HU201907B - Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201907B HU201907B HU88544A HU54488A HU201907B HU 201907 B HU201907 B HU 201907B HU 88544 A HU88544 A HU 88544A HU 54488 A HU54488 A HU 54488A HU 201907 B HU201907 B HU 201907B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- preparation
- compound
- amino
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 amino, phthalimido Chemical group 0.000 claims description 214
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 194
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 182
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- NFSGXLNIHSUYDG-UHFFFAOYSA-N 3-aminopentyl N-butylcarbamate Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(CC)N NFSGXLNIHSUYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- SIQZUGXWDPPNJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminoethyl-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCN)CCOC(=O)NCCCC SIQZUGXWDPPNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHVMBDABZHXTNV-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(C)N XHVMBDABZHXTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006560 (C1-C5)alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HYBDTUYWIZYNKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-2-(4-chlorophenyl)ethyl]-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 HYBDTUYWIZYNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFSCJUFWYRDNSA-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=O)OCCC(C)(C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(C)(C1=CC=CC=C1)N XFSCJUFWYRDNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 585
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 384
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 235
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 197
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 195
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 195
- 239000000047 product Substances 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 117
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 116
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 109
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 103
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 90
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 85
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 80
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 70
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 65
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 53
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 33
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BFAUFVHCMQAAPZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CC)N BFAUFVHCMQAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- IBWLXNDOMYKTAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)oxirane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC1 IBWLXNDOMYKTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZOAUEFJMVDGYRO-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(C)N ZOAUEFJMVDGYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 6
- KPPCGMVFUGZOMX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl-(2-hydroxy-3-phenylpropyl)amino]ethyl n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(O)CC1=CC=CC=C1 KPPCGMVFUGZOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABBLVLSCKAZPKD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C1=CC(=CC=C1)Cl Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C1=CC(=CC=C1)Cl ABBLVLSCKAZPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JSOPNTGQMOOMKT-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=S)OCCC(CC)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=S)OCCC(CC)N JSOPNTGQMOOMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 6
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- MTURGQJJIULABB-UHFFFAOYSA-N propan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCN MTURGQJJIULABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYQKIAZSZXKMNP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN1CCCCC1 LYQKIAZSZXKMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOGVHRPSKFIYKW-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=O)OCCC(CCCC)N Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(CCCC)N JOGVHRPSKFIYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFFIURCEWHWKKN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC(CCCCC(=O)OC(C)(C)C)N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC(CCCCC(=O)OC(C)(C)C)N KFFIURCEWHWKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LGIZWFQAVMIJJD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)(C)(C)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound Cl.Cl.C(C)(C)(C)NC(=O)OCCC(C)N LGIZWFQAVMIJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- POOUNSUBGPXLNN-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)(C)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound Cl.Cl.C(C)(C)NC(=O)OCCC(C)N POOUNSUBGPXLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MOURPGXECSQHPA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)(C)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound Cl.Cl.C(C)(C)NC(=O)OCCC(CC)N MOURPGXECSQHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNBZXFSDLXVEJK-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(C)(C1=CC=CC=C1)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(C)(C1=CC=CC=C1)N SNBZXFSDLXVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUQKVBQYJUTXPU-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CCC)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CCC)N DUQKVBQYJUTXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GPKJYDXZBFCHQQ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)NC(=O)OCCC(CC)N GPKJYDXZBFCHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N morpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1 QGJAVGUBPSOFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NANCKMUOLVOMJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 NANCKMUOLVOMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KMUNFRBJXIEULW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCO)CCO KMUNFRBJXIEULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWARHXCROCWEAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=C AWARHXCROCWEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCIUXHGLJWTEEI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-2-pyridin-2-ylethyl)-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)C1=CC=CC=N1 ZCIUXHGLJWTEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMPUVFLTJDVLOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-2-pyridin-4-ylethyl)-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)C1=CC=NC=C1 JMPUVFLTJDVLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGVUCWVHXVVPBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl-(2-hydroxy-2-pyridin-2-ylethyl)amino]ethyl n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(O)C1=CC=CC=N1 CGVUCWVHXVVPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLKWHLZBWKXHOW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl-(2-methylpyridin-4-yl)amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)C1=CC=NC(C)=C1 KLKWHLZBWKXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNNKKWGKNFASA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl-[2-(diethylamino)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCN(CC)CC)CCOC(=O)NCCCC FKNNKKWGKNFASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNWKEBYZDHIUIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-1-(3-chlorophenyl)ethyl]-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)C(CN)C1=CC=CC(Cl)=C1 WNWKEBYZDHIUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSENHQLGNRRWIP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-2-(3-methylphenyl)ethyl]-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)C1=CC=CC(C)=C1 MSENHQLGNRRWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPZIIQHHZPVFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-2-(4-chlorophenyl)ethyl]-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 IPZIIQHHZPVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVXMXFGCGACODQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-amino-2-(4-methylphenyl)ethyl]-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)C1=CC=C(C)C=C1 BVXMXFGCGACODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVMXEDZZSWLXPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)morpholine Chemical compound BrCCN1CCOCC1 CVMXEDZZSWLXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYEAZRHLVUDOAO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)OCCC(CC)N BYEAZRHLVUDOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUXFTKWJBDFKRZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=O)OCCC1N(CCCC1)N Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC1N(CCCC1)N RUXFTKWJBDFKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMXDQKGUSSYIDW-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=S)OCCC(CC)N Chemical compound C(CCC)NC(=S)OCCC(CC)N QMXDQKGUSSYIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYLWOSNKIADTGK-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCOC(=O)NCCCC)N Chemical compound CCCCCC(CCOC(=O)NCCCC)N SYLWOSNKIADTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKUSTXJSSOUOET-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound Cl.Cl.C(C)NC(=O)OCCC(CC)N BKUSTXJSSOUOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCKYQKAFBRVBOP-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CC)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound Cl.Cl.C(CC)NC(=O)OCCC(C)N QCKYQKAFBRVBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWNCGTNSKMCMEM-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CCCC)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CCCC)N UWNCGTNSKMCMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEMNGHPVNZLQGX-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC1N(CCCC1)N Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC1N(CCCC1)N VEMNGHPVNZLQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- MGBHVVGQPZDMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)NC(=O)OC(C)(C)C MGBHVVGQPZDMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LTVQOFUGXMVESU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CCO LTVQOFUGXMVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- MLQDYGXBCUGKAW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-4-hydroxy-3,4-diphenylbutyl) N-butylcarbamate Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(C(O)(C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1 MLQDYGXBCUGKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBZYCOYOVIVIBO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexylethanol Chemical compound CC(N)(O)C1CCCCC1 MBZYCOYOVIVIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHAGDIZPADJRSX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-2-phenylethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(Br)C1=CC=CC=C1 OHAGDIZPADJRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGPKLSIJFKJZJN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-bromoethoxy)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOCCBr)C(=O)C2=C1 GGPKLSIJFKJZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBKIFGNPYPHRJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOCCO)C(=O)C2=C1 JBKIFGNPYPHRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJCAZWRDLLTGMK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl-(2-methylpyridin-3-yl)amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)C1=CC=CN=C1C RJCAZWRDLLTGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVNPYLGDTIPGER-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl-(3-methylpyridin-2-yl)amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)C1=NC=CC=C1C DVNPYLGDTIPGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKKDCRXSSNMEQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-aminoacetyl)amino]ethyl-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCNC(=O)CN)CCOC(=O)NCCCC SKKDCRXSSNMEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAWHYPKZUJYGJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-acetamidoethyl-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCNC(C)=O)CCOC(=O)NCCCC QAWHYPKZUJYGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NPRYHWFMGPYJIY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxirane Chemical compound C1OC1C1CCCCC1 NPRYHWFMGPYJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNPWYEKOIZIESY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopentyl N-octadecylcarbamate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)NC(=O)OCCC(CC)N KNPWYEKOIZIESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBPYSJBJUAVGSF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound C(C)(C)NC(=O)OCCC(C)N OBPYSJBJUAVGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFLVJKZJIUVJKO-UHFFFAOYSA-N C(C)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound C(C)NC(=O)OCCC(CC)N RFLVJKZJIUVJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMOVVHYGQQBDGF-UHFFFAOYSA-N C(CC)NC(=O)OCCC(C)N Chemical compound C(CC)NC(=O)OCCC(C)N KMOVVHYGQQBDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDOZNJYEKZYEGA-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=O)OCCC(CCC)N Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(CCC)N NDOZNJYEKZYEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRRLHUHGRXAMQA-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound C1(CCCCC1)NC(=O)OCCC(CC)N FRRLHUHGRXAMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZVQYEWOKXOINS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CC)N(C)C Chemical compound Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCC(CC)N(C)C VZVQYEWOKXOINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHNZQEFUKBTTEJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C=1C=NC=CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C=1C=NC=CC1 VHNZQEFUKBTTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VGQBHDNFOHIVIR-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylbutyl] N-butylcarbamate Chemical compound C(CCC)NC(=O)OCCC(CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O)(C1=CC=CC=C1)N VGQBHDNFOHIVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEHOCLLHVUIARW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tert-butyl n-[2-[bis[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(O)=O.CCCCNC(=O)OCCN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCOC(=O)NCCCC NEHOCLLHVUIARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SANNKFASHWONFD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(CO)NC(=O)OC(C)(C)C SANNKFASHWONFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N propane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POTDIELOEHTPJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanylformate Chemical compound CC1=CC(C)=NC(SC(=O)OC(C)(C)C)=N1 POTDIELOEHTPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- YKNKBBMRKMLLJS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylaziridine Chemical class C1CN1C1=CC=CC=C1 YKNKBBMRKMLLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOFAOHBWJVWHFH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-phenylpropyl)-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]amino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)CC(N)CC1=CC=CC=C1 AOFAOHBWJVWHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWRSRGHUHPKKFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-n-[2-(butylcarbamoyloxy)ethyl]anilino]ethyl n-butylcarbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC(=O)OCCN(CCOC(=O)NCCCC)C1=CC=C(N)C=C1 YWRSRGHUHPKKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044174 4-phenylenediamine Drugs 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JESIHYIJKKUWIS-UHFFFAOYSA-N -1-(4-Methylphenyl)ethanol Natural products CC(O)C1=CC=C(C)C=C1 JESIHYIJKKUWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSFYDGZYJOYMY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(N)C1=CC=CC(Cl)=C1 LKSFYDGZYJOYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC1 CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDQYHPOSSHSAW-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN=C=O QWDQYHPOSSHSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMKRPGFBQGEBF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC(C2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLGUPCNLTKMZDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)oxirane Chemical compound CC1=CC=CC(C2OC2)=C1 HLGUPCNLTKMZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICVNPQMUUHPPOK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)oxirane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1OC1 ICVNPQMUUHPPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJVYOFPTRGCSP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-aminopropyl(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound NCCCN(CCO)CCO FKJVYOFPTRGCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZDWBQKZSSBNM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-n-(2-hydroxyethyl)anilino]ethanol;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.NC1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 ZWZDWBQKZSSBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- OMKHZUASSOJOKL-UHFFFAOYSA-N 2-anilinooctan-1-ol Chemical compound CCCCCCC(CO)NC1=CC=CC=C1 OMKHZUASSOJOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMHCDKXKXBKQK-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl(diethyl)azanium;bromide Chemical compound Br.CCN(CC)CCBr HLMHCDKXKXBKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001148 Al-Li alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FQWBGZVFWDDLDA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C)=NC(/[S+]=C(\[O-])/O)=N1 Chemical compound CC1=CC(C)=NC(/[S+]=C(\[O-])/O)=N1 FQWBGZVFWDDLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460385 Caenorhabditis elegans nhx-2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZYAZOZZNRUAP-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1(CCCCC1)NC(=O)OCCC(CC)N Chemical compound Cl.Cl.C1(CCCCC1)NC(=O)OCCC(CC)N KUZYAZOZZNRUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJCEFZWBUVCQC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C1=CC=NC=C1 NRJCEFZWBUVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGERCPWSJZZQIB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C1=NC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(CCC)NC(=O)OCCNC(CN)C1=NC=CC=C1 SGERCPWSJZZQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ARCJQKUWGAZPFX-KBPBESRZSA-N S-trans-stilbene oxide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](O2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ARCJQKUWGAZPFX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclohexane Chemical compound C=CC1CCCCC1 LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- WCYMWQIUHPXBKM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.CCN(CC)CC WCYMWQIUHPXBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- FXSZGKYGUFCBQY-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(O)=O FXSZGKYGUFCBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
di(l-4 szénatomoa)alkil-amino-(l-4szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport, valamely szénatomján keresztül kapcsolódópiridil vagy piperidilcsoport vagy N-(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-piperidilcsoport, vagy
A és Y együtt piperidilcsoportot jelent valamint savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatásúak.
A találmány tárgya eljárás helyettesített aminszármazékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű aminszármazékok - a képletben
R1 jelentése 1-6 vagy 16-20 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet 3—8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piridilcsoporttal, amely valamelyik szénatomján keresztül kapcsolódik, hidroxilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil-karbamoil. -oxi-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal, fenilcsoporttal, amely halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, oxocsoporttal vagy benzilcsoporttal vagy jelentése (1-4 szénatomos alkilén-oxi)-(1^4 szénatomosjalkiléncsoport, vagy 1-4 fcnilcncsoport,
Y jelentése aminocsoport, ftálimidocsoport, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport,fenilamino-csoport, fcnil-(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, morfolinocsoport, amino-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbamoil-aminocsoport, fenil-karbamoil-amino-csoport, di(1^4 szénatomos)alkil-amino-( 1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport, valamely szénatomján keresztül kapcsolódó piperidilcsoport vagy N-(l6 szénatomos alkoxi)-karbonil-piperidilcsoport, valamely szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport vagy
A és Y együtt piperidilcsoportot jelent -, valamint savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az aritmia általában idős korban jelentkezik és súlyos esetekben életveszély t jelenthet. Az utóbbi időben nagymértékben megnőtt a koronáriás szívmegbetegedések száma és ezért szükség van a halált okozó aritmia elleni készítményekre.
Aritmiaellcnes szerként számos gyógyászati készítményt fejlesztettek ki és próbáltak ki klinikailag (például a dizopiramidot). Mivel azonban a szív-aritmia bonyolult, olyan antiaritmiás szerekre van szükség, amelyek az aritmia viszonylag sok típusával szemben hatásosak és kevés mellékhatást okoznak, mivel a szokásos antiaritmiás szerek hatása a tünetektől függően különböző.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sói hatásos antiaritmiás szerek.
Az (I) általános képletben az 1-6 vagy 16-20 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, n-butil-, n-pentil-, η-hcxil-, n-hcxadccil-, η-hcptadecil-, n-oktadecil-, izopropil-, izobutil-, izopentil-, izohexil-, szek-butil-, terc-bpűl-ftcrc-pentil vagy ncopentil-csoport.
R1 jelentésében 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportpéldául ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohe10 xil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport.
R1 és Rz jelentésében az (1-4 szénatomos) alkil-csoportok előnyösek.
R3 jelentésében az 1^4 szénatomos alkilcsoport például metilé-, etilé-, η-propil-, n-butil-csoport.
R3 különösen előnyösen hidrogénatomot jelent
A jelentésében az 1-8 szénatomos alkiléncsoport szubsztituenst tartalmazhat.
A szubsztituensek a következők lehetnek:
hidroxilcsoport; (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-cso20 port, így például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-esoport; N,N-di[(1^4 szénatomos)alkil]-karbamőil-oxi-csoport, így például N,N-dimctil-karbamoil-oxicsoport;
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; fenilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; piridilcsoport.
A jelentésében előnyös a 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítve lehet fenilcsoporttal (a fenil30 csoport helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal), piridilcsoporttal, fcnil-(l4 szénatomos)alkil-csoporttal, 3-8 szénatomos ciktoalkil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal vagy N,N-di[(l-4 szénato35 mos)alkil]-karbamoil-oxi-csoporttal; a^CHJj-O-(CH2)2- képletű csoport; és a fcniléncsoport, különösen előnyös az etiléncsoport.
X1 jelentése oxigénatom vagy kénatom.
X1 előnyösen oxigénatom.
Y jelentésében az aminocsoport vagy a nitiogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport legfeljebb 350 molekulatőmegű, ilyen csoport az aminocsoport; di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, így például dimetil-amino-, dietil-amino-, di-(n-propil)-amino- vagy metil-etil-amino-csoport; fenil-(l-4 széna/omosjalkil-amino-csoport, így például bcnzil-amino-, 2-fenil-ctil-aminovagy 3-fcnil-propil-amino-csoport; (1-5 szénatomos) alkoxi-karbonil-ámino-csoport, így például metoxi-karbonil-amino- vagy tcrc-butoxi-karbonil-amino-csoport; benzoil-amino-csoport; N’-[(1-5 szénatomos) alkilj-karbamoil-amino-csoport, így például N’-metil-karbamoil-amino-csoport; N’-fenil-karbamoil-amino-csoport; di[(M szénatomos)alkil]-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport, így például dietil-amino-ctil-oxi-karbonil-amino-csoport; alfa-amino-(l-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, így például glicinamido- vagy alanin-amido-csoport; béta-amino60 -(2-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, így például béta-alanin-amido-csoport; y-amino-(3-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, így például γ-amino-butiril-amino-csoport; ftálimido-csoport; piperidil-csoport.
HU 201 907 Β
Az Y szubsztituens és az A szubsztituensben lévő szénatom között létrejövő gyűrű pipcridilgyűrű lehet.
Y jelentésében előnyös csoportok a következők: aminocsoport, di[l—4 szénatomosj-amino-csoport, fenil- amino-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)amino-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-esoport, (1-4 szénatotnos)alkil-karbonil-amino-csoport, bcnzamidocsoport, N’-[(l-5 szénatomos)alkiljkarbamoil-amino-csoport, N’-fenil-karbamoil-amino-csoport, di[(l—4 szénatomos) alkil]-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport, glicin-amido-csoport, ftálimido-csoport és morfolinocsoport.
Az φ általános képletű vegyületeket például a következő eljárások szerint állítjuk elő.
a) Izocianát- vagy izotiocianát-származékot a (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, A és Y jelentése a megadott - reagáltatunk.
Az izocianát származék például R’NCO általános képletű vegyület lehet, az izotiocianát-származék például R’NCS általános képletű vegyület.
A (II) általános képletű vegyületnek az izocianáltal izotiocianáltal végbemenő reakcióját oldószer nélkül vagy inért oldószerben (például éterben, toluolban, benzolban, kloroformban, diklór-metánban, dioxánban, tetrahidrofuránban) folytatjuk le -20 *C és 4-150 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció meggyorsítása céljából tercier amint, így például piridint, trietil-amint vagy dimetilamino-piridint adagolhatunk.
A reakcióban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például az a) rcakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk.
Az a) reakcióvázlaton bemutatott reakciókat oldószer nélkül vagy inért oldószerben (például éterben, toluolban, benzolban, kloroformban, diklór-metánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) folytathatjuk le 0 ’C és 4-150 ’C közötti hőmérsékleten.
b) A (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - a W4-A-Y általános képletű vegyülettel - a képletben A és Y jelentése a megadott és W4 jelentése halogénatom (például klór-, bróm vagy jódatom) vagy R7SO2-O- általános képletű csoport-ebben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport - (például mcziloxi vagy toziloxi-csoport) - reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben kívánt esetben savmegkötőszer alkalmazásával folytatjuk le 0 ’C és +180 ’C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószer például éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, aceton, dimetilszulfoxid, dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, metanol vagy etanol. Az oldószereket alkalmazhatjuk egyedül vagy vizes clegycik formájában vagy kétfázisú rendszerként. A savmegkötőszer például szervetlen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát, nátriumkarbonát, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát és kálium-hidroxid. A reakció meggyorsítása céljából fázisátvivő katalizátort, így például tctraclil-ammónium-jodidot vagy tctraetil-ammónium-kloridot alkalmazhatunk.
c) Adott esetben helyettesített aziridint a (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében A jelentése etilén-csoport, és Y jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, fenilamino-csoport vagy fcnil-(l~4 szénatomos) alkil-amino-csoport. A reakciót oldószer nélkül vagy inért oldószerben (például éterben, toluolban, benzolban, kloroformban, diklór-metánban, dioxánban, tetrahidrofuránban) folytatjuk le 0 ’C és +150 ’C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható aziridinck például az aziridin, az N-(l-4 szénatomos)-alkil-aziridinek, az N-fenil-aziridinek és az N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-aziridinck.
A (IX) általános képletű vegyületet például a c) vagy
d) reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. A képletekben R8 jelentése amino-védőcsoport. A (XI) általános képletű vegyületek előállítására és a (XI) általános képletű vegyületeknek a (XII) általános képletű vegyületekké való átalakítására szolgáló reakciót a (IX) és W‘-A-Y általános képletű vegyületek között lefolytatott reakció szerint folytatjuk le. A (XIp—>(IX) és a (XIV)-->(IX) reakciók eliminációs reakciók, ezekben az aminovédőcsoportot távolítjuk el.
A (XIII) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciót a (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakció szerint folytathatjuk le az ismertetett epoxiszármazékot alkalmazva, a (XIII)-->(XIV) reakciót pedig a (II)—>(I) reakció szerint folytathatjuk le.
d) A (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - ftálimiddcl reagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése fláiimidocsoport. A reakciót megfelelő kondenzálószer (például dietil-azo-dikarboxilát, trifenil-foszfin) jelenlétében oldószer nélkül vagy inért oldószerben (például tetrahidrofuránban, diklórmetánban, kloroformban, éterben) folytatjuk le -20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten.
e) A (IX) általános képletű vegyületet a (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a megadott - reagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport. A reakciót a (II) általános képletű vegyületeknek epoxi-származékból történő előállításához hasonló módon folytatjuk le.
1) A (IX) általános képletű vegyületet a (XXIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a megadott és R11 jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport - reagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében A jelentése (c) általános képletű csoport - a képletben R11 jelentése a megadott. A reakciót oldószer nélkül vagy inért oldószerben (például metanolban, etanolban, dioxánban, toluolban) benzolban) folytatjuk le 0 ’C és +150 ‘C közötti hőmérsékleten.
Az Y helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté acilezzük, amelyben Y jelentése acilezett aminocsoport, [például (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport], (1-5 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport; bcnzamidocsoport, N’-[(l-5 szénatomos)alkil]-karbamoil-amino-csoport; N’-fcnil-karbamoil-amino-csoport; di[(l—5 szénatomos)-alkil]-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport; a-amino-(l-5 szénatomos)-alkanoil-amino-csoport; a-amino-(2-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport; y-amino-(3-5 szénatomosjalkanoil-amino-csoport.
Az acilezési reakcióban alkalmazott acilezőszer lehet sav [például 1-4 szénatomos alkánsav; benzoesav; -amino-(l-4 szénatomos)alkánsav; P-amino-(2-4 szénatomos)-alkánsav; y-amino-(3-4 szénatomos)alkánsav;
HU 201 907 Β savhalogenid (például az előzőekben felsorolt savakból levezethető acil-halogenid); savanhidrid (például az előzőekben felsorolt savakból levezethető szimmetrikus anhidrid); di[(l—4 szénatomos)alkil]-dikarbonát; 1-4 szénatomos alkil-izocianát; fenil-izocianát; fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-izocianát; és fenil-klór-formát és NJSÍ-di[(l—4 szénatomos)alkil]-etanol-amin elegye. Az acilezési reakciót lefolytathatjuk oldószer nélkül vagy inért oldószerben (például toluolban, benzolban, diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, éterben) bázis nélkül vagy bázis (például piridin, kinolin, trietil-amin, dimetil-amino-piridin) jelenlétében -20 °C és +150 ’C közötti hőmérsékleten. A savat használó acilezési reakcióban ismert kondenzálószert [például l-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint, dictil-ciano-foszfátot, diciklohcxil-karbodiimidet, l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-mezo-p-toluolszulfonátot, 1 -etil-3-(3-dietil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot] is alkalmazhatunk.
Az Y helyen aminocsoportot tartalmazó (I) álialános képletű vegyületet formaldehiddel reagáltatjuk hangyasav jelenlétében és így olyan (I) álialános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése dimctil-amino-csoport. A reakciót oldószer nélkül, vagy megfelelő oldószerben (például vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban) folytatjuk le 0 ’C és +150 ’C közötti hőmérsékleten.
Az előző reakcióban, amennyiben R1, Avagy Y reakcióképes csoport, a szubsztituenst ismert módon védőcsoporttal védjük, majd a védőcsoportot a reakció befejeződése után eliávolítjuk. A reakcióképcs szubsztituens például aminocsoport vagy hidroxilcsoport.
Az amino-védőcsoport hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval vagy fém-hidriddel végzett redukcióval eltávolítható csoportot jelent. A hidrolízissel eltávolítható védőcsoport acilcsoport, vagy tritilcsoport, a viszonylag enyhe reakciókörülmények között előnyös, ha a védőcsoportként benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, trifluor-acetil- vagy tritilcsoportot alkalmazunk. A katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport benzilcsoport, difenil-mctil-csoport és benzil-oxi-karbonil-csoport. A fémhidriddel végzett redukcióval eltávolítható védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy bcnzil-oxi-karbonil-csoport. A hidrolízises reakciót vízben vagy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, piridinben, ecetsavban, acetonban vagy metilén-kloridban vagy ezek elegyében folytatjuk le. A reakció meggyorsítása céljából lefolytathatjuk a reakciót sav (például .hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy trifluor-ecetsav) vagy bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-acélát, trietil-amin) adagolásával. A reakciót általában 0 ‘C és +150 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A katalitikus redukciós reakciót vízben vagy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, etil-éterben, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, ecetsavban, dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy ezek elegyében folytatjuk le fém, így például platina, palládium, Raney-nikkcl vagy rádium vagy ezek elegyénck a jelenlétében adott esetben hordozóra (például szénre) felvitt állapotban. A reakcióhőmérséklet általában előnyösen mintegy -20 ’C és mintegy +100 ’C közötti és a reakció adott esetben megemelt vagy csökkentett nyomáson is lefolytatható. A fém-hidriddel lefolytatott redukciós eljárásban fémhidridként alumínium-lítfum-hidridet, lítium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy h'tium-ciano-bór-hidridet alkalmazhatunk. A reakciót általában víz vagy szerves oldószer (például éter, tetrahidrofurán, dioxán) jelenlétében folytatjuk le, a reakcióhőmérséklet általában előnyösen mintegy -20 ’C és mintegy +150 ’C közötti.
Az amino-védőcsoport lehet ftaloilcsoport (az aminocsoporttal ftálimido-csoportot alkot), ebben az esetben a védőcsoportot hidrazinnal (hidrazin-hidráttal) távolítjuk el oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy dioxánban mintegy -10 ’C és mintegy +100 ’C közötti hőmérsékleten.
A hidroxil-védőcsoport lehet benzilcsoport, tetrahidropiranilcsoport vagy tritilcsoport. A benzilcsoportot katalitikus redukcióval, a tctrahidropiranilcsoportot és a tritilcsoportot hidrolízissel távolíthatjuk el. A katalitikus redukciós reakciót és a hidrolízises reakciót az előzőekben az aminocsoport védőcsoportjainak eltávolítására ismertetett módon végezzük.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak aszimmetrikus szénatomot a molekulában és ebben az esetben izomerekként vagy ezek elegyeként lehetnek jelen. Az izomereknek és az izomer-elegyeknck előállítása is találmányunk tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag elfogadható sók, azaz szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, vagy salétromsavval, vagy szerves savakkal, így ecetsavval, tejsavval, borkősavval, benzoesavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sók. Előnyösek a szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások szerint, de kívánt esetben az (I) általános képletű vegyülethez savat adagolva is előállíthatjuk a sókat.
Az (Γ) általános képletű vegyületek és sóik kiváló antiaritmiás hatásúak és alkalmazhatók aritmia megelőzésére és kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik biztonságosan adagolhatók emlősöknek orálisan vagy nem-orálisan, por alakban vagy folyékony formában vagy megfelelő gyógyászati készítmény formájában. Az adagolási mennyiség függ a kezelt betegtől, a tünetektől, az adagolás módjától. Intravénás adagolás esetén megelőzés vagy gyógyítás céljából az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy adagban, általában mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk naponta 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor. Orális adagolás esetén az aritmia megelőzésére vagy gyógyítására az (1) általános képletű vegyületet vagy sóját egy adagban általában mintegy 0,5-100 mg/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk, mintegy 1-3-szor naponta.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, hígítóanyagokat, töltőanyagokat tartalmaznak és ezeket az orális vagy nem-orális adagolás céljára megfelelő készítményekké alakítjuk. A hordozóanyag, a töltőanyag és a
-4Ί
HU 201 907 Β hígítóanyag ismert segédanyagok a gyógyászati készítmények előállításánál. Az adagolási forma lehet injekció (intravénás injekció, ez magában foglalja a cseppínfúziőt is, szubkután injekció, intramuszkuláris injekció stb.), tabletta, kapszula, por, pirula, granulátum, folyékony készítmény, kúp stb.
A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak más komponenseket is, feltéve, hogy nem lépnek nemkívánatos kölcsönhatásba az (I) általános képletű vegyülettel vagy sójával.
A következő példák a találmányunkat szemléltetik anélkül, hogy azt bárminemű értelemben korlátoznák.
1. példa l-Amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (3) előállítása
1) N-(3-terc-butoxi-karbonil-amino-propil)-dictanol-amin (1) előállítása
N-(3-amino-propil)-dietanol-amint (4,725 g, 29,127 mmól) feloldunk klorofonnban (50 ml) majd a kapott oldathoz hozzáadjuk tercbutil-S-(4,6 dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátnak (7,00 g,29,127 mmól) kloroformban (50 ml) készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 19 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 300 g; eluálószer kloroform/metanol = = 5/1 -> 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (1) (6,716 g, 88,5%) kapjuk halványsárga olajos termékként.
Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél; CHCI3/ /MeOH(l/l): Rf=0,34
NMR(90MHz, CDClj) & 1,42(9H, s), 1,63(2H, kvintett), 2,60(6H,m), 3,19(4H,t), 3,87(211^), 5,30(lH, széles)
IRCfilmjcnr1: 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365,1280,1255,1170,1040,758
2) 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etíl)-amino-propán (2) előállítása n-Butil-izocianátot (1,487 g, 15,0 mmól) hozzáadunk az 1) szerint előállított, vegyülethez (1,312 g, 5,0 mmól). A kapott reakcióelegyet 90 *C hőmérsékleten melegítjük 6 órán át. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószer n-hexán/ctil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (2) (1,949 g, 84,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétcgkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/2)]: Rf=0,17
NMR(90 MHz, CDClj), & 0,90(6H,t), 1,45(911,s és $H,m), l,60(2H,m), 2,62(6H,m), 3,16(6H,m), 4,10(4H,t),’538,6,42,7,09 (mindegyik 1H, széles)
IRÍfilmjcm1: 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530,1255
3) l-Amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (3) előállítása
A(2) szerint előállított vegytúetet(l ,949 g,4,231 mmól) feloldjuk klorofonnban (30 ni ), majd a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk hidrogén-kloriddal lelíteu metanolt (6 ml) és az oldószert csökkenten nyomáson lcpároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat (19/1) elegyében, majd oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 70 g; eluálószer: metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat (19/1)] tisztítjuk és így a tiszta amint (1,523 g, 100%) színtelen olajként kapjuk.
A kapott szabad amint hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (3) (1,83 g) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkrómatográfia [szilikagél: MeOH/tömény NH4OII-oldat (19/1)]: Rf = 0,32
NMR(90MHz, CDClj) δ: 0,90(6H, t), l,42(8H,m), l,72(2H,m), 2,72(6H,m), 3,02(2H,m), 313(4H,t), 4,18(4H,t), 6,00(4H, széles)
IR(film)cnrl: 3290(széles), 2970, 2870, 1708, 1530,
1255,760
2. példa l-Amino-3-bisz(sztearil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (5) előállítása
1) l-terc-Butoxi-karbonil-amino-3-bisz(sztearil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (4) előállítása
Az 1-1) példában előállítón (1) vegyületet (1,321 g,
5,0 mmól) feloldjuk kloroformban (50 ml), majd a kapott oldathoz oktadecil-izocianátot (3,251 g, 11,0 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapón reakcióelegyet csökkenten nyomáson bepároljuk. A kapou nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 150 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (4) (3,292 g, 77,2%) kapjuk színtelen szilárd anyagként.
Vékonyrétegkrómatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf = 0,25
NMR(90 MHz, CDC13) δ: 0,88(6H,t), l,27(64H,s), l,43(9H,s), l,60(2H,m), 2,62(6H,s), 3,14(6H,s), 4,10(4H,t), 5,30; 6,40,7,10 (mindegyik 1H, széles)
IRtKBrjcm1:3325,2910,2845,1685,1540,1468,1276
2) l-Amino-3-bisz(sztearil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (5) előállítása
Az l)szerint előállított vegyületet(3,150g,3,691 mmól) feloldjuk klorofonnban (30 ml), majd a kapott oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (10 ml) adunk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény . ammónium-hidroxid-oldat/kloroform (40:1:0,1) elegyében és oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószer metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat/kloroform = 40/1/0,1) tisztítjuk és így a szabad amint (2,654 g, 95,4%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. A szabad amint hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (5) (2,910 g) kapjuk színtelen porként.
Vékonyrétegkrómatográfia [szilikagél: McOH/tömény NH»OH-oldat(19/l)]: Rf - 0,59
NMR(90MHz, CDClj + DMSO-dJ δ: 0,88(6H,t), l,27(64H,s), l,52(2H,m), 2,76(6H,m),
3,03(2Hjn), 3,13(4H,m), 4,14(4H,t), 7,00(2H,t), 8,51(2H, széles)
IR(KBr)cm-‘: 3350,2920,2850,1690,1540,1280,1265
HU 201 907 Β
3. példa l-Amino-3-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (7) előállítása
1) l-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-bisz(izopropil- 5
-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (6) előállítása
Izopropil-izocianátot (2,24 ml; 22,87 mmól) hozzáadunk az 1-1) példa szerint előállított vegyülethez (1) (1,50 g, 5,72 mmól) A reakcióelegyet 24 órán át nitrogcnlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott 10 reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél.· 80 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (6) (2,06 g, 83,2%) kapjuk színtelen olajos termékként. 15
Vckonyrétcgkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,18 ,
NMR(90 MHz, CDC13) δ: 1,13(12H, d), l,44(9H,s), l,60(2H,m), 2,67(6H,m), 3,22(2H,q), 3,80(2H,m),
4,12(4H,t),5,13,6,33,7,00(mindegyik 1H,széles) 20
IR(film)cm'1: 3325, 2970, 2935, 2875, 1699, 1530, 1365,1249,1172,1100
2) l-Amino-3-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (7) előállítása 25
Az 1) szerint előállított vegyületet (2,06 g, 4,76 mmól) feloldjuk 20 ml metanolban, majd a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk hidrogén-kloriddal telített metanolt (5 ml), és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolj uk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldj uk me- 30 tanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (30/1) elegyében, majd oszlopkromatográfiásan [szilikagél:
g, eluálószer: mctanol/vizes ammónium hidroxid-oldat (30/1)] tisztítjuk és így a szabad amint (1,47 g, 93,2%) kapjuk színtelen olajos termékként. 35
A kapott szabad amint hidrcgén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (7) (1,80 g) színtelen porként kapjuk.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tö- 40 mény NH4OH-oldat(19/l)J: RF: 0,38
NMR (90MHz, CDC13) δ: l,13(12H,d), l,63(2HJcvintett), 2,72(8H,m), 3,70(4H,m), 4,10(4H,t),
5,43 (2H, széles)
IR(film)cm-1:’3314(széles), 2980, 2940, 1698, 1535, 45 1465,1325,1250,1095
4. példa l-Amino-3-bisz(ctil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidro-klorid (10) előállítása 50
1) N-(3-Ftálimido-propil)-dictanol-amin (8) előállítása
N-(3-Amino-propil)-dictanol-amint (2433 g, 0,51 mól) és trietil-amint (20,9 ml, 0,15 mól) feloldunk 300 ml 55 metilén-kloridban, majd a kapott oldalhoz N-ctoxi-karbonil-ftálimidct (32,88 g, 0,15 mól) adunk és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk.
Az így kapott nyersterméket oszlopkro- matográfiásan 60 (szilikagél: 700 g; eluálószer: kloroform/metanol = 5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (8) (43,85 g, 100%) kapjuk halványsárga olajos termékként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHC1V /MeOH(30/l)]:Rf=0,50 65
NMR(90MHz, CDC13) δ; 1,86(2H, kvintett), 2,64(6H,m), 3,60(4H,m), 3,75(2H,t), 5,17(2H, széles), 7,75(4H,m)
IR(film)cm-*: 3650-3145, 2950, 2880, 2815, 1773, 1710,1610,1465,1440,1403,1380,1340, 1070, 1035,723
2) l-Ftálimido-3-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (9) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (8) (1,754 g, 6 mmól) és etil-izocianátot (1,279 g, 18 mmól) 24 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g, eluálószer n-hexán/etil-acetát = 1/4) tisztítjuk és így a kívánt terméket (9) (2,454 g, 94,1 %) kapjuk halványsárga olajos termékként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél; n-hexán/ /AcOEt(l/4)]: Rf = 0,21
NMR(90 MHz, CDC13) δ: l,13(6H,t), l,80(2H,m), 2,66(2H,t), 2,73(4H,t), 330(4H,q), 3,75(2H,m), 4,10(4H,t), 5,33(2H, széles), 7,80(4H,m)
IRffilmjcm*1: 3370, 2980, 2880, 2825, 1770, 1725,
1705,1535,1400,1250,1030,720
3) 1 - Amino-3-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-aminopropán-dihidroklorid (10) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületet (2,45 g, 5,65 mmól) feloldjuk metanolban (40 ml), majd az oldathoz hidrazin-hidrátot (1,1 ml, 22,59 mmól) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából kloroformot adunk, majd az anyaglúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g, eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 30/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (1,38 g) kapjuk. A szabad bázist jéghűtes közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (10) (1,70 g, 80,0%) kúpjuk színtelen viszkózus anyagként.
Szabad bázis
Vckonyrétcgkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (19/1)]: Rf=0,30
NMR(90 MHz, CDC13), δ: 1,12 (6H,t), 1,58(2H, kvintett), 2,13(2H, széles) 2,53-2,83(8H,m), 3,19(4H,q), 4,ll(4H,t), 5,28(2H, széles)
IR(film)cm_1: 3325(széles), 2975, 2940, 2875, 1702, 1540,1460,1260,1145,1086,1028
5. példa l-Amino-bisz(ciklohexil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (12) előállítása
1) l-Flálimido-3-bisz(ciklohexil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (11) előállítása
A4-1) példa szerint előállított vegyületet (8) (1,75 g, mmól) és ciklohexil-izocianátot (2,53 g, 18 mmól) 90-105 *C hőmérsékleten nitrogénlégkörbcn 8 órán át visszafolyatás közben fonalunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 80 g; cluá-611
HU 201 907 Β lószer: n-hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (11) (3,25 g, 100%) kapjuk színtelen szilárd anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/2)]: Rf = 0,35
NMR(90 MHz, CDC13) δ: 0,87-2,08(22H,m), 2,63(2H,t), 2,73 (4H,t), 3,45(2H,m), 3,74(2H,m), 3,98-4,23(4H,m), 5,22 (2H-széles), 7,78 (4H,m)
IR(film)cm-*: 3330, 2945, 1855, 1710, 1695, 1545,
1402,1513,1278,1251,1045,720
2) l-Amino-3-bisz(ciklohcxiI-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (12) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (3,25 g, 6 mmól) feloldjuk metanolban (40 ml), majd a kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (1,2 ml, 24 mmól) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk az oldhatatlan anyag eltávolítására. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 60 g; eluálószer mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (1,63 g, 65,8%) kapjuk. A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (12) (1,92 g) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/ /tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (19/1)]: Rf=0,43
NMR(90MHz, CDC13) & 0,87-2,22(24H,m), 2,532,80(8Hjn), 3,45(2H,m), 4,ll(2H,t), 5,10(2H, széles)
IR(film)cm~l: 3320, 2945, 2855, 1710, 1540, 1450, 1319,1278,1255,1235,1045,755
6. példa l-Amino-3-bisz(tcrc-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-propán-dihidroklorid (14) előállítása
1) 1 -Ftálimido-3-bisz(tcrc-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (13) előállítása
A4-1) példa szerint előállított vegyületet (8) (1,68 g,
5,75 mmól) és tcrc-butil-izocianátot 17 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 70 g; eluálószer: n-hcxán/ctil-acclát = 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (13) (2,19 g, 77,7%) kapjuk színtelen olajos termékként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]:Rf = 0,31
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,30(18H,s), 1,78(2H, kvintett), 2,63(2H,t), 2,70(4H,t), 3,74(2H,m),
4,06(4H,t), 5,17(2H, széles), 7,69-7,90(4H,m)
IR(film)cm*: 3370, 2970, 1770, 1610, 1536, 1460,
1400,1365,1335,1275,1215,1100,1070,720
2) l-Amino-3-bisz(lcrc-bulil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-propán-dihidroklorid (14) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (2,19 g,
4,46 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadunk hidrazin-hidrátot (0,87 ml, 24 mmól) és a reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forealjuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g; eluálószer. metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (1,29 g, 80,3%) kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (14) (1,55 g) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/ tömény ammónium-hidroxid-oldat (19/1)]: Rf= 0,46
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,30(18H, s), 1,50-1,73 (4H,m), 2,52-2,78(8H,m), 4,06(4H,t), 5,05(2H, széles)
IR(film)cm-': 3355, 2975, 1705, 1570, 1539, 1462, 1365,1280,1218,1101
7. példa l-Amino-3-bisz(n-butil-tiokarbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (16) előállítása
1) 1 -Ftálimido-3-bisz(n-butiI-tiokarbamoil-oxi-etil)-amino-propán (15) előállítása
A4-1) példa szerint előállított vegyületet (8) (1,462 g,
5,0 mmól) és n-bulil-izotiociantátot (3,0 ml, 273 mmól) lezárt csőben hevítünk 2 napon át 130 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószer. n-hexán/etilacetát = 2/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (15) (1,034 g, 39,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,34
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,93(6H,m), 1,11-1,96 (10H,m), 2,51-3,09(6H,m), 3,16-4,70(10H,m), 6,06(2H, széles), 7,65-7,93(4H,m)
IR(film): 3300, 2945, 2910, 2850, 1760, 1700, 1520,
1460,1390,1360,1330,1180,755,720
2) 1 -Amino-3-bisz(n-butil-tiokarbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (16) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (1,034 g,
1,98 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,383 ml, 7,91 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (180 mg, 23,2%) kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (16) (213 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat)]: Rf = 0,26
-713
HU 201 907 Β
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,94(6H,m), 1,11-1,81 (12H,m), 2,51-3,01 (8H,m), 3,14-3,67(4H,m), 4,44(4H,m)
IR(film)cm-': 3225,2925,2850,1510,1460,1410,1190
8. példa
N-(4-Amino-butiril)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-hidroklorid (21) előállítása
1) N-(tcrc-Butoxi-karbonil)-dietanol-amin (17) előállítása
Dietanol-amint (10,51 g, 0,1 mól) feloldunk kloroformban (200 ml), majd az oldathoz hozzáadunk tcrcbutil-S-(4,6-dimctil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot (24,03 g, 0,1 mól) és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 500 g; eluálószer: etil-acctál/aceton = 6/1 -» 5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (17) (17,85 g, 87,0%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: AcOEt/ /accton(5/l)]: Rf = 0,33
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,45(9H,s, CH3x3), 3,40(4H,t,CH2N x 2), 3,76(4H,m,CH2O x 2), 4,38(2H, széles s, OHx2)
IRÍfUmjcnr1: 3350(szélcs), 2975, 2925, 2870, 1670, 1480,1415,1369,1258, 1230,1163,1140,1050
2) N-(tcrc-Butoxi-karbonil)-NJs-bisz(n-butiI-karbamoil-oxi-etil)-amin (18) előállítása
Az 1) szerint előállított dióit (17) (8,21 g, 40 mmől) feloldjuk piridinben (40 ml), majd az oldathoz n-butil-izociantátot (11,27 ml, 100 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 90 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 180 g; eluálószer: hexán/etilacetát = 1,5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (18) (15,90 g, 98,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,40
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,91(6H,t,CH3 x 2), 1,14l,71(8H,m,CH2x 4), 1.44(9H,s,CH3 x 3), 3,17 (4H,q,CH2NHCO x 2), 3,44(4H, széles t, BOCNCH2x 2), 4,18(4H,t,CH2OCO x 2), 5,17 (2H, széles, NHCOx 2)
IRÍfilmjcm1: 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460,1411,1362,1245,1150
3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-clil)-amin (19) előállítása
A 2) szerint emlőállított vegyületet (18) (12,434 g,
30,831 mmól) feloldjuk metanolban (80 ml), és az oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (40 ml) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott hidroklorid-sóhoz 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk és így a szabad bázist állítjuk elő, amelyet kloroformmal extrahálunk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így a kívánt terméket (19) (szabad bázis) (9,334 g, 99,8%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CIICl/ /MeOH(10/l)]: Rf = 0,22
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,91(6H,t,CH3x 2), 1,14l,71(9H,m,CH2 X 4.NH) 2,86(4H,t,CH2N x 2), 3,15(4H,q,CH2NHCOx 2), 4,15(4H,t,CH2OCOx x 2), 4,88(2H, széles NHCOx 2)
IRÍKBrjcnr1: 3310, 3070, 2955, 2920, 2850, 2810, 1690, 1542,1463, 1280, 1221, 1155, 1055, 1039, 1015,790,785
4) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N-(4-ftálimido-butiril-)-amin (20) előállítása Oxalil-kloridot (4 ml) jéghűtés közben hozzáadunk
4-ftálimido-n-vajsavhoz (489 mg, 2,1 mmól) és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. A kapott re20 akcióelegyet lehűtjük és szárazra pároljuk, így a nyers savkloridot kapjuk. A kapott savkloridot feloldjuk metilén-kloridban (10 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a 3) szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) és trietil-amint (405 mg, 4,0 mmól) metilén25 -kloridban (20 ml) jéghűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 1 n sósav-oldatot adunk és az egész reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbo30 náttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 38 g; eluálószer: n-hcxán/etil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (20) (1,01 g, 97,1%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,27
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,94(6H,t,CH3 x 2), l,43(8H,m,CH2 x 4), 2,03(2H,kvintett,CHJ, 2,44 (2H,l,CH2CON), 3,17(4H,q,CH2NHCO x 2), 3,53 (4H,t,CH2NCO x 2), 3,76(2H,t,PhtNCH2), 4,13, 4,17 (mindegyik 2H,t,CH2OCOx 2), 5,28, 5,57, (mindegyik lH,széles,NHCO x2), 7,78(4H,m, aromás protonok)
ÍRjfilmjcnr1: 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710,
1635,1530,1463,1435,1395,1370,1250, 1140,
1110,1030,722
5) N-(4-Amino-butiril)-N,N-bisz(n-butil-karbamoiI-oxi-etil)-amin-hidroklorid (21) előállítása
A 4) szerint előállított vegyületet (20) (1,007 g, 1,942 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,377 ml, 7,767 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott rcakció55 elegyet lehűljük és csökkentett* nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. Á kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 35 g; eluálószer mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (618 mg, 81,9%) kapjuk színtelen szilárd anyagként A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (21) (676 mg) kapjuk színtelen viszkózus anyagként
-815
HU 201907 Β
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat(40/l)]: Rf = 0,21
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,87(6H,t,CH3x 2 , l,37(8Hjn,CH2x 4), 1,77 (2H, kvintett, CHj), 2,45(2H,t,CH2CON), 2,74(2114,07/^11), 3,13 (4H,q,OCONHC//2x2), 3,57(4H,t,CONCH2x2), 4,20(4H,t,CH2OCOx2), 5,37(lH,szélcs,NH), 6,07 (lH,széles,NH)
IRÍKBi-jcnr1: 3300, 2945, 2905, 2850, 1690, 1624, 1537,1442,1250,1222,1150,1110
9. példa l-Amino-5-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-pcníán-dihidroklorid (24) előállítást
1) 5-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-1 -p-toluolszulfonil-oxí-pentán (22) előállítása 5-(tcrc-Butoxi-kaibonil)-amino-l-pentánok (3/)48 g,
15,0 mmól) feloldunk trietil-aminban (40 ml) és a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk p-toluolszulfonil-kloridot (3,146 g, 16,5 mmól) és a kapott reakcióelegyet 19 ólán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 170 g; eluálószer n-hexán/etil-acetát = 2/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (22) (4,162 g, 77,6%) kapjuk színtelen szilárd anyagként
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf = 0,38
NMR(90MHz, CDClj) δ: l,24-l,80(6H,m,CH2x 3), l,41(9H,s,CH3 x 3), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 3,04 (2H,qC//2NHCO), 4,01(2H,t,CH2OTs), 4,18 (IH^zéles NH), 7,33,7,78(mindegyik 2H,d, aromás protonok)
IR(film)cm-*: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510,1390,1360,1270,1250,1190,1170,1097, 946,815
2) 5-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-1 -N,N-bisz(n-butil-karba-moil-oxi-etil)-amino-pentán (23) képletű vegyület előállítása Trietil-amint (0,209 ml, 1,5 mmól) hozzáadunk a 8-3) példa szerint előállított szabad bázishoz (19) 455 mg, 1,5 mmól) és az 1) szerint előállított vegyülethez (22) (536 mg, 1,35 mmól) és a kapott reakcióelegyet 5 órán át nitrogénlégköibcn 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtj ük és vizet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopláromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer n-hexán/etilecctát = 1/4) tisztítjuk, így a kívánt terméket (23) (660 mg, 90,0%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]:Rf=0,19
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,t,CH3 x 3), 1,15l,63(14H,m,CH2x 7), l,42(9H,s,CH3x 3), 2,51 (2H,t,CHíN),2,71(4H,t,CH2N x 2), 3,ll(6H,kvintett,C//2NHCOx3), 4,10(4H,t,CH2OCOx2), 4,62(1H, széles, NH), 5,06(2H, széles, NHx2)
IRÍfilnOcm-*: 3320, 2952, 2920, 2850, 1690, 1523, 1460,1250,1170,1142
3) 1 -Amino-5-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-pentán-dihidroklorid (24) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (23) (660 mg,
1,351 mmól) feloldjuk metanolban (5 ml) majd az oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (15 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1) elegyében és oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 35 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (449 mg, 85,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (24) (533 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = = 0,15
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,t,CH3 x 2), 1,42 (14H,m,CH2 x 7), 2,53(2H,t,C7/2NH2), 2,76 (611,m, CH2Nx3), 3,13)5H,q,C//2NHCOx2, 3,86-4,63(2H^zélesNH2),4,10(4H,t,CH2OCO x x2), 5,43(2H,széles NHCO x 2)
IR(fdm)cm-‘: 3310, 2949, 2915, 2850, 1700, 1535, 1460,1270,1260,1250,1140,1110,1055,1021
10. példa l-Amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (26) előállítása
1) 1 -Ftálimido-2-bisz(n-butil-kaibamoil-oxi-etil)-amino-etán (25) előállítja
Trietil-amint (0,139 ml, 1 mmól) hozzáadunk a 8-3) példa szerint előállított vegyület szabad bázisa (19) (303 mg, 1 mmól) és N-(2-bróm-etil)-ftálimidnek (254 mg, 1 mmól) az elegyéhez. A reakcióelegyet 14 órán át nitrogénlégkörben 100 *C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (25) (447 mg, 93,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,21
NMR(90MHz, CDClj) δ: 0,89(611,t,CH3 x 2), 1,41 (8H, m,CH2x4), 2,85(6Iíjn,CH2Nx 3), 3,12(4H, q,C7/2x2), 3,78(2H,tJ’htNCHj), 4,05(4H, t,CH2OCO x 2), 5,15(2H,szélesNH x 2), 7,77(4H, m^uomás protonok)
IR(film)cnr’: 3320, 2960, 2930, 2855, 1770, 1706,
1610,1527,1463,1395,1250,1018,720
2) l-Amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (26) előállítása
Az 1) szerinti előállított vegyületet (447 mg,
0,938 mmól) feloldjuk metanolban (20 ml) és a kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,182 ml, 3,752 mmól)
-9HU 201 907 Β adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben fonaljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz az oldhatatlan anyagok eltávolítására kloroformot adunk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 10 g; eluálószen metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (239 mg, 73,5%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (26) (294 mg) kapjuk színtelen szilárd anyagként
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf= 0,33
NMR(90MHz, CDCIJ δ: 0,90(611,t,CH3 x 2), 1,43 (8H,m,CH2x 4), 1,83(2H,széles s, NHJ, 2,502,93(8H,m,CH2N x 4), 3,16(4H,q,OCONHC//2 x
2), 4,10(4H,t,CH2OCO x 2), 5,20(2H,széles NH)
IROUmjcnr1: 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468,1270,1250,1140,1055,1022
11. példa (3’-Amino-2’-hidroxi-propil)-bisz(n-butÍl-karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (30) előállítása
1) N-(terc-Butoxi-karbonil)-allil-amin (27) előállítása
Allil-amint (2,855 g, 50 mmól) feloldunk kloroformban (100 ml) és az oldathoz terc-butil-S-(4,6-dimeti!-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot (12,017 g, 50 mmól) adunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 1 n sósav-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 240 g; eluálószen hexán/etil-acctát = 3/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (27) (6,720 g, 85,5%) kapjuk színtelen prizmákként, op.: 34—34,8 C.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(4/l)]: Rf = 0,22
NMR(90MHz, CDCI3) δ: l,45(9H,s,CH3x 3), 3,72(2H,m,CH2), 4,79(1H,széles NH),
5,15(2H,m =0¾). 5,65-6,07( lH,m,CH=)
IRÍKBrjcm1: 3320, 2960, 2900, 1670, 1510, 1360, 1245,1150,1040,1015,990,950,922,860
2) N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2,3-epoxi-propil)-amin (28) előállítása
Az 1) szerint előállított amint (27) (6,72 g,
42,75 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (200 ml), majd az oldathoz jéghűtés közben m-klór-pcrbcnzoesavat (9,59 g, 55,57 mmól) adunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldatot és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal éxlraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 210 g; eluálószen hexán/etil-acetát = 3/1 ->2/l) tisztítjuk és így a kívánt terméket (28) (5,91 g, 79,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: hexán/ /AcOEt(3/l)]: Rf = 0,24
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,45(9H,s,CH3x3), 2,58(lH,d,d,O-CH), 2,77(lH,t,O-CH), 3,003,67(3H,m,O-CH,CH2N), 4,80(IH,széles NH)
IR(film)cnrl: 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272,1251,1171
3) Ndq-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-(3’-terc-butoxi-karbonil-amino-2’-hidroxi)-propil-amin (29) előállítása
A 2) szerint előállított epoxivegyülctct (28) (866 mg,
5,0 mmól) feloldjuk toluolban (25 ml), majd az oldathoz NN-bisz-(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amint (1,517 g, 5,0 mmól) adunk és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűlés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószen hexán/etilén-acetáu 1/4) tisztítjuk és így a kívánt terméket (29) (2,18 g, 91,5%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/4)]: Rf = 0,27
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,t,CH3 X 2), 1,43 (9H,s,CH3x 3), l,13-l,66(8H,m,CH2x 4), 2,60 (2H,d,C//2N), 2,79(4H,t,N-C//2x 2), 3,15(6H,q, OCONHC//2x 3), 3,66(lH,m,C//-O//), -4,10 (4m,0C0CHz x 2), 5,20(2H, széles NH)
IR(film)cm_1. 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 16β0, 1450,1365,1255,1168
4) (3’-Amino-2’-hidroxi-propil)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (30) előállítása
A3) szerintelőállított vegyületct(29) (4,76 mg, 1 .Omrnól) feloldjuk metanolban (8 ml) majd az oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk mbtanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1) elegyében és oszlqpkromatográfiásan [szilikagél: 14 g; eluálószen metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (297 mg, 78,9%) színtelen olajként kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük 6s így a kívánt terméket (30) (310 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/ /tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)]:
Rf = 0,47
NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6H,t,CH3 x2), l,43(8H,m,CH2 x 4), 2,41-3,45(13Hjn.CH2N x 4), C//-OH, CH2NHCOx2), 4,10(4H, széles t, CH2OCOx 2), 6,05(2H, széles, NHCO x2), 6,43(3H, széles, NH2,OH)
IR(film)cm_1: 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259,1141,1055,102
-1019
HU 201907 Β
12. példa (3’-Amino-2’-dimetil-karbamoil-oxi-propil-)-NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (32) előállítása
1) NN-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-(3’-tcrc-butoxi-karbonil-amino-2’-dimetil-karbamoil-oxi)' -propil-amin (31) előállítása A11-3) példa szerint előállított vegyületet (29) (477 mg, 1,0 mmól) és trietil-amint (0,836 ml, 6,0 mmól) feloldunk metilén-kloridban (5 ml), majd az oldathoz jéghűtés közben etil-klór-karbonátot (470 mg, 3,0 mmól) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
A kapott nyers szénsav-észtert feloldjuk toluolban (2 ml), majd az oldathoz hozzáadunk 20%-os dimetilamin/toluol-oldatot és az így kapott reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapod nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 309; eluálószer. hexán/etil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (31) (302 mg, 55,1%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
Vékonyrétegkromatográíía [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/4)]:Rf = 0,40
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,91(6H,t,CH3 x 2), l,44(9H,s,CH3 x 3), 1.10-l,87(8H,m,CH2x4), 2^7-2^7(6HjnJí-€//2x3),2^8(6IisNCH3x 2), 3,13(6H,q,OCONHCH2x3), 4,07(4H,t,
OCOCH2 x 2), 4,81(lH,m,CH-OCON), 5,64(2H, széles NH)
IRÍfilmjcm*1: 3320, 2960, 2930, 2860, 1690, 1530, 1460,1400,1368,1250,1195,1168,1060
2) (3 ‘-Amino-2’ -dlmetil-karbamoil-oxi-propil)-NJí-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amin-dihidroklorid (32) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (31) (476 mg, ,0 mmól) feloldjuk metanolban (4 ml), majd jéghűtés közben hozzáadunk hidrogén-kloriddal telített metanolt (4 ml) és a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanoi/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (25/1) elegyében és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 13 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1000/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (108 mg, 44,0%) kapjuk színtelen olajos anyagként A kapott bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (32) (138 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
VékonyrétegkromatQgráfia [szilikagél: McOH/tömóny vizes ammónium-hidroxid-oldat (1000/1)]: Rf=0,23
NMR(90MHz, CDC13) & 0,90(6H,t,CH3x 2), 1.12-1,68 (10H,m,CH2 x 4, NHJ, 2,57-2,97(8H,m,CH2N x x 4), 2,90(6H,s,NCH3 x 2), 3,14(4H,q,C7/2NHCOx x 2), 4,08(4H,t,CH2OCO x 2), 4,82 (1H, kvintett, CH-OCON), 5,47(2H, széles NHCO x 2)
IRÍfdmjcm-1: 3320, 2960, 2928, 2862, 1700, 1533, 1462,1400,1250,1192,1143,1052,1022
13. példa
2-[N,N-Bisz(2’-n-butil-karbamoil-oxi-etiI)-amino]-etil-piperidin-dihidroklorid (36) előállítása
1) N-(-terc-Butoxi-karbonil)-2-(2’-hidroxi-etil)-piperidin (33) előállítása
2-(Piperidin-2-il)-etanolt (3,23 g, 25 mmól) feloldunk kloroformban (50 ml), majd az oldathoz hozzáadunk terc-butil-S-(4,6-dimetil-pirímidin-2-il)-tiokarbonátot (6,01 g, 25 mmól) és a reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és kloroformmal extraháljuk, majd hozzáadunk 1 n sósav-oldatot. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 200 g; oldószer hexán/etil-acetát = 2/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (33) (5,73 g, 99,9%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
Vékonyrélegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(2/l)]:Rf=0/24
NMR(90MHz, CDC13) 8: 1,45(9HaCH3 x3), l,58(6H,m,CH2x 3), l,92(2H,m,C//2CH2OH), 2,68(lH,m,CHNBOC), 3,52(2H,m,C//2OH), 3,95(lHjn,CHNBOC), 4,45(lH,m,CHNBOC)
IRÍfilnOcm-1: 3440, 2940, 2860, 1690, 1660, 1420, 1363,1275,1162,1140,1052
2) 1 -N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(2’-p-touluolszulfonil-oxi-etil)-piperidin (34) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (33) (2,993 g,
13,052 mmól) feloldjuk trietil-aminban (40 ml), majd jéghűtés közben hozzáadunk a kapott oldathoz p-toluolszulfonil-kloridot (2,737 g, 14,357 mmól) és a kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 2 n sósav-oldatot (250 ml) adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 150 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 7/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (34) (1,482 g, 29,6%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. A kapott tennék instabil, ezért azonnal tovább alakítjuk.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf = 0,43
NMR(90MHz, CDC13) & l,41(9H,s,CH3 x 2), 1,482,26(8H,m,CH2 x 4), 2,43(3H,sAr-CH3), 2,69 (lH,m,CHNBOC), 3,80-4,43(4H,m,CHNBOCx x 2, CH2OTs), 7,35-7,80(mindegyik 2H,d, aromás protonok).
3) l-N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-[2’-NJí'bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etil]-piperidin (35) előállítása
Trietil-amint (0,209 ml, 1,50 mmól) és a 8-3) példa
-1121
HU 201907 Β szerint előállított vegyületet (19) (455 mg, 1,50 mmól) hozzáadj uk a 2) szerint előállított vegyülethez (34) (575 mg,
1,50 mmól). A kapott reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után a reakcióclegyhez vizet adunk. A kapott reakcióelegyet kloroformmal 5 extraháljuk és a szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 27 g; eluálószer: hexán/etil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket 10 (35) (125 mg, 16,2%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,26
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,89(6H,t,CH3 x 2), 1,04- 15 2,37(25H,n,CH2 x 8, CH3x 3), 2,43-2,86(7H,m, C//2Nx3, CHNBOC), 3,80-4,57(6H,m, CH2OCO x 2, CHNBOC x 2), 5,36(2H, széles C0NHX2)
IR(fiIm)cm_1: 3315, 2920, 2850, 1690, 1530, 1480, 20 1441, 1361, 1270, 1252, 1175, 1122, 1095,1010,
762
4) 2-[-N,N-bisz(2’-n-butÍl-karbamoil-oxi-etil)-amino]-etil-pipcridin-dihidroklorid (36) előállítása 25 A 3) szerint előállított vegyületet (35) (123 mg,
0,239 mmól) feloldjuk metanolban (2 ml), majd jéghűtés közben hozzáadunk hidrogén-kloriddal telített metanolt (4 ml). A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett 30 nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxidoldat (50/1) elegyében és oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 5 g; eluálószer metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)1 tisztítjuk és így a szabad bá- 35 zist (79 mg, 79,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (36) (85 mg) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
Szabad bázis 40
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)]: Rf = 0,33
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,91(6H,t,CH3x 2), 1,12l, 242(16H,m,CH2 x 8), 2,50-3,50(llH,m, CH2Nx3, C7/2NHCO x 2.CHN), 3,93-4,60(6H, 45 m, CH2OCOx2, C//2NH), 6,70(2H, széles
C0NHX2)
IR(fUm)cm'’: 3300 (széles), 2930, 2853, 1685, 1535, 1480,1440,1260,1125
14. példa
4-NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-pipcridin-dihidroklorid (40) előállítása
1) l-N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin 55 (37) előállítása
4-Hidroxi-piperidint (4,046 g, 40 mmól) feloldunk kloroformban (100 ml), majd az oldathoz hozzáadunk terc-butil-S-(4,6-dimctil-pirimidin-2-il-tiokarbonátot (9,613 g, 40 mmól). A reakcióelegyet 24 órán át kever- 60 jük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 2 n sósav-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk.
A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 65
260 g; eluálószer hexán/etil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (37) (7,756 g, 96,3%) kapjuk színtelen prizmákként, op.: 56,5-57,5 ’C.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,39
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,44(9H,s,CH3 x 3), 1,241,98(411,m,CH2 x 2), 3,01(3H,m,OH,CH2N),
3,83(3H,m,C7/OH,CH2N) lR(KBr)cnr’: 3460, 2990, 2935, 2870, 1670, 1493, 1432,1370,1285,1270,1170,1140,1080,1039,
2) 1 -(N-terc-Butoxi-karbonil)-4-(p-toluolszulfonil-oxi)-piperidin (38) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (4,025 g,
20,0 mmól) feloldjuk trietil-aminban (60 ml), majd az oldathoz jéghűtés közben p-toluolszulfonil-kloridot (4,194 g, 22,0 mmól) adunk. A kapott reakcióelegyet 42 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 21 órán át 52-55 ’C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felelt szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 200 g, eluálószer n-hexán/etilacetát = 3/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (38) (3,041 g, 42,8%) kapjuk színtelen lemezkék formájában, op.: 95,0-96,0 ’C.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf = 0,46
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,43(9H,s,CH3x 3), 1,75 (4IIjn,CH2x 2), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 3,09-3,74 (4H,m,CH2N x 2), 4,68(1 H,m,CHOTs), 7,34-7,80 (mindegyik 2H,d,aromány protonok)
IRfKBrjcm1: 2970, 2925, 1690, 1425, 1362, 1240, 1190,1175,1138,1012,950,879,843,818,778
3) l-N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-NJ4-bisz(n-butilkarbamoil-oxi-etil)-amino-pipcridin (39) előállítása Trietil-amint (0,278 ml, 2,0 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) hozzáadjuk a 2) szerint előállított vegyülethez (38) (701 mg, 2,0 mmól). A reakcióelegyet 24 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (39) (208 mg, 21,4%) színtelen viszkózus anyagként kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOct( 1/2)]: Rf=0,40
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,92(6H,t,CH3 x 2), 1,09l,79(12H,m,CH2 x 6), l,45(9H,s,CH3 x 3), 2,382,85(7H,m,C7/2N x 2, CHjNBOC, C//N), 3,13 (4H,m,OCONHC7/2 x 2), 3,88-4,32(6H,m,
CH2OCOx 2, CHjNBOC), 5,09(2H, széles CONHX2) «(filmjcm-1. 3325, 2952, 2925, 2852, 1720, 1680, 1525,1424,1365,1243,1160,1120,1055,1025
4) 5-N,N-bisz(N-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-pipcridin-dihidroklorid (40) előállítása
A 3) szerint előállított vegyületet (39) (200 mg,
0,41 mmól) feloldjuk kloroformban (3 ml), majd az
-1223
HU 201907 Β oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (4 ml) adunk és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (25/1) elegyében és oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 10 g; cluálószer/metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (25/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (140 mg, 88,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogénkloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (40) (150 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (30/1)]: Rf=0,24
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(611,t,CH3x2), 1,10-1,90 (12H,m,CH2x 6), 2,31-3,33(13H,m,CH2Nx 4, C//2NHCOx 2.CHN), 4,03(4H,t,CH2OCO x2 ), 5,13(2H, széles CONHx 2)
ÍR(film)cm-1. 3310, 2955, 2925, 2855, 1077, 1535, 1468,1252,1143,1055,1020
15. példa
2-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-metil -piridin-dihidroklorid (41) előállítása
Trietil-amint (0,696 ml, 5,0 mmól), a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) és toluolt (5 ml) hozzáadunk 2-(klór-metil-piridin)-hidrokloridhoz (492 mg, 3,0 mmól) és a reakcióelegyet 18 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 30 g; eluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a szabad bázist (525 mg, 66,6%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (41) (623 mg) kapjuk színtelen poiként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: AcOEt):
Rf=0,22
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,t,CH3x 2), 1,42 (8H,m,CH2x 4), 2,85(4H,t,C//2N x 2), 3,13(4H, m,OCONHC7/2x2), 3,88(2H,s,CH2-Pi), 4,13 (4H,t,CH2OCO x 2), 4,95(2H, széles CONH x 2), 7,13(lH,m, piridin proton), 7,38-7,75(2H,m, piridin protonok), 8,50( lH,d,d, piridin protonok)
IRÍfilmjcnr1: 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590,
1535,1460,1452,1252,1140,1052,1024,760
16. példa
3-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-metil -piridin-dihidroklorid (42) előállítása
Trietil-amint (0,696 ml, 5,0 mmól), a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) és toluolt (5 ml) hozzáadunk 3-(klór-metil)-piridin-hidrokloridhoz (492 mg, 3,0 mmól) és a reakcióelegyet 21 órán át 100 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a szabad bázist (419 mg, 53,1%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (42) (496 mg) kapjuk színtelen porként
Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: AcOEt):
Rf= 0 28
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,t,CH3x 2), 1,42 (8H,m,CH2x 4), 2,77(4H,t,C//2N x 2), 3,15(4H, q,OCONHC7/2 x 2), 3,71(2H^,CHZ-Pi), 4,12(4H, t,CH2OCO x 2), 4,99(2H, széles CONH x 2), 7,24 (lH,m, piridin proton) 7,69(lH,m, piridin proton), 8,53(2H,m, piridin protonok)
IR(film)cnr*: 3315,2951,2925,2860,1700,1535,1252
17. példa
4-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-metil -piridin-dihidroklorid (43) előállítása
Trietil-amint (0,696 ml, 5,0 mmól), N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amint (607 mg, 2,0 mmól) és toluolt (5 ml) hozzáadunk 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridhoz (492 mg, 3,0 mmól), majd a reakcióelegyet 23 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a szabad bázist (195 mg, 24,6%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként.
A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (43) (230 mg) kapjuk színtelen porként
Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: AcOEt):
Rf = 0 18
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,t,CH3 x 2), 1,43(8H, m,CH2x 4), 2,78(4H,t,C//2Nx 2), 3,15(4H, q,OCONHC//2 x 2), 3,71(2H,s,CH2-Pi), 4,13(4H, t,CH2OCO x 2), 5,06(2H, széles CONH x 2), 7,28 (2H,d, piridin protonok), 8,52(2H,d, piridin protonok)
IR(film)cm-'. 3325, 2951, 2925, 2862, 1700, 1601, 1530,1468,1418,1249,1140
18. példa
NN-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-1,2-dimetil-etilén-diamin-dihidroklorid (46) előállítása
1) 3-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-2-Butanol (44) előállítása
Butilén-2,3-oxidnak (713 mg, 9,9 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (19) (1,00 g, 3,3 mmól) az elegyét 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/mctanol (10 : 1) elegyét alkalmazva és így a kívánt terméket (44) (430 mg, 34,7%) sárga olajos anyagként kapjuk.
IRÍNeaQcnr1:3300 (széles), 1700 (széles)
-1325
HU 201907 Β
NMR(90MHz, CDCI3) δ: 0,7-l,8(20H,m), 2,2-2,9 (6H,m), 3,15(4H,qJ = 6Hz), 3,3-3,8(lH,m), 3,84,4(4H,m), 5,05(2H,m)
2) N-[ [2-[N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)- 5 -amino]-l-metil}-propil}-ftálimid (45) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (0,35 ml, 2,30 mmól) hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállítod vegyületnek (44) (430 mg, 1,15 mmól), ftálimidnek (337 mg, 2,30 mmól) és trifenil-foszfínnak (600 mg, 2,30 mmól) tetrahidrofu- 10 ránban (10 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil- 15 -acetát (2; 1) arányú elegyét alkalmazva. így a ftálimido-vegyületet (45) (550 mg, 95,2%) sárga olajos anyagként kapjuk.
IRÍNeatjcm'1: 3325 (széles), 1770,1700 (széles NMR(90MHz, CDC13) & 0,7-l,8(20H,m), 2,3-4,4 20 (14H,m),4,73(lH,m),5,16(lH,m),7,6-8,0(4H,m)
3) NN-bísz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-1,2-dimctil-etilén-diamin-dihidroklorid (46) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (45) (550 mg, 25
1,09 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,08 ml, 1,64 mmól) metanolban (3 ml) készített oldalát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztitjuk szilikagél-oszlopon, eluálószerként me- 30 tanol/tömény vizes , ammónium-hidroxid-oldat (80: l)elegyct alkalmazva. így a szabad amint (248 mg, 65,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
IR(Neat)cnr': 3300 (széles), 1700 (széles)
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,8(20H,m), 2,0-3,0 35 (6H,m), 3,13(4H,qJ=6Hz), 3,S-4,3(4H,m), 5,10 (lH,m), 5,69(lH,m)
Akapott szabad amint (248 mg, 0,66 mmól) feloldjuk
3,5 m-os hidrogén-klorid/mctanol-oldatban, majd az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (46) 40 [298 mg, a (45) vegyületre vonatkoztatva 61,1%] kapjuk színtelen olajos anyagként.
19. példa 45
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-2-(4-klór-fenil)-etilén-diamin-dihidroklorid (49) előállítása
1) 2-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etÍl)-amino]-í-(4-klór-fcnil)-ctanol (47) előállítása 4-Klór-sztirol-oxid (1,41 g, 9,11 mmól) és a 8-3) 50 példa szerint előállított vegyület (2,40 g, 7,92 mmól) elegyét 1 éjszakán át 110 ‘C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluálószerként hcxán/ctilacetát (2:1) elegyét alkalmazva. így a kívánt termeket 55 (47) (3,04 g, 83,9%) sárga olajos anyagként kapjuk. IR^ícatjcm’1.3300 (széles), 1700 (széles)
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,45(lH,ddJ = 10,14Hz), 2,63,0(5H,m), 3,15(4H,qJ=6Hz), 4,0-4,3(4H,m), 4^8(lH,ddJ= 60 =3,10Hz), 5,08(2H,m), 7,32(4H,s-szerű)
2) N-{{[2-(N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-eül)-amino]-l -(4-klór-fcnil)] {-etil}-ftálimid (48) előállítása Dietil-azodikaiboxilátot (1,23 ml, 7,97 mmól) hozzá- 65 csepegtetünk a (47) vegyületnek (3,04 g, 6,64 mmól), ftálimidnek (1,17 g, 7,97 mmól) és trifenil-foszfínnak (2,09 g, 7,97 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben. A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (2:1) elegyét alkalmazva. így a ftálimido-vegyületet (48) (3,25 g, 83,4%) kapjuk sárga olajos anyagként IRÍNcatjcm-1: 3320 (széles), 1770,1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,8(8H ,m), 2,83 (4H,t,J=6Hz), 2,7-3,4(5H,m), 3,85(1H, ddJ=10,14Hz), 4,02(4H,tJ=6Hz), 4,90(2H,m), 5,44(lH,ddJ=5,10Hz), 728(2H,dJ=8Hz), 7,46 (2H,dJ=8Hz), 7,5-8,0(4H,m)
3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-klór-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (49) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (48) (3,25 g, 5,54 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,30 ml, 6,09 mmól) metanolban (10 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert lcdcsztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd a kiváló csapadekot szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagéloszlopon, eluálószerként etil-acetál/mctanol (15 : 1) elegyét alkalmazva. így a szabad amint (1,03 g, 40,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
IR(Neat)cnr’: 3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,3-3,0(6Hqn), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,98(1H, ddJ=4,10Hz), 4,l3(4H,U=6Hz), 5,12(2H,m), 7,33 (4H, s-szerű)
A kapott szabad amint (360 mg, 0,79 mmól) feloldjuk 3,5 m-os hidrogén-klorid/mctanol-oldatban és az oldószert ledesztilláljuk. így a kívánt terméket (49) (392 mg, 38,2% a (48) vegyületre vonatkoztatva) kapjuk színtelen olajos anyagként
20. példa
NJ4-bisz(n-Bulil-karbamoil-oxi-etil)-l-(3-klór-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (54) és N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-klór-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (55) előállítása
1) 2-[NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-2-(3-klór-fcnil)-etanol (50) és 2-[N,N-bÍsz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-1 -(3-klór-fenil)-ctanol (51) előállítása
3-klór-sztirol-oxid (1,32 g, 8,54 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyület (19) (2,25 g, 7,43 mmól) elegyét 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hcxán/clil-acctát (4:3) elegyét alkalmazva, így a kívánt terméket (50, 51) (2,59 g, 76,2%) elegyét kapjuk sárga olajos anyagként. Az elegyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel.
IRÍNealJcnr1:3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,8(8H,
m), 2,45(lH,dd4=10,14Hz), 2,7-3,0(5H,m), 3,15 (4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,U=6Hz), 4,58 ,dd,
-1427
HU 201 907 Β
J=3,10Hz), 5,08(2H,m), 7,26(3H,s-szerű), 7,38 (lH^-szerű)
2) N-{{2-[N’Jí’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)i' -amino]-2-(3-klór-fenil)}-etil}-ftálimid(52)ésN-{2-[N’J4’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etil) -ftálimid (53) előállítása
Dietil-azodikarboxilátot (1,05 g, 6,79 mmól) hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben az előzőek szerint előállított vegyület (50,51) (2,59 g, 5,66 mmól), ftálimid (1,00 g, 6,79 mmól) és trifenilfoszfin (1,78 g, 6,79 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 pácig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (2:1 —> 4: 3) alkalmazva és így a ftálimido-vegyületet (52) (250 mg, 75%), kapjuk az első frakcióból sárga olajos anyagként.
IR(Nea0cnr’: 3350 (széles), 1770,1710 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDCI3) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,4-3,3(8H/n), 3,6-4,6(7H,m), 4,98(2H, m), 7,0-7,4(4H,m), 7,5-7,4(4H,m)
A második frakcióból a ftálimido-vegyületet (53) (895 mg, 27,0%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IRÍNeatjcm1: 3325 (széles), 1770,1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-1,0(6H,m), 1,0-1,6 (8H,m), 2,80(4H,tJ = 6Hz), 2,8-3,3(5H,m), 3,83 (lH,ddJ = 11,14Hz), 3,98(4H,U = 6Hz), 4,86 (2Hjn), 5,41(lH,ddJ = 5,11Hz), 7,l(7,6(4H,m),
7,6-7,9(4H,m)
3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l-(3-klór-fenil)-etilén-diamin-dihidroklorid (54) előállítása A ftálimid-vegyülctnek (52) (250 mg, 0,43 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,03 ml, 0,52 mmól) metanolban (3 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetát/metanol (10:1) elegyét alkalmazva. így a szabad amin-vegyülctet (50 mg) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
IR(Neat)cm_1:3300 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) & 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,4-3,4(10H,m), 3,7-4,4(5H,m), 6,ll(2H,m), 7,0-7,4(4H,m)
A kapott szabad aminvegy Illetet (50 mg, 0,11 mmól) feloldjuk 3,5 mólos hidrogén-klorid/mctanol-oldalban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (54) [(53 mg, 235% az (52)] vegyületre vonatkoztatva) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
4) N5í-bisz-(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-klór-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (55) előállítása
A ftálimid-vegyülctnek (53) (895 mg, 1,53 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,09 ml, 1,84 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bcpároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként clilacetát/metanol (20:1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvegyületet (540 mg, 77,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
IR(Neat)cm_1:3300 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6IÍ,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,47(lH,ddJ=10, 14Hz), 2,73(1H, ddJ=4,14Hz), 2,83(4H,tJ=6Hz), 3,15(4H, qJ=6Hz), 3,97(lH,ddJ=4,10Hz), 4,14(4H,t,
J=6Hz), 5,03(2H,m), 7,27(3H, s-szerű), 7,39(1H, s-szerű)
A kapott szabad aminvegyületet (540 mg, 1,18 mmól) feloldjuk 3,5 M-os hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (55) [(620 mg, 76,7%) az (53) vegyületre vonatkoztatva] kapjuk halványsárga olajos anyagként.
21. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-benzil-ctilén-diamin-dihidroklorid (58) előállítása
1) l-Benzil-2-[N,N-bisz(n-butil-kaibamoil-oxÍ-etil)-amino]-etanol (56) előállítása
2,3-Epoxi-propil-bcnzolnak (1,93 g, 14,4 mmól) és a
8-3) példa szerint előállított vegyületnek (4,36 g,
14,4 mmól) az elegyét 1 éjszakán át 110 *C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként hexán/etil-acetát (2:1) elegyét alkalmazva.
így a kívánt termeket (56) (3,41 g, 54,2%) kapjuk barna olajos anyagként.
IR(Neat)cm-*: 3325 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,35(lH,ddJ=10,14Hz), 2,5-3,0(7H,m), 3,12 (4H, qJ=6Hz), 3,5^1,0(lH,m), 4,10(4H,tJ=6Hz), 4,90 (2H, m), 7,27(5H, s-szerű)
2) N-{ {-Benzil-2-[N’,N,-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]{-etil}-ftálimid (57) előállítása
Dictil-azodikarboxilátot (1,44 ml, 9,36 mmól) hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben az 1) szerint előállított vegyületnek (56) (3,41 g, 7,80 mmól), flálimidnck (1,38 g, 9,36 mmól) és trifcnil-foszfinnak (2,45 g, 9,36 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (70 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szoíikagéloszlopon kromatográfiásan kezeljük, eluálószcrként hexán/etil-acetát (2:1) elegyét alkalmazva, így a flálimidovcgyületct (57) (1,55 g, 35,1%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IR(Nca0cnr‘: 3350 (széles), 1770,1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H μη), 2,3-4,4( 17H,m), 5,03(2H,m), 6,9-7,4(5H,m),
7,4-8,0(4H,m)
3) NJí-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-benzil-etilán-diamin-dihidroklorid (58) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (57) (1,54 g, 2,72 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,16 ml, 3,26 mmól) metanolban (10 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél15
-1529
HU 201 907 Β oszlopon, eluálószerként metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1000:1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvegyületet (380 mg, 32,0%) színtelen olajos anyagként kapjuk.
ÍR(Neat)cnr*: 3300 (széles), 1700 (széles), 1600 5
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1l,7(8H,m), 2,2-3,0(9H,m), 3,15(4H,qJ=6Hz),
3,&-4,3(4H,m), 5,32(2H,m), 7,l-7,4(5H,m)
Akapott szabad aminvegyületet (230 mg, 0,53 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. 10 Az oldószert ledesztilláljuk, így a kívánt terméket (57) [355 mg, 25,6% az (56) vegyületre vonatkoztatva] kapjuk halványsárga olajos anyagként.
22. példa
N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-metil-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (61) előállítása
1) 2-[N,N-bisz)n-Butil-karbamoil-oxÍ-etil)-amino-]- 20 -l-(3-metil-fcnil)-etanol (59) előállítása
3-Metil-sztirol-oxid (1,89 g, 14,1 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyület (3,87 g, 113 mmól) elegyét 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatogrúfiásan 25 kezeljük szilikagéloszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (1:1) elegyét alkalmazva. így a kívánt vegyületet (59) (4,23 g, 75,8%) kapjuk narancssárga olajos anyagként.
IRÍNeatjcnr1: 3320 (szeles), 1700 (széles) 30
NMR(90MHz, CDC13) & 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,34(3H,s), 2,48(lH,ddJ=10,14Hz), 2,4-3,1 (5H,m), 3,14(4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,tJ=6Hz), 4,56(lH,ddJ=3,10Hz). 5,03(2H,m), 6,9-7,4 (4H,m) 35
2) N- {{ 2-[N* J4’-bisz(n-Butil-karbamoÍl-oxi-etil)-amino]-l-(3-mctil-fenil)] -ctilj-ftálimid (60) előállítása
Dietil-azodikarboxilátot (1,79 ml, 11,60 mmól) 40 szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított üvegyületnek (59) (4,23 g,
9,67 mmól), ftálimidnek (1,71 g, 11,60 mmól) és trifenil-foszfinnak (3,04 g, 11,60 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához és a reakcióele- 45 gyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (4 : 3) elegyét alkalmazva és így a ftálimidovegyületet (60) (4,62 g, 84,3%) sárga 50 olajos anyagként kapjuk.
IRÍNeatjcm-1: 3330 (széles), 1770,1710 (széles), 1605 NMR(90MHz, CDC13) & 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,32(3H,s), 2,82(4H,tJ=6Hz), 2,8-3,4(5H,m),
3,7-4,2(5Hm), 4,88(2H,m), 5,44(lH,dd, 55
J=5,llHz), 6,9-7,5(4H,m), 7,5-8,0(4Hjn)
3) N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-metil-fenil)-etilén-diamin-dihidroklorid (61) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (2,31 g, 60
4,08 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,20 ml, 4,90 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert lcdesztHáljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd a csapadekot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett 65 nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetát/metanol (15 : 1) elegyét alkalmazva, és így a szabad aminvegyületet (1,10 g, 61,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
IR(Neat)cnr’: 3320 (széles), 1700 (széles), 1605 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,6-1jcl(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,33(3H,s), 2,4-3,0(6H,m), 3,13(4H, qJ=6Hz), 3,94(lH,ddJ=4,10Hz), 4,13(4H,t,
J=6Hz), 5,12(2H,m), 6,9-7,4(4H,m)
Az előzőek szerint előállított szabad aminvegyületet (1,10 g, 2,52 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban, az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket [1,27 g, 61,1% a (60) vegyületre számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként.
23. példa
N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-metil-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (64) előállítása
1) 2-[N’J4’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-mctil-fcnil)-etanol (62) előállítása
4-Mcül-sztirol-oxidnak (1,84 g, 13,7 mmól) ésa 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (3,57 g, 11,8 mmól) az elegyét 4 órán át 120 ’C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként hexán/etil-acetát (1:1) elegyét alkalmazva és így a kívánt vegyületet (62) (3,70 g, 71,7%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR/Neatjcm-1: 3325 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H jn), 2,32(3H,s), 2,47(lH,dd J=10,17Hz), 2,77(1H, ddJ=3,10Hz), 2,7-3,0(4H,m), 3,14(4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,tJ=6Hz), 4.56(lH,ddj=3,17Hz), 5,03 (2H,m), 6,9-7,4(4Hjn)
2) N-{{2-[N’,N,-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-metil-fenil)] )-etil]-ftálimid (63) előállítása
Dietil-azodikarboxilátot (1,56 ml, 10,2 mmól) keverésközben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk a (62) vegyületnek (3,70 g, 8,46 mmól), ftálimidnek (1,49 g, 10,2 mmól) és trifenil-foszfinnak (2,66 g, 10,2 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (2:1) elegyét alkalmazva és így a ftálimidvegyiilctet (63) (4,17 g, 87,0%) kapjuk sárga, olajos anyagként IR/Neatjcm'1: 3325 (széles), 1770,1710 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,3O(3H,s), 2,82(4H,t4=6Hz), 2,7-3,3 (5H,m), 3,5-4,3(5H,m), 4,87(2H,m), 5,44(IH, ddJ=5,llHz), 7,14(211,dJ=9Hz), 7,39(2H,d, J=9Hz), 7,5-7,9(4H,m)
3) NJí-bisz(n-Butil-karbamoiI-oxi-etíl)-2-(4-mctil-fenil)-ctilén-diamin-dihidroklorid (64) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (63) (2,32 g,
4,09 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,24 ml, 4,91 mmól) metanolban (20 ml) készített oldalát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert lcdeszti Háljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk
-1631
HU 201907 Β és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetát/metanol (10:1) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyületet (1,22 g, 68,3%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
ÍRÍNeatjcnr’: 3330 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,32(3¾). 2,3-3,l(6H,m), 3,13(4H, qJ=6Hz), 3,95(lH,ddJ=4,10Hz), 3,8-4,4(4H,m), 5,32(2Hjn), 7,15(2H,dJ=9Hz), 7,24(2H, dJ=9Hz)
A kapott szabad aminvegyületet (1,22 g, 2,79 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket [ 1,42 g, 68,1 % a (63) vegyületre számítva] halványsárga olajos anyagként kapjuk.
24. példa
Metil-2-amino-3-[N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-eül)-amino]-propionát-dihidroklorid (68) előállítása
1) N-(terc-Butoxi-karbonil)-D,L-szerin-metil-észtcr (65) előállítása
Trietil-amint (1,78 ml, 12,5 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk DL-szcrin-metil-észtcr-hidrokloridnak (3,89 g, 12,5 mmól) metilén-kloridban (50 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk di(tcrc-bulil)-dikarbonátot (6,00 g, 13,8 mmól). A kapott reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hcxán/etil-acctát (2:1) elegyét alkalmazva. így a kívánt terméket (65) (2,80 g, 51,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IRÍNeaQcnr1: 3370 (széles), 1740 (széles), 1700 (széles)
NMR(90MHz, CDC13) & l,45(9H,s), 3,77(3H,s), 3,90 (2H,m), 4,35(lH,m), 5,50(lH, széles dJ=7Hz)
2) Metil-2-(tcrc-butoxi-karbonil-amino)-akrilát (66) előállítása
97%-os 4-toluolszulfonil-kloridot (1,29 g, 6/57 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk az 1) szerint előállított (65) vegyületnek (1,44 g, 6,57 mmól), trictil-aminnak (1,10 g, 7,88 mmól) és 4-dimetil-amino-piridinnek (400 mg, 3,29 mmól) metilén-kloridban (25 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexánt alkalmazva. így a telítetlen észtcrvegyülctel (66) (930 mg, 70,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IRÍNeatjcm'1:3400 (széles), 1700,1630 NMR(90MHz, CDC13) & l,50(9H,s), 3,83(311,s),
5,75(1 H,dJ=2Hz), 6,20( lH,s), 7,02(lH,m)
3) Mctil-2-(tcrc-butoxi-karbonil)-amino-3-[N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-propionát (67) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (66) (900 mg,
4,47 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (1,36 g, 4,47 mmól) metanolban (2 ml) készített oldatát 1 éjszakán át 100 ’C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (1 : 1) elegyét alkalmazva. így a (67) vegyületet (680 mg, 30,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként A telítetlen észtervegyületet (66) (260 mg, 28,9%) is kinyerjük.
IR(Ncat)cnr': 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (l7H,m), 2,77(4H,tJ=6Hz), 2,96(2H,dJ=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,6-3,8(4H,m), 3,9-4,4 (5H,m), 5,20(2Hun), 5,67(lHjn)
4)Metil-2-amino-3-[NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-propionát-dihidroklorid (68) előállítása
A 3) szerint előállított vegyületet (67) (680 mg, 1,35 mmól) feloldjuk 3,5 m hidiogén-klorid/metanol-oldatban (4 ml) és a kapott oldatot 7 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot jéggel hűtött 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lcdesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként metanol/etil-acetát (1:10) elegyét alkalmazva, és így a szabad aminvegyületet (190 mg, 35,0%) kapjuk sárga olajos anyagként
IRÍNcatjcm'1: 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-1,1(611,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,6-3,0(611,m), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,3-3,8 (lH,m), 3,73(3¾). 4,09(4H,t=6Hz), 5,14(2H,m)
Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (190 mg, 0,47 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (68) [215 mg, 33,4% a (67) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként.
25. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-acetamid -mono-hidroklorid (69) előállítása
A 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (760 mg,
2,50 mmól) és 2-klór-acelamidnak (234 mg, 2,50 mmól) az elegyét 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. A rcakciéjplcgyct lehűtjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledeszlilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etilacetát/metanol (10:1) elegyét alkalmazva, így a karbamoil-vegyülctct (636 mg, 70,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
IRtNcatjcnr1: 3400 (széles), 3300 (széles), 1700 (széles)
NMR(90MHz, CDC13) & 2,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,84(4H,tJ=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,23 (2¾). 4,15(4H,tJ=6Hz), 5,10(2H,m), 5,94 (lHjn), 737(1 H,m)
Az előzőek szerint kapott karbamoilvcgyülctct (600 mg, 1,66 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klo17
-1733
HU 201907 Β rid/metanol-oldatban. Az oldószert lcdcsztilláljuk és így a kívánt terméket (69) [585 mg, 58,9% a (19) vegyületre Számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként.
26. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoll-oxi-etil)-2-(4-fluor-fcnil) -etilén-diamin-dihidroklorid (72) előállítása
1) 2-[NJí-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]- 10
-l-(4-fluor-fcnil)-ctanol (70) előállítása
4-Fluor-sztirol-oxidnak (1,17 g, 8,47 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (2,53 g, 8,47 mmól) az elegyet 1 éjszakán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan 15 kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/ctilacetát (1 : 1) elegyét alkalmazva és így az alkoholvegyülctct (70) (3,37 g, 90,1%) kapjuk barna olajos anyagként
IR(Neat)cnr‘:3200 (széles), 1700 (széles), 1600 20
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,9(8H,
m), 2,44(lH,ddJ=10,15Hz), 2,6-3,0(5H,m), 3,15 (4H,qJ=6Hz), 3,7-4,3(4H,m), 4,58(lH,dd,
J=3,10Hz), 4,95(2H,m), 7,00(2H,tJ=9Hz), 7,34 (2H,ddJ=6,9Hz) 25
2) N-{ [2-[N,,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-fluor-fcnil)-)-etil}-ftálimÍd (71) előállítása
Dietil-azodikarboxilátot (1,41 ml, 9,16 mmól) szoba- 30 hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnek (70) (3,37 g, 7,63 mmól), ftálimidnek (1,35 g, 9,16 mmól) és trifenil-foszfinnak (2,40 g, 9,16 mmól) vízmentes tetrahidro-furánban (90 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 percig 35 keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/ctilacetát (2 :1) elegyet alkalmazva és így a ftálimido-vegyületct (71) (2,57 g, 59,0%) kapjuk sárga olajos anyag- 40 ként
IRÍNeatjcnr1: 3325 (széles), 1770,1710 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,82(4H,tJ=6Hz), 2,8-3,3(5H,m), 3,86 (lH,ddJ=ll,14Hz), 4,00(4H,tJ=6Hz), 4,86(2H, 45 m), 5,45(lH,dd,J=5,llHz), 7,00(2H,tJ=9Hz), 7,40(2H,ddJ=6,9Hz), 7,4-8,0(4H,m)
3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etÍl)-2-(4-fluor-fenÍl)-elilcn-diamin-dihidroklorid (72) előállítása 50
A 2) szerint előállított vegyületnek (71) (2,06 g,
3,61 mmól) és hidrazin-hidrátiak (0,21 ml, 4,33 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatát két órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot 55 adunk. A kiváló csapadekot kiszűrjük és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagót oszlopkromátográfiásan kezeljük szilikagél oszlopon, eluálószerként mctanol/ctll-acctát (1 : 10) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyületet 60 81,30 g, 81,7%) kapjuk sárga olajos anyagként. ^(NcaOcm-1:3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-1,1(6Ημη), 1,1-1,7 (8H,m), 2,47(1 H,ddJ=10,13Hz), 2,72(1 H,dd, J=13Hz), 2,82(4H,U=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 65
3,98(lH,ddJ=5,10Hz), 4,14(4H,tJ=6Hz), 5,03 (2H,m), 7,00(2H,t4=9Hz), 7,35(2H,dd J=6,9Hz)
Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (1,30 g, 2,95 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban és az oldószert ledesztilláljuk, így a kívánt terméket (72) [1,38 g, 74,4% a (71) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként.
27. példa
NJ4-blsz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-fcnil-etilén -diamin-dihidroklorid (73) előállítása
2-Anilino-ctanolnak (2,74 g, 20,0 mmól), trifcnil-foszfmnak (5,97 g, 22,8 mmól), trictil-aminnak (2,78 ml, 20,0 mmól) és széntetrakloridnak (1,93 ml, 20,0 mmól) acctonitrilben (16 ml) készített oldalát 23 órán át keverjük 6 ’C hőmérsékleten. A kiváló csapadekot kiszűrjük és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot pclrolctcrrcl mossuk, a ihosófolyadckot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a nyers fenil-aziridin-származékot kapjuk. A nyers terméknek és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (3,03 g, 20,0 mmól) az elegyét 1 órán át keverjük 110 ’C hőmérsékleten, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként hcxán/etil-acetát (2 : 1) elegyét alkalmazva és így a fcnil-amin-vcgyületet (900 mg, 10,6%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
IR(Neat)cm_1:3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) & 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H ,m), 2,4-2,9(6H,m), 2,9-3,3(6H,m), 4,10(4H,t, J=6Hz), 4,69(2H,m), 6,63(2H,dJ=9Hz), 6,65(1H, U=9Hz), 7,7(2H,U=9Hz)
Az előzőek szerint a kapott enil-amin-vegyülctct (900 mg, 2,13 mmól) feloldjuk 3 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (73) (1,04 g, 10,0% a 2-anilino-ctanolra számítva) kapjuk színtelen olajos anyagként
28. példa
N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-bcnzil-elilén-diamin (74) előállítása
N-Benzil-etanol-aminnak (3,02 g, 20,0 mmól), trifenil-foszfinnak (5,97 g, 22,8 mmól), trictil-aminnak (2,78 ml, 20,0 mmól) és széntetrakloridnak (1,93 ml, 20,0 mmól) acetonitrllbcn (16 ml) készített oldatát 14 órán át 6 ’C hőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterrel mossuk és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bcpároljuk, így a nyers benzil-aziridin-származékot (1,86 g) kapjuk. A kapott nyersterméknek (0,93 g) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (2,00 g, 6,59 mmól) az elegyét 1 órán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acotát/mctanol (4:1) elegyét alkalmazva és így a bcnzil-amin-vcgyülctcl (388 mg, 8,9%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IR/NcaOcnr1: 3300 (széles), 1700 (széles), NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,5-3,0(8H,m), 3,07(4H,qJ=6Hz), 3,82(2H,s), 4,06(4H,tJ=6Hz), 5,O4(2H,m), 7,l-7,5(5H,m),
-1835
HU 201907 Β
Az előzőek szerint kapott benzil-amin-vegyiiletet (388 mg, 8,89 mmól) feloldjuk hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (74) (409 mg, 8,0% az N-benzil-etanol-aminra számítva) kapjuk sárga olajos anyagként.
29. példa
N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (77) előállítása
1) 2-[NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-piridil)-etanol (75) előállítása
48%-os hidrogén-bromidot (56,7 g, 0,34 mól) keverés közben hozzácsepegtetünk 4-acetil-piridinnek (10,2 g, 84,0 mmól) és nátrium-bromátnak (4,20 g, 28,0 mmól) jégecetben (65 ml) készített oldatához. A reakcióclcgy hőmérsékletét 30 perc alatt 95 ’C-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 10 percig, lehűlés után a kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, kétszer etil-acetáttal (25 ml-es adagok) mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így a bróm-keton-vegyületet (14,5 g, 61,3%) kapjuk halványsárga kristályos anyagként.
Nátrium-bór-hidridnek (3,03 g, 80,1 mmól) vízben (50 ml) készített oldatát keverés közben -10 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előzőek szerint előállított vegyületnek (14,5 g, 51,6 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 30 percig. Az így kapott rcakcióelegy pH-értékét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal 4-re állítjuk be majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal mossuk és szántjuk és így a bróm-alkohol-vegyület hidrobromid sóját (23,1 g) kapjuk színtelen porként.
Az előzőek szerint kapott vegyületet (2,45 g) 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban (7 ml). A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (3,32 g, 11,0 mmól) és trietil-amint (0,76 ml, 5,50 mmól) hozzáadunk az így kapott oldathoz, és a reakcióelegyet 1 éjszakán át melegítés közben keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és az így kapott reakcióelegyet etil-acetát és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd szántjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, így a kívánt terméket (75) (537 mg, 23,1%) kapjuk sárga olajos anyagként
IR(Neat)cm'’: 3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDClj) & 0,7-1, l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,45(lH,ddJ=l 1,16Hz), 2,5-3,2(6H,m), 3,16 (4H,qJ=6Hz), 3,9^1,4(4H,m), 4,60(lH,dd,
J=3,llHz), 5,05(2H,m), 7,30(2H, széles d, J=5Hz), 8,55(2H, széles d J=5Hz)
2) N-{ {2-[N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-piridil)}—etil) -ftálimid (76) előállítása
Dietil-azodikarboxilátot (0,22 ml, 1,43 mmól) keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnek (75) (507 mg, 1,19 mmól), ftálimidnck (211 mg, 1,43 mmól) és trifenil-foszfinnak (375 mg, 1,43 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként kloroform/etil-acetát (2 : 1 —> 1:1 —> 1: 2) elegyét alkalmazva és így a ftálimido-vegyületet (76) (483 mg, 73,0%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IRfNeatjcnr1: 3320 (széles), 1770,1710 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDClj) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,82(4H,tJ=6Hz), 2,8-3,4(5H,m), 3,78(1H, ddJ=10,14Hz), 4,00(4H,tJ=6Hz), 4,85(2H,m), 5,46(1 H,ddJ=5,10Hz), 7,38(2H, széles dJ=5Hz),
7,5-8,0(4H,m), 8,58(2Hpn)
3) NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (77) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (76) (446 mg,
0,81 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,05 ml, 0,97 mmól) metanolban (4 ml) készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetát/metanol (10 : 1 ->5 : 1) elegyét alkalmazva, így a szabad aminvegyületet (205 mg, 60,1%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IRÍNeatjcnr*. 3320 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDClj) & 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,46(lH,ddJ=10,14Hz), 2,74(lH,dd,
J=4,14Hz), 2,84(4H,tJ=6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,98(lH,dd,J=4,10Hz), 4,10(4H,tJ=6Hz), 4,98 (2H,m), 7,30(2H,dJ=6Hz), 8,54(2H,ddJ=l,6Hz)
Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (205 mg, 0,47 mmól) 3 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatlal kezeljük és így a kívánt terméket (77) [256 mg, 59,6% a (76) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként.
30. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (80) előállítása
1) 2-[NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(3-piridil)-etanol (78) előállítása
48%-os hidrogén-bromid-oldatot (59,1 g, 0,35 mól) keverés közben hozzácsepegtetünk 3-acetil-piridinnek (10,6 g, 87,0 mmól) és nátrium-bromátnak (4,40 g, 29,0 mól) jégecetben (68 ml) készített oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt 95 ’C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. Lehűlés után a reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kétszer ctil-acetáttal (25 ml-es adagok) mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így a bróm-keton-vegyületet (15,0 g) kapjuk színtelen kristályokként
Nátrium-bór-hidridnek (2,92 g, 11(2 mmól) vízben (52 ml) készített oldatát 30 perc alatt keverés közben -10 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előzőek szerint kapott vegyületnek (14,0 g, 50,0 mmól) metanolban (52 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 5 percig keverjük a megadott hőmérsékleten. A kapott reakcióelegy pH-értékét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal
-1937
HU 201907 Β
4-re állítjuk be, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és jéggel hűtött 1,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elgyébe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és így a,bróm-alkohol-vegyületet (10,3 g) kapjuk sárga olajos anyagként
Az előzőek szerint kapott vegyületet (6,49 g) feloldjuk etanolban (27 ml), majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (15,8 g, 52,1 mmól) trietil-aminban (4,49 ml, 32,2 mmól) készített oldatát és a reakcióelegyet 1 éjszakán át melegítés közben keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott reakcióelegyet etil-acetát és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Szárítás után az oldószert lcdesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. így a kívánt terméket (78) (4,26 g, 31,2% a bróm-keton-vegyületre számítva) kapjuk sárga olajos anyagként.
IRÍNeatjcm-1:3310 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,53(lH,ddJ=10,14Hz), 2,7-3,0(5H,m), 3,16 (4H,qJ=Hz), 4,16(4H,tJ=6Hz), 4,66(lH,dd,
J=4,10Hz), 5,12(2H,m), 7,27(lH,ddJ=5,8Hz), 7,75(lH,dtJ=8,l,5Hz), 8,50(lH,m), 8,58( lHjn)
2) N-{{2-N’J4’-bisz[(n-ButiI-karbamoil-oxi-etll)-amino]-l-(3-piridil)]-}etil}-ftálimid (79) előállítása
Dietil-azodikarboxilátot (1,57 ml, 10,2 mmól) hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben az 1) szerint előállított vegyületnek (78) (3,60 g, 8,48 mmól), ftálimidnek (l,50g, 10,2 mmól) és trifenil-foszfinnak (2,67 g, 10,2 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként kloroform/ctil-acetát (1:2) elegyét alkalmazva, így a ftálimido-vegyülctet (79) (3,34 g, 71,1%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IR(Neat)cnr‘:3320 (széles), 1770,1710 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,84(4H,tJ=6Hz), 2,7-3,4(5H,m), 3,81(1H, ddJ=ll,14Hz), 4,02(4H,tJ=6Hz), 4,97(2H,m), 5,52(lH,dd4=6,UHz), 7,l-7,4(lH,m), 7,5-8,1 (5Hjn), 8,53(lH,m), 8,76( lH,m)
3) N,N-bisz(n-butil-karbarnoil-oxi-etil)-2-(3-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (80) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (79) (3,24 g, 5,85 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,34 ml, 7,02 mmól) metanolban (29 ml) készített oldalát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz kloroformot rdunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként etil-acetát/metanol (1:1) elegyet alkalmazva. így a szabad aminvcgyülclct (991 mg, 40,0%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IRÍNeatjcnr1: 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H,
m), 2,53(lH,ddJ=f,13Hz), 2,74(lH,dd,
J=5,13Hz), 2,83(4H,t J= 6Hz), 3,15(4H,qJ=6Hz),
4,02(lH,ddJ=5,9Hz), 4,l3(4H,U=6Hz), 5,05 (2Hjn), 7,24(lH,ddJ=5,8Hz), 7,74(lH,dt,
J=8;l,5Hz), 8,48( lH,ddJ=2,5Hz), 8,58(lH,d, J=2Hz)
Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (951 mg, 2,25 mmól) 8 m hidrogénklorid/metanol-oldattal kezeljük és így a kívánt vegyületet (80) [1,09 g, 34,9% a (79) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként.
31. példa
NN-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)2-(2· piridil) -etilén-diamín-trihidroklorid (83) előállítása
l)2-[NJ'í-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(2-piridil)-etanol (81) előállítása
48%-os hidrogén-bromid-oldatot (57,4 g, 0,34 mól) keverés közben hozzácsepegtetünk 2-acetil-piridinnck (10,3 g, 84,0 mmól) és nátrium-bromátnak (4,28 g,
28,4 mmól) jégccetbcn (66 ml) készített oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt 95 *C-ra emeljük és a reakcióelegyet melegítés közben 30 percig keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kapott kristályokat (első generáció) szűréssel összegyűjtjük. A szűrlethez etil-acetátot (50 ml) adunk és a kapott kristályokat egyesítjük az első generációból származó kristályokkal, a kapott kristályokat kétszer etil-acetáttal (25 ml-es adagok) mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, ígyabróm-keton-vegyületct(16,5 g, 69,1%) kapjuk sárga kristályokként.
Nátrium-bór-hidridnck (3,13 g, 82,7 mmól) vízben (56 ml) készített oldatát 30 perc alatt keverés közben -10 *C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előzőek szerint előállított vegyületnek (15,0 g, 53,4 mmól) metanolban (150 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegy pH-értékét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal 4-re állítjuk be, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és jéggel hűtött 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és így a bróm-alkohol-vegyülctet (10,1 g) kapjuk sárga olajos anyagként
Az előzőek szerint kapott vegyületet (10,1 g) feloldjuk etanolban (50 ml), majd az oldathoz hozzáadjuk a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (15,2 g, 50,0 mmól) és trietil-amint (6,97 ml, 50,0 mmól) és a reakcióelegyet 1 éjszakán át melegítés közben keverjük. Az oldószert lcdesztilláljuk és a reakcióelegyet etil-acelát és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (1:2) elegyét alkalmazva és így a kívánt terméket (81) (7,96 g, 37,5% a bróm-keton-vegyületre számítva) kapjuk sárga olajos anyagként. IRjNcatjcm1:3320 (széles), 1700 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDCI3) & 0,7-l,l(6Hjn), 1,1-1,7(8H un), 2,60(lH4dJ=10,12Hz), 2,7-3,2(511,m), 3,14 (4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,U=6Hz), 4,75(lH,dd, J=4,10Hz), 5,20(2Hjn), 7,16(lH,ddJ=l,5,5,
8Hz), 7,54(1H, széles dJ=8Hz), 7,70(lH,dt, J=l,5,8Hz), 8,50(lH,ddJ=l,5,5Hz)
-2039
HU 201907 Β
2) N-{ {2-[N* Jí’-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(2-piridil)]}-etil}-ftálimid (82) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (2,99 ml, 19,4 mmól) keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnek (81) (6,86 g, 16,2 mmól), ftálimidnek (2,85 g, 19,4 mmól) és trifenilfoszfinnak (5,08 g, 19,4 mmól) vízmentes tetrahidro-furánban (200 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként hexán/etíl-acetát (1:1) elegyét alkalmazva és így a ftálimid-vegyületet (82) (3,95 g, 44,2%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IRfNeatJcnr1:3320 (széles), 1770,1710 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDClj) & 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,87(4H,tJ=6Hz), 3,07(4H,qJ=6Hz), 3,43 (lll.ddj =6,14Hz), 3,80(lH,ddj=ll,14Hz), 4,04 (4H,tJ=6Hz), 5,04(2H,m), 5,69(lH,dd,
J=6,llHz), 7,18(lH,ddJ=5,8Hz), 7,42(1H, széles b j=8Hz), 7,5-8,0(5H,m), 8,55(lH,dd j=l,5;5Hz)
3) NJí-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-eűl)-2-(2-piridil)-etilén-diamin-trihidroklorid (83) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületnek (82) (1,43 g,
2,58 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,15 ml, 3,10 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként metanolt alkalmazva. így a szabad aminvegyületet (746 mg, 68,2%) kapjuk sárga olajos anyagként. lR(Neat)cm·1:3320 (széles), 1700 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDClj) δ: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8Hm), 2,56(lH,ddJ=10,13Hz), 2,84(4H,t, J=6Hz), 2,91(lH,ddj=4,13Hz), 3,15(4H,q, J=6Hz), 4,13(4H,t4=6Ez), 3,9-4,l(lH,m), 5,27 (2H,m), 7,17(lH,dddJ-(l,5,5,8Hz), 7,40(lH,dd, J=l,5,8Hz), 7,67(1 H,dU= 13,8Hz), 8,54(lH,dd, J=133Hz)
Az előzőek szerint kapott szabad aminvegyületet (716 mg, 1,69 mmól) 3 m hidrogén-klorid/metanol-oldattal kezeljük és így a kívánt terméket (83) [925 mg, 67,2% a (82) vegyületre számítva] kapjuk barna olajos anyagként.
32. példa
N-[2-N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctil]-morfolin-dihidroklorid (85) előállítása
1) N-(2-Brőm-etil)-morfolin (84) előállítása N-(2-Hidroxt-etil)-morfolint (1,312 g, 10 mmól) és széntetrabromidot (4,974 g, 15 mmól) feloldunk metilén-kloridban (40 ml), majd a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk trifenil-fcszíint (3,147 g, 12 mmól) és a reakcióelegyet 15 órán ár szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz n-hexánt adunk és a reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromalográfiásan tisztítjuk [szilikagél 70 g; eluálószer; n-hexán/etil-acetát = 1: 3) és így a kívánt terméket (84) (1,122 g, 57,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,35
NMR(90MHz, CDClj) δ: 2,50(6H,m), 2,78(2H,t), 3,42 (2H,t),3,71(4H,m)
IRÍfilmjcm-1. 2955, 2848, 2798, 2750, 1450, 1300, 1262,1145,11Í5
2)N-[2-N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etil]-morfolin-dihidroklorid (85) előállítása Az 1) szerint előállított Vegyületnek (84) (388 mg, mmól), trietil-aminnak (278 pl, 2 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (19) (607 mg, 2 mmól) az elegyét 20 percig 100 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 30 g; eluálószer kloroform/metanol = 10/1) és így a szabad amint (456 mg, 54,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A kapott szabad amint (302 mg) hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (85) (365 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCL3/ /MeOH(10/l)]: Rf = 0,30
NMR(90MHz, CDClj) δ; 0,91(611,m), l,42(8H,m), 2,31-2,96(12H,m), 3,17(4H,q), 3,67(4H,m), 4,11 f4H ti 4 97C2H széled
IR(film)cmY3320, *2957, 2930, 2855, 2800, 1700, 1535,1465,1250,1140,1118
33. példa
N-[2-N,N-bisz(2’-n-Butil-karbamoil-oxi-butil)-amino-etil]-morfot in-dihidroklorid (87) előállítása
1) N-[2-bisz(2’-Hidroxi-butil)-amino-etil]-morfolin (86) előállítása
4-(2-Amino-etil)-morfolinnak (1,302 g, 10 mmól) és
1,2-epoxi-butánnak (2,163 g, 30 mmól) az elegyét 24 órán át lezárt csőben 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 90 g; eluálószer: kloroform/metanol = 10 : 1) és így a kívánt terméket (86) (2,69 g, 98,0%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCI3/ /MeOH(10/l)]; Rf = 0,20
NMR(90MHz, CDClj) δ: 0,94(6H,t), 1,4 l(4H,m), 2,142,84(12H,m), 3,4ő(2H,m), 3,71(4H,m), 4,31(2H, széles)
IR(film)cm_1: 3360, 2950, 1905, 2840, 1790, 1450, 1350,1300,1110,1064,920
2) N-[2-NJ4-bisz(2’-n-Butil-karbamoil-oxi-butil)-amino-etilj-morfolin-dihidroklorid (87) előállítása n-Butil-izocianátot (967 pl, 8 mmól) hozzáadunk az
1) szerint előállított vegyülethez (549 mg, 2 mmól) és a reakcióelegyet 24 órán át 94 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 30 g; eluálószer: etil-acetát)
-2141
HU 201 907 Β és így a szabad amint (449 mg, 41,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként
A kapott szabad amint (217 mg) hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (87) (241 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCIV /MeOH(10/l)]: Rf = 0,25
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,92(12H,m), l,45(2H,m), . 2,3 l-2,85(12Hjn), 3,20(4H,q), 3,73(4H,m), 4,635,17(4H,m)
IRÍfílmjcm-1 : 3320, 2960, 2925, 2800, 1700, 1530, 1460,1250,1140,1120,1010
34. példa
N’-(2-Amino-acctil)-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-etilén-diamin-dihidroklorid (89) előállítása
1) N’-2-tcrc-Butoxi-karboniI-amino-acetil-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-etilén-diamin (88) előállítása
13-Diciklohcxil-karbodiimidnck (432 mg, 2,09 mmól) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát hozzáadjuk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (660 mg, 1,90 mmól) és N-(terc-butoxi-karbonil)-glicinnek (334 mg, 1,90 mmól) diklór-metánban (3 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként metanol/etil-acetát (1 : 40) elegyét alkalmazva és így a kívánt vegyületet (88) (968 mg, kvantitatív kitermelés) kapjuk halványsárga olajos anyagként
IR(Neat)cnr’: 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,73-l,07(6H,m), 1,70l,76(17H,m), 2,25-2,84(6H,m), 2,94-3,4 l(6Hjn), 3,79(2H,dJ=6Hz), 4,07(4H,tJ=6Hz), 5,04-5,56 (3Hjn), 7,00(lH,m)
2) N’-(2-Amino-acctil)-N N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-etilén-diamin-dihidroklorid (89) előállítása m hidrogén-klorid/metanol-oldatot (2 ml) hozzáadunk az 1) szerint előállított vegyületnek (88) (938 mg, 1,86 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 éjszakán át. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Áz extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan kezeljük eluálószerként tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat/metanol (1:80) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyületet (407 mg, 54,2%) kapjuk halványsárga anyagként.
IR(Neat)cm_1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1660 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,65-l,07(6H,m), 1,07l,77(8H,m), 2,68(2H,U --6Hz), 2,74(4H,tJ=6Hz), 2,83-3,65(8Ημη), 4,08(-H,tJ=6Hz), 5,30(2H,m), 7,50(lH,m)
Az előzőek szerint előállított szabad aminvegyületet (407 mg, 1,01 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldalban és az oldószert ledesztilláljuk. így 22 a kívánt terméket (89) [424 mg, 47,8% a (88) vegyületre számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként
35. példa l-Amino-4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-bután-dihidroklorid (91) előállítása
1) l-(Ftaloil-amino)-4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-bután (90) előállítása N-(4-Bróm-butil)-ftálimidet (846 mg, 3 mmól) és trietil-amint (0,42 ml, 3 mmól) hozzáadunk toluolhoz (5 ml). A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (910 mg, 3 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reákcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1 : 2) és így a kívánt terméket (90) (1,167 g, 77,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/2)]: Rf = 0,26
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,91(6H,m), 1,10-1,97(12H, m), 2,58(2H,t), 2,73(4H,t), 3,18(4H,q), 3,72(2H,t), 4,13(4H,t), 5,27(2H, széles), 7,73-8,10(4Hjn)
IR(rilm)cm-’: 3310, 2920, 2850, 1764, 1692, 1538, 1400,1360,1260,1040,722,712
2) 1 -Amino-4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-bután-dihidroklorid (91) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (1,15 g, 2379 mmól) feloldjuk metanolban (40 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,44 ml, 9,116 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat: 40/1) és így a szabad bázist (696 mg, 81,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A kapott szabad bázist (696 mg) jéghűtés közben, hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (91) (831 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (30/1)]: Rf=036
NMR(90MHz, CDC13) & 0,93(611,m), 1,13-1,73(12H, m), 2,40-2,93(8Hjn), 3,20(4H,q), 4,16(4H,t), 5,51(2H, széles)
IR(film)cm*1:’33OO, 2930,2850,1700,1532,1468,1255
36. példa l-Amino-6-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-hcxán-dihidroklorid (93) előállítása
1)1 -Ftálimido-6-bisz(n-butil-kaibamoil-oxi-eti 1)-amino-hexán (92) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (910 mg, mmól) hozzáadjuk l-ftálimido-6-bróm-hexánnak
-2243
HU 201907 Β (930 mg, 3 mmól) és trietil-aminnak (0,42 ml, 3 mmól) toluolban (10 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 22 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük nitrogénlégkörben. lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilitagéi: 60 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/2) és így a kívánt terméket (92) (1,184 g, 74,1 %) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]:Rf=0,38
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,9 ‘(6H,m), 1,11-1,87(16H, m), 2,50(2H,m), 2,71(4H,t), 3,16(4H,q), 3,66(2H, t), 4,08(4H,t), 5,06(2H, széles), 7,61-7,94(4H,m)
Wilmjcm-1: 3325, 2920, 2850, 1765, 1700, 1525, 1465,1440,1398,1370,1250,1054,724
2) l-Amino-6-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-hexán-dihidroklorid (93) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (92) (1,065 g, mmól) feloldjuk metanolban (35 ml), majd az oldalhoz hidrazin-hidrátot (0,388 ml, 8 mmól) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörbcn. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat - 40/1) és így a szabad bázist (658 mg, 81,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezel ük és így a kívánt terméket (93) (867 mg) kapjuk színtelen porként Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,21
NMR(90MHz, CDC13) 6: 0,91(6H,m), l,09-l,71(16H, m), 2,31-2,91(8H,m), 3,14(4H,q), 4,09(4H,t), 5,44(2H, széles)
NMR(90MHz, CDC13) δ: 3310,2950,2925,2850,1700, 1538,1465,1254,1142
37. példa l-(2’-Amino-etoxi)-2-N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctán-dihidroklorid (97) előállítása
1) 2-(2’-Ftálimido-etoxi)-etanol (94) előállítása N-(ctoxi-karbonil)-ftálimidet (21,92 g, 0,1 mól) és trietil-amint (13,94 ml, 0,1 mól) jéghűtés közben hozzáadunk 2-(2-amino-etoxi)-etanának (10,514 g, 0,1 mól) metilén-kloridban (150 ml) készített oldatához és a reakcíóclegyct 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 300 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (94) (18,62 g, 79,2%) kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,28
NMR(90MHz, CDC13) δ: 2,62(1H, széles), 3,504,08(8H,m), 7,58-7,97(4H,m)
2) l-Bróm-2-(2’-ftálimido-etoxi)-etán (95) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (11,762 g, 50 mmól) és széntetrabromidot (19,90 g, 60 mmól) feloldunk metilén-kloridban (200 ml). A kapott oldathoz trifenilfoszfint (15,737 g, 60 mmól) adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-étert adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 250 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 2/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (95) (13,834 g, 92,8%) kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf=0,30
NMR(90MHz, CDC13) & 3,39(2H,t), 3,63-4,10(6H,m), 7,58-7,97(4Hjn)
3) 1 -(2’-Ftálimido-etoxi)-2-N-bisz(n-butil-karbamoil-oxÍ-etil)-amino-etán-dihidroklorid (96) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (894 mg, 3 mmól), trietil-amint (0,42 ml, 3 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (910 mg, 3 mmól) hozzáadjuk toluolhoz (10 ml) és a reakcióelegyet 24 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük nitrogénlégkörben. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/2,5) így a kívánt terméket (96) (1,135 g, 72,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf=0,23
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,m), l,43(8H,m), 2,73(6H,m), 3,14(4H,q), 3,40-3,92(6H,m), 4,01 (4H,t), 5,07(2H, széles), 7,62-7,94(4Hjn)
IRÍfilmjcm-1: 3310, 2940, 2850, 1765, 1700, 1525, 1390,1250,1110,1020,725
4) l-(2’-Amino-etoxi)-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (97) előállítása
A 3) szerint előállított vegyületet (1,041 g, 2 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml). Az oldalhoz hidrazin-hidrátot (0,39 ml, 8 mmól) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörbcn. lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: mclanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (682 mg, 87,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A kapott szabad bázist (682 mg) jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (97) (859 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf=0,33
-2345
HU 201907 Β
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,91 (6H,m), 1,42(8H ,m), 1,68 (2H, széles), 2,81(4H,m), 3,14(4H,q), 3,45(2H,t), 3,51(2H,t), 4,10(4H,t), 5,41(2H, széles)
IRtfilnOcm-1: 3300, 2950, 2925, 2850, 1700, 1530, 1465,1255,1115,1055,1022 5
38. példa
3-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l-dimetil-amino-propán-dihidroklorid (98) előállítása 10
Az 1-3) példa szerint előállított vegyületet (3) (1,081 g, mmól) feloldjuk hangyasavban (1,945 ml) majd a kapott oldathoz 37%-os vizes formaldehid-oldatot (2,54 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 9 órán át 102 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez 5 n 15 nátrium-hidroxid-oldatot adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográ- 20 fiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 100/1) tisztítjuk és így a szabad amint (657 mg, 56,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-klo- 25 riddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (98) (781 mg) kapjuk színtelen porként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat(80/l)]: Rf = 0,15
NMR(90MHz, CDC13) & 0,90(6H,m), l,l(M,80(10H, 30 m), 2,07-3,45(12H,m), 2,17(6H,s), 4,17(4H,m),
74Í2H széles <0 í
IR(film)cm~l:3350, 2950, 2860, 2810, 1700, 1470, 1425,1258,1040
39. példa
- Amino-1 -ciklohcxiI-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (101) előállítása
1) 1-Ciklohexil-epoxi-etán (99) előállítása 40
Vinil-ciklohexúnt (1,102 g, 10 mmól) feloldunk metilén-kloridban (40 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben m-klór-pcrbcnzoesavat (2,465 g, 10 mmól) adunk.
A kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 5%-osvizcs, 45 nátnum-tioszulfát-oldatotés 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felelt szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkronatográfiásan (szilikagél: 50 40 g; eluálószer: n-hcxán/ctil-acelát =15/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (99) (1,162 g, 92,1%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcEOt(8/l)]: Rf = 0,43 55
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,67-2,00( llHjn), 2,48(1H, m), 2,68(2H,m)
IRÍfilmjcm-1: 2920, 2845, 1450, 945, 880, 860, 840,
802,760
2) 2-bisz(n-B util-karbamoil-oxi-ctil)-amino-1 -ciklo-hcxil-etanol (100) előállítása
A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (1,214 g, 4 mmól) hozzáadjuk az 1) szerint előállított vegyülethez (505 mg, 4 mmól) és a reakcióelegyet 2 65 napon át 100 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (100) (882 mg, 51,3%) kapjuk színtclenolajosanyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/2)]: Rf=0,33
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,70-2,07(25Hjn), 2,20-2,93 (6Hjn), 3,00-3,43(5H,m), 4,12(4H,t), 5,00(2H, széles)
IRÍfilmjcnr1:3380,3300,2950,2925,2860,1710,1690, 1550,1455,1270,1050,1010,750,702
3) 1-Amino-1 -ciklohexil-2-bisz(n-butiI-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctán-dihidroklorid (101) előállítása Ftálimidet (589 mg, 4 mmól), trifenil-foszfint (1,049 g, 4 mmól) és a 2) szerint előállított vegyületet (859 mg, 2 mmól) feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml). A kapott oldathoz dictil-azodikarboxilátot (0,616 ml, 4 mmól) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a nyers flálimido-vegyületet (1,09 g) kapjuk. A kapott nyers ftálimido-vegyületet feloldjuk metanolban (20ml). Az oldathoz hidrazin-hidrátot (0,4 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörbcn. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (388 mg, 45,3%) kapjuk színtelen olajos termékként. A kapott nyersterméket hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (101) (454 mg) kapjuk színtelen porként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagctMeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,16
NMR(90MHz, CDC13) & 0,72-l,95(27H,m), 2,053,32(llH,m), 4,02(4H,m), 5,57(2H, széles) IR(film)cnr': 3300, 2920, 2850, 1700, 1540, 1450,
1250,1140,1060,1020
40. példa l-Amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-1,2 -difcnil-ctán-dihidroklorid (103) előállítása
1) 2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-l,2-difcnil-etanol (102) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (1,214 g, 4 mmól) hozzáadjuk transz-sztilbén-oxidhoz (785 mg, 4 mmól) és a reakcióelegyet 100-130 ’C hőmérsékleten melegítjük 30 percen át nitrogénlégkörben. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g; eluálószer: n-hexán/clil-acctát = (1,5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (102) (1,225 g, 613%) kapjuk színtelen szilárd anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l,5/1)]: Rf = 0,29
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6H,m), l,41(8H,m),
-2447
HU 201907 Β
I
2,81(4H,m), 3,13(4H,q), 3,73-4,23(5H,m),
4,92(2H, széles), 5,20(lH,d), 7,22(10H,m)
IRÍNeaOcm-1: 3310, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450, 1250,1140,1110,1050,1020
2) l-Amino-2-bisz(n-butilTkarbamoil-oxi-etil)-amino-1,2-di fenil-etán-dihidroklorid (103) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (999 mg, 2 mmól), ftálimidet (589 mg, 4 mmól) és trifenil-foszfint (1,049 g, 4 mmól) feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml). Az oldathoz dictil-azodikaiboxilátot (0,616 ml, 4 mmól) adunk és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a ftálimido-vegyületet (1,396 g) kapjuk viszkózus olajként
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf = 0,42
A kapott ftálimido- vegyületet (1,396 g) feloldjuk metanolban (20 ml). Az oldathoz hidrazin-hidrátot (0,4 ml) adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk lehűlés, után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk, az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkrómatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer: kloroform/metanol = 15/1) tisztítjuk és így a szabad amint (971 mg, 97,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (103) (1,11 g) kapjuk színtelen porként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCI3/ /MeOH(15/l)]:Rf=0,19
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(611,m), 1,07-1,63(10H, m), 232-2,908411,m), 3,10(4H,q), 3,57-4,27(5H, m), 4,50(lH,d), 4,83(2H, széles), 7,33(1 OH/n)
IR(film)cm-*: 3310, 2950, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450,1250,1140,1060,1020,758,710
41. példa l-Amino-2-NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-2-fenil-etán-dihidroklorid (107) előállítása
1) 2-Ftálimido-l-fenil-etan3Í (104) előállítása 2-Amino-l-fenil-etanolt (5,0 g, 36,45 mmól) és N-(ctoxi-karbonil)-ftálimidet (7,99 g, 35,45 mmól) feloldunk metilén-kloridban (40 ml). A kapott oldathoz trietil-amint (5,08 ml, 36,45 mmól) adunk és reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az Így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyersterméket n-hexán/metil&i-klorid elegyéből 'átkristályosítjuk. így a kívánt terméket (104) (8,01 g, 83,5%) kapjuk színtelen kristályos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCb/ /McOH(40/l)]: Rf = 0,50
NMR(90MHz, CDCb + CD3OD) δ: 3,90(2H,m), 5,O4(lH,dd), 7,14-7,57(5 H,m), 7,62-8,00(4H,m)
2) l-Bróm-2-ftálimido-l-fenil-etán (105) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (5,266 g, 20 mmól) és széntetrabromidot (7,959 g, 24 mmól) feloldunk kloroformban (80 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben trifenil-foszfint (6,295 g, 24 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 150 g; eluálószer. kloroform) tisztítjuk, így a kívánt terméket (105) (6,62 g, 100%) kapjuk sárga kristályos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf = 0,70
NMR(90MHz, CDC13) 5:432(2H,m), 5,48(lH,t), 7,148,07(9H,m)
3) l-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-2- ftálimido- 1-fenil-etán (106) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületet (1,321 g, 4 mmól), trietil-amint (0,42 ml, 3 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (910 mg, 3 mmól) hozzáadjuk toluolhoz (10 ml). A kapott reakcióelegyet 100-130 ’C hőmérsékleten melegítjük 3 napon át. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk, így a kívánt terméket (106) (779mg, 47,0%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf = 0,40
NMR(90MHz, CDCb) δ: 0,90(611,m), l,40(8H,m), 2,42-2,93(4Hjn), 3,08(4H,q), 3,70-438(7H,m), 5,02(2H, széles), 731(5H,s), 7,57-7,93(4Hjn)
IR(film)cm-': 3320, 2950, 2915, 2855, 1765, 1705, 1520,1464,1400,1250,1110,1020,760,725,715, 705
4) l-Amino-2-NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-2-fcnil-etán-dihidroklorid (107) előállítása A 3) szerint előállított vegyületet (770 mg, 1,393 mmól) feloldjuk metanolban (10 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,25 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 240/1) tisztítjuk, így a szabad amint (461 mg, 78,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
A szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (107) (541 mg) kapjuk színtelen porként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (240/1)]: Rf=0,30
NMR(90MHz, CDCb) δ: 0,93(6H,m), l,43(8H,m), 2,44-3,33(10Hjn), 3,66(lH,m), 524(2H, széles), 7,33(5H,m)
IRÍfilmjcm1:3315,2950,2925,2855,1700,1560,1250
42. példa l-AmÍno-2-NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-l-fcnil-etán-dihidroklorid (108) előállítása
A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (1,214 g, 4 mmól) hozzáadjuk sztirol-oxidhoz (481 mg, 4 mmól).
-2549
HU 201 907 Β
A reakcióelegyet 24 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer n-hcxán/ctil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így az alkohol-vegyületet (1,616 g, 95,4%) kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf=0,22
A kapott alkoholvegyülctet (635 mg, 1,5 mmól), ftálimidet (441 mg, 3,0 mmól) és trifenil-foszfint (787 mg,
3,0 mmól) feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban (11 ml). 10 A kapott oldathoz dietil-azodikarboxilátot (0,462 ml,
3,0 mmól) adunk és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/etil-acelát = 1/1) tisztítjuk, így a nyers ftálimid-vegyületct (945 mg) kapjuk
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,38
A kapott ftálimid-vegyületct (945 mg) feloldjuk me- 20 tánolban (13 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (ttó ml) adunk és a reakcióelegyet 40 percig visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk.
A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az old- 25 hatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlópkromatográfiásan (szilikagél: 21 g; eluálószer: metanol) tisztítjuk és így a kívánt szabad amint (108) (446 mg, 70,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként a korábbi 30 eluáltumból. A későbbi eluállumból a szabad amint (107) (43 mg) kapjuk, amely azonos a 41-4) példa szerint előállított vegyülettel.
A szabad amint (108) jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeljük és így a kívánt termé- 35 két (108) (488 mg) kapjuk színtelen porként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH):
Rf=0,36
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,93(6H,m), l,12-l,70(10H, m), 2,37-3,03(6H,m), 3,17(4H,q), 3,83-4,40 40 (5H,m), 5,10(2H, széles), 7,37(5H,m)
IRÍfilmjcnr1:3320,2950,2920,2855,1700,1535,1250
43. példa
2-Amino-l-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (109) és l-amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-eűl)-amino-propán-dihidroklorid (110) előállítása
A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (904 mg, 50 3 mmól) hozzáadjuk propilén-oxidhoz (0,42 ml, mmól). A reakcióelegyet 21 órán át lezárt csőben melegítjük 110 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a helyzeti izomer alko- 55 holok elegyét (1,084 g, 100%) kapjuk.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCI3/ /McOH(10/l)]:Rf=0,42
A kapott alkoholclegyet (542 mg, 1,5 mmól), ftálinidet (441 mg, 3,0 mmól) és trifenil-foszfint (787 mg, 60 3,0 mmól) feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban (11 ml). A kapott odalhoz dietil-azodikarboxilátot (0,462 ml, 3,0 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó 65 anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; cluálószer: n-hexán/ctil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a ftálimido-vegyülctek elegyét (877 mg) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,30 és Rf = 0,34
A kapott ftálimidovegyületek elegyét (877 mg) feloldjuk metanolban (13 ml). A kapott oldathoz hidrazinhidrátot (0,3 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben, lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat Lszűrjük, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluáló15 szer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk. A korábbi eluáltum-frakciókból a szabad amint (109) (112 mg, 20,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként, a későbbi eluáltum-frakciókból a szabad amint (110) (285 mg, 52,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad aminokat jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (109) (135 mg) színtelen porként és a másik kívánt terméket (Π0) (343 mg) kapjuk színtelen porként
Szabad bázis (109) vegyület
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat(40/l)]: Rf = 0,49
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,00(9Hjn), l,13-l,73(10H, m), 2,03-3,40(1 lH,m), 4,13(4H,m), 5,27(211, széles)
IR(film)cm-*: 3310,2950,2865,1700,1534,1460,1253 (110) vegyület
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,24 NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,93(9H,m), l,43(8H,m), 1,97(2H, széles s), 2,30-2,97(7H,m), 3,13(4H,q), 4,06(4Hjn),5,37(2H, széles)
IR(film)cm-*: 3300, 2950, 2920, 2850, 1700, 1535, 1460,1258
44. példa l-Amino-2-N,N-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctán-dihidro-klorid (113) előállítása
1) N-(2-Ftálimido-ctil)-dietanol-amin (111) előállítása
N-(2-Bróm-etil)-fíálimidet (12,70 g, 50 mmól) és trietil-amint (6,97 ml, 50 mmól) hozzáadunk toluolhoz (30 ml). A reakcióelegyhez ezután dietanol-amint (5,26 g, 50 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 21 Órán át keverjük 100 ’C hőmérsékleten, lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer: etil-acetát/aceton = 3/1) tisztítjuk, így a kívánt terméket (111) (7,94 g, 57,1%) kapjuk színtelen szilárd anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: AcOEt/ /aceton(3/l)]: Rf = 0,20
NMR(90MHz, CDC13) A 2,78(6H,m), 3,54(4H,t), 3,80(2H,t), 7,61-8,00(411,m)
IR(film)cm_1: 3220 (széles), 2940, 2860, 2825, 1762, 1706,1395,1035,1015,734
-2651
HU 201907 Β
2) l-Ftálimido-2-N,N-b!sz(elil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán (112) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (835 mg, 3 mmól) és etil-izocianátot (2,0 ml) nitrogénlégkörben 17 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket ez után oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (112) (932 mg, 73,9%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
Vékonyrétegkrómatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/2)]: Rf = 0,29
NMR(90MHz, CDClj) & l,ll(6H,t), 2,84(6H,m), 3,16 (4HJcvintett), 3,77(2H,t), 4,06(6H,t), 5,15(2H, széles), 7,63-7,94(4Hjn)
IRtfilmJcnr1: 3330, 2970, 2820, 1768, 1700, 1520, 1400,1250,1020,728 , 3) l-Amino-2-N,N-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (113) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (900 mg, 2,14 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazinhidrátot (0,42 ml, 8,56 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán átnitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és igy a szabad amint (474 mg, 763%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapou szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (113) (570 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkrómatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf=0,22
NMR(90MHz,CDClj) & l,12(6H,t), 2,26(2H,széles s), 2,47-2,94(8H,m), 3,17(4H, kvintett), 4,08(4H,t), 5,43(2H, széles)
IR(fílm)cm_1: 3330, 2970, 2870, 2815, 1700, 1530, 1260,1030
45. példa l-Amino-2-N,N-bisz(n-prapil-karbamoil-oxi-eÍÍl)-amino-etán-dihidroklorid (115) előállítása
1) 1 -Ftálimido-2-Ν ,N-bisz(n-propil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán (114) előállítása A 44-1) példa szerint előállított vegyületet (835 mg, mmól) és n-propil-izocianátot (2,0 ml) nitrogénlégkörben 17 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 50 g; eluálószer. n-hexán/etil-acetát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (114) (1,302 g, 96,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkrómatográfia (szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/2)]: Rf=0,39
NMR(90MHz, CDClj) δ: 0,90(6H,t), l,46(4H,m), 2,84(6H,m), 3,08(4H,q), 3,77(2H,t), 4,07(4H,t), 5,23(2H, széles), 738-7,97(4H,m)
IR(film)cm_1: 3320, 2950, 2855, 1770, 1700, 1530, 1465,1400,1260,728
2) l-Amino-2-NJ4-bisz(n-propil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (115) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületet (135 g, 2,79 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,54 ml, 11,48 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot aduid: és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (707 mg, 79,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (115) (724 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis
Vékonyrétegkrómatográfia [szilikagékmetanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf » 0,26
NMR(90MHz, CDClj) & 0,90(6H,t), l,46(4H,m), 1,87(2H, széles s), 2,48-2,93(8Hjn), 3,09(4H,q), 4,09(4H,t), 5,28(2H, széles)
IR(film)cm_1: 3320, 2960, 2870, 1700, 1530, 1460, 1264,1140,1050
46. példa l-Amino-2-N3í-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (117) előállítása
1) 1 -Ftálimido-2-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán (116) előállítása
A 44-1) példa szerinti vegyületet (835 mg, 3 mmól) és izopropil-izocianátot (0,88 ml) hozzáadunk piridinhez (3 ml) és a reakcióelegyet 16 órán át nitrogénlégkörben 85-97 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószer n-hexán/etil-acetát? =1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (116) (1,01 g, 75,1%) kapjuk színtelen szilárd anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (2/1)]: Rf=0,35
NMR(90MHz, CDClj) δ: l,14(12H,d), 2,71-3,02(6H, m), 333-3,95(4H,m), 4,05(4H,t), 5,02(2H, széles), 7,58-7,95(4H,m) lR(KBr)cm_1: 3305, 2955, 1763, 1700, 1680, 1538, 1260,1110,720
2) l-Amino-2-N,N-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (117) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületet (980 mg, 2,18 mmól) feloldjuk metanolban (30 ml). A kapou oldathoz hidrazinhidrálot (0,43 ml, 8,74 mmól) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az anyalúgot bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxidoldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad amint (523 mg, 75,3%) kapjuk
-2753
HU 201907 Β színtelen viszkózus anyagként. A kapott szabad amint jéghűtős közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (117) (582 mg) kapjuk színtelen porként
Szabad bázis 5
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,29
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,14(12H,d), l,80(2H, széles s), 2,47-2,90(8H,m), 3,79(2H,m),4,07(4H,t), 5,10 (2H, széles) 10
IR(film)cm_1: 3300, 2970, 2825, 1690, 1528, 1460, 1254,1095
47. példa 15 l-Amino-2-bisz(terc-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (119) előállítása
1) l-Ftálimido-2-bisz(terc-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-ctán (118) előállítása 20
A 44-1) példa szerint előállított vegyületet (835 mg, mmól) és terc-butil-izocianátot (1,028 ml) hozzáadunk piridinhez (3 ml) és a reakcióelegyet 18 órán át nitrogénlégkörben 85 ‘C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 25 nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/etil-acetát = 1,5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (118) (1,224 g, 85,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ 30 /AcOEt(l,5/l)]: Rf = 0,32
NMR(90MHz, CDC13) δ: l,32(18H,s), 2,71-3,02(6H, m), 3,79(2H,t), 4,03(4H,t), 5,11(2H, széles), 7,627,93(4H,m)
IR(film)cm->: 3350, 2960, 1770, 1710, 1520, 1460, 35 1398,1365,1270,1210,1098,725
2) l-Amino-2-bisz(terc-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid (119) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületet (1,20 g, 2,32 mmól) 40 feloldjuk metanolban (30 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,45 ml, 9,29 mmól) adunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán át nitrogcnlégkörben visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 45 kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk és így a szabad 50 amint (753 mg, 93,7%) kapjuk színtelen porként. A kapott szabad amint hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük jéghűtés közben és így a kívánt terméket (119) (865 mg) kapjuk színtelen porként.
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,31
NMR(90MHz, CDC13) & 1,33(18H^), 1,87(2H, széles s), 2,53-2,93(8H,m), 4,13(4H,t), 5,06(2H, széles)
IR(KBrjcm·*: 3330, 2960, 1700, 1570, 1535, 1278, 1115,1110
48. példa
N,N-bisz(2-n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l,4-fcnilén-diamin-dihidroklorid (122) előállítása
1) N-Ftaloil-N’ ,N’-bisz(2-hidroxi-etil)-1,4-fenilén-diamin (120) előállítása
N,N-bisz(2-Hidroxil-etil)-l,4-fenilén-diamin-szulfát-monohidrátot(10g,31,l mmól)éstrietil-amint(17,31 ml, 31,1 mmól) feloldunk metilén-kloridban (80 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben N-(etoxi-karbonil)-ftálimidet (6,81 g, 31,1 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 300 g; eluálószer: kloroform/mctanol = 10/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (120) (6,45 g, 63,6%) kapjuk sárga lemezkék formájában.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHC1V /MeOH(10/l)]: Rf = 0,24
NMR(90MHz, CDC13 + CD3OD) & 3,23 -3,95(811,m), 6,82(2H,d), 7,23(2H,d), 7,69-8,08(4H,m)
IRÍKBrjcm-': 3500 (széles), 1700, 1758, 1700, 1608, 1520,1385
2) N-Ftaloil-N’ Jí’ -bisz(2-n-butil-karbamoil-oxi-etil)-l,4-fenilén-diamin (121) előállítása
Az 1) szerint előállított vegyületet (979 mg, 3 mmól) és butii-izocianátot (1,02 ml, 9 mmól) feloldunk piridinben (3 ml). A reakcióelegyet 2 órán át nitrogénlégkörben 110 ‘C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot n-hexán/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket (121) (1,493, 94,9%) kapjuk halványsárga kristályos anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHC1V /McOH(40/l)]: Rf = 0,27
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,90(6Hjn), l,43(8H,m), 3,16(4H,q), 3,63(4H,t), 4,26(4H,t), 5,06(2H, széles), 6,83(2H,d), 7,26(2H,d)) 7,63-8,06(4Ημη)
IR(KBr)cnrl: 3300, 2950, 1710, 1682, 1605, 1515, 1480,1260
3) N,N-bisz(2-n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-1,4-fenilén-diamin-dihidroklorid (122) előállítása
A 2) szerint előállított vegyületet (1,049 g, 2 mmól) feloldjuk metanolban (35 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,388 ml, 8 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer kloroform/mctanol = 20/1) tisztítjuk és így a szabad amint (789 mg) kapjuk. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (122 g) (935 g, 100%) kapjuk halvány lilás porként.
-2855
HU 201907 Β
Szabad bázis
Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCIV . /MeOH(10/l)]:Rf=0,46
NMR(90MHz,CDCl3)5:0,90(6H,m), l,42(8Hjn),2,93 (2H, széles), 3,15(4H,q), 3,47(4H,t), 4,17(4H,t), 5,00(2H, széles), 6,63(4H,s) «(filmjcm*1: 3320, 2952, 2925, 2855, 1700, 1620, 1510,1461,1250,1140,1060,1020,820,780
49. példa
N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’,N’-dietil-etilén-diamin-dihidroklorid (123) előállítása
2-(Dietil-amino)-etil-bromid-hidrobromid (1,52 g, 5,00 mmól), a 8-3) példa szerint előállított vegyület (1,52 g, 5,00 mmól) és trietil-amin (1,40 ml, 10,0 mmól) elegyét etanolban (2 ml) és Ν,Ν-dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót 8 órán át 110 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagéloszlopon, eluálószerként tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat/víz (1:80) elegyét alkalmazva. A 8-3) példa szerinti vegyületet (370 mg, 243%) az 1. frakcióból, a kívánt terméket (123) (szabad bázis) (416 mg, 20,7%) a 2. frakcióból kapjuk.
IR(Neat)cm_1:3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) & 0,7O-l,13(6H,m), l,02(6H,
U = 7HZ), l,13-l,68(8H/n), 230-2,94(12H,m), 3,15(4H,qJ = 6Hz), 4.12(4H,tJ = 6Hz), 5,03 (2H,m)
Afcntiekszerintkapottbázist(123)(416tng, 1,03 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (123) [(491,20,7% a 8-3) példa szerinti vegyületre számítva)] kapjuk barnás olajos anyagként.
50. példa
N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-terc-butoxikarbonil-etilén-diamin-monoacetát (124) előállítása
Di(tcrc-butil)-dikarbonátot (1,09 g, 5,00 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázis (26) (1,73 g, 5,00 mmól) kloroformban (10 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlcpon, eluálószerként hexán/ctil-acetát (2:3) elegyét alkalmazva és így a szabad aminvegyülctet (1,93 g, 86,6%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
IR(Neat)cm_1:3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) & 0,75-l,10(6H,m), 1,10l,70(8H,m), l,43(9H,s), 2,57-2,90(2H,m), 2,76 (4H,tJ = 6Hz), 3,15(6H,qJ = 6Hz), 4,03(4H, M = 6Hz),4,83-5,58(3H,m)
A fentiek szerint kapott szabad aminvegyületet (1,49 g, 3,34 mmól) feloldjuk ecetsavnak (220 mg, 3,67 mmól) kloroformban (5 ml) készített oldatában. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (124) [1,58 g, 81,0% a (26) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként.
51. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-terc-butil-karbonil-etilén-diamin-monohidroklorid (125) előállítása
Klór-metil-pivalátnak (760 mg, 5,00 mmól) kloroformban (5 ml) készített oldatát hozzáadjuk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (1,73 g, 5,00 mmól) kloroformban (5 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük, a kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (80:1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvegyületet (896 mg, 41,7%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IR(Neat)cm_1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1640 NMR(90MHz, CDC13) & 0,70-l,17(6H,m), l,17(9H,s), l,17-l,68(8Hjn), 2,52-2,96(2H,m), 2,77(4H,t, J = 6Hz), 3,14(4H,qJ = 6Hz), 339(6H,qJ = 6Hz), 4,10(4H,U = 6Hz), 5,18(2H,m), 6,39(lH,m)
Az előzőek szerint kapott szabad amint (450 mg, 1,04 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt vegyületet (125) [449 mg, 38,4% a (26) vegyületre számítva] kapjuk sáíga olajos anyagként.
52. példa
N,N-bisz(n-ButiI-karbamoil-oxi-ctil)-N’-acetil-etilén-diamin-monohidroklorid (126) előállítása
Ecetsavanhidridet (0,30 ml, 3,18 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (1,00 g, 2,89 mmól) az oldatához 0 ’C hőmérsékleten és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/ctil-acctát (1:10) elegyét alkalmazva, így a szabad amint (1,04 g, 89,1%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IR(Neat)cm-*: 3300 (széles), 1700 (széles), 1650 NMR(90MHz, CDC13) & 0,70-l,08(6H,m), 1,08-1,72 ’(8H,m), l,98(3H,s), 2,27-2,90(2H,m), 2,72(4H,t, J = 6Hz), 3,13(4H,qJ = 6Hz), 3,24(211,qj = 6Hz), 4,08(4H,U « 6Hz), 5,20(2H,m), 6,80( lH,m)
Az előzőek szerint kapott szabad bázist (1,04 g, 2,57 mmól) feloldjuk 3,5 m lüdrogén-klorid/metanol-oldatban és az oldószert ledesztilláljuk. így a kívánt terméket (126) [1,14 g, 89,6% a (26) vegyületre vonatkoztatva] kapjuk sáíga olajos anyagként.
53. példa
NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-n’-benzoil-etilén-diamin-monohidroklorid (127) előállítása
Benzoil-kloridot (0,24 ml, 2,09 mmól) 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított bázisnak (26) (690 mg, 1,99 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióeklegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott
-2957
HU 201907 Β reakcióelgyct telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a diklór-mctános fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva és így a szabad amint (842 mg, 93,8%) kapjuk halványsárga olajos anyagként.
IRÍNeatjcnr1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1640,1600 NMR(90MHz, CDC13) & 0,66-l,02(6H,m), 1,02-1,72 (8H,m), 2,78(6H,tJ = 6Hz), 3,02(4H,qJ = 6Hz), 3,50(2H,qJ = 6Hz), 4,13(4H,tJ = 6Hz), 4,88(2H, m), 7,02-7,65(4H,m), 7,55-S,02(2H,m)
Az előzőek szerint kapott, szabad amint (842 mg, 1,87 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanololdatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (127) [806 mg, 83,1% a (26) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként.
54. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etiI)-N’-(mctil-karbamoil)-etilén-diamin (128) előállítása
Metil-izocianátot (0,12 ml, 1,99 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított vegyületnek (26) (692 mg, 1,99 mmól) diklór-metánban (8 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/etil-acetát (1:20) elegyét alkalmazva. így a szabad bázist (460 mg, 57,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IRÍNeaOcnr1: 3300 (széles), 1700 (széles), 1680 (széles)
NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,73-l,10(6H,m), 1,ΙΟΙ, 77(8H,m), 2,52-2,95(9H,m), 2,95-3,50(6H,m), 4,06(4H,U = 6Hz), 5,O8(1H, széles qj = 5Hz), 5,32(2H,m), 5,67(1H, széles tj = 5Hz)
Az előzőek szerint előállított szabad amint (380 mg,
0,94 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-kloríd/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (128) [460 mg, 57,3% a (26) vegyületre számítva] kapjuk sárga olajos anyagként
55. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-(fcnil-karbamoil)-etilén-diamin-dihidroklorid (129) előállítása
Fenil-izocianátot (0,25 ml, 2,27 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (786 mg, 2,27 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/etilacetát (1: 30) elegyét alkalmazva. így a szabad amint (733 mg, 69,4%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Neat)cnr’: 3300 (széles), 1690 (széles), 1590 NMR(90MHz, CDC13) & 0,70-I,13(6H,m), 1,13-1,70 (8Iíjn), 2,64(2H,tJ = 6Hz), 2,70(4H,tJ = 6Hz), 3,10(411,qd = 6Hz), 3,23(211,qj = 6Hz), 4,07(4H, U = 6Hz), 5,22(2H, széles tj = 6Hz), 6,17(1H, széles U = 6Hz), 6/)2(111,tj = 8Hz), 7,18(lH,d, J » 8Hz), 7/?7(2H,tJ = 8Hz), 7,40(lH5d = 8Hz), 7,77(1H, széless)
Az előzőek szerint előállított szabad amint (653 mg,
1,40 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban és az oldószert ledesztilláljuk. így a kívánt terméket (129) [695 mg, 63,8% (26) vegyületre számítva] kapjuk narancssárga olajos anyagként
56. példa
NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N’-metoxi-karbonil-etilén-diamin-monohnidroklorid (130) előállítása
Klór-hangyasav-metil-észtert (0,17 ml, 2,20 mmól) hozzáadunk a 10-2) példa szerint előállított szabad bázisnak (26) (693 mg, 2,00 mmól) és trietil-aminnak (0,56 ml, 4,00 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez metil-klórformiátot (0,15 ml, 2,00 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/etil-acetát (2 : 5) elegyét alkalmazva. így a szabad amint (790 mg, 97,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként.
IRÍNeatjcm-1:3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) δ: 0,71-l,09(6H,m), 1,09-1,76 (8Hjn), 2,69(2H,tJ = 6Hz), 2,79(4H,U = 6Hz), 3,14(4H,q J = 6Hz), 3,27(21¼ J=6Hz), 3,72(31 Γ^), 4,09(4H,tJ = 6Hz), 5,14(2Hjn), 5,68(lHjn)
Az előzőek szerint előállított szabad amint (790 mg, 1,95 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-kloríd/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (130) [752 mg, 85,2% a (26) vegyületre számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként
57. példa
N, N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-N‘-(N’,N’-dietil-amino-ctil-oxi-karbonil)-etilén-diamin-dihÍdroklorid (131) előállítása
Klór-hangyasav-fenil-észtert (0,37 ml, 2,99 mmól) hozzáadunk N,N-dietil-etanol-aminnak (0,40 ml, 2,99 mmól) és trietil-aminnak (0,42 ml, 2,99 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 1%-os vizes kálium-karbonátoldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot és a 10-2) példa szerint előállított szabad bázist (26) (689 mg, 1,99 mmól) 1,5 órán át 90 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kloroformban oldjuk és jéggel hűtött 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1:100) elegyét alkalmazva, így a szabad amint (365 mg, 375%) kapjuk sárga olajos anyagként.
IRÍNeatjcnr1:3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) & 0,55-l,13(6Hjn), l,06(6H,
U = 7Hz) l,13-l,70(8H,m), 23fr-2,90(12H,m), 3,15(4H,qd « 6Hz), 3,18(2H,qJ = 6Hz), 4,10(4H, U = 6Hz), 4,16(2H,U = 6Hz), 5,14(2Hjn), 5,60 (lHun)
Az előzőek szerint előállított szabad amint (365 mg,
O, 75 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-ol-3059
HU 201907 Β datban, az oldószert ledesztilláljuk és (gy a kívánt terméket (131) (411 mg, 36,8% a (26) vegyületre számítva kapjuk).
A találmány szerint előállított vegyületek hatásossága
1. kísérleti példa
Vizsgálat intravénás adagolással
A vizsgálati módszer
300-400 g tömegű hím tengerimalacokat használtunk a vizsgálatban, vizsgáltuk az akonitinnel kiváltott aritmia gátlását (antlaritmia). A vizsgálati állatokat uretánnal altattuk (1 g/kg i.p.) és kettős vezetésű elcktrokardiogramot vettünk fel a végtagjaikba helyezett érintkezők segítségével. A hatóanyagok adagolását megelőzően az állatok nyaki vénájába polietilén katétert helyeztünk. Az aritmiát fiziológiai sóoldatban oldott akonitin intravénás adagolásával váltottuk ki (30 gg/kg). A vizsgálandó hatóanyagokat intravénásán adagoltuk az akonitin adagolását megelőzően 5 perccel. Az antiaritmiás hatásosságot azzal az idővel mértük, amely az akonitin adagolásától az extraszisztolék (ES) megjelenéséig, valamint az akonitin adagolásától a ventrikuláris tachikardia (VT) megjelenéséig eltelik. A hatóanyagokat fiziológiai sóoldatban oldottuk és intravénásán adagoltuk 1 mg/kg mennyiségben. A kontrollcsoport tagjainak intravénásán ugyanilyen mennyiségben fiziológiai- sóoldatot adtunk.
Az eredmények
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. A táblázatban feltűntetjük az ES és VT megjelenéséig eltelt időket a kontrollcsoportnál kapott időt 100%-nak tekintve (azokra az állatokra vonatkoztatva, amelyeknél aritmia megfigyelhető volt). Megadjuk (az aritmiával rendelkező vizsgálati állatok száma /az összes vizsgálati állatok száma értékeket is).
I. táblázat
| Vizsgált vegyület (A vegyület száma) | Extraszisztole (ES) | Ventrikurális tachikardia (VT) |
| 3 | 172,7% | 178,6% |
| 26 | 228,9% | 218,6% (33/40) |
| 24 | 188,4% | 161,4% (7/9) |
| 41 | 2152% | 317,6% |
| 87 | 1712% | 166,7% |
| 108 | 2482% | 263,9% (30/33) |
| 107 | 1422% | 1892% |
| 46 | 384,0% | 2483% |
| 49 | 1096,0% (2/3) | (0/3) |
| 55 | 396,9% | 2853% |
| 61 | 232,6% | 2492% |
| 64 | 263,0% | 3523% |
| 72 | 8723% | 792,0% |
| (1/3) | (1/3) | |
| 74 | 2352% | 2483% |
| 83 | 2113% | 247,0% |
| dlzopiramid (kontroll) | 104,3% | 1343% |
2. kísérleti példa
Orális adagolással végzett kísérlet
A vizsgálati eljárás
Tengerimalacokat 24 órán át éheztettünk, a vizsgálatokat az intravénás adagolásnál leírt aritmia modell szerint végeztük. A hatóanyagokat orálisan adagoltuk 1 órával az akonitin adagolását megelőzően polietilénszondán keresztül, altatást nem végeztünk. A hatóanyagrác orális adagolását követően 30 perccel az állatokat uretánnal elaltattuk az intravénás adagolásnál leírt módon. A hatóanyagokat feloldottuk tiszta vízben. A kontrollcsoport tagjai azonos mennyiségben tiszta vizet kaptak. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. Meghatároztuk az ES és VT megjelenéséig eltelt időtartamokat, a kontrollcsoportnál kapott időket 100%-nak tekintve
Π. táblázat
| A vizsgált vegyület (A vegyület száma) | A mennyiség | ES | VT |
| 26 | 30 mg/kg | 114,5% | 173,0% |
| 50 mg/kg | 203,4% | 1763% | |
| dlzopiramid | 30 mg/kg | 96,8% | 95,9% |
| (kontroll) | 50 mg/kg | 125,9% | 142,6% |
3. kísérleti példa Akut toxicitás meghatározása A vizsgálati eljárás és eredmények Him Jcl-ICR egereket (6 egeret) és hím Wístar-patkányokat (5 hetesek) használtunk a vizsgálatban. A hatóanyagot, azaz a 10. példa szerint előállított (26) vegyületet orálisan adagoltuk minden állatnak 1000 mg/kg mennyiségben, ilyen adagolásnál 24 óra alatt egy állat sem pusztult el.
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű aminszármazékok - a képletbenR1 jelentése 1-6 vagy 16-20 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piridilcsoporual, amely valamelyik szénatomján keresztül kapcsolódik, hidroxilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil-karbamoiloxi-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal, fenilcsoporttal, amely halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttaí lehet helyettesítve, oxocsoporttal vagy benzilcsoporttal, vagy jelentése (1-4 szénatomos alkilén-oxi)-(l-4 szénatomos alkiléncsoport), vagy 1-4-feniléncsoport,Y jelentése aminocsoport, ftálimidocsoport (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, fenil-(1-4 szénatomos)alkilamino-csoport, morfolinocsoport, amino-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport benzoil-amino31-3161HU 201907 Β csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbamoil-aminocsoport, fenil-karbamoil-amino-csoport, di(l~4 szénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)alkoxikarbonil-amino-csoport, valamely szénatomján keresztül kapcsolódó piperidilcsoport vagy N-(l6 szénatomos alkoxi)-karbonil-piperidilcsoport, vagy valamely szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoportA és Y együtt pipcridilcsoportot jelent-, valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy megfelelő izocianát- vagy izotiocianát-származékot a (II) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - reagáltatunk, vagyb) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - egy W4-A-Y általános képletű vegyülettel - a képlctbeirA és Y jelentése a megadott ésW4 jelentés halogénatom vagy R7-SO2-O- általános képletű csoport - ebbenR7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport - reagálhatunk, vagyc) az A helyén etiléncsoportot és Y helyén aminocsoportot, fenil-amino-csoportot vagy fcnil-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy adott esetben a nitrogénatomján fcnilcsoporttal, fenil-(l—4 szénatomos) alkilcsoporttal helyettesített aziridinszármazékot egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - reagáltatunk, vagyd) az Y helyén ftálimidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - ftálimiddel reagáltatunk, vagye) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - egy (XXH) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a megadott - reagáltatunk, vagyí) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése (c) általános képletű csoport és ebben R11 jelentése (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport - egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - egy (XXIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a megadott - és R11 jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetbeni) a kapott Y helyén a tárgyi kör szerinti védett aminocsoportot tartalmazó vegyületeket Y helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk vagy ii) kívánt esetben az Y helyén acilezctt aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott Y helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet acilezzük, vagy iii) kívánt esetben a kapott Y helyén dimetil-aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására az Y helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket formaldehiddel reagáltatjuk hangyasav jelenlétében, vagy iv) kívánt esetben a kapott Y helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket helyettesített izocianátokkal reagáltatva az Y helyén helyet esítelt kaibamoil-amino-csoportot tartalmazó vegyüleekké alakítjuk, vagyv) kívánt esetben a kapott A helyén hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek hidroxilcsoportját di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi-csoporttá alakítjuk vagy, vi) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR1 jelentése 1-6 vagy 16-18 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloaikilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilén-csoport,(l-4 szénatomos alkilén-oxi)-(l-4 szénatomos alkilén-csoport. Y jelentése aminocsoport, di(l-4 szénatomosjalkil-amino-csoport, fcnil-amino-csoport, fcnil-(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-5 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbamoilamino-csoport, N’-fenil-karbamoil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos)-alkil-amino-etil-oxi-kaibonil-amino-csoport, di(l—5 szénatomos)-alkil-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport, a-amino-( 1 -4 szénatomos)alkil-karbonii-amino-csoport, p-amino-(2-4 szénato-. mosjalkil-karbonil-amino-csoport, y-amino-(3-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, ftálimidcsoport vagy piperidilcsoport, vagy Y az A szubsztituensben lévő szénatommal piperidilgyűrűt alkothat, valamint a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R* jelentése 1-6 vagy 16-18 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése (1) 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet (i) fcnilcsoporttal, amely lehet helyettesítetlen vagy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (ii), piridilcsoporttal, (iii) fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoporttal, (iv) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, (v) hidroxilcsoporttal, (vi) (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal vagy (vii) N,N-di(l-4 szénatomos)alkilkarbamoil-oxi-csoporttál, (2) -(CHij-O-ÍCHj)- képletű csoport vagy (3) fcniléncsopoit, azzal jellemezve,-3263HU 201907 Β hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése etiléncsopor^ azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. i
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X1 jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése aminocsoport, di( 1-4 szénatomos)alkilamino-csoport, fcnil-amino-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport, (1-5 szénatomos)alkil-karbonilamino-esoport, bcnzoil-amino-csoport, N’-(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-amino-c söpört, N’-fenil-karbamoil-amino-csoport, di(l—4 szénatomosjalkil-amino-etil-oxi-karbonil-amino-csoport, ftálimidcsoport vagy morfolincsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításira, amelyeknek képletében A-Y jelentése pipcridil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás a vegyületek sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat állítunk elő.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-etán-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás NJí-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-klór-fenil)-etil én-diam in vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás NJ4-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-2-(4-fluor-fenil)-etilén-diamin vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-amino-2-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-l-fenil-etán vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 20. Eljárás antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont a), b), c), d), e) vagy f) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, X1, X2, R’, R4, A, Y, W4 és R7 jelentése a már megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2681687 | 1987-02-06 | ||
| JP32251087 | 1987-12-18 | ||
| JP62331568A JPH0761992B2 (ja) | 1987-02-06 | 1987-12-25 | 置換アミン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45968A HUT45968A (en) | 1988-09-28 |
| HU201907B true HU201907B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=27285549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88544A HU201907B (en) | 1987-02-06 | 1988-02-05 | Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987130A (hu) |
| EP (1) | EP0278621B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0761992B2 (hu) |
| AU (1) | AU607180B2 (hu) |
| CA (1) | CA1327969C (hu) |
| DE (1) | DE3863191D1 (hu) |
| DK (1) | DK45188A (hu) |
| ES (1) | ES2029879T3 (hu) |
| FI (1) | FI89907C (hu) |
| GR (1) | GR3002298T3 (hu) |
| HU (1) | HU201907B (hu) |
| IL (1) | IL85183A0 (hu) |
| NO (1) | NO167734C (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
| US5244915A (en) * | 1990-08-31 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Amico acid derivatives cyclized at the c-terminal |
| EP0474411A1 (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of diethanolamine derivatives and their intermediates |
| KR100361933B1 (ko) | 1993-09-08 | 2003-02-14 | 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 | 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트 |
| US6458953B1 (en) * | 1998-12-09 | 2002-10-01 | La Jolla Pharmaceutical Company | Valency platform molecules comprising carbamate linkages |
| EP1137628A1 (en) * | 1998-12-09 | 2001-10-04 | La Jolla Pharmaceutical Company | Molecular scaffolds acting as templates comprising carbamate linkages |
| US6472533B1 (en) | 1999-04-08 | 2002-10-29 | The Texas A & M University System | Ligands for chiral catalysis |
| GB9907895D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Texas A & M Univ Sys | Novel ligands for chiral catalysis |
| CA2414076A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | La Jolla Pharmaceutical Company | Multivalent platform molecules comprising high molecular weight polyethylene oxide |
| JP4882146B2 (ja) * | 2000-11-09 | 2012-02-22 | Ｊｎｃ株式会社 | イミド化合物、これを含有する樹脂組成物、液晶配向膜、液晶組成物および液晶表示素子 |
| CN113773229B (zh) * | 2021-09-03 | 2022-10-25 | 西安交通大学 | α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 |
| WO2024158042A1 (ja) * | 2023-01-27 | 2024-08-02 | 富士フイルム株式会社 | 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE949947C (de) * | 1953-03-04 | 1956-09-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von basischen Bis-N-phenylurethanen |
| CH361567A (fr) * | 1959-06-11 | 1962-04-30 | Carter Prod Inc | Procédé de préparation de dicarbamates |
| US3285960A (en) * | 1964-01-14 | 1966-11-15 | Cutter Lab | 4, 4-diphenylcyclohexylamine derivatives |
| CH496675A (fr) * | 1968-10-29 | 1970-09-30 | Lepetit Spa | Procédé de préparation de dérivés d'acide carbamique |
| GB1369247A (en) * | 1970-08-07 | 1974-10-02 | Pfizer | Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions |
| NZ215753A (en) * | 1985-04-16 | 1989-10-27 | Hoffmann La Roche | Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-12-25 JP JP62331568A patent/JPH0761992B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-25 IL IL85183A patent/IL85183A0/xx unknown
- 1988-01-26 EP EP19880300596 patent/EP0278621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 DE DE8888300596T patent/DE3863191D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 ES ES198888300596T patent/ES2029879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 DK DK045188A patent/DK45188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-03 CA CA000558088A patent/CA1327969C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-05 FI FI880525A patent/FI89907C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 NO NO880511A patent/NO167734C/no unknown
- 1988-02-05 AU AU11360/88A patent/AU607180B2/en not_active Ceased
- 1988-02-05 HU HU88544A patent/HU201907B/hu unknown
-
1989
- 1989-12-22 US US07/453,346 patent/US4987130A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-11 GR GR91400995T patent/GR3002298T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL85183A0 (en) | 1988-07-31 |
| DK45188A (da) | 1988-08-07 |
| GR3002298T3 (en) | 1992-12-30 |
| EP0278621A1 (en) | 1988-08-17 |
| DK45188D0 (da) | 1988-01-29 |
| AU607180B2 (en) | 1991-02-28 |
| CA1327969C (en) | 1994-03-22 |
| JPH0761992B2 (ja) | 1995-07-05 |
| AU1136088A (en) | 1988-08-11 |
| HUT45968A (en) | 1988-09-28 |
| JPH0222259A (ja) | 1990-01-25 |
| NO880511L (no) | 1988-08-08 |
| FI89907B (fi) | 1993-08-31 |
| NO167734B (no) | 1991-08-26 |
| FI89907C (fi) | 1993-12-10 |
| FI880525A0 (fi) | 1988-02-05 |
| US4987130A (en) | 1991-01-22 |
| EP0278621B1 (en) | 1991-06-12 |
| FI880525A (fi) | 1988-08-07 |
| DE3863191D1 (de) | 1991-07-18 |
| NO167734C (no) | 1991-12-04 |
| NO880511D0 (no) | 1988-02-05 |
| ES2029879T3 (es) | 1992-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2070196C1 (ru) | Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ29996A3 (en) | Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase | |
| ES2208890T3 (es) | Derivados de acido n-(2-oxoacetil o sulfonil)pirrolidin/piperidin-2-carboxilico con actividad de resistencia multifarmaco mejorada. | |
| EP0690851B1 (en) | Guanidine derivatives useful in therapy | |
| CZ282919B6 (cs) | Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| AU6211499A (en) | Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands | |
| NO178966B (no) | Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem | |
| CZ281509B6 (cs) | Nové estery bi- a tricyklických aminoalkoholů, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| HU201907B (en) | Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1993016048A1 (en) | Substituted acetamide compound | |
| ES2215768T3 (es) | Derivados de acido n-bencil-indol-3-il-glioxilico sustituidos con efecto antitumoral. | |
| EP1220852B1 (en) | Substituted diazepans | |
| US6818638B2 (en) | Melvinolin derivatives | |
| SK6062000A3 (en) | Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| TW209870B (hu) | ||
| DE69512208T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre verwendung als phospholipase-a2-inhibitoren | |
| US20230373937A1 (en) | Inhibitors of spinster homolog 2 (spns2) for use in therapy | |
| PT88543B (pt) | Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina | |
| EA001904B1 (ru) | Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты | |
| US6399599B1 (en) | Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes | |
| ES2211460T3 (es) | Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina. | |
| CA2626568A1 (en) | Renin inhibitors nitroderivatives | |
| JP3496061B2 (ja) | Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体 | |
| US20040259808A1 (en) | Captopril derivatives | |
| SU1706386A3 (ru) | Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей |