamida bruta, 200 mg (1,28 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 0,1 g (30%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 0,99 - 1,13 (m, 4 H), 1,25 (t, 3 H), 1,74 - 1,81 (m, 1 H), 1,93 - 2,00 (m, 1 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,41 - 2,54 (m, 2 H), 2,92 (c, 2 H), 3,96 (quint, 1 H) ppm.
Ejemplo 14 7-Ciclopentil-2-ciclopropil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
169
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 370 mg (1,28 mmoles) de N-[1-[3-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida bruta, 200 mg (1,28 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 113 mg (32%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 0,99 - 1,13 (m, 4 H), 1,25 (t, 3 H), 1,64 - 1,94 (m, 9 H), 2,00- 2,12 (m, 2 H), 2,91 (c, 2 H), 3,50 (quint, 1 H) ppm.
Ejemplo 15 7-Ciclobutil-5-etil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
170
Una solución de 190 mg (0,52 mmoles) del ejemplo 97A y 96 mg (0,63 mmoles) de tricloruro fosfórico en 10 ml de 1,2-dicloroetano se agita a reflujo durante 4 horas. Después de se trata de manera análoga al procedimiento proporcionado en el ejemplo 1, el producto se obtiene en forma de un sólido.
Rendimiento: 140 mg (76%)
Punto de fusión: 166ºC
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 200 MHz): \delta = 11,9 (s, 1 H), 8,3 - 7,5 (m, 7 H), 3,5 (m, 1 H), 2,9 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,5 - 1,7 (m, 6 H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) ppm.
Ejemplo 16 2-terc-Butil-7-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
171
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,50 mmoles) de N-[1-[3-terc-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida bruta, 80 mg (0,50 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 70 mg (49%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 1,25 (t, 3 H), 1,36 (m, 9 H), 1,67 - 1,77 (m, 2 H), 1,84 - 1,97 (m, 4 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 2,92 (c, 2 H), 3,58 (quint, 1 H) ppm.
Ejemplo 17 7-Ciclobutil-2-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
172
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 270 mg (0,90 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclobutanocarboxamida bruta, 140 mg (0,90 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 156 mg (61%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta = 1,26 (t, 3 H), 1,62 - 2,44 (m, 15 H), 2,45 - 2,62 (m, 2 H), 2,94 (c, 2 H), 4,01 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 18 2,7-Diciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
173
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 290 mg (0,90 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopentanocarboxamida bruta, 140 mg (0,90 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 190 mg (70%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta = 1,25 (t, 3 H), 1,62 - 2,14 (m, 16 H), 2,87 - 3,03 (m, 3 H), 3,56 (quint., 1 H) ppm.
Ejemplo 19 7-Ciclopentil-5-etil-2-(3-nitrofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
174
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 3,5 g (9,4 mmoles) de N-{1-[3-(3-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil}ciclopentanocarboxamida, 1,45 g (9,4 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 1,8 g (54%)
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 1,33 (t, 3 H), 1,63 - 2,22 (m, 8 H), 3,03 (c, 2 H), 3,68 (quint., 1 H), 7,76 (t, 1 H), 8,38 - 8,48 (m, 2 H), 8,89 - 8,95 (s, 1 H), 10,85 (s, 1 H, NH) ppm.
Ejemplo 20 7-Ciclopentil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
175
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 1,49 g (4,56 mmoles) del ejemplo 54A, 0,70 g (4,56 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 737 mg (50%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 1,26 (t, 3 H), 1,63 - 2,17 (m, 8 H), 2,95 (c, 2 H), 3,66 (quint., 1 H), 7,49 - 7,70 (m, 3 H), 7,91 - 8,01 (m, 2 H), 12,18 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 21 5-Etil-7-(2-metilciclopropil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
176
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 37 mg (0,12 mmoles) del ejemplo 55A, 20 mg (0,12 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 20 mg (57%)
CL/EM (A): EM (IPE): 295 (M + H+), tiempo de retención 3,62 minutos.
Ejemplo 22 7-Ciclobutil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
177
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,48 mmoles) del ejemplo 56A, 74 mg (0,48 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 25 mg (15%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,23 (t, 3 H), 1,80 - 2,61 (m, 6 H), 2,90 (c, 2 H), 4,01 (quint., 1 H), 7,44 - 7,64 (m, 3 H), 7,88 - 8,02 (m, 2 H), 11,83 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 23 5-Etil-2-fenil-7-tetrahidro-3-furanilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
178
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 140 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 57A, 65 mg (0,43 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 20 mg (15%)
CL/EM (A): EM (IPE): 311 (M + H+), tiempo de retención 3,14 minutos.
Ejemplo 24 5-Etil-2-fenil-7-tetrahidro-2-furanilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
179
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 80 mg (0,24 mmoles) del ejemplo 58A, 37 mg (0,24 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 32 mg (43%)
CL/EM (A): EM (IPE): 311 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,36 minutos.
Ejemplo 25 7-Ciclopropil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
180
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 133 mg (0,45 mmoles) del ejemplo 59A, 70 mg (0,45 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 19 mg (16%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,99 - 1,12 (m, 4H), 1,18 (t, 3 H), 2,83 (c, 2 H), 3,28 - 3,40 (m, 1 H), 7,47 - 7,62 (m, 3 H), 7,94 - 8,05 (m, 2 H), 11,76 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 26 5-Etil-2-fenil-7-tetrahidro-2H-piran-4-ilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
181
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 250 mg (0,73 mmoles) del ejemplo 60A, 112 mg (0,73 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 15 mg (6%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,22 (t, 3H), 1,80 - 1,95 (m, 4 H), 2,89 (c, 2 H), 3,39 - 3,60 (m, 4 H), 3,88 - 4,01 (m, 1 H), 7,46 - 7,64 (m, 3 H), 7,92 - 8,03 (m, 2 H), 11,84 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 27 7-Ciclohexil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
182
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 250 mg (0,73 mmoles) del ejemplo 61A, 112 mg (0,73 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 18 mg (8%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,21 (t, 3H), 1,26 - 2,03 (m, 10 H), 2,81 - 2,93 (m, 2 H), 3,28 - 3,40 (m, 1 H), 7,47 - 7,62 (m, 3 H), 7,94 - 8,05 (m, 2 H) ppm.
Ejemplo 28 5-Etil-7-(4-metoxiciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
183
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,40 mmoles) del ejemplo 62A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 19 mg (13%)
CL/EM (A): EM (IPE): 353 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,26 minutos.
Ejemplo 29 7-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
184
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 63A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 25 mg (17%)
CL/EM (A): EM (IPE): 333 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,49 minutos.
Ejemplo 30 7-Ciclopentil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
185
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 64A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 72 mg (50%)
CL/EM (A): EM (IPE): 337 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,98 minutos.
Ejemplo 31 7-terc-Butil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
186
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 65A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 28 mg (23%)
CL/EM (A): EM (IPE): 297 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,45 minutos.
Ejemplo 32 7-sec-Butil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
187
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 66A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 52 mg (42%)
CL/EM (A): EM (IPE): 297 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,41 minutos.
Ejemplo 33 5-Etil-7-(1-etilpropil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
188
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,40 mmoles) del ejemplo 67A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 52 mg (43%)
CL/EM (A): EM (IPE): 311 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,64 minutos.
Ejemplo 34 5-Etil-7-terc-pentil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
189
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,40 mmoles) del ejemplo 68A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 21 mg (17%)
CL/EM (A): EM (IPE): 311 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,66 minutos.
Ejemplo 35 5-Etil-7-2-(oxobiciclo-[2.2.1]hept-7-il)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
190
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 69A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 1,5 g (1%)
CL/EM (A): EM (IPE): 349 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,44 minutos.
Ejemplo 36 5-Etil-2-fenil-7-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
191
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,44 mmoles) del ejemplo 70A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 32 mg (23%)
CL/EM (A): EM (IPE): 323 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,70 minutos.
Ejemplo 37 5-Etil-7-(1-metilciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
192
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 157 mg (0,44 mmoles) del ejemplo 71A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 62 mg (42%)
CL/EM (A): EM (IPE): 337 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,13 minutos.
Ejemplo 38 5-Etil-7-(2-fluoro-1,1-dimetiletil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
193
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,45 mmoles) del ejemplo 72A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 46 mg (32%)
CL/EM (A): EM (IPE): 315 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,76 minutos.
Ejemplo 39 7-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
194
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 73A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 50 mg (35%)
CL/EM (A): EM (IPE): 349 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,02 minutos.
Ejemplo 40 3-Etil-7-isobutil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
195
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,48 mmoles) del ejemplo 74A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 50 mg (35%)
CL/EM (A): EM (IPE): 297 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,37 minutos.
Ejemplo 41 3-Etil-2-fenil-7-[4-(trifluorometil)ciclohexil]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (Isómero A)
196
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 170 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 75A, 250 mg (1,61 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 7,5 mg (4,6%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,23 (t, 3H), 1,68 - 1,97 (m, 5 H), 2,07 - 2,42 (m, 4 H), 2,91 (cuart., 2 H), 3,50 -
3,73 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,98 (m 2 H), 11,89 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 42 3-Etil-2-fenil-7-[4-(trifluorometil)ciclohexil]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (Isómero B)
197
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 170 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 75A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 6 mg (3,7%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,22 (t, 3H), 1,39 - 2,40 (m, 9 H), 2,88 (m, 2 H), 3,15 - 3,32 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,99 (m, 2 H), 11,87 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 43 3-Etil-2-fenil-7-[3-(trifluorometil)ciclohexil]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (Isómero A)
198
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 170 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 76A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 7,5 mg (4,6%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,27 (t, 3H), 1,30 - 2,32 (m, 9 H), 2,92 (m, 2 H), 3,75 (m, 3 H), 7,98 (m, 2 H), 12,01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 44 3-Etil-2-fenil-7-[3-(trifluorometil)ciclohexil]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (Isómero B) 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 170 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 76A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 23 mg (14%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,26 (t, 3H), 1,30 - 2,20 (m, 9 H), 2,90 (cuart., 2 H), 3,38 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,98 (m, 2 H), 11,94 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 45 7-(1,4-Dimetilciclohexil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (Isómero A) 
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 160 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 77A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 14,6 mg (9,6%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,78 (d, 3H), 1,03 (m, 2 H), 1,23 (t, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 1,38 - 1,57 (m, 3 H), 2,26 - 2,59 (m, 4 H), 2,88 (cuart., 2 H), 7,57 (m, 3 H), 7,96 (m, 2 H), 11,91 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 46 7-(1,4-Dimetilciclohexil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (Isómero B) 
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 160 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 77A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 28,8 mg (19%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,92 (dd, 3H), 1,22 (t, 3 H), 1,41 (m, 1 H), 1,49 (d, 3 H), 1,58 - 1,72 (m, 4 H), 1,81 (m, 1 H), 1,97 - 2,10 (m, 3 H), 2,91 (cuart., 2 H), 7,58 (m, 3 H), 7,96 (m, 2 H), 11,97 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 47 5-Etil-7-(4-metilciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 78A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 41 mg (29%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,93 (d, 3H), 1,22 (t, 3 H), 1,38 - 1,99 (m, 9 H), 2,91 (cuart., 2 H), 3,14 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,97 (m, 2 H), 11,98 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 48 7-(ciclohexilmetil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
203
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 79A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 23 mg (16%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,9 (m, 6 H), 1,25 (t, 3H), 1,67 (m, 4 H), 1,86 (m, 1 H), 2,83 - 2,94 (m, 4 H), 7,58 (m, 3 H), 7,97 (dd, 2 H), 11,93 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 49 5,7-Dietil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
204
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 120 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 80A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 10,5 mg (9,3%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 1,26 - 1,34 (m, 6 H), 2,88 - 3,03 (m, 4 H), 7,58 (m, 3 H), 7,98 (dd, 2 H), 12,02 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 50 7-Butil-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
205
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 81A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 27 mg (22%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,90 (t, 3 H), 1,25 (t, 3 H), 1,38 (sex., 2 H), 1,75 (quint., 2 H), 2,88 - 3,02 (m, 4 H), 7,58 (m, 3 H), 7,98 (dd, 2 H), 12,03 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 51 5-Etil-7-pentil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
206
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 140 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 82A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 31 mg (24%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,88 (t, 3 H), 1,23 (t, 3 H), 1,33 (m, 4 H), 1,76 (quint., 2 H), 2,87 - 2,99 (m, 4 H), 7,58 (m, 3 H), 7,98 (dd, 2 H), 12,02 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 52 5-Etil-7-heptil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
207
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 83A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 31 mg (22%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,85 (t, 3 H), 1,20 - 1,33 (m, 11 H), 1,78 (quint., 2 H), 2,92 - 3,07 (m, 4 H), 7,58 (m, 3 H), 7,98 (dd, 2 H), 12,21 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 53 5-Etil-7-hexil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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208 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 140 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 84A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 25 mg (19%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,86 (t, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 1,31 (m, 6 H), 1,76 (quint., 2 H), 2,88 - 3,00 (m, 4 H), 7,56 (m, 3 H), 7,97 (dd, 2 H), 11,98 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 54 5-Etil-7-isopropil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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209 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 85A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 51 mg (42%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,23 (t, 3 H), 1,32 (d, 6 H), 2,88 (cuart., 2 H), 3,49 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,97 (dd, 2 H), 11,82 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 55 5-Etil-7-neopentil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
210
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 140 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 86A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 37 mg (28%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,99 (s, 9 H), 1,18 (m, 2 H), 1,22 (t, 3 H), 2,84 (m, 2 H), 7,56 (m, 3 H), 7,97 (m, 2 H), 11,83 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 56 5-Etil-7-(metoximetil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
211
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 130 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 87A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 26 mg (21%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,23 (t, 3 H), 2,88 (cuart., 2 H), 3,30 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 7,55 (m, 3 H), 7,97 (dd, 2 H), 11,82 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 57 5-Etil-7-(metoxiciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
212
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 160 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 88A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 54 mg (33%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,79 (cuart., 4 H), 1,24 (t, 3 H), 1,76 (m, 4 H), 2,93 (cuart., 2 H), 3,33 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 7,59 (m, 3 H), 7,96 (m, 2 H), 12,01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 58 5-Etil-7-(1-etilfenil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
213
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 89A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 36 mg (25%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,79 (m, 6 H), 1,02 - 1,28 (m, 7 H), 1,78 (m, 4 H), 2,92 (cuart., 2 H), 3,31 (m, 1 H), 7,57 (s, 3 H), 7,96 (m, 2 H), 12,01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 59 5-Etil-7-(1-metilbutil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
214
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 140 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 90A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 38 mg (29%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,86 (t, 3 H), 1,19 - 1,34 (m, 8 H), 1,65 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 2,92 (cuart., 2 H), 3,47 (m, 1 H), 7,59 (m, 3 H), 7,97 (m, 2 H), 12,00 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 60 7-(2-Ciclopentiletil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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215 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,43 mmoles) del ejemplo 91A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 62 mg (44%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 1,14 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 1,41 - 1,60 (m, 4 H), 1,68 - 1,83 (m, 5 H), 2,93 (m, 4 H), 7,60 (m, 3 H), 7,97 (m, 2 H), 12,11 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 61 5-Etil-2-fenil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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216 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 127 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 92A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 35 mg (29%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,97 (t, 3 H), 1,23 (t, 3 H), 1,78 (sex., 2 H), 2,82 - 2,97 (m, 4 H), 7,57 (m, 3 H), 7,96 (m, 2 H), 11,98 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 62 5-Etil-7-(4-etilciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
217
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 93A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 46 mg (32%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,88 (m, 3 H), 1,26 (m, 6 H), 1,57 - 1,71 (m, 4 H), 1,86 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 2,88 (cuart., 2 H), 3,13 (m, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 11,78 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 63 5-Etil-2-fenil-7-(3,3,5-trimetilciclohexil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
218
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,39 mmoles) del ejemplo 94A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 27 mg (19%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,90 (m, 4 H), 0,96 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,21 (m, 4 H), 1,42 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,88 (cuart., 2 H), 3,42 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,97 (m, 2 H), 11,78 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 64 7-(4,4-Dimetilciclohexil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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219 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 150 mg (0,41 mmoles) del ejemplo 95A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 25 mg (17%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,98 (d, 6 H), 1,23 (m, 4 H), 1,49 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,86 (m, 1 H), 2,89 (c, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,96 (m, 2 H), 11,77 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 65 7-(5-Ciclopentil-5-etil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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220 
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Una solución de 600 mg (1,59 mmoles) del ejemplo 96A y 293 mg (1,91 mmoles) de tricloruro fosfórico en 10 ml de 1,2-dicloroetano se agitan a reflujo durante 4 horas. Después de tratar de manera análoga al procedimiento proporcionado para el ejemplo 1, el producto se obtiene en forma de un sólido.
Rendimiento: 375 mg (64%)
Punto de fusión: 167ºC
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 11,9 (s, 1 H), 8,3 - 7,5 (m, 7 H), 3,5 (m, 1 H), 2,9 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,1 - 1,5 (m, 8 H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) ppm.
Ejemplo 66 7-Ciclopentil-5-etil-2-(4-metil-1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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221 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 797 mg (2,04 mmoles) de N-{1-[3-(4-metil-1-naftil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}ciclopentanocarboxamida bruta 469 mg (3,06 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 360 mg (47%)
^{1}H - RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta = 1,14 (t, 3 H), 1,43 - 1,99 (m, 8 H), 2,60 (s, 3 H), 2,84 (c, 2 H), 3,44 (quint., 1 H), 7,38 - 7,50 (m, 3 H), 7,95 - 8,02 (m, 2 H) ppm.
Ejemplo 67 7-Ciclopentil-5-etil-2-(4-metilfenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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222 
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En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 320 mg (0,94 mmoles) del ejemplo 115A, 216 mg (1,41 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante toda una noche, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 271 mg (89%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 3,0 (c, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,9 (m, 2 H), 12,2 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 68 7-Ciclobutil-5-etil-2-(4-metilfenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
223
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, 420 mg (1,29 mmoles) del ejemplo 114A, 296 mg (1,93 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante toda una noche, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 400 mg (cuant.)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 1,2 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 3,0 (c, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,9 (m, 2 H), 12,3 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 69 7-Ciclopentil-5-etil-2-(4-nitrofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
224
Se suspenden 300 mg (1,09 mmoles) del ejemplo 110A se suspenden en 10 ml de duicloroetano, y 165 ml (1,63 mmoles) de trietilamina y se añaden 217 mg (1,09 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añaden 167 mg (1,09 mmoles) de fosforoxicloruro. La mezcla se agita a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y NaHCO_{3} (ac.) saturado. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} (ac.) saturado, agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora hasta sequedad a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía (cromatografía ultra - rápida o en columna o HPLC preparativa).
Rendimiento: 5 mg (2%)
CL/EM (A): EM (IPE): 354 (M + H^{+}), tiempo de retención 2,63 minutos.
Ejemplo 70 2-(4-Butilfenil)-7-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
225
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 69, se usan 100 mg (0,35 mmoles) del ejemplo 111A, 46 mg (0,35 mmoles) de cloruro ciclopentanocarbonilo y cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 27 mg (21%)
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,9 (t, 3 H), 1,2 (t, 3 H), 1,3 (m, 2 H), 1,6 (m, 4 H), 1,8 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,9 (c, 2 H), 3,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,9 (m, 2 H), 11,7 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 71 2-Ciclopentil-5-etil-7-(2-metilciclopropil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
226
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,66 mmoles) de N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2-metilciclopropanocarboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 44 mg (24%) de isómero principal, racemato.
CL/EM (B): EM (IPE): 287 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,51 minutos
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,85 (m, 1 H), 1,05 - 1,25 (m, 7 H), 1,30 - 1,48 (m, 1 H), 1,5 - 2,1 (m, 9 H), 2,76 (c, 2 H), 2,91 (quint., 1 H), 11,30 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 72 2-Ciclopentil-5-etil-7-ciclopropilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
227
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,66 mmoles) de N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]ciclopropanocarboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 77 mg (44%)
CL/EM (B): EM (IPE): 273 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,30 minutos
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,95 - 1,06 (m, 4 H), 1,14 (m, 8 H), 2,32 (m, 1 H), 2,77 (c, 2 H), 2,92 (quint., 1 H), 11,32 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 73 ejemplo 74
2-Ciclopentil-7-(1,4-dimetilciclohexil)-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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228
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,55 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1,4-dimetilciclohexanocarboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 86 mg (45%) isómero principal (ejemplo 73)
CL/EM (B): EM (IPE): 343 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,38 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,89 (m, 3 H), 1,17 (t, 3 H), 1,24 - 1,31 (m, 2 H), 1,42 (d, 3 H), 1,5 - 2,1 (m, 15 H), 2,81 (c, 2 H), 2,95 (quint., 1 H), 11,45 (s, 1 H) ppm.
Rendimiento: 39 mg (20%) isómero secundario (ejemplo 74)
CL/EM (B): EM (IPE): 343 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,66 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,7 - 2,05 (m, 24 H), 2,65 - 3,05 (m, 5 H), 11,46 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 75 ejemplo 76
7-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
229
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,55 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil][2.2.1]hept-5-en-2-carboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 44 mg (23%) isómero principal (ejemplo 75)
CL/EM (B): EM (IPE): 325 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,56 minutos.
Rendimiento: 33 mg (18%) isómero secundario (ejemplo 76)
CL/EM (B): EM (IPE): 325 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,20 minutos.
Ejemplo 77 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-2-ciclopentil-5-etilimidazol[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
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230
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,56 mmoles) de 2-biclo-[2.2.1]hept-2-il-N-[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 103 mg (54%)
CL/EM (B): EM (IPE): 341 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,16 minutos
Ejemplo 78 ejemplo 79
2-Ciclopentil-5-etil-7-(2-metilciclohexil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
231
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,58 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2-dimetilciclohexanocarboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 51 mg (27%) isómero cis, racemato (ejemplo 78)
CL/EM (B): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,01 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,61 (d, 3 H), 0,95 - 1,45 (m, 6 H), 1,5 - 2,05 (m, 14 H), 2,65 - 3,0 (m, 4 H), 11,4 (s, 1 H) ppm.
Rendimiento: 32 mg (18%) isómero trans, racemato (ejemplo 79)
CL/EM (B): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,17 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,66 (d, 3 H), 1,1 - 1,25 (m, 4 H), 1,3 - 2,25 (m, 19 H), 2,83 (c, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 3,09 (d de c, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 11,37 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 80 2-Ciclopentil-5-etil-7-isobutilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,65 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-3-metilbutamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 103 mg (55%)
CL/EM (B): EM (IPE): 289 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,46 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,89 (d, 6 H), 1,18 (t, 3 H), 1,55 - 2,02 (m, 8 H), 2,11 (septet, 1 H), 2,72 (d, 2 H), 2,83 (c, 2 H), 2, 93 (quintent., 1 H), 11,38 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 81 2-Ciclopentil-5-etil-7-(1-metilciclohexil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,58 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1-metilciclohexanocarboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 105 mg (55%)
CL/EM (B): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,22 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 1,18 (t, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,35 - 2,02 (m, 16 H), 2,45 (m, 2 H), 2,82 (c, 2 H), 2,95 (quintet., 1 H), 11,42 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 82 7-Butil-2-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,58 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-pentanamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 73 mg (39%)
CL/EM (B): EM (IPE): 289 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,55 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,89 (t, 3 H), 1,31 (sextet., 2 H), 1,5 - 2,02 (m, 10 H), 2,75 - 2,9 (m, 4 H), 2,92 (quintet., 1 H), 11,37 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 83 7-(1-Adamantil)-2-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,52 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-1-adamantanocarboxamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 146 mg (77%)
CL/EM (B): EM (IPE): 368 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,35
Ejemplo 84 7-terc-Butil-2-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
236
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,65 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2,2-dimetilpropanamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 96 mg (50%)
CL/EM (B): EM (IPE): 289 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,55 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 1,18 (t, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,55 - 2,02 (m, 8 H), 2,81 (c, 2 H), 2,96 (quintet., 1 H), 11,42 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 85 7-(Ciclohexilmetil)-2-ciclopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
237
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,52 mmoles) de 2-ciclohexil-N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 72 mg (41%)
CL/EM (B): EM (IPE): 329 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,02 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,85 - 1,30 (m, 8 H), 1,43 -2,02 (s, 14 H), 2,73 (d, 2 H), 2,81 (c, 2 H), 2,92 (quintet., 1 H), 11,41 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 86 2-Ciclopentil-5-etil-7-(1-etilpentil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
238
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 190 mg (0,55 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2-etilhexanamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 100 mg (56%)
CL/EM (B): EM (IPE): 331 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,28 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,71 (t, 3 H), 0,79 (t, 3 H), 0,95 - 1,32 (m, 4 H), 1,18 (t, 3 H), 1,45 - 2,05 (m, 12 H), 2,83 (c, 2 H), 2,94 (quintet., 1 H), 3,16 (t de t, 1 H), 11,42 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 87 2-Ciclopentil-5-etil-7-terc-pentil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
239
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 200 mg (0,66 mmoles) de N-[1-[3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-2,2-dimetilbutanamida bruta, 165 mg (1,1 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 67 mg (34%)
CL/EM (B): EM (IPE): 303 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,83 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 0,61 (t, 3 H), 1,17 (t, 3 H), 1,39 (s, 6 H), 1,05 - 2,05 (m, 10 H), 2,81 (c, 2 H), 2,96 (quintet., 1 H), 11,47 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 88 4-(2-Ciclopentil-5-etil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il-1-piperidinacarboxilato de bencilo
240
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 500 mg (1,07 mmoles) de 4-({[1-(3-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]-amino}carbonil)-1-piperidinacarboxilato de bencilo bruta, 248 mg (1,7 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes. Los isómeros se purifican mediante cromatografía (HPLC preparativa).
Rendimiento: 207 mg (43%)
CL/EM (B): EM (IPE): 450 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,17 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 1,17 (t, 3 H), 1,45 - 2,05 (m, 12 H), 2,81 (c, 2 H), 2,94 (quintet., 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,95 - 4,15 (m, 2 H), 5,1 (s, 2 H), 7,37 (m, 5 H), 11,47 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 89 5-Etil-2-fenil-7-(1-propilbutil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
241
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 131A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 36 mg (23%)
CL/EM (B): EM (IPE): 450 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,17 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): \delta = 0,81 (t, 6 H), 1,17 (m, 4 H), 1,23 (t, 3 H), 1,59 - 1,88 (m, 4 H), 2,92 (cuartet., 2 H), 3,43 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,97 (dd, 2 H), 11,96 (s, 1 H).
Ejemplo 90 5-Etil-7-(4-isopropilciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
242
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 132A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 26,6 mg (18,6%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 0,90 (d, 6 H), 1,20 - 2,10 (m, 10 H), 2,90 (cuartet., 2 H), 3,10 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,97 (dd, 2 H), 11,80 (s, 1 H).
Ejemplo 91 5-Etil-7-(2-metilbicilo[2.2.1.]hept-2-il)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
243
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 133A, 165 mg (1,08 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 4 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 90 mg (63%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): \delta = 1,20 - 1,60 (m, 12 H), 1,80 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,70 - 3,10 (m, 4 H), 7,57 (m, 3 H), 7,97 (m, 2 H), 11,90 (s, 1 H).
Ejemplo 92 5-Etil-7-(4-cis-metilciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
244 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 149 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 134A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 43 mg (30%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): 0,93 (d, 3 H), 1,22 (t, 3 H), 1,50 - 1,85 (m, 7 H), 2,00 (m, 2 H), 2,91 (cuart., 2 H), 3,30 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,95 (m, 2 H), 11,85 (s, 1 H).
Ejemplo 93 5-Etil-7-(2-metilciclohexil)-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
245 
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 150 mg (0,42 mmoles) del ejemplo 135A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 67 mg (47%) de una mezcla isomérica 1:1 cis/trans
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): 0,70 (m, 3 H), 1,10 - 2,20 (m, 12 H), 2,91 (m, 2,5 H), 2,91 (m, 2,5 H), 3,60 (m, 0,5 H), 7,57 (m, 3 H), 8,00 (m, 2 H), 12 (2s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 94 y ejemplo 95
5-Etil-2-(1-naftil)-7-[3-(trifluorometil)ciclohexil]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
246
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 160 mg (0,35 mmoles) del ejemplo 136A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 4 mg (2,6%) isómero A (ejemplo 94)
CL/EM (B): EM (IPE): 441 (M + H^{+}), tiempo de retención 4,63 minutos.
Rendimiento: 17 mg (11%) isómero B (ejemplo 95)
CL/EM (B): EM (IPE): 441 (M + H^{+}), tiempo de retención 5,06 minutos.
Ejemplo 96 5-Etil-2-(1-naftil)-7-[4-(trifluorometil)ciclohexil]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
247
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 160 mg (0,35 mmoles) del ejemplo 137A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 3,6 mg (2,3%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): 1,30 (t, 3 H), 1,60 - 2,20 (m, 9 H), 2,91 (cuart., 2 H), 3,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,80 (m, 1 H), 8,10 (m, 3 H), 12,00 (s, 1 H).
Ejemplo 97 7-(1,4-Dimetilciclohexil)-5-etil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
248
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 150 mg (0,36 mmoles) del ejemplo 138A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 89 mg (62%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): 0,70 - 2,10 (m, 18 H), 2,91 (cuart., 2 H), 7,60 (m, 3 H), 7,80 (m, 1 H), 8,10 (m, 3 H), 12,10 (s, 1 H).
Ejemplo 98 5-Etil-7-(4-metilciclohexil)-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
249
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 140 mg (0,35 mmoles) del ejemplo 139A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 63 mg (47%) de una mezcla isomérica
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): 0,90 - 1,00 (2d, 3 H), 1,10 - 2,00 (m, 12 H), 3,00 (2 cuart., 2 H), 3,20 (m), 7,50 - 8,20 (m, 7 H), 12,10 (s, 1 H).
Ejemplo 99 7-(Ciclohexilmetil)-5-etil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
250
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 140 mg (0,35 mmoles) del ejemplo 140A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 69 mg (52%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): 0,90 - 1,30 (m, 9 H), 1,60 (m, 4 H), 2,80 (d, 2 H), 2,95 (cuart., 2 H), 7,60 (m, 3 H), 7,80 (d, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,20 (m, 2 H), 12,20 (s, 1 H).
Ejemplo 100 5-Etil-7-isobutil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
251
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 140 mg (0,35 mmoles) del ejemplo 141A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 75 mg (61%)
^{1}H - RMN (DMSO, 200 MHz): 0,90 (d, 6 H), 1,30 (t, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,80 (d, 2 H), 3,00 (cuart., 2 H), 7,60 (m, 3 H), 7,80 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 12,20 (s, 1 H).
Ejemplo 101 7-(1-Adamantil)-5-etil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
252
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 50 mg (0,13 mmoles) del ejemplo 142A, 165 mg (1,07 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 14 mg (29%)
^{1}H - RMN (DMSO, 400 MHz): 1,20 (t, 3 H), 1,80 (m, 6 H), 2,10 (m, 3 H), 2,25 (m, 6 H), 2,90 (cuart., 2 H), 7,50 (m, 3 H), 8,00 (m, 2 H), 11,80 (s, 1 H).
Ejemplo 102 4-(5-etil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-piperidinacarboxilato de bencilo
253
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 1, se usan 3,4 g (7,15 mmoles) del ejemplo 143A, 1,48 g (9,64 mmoles) de tricloruro fosfórico se agitan a reflujo durante 3 horas, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 2,51 g (71%)
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): 1,30 (t, 3 H), 2,00 (m, 4 H), 3,70 (m, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 7,20 - 7,70 (m, 7 H), 8,00 (m, 2 H), 12,40 (s, 1 H).
Ejemplo 103 7-[1-(Ciclobutilcarbonil)-4-piperidinil]-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona 
\vskip1.000000\baselineskip
254 
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Etapa (a)
5-Etil-2-fenil-7-(4-piperidinil)imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
1,9 g (4,15 mmoles) del ejemplo 102 se disuelven en 75 ml de etanol. Se añaden 0,5 g de paladio sobre carbono y la mezcla se hidrogena durante toda una noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtra a través de gel de sílice, y la fase de etanol se concentra a vacío produciendo el compuesto del título, que se usa sin purificación adicio-
nal.
Rendimiento: 1,03 g (77%)
CL/EM (B): EM (IPE): 324 (M + H^{+}), tiempo de retención 1,75 minutos.
^{1}H - RMN (DMSO, 300 MHz): 1,20 (t, 3 H), 2,10 (m, 4 H), 2,90 (c, 2 H), 3,30 (m), 7,5 (m, 3 H), 8,00 (, 2 H).
Etapa (b)
7-[1-(Ciclobutilcarbonil)-4-piperidinil]-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
30 mg (0,093 mmoles) del compuesto de la etapa (a) se suspenden en 5 ml de dicloroetano, 19 mg (0,09 mmoles) de trietilamina y 12 mg (0,1 mmoles) de cloruro de ciclobutanocarbonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda una noche, se concentra a vacío y se purifica mediante HPLC.
Rendimiento: 3,1 mg (8,2%)
CL/EM (B): EM (IPE): 406 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,50 minutos.
Ejemplo 104 7-[1-(Ciclopentilcarbonil)-4-piperidinil]-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
255
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 103 etapa (b), 30 mg (0,09 mmoles) de 5 etil-2-fenil-7-(4-piperidinil)imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)ona, se usan 14 mg (0,10 mmoles) de cloruro de ciclopentanocarbonilo se agitan a temperatura ambiente durante toda una noche, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 11,9 mg (31%)
CL/EM (B): EM (IPE): 420 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,69 minutos.
Ejemplo 105 7-[1-(Benzoil-4-piperidinil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona
256
En analogía con el procedimiento para el ejemplo 103 etapa (b), 30 mg (0,09 mmoles) de 5 etil-2-fenil-7-(4-piperidinil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona, se usan 14 mg (0,10 mmoles) de cloruro de benzoílo se agitan a temperatura ambiente durante toda una noche, se usan cantidades proporcionales de los disolventes.
Rendimiento: 9 mg (23%)
CL/EM (B): EM (IPE): 428 (M + H^{+}), tiempo de retención 3,58 minutos.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula (I),
257
en la que
R^{1} significa arilo (C_{6} - C_{10}), que está opcionalmente sustituido con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C_{1} - C_{4}), trifluorometilo, ciano, nitro y trifluorometoxi, o
significa alquilo (C_{1} - C_{8}), que está opcionalmente sustituido con carbociclilo de 3 a 10 miembros, o
significa carbociclilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con residuos alquilo (C_{1} - C_{4}) idénticos o diferentes,
y
R^{2} significa carbociclilo de 3 a 10 miembros o unido a carbono, heterociclilo de 4 a 10 miembros, en el que carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_{1} - C_{6}), alcoxi (C_{1} - C_{6}), alcoxi (C_{1} - C_{6}) carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil (C_{1} - C_{6}) carbonilo, cicloalquil (C_{4} - C_{7}) carbonilo, benzoílo hidroxi, halógeno, trifluorometilo y oxo,
o
significa alquilo (C_{2} - C_{10}), que está opcionalmente sustituido con residuos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1} - C_{6}), hidroxi, halógeno, carbociclilo de 3 a 10 miembros y oxo,
y sus sales, hidratos y/o solvatos.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1} significa naftilo, o
significa fenilo, que está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno idénticos o diferentes.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que
R^{2} significa cicloalquilo (C_{4} - C_{7}), que está opcionalmente sustituido con hasta dos veces con alquilo (C_{1} - C_{5}) iguales o diferentes, o
significa alquilo (C_{3} - C_{8}), que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{4} - C_{7}).
4. Un procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque
los compuestos de la fórmula general (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
258
en la que R^{1} y R^{2} son tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
se hacen reaccionar con un agente deshidratante.
5. Los compuestos de fórmula (IV) según la reivindicación 4.
6. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso terapéutico y/o profiláctico.
7. La composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos.
9. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de procesos inflamatorios y/o enfermedades inmunes.
10. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o asma.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2388111A (en) * 2002-05-01 2003-11-05 Bayer Ag Novel imidazotriazinone compounds
GB2388594A (en) * 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
DE10229778A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
JPWO2004087147A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 肺疾患の治療および／または予防剤
CN1767827A (zh) * 2003-03-31 2006-05-03 协和发酵工业株式会社 肺部疾病的治疗及/或预防剂
TW200420554A (en) * 2003-03-31 2004-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk A intra-airway administrating preparation
JP2006219374A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CN108218874B (zh) * 2016-12-21 2020-10-30 南京药捷安康生物科技有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途
CN110627795A (zh) * 2018-06-21 2019-12-31 南京药捷安康生物科技有限公司 磷酸二酯酶抑制剂及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
DE10064105A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone

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