HU209388B - Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU209388B
HU209388B HU908474A HU847490A HU209388B HU 209388 B HU209388 B HU 209388B HU 908474 A HU908474 A HU 908474A HU 847490 A HU847490 A HU 847490A HU 209388 B HU209388 B HU 209388B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
group
formula
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
HU908474A
Other languages
English (en)
Other versions
HU908474D0 (en
HUT60476A (en
Inventor
Laszlo Jaszlits
Gyoergy Rabloczky
Sandor Elek
Ferenc Szederkenyi
Laszlo Sebestyen
Peter Matyus
Maria Kuerthy
Egon Karpati
Dr Behr Agnes Pappne
Denesne Zara
Lajos Farkas
Andrea Jednakovits
Ilona Bodi
Ildiko Varga
Gyoergy Mathe
Judit Kosary
Klara Czako
Istvanne Mago
Benjamin Podanyi
Aniko Kovacs
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU908474A priority Critical patent/HU209388B/hu
Publication of HU908474D0 publication Critical patent/HU908474D0/hu
Priority to EP92901821A priority patent/EP0517877A1/en
Priority to CA002074261A priority patent/CA2074261A1/en
Priority to PCT/HU1991/000054 priority patent/WO1992012137A1/en
Priority to JP4501760A priority patent/JPH05504778A/ja
Publication of HUT60476A publication Critical patent/HUT60476A/hu
Publication of HU209388B publication Critical patent/HU209388B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 3(2H)-piridazion - származékok - ahol
R1 jelentése: hidrogénatom, adott esetben egy NR5R6 általános képletű csoporttal, fenil-, fenoxiR3
HU 209 388 B
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra) (I)
HU 209 388 Β vagy benziloxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy fenil-csoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenil-csoport; 3-5 szénatomos alkinil-csoport vagy fenilcsoport; mimellett az alkil- és alkenil-csoportot helyettesítő fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxivagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet;
R2 jelentése: hidrogénatom vagy adott esetben egy morfolino-, piridil-, l,4-benzodioxolán-2-il- vagy fenil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; mimellett a fenil-helyettesítő egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet;
R3 jelentése: hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport;
R4 jelentése: hidrogénatom, R8CO - általános képletű csoport - ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy piridilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport vagy -SO3M általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom vagy valamely szerves vagy szervetlen kation;
R5 és R6 jelentése: 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a közbezárt nitrogénatommal egy hattagú telített hetero-ciklusos gyűrűt képez, amelyben a nitrogénatomtól legalább egy szénatommal elválasztva egy oxigénatom vagy egy -NR7- csoport is lehet, ahol
R7 jelentése: egy fenoxí-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fenilcsoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenil-csoport;
X jelentése: halogénatom és n jelentése: 1, 2 vagy 3;
- azzal a megkötéssel, hogy amennyiben n jelentése 1, akkor R1 jelentése nem lehet 1^4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenil-, fenil- vagy a fentiek szerint helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, továbbá amennyiben R1 jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése nem lehet R8-CO- vagy -SO3M-csoport - és savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antianginás és kalmodulin antagonista hatással rendelkezik.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinon - származékok - ahol R1 jelentése:hidrogénatom, adott esetben egy -NR5R6 általános képletű csoporttal, fenil-, fenoxi- vagy benziloxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy fenil-csoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenil-csoport; 3-5 szénatomos alkinil-csoport vagy fenilcsoport; mimellett az alkil- és alkenil-csoportot helyettesítő fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet;
R2jelentése: hidrogénatom vagy adott esetben egy morfolino-, piridil-, l,4-benzodioxolán-2-il- vagy fenil-csoporttal helyettesített 1^4 szénatomos alkilcsoport; mimellett a fenil-helyettesítő egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet;
R3 jelentése: hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport;
R4 jelentése: hidrogénatom, R8CO - általános képletű csoport - ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy piridilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport vagy -SO3M általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom vagy valamely szerves vagy szervetlen kation;
R5 és R6 jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a közbezárt nitrogénatommal egy hattagú telített hetero-ciklusos gyűrűt képez, amelyben a nitrogénatomtól legalább egy szénatommal elválasztva egy oxigénatom vagy egy -NR7- csoport is lehet, ahol
R7 jelentése: egy fenoxi-csoporttal helyettesített 1^4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fenilcsoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenil-csoport;
X jelentése: halogénatom és n jelentése: 1,2 vagy 3;
- azzal a megkötéssel, hogy amennyiben n jelentése 1, akkor R1 jelentése nem lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenil-, fenil- vagy a fentiek szerint helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, továbbá amennyiben R1 jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése nem lehet R8-COvagy -SO3M-csoport - és savaddíciós sóik előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati főként vérkeringési, közelebbről antianginás hatással rendelkeznek. Kalmodulin antagonista hatásuk is jelentős.
A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R1 jelentése adott esetben a fentiek szerint helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése benzilcsoport vagy 1,4-benzodioxolán-l-il-metil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, piridilkarbonil-csoport, X jelentése klór- vagy brómatom és n jelentése 1, 2 vagy 3.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R1 jelentése adott esetben
HU 209 388 B
R5R6N - általános képletű csoporttal - ahol R5 és R6 jelentése a fenti metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy benziloxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy -SO3M általános képletű csoport - ahol M jelentése a fenti - X jelentése klóratom és n jelentése 1,2 vagy 3.
A találmány szerint előállított új 4-(helyettesítettamino)-3(2H)-piridazionok egy viszonylag kevéssé tanulmányozott vegyületkörhöz tartoznak.
A 78-12 880 sz. japán szabadalmi leírás, olyan rokonszerkezetű 5- és 4-[(2-hidroxi-etil)-amino]-3(2H)piridazinon-vegyületek 2-alkil-, 2-alkenil-, 2-aralkil- és 2-aril- származékaira vonatkozik, amelyek gyulladáscsökkentő, analgetikus és antidepresszáns hatású piridaziono [4,5-b] [1,4] oxazinok köztitermékei.
A 223 432 sz. csehszlovák szabadalmi leírás inszekticid és akaricid hatású a 4-helyzetben alkil-amino-, alkoxi-alkil-amino-, cikloalkil-amino-, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot tartalmazó 2-(1-3 szénatomos)alkil, 2-cikloalkil-, 2-aril- és 2-(adott esetben helyettesített)aralkil-5-klór-3(2H)-piridazinonokra vonatkozik. Hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-aminoszármazékok előállítása nem képezi tárgyát a szabadalomnak. A szabadalom oltalmi körébe tartozó vegyületeket 4,5-diklór-3(2H)-piridazinonok és a megfelelő, kis feleslegben vett aminovegyületek indifferens oldószerben, emelt hőmérsékleten végzett reakciójával állítják elő. Lényegében ezt a vegyületkört ismertetik egy közleményben is (Konecny et al. Coll. Czech. Chem. Comm. 50 492-502 (1985). Ennek kapcsán 4,5-dikIór-3(2H)-piridazinonok klóratomjai relatív reakcióképességét is vizsgálják: megállapítva, hogy bár az izomerágy a szubsztituensektől is függ, kis feleslegben vett aminnal, oldószerként toluol alkalmazása a 4-es klóratom, míg poláris, protikus oldószer alkalmazása az 5-ös klóratom kicserélődési reakciójának kedvez. Bár az 5-ös klóratom reakciója a körülmények alkalmas megválasztásával gyakorlatilag egyeduralkodóvá tehető, és a hozamok is jók, addig a 4-es klóratom szubsztitúciójával - különösen szekunder amin reagens esetében - képződő termék preparatív hozama általában igen gyenge.
Ismeretes, hogy a világ számos országában a szívós érrendszeri megbetegedések a vezető halálokot képezik. E betegségek közé tartozik az igen nagy népességet érintő angina pectoris is. A terápiában használt nitrát vegyületek, béta-adrenerg blokkolók és kalciumcsatorna gátlók nem mindig hatásosak - még kombinációban sem - és ráadásul alkalmazásukat mellékhatásaik vagy társbetegségek nem ritkán korlátozzák, illetve kontraindikálják.
Az angina pectoris tünetegyüttese akkor lép fel, amikor a szívizom aktuális oxigénigénye meghaladja az ellátást. A felborult egyensúly a hipoxia miatt a szívizom-iszkémiájához vezet, annak minden súlyos következményével (anaerob metabolizmus, mellkasi fájdalom, ST-szegmens változás). A gyógyszeres beavatkozás az egyensúly helyreállítására, a hipoxiás periódusok kiküszöbölésére törekszik. így például az oxigénellátás növekedésének egyik szokásos módja a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a helyi keringésszabályozás átállítása.
A gyógyszeres terápia több mint százéves múltra vissszatekintő próbálkozásai ellenére, az angina pectoris gyógyszeres kezelése még ma sem megoldott.
A nitrátok esetében tolerancia, szédülés, felfájás és hirtelen megvonáskor ezen tünetek súlyosbodása az, amivel elsősorban számolni kell, de tartósan alacsony vérnyomás és bradikardia is kialakulhat.
A béta-adrenerg blokkolók esetében a szérum lipidszintre gyakorolt kedvezőtlen hatásokra, hirtelen megvonásukkor bekövetkező szívizom-infarktusra kell többek között tekintettel lenni.
A kalcium-csatorna blokkolók legfontosabb mellékhatásai fejfájás, székrekedés, perifériás ödéma.
Az újabb eredmények alapján antianginás hatás várható kalmodulin antagonista vegyületektől is, különösen annak a felismerésnek a révén, hogy a „lipofil kalcium-antagonisták” számos tagjáról - így például a prenylaminról és fendilinről - kiderült, hogy egyszersmind kalmodulin antagonista hatással is rendelkeznek [Mannhold, Drugs of Future 9 677-690 (1984)].
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinonok - ahol a képletben R1, R2, R3, R4, X és n jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal - kiváló antianginás és kalmodulin antagonista hatással rendelkeznek, anélkül, hogy számottevő mellékhatást okoznának.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő; hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom és R1, R2, R3, X és n jelentése a bevezetőben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 és X jelentése a bevezetőben megadott, egy (III) általános képletű aminnal, ahol R2, R3 és n jelentése a bevezetőben megadott, reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése R8CO-általános képletű csoport, R1 jelentése a hidrogénatom jelentés kivételével a bevezetőben megadott, továbbá R2, R3 X, n és R8 jelentése a bevezetőben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése az itt megadott, továbbá R2, R3, X és n jelentése a fenti, egy R8CO-általános képletű csoport - ahol R8 jelentése a fenti - bevitelére alkalmas ágenssel kezelünk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése -SO3M általános képletű csoport, R1 jelentése a hidrogénatom jelentés kivételével a bevezetőben megadott, továbbá R2, R3, X, n és M jelentése azonos a bevezetőben megadottal, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése az itt megadott, továbbá R2, R3, X és n jelentése a fenti - klór-szulfonsavval vagy kén-trioxidnak valamely, szulfonsavcsoport bevitelére alkalmas komplexével kezelünk és a ka3
HU 209 388 B pott vegyületből kívánt esetben valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal sót képezünk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű bázist - ahol R1, R2, R3, R4, X és n jelentése a fenti - ismert módon valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy savaddíciós sóját egy másik savaddíciós sójává alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a szabad bázisokat.
A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű 4,5-dihalogén3(2H)-piridazinon származékot a (III) általános képletű aminnal az amin három-tízszeres moláris feleslegében, 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten, ömledékben reagáltatjuk. A reakcióidő így viszonylag rövid, és a kézződő 4-[(hidroxi-alkil)-amino] származék tisztán elkülöníthető.
A találmány szerinti a) eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint a reakció nagy, előnyösen öt-tözenötszörös, különösen előnyösen tízszeres mólfeleslegben vett aminnal valamilyen apoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban és/vagy toluolban, vagy valamilyen kevésbé poláris protikus oldószerben, például tercier-, izo- vagy n-butanolban, 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a forrásponton végezzük.
A találmány szerinti b) eljárás előnyös kiviteli módja szerint R8 helyén alkil- vagy arilcsoportot tartalmazó származékok előállítására az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen aktív karbonsavszármazékkal, előnyösen savkloriddal vagy savanhidriddel közömbös oldószerben, egy tercier amin bázis jelenlétében, különösen előnyösen oldószerként a tercier amin bázis feleslegét alkalmazva 0 és 70 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk; míg R8 helyén alkil-amino-csoportot tartalmazó származékok előállítására az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő alkil-izocianáttal, valamilyen közömbös oldószerben, előnyösen benzolban vagy dioxánban, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kezeljük.
A találmány szerinti c) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint R4 helyén SO3M általános képletű csoportot tartalmazó származékok előállítására az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klór-szulfonsawal valamilyen közömbös oldószerben, előnyösen széntetrakloridban 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott szulfonsavszármazékot a reakcióelegy feldolgozása során elkülönítjük, vagy kívánt esetben in situ valamilyen sójává, előnyösen például nátrium-sójává alakítjuk.
A találmány szerinti c) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet kén-trioxid valamilyen komplexével, előnyösen piridinnel képzett komplexével, alkalmas oldószerben, előnyösen piridinben, kezeljük és a kapott szulfonsavszármazék piridinnel képzett sóját kívánt esetben elkülönítjük és/vagy a szulfonsav származékot felszabadítjuk és kívánt esetben más sójává alakítjuk.
A fentiekben ismertetett eljárások eredményeként kapott reakcióelegyet a szerves kémiai gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel dolgozhatjuk fel, így például a reagens és/vagy az oldószer feleslegének adott esetben vákuumban történő eltávolítását követő extrakciós, kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszerekkel. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben tisztíthatjuk, például kromatográfiával és/vagy kristályosítással, továbbá adott esetben valamilyen savaddíciós sójává alakíthatjuk, amelyet elkülönítése után kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek elegendően erős bázisos csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókká alakíthatók. Az átalakítást olyan módon végezzük, hogy a bázist alkalmas oldószerben oldjuk és a megfelelő savat vagy a sav valamilyen oldószerrel készített oldatát keverés közben hozzáadagoljuk. A kapott terméket szűréssel vagy az oldószer lepárlása után kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben például átkristályosítással tisztítjuk. Savkomponensként valamilyen szerves vagy szervetlen savat, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savat, így például savat, kénsavat, illetve fumársavat vagy borkősavat használhatunk. Oldószerként például valamilyen alkoholt, észtert, étert és/vagy ketont alkalmazhatunk, és a sóképzést általában 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, ásványi savak esetében előnyösen 0-20 °C közötti, szerves savak esetében előnyösen 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom további tautomer formá(k)ban is létezhetnek. E vegyületek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy az R1, R2 és/vagy R4 szubsztituensekben aszimmetria centrum(ok) található(k), optikailag aktív formában is létezhetnek.
A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek egy része az irodalomban ismert [lásd például: J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. Francé 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmaco Ed: Sci. 32, 780 (1977); ibid. 40, 921 (1985); Chem. Zvesti 38, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)], azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeket eddig még nem írtak le, az irodalomban ismertekkel analóg módon előállíthatok. így például R1 helyén adott esetben helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoportot, 4-helyettesített-piperazinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy dimetoxi-benzilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű új vegyületeket 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon megfelelő R’Y reagenssel - ahol Y jelentése valamilyen kilépőcsoport - így például valamely R1-halogén iddel végzett reakciójával állítjuk elő. E módszereket a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben részletesen ismertetjük. A reakcióban használt R’Y reagensek túlnyomó
HU 209 388 B része ismert [lásd például: J. Chem. Soc. 1940, 1266; ibid. 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Cehm. Bér 30, 810; Chem. Pharm. Bull. 25, 1811 (1977)]; az új vegyületek az ismertek előállítására leírt, vagy ahhoz hasonló módszerekkel nyerhetők.
Az a) eljárásban ugyancsak kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű amino-alkoholok egy része szintén ismert az irodalomban [lásd például:
J. Am. Chem. Soc. 77, 633 és 636 (1955); Monats, 95, 922 (1964); 1 118 218 sz. német szabadalmi leírás], az új vegyületek a leírt vegyületekkel analóg módon előállíthatok. így például R2 helyén 4-fluor- vagy 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot tartalmazó 3-amino-propanolokat a megfelelő benzaldehid és 3-amino-propanol reakciójával kapott Schiff-bázis nátrium-bór-hidriddel in situ végzett reakciójával, az R2 helyén benzil- és R3 helyén 4-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó 3-aminopropanol-származékokat pedig a megfelelő ismert és irodalom szerint [J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 67 77 (1958)] előállított amino-keton reakciójával nyerhetjük. R2 helyén 2-morfolino-etil-csoportot tartalmazó
3-amino-propanolok előállítását 2-(morfolino-etil)-klorid és 3-amino-propanol reakciójával kapott 3-[(2-morfolino-etil)-amino]-propanol előállításával mutatjuk be. E módszereket a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben részletesen ismertetjük.
A fentiekben már említettük, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással, közelebbről elsősorban antianginás és kalmodulin antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek antianginás hatását a koszorúér-áramlásra és más egyéb, e hatás szempontjából fontos keringési paraméterre gyakorolt kedvező hatásukkal az alábbiakban illusztráljuk.
I. Koszorúér-áramlásra gyakorolt hatás vizsgálata altatott nyitott mellkasú kutyán A vizsgálatokat 30 mg/kg i. v. adott PentobarbitalNa-mal (NembutalR) altatott korcs kutyákon végeztük.
Az állatokat trachea tubuson keresztül Harvard 612 A típusú változtatható fázisú respirátorral lélegeztettük úgy, hogy az ötödik bordaközben thorakotómiát végeztünk. Ezt követően a szívburkot megnyitottuk és a bal koronária artéria leszálló ágát (LAD) az eredéstől disztálisan 1,5 cm -re kipreparáltuk. Az érre elektromágneses áramlás-mérő fejet helyeztünk, melyet egy Narcometic RT-500 típusú elektromágneses áramlásmérő berendezéshez csatlakoztattunk. így mérni tudtuk a kipreparált érszakaszon átáradó vér mennyiségét (ml/min).
A miokardium kontrakciós erejét kétféle módszerrel határoztuk meg. A kísérletek egy részénél a bal kamra epikardiális felszínére Walton és Brodie módszere szerint [J. Pharm. Exp. Ther. 90 26 (1947)] nyúlásmérő bélyeget helyeztünk, a kísérletek másik részénél pedig a bal oldali carotison keresztül egy millar-tip katétert vezettünk a bal kamrába, amelynek segítségével a bal kamrai nyomást tudtuk meghatározni. A nyúlásmérő bélyeg feszülésének változása, illetve a bal kamrai nyomáshullám felszálló szárának időszerinti első deriváltjából (dP/dt) nyert értékek a szív kontraktilis állapotáról adnak felvilágosítást.
A szisztémás artériás nyomás az artéria femorálisba helyezett kanül révén egy Statham P 23 Pb típusú nyomásjel átalakító és elektromanométer segítségével határoztuk meg. A nyomáshullám által vezérelt kardiotachométer révén pedig a szívfrekvenciát is mértük.
A szív reaktivitásának meghatározására a vizsgálandó vegyületek beadása előtt 0,2 μg/kg dózisban i. v. isoproterenolt adagoltunk. Ez a béta-adrenerg izgató szer ebben az adagban átmeneti, reverzibilis szívizomerőt fokozó és koszorúsér áramlást emelő effektussal rendelkezik. Kísérleteinkben az isoproterenolt nem mint referens anyagot használtuk, hanem a kísérleti állatok szivének reaktivitásának tesztelésére alkalmaztuk.
Vizsgálataink során mértük az egy percig tartó LAD leszorítást követő reaktív hiperémia (extrém fokú koronária áramlás növekedését) amplitúdójának az anyag hatására történő megváltozását. A reaktív hiperémia gátlása a vizsgálandó molekulának a miokardium mikrocirkulációjára kifejtett kedvező hatására utal.
A vizsgált új molekulák beadása bólus injekció formájában történt a véna femoralison keresztül.
A fent részletesen leírt mérési paramétereket a kísérletek teljes időtartama alatt Beckman 612 R típusú poligráfon folyamatosan regisztráltuk.
II. Vazopresszinnel kiváltott ST-szakasz eleváló gátlás altatott patkányon
A vizsgálatokat 200-250 g súlyú, hím, CFY patkányokon végeztük. Az állatokat 1 g/kg uretánnal i. p. elaltattuk, majd ezt követően végtag elvezetéssel EKG felvételeket készítettünk. Ezután 3 NE/kg i. v. adott vazopresszinnel koronária spazmust váltottunk ki, ami az EKG felvételen ST-szakasz elevációban nyilvánul meg. Vizsgáltuk, hogy az állatoknak a találmány szerinti vegyületekkel történő előkezelése (i. v.) gátolja-e a vazopresszinnel indukált ST szakasz elevációt. A gátlás a hipoxia megszűnését, az antianginás hatást bizonyítja [J. Pharm. Methods 5, 325-336 (1981)].
Referensként N-(3,3-difenil-propil)-N-(a-metilbenzil)-amint (Sensitet) és N-/2-(nitro-oxi)-etil/-3-piridinkarboxamidot (nicorandilt) használunk.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek koszorúér-ellenállást és vazopresszinnel kiváltott ST-szakasz elevációt befolyásoló hatása iv. adagolással
A vegyület példa száma Koszorúér-ellenállás változása (%) (1 mg/kg) ST-eleváció gátlás (%)(5mg/kg)
7. -25,8 -53
11. -25,4 -81
13. -31,7 -100
15. -26,8 -36
16. -14,3 -53
22. -28,9 -84
HU 209 388 B
A vegyület példa száma Koszorúér-ellenállás változása (%) (1 mg/kg) ST-eleváció gátlás (%) (5 mg/kg)
28. -37,5
32. -38,5 -72
34. -25,8 -20
nicorandil (referens) -80,0 -60
sensit (referens) -27,3 -100
A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek a koszorúér-ellenállását számottevően csökkentik, és jelentősen gátolják a vazopresszinnel kiváltott ST-szakasz elevációit. Ugyanakkor a vérnyomást és a szívfrekvenciát lényegesen nem befolyásolják, továbbá nincs negatív inotrop hatásuk sem - viszont általában gátolják a reaktív hiperémiát. Ezek alakpján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szív és keringés megbetegedéseinek, különösen az angina pectoris kezelésére alkalmazhatók.
Mindezt alátámasztja e vegyületek jelentős kalmodulin-antagonista hatása is.
A vegyületek kalmodulinra gyakorolt hatását az alábbi módon határozzuk meg.
Kalmodulin antagonista hatás mérése
A kalcium-kalmodulinnal aktiválható foszfordiészteráz-enzim-I [amelyet a Methods in Enzymology 102,39 (1983) közleményben leírtak szerint preparáltunk] alapaktivitás mérésénél a reakcióelegy 0,9 ml térfogatban 40 mmol Tris-t, 40 mmol imidazolt, 5 mmol magnéziumacetátot, 1,2 mmol ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP-ot) alkalikus foszfatázt és foszfordiészteráz-enzim-I-et tartalmazott pH = 7,5 értékű pufferben. Az enzim kalcium-kalmodulinnal aktivált mérésénél a fenti reakcióelegy még 100 μ mól kalcium-kloridot és 5,7x 109 mól kalmodulint is tartalmazott. Az enzim-reakciót 30 perces inkubáció után 0,1 ml 55%-os triklór-ecetsav hozzáadásával állítottuk be, majd centrifugálás után a felülúszóból határoztuk meg az irodalmi módszer szerint Anal. Biochem. 135, 233 (1983) a keletkező inorganikus foszfát mennyiségét. Az IC50 értéket öt különböző koncentrációban mért két párhuzamos minta eredményei alapján logaritmus koncentráció - % gátlás regressziós egyenlet felhasználásával határoztuk meg. A kapott eredményeket a
2. táblázatban foglaljuk össze.
2. Táblázat (I) általános képletű vegyületek kalmodulin antagonista hatása
A vegyület példa száma IC50(pM)
7. 5,2
13. 5,5
15. 3,7
33. 3,1
sensit (referens) 5,6
A fenti adatok szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős kalmodulin-antagonista hatással rendelkeznek, s ennek révén is terápiás felhasználásuk, különösen antianginás szerként, várhatóan igen előnyös.
E vegyületek toxicitása általában csekély. Mindez együttesen értékes hatásspektrumot és terápiás biztonságot jelent. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,2 mg/testtömeg-kg-tól 25 mg/testtömeg-kg-ig, előnyösen 0,2 mg/testtömeg-kg-tól 10 mg/testtömeg-kg-ig terjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk.
Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nemtoxikus, közömbös szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásnak megfelelő vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. VivŐanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesítőszerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáló-, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítőanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok - a fenti vivő- és segédanyagok segítségével - a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká [így tablettává, kapszulává, pirulává, végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká, valamint a befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká] alakíthatók.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi körben a példákra való korlátozása nélkül.
A példaként megadott (I) általános képletű vegyületeket, olvadáspontjukat (nem korrigált), illetve olajok esetében Rf értéküket, továbbá az előállítás hozamát és módszerét a példáknál és a 3., 4. táblázatokban adjuk meg.
1. Példa:
2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4-[N-(2-hidroxi-etil)-Nmetil-amino]-5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása (A1 módszer)
2,81 g (0,01 mól) 2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4,5diklór-3(2H)-piridazinon (amelynek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. rész ax) módszerével ismertetjük), 2,25 g (0,03 mól) 2-(N-metil-amino)-etanol 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 45 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 30 1 vizet adunk és a kapott emulzió pH-ját 10%-os vizes sósavval ph = 7-re állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagél oszlopon növekvő polaritású kloroform - etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. Az Rf = 0,56 (etil-acetát) frakciókat
HU 209 388 Β egyesítjük és így 1,00 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 34%.
2. Példa
2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4-[(3-hidroxi-propil)amino]-5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása (A2 módszer)
4,00 g (0,014 mól) 2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4,5diklór-3(2H)-piridazinonból és 3,20 g (0,042 mól) 3amino-propanolból indulunk ki és az Aj módszer szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett n-butanolt használunk és a reakcióidő 10 óra. így 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 47%, op.: 95-96 ’C.
3. Példa
2-Allil-4-[N~benzil-N-(3-hidroxi-propil)-amino]-5klór-3(2H)-piridazinon előállítása (A$ módszer) 3,33 g (0,01 mól) 2-Allil-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon és 6,61 g (0,04 mól) 3-(N-benzil-amino)-propanol elegyét 130 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk, a pH-t 7-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a nyersterméket az A2 módszer szerint tisztítjuk. így 0,66 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 20%, Rf = 0,62 (kloroform-etil-acetát = 1:1 oldószereleggyel szilikagélen kifejlesztve).
4. Példa
2-Benzil-4-[N-benzil-N-(3-hidroxi-propil)-amino]5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása (A4 módszer)
2,55 g (0,01 mól) 2-Benzil-4,5-diklór-3(2H)-piridazinonból és 24,78 g (0,15 mól) 3-(N-benzil-amino)propanolból indulunk ki, és az Aj módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett toluolt használunk és a reakcióidő 24 óra. így 1,53 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 40%, Rf = 0,33 (toluol-metanol = 9:1 oldószereleggyel szilikagélen).
5. Példa
4-[N-benzil-N-/3-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propilamino]-2-(3-fenil-2-propén-l-il)-5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása (A$ módszer)
3,10 g (0,011 mól) 2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4,5diklór-3(2H)-piridazinonból és 7,50 g (0,28 mól) 3-(Nbenzil-amino)-l-(4-metoxi-fenil)-propanolból indulunk ki és az Aj módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett vizet használunk, így 0,65 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 11%, Rf = 0,44 (toluol-metanol = 9:1 oldószereleggyel szilikagélen).
A megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva, az Aj-A5 módszerek szerint eljárva állítottuk elő a 6-30. példa szerinti vegyületeket, amelyeket a 3. táblázatban ismertetünk.
31. Példa
4-[N-/-3-(Benzoil-oxi)-propil/-amino]-2-(3-fenil-2propén-l-il)-5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása (B módszer)
0,50 g (1,5 mmol) 2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4[N(3-hidroxi-propil)-amino]-5-klór-3(2H)-piridazinon 5 ml piridinnel készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 10 °C-on 0,23 g (1,7 mmol) benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 6 órán át 50 ’C-on keverjük, majd 20 ml jeges-vízbe öntjük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 4%-os sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. így 0,46 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 73%, op.: 77-78 ’C.
A megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva, a B módszer szerint eljárva állítottuk elő a 32-33. példa szerinti vegyületeket; A 33. példa szerinti vegyületet oszlopkromatográfiával tisztítjuk. E vegyületeket a 4. táblázatban ismertetjük.
34. Példa
4-[N-/-3-(Ac24 etil-oxi)-propil/-N-benzil-amino]-2(3-feml-2-propén-l-il)-5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása
0,61 g (1,5 mmol) 13. példa szerinti vegyületből és 0,35 g (3,4 mmol) ecetsavanhidridből indulunk ki és a továbbiakban a B módszer szerint járunk el. így 0,65 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 97%, Rf = 0,88 (kloroform-etil-acetát = 1:1 oldószereleggyel szilikagélen kifejlesztve).
3. Táblázat
O R, R3
I Γ Rl'N /^^N-ICHA-CHOH
Példa szám R1 R2 R3 X n Op(’C) vagy Rf Hozam (%) Módszer
6. Et2NCH2CH2- ch3- H Cl 1 0,505 50 Aj
7. Cy c6h5ch2- H Cl 1 0,622 12 A1
8. ch3- c6h5ch2- H Cl 2 0,402 28 a2
HU 209 388 B
Példa szám R1 R2 R3 X n Op (’C) vagy Rf Hozam (%) Módszer
9. HCsC-CH2- C6H5CH2- H Cl 2 0,262 6 Aj
10. c6h5- C6H5CH2- H Cl 2 0,602 16 a2
11. 4-CH3O-C6H4CH2- c6h5ch2- H Cl 2 0,482 13 A3
12. 3,4-(MeO)2C6H3CH2- c6h5ch2- H Cl 2 0,392 21 A2
13. Cy c6h5ch2- H Cl 2 83-84 49 a4
14. 4-MeO-Cy c6h5ch2- H Cl 2 O,3O3 22 A3
15. 4-F-Cy c6h5ch2- H Cl 2 0,343 19 A3
16. C6H5CH2OCH2- c6h5ch2- H Cl 2 0,293 5 A1
17. c6h5och2ch2- c6h5ch2- H Cl 2 0,442 17 A2
18. CAOCHjCHjfjílCHJ, c6h5ch2- H Cl 2 0,404 14 A2
19. Cy-lfjítCHJ, C6H5CH2- H Cl 2 0,331 8 A2
20. Cy 4-MeO-C6H4CH2- H Cl 2 0,542 22 A2
21. Cy 4-F-C6H4CH2- H Cl 2 0,772 27 A2
22. Cy H Cl 2 0,392 24 A3
23. cy \_> H Cl 2 0,645 36 A1
24. ch3- CfaCKr H Cl 3 65-70 11 A5
25. Cy c6h5ch2- H Cl 3 0,247 24 A5
26. cQnckch, C6HjCH2- H Cl 3 0,286 25 A5
27. Cy C6H5CH2- H Br 2 82-86 20 A3
28. 4-OH-Cy c6h5ch2- H Cl 2 128-131 16 A4
29. H c6h5ch2- H Cl 2 64-65 22 A4
30. Cy 3-piridil-metil- H Cl 2 0,695 17 A3
Rf értékeknél a felső indexek a következő rendszereket jelentik: 1 :etilacetát-metanol = 4:1; 2: kloroform-etilacetát = 1:1; 3: toluol-metanol = 9:1; 4: etilacetát-metanol = 9:1; etilacetát-metanol-NEt3 = 9:0,5:0,5; 6: 40 etilacetát: etanol = 4:1; 7: diklórmetán- etilacetát = 95:5.
Cy: 3-fenil-2-propén-l-il csoport.
4. Táblázat
R1 R3 1 1 .
-N-(CHJ2-CHOR
Cl
Példa szám R1 R2 R3 R4 X Op(’C) vagy Rf Hozam (%) Módszer
32. Cy H H Cl 81-82 68 B
33. Cy c6h5ch2 H (CH3)2CHCO- Cl 0,802 9 B
HU 209 388 B
35. Példa
4-[N-Benzil-N/3-(butil-karbamoil-oxi)-propil/-amino]-2-(3-fenil-2-propén-l-il)-5-klór-3(2H)-piridazinon előállítása
1,09 g (2,6 mmol) 13. példa szerinti vegyület 20 ml benzollal készített oldatához keverés közben 0,60 g (6,06 mmol) butil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtés közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroform - etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. így 0,74 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 55%, Rf 2 = 0,84 (kloroform - etil-acetát = 1:1 oldószereleggyel szilikagélen kifejlesztve).
36. Példa
Piridinium-{3-[N-Benzil-N-[2-(3-fenil-2-propén-lil)-5-klór-3-oxo-4(2H)-piridazinil]-amino]-propilszulfát] előállítása
0,40 g (1 mmol) 13. példa szerinti vegyület 4 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 10 ’C alatti hőmérsékleten 0,32 g (2 mmol) piridin-kén-trioxid komplexet adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd 40 °C-on 1,33 χ 102 Pa nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott olajról kétszer dietilétert párolunk le. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot dietiléterben, majdpetroléterben szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. így 0,45 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 80%, op.: 102-103 ’C.
Példa savaddíciós só készítésére
2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-5-klór-4-[3-[(3-piridÍlkarbonil-oxi)-propil]-amino]-3(2H)-piridazinonhidroklorid
0,45 g (1 mmol) 32. példa szerinti bázis 5 ml vízmentes éterrel készített oldatának pH-ját keverés és jéghűtés közben hidrogén-klorid etanollal készített 20%-os oldatával pH = 3-ra állítjuk be. Éjjelen át 5 °Con állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűqük, mossuk és szárítjuk. így 0,44 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 90%, op.: 115-119 ’C.
2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4-[N-(3-hidroxi-propil)-N-(2morfolino-etil)-amino]-5-klór-3(2H)-piridazinon-jumarát
1,50 g (3,5 mmol) 23. példa szerinti bázis 9 ml etanollal készített oldatához keverés közben 70 ’C hőmérsékleten 0,40 g (3,5 mmol) fumársav 9 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 10 percen át e hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban tömegállandóságig bepároljuk. így 1,90 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 100%.
Kiindulási anyagok előállítása
1. Példák új (II) általános képletű 4,5-dihalogén3 (2H)-piridazinonok előállítása űj) módszer: 2-(3-Fenil-2-propén-l-il)-4,5-diklör3 (2H)-piridazinon
16,5 g (0,10 mmol) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinon és
150 g vízmentes kálium-karbonát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 15 ’C alatti hőmérsékleten 16,8 g (0,11 mól) cinnamil-klorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy napon át szobahőmérsékleten keveqük, majd keverés közben 600 ml vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és szükség esetén benzolos oldatban alumínium-oxiddal való kezeléssel tisztítjuk. így 25 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 89%, op.: 98-99 ’C.
Az a! módszerre további példaként adjuk meg az alábbi vegyületeket, amelyeket cinnamil-klorid helyett a megfelelő R'Cl vegyületet alkalmazva a fenti módon állítunk elő:
2-[3-(4-Fluor-fenil)-2-propén-l-il]-4,5-diklór3 (2H)-piridazinon.
Hozam: 59%, op.: 124 ’C.
4,5-Diklór-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-propén-l-il])3 (2H)-piridazinon.
Hozam: 62%, op.: 156-7 ’C.
2-(2-Fenoxi-etil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon. Hozam: 98%, op.: 94-7 ’C.
2-(3,4-Dimetoxi-benzil)4,5-diklór-3(2H)-piridazinon.
Hozam: 54%, op.: 104-8 ’C.
4,5 -Dibróm-2-(3-fenil-2-propén-1 -il) -3 (2H)-piridazinon [ez esetben 4,5-diklór-3(2H)-piridazinon helyett
4,5 -dibróm-3 (2H)-piridazinont használunk].
Hozam: 64%, op.: 88-90 ’C.
aj) módszer: 2-[2-[4-(2-Fenoxi-etil)-piperazinil]etil]-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon
0,69 g (0,03 mól) nátrium 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 1,65 g (0,01 mól) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinont adagolunk, majd a keverést 15 percen át folytatjuk és 3,41 g (0,01 mól) 2-/4-(2-fenoxi-etil)-l-piperazinil/etil-kloridot dihidroklorid sója formájában adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtés közben 2 órán át forraljuk, a kivált nátrium-klorid etanolos oldatával sót képezünk. így 3,43 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 73%, op.: 208-210 ’C (2HC1).
Az a2) módszerre további példaként adjuk meg az alábbi vegyületet, amelyet 2-[4-(2-fenoxi-etil)-l-piperazinil]-etil-klorid dihidroklorid helyett a megfelelő R’Cl vegyületet alkalmazva a fenti módon állítottunk elő: 2-[2-[4-(3-Fenil-2-propén-l -il)-l -piperazinil]etil]-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon.
Hozam: 66%, op.: 238-240 ’C (2HC1).
aj módszer: 4,5-Diklór-2-(4-metoxi-benzil)-3(2H)piridazinon
1,65 g (0,01 mól) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinonból ekvimoláris kálium-hidroxid metanolos oldatával kálium-sót készítünk, majd a metanolt vákuumban lepároljuk. A só 30 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben 1,56 g (0,01 mól) 4-metoxi-benzil-klorid 30 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük, majd 0,60 g (0,0018 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot
HU 209 388 B adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtés közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a nyersterméket szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk. így 1,16 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 41%, op.: 117-120’C.
üí) módszer: 2-[3-(4-Hidroxi-fenil)-2-propén-lH)]~4,5-diklór-3 (2H)-piridazinon
6,9 g (0,022 mól) 4,5-Diklór-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-propén-l-il]-3(2H)-piridazinon 130 ml 98%-os metánszulfonsawal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 30,4 g (0,20 mól) metionint adagolunk. Az enyhén exoterm reakció után a reakcióelegyet 96 órán át 30 ’C-on tartjuk. Ezután 400 g jégre öntjük és az oldat pH-ját cc. ammónium-hidroxiddal pH = 9-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk. A bepárlás és szárítás után kapott olajat 92 ml 2n sósavval keverés és visszafolyató hűtés közben 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a terméket szüljük, semlegesre mossuk, majd szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kloroform - etil-acetát 95:5 oldószereleggyel kromatografáljuk. így 1,79 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 27%, op.: 193-195 ’C.
2. Példák új (III) általános képletű 3-(helyettesítettaminoj-propanolok előállítására bf módszer: 3-[N-(4-Fluor-benzil)-amino]-propanol-hidroklorid
12,41 g (0,10 mól) 4-fluor-benzaldehid 50 ml etanollal készített oldatához 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 7,60 g (0,10 mól) 3-amino-propanolt csepegtetünk. Az oldatot egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ’C alatti hőmérsékleten 3,80 g (0,10 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át e hőfokon, majd egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 10 ’C alatti hőmérsékleten 10 ml ecetsavat adagolunk hozzá és 1 órán át szobahőfokon keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítás után 5 ’C-on hidrogén-klorid etanollal készített 20%-os oldatával pH-ját pH = 3-ra állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük, dietiléterrel mossuk. így 19,1 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 87%, op,: 136— 37 ’C.
A b3) módszerre további példaként adjuk meg az alábbi vegyületeket, amelyeket 4-fluor-benzaldehid helyett a megfelelő aldehidet alkalmazva a fenti módon állítottunk elő.
3-[N-(3,4-Dimetoxi-benzil)-amino]-propanol.
Hozam: 54%, fp.: 198-200 ’C/2,66 x 102 Pa.
3-[N-(4-metoxi-benzil)-amino]-propanol.
Hozam: 70%, op.: 140-141 ’C (HC1).
3-[N-(3-piridil-metil)-amino]-propanol.
Hozam: 65%, op.: 163-165 ’C (HC1).
by módszer: 3-(N-Benzil-amino)-l-(4-metoxi-fenil)- 1-propanol
3,00 g (0,01 mól) ro-(N-benzil-amino)-4-metoxipropiofenon 130 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 ’C alatti hőmérsékleten 5,50 g (0,15 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 105 ml 5%-os ecetsavat csepegtetünk hozzá, majd a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot szűrjük és a szűrletet nátrium-karbonáttal lúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel szuszpendáljuk, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. így 2,06 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 76%, op.: 65-66 ’C.
bf) módszer: 3-[N-(2-Morfolino-etil)-amino]-propanol
9,30 g (0,05 mól) 2-(morfolino-etil)-klorid-hidroklorid és 15,02 g (0,20 mól) 3-amino-propanol elegyét 140 ’C-on 4 órán át keverjük, A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 5,65 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 60%, fp.: 138-140 °C/2xl02 Pa.

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű új 3(2H)-piridazinon - származékok - ahol
R1 jelentése: hidrogénatom, adott esetben egy -NR5R6 általános képletű csoporttal, fenil-, fenoxi- vagy benziloxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy fenil-csoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenil-csoport; 3-5 szénatomos alkinil-csoport vagy fenilcsoport; mimellett az alkil- és alkenil-csoportot helyettesítő fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet;
R2 jelentése: hidrogénatom vagy adott esetben egy morfolino-, piridil-, l,4-benzodioxolán-2-il- vagy fenil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; mimellett a fenil-helyettesítő egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet;
R3 jelentése: hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport;
R4 jelentése: hidrogénatom, R8CO - általános képletű csoport - ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy piridilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport vagy -SO3M általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom vagy valamely szerves vagy szervetlen kation;
R5 és R6 jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a közbezárt nitrogénatommal egy hattagú telített hetero-ciklusos gyűrűt képez, amelyben a nitro10
HU 209 388 B génatomtól legalább egy szénatommal elválasztva egy oxigénatom vagy egy -NR7- csoport is lehet, ahol
R7 jelentése: egy fenoxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fenilcsoporttal helyettesített 3-5 szénatomos alkenil-csoport;
X jelentése: halogénatom és n jelentése: 1,2 vagy 3;
- azzal a megkötéssel, hogy amennyiben n jelentése 1, akkor R1 jelentése nem lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenil-, fenil- vagy a fentiek szerint helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, továbbá amennyiben R1 jelentése hidrogénatom, akkor R4 jelentése nem lehet R8-CO- vagy -SO3M-csoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R4 jelentése hidrogénatom és R1, R2, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű aminnal - ahol R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R4 jelentése R8CO-általános képletű csoport, R1 jelentése a hidrogénatom jelentést kivéve a tárgyi körben megadott, továbbá R2, R3 X, n és R8 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (I) általános képletű vegyületet, - ahol R4 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése az itt megadott - továbbá R2, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy R8CO-általános képletű csoport - ahol R8 jelentése a fenti - bevitelére alkalmas ágenssel kezelünk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R4 jelentése -SO3M általános képletű csoport, R1 jelentése a hidrogénatom jelentése kivételével a tárgyi körben megadott, továbbá R2, R3, X, n és M jelentése azonos a tárgyi körben megadottal - egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése az itt megadott, továbbá R2, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott klór-szulfonsawal vagy kén-trioxidnak valamely, szulfonsavcsoport bevitelére alkalmas komplexével kezelünk és a kapott vegyületből kívánt esetben valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal sót képezünk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű bázist - ahol R1, R2, R3, R4, X és n jelentése a fenti - valamilyen savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek sójából felszabadítjuk a szabad bázist.
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R8CO-általános képletű csoport bevitelére alkalmas ágensként egy aktív karbonsavszármazékot és adott esetben savmegkötőszert vagy R8 jelentésében 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén 1-4 szénatomos alkil-izocianátot használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív karbonsavszármazékként savkloridot vagy savanhidridet, savmegkötőszerként tercier amint használunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy lehetséges esetben azok valamely tautomerjét, vagy mindezek savaddíciós sóját - ahol R1, R2, R3, R4, X, és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott oldó-, hígító-, hordozó- és töltőanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU 209 388 B Int. Cl.5: C 07 D 237/22 (I) r’
HU908474A 1990-12-27 1990-12-27 Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same HU209388B (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU908474A HU209388B (en) 1990-12-27 1990-12-27 Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
EP92901821A EP0517877A1 (en) 1990-12-27 1991-12-20 Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CA002074261A CA2074261A1 (en) 1990-12-27 1991-12-20 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
PCT/HU1991/000054 WO1992012137A1 (en) 1990-12-27 1991-12-20 Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JP4501760A JPH05504778A (ja) 1990-12-27 1991-12-20 新規３（２ｈ）―ピリダジノン、それを含む医薬組成物及びその調製方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU908474A HU209388B (en) 1990-12-27 1990-12-27 Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908474D0 HU908474D0 (en) 1991-07-29
HUT60476A HUT60476A (en) 1992-09-28
HU209388B true HU209388B (en) 1994-05-30

Family

ID=10972641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908474A HU209388B (en) 1990-12-27 1990-12-27 Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0517877A1 (hu)
JP (1) JPH05504778A (hu)
CA (1) CA2074261A1 (hu)
HU (1) HU209388B (hu)
WO (1) WO1992012137A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020016681A1 (en) * 2000-03-31 2002-02-07 Sean Ekins Single point interaction screen to predict IC50
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS223432B1 (cs) * 1982-01-07 1983-10-28 Vaclav Konecny ) Substituované 5-chlór-3-oxo-2H-pyridazíny a sposob ich přípravy
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992012137A1 (en) 1992-07-23
HU908474D0 (en) 1991-07-29
EP0517877A1 (en) 1992-12-16
CA2074261A1 (en) 1992-06-28
HUT60476A (en) 1992-09-28
JPH05504778A (ja) 1993-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
SE465220B (sv) Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
NO160259B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater.
RU2024517C1 (ru) Способ получения пиперазинилалкил-3(2h)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей
PL172933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL
HU209388B (en) Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
US5013734A (en) Novel esters of phenylalkanoic acid
EP0220735B1 (en) 3(2h)-pyridazinone derivatives, a process and intermediates for preparing them and medicaments containing them and/or other 3(2h)-pyridazinone derivatives
JPH0578554B2 (hu)
SK16994A3 (en) Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents
PL164805B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL
EP0502110B1 (fr) Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH02241A (ja) β−遮断活性を有する化合物およびその製造方法
JPS62135461A (ja) 新規２，２’−ビ−１ｈ−イミダゾ−ル類
JP2815218B2 (ja) ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
JP3987113B2 (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS625968A (ja) 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤
US4849429A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease
CA2035988A1 (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediaes
JPH03264581A (ja) インドール誘導体
US5308848A (en) Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
US4022905A (en) Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use
CN113651767A (zh) 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee