SU1706386A3 - Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1706386A3
SU1706386A3 SU884355173A SU4355173A SU1706386A3 SU 1706386 A3 SU1706386 A3 SU 1706386A3 SU 884355173 A SU884355173 A SU 884355173A SU 4355173 A SU4355173 A SU 4355173A SU 1706386 A3 SU1706386 A3 SU 1706386A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
compound
silica gel
mixture
methanol
Prior art date
Application number
SU884355173A
Other languages
English (en)
Inventor
Тсусима Сусуму
Такатани Мунео
Хирата Минору
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1706386A3 publication Critical patent/SU1706386A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к амино- эамещенным соединени м, в частности к получению замещенных производных амина ф-лы (I) Rj-NHCXCOOCH Cll - -N(-A-Y)-CKeCH2OC(0)mi-R2, где R, и R- - линейный или разветвленный алкил; А - С -С5-алкиленова  группа, или, если она имеет СЈ, она может быть замещена фенильной группой или пири- дильной группой. Фенильна  группа  вл етс  незамещенной или замещена галогеном или С -Cj-алкилом; Y - аминогруппа , бензиламиногруппа или мор- фолиногруппа или A+Y-пиридилметильна  группа или их кислотно-аддитивных солей , обладающим противоаритмической активностью. Цель - разработка способа получени  более активных соединений, Получение ведут реакцией соответствующих дизамешенных аминов с соединением ф-лы W -A-Y, где А и . - указано выше, a W - галоген или группа R., где RT - низиий алкил или фенил, который может быть замещен низшим алкилом. Целевой продукт выдел ют в виде свободного основани  или в случае необходимости соединение ф-лы (I), содержащее защищенную аминогруппу , подвергают реакции удалени  защитной группы с последующим переводом в случае необходимости полученного соединени  ф-лы (I) в его кислотно-аддитивную соль. 2 табл. i (Л е

Description

Изобретение относитс  к способу получени  замещенных производных ами- на общей формулы
О
R -NHCOCH,CH2v
-A-Y СП
R2-NHCOCH2CH2
О
где Ri и Rj - линейный или разветвленный l 4-алкил;
А - алкиленова  группа, содержаща  от 2 до 5 атомов углерода , или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем фенильна  группа  вл етс  незамещенной или замещена галогеном или алкилом;
Y - аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа, или
О)
оо эо &
см
31706356 и Y вместе образуют пири1 2 6
дилмети ьную группу; или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических средств.
Цель изобретени  - изыскание способа полумени  новых соединений указанной выше структурной формулы, обладающих улучшенными противоаритми- ческими свойствами.
Пример 1. 1-Амино-3-бис(н- бутилкарбамоилоксиэтил)аминопропан- дигидрохлорид (3).
1) Синтез N-(3-трет-бутоксикарбо- ниламинопропил)диэтаноламина (1).
Ы-(3-Аминопропил)диэтаноламин (4,725 г, 29,127 ммоль) раствор ют в хлороформе (50 мл), к которому добавл ют раствор трет-бутил S-(4,6- диметилпиримидин-2-ил)тиокарбоната (7,00 г, 29,127 ммоль) а хлороформе (50 мл), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт, полученный таким образом , очищают с помощью хроматографии (силикагель 300 г элюент - хлороформ: метанол ) с получением продукта 1 (6,776 г, 88,5%), бледно-желтое масл нистое соединение).
ТСХ (силикагель, СНСЦ:МеОН 1:1) RrO,34.
ЯМР (90 МГц, CDCtjW: 1,42 О, с.) ; 1,63 (2Н, кв.); 2,60 (6Н, м.); 3,19 (ЗН, т.); 3,87 (2Н, с.); 5,30 (1Н, уширенный). (
ИК (пленка) см : 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758.
2) Синтез 1-трет-бутоксикарбонил- амино 3 бис(н-бутил)кэрбамоилокси- этил минопропана (2) .
н-Бутилизоцианат (1,487 г, 15,0 ммоль) добавл ют к соединению, синтезированному на стадии 1, (1,312 5,0 ммоль). Смесь нагревают при в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониже-нном давлении, и полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хро- матографии на колонке (силикэгель СО г; элюент - н-гексан/этилацетат 1/2) с получением продукта 2
10
15
20
25
ЯМР (90 МГц, CDCls)Ј: 0,90 (бН.т. 1,45 (9Н, с. и 8Н, м.); 1,60 (2Н,м.) 2,62 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т.); 5,38; 6,42; 7,09 (каждый 1Н, широкий).
ИК (пленка) см- : 3320, 2970, 2930 2860, 1710, 1690, 1530, 1255.
3). 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)аминопропан дигидрохло- рид (3).
Соединение, синтезированное на стадии 2 (1,949 г, 4,231 ммоль), рас вор ют в хлороформе (30 мл), к которому добавл ют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водоро дом (6 мл), а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенную гидрохлоридную соль, полученную таким образом, раствор ют в смеси метанол:концентрированна  амми ачна  вода (19:0, а затем очищают с помощью хроматографии на колонке (си ликагель 70 гJ элюент - метанол:концен трированна  аммиачна  вода 19:1) с получением свободного амина (1,523 г 100%, бесцветное масл нистое соединение ) .
Данный свободный амин обоабатывэ- юг метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 3 (1,83 г, бесцветный порошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель; МеОН:конц. NHJ)H 19:1). ,32.
ЯМР (90 МГц, CDCl3)c : 0,90 (6Н, т.); 1,42 (8Н. м.); 1,72 (2Н, м.); 2,72 (6Н, м.); 3,02 (2Н, м.); 3,13 (4Н, т.); 4,18 (4Н, т.); 6,00 (4Н, шир.).
ИК (пленка) см : 3290 (шир.), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760.
Рассчитано, %: С 45,23; Н 8,48; N 12.41г
СП%П404 2НСЫ%0,
Найдено, %: С 45,5; Н 8,51; И 12,52.
П р и м е р 2. 1-Амино-3-бис(сте- арилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (5).
1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил амино 3 бис(стеарилкарбамоилокси- этил)аминопропана (4).
Соедине.ийе 1 , синтезированное в примере 1-1 (1,312 г, 5,0 ммоль), ра створ ют в хлороформе (50 мл), к не30
35
40
45
(1,949 г, 84,6, бесцветное масл нис- 55 му добавл ют октадецилизоцианат тое соединение).(3,251 г, 11,0 ммоль), а затем смесь
ч при кип чеТСХ {силикагель,н-гексан:этилацетат 1:2) , ,17.
нагревают в течение 24
нии с обратным холодильником. Реак
0
5
0
5
ЯМР (90 МГц, CDCls)Ј: 0,90 (бН.т.Ь 1,45 (9Н, с. и 8Н, м.); 1,60 (2Н,м.); 2,62 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т.); 5,38; 6,42; 7,09 (каждый 1Н, широкий).
ИК (пленка) см- : 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530, 1255.
3). 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)аминопропан дигидрохло- рид (3).
Соединение, синтезированное на стадии 2 (1,949 г, 4,231 ммоль), раствор ют в хлороформе (30 мл), к которому добавл ют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (6 мл), а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенную гидрохлоридную соль, полученную таким образом, раствор ют в смеси метанол:концентрированна  аммиачна  вода (19:0, а затем очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 гJ элюент - метанол:концентрированна  аммиачна  вода 19:1) с получением свободного амина (1,523 г, 100%, бесцветное масл нистое соединение ) .
Данный свободный амин обоабатывэ- юг метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 3 (1,83 г, бесцветный порошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель; МеОН:конц. NHJ)H 19:1). ,32.
ЯМР (90 МГц, CDCl3)c : 0,90 (6Н, т.); 1,42 (8Н. м.); 1,72 (2Н, м.); 2,72 (6Н, м.); 3,02 (2Н, м.); 3,13 (4Н, т.); 4,18 (4Н, т.); 6,00 (4Н, шир.).
ИК (пленка) см : 3290 (шир.), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760.
Рассчитано, %: С 45,23; Н 8,48; N 12.41г
СП%П404 2НСЫ%0,
Найдено, %: С 45,5; Н 8,51; И 12,52.
П р и м е р 2. 1-Амино-3-бис(сте- арилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (5).
1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил- амино 3 бис(стеарилкарбамоилокси- этил)аминопропана (4).
Соедине.ийе 1 , синтезированное в примере 1-1 (1,312 г, 5,0 ммоль), раствор ют в хлороформе (50 мл), к не0
5
0
5
5 му добавл ют октадецилизоцианат (3,251 г, 11,0 ммоль), а затем смесь
ч при кип ченагревают в течение 24
нии с обратным холодильником. Реак
цио- ную смесь концентрируют пои пониженном давлении. Полу е нмэ;й таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 150 г , элюент - н-гексан: :этилацетзт 1:1) с получением продукта А (3,292 г, 77,2%, бесцветное твердое вещество,
ТСХ (силикагель , н-гексан: этилаце- тэт 1:1) , ,25.
ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,88 (6Н, т.); 1,27 (, с.); 1, (9Н, с.); 1 ,60 (2Н, м.) ; 2,62 (6Н, м.) ; 3,1 (6Н, м.); МО (, м.); 5,30; 6,0; 7,10 (каждый 1Н, шир.).
ИК (КВг) см- : 3325, 2910, , 1685, , 1Й8, 1276.
2). Синтез 1-амино-3 бис(стеарил- карбамоилоксиэтил}аминопропан дигид- рохлорид (5).
Соединение, синтезированное на стадии 1 0,150 г, 3,691 ммоль), раствор ют в хлороформе (30 мл), к нему добавл ют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (10 мл), з затем растворитель отгон ют при пО -ч.- енном давлении. Полученную таким образом неочищенную гидрохлоридную соль раствор ет в сме- си метанола , ц он1.ентC.VDCB. амми- ачн-ч &сды и хл j р ОС1.;: (Г):1;С,0 и о - ицаст с помг„ь10 pvaTorD; Xi на ко; :нке (си;икз ель 50 - , элюент - метанол: конц. ам.м.5ина  ь :да : хлороформ чО:1:0,1 с получением свободного ами-а (2,65 г, 95,, сцветное твесдое вещество). Свободный амиь обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом с получением требу- емого продукта 5 (2,910 г, бесцветный порошок).
ТСХ (силикзгель, МеОН:конц.
19:D, ,59.
ЯМР (90 МГц, CDCl3+DMSO-D6)i: 0,88 (6Н, т.); 1,27 (64К, с.); 1,52 (2Н, м.) 2,76 (6Н, м.); 3,03 (2Н, м.); 3,13 , м.); Ч ( Ж, т.); 7,00 (2Н. т.); 8,51 (2Н, шир.)0
ИК (КВг) см : 3350, 2920, 2850, 1690, , , 1280, 1265.
F1 р и м е р 3. Дигидрохлорид-1-ами (изо-пропилкарбамоилоксиэтил) аминопропана (7).
1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил- амино-3-бис(изо-пропилкарбамоилокси- этил)аминопролана (6).
Изо-пропилизоцианат (2,2 мл, 22,8 ммоль) добавл ют к соединению
1 : 1 , Ь г , Ь ,72 мм 1Л t- ) , сич i езирозач- в призере -1. Смесь затем нагревают с сСргТмь - / Яильничом в течение 2 м в токе азота. Реткцючнус смесь концентрируют при пон.жснном давлении, и сырой (неочищенный) продукт , полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 80 г; элюент - н- гексан.-этилэцетат 1:3) с получением соединени  6 (2,Об г, 83,2, бесцвет- - ное масл нистое соединение) .
ТСХ (силикагель , н-гексан: этилаце- тат 1:3) , ,1S.
ЯМР (90 МГц, сиС15): 1,13 (12Н, д.); 1,41 (9Н, с.); 1,60 (2Н, м.); 2,67 (6Н, м.); 3,22 (2Н, кв.); 3.80 (2Н, м.); ,12 (i(ri, т.); 5,13, 6,33| 7,00 (каждый 1Н, ц/ир..
ИК (мленка) см(: 3325, 2Г.70, 2935, 2875, 1699, 1530, 1365, , 1172, 1100.
2). Синтез днгидрсхлорида 1-ами- но-3-бис (иэо-пропилкар- амоилоксиэтил) аминопропаьа (7).
Соединение (2.С5 г, ,76 ммоль), с.1НтезирО Ез о ujo стаг- и 1, рдство- р -jT R 20 гл Ј .-: П, к эму добавл ют при охлаждении ль том метанол, насыщенный хлорисTt M .лопплом (5 нп а затем .ь :-тго- .-т ,-.и поr- , HC t- HOM ДЯ5ЛЈ:НИ|- . Ч - : LtC Н - V Ю г Д р О х; .оридную со;и. , г-с; .-e---j.: IOK.IM об- рэзом, рзс-йорр« i- паствсре, с сто - ием из смеси метанол : . аммиачна  вода (30: I1), и с помощью хро- матогрзСии на колонке (силикагель 60 г, элюент - метанол:конц. аммиачна  ьода 30:1) с получением свободного амина (1,7 г, 93,2, бесцветный масл нистый продукт).
Свободный амин обрабатывают метанолом , насыщенным хлористым водородом , с получением продукта 7 0,80 г, бесцветный порошок, свободное ос«ова ние) .
ТСХ (силикзгель ; еОН: кочц. . 19:1), R-0.33.
ЯМР («О МГц, CDCi-j) : 1,13 (12Н, д.); 1,63 (2Н, кв.); 2,72 (8Н, м.); 3,70 (Н/м.); и,10 (Н, т.); 5,3 (2Н, шир.).,
ИК (плг.чкэ) 3315 (шнр.), 2980, , 1698, 1535, , 1325, 1250, 1095.
Пример. Лигидрохгюрид 1- амино-3-бис(этилкарбамоилоксиэтил) аминопропана (Ю).
1). Синтез N-(3-фталимидопропил) диэтаноламина (8) .
N-(3-Аминопропил)диэтаноламин (2А.ЗЗ г, 0,15,моль) и триэтиламин (20,9 мл, 0,15 моль) раствор ют а 300 мл метиленхлорида, к смеси добавл ют N-карбоэтоксифталимид (32,88 г, 0,15 моль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 700 г; элоент - хлороформ:метанол 5:1) с получением продукта 8 (A3,85 г, 100%, бледно-жетый масл нистый продукт).
ТСХ (силикагель, CHClj:МеОН 30:1, R.-0.50.
ЯМР (90 МГц, CDCl3)ff: 1,86 (2Н, кв.); 2,61 (6Н. м.); 3.6П (АН, м.); 3,75 (2Н, т.); 5,17 (2Н, шир.); 7,75 (АН, м.). (
ИК (пленка) 3650-31А5, 2950, 2880, 2825, 1773. 1710, 1бЮ, 1А65, 1ААО, 1АОЗ, 1380, 13АО, 1070, 1035, 723.
2). Синтез I-фталимидо-3 бис(этил карбамоилоксиэтил)аминопропана (9).
Соединение 8 (1.75А г, 6 ммоль), синтезированное на стадии 1, и этил изоцианат (1,279 г, 18 ммоль) нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматогрэфии на колонке (силикагель 80 г{ элюент - н-гексан: :этилацетат 1:А) с получением продукта 9 (2.А5А г, 9А,1%, бледно-желтый масл нистый продукт).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце тат 1:А); Ц Э,21.
ЯМР (90 МГц, С13СЦ)Ј-: 1,13 (6Н, т.); 1,80 (2Н, м.); 2,66 (2Н, т.); 2,73 (АН, т.); 3,20 (АН, кв.); 3,75 (2Н, м.); А,10 (АН, м.); 5,33 (2Н, шир.); 7,80 (АН, м.).
ИК (пленка) см 1: 3370, 2980, 2880 2825, 1770, 1725, 1705, 1535, 1АОО, 1250, 1030, 720.
3). Синтез дигидрохлоридз 1-амино (этилкарбамоилоксиэтил)амино- пропана (10).
Соединение (2,А5 г, 5,65 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в метаноле (АО мл) , к нему добал ют гидраэингидрат (1,1 мл, 22,59 ммоль1 . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в
токе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ дл  удалени  нерастворимых веществ, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60 г элюент - метанол:конц.аммиачна 
вода 30:1) с получением свободного основани  (1,38 г). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 10,
(1,70 г, 80,0%, бесцветное в зкое вещество , свободное основание).
ТСХ (силикагель , метанол: конц. аммиачна  вода 19:0, Rr 0,30.
ЯМР (90 МГц, СОСЦ)5: 1,12 (6Н,
т.); 1,58 (2Н, кв.)-/2,13 (2Н, шир.1;
2,53-2,83 (8Н, м. А,11 (АН, т.
Ч3 ИК (пленка5
3,19 (АН, кв.); (2Н, шир.). 3325 (шир.),
2975, 29АО, 2375, 1702, 15АО. 1А60, 0 1260, 11А5, 1086, 1028.
П р и м е р 5. Цигидрохлорид 1-ами- (циклогексилкарбамоилокси- этил)аминопропзна (12).
1). Синтез 1-фталимидо 3 бис(цик- 5 логексилкарбамоилоксиэтил)аминопропа- на (11) .
Соединение 8 (1,75 г, 6 ммоль), синтезированное в примере А-1, и цик- логексилизоцианат (2,53 г, 18 ммоль) 0 нагревают при 90-105°С в течение 8 ч при кипении с обратным холодильником в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученный 5 таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке(силикагель 80г элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получа  продукт 11 (3,25 г, 100%, бесцветное твердое вещество). 0 ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце- тат 1:2), R.,35.
ЯМР (90 МГц, CDCU)e: 0,87-2,08 (22Н, м.); 2,63 (2Н, т.); 2,73 (АН, т.); З.А5 (2Н, м.); 3.7А (2Н, м.); 5 3,98-А,23 (АН, м.); 5,22 (2Н, шир.); 7,78 (АН, м,).
ИК (пленка) см : 3330, , 2855, 1710, 1695, 15А5, 1А02, 1315, 1278, 1251, 1235, 10А5, 720.
2). Синтез дигидро лориьа 1-аминь- 3-бис ( циклогексилкарбамоиг,., ксиэтил .1 аминопропана (12).
Соединение (3,25 г, 6 ммоль), синтезированное на стадии 1, раствор ют в метаноле (0 мл) , к нему добавл ют гидразингидрат U,2 мл, 2k ммоль), а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азо- та. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют при пониженном давлении . Хлороформ добавл ют к остатку, а затем нерастворимые вещества удал ют . Маточную жидкость концентриру- ют при пониженном давлении. Сырой продукт , полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60 г, элюент - метанол :конц. аммиачна  вода 0:1), по- луче  свободное основание (1,63 г, 65,8ij. Свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом , насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 12 (1,92 г, бесцвет- ный порошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачна  вода 19:1), 0,3.
ЛМР (90 МГц, чх:1 3 : 0,87-2,22 (24Н, и..); 2,53-Г-,ЈС (&Н, м.) ; 3,5 (2h, м.) ; ч,11 (2Н, т.); 5,10 (2Н,
1иИ .
(пленка) 3320, , 2855, 1710, , , 1319, 1273, 125о, 1235, 1045, 755.
П р и м е р 6. Дигидрохлорид 1-ам.и , трет-бутилкарб моилоксиэтил) аминопропана (lAj.
1). Синтез 1-фталимидс-3-бис(трет- бутилкарбамоилоксиэтил аминопропаМа (I3) .
Со единение 8 (1,68 г,,65 ммоль),синтезированное в примере -1, и трет- бутилизоцианат нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученный таким образом , очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 гt элюент - н-гексан:этилацетат 1:1).получа  продукт 13 (2,19 г, 77,7%, бесцветный масл нистый продукт).
ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце- тат), ,31.
ЯМР (90 МГц, CDCljH: 1,30 (18Н, с.); 1,78 (2Н, кв.); 2,63 (2Н, т.); 2,70 CiH, т.) ; 3,7 (2Н, м.); /«.Об
JQ рп 25
30
35
45
4д
0
5
, т ; 5,1/ i2h, L.-C . ) ; 7,63-7.0 (ь н, м.).
ИК (пленка) . 3370, 2470, 1770, 1710, 1610, 1536, , , 1365, 1335, 1275, 1215, ПОО. 1070, 720.
2;. Синтез дигидрохлорида 1-ами- но-З бис(трет-бутилчарбамоилоксиэтил) аминопропана (1М.
Соединение, синтезированное на стадии 1 (2,19 г, 4,6 ммоль), раствор ют в метаноле (35 мл), к нему добавл ют гидразингидрат (0,87 мл, 2U ммоль), затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, а затем нерастворимые вещества удал ют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении . Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с омочдьс хро- матограС1-4 на колонке (силикагель 60 г ; элюент - метанол:конц.аммиачна  вода 0:1), получа  свободное основание (1,29 г, 80,3-. Данное свободное основание обрабатывают при ох- ла,:ении льдом, мелэнс.лэм, насыщенным хлористь м водородом, получа  продукт 1 (1,55 г, оесцвет-ыГ- , свобод ое о снование, .
)СХ си лика е ль , мет - -/л : конц . вода , Kr 0,i(6.
ЯМР - 20 МГц, „DC: 3)s i ,30 (1бн, с.); 1 ,50-1,73 (чн, м.) ; 2,52-2,78 (8Н, м.); ч,06 , т.); 5,05 (2Н, шир .} .
ИК (К.Зг) см : 3355, 1975, 1705, 1570, 1539, , 1365, 1280, 1218, 1101.
П р и м е р 7. Дигидрохлг.рир 1-ами- но-3 бис{н-б -тилтиокарбемсилоксиэтил) аминопрС Пана (16).
1). Синтез 1-фталимило-З-бис(н- бутилтиокарбамоилокс. i амннопропа- на (15).
Соединение 8 (1,62 г, 5,0 ммоль), синтезированное в примере -1, и н- бутилизотиоцинат (3,0 мл, 27,3 ммоль) нагревают в запа нном трубке при 130°С в течение 2 сут. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном Д:звлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 80 г; элюент - н-гексан:этил- ацетат 2:1), получа  продукт 15
И1706386 12
(1,034 г, 39,6, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 1:1), ,34.,
ЯМР (90 МГц, СОСЦ)Ј: 0,93 (6Н,м.); 1,11-1,96 (20Н, м.); 2,51-3,09 (6Н, м.); 3,16-1,70 (юн.м.); 6,06 (2Н, шир.); 7,65-7,93 (4Н, м.).
ИК (пленка) см : 3300, 2945, 29Ю, ю образом сырой продукт очищают с помо- 2850, 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, щью хроматографии на колонке (силика0 ,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат, получающиес  в результате осадки отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким
1360, 1330, 1180, 755, 720.
2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 3-бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)- аминопропана (16).
Соединение (1,034 г, 1,98 ммоль), синтезированное на стадии 1, раствор ют в метаноле (35 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,383 мл, 7,91 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, и нерастворимые вещества удал ют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (си- ликагель 40 г; элюент - метанол:конц. аммиачна  вода 40:1), получа  свободное основание (180 мг, 23,2). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом эфиром, насыщенным хлористым водородом, получа  целевой продукт 16 (213 мг, бесцветный порошок).
Рассчитано, %: С ,86; Н 8,23; N 12,03,
C,7H58H4.0jiSz.Cl ,
Найдено, И: С 44,11; Н 8,32; N 12,20,
ТСХ (силикагель; метанол:конц. аммиачна  вода 19:1), ,26.
ЯМР (90 МГц, СОСЦ)Ј: 0,94 (6Н, м.); 1 ,11-1 ,81 (12Н, м.); 2,51-3,01 (8Н, м.); 3,14-3,67 (4Н, м.); 1 ,44 (4Н, м.).
ИК (KLr) см : 3225, 2925, 2850, 15Ю, Й60, 1410, 1190.
П р и м е р 8. Гидрохлорид N-(4- аминобутирил)-N,N-6nc(н-бутилкарба- моилоксиэтил)амина (21).
1). Синтез М-(трет-бутоксикарбо- нил)диэтаноламина (17).
Диэтаноламин (10,51 г, 0,1 ммоль) ,. раствор ют в хлороформе (200 мл), к нему добавл ют S-(4 ,6-диметилпири- мидин-2-ил)тиокарбонат (2,03 г,
гель 500 г} элюент - этилацетат:ацетон 6:1-5:1), получа  продукт 17 (17,85г, 87,0%, бледно-желтое масл нистое ве15 щество).
ТСХ (силикагельJ этилацетат:аце- тон 5:1) , ,33.
. ЯМР (90 МГц, СОСЦЖ: 1,45 (9Н, с., СН.х 3); 3,40 (4Н, т., CH2N х 2);
20 3,76 (1н, м., х 2); А.38 (2Н, шир. с. , ОН х 2).
ИК (пленка) см : 3350 (шир.), 2975, 2925, , 1670, , Й15, 1369, 1258, 1230, 1163, 1ЙО, 1050.
25 2). Синтез N-трет (бутоксикарбонил)- N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (16} .
Диольное соединение 17 (8,21 г, J+0 ммоль), синтезированное на стадии
30 1, раствор ют в пиридине (0 мл), к нему добавл ют н-бутилизоцианзт (11,27 г, 100 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 м. Реакционную смесь нагре25 вают при 90 С в течение 6 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке
до (силикагель 180 г , элюент - гексан: гэтилацетат 1,5:0, получа  продукт, 18(15,90 г, 98,5$, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце45 тат 1:1), .O.
ЯМР (90 МГц, CDClb)Ј: 0,91 (6Н, т. , СН3 х 2); 1,14-1 ,71 (8Н, м., СН2 х А); 1,44 (9Н, с. , СНЬ х 3);. 3,17 (4Н, кв., CH2NHCO х 2); 3,4
50 (4Н, шир., т., BOCNCH2 х 2); 4,18 (4Н, т., СНЈОСО х 2); 5,17 (2Н, шир. NHCO х 2).
ИК (пленка) 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362,
55 1245, 1150.
3). Синтез N,N-6nc(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)амина (19).
Соединение 18 (12,434 г, 30,831 ммоль синтезированное на стадии 2, раствообразом сырой продукт очищают с помо- щью хроматографии на колонке (силика0 ,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат, получающиес  в результате осадки отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким
гель 500 г} элюент - этилацетат:ацетон 6:1-5:1), получа  продукт 17 (17,85г, 87,0%, бледно-желтое масл нистое вещество ).
ТСХ (силикагельJ этилацетат:аце- тон 5:1) , ,33.
. ЯМР (90 МГц, СОСЦЖ: 1,45 (9Н, с., СН.х 3); 3,40 (4Н, т., CH2N х 2);
3,76 (1н, м., х 2); А.38 (2Н, шир. с. , ОН х 2).
ИК (пленка) см : 3350 (шир.), 2975, 2925, , 1670, , Й15, 1369, 1258, 1230, 1163, 1ЙО, 1050.
2). Синтез N-трет (бутоксикарбонил)- N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (16} .
Диольное соединение 17 (8,21 г, J+0 ммоль), синтезированное на стадии
1, раствор ют в пиридине (0 мл), к нему добавл ют н-бутилизоцианзт (11,27 г, 100 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 м. Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 6 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке
(силикагель 180 г , элюент - гексан: гэтилацетат 1,5:0, получа  продукт, 18(15,90 г, 98,5$, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце5 тат 1:1), .O.
ЯМР (90 МГц, CDClb)Ј: 0,91 (6Н, т. , СН3 х 2); 1,14-1 ,71 (8Н, м., СН2 х А); 1,44 (9Н, с. , СНЬ х 3);. 3,17 (4Н, кв., CH2NHCO х 2); 3,4
(4Н, шир., т., BOCNCH2 х 2); 4,18 (4Н, т., СНЈОСО х 2); 5,17 (2Н, шир. NHCO х 2).
ИК (пленка) 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362,
1245, 1150.
3). Синтез N,N-6nc(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)амина (19).
Соединение 18 (12,434 г, 30,831 ммоль синтезированное на стадии 2, раствор ют в метаноле (80 мл, к нему дпГэв- ЛРЮТ при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. водный раствор гидроокиси кали  добавл ет к пол.. ченной таким образом гидрохлоридной соли, получа  свободное основание, которое подвергают экстракции хлороформом . Органический слои сушат безводным карбонатом кали , а затем растворитель отгон ют при пониженном дав- лении, получа  продукт 19 (9,33 г, 99,8%, бесцветное твердое вещество, свободное основание).
ТСХ (силикагель; СНС; :Ме01 10:1), R,0,22.
ЯМ (90 МГц, CDC13)Ј: 0,91 (бН, т., DM 2) ; 1 ,14-1 ,71 (УН, м. , СНа х 4, NH); 2,86 (4Н, т., Cii2N x 2) 3,15 (4Н, кв. , NilCO x 2); 4,15 (4Н, т., х 2); 4,88 (2H, шир. , NHCO х 2).
ИК (KBr) см : ЗЗЮ, 3070, 2955, 2920, 2850, 281U, 1690, 1542, 1463, 1280, 1221 , Г. 55, 1055, 1039, 1015, 790, 785.
4/. С,чтез N. - - - ис (п-бутилн арбсмо- илоксиэ . Л , -N- ч Тл;%1 --,.-.до57 тир/г а.минг, (20 ) .
г . РИД (Ц мг ; добавл ют при охлаждении льдом к 4-фталимидс-н-ма- сл ной кислоте (489 мг, 2,1 ммоль), смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют досуха , получа  сырой ацилхлорид. Дан- ный ацилхлорид раствор ют в метилен- хлориде (10 мл), все добавл ют к раствору соединени  19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированного на стадии 3, и триэтиламина мг, 4,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершени  реакции к реакционной смеси добавл ют 1 н. раствор сол ной кислоты, всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат безводным карбонатом кали , растворитель отго- н ют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 38 г, элоент - н-гексан:этилацетат 1:3), получа 
JQ
20
5
0
, Q 5 д
продукт 20 1,П г, чТ-.i:, 6tc:(pvt- ное в зкое вс-щест во ) .
ТСХ (о гикаге ль . ан ; этиг.це- тат 1:3) , К П,27.
ЯМР 90 МГц, CDClj): 0,Э (6Н,
т., СИ, х 2); 1,U3 (6-. м,, СН,
М;
5
2.03 (2Н, кв. , СНЈ) ; 2, (2Н, т. , CH.rON); 3,17 (Н, кв., CH2NHCO x 2); 3,53 , т., CH-NCO х 2); 3,76 (2Н, т., ); 1,13; ,17 (каждый 2Н, т., СН2ОСО х 2); 5,28; 5,57 (каждый 1Н, шир., NHCO х 2); 7,78 (Н, м. , ароматические протоны).
ИК (пленка) 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635, 1530, , , 1395, 1370, 1250, , 1110, ЮЗО, 772.
5). Синтез гидрохлорида N-C -ами- нобутирил)-N,К-бис(н-бутилкгрРзмоил- оксиэтил)амина (21).
Соединение 20 О,007 г, 1, ммоль), синтезирсванн: ,е на стадии k, раствор ют в метаноле (30 мл). К рзствору добавл ют зингидрат (0,377 мл, 7,767 ммоль), смесь нагревают с холодильником в течение 3 ч в тс-.е . Реакционную смесь о/. и концентрируют при понижен1-ом давлении. К остатку добавл ют хлсрот-орм, .с мь1-з вешествз удс. -:т, в
МсТОЧНуй ЖИДКОСТЬ p,i; . С
по-н уег- -ом да гл-пи; . ,0 -Hbivi продукт , ПСЛ - СННЫЙ C p-i30M, О -Ищаст с помощью хроматографии на колонке (силикэгель 35 г; элюент - метанол : конц . аммиачна  зода 0:1), получа  свободное основание (Ь1б мг, C1,, бесцветное твердое вецество) . Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом, мстс-ч.олом, насыденным хлористым водородом, получа  продукт 21 (676 мг, бесцветное в зкое вещество, свободное основание).
ТСХ (силикггель; метанол:конц. аммиачна  вода ), Т: , 0,21.
ЯМР (90 МГц, )5 0,87 (бН, т., СН3 х 2); 1,37 (8Н. т., СН, х 4); 1,77 (2Н, кв., СИ2) ; 2,5 (2Н,т., СН-СОН); 2,7 (2Н, т.. СН,ХН); 3,13 (Н, кв., OCONHCH2 х 2); 3,57 (bH, т., CONCH2 х 2); 4,20 (АН, т., СН2ОСО х 2)1 5,37 (1Н, шир. , N H); 6,07 ( 1Н, шир., NH).
ИК (КБг) см(: 3300, , 29С5, 2850, 1690, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110.
П р и м е р 9. Дигидрохлорид 1-эми- (н-бутилкарбамоилоксиэтилУ- аминопеитана (2А) .
1). Синтез 5-трег-бутоксикарбоиил- амино-1-п-толуолеульфонилоксипеита- на (22).
5-трет-Ьутоксикарбониламино-1-пен- танол (3, г, 15,0 ммоль) раствор ет в триэтиламине (АО мл), к раствору добавл ют при охлаждении льдом п-то- луолсульфонилхлорид (3,lA6 г, 16,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После завершени  реакции к реакционной смеси добавл ют воду. Всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натри , затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматогра- фии на колонке (силикагель 170 г{ элюент - н-гексан :этилацетат 2:1), получа  продукт 22 (А,1б2 г, 77,6%, бесцветное твердое вещество).
ТСХ (силикагель , н-гексан: этилаце- тат 2:1) , R-OJS.
ЯМР ОС МГц, СОГ1})Ј: 1,,80 (6Н, м., СИ2 х 3); 1,А1 (91, с. , СН3х 3); 2,A3. (ЗН, с., Аг-СЛЦ); З.ОА (2Н, кв., CH2NHCO); А,01 (2Н, т., CHZOTS); А,18 (1H, шир., NH); 7,33; 7,78 (каждый 2Н, д., ароматические протоны).
ИК (пленка) смГ: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, 1190, 1170, 1097, 9А6,
10
15
20
25
30
35
I:), получа  продукт 23 90,0%, бесцветное в зкое
ТСХ (силикагель , н-ге тат 1:3) , к± 0,19.
ЯМР (90 МГц, CDClo,): т., СН, х 3); 1, СНЈ х 7); 1.А2 (9Н, с., 2,51 (2Н, т,, C1,N); 2,7 CHZN х 2); 3,11 (6Н, кви х 3); А,10 (АН, т,, СМгО ( 1Н, шир. N11); 5,06 (2Н,
ИК (пленка) 3320 2350, 1690, 1523, Й60, 11А2.
3). Синтез дигидрохло 5-бис(н-бутилкарбамоилок нрпентана (2k).
Соединение 23 (660 мг синтезированное на стади р ют в метаноле (5 мл), л ют при охлаждении льдо насыщенный хлористым вод ( 1 5 мл) . Смеси затем пер комнатной температуре а 30 мин. Растворитель отг ниженном давлении. Получ образом сырую гидрохлори раствор ют в смеси метан миачна  вода (0:1), и о мощью хроматографии на к ликэгель 35 г, элюент - аммиачна  вода 0:1), по ное основание СЙ9 мг, 8 цветное масл нистое веще свободное основание обра охлаждении льдом метанол щенным хлористым водород продукт 2k (533 мг, бесц
45
815.
2). Синтез 5-(трет-бутоксикарбонил-40 шок свободное основание амино)- 1-N-N-бис(н-бутилкарбамоилокси- этил)аминопентана (23).
Триэтиламин (0,209 мл, 1,5 ммоль) добавл ют к соединению 19, свободному основанию, (А55 мг, 1,5 ммоль), синтезированному в примере 8-3, и соединению (22) (536 мг, 1,S ммоль), синтезированному на стадии 1, и смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают , и к ней добавл ют воду. Смесь подвергают экстрагированию хлороформом , и органический слой сушат безводным карбонатом кали . Растворитель затем отгон ют при пониженном давлении . Полученный таким образом неочищенный продукт очищает с помощью хро- матографни на колонке (силикэгель 25 г элюечт - н-гексан:этилацетат
50
ТСХ (силикагель, МеОН А0:1), ,15.
ЯМР ( JO МГц, CDClj),: т., СН, х 2); 1,А2 (ШН, 2,53 (2Н, т., CH-NHj); 2 C1UN х 3); 3,13 (АН, кв. 3,86-А,63 (2Н, шир., ПН2 т., СНЈОСО х 2); 5.АЗ (2
гасо х 2).
29Ъ,
55
ИК (пленка), ЗЗЮ
5, 2850, 1700, 1535, 1260, 1250, 11АО, 1110,
Рассчитано, %: С А7.59 N11,69.
C,st 40N40(,.2HCl H,0 .
Найдено, %: С А7.79; Н N 11 ,80
0
5
0
5
0
5
I:), получа  продукт 23 (660 мг , 90,0%, бесцветное в зкое вещество).
ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце- тат 1:3) , к± 0,19.
ЯМР (90 МГц, CDClo,): 0,90 (6Н, т., СН, х 3); 1, (1Н, м,, СНЈ х 7); 1.А2 (9Н, с., СИ х 3); 2,51 (2Н, т,, C1,N); 2,71 (АН. , т., CHZN х 2); 3,11 (6Н, квинт., х 3); А,10 (АН, т,, СМгОСО х 2); А,62 (1Н, шир. N11); 5,06 (2Н, шир., NH х 2) .
ИК (пленка) 3320, 2952, 2920, 2350, 1690, 1523, Й60, 1250, 1170, 11А2.
3). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 5-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- нрпентана (2k).
Соединение 23 (660 мг, 1,351 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в метаноле (5 мл), к нему добавл ют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (1 5 мл) . Смеси затем перемешивают при комнатной температуре а -ечение 30 мин. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученную таким образом сырую гидрохлорид«ую соль раствор ют в смеси метанол:конц. аммиачна  вода (0:1), и очищают с помощью хроматографии на колонке (си- ликэгель 35 г, элюент - метаног,: конц. аммиачна  вода 0:1), получа  свободное основание СЙ9 мг, 85,5%, бесцветное масл нистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 2k (533 мг, бесцветный поро45
40 шок свободное основание
0
ТСХ (силикагель, МеОН:конц. NH.OH А0:1), ,15.
ЯМР ( JO МГц, CDClj),: 0,90 (6Н, т., СН, х 2); 1,А2 (ШН, м. , CHZ x7) ; 2,53 (2Н, т., CH-NHj); 2,76 (6Н, м, , C1UN х 3); 3,13 (АН, кв., CH/,NHCOx2); 3,86-А,63 (2Н, шир., ПН2); ОО (АН., т., СНЈОСО х 2); 5.АЗ (2Н, шир.,
гасо х 2).
29Ъ,
5
ИК (пленка), ЗЗЮ, ,
5, 2850, 1700, 1535, 1А60, 1270, 1260, 1250, 11АО, 1110, 1055, 1021.
Рассчитано, %: С А7.59; Н 8,83; N11,69.
C,st 40N40(,.2HCl H,0 .
Найдено, %: С А7.79; Н 8,98; N 11 ,80
П р и м е р 10. Гигилпохлорид 1- oмино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил аминозтана (2(
1). Синтез 1-фталимидо-2-бис(н- о утилкэрбамоилоксиэтил) эми оэтэче (2
Триэтиламин (3,39 мл, 1 ммоль) добавл ют к смеси сое л,.--е ни   19 (свободное основание, 303 мг, 1 ммоль), синтезированного в примере 8-3, и .Ч-(2-бромэтил)фталимил,э ( кг, 1 ммоль). Всю смесь нагревают при 100°С в течение 1k ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают. К реакционной смеси добавл ют воду, зате смесь подвергают экстракции хлороформом . Органический слой сушат безводным карбонатом кали , а затем расворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- ценный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (си- ликагель 20 г, элюент - н-гексан:эти ацетат 1:1), получа  продукт 25 (М мг, 93,2-Г, бесцветное масл нис- тое вещество).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце тат 1:1), ,21.
ЯМР v90 МГц, CDClxi.j : 0,69 (6И, т., СНд х 2) ; 1 ,М (&Н, м. , Ch2 x k) 2,85 (бн, м. , а:2:: х Г 3J2 (Ьн,
кв. , С-l.-NHCO х ; 3,78 . т . , tvNCH I М5 4Н, т., х 2); 5,15 чГЧ, ьир., NK х 2); 7,77 (Ж, м., epGMaTi- -iecK---.- протоны).
ИК (пленка) см : 3320, 2%0, 2530 2855, 1770, 170., itlO, 1527, ЙбЗ, 1395, 1250, 1С1В, 720.
2). Синтез дигидрохлорида 1-ами- но-2-бис (н-бутилкарбл.моилоксиэтил) аминоэтана (26} .
Соединение (47 мг, 0,933 ммоль), синтезированное на стадии 1 , растворют в метаноле (20 мл), к нему добавл ют гидразичгидрзт (0,182 мл, 3,752 ммоль), и затем смесь нагревают с обратные холодильником в течени 2 ч в токе азотз. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ дл  удалени  нерастворимых веществ. Затем п точную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обрезом, омищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол: :конц. аммиачна  вода 0:1), получа  свободное основание (239 мг, 73,5%,
, ,п 5
Q
5
,
0
0
бесцветное в зкое веще;тво). Данное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, погучз  продукт 26 (29 мг, бесцветное твердое вещество , свободное основание).
ТСХ (силикагель мет нол:конц. аммиачна  вода С:1), ,33.
ЯМР (90 МГц, СПГ1)йГ 0,90 (6Н, . т., СН3 х 2); 1 ,1«3 (8Н, м., СНг х |) ; 1,83 (2Н, шир., синглет, NI12) ; 2,50- 2,93 (8Н, м. , х Д); 3,16 (Н, кв., OCONHCii2 х 2); ,10 (, т., СН2ОСО х 2) ; 5,20 (2Н, ыир., NIJ).
ИК (пленка) ЗЗЮ, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, Й68, 1270, 1250, , 1055, 1022.
Рассчитано, %: С 45,82; Н 8,65; N 13,36 ,
С1ЙНМК404.2НС1.
Найдено, : С 6,07; Н 8,79; N 13,5.
П р и м е р И. Дигидрохлорид (3 - амино-2 -гидроксипропил}-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтилV;амина (30) .
1). Синтез К-т-бутоксикэрбонил- аллилпмина (27).
Аллилами (2,855 г. 5П ммоль) ра- ствос  ют в хлороформе (100 мл}, к нему добавл ет грет-бутиг.-5-С,6-ди- мет.1 л поричид н- 2 -иг) тис к г г соча т (-2,017 г, 50 M.M.,.L. ) , а затем смесь nt рс-м- - ивлют при -чомнат ой температуре в тЈ чЈ,-|.е 2. ч и. К реакционной смеси д б сл от 1 ч. сол ной кислоты, подвергают экстракции хлороформом . Органический слой сушат нгд безводным карбонатом кали , а затем концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный та- KVM образом, оиища от с помоиьо хрэма- тографии на колонке (силикэгель 2мО, г, эг.оент - гексан;этилецетат З. О, получа  продукт 2 (6,720 г, 85,5-:, бесцветные , т.пл. ЗА,8ЭС).
ТСХ (силикагель, гексэн.-этилацетат
:1), R; 0,22.
ЯМР (уо МГц, ): 1,5 (9Н, С., СН3 х 3); 3,72 (2Н, м., СН2); ,79 (HI, шир., NH); 5,15 (2Н, м.,
-СН2); 5,65-6,07 (1Н, м., СН).
ИК (КВг) см (: 3320, 2960, 2900, 1670, 1510, 1360, , 1150, , 1015, 990, 950, 922, 860.
2). Синтез N-трет-бутоксикарбонил- 2,3-эпоксипропиллмина (28).
Аминовое соединение 27 (6,72 г, 42,75 ммоль), синтезированное на стадии 1, раствор ют в метиленхлориде (200 мл), к нему добавл ют при охлаж- дении льдом м-хлорнадбензойную кислоту (9,59 г, 55,57 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15ч. К реакционной смеси добавл ют водный раствор тиосульфата натри  и 10%-ный водный раствор бикарбоната натри , и смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой суиат над безводным карбонатом кали , а затем концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт , полученный таким образом, очищает с помощью хроматографии на колонке (силикагель 210 г; элюент - гек- сан:этилацетат 3:1-2:1), получа  про- дукт 28 (5,91 г, 79,83, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, гексан:этилацетат 3:1), R,0,24.
ЯМР 190 МГц, CDCl6)d: 1,45 (9Н, с., СН3 х 3)-, 2,58 (1Н, д,д., 0-СН); 2,77 (1Н, т., 0-СН); 3,00-3,67 (ЗН, м., 0-СН, ); ч,80 (1Н, шир., NH).
ПК (пленка) 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272, 1251, 1171.
3) . Синтез бис(н-бутилкарбэмоилокси этил)-(З1-трет-бутоксикарбонйлами- но-2 -гидрокси)пропиламина (29).
Эпокси-соединение 28 (866 мг, 5,0 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в толуоле (25 мл), к нему добавл ют Н,М-бис(н-бутилкарба моилоксиэтил)амин (1,517 г,5,0ммоль) и смесь нагревают с обратным хоподиль ником в течение 22 ч. Реакционную смесь после охлаждени  концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на ко- лонке (силикагель 20 г, элюент - гек- сансэтилацетат 1:4), получа  продукт 29 (2,18 г, 91,5%, бесцветное в зкое вещество).
ТСХ (силикагель, гексан;этилацетат 1:4) , Ri-0,27.
ЯМР (90 МГц, CDCl,)tf: 0,90 (6Н, т., СН- х 2); 1,43 (911, с., СИ, х 3) J 1,13-1,66 (8Н, м., СН2 х 4); 2,60 (2Н, д., CH-N); 2,79 (4Н, т., N-CII., х х 2); 3,15 (6Н, кв., OCONHCH- х 3); 3,66 (1Н, м., CH-OII); 4,10 (4Н, т., OCOCHj х 2); 5,20 (2Н, шир., NH).
ИК (пленка) см4: 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 1530, 1450, 1365, 1255, 1168.
4). Синтез дигидрохлорида (З -ами- но-2 -гидроксипропил)-бис(н-бутилкар- бамоилоксиэтил)амина (30).
Соединение 29 (476 мг, 1,0 ммоль), синтезированное на стадии 3, раствор ют в метаноле (8 мл) , к нему добавл ют при охлаждении льдом метанол, насыщенный сол ной .кислотой (10 мл), а затем смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученную таким образом сырую гидрохлориднуо соль растворлюг в растворе метанол:конц„ аммиачна  вода 50:1 и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 14 г, элюент - метанол:конц. аммиачна  вода, 50:1), получа  свободное основание (297 мг, 78,9, бесцветное масл нистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 30 (310 мг, бесцветный по рошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель МеСЖ:конц. 50:1), КГ0,47.
ЯМР (90 МГц, CDC1})Ј:0,91 (6Н,т., СНЭ х 2); 1,43 (8Н, м., СНг х 4); 2,41-3,45 (13Н, м., СН N х 4; CH-QH, CH2NHCO х 2); , 10 (4Н, шир., т., СН.ОСО х 2); 6,05 (2Н, шир., ШСОх2) 6,43 (ЗН, шир. , NH2OII).
ИК (пленка) см 1: 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259, 1141, 1055, 1022.
Пример 12. Дигидрохлорид (3 -амино-2 -диметилкэрбамоилоксипропил )-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- амина (32).
1). Синтез бис(н-бутилкарбамоилок- сиэтил)-(3 -трет-бутоксикарбонилэми- но-21-диметилкарбамоилокси)пропиламина (31).
Соединение 29 (477 мг, 1,0 ммоль), синтезированное в примере 11-3, и триэтиламин (0,836 мл, 6,1) ммоль) раствор ют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавл ют при охлаждении льдом этилхлоркарбонат (470 мг, 3,0 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в теиение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют 5%-ный раствор бикарбоната натри , и всю смесь подвергают экстракции хлорофорS
мои. Срганциеский слой сушат над безводным карЬои том кали , а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении.
Полученное таким образом соединение - эфир карбсновой кислоты раствор ют в толуоле (2 мл), к нему добавл ют раствор диметил- амин/толуол, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавл ют 5%-ный водный раствор бикарбоната натри , смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , и затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт , полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагела: 30 г, элюент - гексан; этилг-цетат 1:3), получа  продукт 31 (302 мг, 55,1-е бесцветное в зкое вещество).
ТСХ (силикагель, гексан;этилаце- тат 1 :Ь) , JU 0,AO.
ЯМР (90 МГц, CDC:3)fi: 0,91 (6Н, т., СМ, х 2); 1,Н , с., СН х 3); 1,10-1,С7 (5н, м. , О, х 2,57-2, бп, м., :;-сн2 х з), 2,65 (бн, с.,
NCH , х 2); 3,13 (Ьн, кв., OCONilCH, у . .: ; 4,07 Ч т- . г г-С Сч,г х 2) ; 4,61 (1Н, м. , CH-fv N ; 5,64 (24, ыир., М-;. (
ПК (пленка) см ; 3320, 29&С, 2530, 2Ь69, 1буО, 1530, 1463, 1400, 1366, 12:50, 1195, 1163, 1С6С.
2). Синтез дигидрохлорида 13 -зми- нс-2, -диметилкарСамоилоксипропил) - бис(н-бутилкарозмоилсксютил)амина (32).
Соединение 31 (476 мг, 1,0 ммэль)г синтезированное на стадии 1, раствор ют в метаноле (4 мл), к раствору добавл ют при охлаждении льдом метанол , насыщенный ХЛОРИСТЫМ водородом ц мл), и смеси дают возможность сто ть при комнатной температуре в течение 10 мин.. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенную гидрохлоридную соль, полученную таким образом, раствор ют в растворе метанол:конц. аммиачна  вода 25:1, реакционную смесь концентрируют при -пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, и нерастворимые вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении . Полученный таким образом сырой
7
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Пр ;дукт С РОмг(1Г: ХрОМЗТОГра-.
фи и на кспонке (силипегегь 3 г , элю- ент - метансл:конц. аммиачна  вода 1000:1), получа  свободное основание (108 мг, М,0 -;, бесцветное масл нистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 32 (138 мг, бесцветный порошок, свободное основание ) .
ТСХ (силикагель, МеОНгконц. NH4OH 1000:1), R,0,23.
ЯМР (90 МГц, CPCl3)d: 0,90 (6Н, т., СМ, х 2); 1,12-1,68 (ЮН, м., СН2 х 1, ИН2); 2,57-2,97 (8Н, м. , CH2N х ); 2,90 (6Н, с., NCH, х 2); 3,Й (Н, кв., OUtfflCO х 2); 4,08 (4Н, т., СН2ОСО х 2); ,82 (1Н, квинт., CH-OCON); 5,7 (2Н, шир„, NHCO х 2) .
ИК (пленка) 3320, 2S60, 2928, 2862, 1700, 1533, , , 1250, 1132, , 1052, Ю22.
Пример 13. Лигпдрохлорид 2- (2 -н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- нсГ этилпиперидина (3&,1,
1). Синтез N-трет-бутоксикарбонил- 2- (2 -гид реке I- эти л.1 пиперидина (33) .
2-(Пи,периди--2-ил ) этзнол (3,23 г, 25 ммоль с-ср  т в хгорсоорме (50 мл , : рь1тз г; г/..-ЯЮТ трет- бутил-S- ц , 6-димет.i ьчпг. -ил) тиокарбо- т 1.1 , С г, 25 ммоль), и смесь .- васт при комнатной температуре в течение 0 ч. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и подвергают экстракции хлороформом после добавлени  к ней 1 н. сол ной кислоты . Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , затем концентрируют при пониженном давлении . Полученный таким образом щспный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 200 г, элюс-нт - гексан: этилацетат 2:1), получа  продукт (33) (5,73 г, 99,9%, бледно-желтое масл нистое вещество ) .
i
ТСХ (силикагель; гексан:этилаце- тат 2:1, ,2Д.
ЯМР (90 МГц, СОС1,)(: 1,5 (9Н, с., СН3 х 3); i,5б (бн, м., СНг х 3); 1,92 (2Н, м., СН,СН,ОН); 2,68 (1Н, м., СНКВОС); 3,52 (2Н, м., СН2ОН);
3,95 (1H, м., CHNBOC); 4,45 (1H, м., CHNBOC)ИК (пленка) см : 3440, 2940, 2860, 1690, 1660, 1420, 1363, 1275, 1162, 1140, 1052.
2). Синтез 1-N-трет-бутоксикарбо- нил-2- (2 -п-толуолсульфонилоксиэтил)- пиперидина (34).
Соединение 33 (2,993 г , 1 3, 052 ммол синтезированное на стадии 1, раство- р ст в триэтиламине (40 мл), к нему добавл ют при охлаждении льдом п-то- луолсульфонилхлорид (2,737 г, 14,357 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершени  реакции к реакционной смеси добавл ют 2 н. сол ну кислоту (250 мл), и смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органи- ческий слой сушат над безводным сульфатом натри , а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромато- графин на колонке (силикагель 150 г, элюент - н-гексан:этилацетат 7:3), получа  продукт (34) (1,482 г, 29,6%, бесцветное твердое вещество). Данный продукт был очень нестабильным и по- этому его сразу же подвергают последующей реакции.
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 2:1) , ,43.
ЯМР (90 МГц, CDC13)6: 1,41 (9Н, с., СН3 х 2); 1,48-2,26 (8Н, м., СНг х 4); 2,43 (ЗН, с., Аг-СН3); 2,69 (UI, м., CHNBOC); 3,80-4,43 (4Н, м., CHNBOC х 2; ); 7,35-7,80 (каждый 2Н, д., ароматические прото- ны).
3). Синтез 1-М-трет-бутоксикарбо- нил-2- 2 1-бис(н-бутилкарбомоилокси- этил)аминоэтил пиперидина (35).
Триэтиламин (0,209 мл, 1,50 ммоль) и соединение 19 (455 мг, 1,50 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавл ют к соединению 34 (575 мг, 1,50 ммоль), синтезированному на стадии 2. Смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду. Всю смесь подвергают экстрагированию хлороформом , органический слой сушат над безводным карбонатом кали , затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикзгель 27 г, элюент - гексан:этилаце- тат 1:3), получа  продукт (35) (125мг 16,2%, бесцветное в зкое вещество).
ТСХ (силикагель гексан;этилаце- тат 1:3), 0,26.
ЯМР (90 МГц, CDClj)i: 0,89 (6Н, т., СН3 х 2); 1,04-2,37 (25Н, м. , СН4 х 8, СН3 х 3); 2,43-2,86 (7Н, м., CH2N х 3, CHNBOC); 3,13 (4ll, м. , OCONHCHt х 2); 3,80-4,57 (6Н, м. , СНЈОСО х 2, CHNBOC х 2); 5,36 (2Н, шир., CONH х 3).
ИК (пленка) 3315, 2У20, 2S50, 1690, 1530, 1450, 1441 , 1361 , 1270, 1252, 1175, 1122, 1095, Ю10, 762.
4) . Синтез дигидрохлорида 2-|j5nc (.2 -н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино - этилпиридина (36).
Соединение 35 (123 мг, 0 ,239 ммоль) синтезированное на стадии 3, раствор ют в метаноле (2 мл), к раствору добавл ют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом 4 мл). Смеси дают возможность сто ть при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенную гид- ро-хлоридную соль, полученную таким образом , раствор ют в растворе метанол: :конц. аммиачна  вода 50:1 и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 5 г; элюент - метанол: :конц. аммиачна  вода 50:1), получа  свободное соединение (79 мг, 79,7, бесцветное масл нистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 36 (85 мг, бесцветное в зкое вещество, свободное основание).
ТСХ (силикагель, МеОН:конц. 50:1), ,33.
ЯМР (90 МГц, СПСЦ)д: 0,91 (6Н, т., СНЭ х 2); 1,12-2,42 (1бН, м., СН2 х 3); 2,50-3,50 (ПН, м., CH2Nx3 х 2, CHN); 3,93, 4,60 (6Н, м., СН2ОСО х 2, СНгМН); 6,70 (2Н, шир. CONH х 2).
ИК (пленка) 3300 (шир.), 2930, 2853, 1685, 1535, 1460, 1440, 1260, 1125.
П р и м е р 14. Дигидрохлорид 4- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино- пиперидина (40) .
1). Синтез 1-N-трет-бутоксикарбо- нил-4-гидроксипиперидина 37.
4-Гидроксипиперидин (4,046 г, 40 ммоль, раствор ют в хлороформе
(TOO мл), к раствору добавл ют трет- бутил-S-(4 , 6-димсм илгыримидин-2-ил /- тиокарбонат (9,613 г, 0 ммоль) Смес перемешивают при комнатной температу ре в течение 24 ч. Реакционную смесь после добавлени  2 и. сол ной кислоты подвергают экстрагированию хлоро- Ьормом. Органический слой сушат над Безводным карбонатом кали  и концент- рируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом , очищают с помощью хроматогра- фии на колонке (силикагель 260 г, элюент - гексан:этилацетдт 1:3), получа  продукт 37 (7,756 г, 96,3%, бесцветные призмы, т.пл., 56,5- 57,5°С).
ТСХ (силикагель гексан:этилаце- тат 1:3), ,39. .
ЯМР (90 МГц, CI)Clj)d: 1 ,44 (9Н, с. , СИ, х 3); 1,,93 (4Н, м. , х 2); 3,01 (ЗН, м. , ОН, ) ; 3,83 (ЗН, м., СНОН, CVO.
ПК (КВг) , 2990, 2935, 2070, 1670, 1453, , 37С, 1285, 1270, , 117C, 1140, 030, 1039.
2). Синтез 1-N-трет-С.токсикар- бонил-4-п-толуолс.;льфенилоксипипери- дина (3S).
Соединение (4,025 г, 20,0 ммоль;,
синтезированное на стадии
раствор ют в триэтиламине (60 м.л) , к которому добавл ют, при охллхден и льдом пТОЛуОЛСуЛЬфСНИЛХЛ рИД (4, 19 Г,
22,0 ммоль). Смесь переценивают при комнатной температуре в течение 42 ч, а затем при 52-55 С еще & течение 21 ч. После завершени  реакции к реакционной смеси добавл ют воду, а за- тем всю смесь подвергает экстракции хлороОормом. Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , а растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- ченный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке сили- кагель 200 г, элюент - н-гексан;этил- ацетат 3:1), получа  продукт Зб (3,041 г, 42,8, бесцветные пластин- ки, т.пл. 95,0-96,0°С).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 2:1) , ,46.
ЯМР (90 МГц, CDCl3)ff: 1, (9Н, с., СНЭ х 3); 1,75 (4Н, м., СН2х 2); 2,43 (ЗН, с., Аг-СН3); 3,09-3,74 (4Н, м., CH2N х 2); 4,68 (1Н, м., CHOTS); 7,34, 7,80 (каждый 2Н, д., аромати- ческие поотоны).
ИК (K:;r) cV1; , 2j2b. 169C, 1600, 1425, 1362, 1240, Ими, 1175, 1138, 1012, 950, 874, , 818, 778.
3). Синтез 1-Г)-трет-б тс-ксикарбо- нил-4-бис (н-б, тилкаг)бамоилоксиэтил)- аминопиперидина (39).
Триэтиламин (0,278 мл, 2,0 ммоль) и соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавл ют к соединению 38 (701 мг, 2,00 ммоль), синтезированному нэ стадии 2. Смесь нагревают при 100 С в течение 24 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, вес смесь подвергают экстрагированию хлороформом . Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , зате растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- чечный таким образом, счищает с помощью хроматограф 1- на колонке (силикагель 25 г, элюент - гексан:этилэце тат 1:2), получа  продукт 39 (2С8 мг 21,1%, бесцветное в зкое вещество).
ТСХ (силикагель, гексан:этилаце- тат 1:2), ,40.
ЯМР (90 МГц, ГГЧ.1 jJJ: 0,92 (6Н, т., CHs х 2); 1,09-1|79 (12Н, м,, х 6); 1,45 ( Ж, с., СИ, х 3);
1,,85 ( ;Н, г:нг: |; 3,13 Н Pf , С } ;
м. , м . (бн. м.,
5,03 i2 i
И К (пленка) С
C ::.,N -х 2 ,
, х 2);
С г 7 ХО х 2 ; LL.-C . , CUNH х 2) . 2952, 2925
3325,
2852, 1720, 1630, 15:5, , 1365, 1243, ПбО, 1120, 1055, 1015.
4j . Синтез дигидрохлорида 4-бис- (н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопипе- ридина (40).
Соединение 39 (200 мг, 0,41 ммоль) синтезированное на стадии 3,раствор ют в хлороформе ( 3 мл), к которому добавл ют при охлаждении льдом метанол , насыщенней хлористым водородом (4 мл), смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенную гидро- хлоридную соль, полученную таким образом , раствор ют в растворе метанол: :конц. аммиачна  вода 25:1, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол: :конц. аммиачна  вода 25:1/, получа  свободное основание (140 мг, 88,3%, бесцветное масл нистое вещество ) . Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом.
27
1706386
28
метанолом, насыщенным хлористым водородом , получа  продукт 40 (159 мг, бесцветный порошок, свободное основание ).
ТСХ (силикагель метанол:конц. аммиачна  вода 30:1), Я. ,2k.
ЯМР (90 МГц, CDCl3)f: 0,90 (6Н, т., СН, х 2); 1,10-1,90 (12Н, м., CHi х 6); 2,31-3,33 (13Н, м., х 4); CHfNHCO х 2, GUN); 4,03 (4Н, т., СН2ОСО х 2); 5,13 (2Н, шир. , CONH х 2).
ИК (пленка) см : ЗЗЮ, 2955, 2855, 1700, 1535, 1463, 1252, 1143, 1055, 1020.
Пример 15. 2-Гбис (н-Бутил- карбамоилоксиэтил)амино метилпипери- дин дигидрохлорид (41).
Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль), соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированное а примере 8-3 и толуол (5 мл) добавл ют к хлоргидрату 2-(хлорметил)пиридина (492 мг, 3,0 ммоль), смесь нагревают при 100 С в течение 18 м. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом . Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натри , а затем сушат над безводным карбонатом кали . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, неочищенный продукт , полученный таким образом, очи
щаютс помощью хроматографии на колон-ТСХ (силикагель, этилацетат), R, ке (силикагель 30 г, элюент - этилаце- 0,28,
тат), получа  свободное основаниеЯМР (90 МГц, СЪС1$)$: 0,90 (6Н, (525 мг, 66,6%, бесцветное в зкое т CH-j х 2); 1,42 (8Н, мс , СН2 вещество).
т5, СН х 2); 1 ,42 (8н, м., СН2 х 4) 2,77 (4Н, т., CH2N х 2); 3,15 (Н,
т5, СН х 2); 1 ,42 (8н, м., СН2 х 2,77 (4Н, т., CH2N х 2); 3,15 (Н
Данное свободное основание обраба- 4() «в., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с.,
тываот при охлаждении льдом метанолом , насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 41 (623 мг, бесцветный порошок).
Рассчитано, %: С 49,48; Н 7,48; 11,54,
N
); 4,12 (4Н, т., ОСО х 2); (2Н, шир. СОПН х 2); 7,24 (1Н, м. пиридиновый протон); 7,69 (1Н, м. пиридиновый протон); 8,53 (2Н, м.
45 пиридиновые протоны).
ИК (пленка) 3315, 2951, 2 2860, 2700, 1535, 1252.
СгоНз ЧОг 2нс1-нго.
Найдено, %: С 49,69; 11,65.
Н 7,58;
ТСХ (силикагель, этилацетат),
0,90 (6Н,
Rf-0,22.
ЯМР (90 МГц, CDCl,)f
м., СН2 х 4 3,13 (4Н,
т., СНг х 2); 1,42 (8Н,
2,85 (4Н, т,, х 2)
м., OCONHCHZ х 2); 3,88 (2Н, с.,
СН2-РУ); 4,13 (4Н, т., СН3ОСО х 2)j
4,95 (2Н, шир. CONH х 2); 7,13 (1Н,
м. . пиридиновый протон); 7.37-7,75
0
0
5
(2Н, м., пиридиновые протоны); 8,50 (1Н, д., д., пиридиновый протон).
ИК (пленка) 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590, 1535, 1460, 1452, 1252, 1140, 1052, 1024, 7бО.
Пример 16. Дигидрохлорид-3- | бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино 1- метилпиридина (42).
Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль). соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль). синтезированное в примере 8-3 и толуол (5 мл) добавл ют к 3 (хлорметил)- пиридинхлоргидрату (492 мг, 3 ,0 ммоль), и смесь нагревают при 100°С в течение 21 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натри , а затем сушат над безводным карбонатом кали . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, неочищенный продукт , полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикэгель 20 г, элюент - этил- ацетат) , получа  свободное основание (419 мг, 53,1%, бесцветное в зкое веи ество) .
Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении Льдом метанолом , насыщенным хлористым ВОДОРОДОМ, получа  продукт 42 (496 мг, бесцветный порошок).
ЯМР (90 МГц, СЪС1$)$: 0,90 (6Н, т CH-j х 2); 1,42 (8Н, мс , СН2
т5, СН х 2); 1 ,42 (8н, м., СН2 х 4); 2,77 (4Н, т., CH2N х 2); 3,15 (Н,
«в., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с.,
«в., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с.,
); 4,12 (4Н, т., ОСО х 2); 4,99 (2Н, шир. СОПН х 2); 7,24 (1Н, м., пиридиновый протон); 7,69 (1Н, м., пиридиновый протон); 8,53 (2Н, м.,
пиридиновые протоны).
ИК (пленка) 3315, 2951, 2925, 2860, 2700, 1535, 1252.
Пример 17. Дигидрохлорид 4- Јбис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино метилпиридина (43).
Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль), NjN-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- амин (607 мг, 2,0 ммоль) и толуол (5 мл) добавл ют к хлоргидрату 4 (хлорметил)пиридина (492 мг, 3,0 ммоль. смесь нагревают при 100°С в течение 23 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, смесь подвергают экстрагированию хпор..х ориом. Орга2917
нический слой промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натри  и сушат над безводным карбонатов кали , растворитель отгон ют при пониженном давлении . Неочищенный продукт, полуценный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 20 г, элюент - этилацетат), получа  свободное основание (195 мг, ,6%, бесцветное в зкое вещество).
Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом , эсьмценным хлористым водородом, получа  продукт 3 (230 мг, бесцветный порошок).
ТСХ (90 МГц, CDC1})Ј: 0,90 (6И, т. , СНэ х 2); 1 , (ВИ, м., СИ- х 1) 2,78 (АН, т., х 2); 3J5 ЙН, кв., OCONHCH2 х 2); 3,71 (2Н, с., СН2-Ру); 1,13 (Н, т., СН2ОСО х 2); 5,06 (2Н, шир., CONT1 х 2); 7,28 (2Н, д., пиридиновые протоны); 8,52 (211, д., пиридиновые протомы).
ПК (пленка) 3325, 2951, 2925 2862, 1700, 1601 , 1530, Й68, , 1249, .
П р и м е р 18. Лигидрс/.лорид N,N бис (н-бутилкзрбамоилокс.-этил) - 1 , 2- диметилэтилендиамина ) .
1). Синтез , t. -бис (п-бутигкар- Симоигс иси .; -/ -2 -бутанога (44
Смесь .n Бутилена (713 мг, 5,9 моль) и соединени  19 (1,00 г, 3,3 ммо ь), синтезированного в примере 6-3, перемешивают при 11С°С в течение ночи. После охлаждени  неочищенный продукт , полученный таким обсазом, подвергают хроматографии на колонке из силикагел  и элюируют смесью этилацетата и метанола (10:1), получа  44 (430 мг, 34, в виде желтого масл нистого вещества
ИК (чистый) 3300 (шир.), 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, СВСЦ)Ј: 0,7-1 ,8 (20Н, м.); 2,2-2,9 (6Н, м.); 3,15 (4Н, кв., Л-6 Гц); 3,3-3,8 (1Н, м.); 3,8-4,4 (4К, м.) ; 5,05 (2Н, мульти- плет) .
2). Синтез N- 2-р, ,N -бис (н-бу- тилкарбамоилоксиэтид)амино -1 -мети пропил фталимида (45)
Диэтилазодикарбоксилэт (0,35 мл, 2,30 ммоль) добавл ют по капл м к раствору соединени  44 COO мг, 1,15 ммоль).
Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 2,30 ммоль) добавл ют по капл м к
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
раствору соединени  (ЗР мг , 1,15 ммоль,), синтезированного на стадии 1, фталимида (337 мг, 2,30 ммоль) и трифенилфосфина (600 мг, 2.30 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгон ют, остаток подвергают хроматографии на колонке с исполь зованием силикагел , элюируют смесью гексан:этилацетэт 2:1, получа  соеди нение 5 (550 мг, 95,2Ј) в виде желтого , масл нистого вещества.
ИК (четкий, чистый) см : 3325 (шир.), 1770, 1700 (шиР.).
ЯМР (90 МГц, CDC1 ,)(: 0,7-1 ,8 (20Н, м.); 2,3-1, (1«4Ч, м.); ,73 (1Н, м.); 5,16 (14, м.); 7,6-8,0 (Ml, м.).
2). Синтез дигидрохтсрида М, (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,2-диме- тилэтилендиамина (6).
Раствор соединени  k$ (550 мг, 1,OJ ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидрата (0,08 мл, 1,6 ммоль,) в метаноле (3 мл) нагре- г.-ют s течение 3 ч при кипении с обратным холодильником. Пссле охла«.е- нн  растворитель , к остатку дс /:й вл н;т хл : , и С-СА,ГКИ э ф.лльт с. Bt-EacT . С -чтр:- ч гн.лс : рируК .Т ПОИ ГО- С НН ЛтЬГСнин, С СТй ОК
П одэ ргаот хроматографии j чоло.-ке с использованием с ликагел  и эл оиру- от смесь-: метанола с концентрированно амг-1, ;-чной водой iSO. l), получа  свободное аминовое соединение (2А5 мг, 65,5) Б виде бесцветного масл нистого вещества.
ИК (четкий) ЗЗОС (iunp.), 1700 (шир.) .
.ЯМР (9С МГц, СГСЬ б: 0, ,8 (20Н, м.); 2,0-3,0 (бН, м.); 3,13 (4Н, кв., Гц;; 3,Е-,3 , м.); 5,10 (1Н, м.); 5.69 (1Н, м).
Вышеуказанное свободное гчиновое соединение ( мг, 0,66 ммоль) раствор ет в растворе 3,5 М хлористого водорода/метанола и затем растворитель отгон ют в результате чего получалс  продукт 6 (296 мг, 61,1% на основе 5) в виде бесцветного масл нистого вещества.
Рассчитано, : С 6,5; Н 9,09; N 12,04.
С,йНзйК40,.2ПС1 1гО.
3117063
Найдено, %: С ij6,86; H 9,21 ; N 12,.
П р и м е р 19. N,N-бис-(н-бутил- карбзмоилоксиэтил)-2-(-хлорфенил)- , этилендиамид дигидрохлорид (9).
1). Синтез 2-Qi,N-бис(п-бутилкар- бамоилоксиэтил) амино -1 - (-хлорфенил )- этанола ).
Смесь -хлорстирола (1,1 г, JQ 9,11 ммоль) и соединени  (2,0 г, 7,92 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110 С в течение ночи. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии 15 на колонке с использованием силикаге- л  и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:1, получа  продукт kl (3,04 г, 89,9%) в виде желтого масл нистого ве3300 (шир.), 170
0,7-1,1 (6Н ДД. ,15
м.);
;2н,
дества. ,
I ИК (четкий; см (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDCl,)i: м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,5 (1Н, , Гц); 2,6-3,0 (5Н, м.); 3 (, кв. J 6 Гц); M-М (H, ,58 (1Н, дд., ,10 Гц); 5,08 м.); 7,32 , с.-обоазный).
2). Синтез N- 2- N N -6Mc(H-6y- тилкарбамоилоксиэтил)-аминсП -1 - (k- хлорфенил) этил фталимида (48).
Диэтилазодикарбоксилат (1,23 мл, 7,97 ммоль) добавл ют по капл м к раствору соединени  7 (3,ОА г, 6,6 ммоль), фталимида (1,17 г, 7,97 ммоль) и трифенилфосфина (2,09 г 7,97 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (60 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в т чение 30 мин. Растворитель отгон ют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силика- гел  и элюируют смесью гексан;этил- ацетат 2:1, получа  соединение 8 (3,25 г, 33,%) в виде жёлтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3320 (шир.), 1770, 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDC1V)3: 0,7-1,1 (6Н м.); 1,1-1,8 (8Н, м.) ; 2,83 , т., :ЗН, м.); 3.85 (1Н,
Гц); 2,7-3.4 дд., J-Ю.Й Гц); ,02 (., Гц) ,90 (2Н, м.); 5, ПН, дд.. , 10 Гц); 7,28 (2Н, д., Гц); 7,6 (2Н, д., J 8 Гц); 7,5-8,0 (4Н, м.). 3). Синтез дигидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4- хлорфенил) этилендиэмино (9) .
32
5
0
Раствор соединени  8 (3,25 г, 5,5 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают в течение 3 ч при кип чении с обратным холодильником. После охлаждени  растворитель отгон ют, к остатку добавл ют хлороформ, а затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью этилацетат:метанол 15:1, получа  свободное аминовое соединение (1,03 г, 0, виде бесцветного масл нистого вещества.
ИК (четкий) (шир.).
ЯМР (УО МГц, CDClj): 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,3-3,0 (6Н, м.); 3,15 (Ml, кв., Гц); 3,98
Ю Гц); А,13 (Ж, т., (2Н, м.); 7,33 ,
3300 (шир.), 1700
(1Н, дд., J, Гц); 5,12 с.-образный).
Рассчитано, N 10,06,
С 7,И; н 7,60;
30
35
Q
0
5
С,, :1VN OUCI- 2HC1
1 , 5Н..О. 7,6fi; ,6l
Найдено,
N 10,39
Указанное аминовое соединение (360 мг, 0,79 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол , растворитель отгон ют, получа  продукт У (392 мг, 38,1% в расчете на 8) в виде бесцветного масл нистого вещества.
Пример20. Дигидрохлорид К,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1 - (З-хлорфенил)этилендиамина ( и дигидрохлорид N,N-бис(н-бутилкарбэмоил- оксиэтил)-2-(3-хлорфенил)этилендиами- на (55).
1). Синтез (н-бутилкар- бамоилоксиэтил)амино -2-(3-хлорфе- нил)этанола (50) и 2-(N,N-бис(н-бутил- 45 карбамоилоксиэтил)-1 -(3-хлорфенил) этанола (51).
Смесь окиси 3 хлорстирола (1,32 г, 8,5 ммоль) и соединени  19 (2,25 г, 7,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110 С в течение ночи. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью гексан: гэтилацетат :3, получают смесь (2,59 г, 76,2%) продуктов 50 и 51 в виде желтого масл нистого вещества. Данную смесь подвергают последующей .реакции без омистки.
ПК (четкий) см 1: 3300 (шир.), 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, СПС15)Ј: 0,7-1,1 (6Н, м.) ; 1,1-1 ,8 (8Н, м.); 2,kS (1Н, РД. , , Ь Гц); 2,7-3,0 (5Н, м.); 3,15 СЖ, кв. , J 6 Гц); Ц,И (, т., J 6 Гц); k.SQ (1H, ДЛ., , Ю Гц); 5,08 (2Н, м.); 7,26 (ЗН, с.-образный ); 7,83 (1Н, с.-образный).
2). Синтез N- ,N -бис(н-бути карбамоилоксиэтил)амино -2-(3-хлор- фенил) этил фталимида (52) и N7, N -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино 1-1-(3-хлорфенилЛ этил фталимида
(53). .
Диэтилазодикарбоксилат (1,05 г, 6,79 ммоль) добавл ют по капл м при комнатной температуре при перемешивании к раствору указанной смеси 50 и 51 (2,59 г, 5,66 ммоль), фталимида (1,00 г, 6,79 ммоль) и трифенилфоофи- на (1,78 г, 6,79 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), всю смесь перемешивают при комнатной темпера- туре в течение 30 мин. Растворитель отгон ют, остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью гексан: :этилацетат (), с получением фтэлимидо-соединени  52 (250 мг, 7,5) из первой фракции в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) см : 33SG (шир.), 1770, 1710 (шир.); 1600
ЯМР (90 МГц, СОС1г)А: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,,3 (8Н, м.); 3,6-1,6 (7н, м.); ,98 (2И, м.); 7,0-7, (Н, м.); 7,5-7, С«Н, м.).
Из второй фракции получают фтал- имидо-соединение 53 (8 J5 мг, 27,0) в виде бледно-желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) см : 3325. (шир.); 1770, 1700 (шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, CUC13): 0,7-1,0 (6Н, м.); 1,0-1 ,6 (8Н, м.); 2,80 (1Ж, т., Гц); 2,8-3,3 (5Н, м.); 3,83 (1Н, дд., ,Й Гц); 3,98 (, т., Гц); ,86 (2Н, м.); 5,И (1И, дд., ,11 Гц); 7,1-7,6 (ItH, м.); 7,6-7,9 , м.).
3). Синтез дигидрохлорида Н,Н-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1 -(3 хлорфенил) этилендиамина (5).
Раствор фталимидо-соединени  52 (250 мг, 0,М ммоль) и гидразингид- рата (0,03 мл, 0,52 ммоль в метаноле (З-.мл) нагревают в течение 3 ч при
5
0 5 0
5
0
5
0
5
температуре л- tmt , После охлаждени  рас творитгль . К остатку добавл ют хлороформ, осадки отфильтровывает . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок подвергают хроматографии на коленке с применением силикагел  и элюируют смесью ацетат:этанол 10:1, получа  свободное аминовое соединение (50 мг) в виде светло-желтого масл нистого вещества;
ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, CDC1O&: 0,7-1,1 (6Н, м.) г 1,1-1,7 (8Н, м.); 2.J4-3,1 (ЮН, м.); 3,7-М (5Н, м.); 6,11 (2Н, м.); 7,0-7Л С«Н, м.).
Пышеупом нутое свободное аминовое соединение (50 мг, 0,11 ммсль) раствор ют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгон ют , при этом получают продукт (53 мг, 23,5 на основе 52) - в виде светло-желтого масл нистого вещества .
k). Синтез дигидрохлорида N,N-6nc (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(3 хлор фенил)этилендиамина (55).
Раствор фталамидо-соединени  53 (895 мг, 1,53 ммоль) и гидразингид- рата (0,09 мл, 1,6 м-оло) в метаноле (5 мл,- нагревают в течение 3 м при температуре дг-С гмаиии . После схлачде ир раствос-итель отон ют. -. остатку добавл ют хлороформ и затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при no v«eHHOM давлении и остаток подвергают хроматогоа- фии на коленке с использованием силикагел  и элюированию смесью этилаце- тат:метанол 20:1, в результате чего получают свободное аминовое соединение ( мг, 77,5) в виде бесцветного масл нистого еецества.
МК (чистый) 3300 (иир.); 1700 (ыир.); 16СС.
ЯМР (9С МГц, CDC15)Ј: 0,7 IJ (6H, м.) ; 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,7 (1Н, дд., , Н Гц); 2,73 (2Н, дд., J, Ц Гц); 2,83 СЖ, т., Гц); 3,15 С4Н, кв. , J b Гц) ; 3,97 НИ, дд. , , 10 Гц); Ifjl (Н, т. , J 6 Гц).
Рассчитано, %: С 8,22; Н 7, N 10,22 .
С2гНг7 04С1- 2НС1- НгО .
Найдено, %: С 8,29; Н 7, N 10,29.
Вышеуказанное свободное аминовое соединение ( мг, 1,18 ммоль) раст35
вор ют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгон ют , при этом получают продукт 55 (620 мг, 76,1% на основе 53) в виде светло-желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 21. Дигидрохлорид N.N -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2- бензилэтилендиамина (58).
1). Синтез 1 -бензил-2- Г.,Ь -бис- (н- бутилкарбамоилоксиэтил) амино этано- ла (56).
Смесь 2 ,3-эпоксипропилбензола (1,93 г, И, ммоль) и соединени 
70638636
3). Синтез дигидрохлорида М,П-бис- (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-бензил- этилендиамича (58).
Раствор соединени  57 0,5 г, 2,72 ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидраэингидрата (0,16 мл, 3,26 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 м. После охлаждени  растворитель отгон ют. К остатку добавл ют хлороформ и затем осадки отфильтровывают . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток под10
пользованием силикагел  и элюироаа- нию смесью метанол:концентрированна  аммиачна  вода 1000:1, в результате получают свободное аминовое соединение (380 мг, 32,0%) в виде бесцветС ,3б г, 1М ммоль), синтеэированно- is веРгэМТ хроматографии на колонке с него в примере 8-3, перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюированию смесьо гексан;этилацетат 2:1, при этом получают соединение 56 (3,1 г, 5,2%) в виде коричневого масл нистого ве- дества.
ИК (чистый) см (шир.); 1600..
ЯМР (90 МГц, CDClb)d: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1 ,1-1,7 (8Н, м.); 2,35 (1Н, дд., J-10, I Гц) ; 2,5-3,0 (7Н, м.); 3,12 , кв., Гц); 3,5-М (1Н, м.); 4,Ю (, т., Гц); 1,90 (2Н, м.); 7,27 (5Н, м.-подобный) .
2). Синтез N- 1-бензил-2- ы ,и - бис(н-б/тилкарбамоилоксиэтил)-амино этил фталимида (57).
Диэтилазодикарбоксилат d, мл, 9,36 ммоль) добавл ют по капл м при комнатной температуре и при перемешивании к раствору соединени  56 (3,1 г, 7,80 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,38 г, 9,36 ммоль) и трифенилфосфина (2,5 Г, 9,38 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (70 мл), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре .
Растворитель отгон ют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел , элюированию смесью гексан:этилацетат 2:1, при этом получают фталимидо-соедине- ние 57 (1,55 г, 35,1%) в виде желто20 1
ного масл нистого вещества.
ИК (чистый) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, CDC13)Y: 0,7-1,1 3325 (шир.); 1700 25 (6Н, м.); 1,1-1,7 (ЬН, м.); 2,2-3,0
(9Н, м., 3,15, Н, кв.; J 6 Гц); 3,3-1,3 (И, м.); 5,32 (2Н, м.) ; 7,0- 7,Ь (511, м.) .
Вышеуказанное свободное аминовое 30 соединение (230 мг, 0,53 ммоль) раствор ют в растБоое смеси 3,5 М хлористого водорода/метанола. Растворитель затем от -он  ст, получа  продукт 57 (355 мг, 25,6% на основе 56) в виде светло-желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 22. Дигидрохлорид N.N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2- (3-метилфенил) -этиле иди а ми на (60.
1). Синтез 2-Јм,Н-бис(н-бутилкар- АП бамоилоксиэтил)амино -1 -(3 метилфе- нил)этанола (59).
35
Смесь 3-метилстиреноксида (1,89 г, ,1 ммоль) и соединени  (3,87 г, д 11,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюированию смесью гек- сан:этилацетат 1:1, в результате чего получают соединение 59 С,23 г, 75,8%) в виде оранжевого масл нистого вещества.
50
го масл нистого вещества.
ИК (чистый) 3350 (шир.); 1770; 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDC13)5: 0,7-1 ,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8М, м ); 2,3-М (17Н, м.); 5,03 (2Н, м.); 6.9-7Л (5Н, м.); 7,-8,0 (ЬН, м.).
пользованием силикагел  и элюироаа- нию смесью метанол:концентрированна  аммиачна  вода 1000:1, в результате получают свободное аминовое соединение (380 мг, 32,0%) в виде бесцветвеРгэМТ хроматографии на колонке с не
1
Смесь 3-метилстиреноксида (1,89 г, ,1 ммоль) и соединени  (3,87 г, 11,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110°С в течение ночи. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюированию смесью гек- сан:этилацетат 1:1, в результате чего получают соединение 59 С,23 г, 75,8%) в виде оранжевого масл нистого вещества.
ИК (90 МГц, CDClj): 0,7-1,0 (6Н, м.); 1 ,0-1,7 (8Н, м.); 2.31 (ЗН, с.); 2,Ь8 (1Н, дд., , H Гц); 2,-3,1 (5Н, м.); 3, С«Н, кв., J 6 Гц); b,lk (, т., J 6 Гц) ; 4,56
37 7
(1H, ДД., , Ю Гц); 5,03 (2Н, м.)
6,9-7,А (АН, м.).
2). Синтез N- 2-rN N -6nc(H-6y- тилкарбамоилоксиэтил)эмино -1 -(3-ме- тилфенил) этилТфталимида (60).
Диэтилазодикэрбоксилат (1,79 мл, 11,60 мноль) добавл ют по капл м при комнатной температуре при перемешивании к раствору соединени  59 (А,23 г, 9,6 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,71 г, 11,60 ммоль) и трифенилфосфика (3,0 г, 11,60 ммоль) в безводном тет рагидроФуране (100 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение.1,5 ч. Растворитель отгон ют , остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силика- гел  и элюируют смесью гексан:этил- ацетат А;3, получа  фталимидо-соеди- нение 60 (А,62 г, ,3) в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (меткий) см : 3330 (шир.); 1770, 17Ю (шир.); 1605.
ЯИР (90 МГц, CDC1,M: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1 ,1-1 ,7 (СИ, м.); 3,32 (ЗН, с-); 2,82 (АН, т., Гц); 2,8- 3,А (5Н, м.); 3.7-А.2 (5Н, м.); А,88 (2Н, м.); 5.АА (1Н, ДД-, , И Гц); 6,9-7,5 (АН, м.); 7,5-8,0 (Ан, м.).
3). Синтез дигидрохлоридз N.K-бис (н-бут илкарбамоилоксиэтил)-2-( тилфенил)этилеидилмина (61) .
Раствор соединени  (2,31 г, Ц,08 ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидрата (0,20 мл, А,90 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником . После охлаждени  растворитель отгон ют. Хлороформ добавл ют к остатку, затем осадки отфильтровывают . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвер - гают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируст этилацетат:метанольной смесью 15:1 с получением свободного аминового сое динени  (1,10 г, 61,) в виде бесцветного масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1605. .
ЯМР (90 МГц, CDClptf: 0,6-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, мЛ; 2,33 (ЗН, с.); 2,А-3,0 (6Н, м.); 3,13 (АН, кв., J -6 Гц); 3.9А (1Н, дд., , 10 Гц); А,13 (АН, т., Гц); 5,12 (2Н, м.); 6,9-7,А (All. м.).
Рассчитано, 10,88.
3Ј
С 33,65; Н 8,ЗА;
5
0
0
5
0
5
0
5
0
С;г ;4э
VV 2HC1 -О.ЗН.О.
Найдено, %: С 53,79; Н 8,67; N 11 ,00 .
Вышеуказанное свободное аминовое соединение (1,10 г, 2,52 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол о Растворитель отгон ют , получа  продукт (1,27 г, б1,1« в расчете на соединение 60) в виде бледно-желтого масл нистого вещества.
Пример 23. Дигидрохлорид 5 N,N-finc (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2- (А-метилфенил)этилендиамина (6А).
1). Синтез (н-бутил- карбамоилоксиэтил) амино -1 - (А-метил- фенил)этанола (62).
Смесь окиси А-метилстирола (1,8А г, 13,7 ммоль) и соединени  (3,57 г, 11,8 ммоль), синтезированного в примере С-3, перемешивают при 120°С в течение А ч. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью гексан:этилацетат 1:1, получа  соединение 62 (3,70 г. 71,) в виде желтого масл нистого вещества,
см
3325 шир.); 1700
5
ИК (четкий)
(шир.).
ЯМР (90 МГц. CDCbW : 0,7-1,1 (6ri, м.) ; 1,1-1 ,7 (SH, м.); 2.32 (ЗН, с.) ;
2,А7 (1Н, дд., , 17 Гц); 2,77
(1Н, дд., , 10 Гц); 2,7-3,0 (АН, м.); 3.1А (АН, кв. , j 6 Гц); k, Ц
(АН, т., Гц); Ц,56 (1Н, дд., ,17 Гц); 5,03 (2Н, м.); 6,9-7,А
(АН, м.).
2). Синтез N- 2-ff;,N -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил ) aMUHOj 1 - ( А.-М6- тилфенил) этилЛфталимгда (63) .
Диэтилаэодикарбоксилат (1 , 56 , 10,2 ммоль), добавл ют по капл м при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединени  62 (3,70 г 0,А6 ммоль), фталимида (1,И г, 10,2 ммоль) и трифенилфосфина (2,66 г, 10,2 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (ЮС мл), смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре . Растворитель отгон ют, остаток подвергают хроматогрэфии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:1 с получением фталимидного соединени  63 (А,17 г, 87,0%) в виде желтого масл нистого вещества.
39
ИК (четкий) см4: 3325 шир.); 1770J 1710 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,7-1 ,1
170ЬЗ 6 0
(3,89 г, 12,5 ммоль) в метиленхлори- де (50 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин, к ней добавл лс  ди- с трет-бутилдикарбонат (6,00 г,
(6М, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,30 (ЗН с.); 2,82 (4Н, т., Гц); 2,7-3,3 (5Н, м.); 3,5-4,3 (5Н, м.); 4,87 (2Н, м.); 5,44 (1Н, дд., ,11 Гц); 7,И (2Н, д., Гц); 7,39 (2Н, д., J 9 Гц); 7,5-7,9 (4Н, м.).
3). Дигидрохлорид N,N-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтил)-2- (4-метилфенил)- этилендиамина (64).
Раствор соединени  63 (2,32 г, 4,09 ммоль), синтезированного на ста- 15 получа  продукт 65 (2,80 г, 51,1$) в дии 2, и гидразингйдрата (0,24 мл, виде бесцветного масл нистого веще- 4,91 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником . После охлаждени  растворитель отгон ют. К остатку добавл ют хлоро- 20 форм, осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием
силикагел  и элюируют смесью этилаце- 25 сикарбониламино)акрилата (66). татгметанол 10:1, получа  свобог,ное 97%-ный 4-толуолсульфони хлорид аминовое соединение (1,22 г, 68,3%) в виде бледно-желтого масл нистого вещества .
13,3 ммоль). Сею смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь промывают 1 и. водным раствором гидроокиси нат- Ю ри  и водой, последовательно, и суша а затем растворитель отгон ют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элоируют смесью гексан:этилацетат 2:1,
ства.
. ИК (четкий) см : 3370 (шир.); 1740 (шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, СПС13)Й: 1,45 (ЭН, с.); 3,77 (ЗН, с.); 3,90 (2Н, м.); 4,35 (2Н, м.); 5,50 (1Н, шир. д., J- 7 Гц).
2). Синтез метил 2-(трет-бутилок- (
см
ИК (четкий) (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDCIOS4: 0,7-1,1 (6Н,
(1,29 г 6,57 ммоль) добавл ют при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединени  65 (1,44 г,
3330 (шир.)) 1700 30 6,57 ммоль), синтезированного на стадии 1, триэтиламина (1 ,1 0 г , 7 ,83 ммоль) и 4-диметиламинопиридинэ (400 мг,
ппг уи шц, .%;o: и,/-1,1 von,
м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,32 (ЗН, с.); 3,29 ммоль), в метиленхлориде (25мл), 2,3-3,1 (бН, м.); 3,13 (4Н, кв., J смесь перемешивают в течение 3 м. Ре- 6 Гц); 3,95 (1Н, ЛД. , 10 Гц); 35 акционную смесь охлаждают льдом, про- 3,8-4,4 (411, м.); 5,32 (2И, м.); 7,15 мывают водой и сушат, а затем растворитель отгон ют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют гексаном, 40 получа  ненасыщенное сложноэфирное соединение 66 (930 мг, 70,3«) в виде бесцветного масл нистого вещества.
ИК (четкий) см : 3400 (шир.); 1700; 1630.ft 45 ЯМР (90 МГц, CDC13)0: 1,50 (9Н, с.); 3,83 (ЗН, с.); 5,75 (1Н, д., J- 2 Гц); 6,20 (1Н, с.); 7,02 (1Н, м.).
3). Синтез метил-2-трет-бутокси- карбониламино-3-D N-бис(н-бутилкар- 50 6амоилоксиэтил)аминсПпропионата (67).
Раствор соединени  66 (900 кг, 4,47 ммоль), синтезированного на стадии 2, и соединени  (1,36 г, 4,47 ммоль), синтезированного в приме (2Н, д., Гц); 7,24 (2Н, д., J 9 Гц).
Рассчитано, %: С 50,14; Н 8,53; N 10,17.
C nH40N40 r 2НС1 2,ЗН20..
Найдено, %: С 50,16; Н 8,36; N 10,36.
Свободное аминовое соединение (1,22 г, 2,79 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористого водорода и метанола. Растворитель отгон ют и получают желаемый продукт (1,42 г, 68,1% в расчете на соединение 63) в виде желтого масл нистого вещества.
Пример 24. Метил-2-амино-З N, N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино пропионатдигидрохлорид (68).
1). Синтез метилового эфира N-третбутоксикарбонил-В ,Ь-серина (65). 5 е 3 в метаноле (2 мл) перемешива- Триэтиламин (1,78 мл, 12,5 ммоль) ют при 100°С в течение ночи. Растворитель затем отгон ют, остаток под вергают хроматографии на колонке с исдобавл ст при перемешивании при комнатной температуре к раствору гидрохлорида метилового эфира DL-серинэ
пользованием силикагел  и элсируют
получа  продукт 65 (2,80 г, 51,1$) в виде бесцветного масл нистого веще-
13,3 ммоль). Сею смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь промывают 1 и. водным раствором гидроокиси нат- ри  и водой, последовательно, и суша а затем растворитель отгон ют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элоируют смесью гексан:этилацетат 2:1,
получа  продукт 65 (2,80 г, 51,1$) в виде бесцветного масл нистого веще-
ства.
. ИК (четкий) см : 3370 (шир.); 174 ( шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, СПС13)Й: 1,45 (ЭН, с.); 3,77 (ЗН, с.); 3,90 (2Н, м.); 4,35 (2Н, м.); 5,50 (1Н, шир. д., J- 7 Гц).
2). Синтез метил 2-(трет-бутилокпользованием силикагел  и элсируют
смесью гексана и этилацетата 1:1, по- луча  соединение 67 (680 мг, 30,1) в виде бесцветного масл нистого вещества . Выдел ют также ненасыщенное сломноэфирное соединение 66 (260 мг, 33,9).
ЯМР (90 МГц, СОС1,)(У: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (, м.); 2,77 (АН, т., Гц); 2,96 (2Н, д., Гц); 3,15 (АН, кв., Гц); 3,6-3,8 (АН, м.); 3,9-А.А (5Н, м.); 5,20 (2Н, м.); 5,67 (1Н, м.).
А) . Синтез дигил.рохлорида метил- 2-aMHHo-3- N,N-6nc(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)аминсч пропионата (68).
Соединение о7 (680 мг, 1,35 ммоль), синтезированное на стадии 3, раствор ют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол (А мл) и раствор переме- шивают в течение 7 ч. Растворитель отгон ют, остаток выливают в охлажденный льдом 1 н. водный раствор гидроокиси натри  и этилацетата. Этилаце татный слой затем отдел ют, промывают водой и сушат. Растворитель затем отгон ют, остаток подвергают хромато- грэфии на колонке с использованием си ликагел  и элюируот смесью метанол: гэтилацетат 1:10, получа  свободное амичовое соединение (190 мг, 35,0) в виде желтого масл нистого вещества.
ПК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, СОС1г)У: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1 ,7 (ЗН, м.); 2,6-3,0 (6Н, м.); 3J5 (АН, кв., J 6 Гц); 3,3-3,8 (1Н, м.); 3,73 (ЗН, с.); А,09 (АН, т., Гц); 5.1А (2Н, м.).
Указанное выше свободное аминовое соединение (190 мг, 0,А7 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол. Растворитель отгон ют , получают продукт 68 (215 мг, 33,А% в расчете на соединение 67) в виде желтого масл нистого вещества.
Пример25. Моногидрохлорид N,N-6nc(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- ноацетамида (69).
Смесь соединени  (760 мг , 2,50 ммоль) синтезированного в примере 8-3, и 2- хлорацетамида (2АЗ мг, 2,50 ммоль) перемешивают при 110 С в течение ночи. Смесь охлаждают, к ней добавл ют водный раствор бикарбоната натри  и этилацетата. Этилэцетатный слой отдел ют , а водный слой подвергают экстрагированию этилацетатом. Органические слои объедин ют, промывают водой и сушат , а затем растворитель отгон ет. Остаток подвергают хсэматографии на колонке с использованием силикагсл  и элюируют смесью зтилацетата и метанола 10:1, получа  карбэмоильное соединение (636 мг, 70,А7%) в виде бесцветного масл нистого вещества.
ИК (четкий) (шир.); 3300 (шир,); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,81 (АН, т., Гц); 3,15 (АН, кв., Гц); 3,23 (2Н, с.); 4,15 (АН, т., Гц); 5,10 (2Н,-м.); 5,9А (1Н, м.); 7,27 (2Н,м.)
Указанное выше карбамоильное соединение (600 мг, 1,66 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгон ют , и получали желаемый продукт (69) (585 мг, 58,9 в расчете на 19) в вид бледно-желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 26. Дигидрочлорид N.N-бис(н-бутилкзрСамоилоксиэтил)-2- (il-фтсрфенил )этилечдиамина (72) .
1). Синтез ,N-6MC (н-бутилкарба моилоксиэтил) амино -1 - (А-фторфенил) этанола (70).
Смесь А-фторэтоксистирола (1,17 г, 8,А7 ммоль) и соединени  12,53 г 8,А7 ммоль), синтезнрсвзн эго в примере 8-3, перемешивают пои 110 С на прот жении ночи. После охлс.хдсни  неочи- цЈннь1. продукт подве Гзют хроматогра- фии на колонке с использованием сили- кагел  и элюируют смесью гексан:этил- ацетат 1:1, получа  списковое соединение 70 (3,37 г, 90,1%) в виде коричневого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3200 (шир.); 1700 (шир.); 1боо.
ЯМР (90 МГц, CDC13)$: 0,7-1,1. (6Н, м.); 1,1-1,9 (8Н, м.); 2,АА (1Н, дд. , , 15 Гц); 2,6-3,0 (5Н, м.); 3,15 (Н, кв., Гц) ; 3,7-,3 (АН, м.); А,53 (1Н, дд., , Ю Га); А,95 (2Н, м.); 7,00 (2Н, т., Гц); 7,ЗА (2Н, дд., , 9 ru).
2). Синтез N- t-D« , ; -бис(н-бу- тилкарбамоилоксизтил)аминсу -1 -(А- фторфенил)j этил фталимида (71).
Диэтилазодикарбоксилат (1,А1 мл, 9,16 ммоль) добавл ют по капл м при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединени  70 (3,37 г, 7,63 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,35 г, 9,16 ммоль) и трифенилфосфина (2,АОг, 9,16 ммоль) в безводном тетрагидроA3
фуране (90 мл) , смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . Растворитель отгон ет, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элоируют смесью гексэна и этилацетата 2:1, получа  фталимидо-соединение 7 (2,57 г, 59,0%) в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3325 (шир.); 1770, 1710 (шир.) ; 1600.
ЯМР (90 МГц, CDC15)Ј: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,82 (Ц, т., Гц); 2,8-3,3 (5Н, м.); 3,86 (1Н, дд., J-5,11 Гц); 7,00 (2Н, т., Гц); 7,АО (2Н, дд., ,9 Гц); 7,А-8,0 (АН, м.).
3). Синтез дигидрохлорида N.N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4-фтрр- фенил)этилендиамина (72).
Раствор соединени  71 (2,06 г, 3,61 ммоль), синтезированного на стадии 2 и гидразингидрата (0,21 мл, 4,33 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 2 ч при кип чении с обратным холодильником. После охлаждени  растворитель отгон ют и к остатку добавл ют хлороформ. Осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью метанола и этилацетата 1:10, получа  свободное амино- вое соединение (1,30 г, 81,7%) в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, CDC1OO: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2, (1Н, дд.,
J-10, 13 Гц); 2,72 (1Н,
дд.
J-5,.
13 Гц); 2,82 (АН, т., J-6 Гц); 3,15 (АН, кв., Гц); 3,98 (1Н, дд., J-5, Ю Гц); 4,14 (АН, т., J-6 Гц); 5,03 (2Н, м.); 7,00 (2Н,-т., Гц); 7,35 (2Н, дд., , 9 Гц).
Рассчитано, : С А7,31; Н 7.9А; N 10,03.
C4IH57N404F- 2HC1-2,5HZ0.
Найдено, : С А7.53; Н 7,94; N 10.0А,
Указанное выше свободное аминозое соединение (.1,30 г, 2,95 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористого водорода s метаноле, растворитель отгон ет с получением продукта 72 (1,38 г, 7А,А% в расчете на соедине
10
15
20
25
30
35
40
50
55
706386
ние 71) в виде желтого масл нистого вещества.
Пример 27. Дигидрохлорид N,Nбис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N;-Фе- нилэтилендиамина (73)
Раствор 2-энилиноэтанола (2,7А г, 20,0 ммоль), трифенилфосфина (5,97 г, 22,8 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода (1,93 мл, 20,0 ммоль) в ацето- нитриле (16 мл) перемешивают в течение 23 ч при 6°С. Получающиес  в результате осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают петролей- ным эфиром, а промывную жидкость концентрируют при пониженном давлении, получа  неочищенный продукт фенилази- ридина. Смесь данного неочищенного продукта и соединени  (3,03 г, 20,0 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают а течение 1 ч при 110°С о После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием, силикагел  и элсируют смесью гексана и этилацетата 2:1, получа  фениламино- вое соединение (900 мг, 10,6ч) в виде бледно-желтого масл нистого вещества .
ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, CDC1})6: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8И, м.); 2,4-2,9 (6Н, м.); 2,9-3,3 (6Н, м.); А,10 (АН, т., Гц);.А,69 (2Н, м.); 6,63 (2Н, д., Гц); 6,65 ОН, т., Гц); 7,7 (2Н, т., Гц).
Указанное фениламиновое соединение (900 мг, 2,13 ммоль) раствор ют в 3 М растворе хлористый водород/метанол . Растворитель отгон ют и получают продукт 73 0,04 г, 10,0% в рас- 45 чете на 2-анилиноэтанол) в виде бесцветного масл нистого вещества.
П р и м е р 28, NjN-бис(н-Бутил- карбамоилоксиэтил)-N -бензилэтиленди- амин (74).
Раствор N-бенэилэтанолэмина (3,02 г, 20,0 ммоль), трифенилфосфина (5,97 г, 22,8 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода 0,93 г, 20,0 ммоль) в ацетонит- риле 06 мл) перемешивают в течение 1А ч при 6°С. Получающиес  в результате осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении . Остаток промывают петролейным
эфиром, промывную жидкость концентрируют при пониженном давлении, получа  неочищенный продукт бензилазири- дина (1,86 г). Смесь данного неочищен ного продукта (0,93 г) и соединени  (2,00 г, 6,59 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлаждени  неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью этилацетат :метанол :1, получа  бензиламиновое соединение (338 мг, 8,9%) в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3300 (шир.,); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDClj): 0,7-1,1 (6Н, п.); 1,Ы,7 (8Н, м.); 2,5-3,0 (8Н, м.); 3,07 , кв., Гц); 3,82 (ЗН, с.); М& (H, т., Гц); 5,0 (2Н, м.); 7,1-7,5 (5Н, м.).
Указанное выше бензиламиновое соеУказанное соединение (2,5 г) обрабатывают 0,5 н. водным раствором гидроокиси натри  и экстрагируют этил ацетатом. Этилацетатный слой отдел ют и сушат. Растворитель отгон ют, остаток раствор ют в этаноле (7 мл). Соединение (3,32 г, 11,0 ммоль), синтединение (388 мг, 8,89 ммоль) рэствор -25 зированное в примере 8-3, и триэтилют в растворе хлористого водорода в
метаноле. Растворитель отгон ют и
получают желаемый продукт 7 (409 мг,
8,0% в расчете на N-бензилэтанолэмин)
в виде желтого масл нистого вещества.
Рассчитано, N 10,62. Сг1нз а.°4
С 5..37; Н 8,41;
30
2НС1-НгО : С 52,76;
Н 8,79;
Найдено, N 10,83
П р и м е р 29. Тригидрохлорид N .N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2- (4-пиридил)-этилендиамина (77).
1. Синтез 2-CN,N-бис(н-бутилкарба35
моилоксиэтил)амино |-1-(4-пиридил)эта- до (шир.); 1бОО.
амин (0,76 мл, 5,50 ммоль) добавл ют к данному раствору, смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгон ют, а реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натри , этилацетатный слой отдел ют, а затем сушат. Растворитель отгон ют , а остаток подвергают хроматографии на колон ке с использованием силикагел  и элои руют этилацетатом, получа  продукт 75 (537 мг, 23,1%)в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700
нола
(75).
ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,7-1,1 (6Н,
8%-ную бром стоводородную кислоту (56,7 г, 0, ммоль) добавл ют по капл м при перемешивании к раствору 4-ацетилпиридина (10,2 г, ,0 ммоль) и бромата натри  (,20 г, 28,0 ммоль) в лед ной уксусной кислоте (65 мл). Затем температуру реакции повышают до 95°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при этой температуре. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют этилацетат (50 мл), затем получающиес  в результате осадки собирают фильтрованием, промывают два раза этилацетатом (по 25 мл в каждой порции ) и сушат при пониженном давлении , получают бромкетоновое соединени
(бледно-желтые кристаллы, ,5 г, (61,5%).
К раствору указанного соединени  (1,5 г, ммоль) в метаноле (150 мл) добавл ют по капл м раствор боргидрида натри  (3,03 г, 80,1 ммоль в воде (50 мл) при перемешивании при -10СС. Смесь затем перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. рН реакционной смеси довод т с помощью 8%-ной бромистоводородной кислоты до 4, а затем растворитель отгон ют . Остаток промывают ацетоном, сушат и получают гидробромидную соль бром-спиртового соединени  (бесцветный порошок, 23,1 г).
Указанное соединение (2,5 г) обрабатывают 0,5 н. водным раствором гидроокиси натри  и экстрагируют этил ацетатом. Этилацетатный слой отдел ют и сушат. Растворитель отгон ют, остаток раствор ют в этаноле (7 мл). Соединение (3,32 г, 11,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, и триэтил
(шир.); 1бОО.
амин (0,76 мл, 5,50 ммоль) добавл ют к данному раствору, смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгон ют, а реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натри , этилацетатный слой отдел ют, а затем сушат. Растворитель отгон ют , а остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элоируют этилацетатом, получа  продукт 75 (537 мг, 23,1%)в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700
(шир.); 1бОО.
ЯМР (90 МГц, CDC1,)Ј: 0,7-1,1 (6Н,
ПЛ.
м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,45 (1Н,- , 16 Гц); 2,5-3,2 (6Н, м.); 3,16 (, кв., Гц); 3,,4 (Н, м.); ,60 (1Н, дд., ,M Гц); 5,05 (2Н, м.); 7,30 (2Н, шир. д., Гц); 8,55 (ЗН, шир. д., Гц).)
2). Синтез ,N -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил ) -амино - 1 - (4-пири- АИЛ) этил фталимида (76) .
Диэтилазодикарбоксилат (0,22 мл, 1,43 ммоль) добавл ют по капл м при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединени  75 (507 мг, 1,19 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (211 мг, 1 ,43 ммоль) и трифенилфосфина (375 мг, 1 ,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Растворитель отгон ют, остаток под
3320 (шир.); 1770
47
вергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элоируют смесью хлороформа и этилацетата (2:1- 1:,1-1:2), получа  фталимидо-соедине- ние 76 (483 мг, 73,0%) в виде бледно- желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) 17Ю (шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, CDCU)Ј: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,82 (4Н, т., Гц); 2,8-3, (5Н, м.); 3,78 (1Н, дд., J-10, 14 Гц); 4,00 (4Н, т., J- 6 Гц); 4,85 (2Н, м.); 5,46 (1Н, дл,., , 10 Гц); 7,38 (2Н, шир. д., J- -5 Гц); 7,5-8,0 (4Н, м.); 8,58 (2H, м.).
3). Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4- лиридил)этилендиамина (77).
Раствор соединени  76 (446 мг, 0,81 ммоль), синтезированного на стадии 1, и гидразингидрата (0,05 мл, 0,97 ммоль) в метаноле (4 мл) нагревает в течение 2 ч при кип чении с обратным холодильником. После охлаждени  растворитель отгон ют. К остатку добавл ют хлороформ, а затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элоируют смесью этилацетата и метанола 10:1-5:1, получа  свободное апи- новое соединение (205 Мг, 60,1%) в
17
виде желтого масл нистого вещества. ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700
(шир.); 1600.
ЯМР (90 МГц, 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,46 (1Н, дд., J-10. 14 Гц); 2,7 ОН, дд. , J- 4,14 Гц); 2,84 (4Н, т., Гц); 3,15 (4Н, Кв., J-6 Гц); 3,98 (1Н, дд., , 10 Гц); 4,10 (4Н, т., J-6 Гц); 4,98 (2Н, м.); 7,30 (2Н, д., J-6 Гц); 8,54 (2Н, дд., J-1,6 Гц).
Свободное аминовое соединение (205 мг, 0,47 ммоль) обрабатывают 3 М раствором хлористого водорода и метанола , получа  продукт 77 (256 мг, 59,63; в расчете на соединение 76) а виде желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 30. Тригидрохлорид К,И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтнл)-2- (3-пиридил)-этилендиамина (80).
1). Синтез ,И-бис(н-бутилкар- бамоилоксиэтил)аминоЗ-1 - (3-пиридил)- этанола (78).
5
to
15
6386 8
48%-ную бромистоводородную кислоту (59, г, 0,35 ммоль) добавл лась по капл м при перемешивании к раствору 3-ацетилпиридина (10,6 г, 87,0 ммоль) и бромата натри  (4,40 г, 29,0 ммоль) в лед ной уксусной кислоте (68 мл). Температура реакции затем повышалась до 95°С на прот жении 30-минутного периода, а затем реакционную смесь перемешивают при данной температуре еще в течение 30 мин. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют этилацетат (50 мл), а затем получающиес  з результате кристаллы собирают с помощью фильтровани , промывают два раза этилацетатом (по 25 мл в каждой порции) и сушат при пониженном давлении , получа  бром-кетоновое соединение (15,0 г, бесцветные кристаллы). Раствор боргидридэ натри  (2,92 г, 77,2 ммоль) в воде (52 мл) добавл ют по капл м на прот жении 30-минутного периода при перемешивании при -10 С к раствору указанного выше соединени  04,0 г, 50,0 ммсль) в метаноле (52 мл). Смесь затем перемешивают еще в течение 5 мин при той же температуре . Реакционную смесь довод т до рН 4 с помощью бромистоеодородной кислоты, а затем растворитель отгон ют . Остаток выливают в этилацетат и охлажденный льдом 1,5 н. водный раствор гидроокиси натри . Этилаце- татный слой отдел ют и суиат, а затем растворитель отгон ют, получа  бром- спиртовое соединение (10,3 г, желтое масл нистое вещество).
20
25
30
35
Указанное выше соединение (6,49 г) раствор ют в этаноле (27 мл), к раствору добавл ют раствор соединени  05,8 г, 52,1 ммоль), синтезированного в примере 8-3, в триэтиламине (4,49 мл, 32,2 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгон ют, реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натри , а
затем этилацетатный слой отдел ют. После сушки растворитель отгон ют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют этилацетатом, получа  проДУкт 78 (4,26 г, 31,2 в расчете на бром-кетоновое соединение) в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) ЗЗЮ (шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (ЭО МГц, С)СI}. 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (.Н,м.);2,53 (1Н,дл., 1 Гц); 2,7-3,0 (54, м.); 3,16 (t4H,KS., J 6 Гц); 14,16 ((Н,т.,Л 6 Гц); 4,66 (1Н, дд., J l, 10 Гц); 5,12 (2Н, м.) ; 7,27 (1Н, лд., , 6 Гц); 7,75 (1Н,
дт., , 1,5 Гц); 8,50 (1Н, м.);
8,58 (1Н, м.).
2). Синтез ,N -бис(н-бу- тилкарбамоилоксиэтил)аминоJ-1 - (3 пиридил)этилПфтэлимида (79).
Диэтилаэодикарбоксилат (1,57 мл, 10,2 ммоль) добавл ют по капл м при перемешивании при комнатной темпера- туре в раствор соединени  78 (3,60 г, 8,8 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,50 г, 10,2 ммоль) и трифенилфосфина (2,67 г, 10,2 ммоль в безводном тетрагипрофуране (100 мл), смесь перемешивают в теиение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгон ют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью хлороформа и этилацетата 1:2, получа  фтйлимидо-соединение 79 (3,3 г, 71,1 в виде желтого масл нистого вещества ,
ПК (еткий) см : 3320 (шир.); 1770; 1710 (ITMD.) .
. (ЭО МГц, CDCli i-i1: 0,7-1,1 (64, м.) ; 1,1-1 ,7 (БН, м. 2, (kU, т. , J 6 Гц) ; 2,7-3, (5h, м.); 3,81 (Ih, дд., , И Гц); 4,02 (iH, т., J 6 Гц}; 4,97 (2h, м.); 5,52 (1Н, дд., , 11 Гц 7,1-7, (1Н, м.); 7,5- 8,1 (5Н, м.); 8,53 (1Н, м.); 8,76 (1Н, м.).
3) . Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкзрбамоилоксиэтил)-2-(3 пиридил)этилендиамина (80) .
Раствор соединени  79 (3,2 г, 5,85 мюль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидрата (0,3 мл, 7,02 ммоль) в метаноле (29 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 м. После охлаждени  растворитель отгон ют . К остатку добавл ют хлороформ и затем осадки отфиль- тровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток псд- вергают хроматографии на колонке и элюируют смесью этилацетата и метанола 1:1, получа  свободное аминовое основание (991 мг, 0,0%) в виде желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) см(: 3320 (шир.); 1700 (шир„).
ЯМР (40 МГц, СОС1ч)Ј: 0,7-1,1 (6Н м,); 1,1-1,7 8Н, м.); 2,53 (1Н; ад. J 9, 13 Гц); 2, ИН, дд., J 5, 13 Гц); 2,83 (Н, т., Гц); 3,15 (ЬН, кв., Гц); Ь,02 ( Н, дд., J- 5, 9 Гц); 14,13 , т., J-6 Гц) ; 5,05 (2Н, м.); 7, (1Н, дд., J-5, 8 Гц); 7,7 (1Н, дт., , Г, 5 Гц); 8,8 (1Н, дд., j-2, 5 Гц); 8,58 (IH; Д., Гц).
Указанное выше аминовое соединени ( 951 мг, 2,52 ммоль) обрабатывают 3 М раствором хлористый водород/метанол , получа  продукт 80 (1,09 г, 3,9% в расчете на 79) в виде желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 31. Тригидрохлорид К,1ч-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2- (2-пиридил)этилендиамина (83).
1). Синтез ,N-6nc (н-бутил- карбзмоилоксиэтил)амино - 1 - (2-пири- дил)этанола (8l).
8%-ну  бромистоводороднуо кислоту (57, г, 0,3 ммоль) добавл ют по капл м при перемешивании к раствору 2- ацетилпиридина (10,3 г, ,0 ммоль) и брокгта натри  С4,28 г, 28, ммоль) в лед ной уксусной кислоте (66 мл). Реакционна  температура поднималась до 95°С прот жении 30-минутного периода, и реакционную смесь перемешивают в темен,ie 30 мин при нагревании . После охлаждени  добавл ют этил- ацетат (50 мл), а затем получающиес  в результате кристаллы (первый сбор) собирают фильтрованием. К фильтрату добавл ют этилацетат (50 мл) и получающиес  в результате кристаллы объедин ют с первым сбором, промывают дважды этилацетатом (кажда  порци  по 25 мл) и суиат при пониженном давлении , получа  бром-кетоновое соединени ( желтые кристаллы, 16,5 г, 69,130.
.Раствор боргидрата натри  (3,13 г, 82,7 ммоль) в воде (56 мл) добавл ют по капл м на прот жении 30-минутного периода при перемешивании при -10 С к раствору указанного выше соединени  (15,0 г, 53, ммоль) в метаноле (150 мл). Смесь затем перемешивают в течение 5 мин при данной температуре. рН реакционной смеси довод т до с помощью 8%-ной бромистоводородной кислоты, а затем растворитель отгон ют . Остаток выливают в этилэцетат и охлажденный льдом 0,5 н. водный раствор гидроокиси натри . Этилацетатный слой отдел ют и сушат, а затем растворитель отгон ют и полумают бром-j)ij/4 Гц) ; Ц ,0k (, т., Гц);
спиртовое соединение (желтое масл нис-5,04 (2Н, м.); 5,60 (1Н, дд., ,
тое вещество, 10,1 г).11 Гц); 7,18 (Ж, дд. , , 8 Гц);
Указанное соединение (10,1 г) раст-J tk2 (2Н, шир. д., Гц); 7,5-8,0
(5Н, м.); 8,55 (1Н, дд., J-1,5 Гц).
3). Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(2- ииридил)этилендиамина (83).
Раствор соединени  82 ( г, 2,58 ммоль), синтезированного на стадии 2 , и гидразингидрата (0,15 мл, 3,10 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильвор ют в этаноле (50 мл), к раствору добавл ет соединение (15,2 г, 50,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, и триэтиламин (6,97 мл, 50,0 ммоль), смесь перемешивают при jg нагревании на прот жении ночи. Растворитель отгон ют, реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натри . Этилацетат- ный слой затем отдел ют и сушат, a j5 ником. После охлаждени  растворитель затем растворитель отгон ют. Остаток отгон ют и к остатку добавл ют хлоро- подвергают хроматографии на колонке форм, а затем получающиес  в резуль- с использованием силикагел  и элоиру- тате осадки отфильтровывают. Фильтрат ют смесью гексана и этилацетата 1:2, концентрируют при пониженном давле- получа  продукт 81 (7,96 г, 37,5 в 20 н«и, остаток подвергают хроматогра- расчете на бром-гетоновое соединение) фии на колонке и элюируют метанолом,
получа  свободное амино-соединение ( мг, 68,2%) в виде желтого масл - (шир.); 1590.нистого вещества.
ЯМР (90 МГц, CDClj)i: 0,7-1,1 (6Н, 25 ик (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,60 (1Н, дд,, (шир.); 1590. J-10, 12 Гц); 2,7-3,2 (5Н, м.); 3,1 dH, кв. , J 6 Гц); Ц,k (kH, т., J- 6 Гц); 4,75 (1Н, дд., , 10 Гц);
5,20 (2Н, м.); 7,16 (1Н, дд., J-1,5, 30 2,91 (1Н, дд., j-4, 13 Гц); 3,15 (kH, 5, 8 Гц); 7,5k (1Н, шир. д., Гц); кв., Гц); 4,13 , т., Гц):, 7,70 (1Н, д.т., JM.5, 8 Гц); 8,50 - - - - - - . - - - -
в виде желтого масл нистого вещества. ИК (четкий) 3320 (шир.); 1700
ЯМР(90 МГц, CDC1,)Ј: 0,,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,56 (1Н, дд., J-10, 13 Гц); 2,81 (J,H, т., Гц);
3,9-М (1Н, м.); 5,27 (2Н, м.); 7,17 (1Н, ддд., J-1,5, 5, 8 Гц), 7,40 (1Н, дд., J-1,5, 9 Гц); 7,67 (1Н, дт., J
(1Н, дд., ,5, 5 Гц).
2). Синтез N- t2-rN,N -бис (н-бутилкэрбамоилоксиэтил )амино -1-(2-пи- 1,5, 8 Гц); 8.51 (1Н, дд., ,5, ридилО этил фталимида (82).5 Гц).
Диэтилазодикарбоксилат (2,99 мл, 19,5 ммоль) добавл ют по капл м при
перемешивании при комнатной темпераСвободное аминовое соединение, указанное выше (716 мг, 1,69 ммоль). подвергают обработке 3 М раствором туре к раствору соединени  81 (6,86 г, 40 хлористого водорода в метаноле, по- 16,2 ммоль), синтезированного на луча  продукт 83 (925 мг, 67,2 в стадии 1, фталимида (2,85 г,расчете на 82) в виде коричневого ма- 19,k ммоль) и трифенилфосфина (5,08 г, сл нистого вещества. 19, ммоль) в безводном тетрагидро- Рассчитано, %: С k6,5k-t H 7,63;
45 N 12,92.
СИН37%°4 ЗНСГО,5НгО. Найдено, %: 6,63; Н 7,86; N 12,9
П р и м е р 32. Дигидрохлорид N- и элоируют смесыо гексана и этилаце- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- тата 1:1, получа  фталимидо-соеди-ноэтил морфолина (85). нение 82 (3,95 г, kk,2%) в виде ма- 1). Синтез М-(2-бромэтил)морфоли- сл нистого желтого вещества. на (.
ИК (четкий) 3320 (шир.); 1770;N-(2-Гидроксиэтил)морФолин 1710 (шир.); 1590. .. П.312 г, 10 ммоль) и четыреххлорисЯМР (90 МГц, CDCl,)j: 0,7-1,1 (6Н,тый углерод (k, 97 г, 15 ммоль) раст- м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,87 , т., вор ют в метиленхлориде (kQ мл), к J-6 Гц); 3,07 4Н, кв., Гц); З.З раствору добавл ют при охлаждении (1Н, дд., , Гц); 3,80 (IH, дд., льдом трифенигфосфин (3, г,
фуране (200 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . Растворитель, отгон ют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел 
J tk2 (2Н, шир. д., Гц); 7,5-8,0
(5Н, м.); 8,55 (1Н, дд., J-1,5 Гц).
3). Синтез тригидрохлорида N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(2- ииридил)этилендиамина (83).
Раствор соединени  82 ( г, 2,58 ммоль), синтезированного на стадии 2 , и гидразингидрата (0,15 мл, 3,10 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником . После охлаждени  растворитель отгон ют и к остатку добавл ют хлоро- форм, а затем получающиес  в резуль- тате осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давле- н«и, остаток подвергают хроматогра- фии на колонке и элюируют метанолом,
ик (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1590.
2,91 (1Н, дд., j-4, 13 Гц); 3,15 (kH, кв., Гц); 4,13 , т., Гц):, - - - - - - . - - - -
ЯМР(90 МГц, CDC1,)Ј: 0,,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,56 (1Н, дд., J-10, 13 Гц); 2,81 (J,H, т., Гц);
2,91 (1Н, дд., j-4, 13 Гц); 3,15 (kH, кв., Гц); 4,13 , т., Гц):, - - - - - - . - - - -
3,9-М (1Н, м.); 5,27 (2Н, м.); 7,17 (1Н, ддд., J-1,5, 5, 8 Гц), 7,40 (1Н, дд., J-1,5, 9 Гц); 7,67 (1Н, дт., J
1,5, 8 Гц); 8.51 (1Н, дд., ,5, 5 Гц).
5
12 ммогь), затем смесь перемешивтют течение 15 u ПРИ комнатной темгн-ра- туре.Реакционную смесь концентрируют при поникенном давлении. К остатку добавл ют н-гексан, смесь подвергают фильтрованию, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент н- гексан:этилацетат 1:3), получа  продукт 84 (1,122 г, 57,8), бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат (1:3), R.0,35. 1i
ЯМР (90 МГц, CDC15)Ј: 2,50 (6Н, м.); 2,78 (2Н, т.); 3,42 (2Н, т.); 3,71 (4Н, м.).
ИК (пленка) см : 2955, 2848; 278д 2750; 1450; 1300; 1262; 11451 1115.
2). Синтез дигидрохлорида бис(и-бутилкарбамоилоксиэтил)амино- этил морфолина (85).
Смесь соединени  84 (388 мг, 2 ммоль), синтезированного на стадии 1, тризт1 ламина 1278 мкл, 2 ммсль) и соединени  19 (607 мг, 2 ммоль), синтезированного в примере 8-3, нагревают при 100°С з тс-ение 2С ин. После с /л 3 м д е-I к 5s ционнсй смеси доР вл ет 1 н. раствор гигрсокиси натри  и псю смесь затем экстрагирование хлороформом. Органический слой суиат над безвод- ым карбонатом кали , а затем растворитель отгон ют при по- -меннсм давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощь : хроматографии на колонке (силикагель 30 г, элюент - хлороформ:метанол 10:1), получа  свободный амин (456 мг, 54,7%), бесцветное масл нистое вещество) .
Свободный амин (302 мг) обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 85 (Зб5мг бесцветный порошок, свободное основание ) .
ТСХ (силикагель, хлороформ:метанол 10:1) , ,30.
ЯМР (90 МГц, CDC13)6: 0,91 (6Н, м.); 1,42 (8H, м.); 2,31-2,96 (12Н, м.); 3,17 (4Н, кв.); 3,67 (4II, м.); «4,11 (Ml, т.); ,97 (211, шир.).
ИК (пленка) 3320; 2957, 2930 2855; 2800; 1700; 1535; . 1250, 1ЙО 1118.
, 10
15
20
25
П р и м е р 33. Дигидрсхл рил N 2 -бис-21 - (н-бутилкарбамоилоксибутил)- амимоэтил1 -морфолина (87).
1). Синтез К- 2-бис(2 -гидроксибу- тил)аминоэтил морфолина (86).
Смесь - (2-аминоэтил) морфолина (1,302 г, 10 ммоль) и 1,2-эпоксибута- на (2,163 г, 30 ммоль) нагревают при ЮО°С в течение 2 м в запа нной трубке. После охлаждени  неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 90 г, элюент - хлороформ:метанол 10:1).получа  продукт 86 (2,69 г, 98,0$), бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, хлороформ:мета нол 10:10) , ,20.
ЯМР (90 МГц, CDClj)u: 0,9 (6Н, т.); 1,1 , м.); 2,Й-2,84 (12Н, к.); 3,6 (2Н, м.); 3,71 , м.); 1,31 (2Н, шир.). ,
ИК (пленка) 3360; 2950; 2905) 2790; Й50-, 1350; 1300, 1110; 1064, 920.
2). Синтез дигидрохлорида бис(2 -н-бутилкарбамоилоксибутил)ами- ноэтил морфолина (87).
н-Ьутилиэоцианат (967 мкл, 8 ммоль) добавл ют к соединению ( мг, 2 ммоль), синтезированному на стадии 1, смесь нагревают в течение 2 ч при . После охлаждени  неоч; ценньй продукт очищают с помощью хрсматогра- фии на колонке (силикагель 30 г, элюент - этилацетат),получа  свободный амин (449 мг, biji,, бесцветное масл нистое веществе).
Данный свободный амин (217 мг) обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 87 (241 мг, бесцветный порошок, .свободное основание).
ТСХ (силикагель, хлороформ:метанол 10:1) , Rf 0,25. .
ЯМР (90 МГц, CDC1,)0: 0,92 (12Н, м.) : 1,45 (2Н, м.); 2,31-2,85 (12Н, м.) ; 3,20 (4Н, кв.); 3,73 (4Н, м.); 5,63-5,17 (4Н, м.).
ИК (пленка) см 1; 3320; 2960; 2925; 2800; 1700; 1530; 1460, 1250; 1140; 112С; 1010.
30
40
45
50
П р и м е р 34. Дигидрохлорид N - 2-аминоацетил-Н,Н-5ис(н-бутилкарбдмо- илоксиэтил)этилендиамина (89).
1). Синтез N -2-трет-бутоксикарбо- ниламиноацетил-N,N-6nc(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)этилендиамина (88).
Раствор 1 , 3-дициклогексилкарбоди- имидд. (432 мг, 2,09 ммоль) в дихлор- метаие (5 мл) добавл ют к раствору свободного основани  - соединени  26 (660 мг, 1,90 ммоль), синтезированного в примере 10-2, и М-(трет-бутоксикар- (Зонил) глицина (334 мг, 1,90 ммоль) в дихлорметане (3 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хро- матографии на колонке с использование силикагел  и элеируют смесью метанол: :этилацетат 1:40, получа  соединение 88 (968 мг, количественный выход), в виде бледно-желтого масл нистого вещества ) .
ИК (четкий) см 1: 3320 (шир.); 1700 (шир.).
ЯИР (90 МГц, CDClj)fr: 0,73-1,07 (6Н, м.); 1,70-1,76 (17Н, м.); 2,25- 2,84 (6Н, м.); 2,94-3,1 (6Н, м.); 3,79 (2Н, д., Гц); 4,07 (4Н, т., J 6 Гц); 5,014-5,56 (ЗН, м.); 7,00 (1Н, м.).2 ). Синтез дигидрохлорида N -2- аминоацетил-И,Н-бис(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)этилендиамина (89).
1 М метанольный раствор хлористого водорода (2 мл) добавл ют к раствору соединени  88 (938 мг, 1 ,86 ммоль синтезированного на стадии 1, в метаноле (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 н. водным раствором гидроокиси натри , а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, растворитель отгон ют . Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью концентрированной аммиачной воды и метанола 1:80, получа  свободное аминовое соединение (407 мг, 5,21) в виде бледно-желтого вещества.
ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1660.
ЯМР (90 МГц, СОСЦ)Й: 0,65-1,07 (6Н, м.); 1,07-1,77 (8Н, м.); 2,68 (2Н, т., J-6 Гц); 2,74 (4Н, т., J- -6 Гц); 2,83-3,65 (8Н, м.); ,08 , т., Гц); 5,30 (2Н, м.); 7,50 (1Н, м.) .
Свободное аминовое соединение (4П7 мг, 1,07 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористого водорода в
метаноле, растворитель отгон ют и получают продукт 89 (424 мг, 47,8S в расчете на соединение 88) в виде бледно-желтого масл нистого вещества.
Пример 35. Дигидрохлорид 1- амино-4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) аминобутана (91).
1). Синтез 1-фталоиламино-4-бис- (н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминобута- на (98).
(2-Йромбутил)фталимид (846 мг, 3 ммоль) и триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) добавл ют к толуолу (5 мл). К смеси добавл ют соединение 19 (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3. Смесь затем нагревают при 100°С в течение 6 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, смесь затем подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом , очищают с помощью хроматографи на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан;этилацетэт 1:2), получа  продукт 90 (1,16 г, 77,1%, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексэн:этилаце- тат 1 ;2) , Rj-0,26.
ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 0,91 (6Н, м.); 1,10-1,97 (12Н, м.); 2,58 (2Н, т.); 2,73 , т.); 3,18 (, кв.); 3,72 (2Н, т.); 4,13 СЖ, т.); 5,27 (2Н, шир.); 7,73-8,10 (, м.).
ИК (пленка) см 1: ЗЗЮ; 2920, 2850 1764; 1710; 1692; 1538, ЙОО; 1360; 1260; 1040; 722; 712.
2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- нобутана (91).
Соединение (1,15 г, 2,279 ммоль), синтезированное на стадии 1, раствор ют в метаноле (40 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,44 мл, 9,116 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь после охлаждени  концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, затем нерастворимые вещества удал ют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении . Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г , элюент - метанол:конц. аммиачна 
57
вода 0: l) , полуиа  свободное основание (696 мг, 81,5, бесцветное масл нистое вещество).
Данное свободное основание (696 мг обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом , получа  продукт 91 (831 мг, бесцветный порошок, свободное основание ),
ТСХ (силикагель , метанол: конц. МН4ОН 30:1), ,26.
ЯМР (90 МГц, CDC13)U: 0,93 (6Н, м.); 1,13-1,73 (12Н, м.); 2,0-2,93 (8Н, м.); 3,20 (, кв.); 1,1б , т.); 5,51 (2Н, шир.).
ПК (пленка) см 1: 3300 J 2930 2850; 1700, 1532 Й68; 1255.
П р и м е р 36. Дигидрохлорид 1- амино-6-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- аминогексан (93)
1). Синтез 1 -фтал мидо-б-бис (н- бутилкарбамоилоксиэти.л )аминогексана (92).
Соединение (910 мг, 3 ммоль), син- тезированное в примере 8-3, добавл ют к раствору 1-фталимидо-6-бромгек- сана (930 мг, 3 ммоль) и триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь нагревают в течение 22 ч при 100°С в струе азота. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, смесь з- -тем подвергают экстрагированию хлороформом. Сргенк меский слой сушат над безводным карбонатом кали , а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хронатографии на колонке (си- ликагель 60 г.элюент - н-гексан:этил- ацетат 1:2),получа  соединение 92 (1, г, 7,1%, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан:этилзце- тат 1:3), ,38.
ЯМР (90 МГц, CDC13X): 0,91 (6Н, м.); 1,11-1 ,87 (16Н, м.); 2,50 (2Н, м.); 2,71 (, т. ; 3,16 , кв.); 3,66 (2Н, т.); Мб (АН, т.): 5,06 (2Н, шир.); 7,61-7,9 , м.).
ИК (пленка) см- : 3325; 2920) 2850, 1765i 1700i Й65; iMo; 1398; 1370; 1250; .
2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 6-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино- гексана (93).
Соединение 92 (1,065 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 1, раствор ют в метаноле (35 мл), к раствору
63
) , ю
,5
ро
25 30 ,, 40 45
50
55
36 добавл ют г идрд3 нт идрат (0,388 мл, 8 ммоль), смесь нагревает в течение 2 ч при кип чении с обратным холодильником в струе азота. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ и затем нерастворимые вещества удал ют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромато- графии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачна  вода 0:1),, получа  свободное основание (658 мг, 81,7%, бесцветное масл нистое вещество).
Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом , насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 93 (867 мг, бесцветный порошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачна  вода 0:1), ,21.
ЯМР (90 МГц, CDC1 )fl: 0,91 (6Н, м.); 1,09-1 ,71 (16Н, м.); 2,31-2,91 (8Н, м.); 3,1 , кв.); ,09 , т.); 5,kk (2H, шир.).
ИК (пленка) ЗЗЮ; 2950; 2925, 2850; 1700; 1538; 1чб5; .
Пример 37. Дигидрохлорид 1- (2-зминоэтс кси)Z-N-бис(н-бутилкарба- моипоксиэтил)d инсэтана (97).
1). Синтез 1 - 2 -фталимидоэтокси)- этанз (9).
N-Карбоэтоксифталимид (21,2 г, 0,1 Моль) и триэтиламин (13,9 мл, 0,1 ммоль) добавл ют при охлаждении льдом к раствору 2-(2-аминоэтокси)- этанола (10,51 г, 0,1 ммоль) в мети- ленхлориде (150 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматогра- Оии на колонке (силикагель 300 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2),получг  продукт 9 (18,62 г, 79,2Ј, бесцветные кристаллы).
ТСХ (силикэгель, н-гексан:этилаце- тат 1:3), ,28.
ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 2,62 (1Н, шир.); 3,50-,08 (8Н, м.); 7,68-7,97 , м..).
2). Синтез 1-бром-2-(2 -фталимидо- этокси)этана (95).
Соединение (11,762 г, 50 ммоль), синтезированное на стадии 1, и четы591706386 60
рехбромистый углерод (19,90 г, Соединение (l,OAl г, 2 ммоль), 60 ммоль) раствор ют в метиленхлориде синтезированное на стадии 3, раствор - (200 мл). К раствору при охлаждении ют в метаноле (35 мл). К раствору до- льдом добавл ют трифенилфосфин (15, с бавл ют гидразигидрат (0,39 мл. 737 г, 60 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат, нерастворимые jg вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силика- (5 зом, очищают с помощью хроматографии гель 250 г, элюент - н-гексан:этилаце- на колонке (силикагель 25 г, элюеит- тат 2:1, получа  продукт 95 (13,бЗАг, 32,8%, бесцветные кристаллы).
ТСХ (силикагель, гексан:этилаце- тат 2:1) , Ri 0,30.20
ЯМР (90 МГц, CDClj)Ј: 3,39 (2Н, т.); 3,63-4,10 (6Н, м.); 7,58-7,97 (АН, м.). 3 ). Синтез дигидрохлорида 1-(2- фталимидоэтокси)-2-М-бис(н-бутилкарба-25 бесцветный порошок, свободное основа- моилоксиэтил)аминоэтана (96). ние).
Соединение (89А мг, 3 ммоль), синтезированное на стадии 2, триэтал- амин (0,А2 мл, 3 ммоль) и соединение 19 (910 мг, 3 ммоль), синтезирован- 30 ное в примере 8-3, добавл ют к толуолу (10 мл), смесь нагревает при 100 С в течение 2А ч в атмосфере азота . После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду, смесь затем nofl-j вергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , а затем растворитель отгон ют при пониженном давлении.
Неочищенный продукт, полученным таким до метиламинопролана (98). образом, очищают с помощью хроматогра- Соединение 3 (1,081 г, 3 ммоль), фии на колонке (силикагель 50 г, синтезированное в примере 1-3, раствор ют в муравьиной кислоте (1,9А мл) к которому добавл ют 37%-ный водный 45 раствор формальдегида (2,5А мл). Смесь нагревают до 102вС в течение
8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ , нерастворимые вещества удал ют. Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обраметанол:концентрированна  аммиачна  вода А0:1) и получают свободное основание (682 мг, 87,3%, бесцветное масл нистое вещество).
Данное свободное основание (682 мг) обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом , получа  продукт 97 (859 мг,
ТСХ (силикагель, метабол:концерт - рированна  аммиачна  вода 0:1), ; ; 0,33.
ЯМР (90 МГц, CDC13)J: 0,91 (6н, м.); 1,42 (8Н, м.); 1,68 (2Н, шир.) ; 2,81 (АН, м.); 3,14 (АН, кв.); 3,5 (2Н, триплет); 3,51 (2Н, т); А,10 (АН, т.): 5,А1 (2Н; шир.).
ИК (пленка) см : 3300; 2950 ; 2925i 2850; 1700; 1530; 1А65; 1255 П15; 1055; 1022.
Пример 38. Дигидрохлорид 3 бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-диэлюент - н-гексан;этилацетат 1:2,5), получа  продукт 96 (1,135 г, 12,1%, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель} н-гексан:этилаце- тат (1:3), ,23. ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 0,90 (6Н, м.); 1.АЗ (8Н, м.); 2,73 (6Н. м.); 3,1А (АН, кв.); 3,АО-3,92 (6Н, м.); А,01 (АН, т.); 5,07 /2Н, шир.); 7,62- 7,9А (АН, м.).
ИК (пленка) см : ЗЗЮ; 2850; 1765; 1700; 1525,1 1390; 1250; 1110; 1020; 725.
А). Синтез дигидрохлорида 1-(2- аминоэтокси)-2-бис(н-бутилкаобамоил- оксиэтил)зминоэтана (97).
50
55
9 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют раствор 5 н. NaOfl (18 мл) при охлаждении льдом и затем всю смесь подвергают экстракции хлороформом . Органический слой промывают водой и сушат над безводным карбонатом кали  и затем растворитель отгон ют при пониженном давлении„ Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель АО г, элюент - смесь метанол:концентрированна  аммиачна  вода 100:1) дл  получени  свободного а -гина (657 мг,
Соединение (l,OAl г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 3, раствор  ют в метаноле (35 мл). К раствору до- бавл ют гидразигидрат (0,39 мл. зом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюеит-
8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ , нерастворимые вещества удал ют. Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обра Соединение (l,OAl г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 3, раствор  ют в метаноле (35 мл). К раствору до- бавл ют гидразигидрат (0,39 мл. зом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюеит-
бесцветный порошок, свободное основа- ние).
метанол:концентрированна  аммиачна  вода А0:1) и получают свободное основание (682 мг, 87,3%, бесцветное масл нистое вещество).
Данное свободное основание (682 мг) обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом , получа  продукт 97 (859 мг,
бесцветный порошок, свободное основа- ние).
ТСХ (силикагель, метабол:концерт - рированна  аммиачна  вода 0:1), ; ; 0,33.
ЯМР (90 МГц, CDC13)J: 0,91 (6н, м.); 1,42 (8Н, м.); 1,68 (2Н, шир.) ; 2,81 (АН, м.); 3,14 (АН, кв.); 3,5 (2Н, триплет); 3,51 (2Н, т); А,10 (АН т.): 5,А1 (2Н; шир.).
ИК (пленка) см : 3300; 2950 ; 2925i 2850; 1700; 1530; 1А65; 1255 П15; 1055; 1022.
Пример 38. Дигидрохлорид 3 бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-ди0
5
9 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют раствор 5 н. NaOfl (18 мл) при охлаждении льдом и затем всю смесь подвергают экстракции хлороформом . Органический слой промывают водой и сушат над безводным карбонатом кали  и затем растворитель отгон ют при пониженном давлении„ Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель АО г, элюент - смесь метанол:концентрированна  аммиачна  вода 100:1) дл  получени  свободного а -гина (657 мг,
6117 ;6 , V , бесцветное масл нистое веие- --.тво).
Этот свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом дл  получени  желаемого продукта 98 (781 мг бесцветный порошок).
ТСХ (силикагель, МеОН:конц. М-ЬОН 80:1), ,15. л
ЯМР (90 МГц, СОС13)(У: 0,90 (бН, м.); 1,10-1,80 (ЮН, м.); 2,07-3,5 (12Н, м.); 2,17 (6Н, с.); k, 17 («iH, м.); 1,74 (2Н, шир., с.).
ИК (пленка) смн: 3350; 2950, 29&OJ 2010, 1700, Й25; 1258J .
П р и м е р 39. Дигидрохлорид 1- амино-1-циклогексил-2-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтил)аминоэтана (101).
1). Синтез 1-циклогексилэпоксиэта- на (99).
Винилциклогексан (1,102 г, 10 ммоль раствор ют в метиленхлориде (0 мл). При охлаждении льдом к раствору добавл ют м-хлорпербензойна  кислота (2,65 г, 10 ммоль). Смесь затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавл ют раствор тиосульфата натри  и растзор 1 н. гидоооки- си натри , которые подвергают экстракции хлороформом. Орг нпиеский ел эй cyiiifiT Hf/; Ге гвол - Ь м сульфатом, натри  и затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный про- дукт, полученным таким образом, оми- цают хроматогрзфией на колонке (силикагель 40 г, элюент - смесь н-гексан: :этилацетат 15:1) дл  получени  продукта 99 (1,162 г, 92,1, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 8:1), ,43.
Я/1Р (90 МГц, СГ)С13)6: 0,67-2,00 (11Н, м.); 2,48 (1Н, м.); 2,68 (2Н,м)
ИК (пленка) см 1: 2920; 284$; 945; 880; 860; 840; 802; 760.
2). Синтез 2-бис(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)амино-1-циклогексилэтзнола (100).
Соединение 19 (1,21 г, k ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавл ют к соединению (505 мг, ммоль), синтезированному на стадии 1, смесь перемешивают в течение 2 дней при 100°С. После охлаждени  неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 0 г, элюент - смесь н-гексан:этилацетат 1:2) дл 
1
полумени  продукта 10С (882 мг, 51,3 бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан;этилаце тат 1:2), .33.
ЯМР (90 МГц, CDCl3)i: 0,70-2,07 (25Н, м.); 2,20-2,93 (6Н, м.); 3,00- 3,3 (5Н, м.); ,12 (Ь, м.); 5,00 (2Н, шир.).
ИК (пленка) см : 3380J 3300| 2950 2925; 2860; 1710; 1690; 1550; Й55; 1270; 1D50-, lOIOj 750, 702.
3) . Синтез дигидрохлорида 1-эмино 1-циклогексил-2-бис(н-бутилкарбамоил оксиэтил)аминоэтана (101).
Фталимид (589 мг, ммоль), три- фенилфосфин (1, г, Ь ммоль) и соединение (859 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в безводном тетрагидрофурэне (20 мл). К раствору добавл ют днэтилазодикар- боксилат (0,616 мл, k ммоль). Смесь перемешивают а течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смес концентрируют при пониженном давлении . Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 0 г, элюент смесь н-гексан:этилацетат 1:1), получа  несчищенное фталимидо-соединение (1,09 г). Несчищенн,е фтэлимидо-сое- динение ОЭСТЗОРРСТ в метаноле 20 мл К раствору дооавг -ст г -дрази-гидрат (0,t мл) и смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ и зате нерастворимые вещества удал ют. Маточную жидкость затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хромато- графией на колонке (силикагель 30 г; элюент - смесь метанол:концентрированна  аммиачна  вода А0:1), при этом получают свободный амин (388 мг ,3%, бесцветное масл нистое вещество ) . Неочищенный продукт обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, дл  полуиени  продукта 101 (А5 мг, бесцветный порошок).
ТСХ (силикагель, метанол:концентрированна  аммиачна  вода 0:1), Ria 0,16.
ЯМР (90 МГц, CDC1 ,)У: 0,72-1,95 (27Н, м.); 2,05-3,32 (ПГ, м.); 02 ( «Н, м.); 5,57 (2Н, и-ир.).
ИК (пленка) сми: 3300, 2920 J 2850,
1700; i54o; i45o; 1250-, п4о; юбо1020 .
П р и м е р 40. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)- амино-1 ,2-лифенилэтана (ЮЗ).
t). Синтез (н-бутилкарбамоил- оксиэтил) амино -1 ,2-дифенилэтанола (Ю2.
Соединение 19 (1,21ч г, 4 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавл ют к окиси транс-стильбена (785 мг, 4 ммоль), смесь нагревают при 100- 130°С в атмосфере (струе азота в те- чение 30 ч. После охлаждени  неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 60 г; элюент - н-гексан:этилацетат 1,5:0. получа  продукт 102 (1,225 г, 61,3$,бесцветное твердое вещество.
ТСХ (силикагель; н-гексан:этилаце- тат 1,5:1), R,0,29.
ЯМР (90 МГц, CDCL3)(5: 0,90 (6Н, м.); 1,41 (8Н, м.); 2,81 (4Н, м.); 3,13 (4Н, кв.); 3,73-4,24 (5Н, м.); 4,92 (2Н, шир.); 5,20 (1Н, д.): 7,22 (ЮН, м.).
ИК (пленка) 33.10 2920; 2850; 1700, 1530i 1450- 1250; 1140-, 1110- 1050; 1020.
2). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-ами- но-1 ,2-дифенилэтана (ЮЗ).
Соединение (999 мг, 2 ммоль), син- тезированное на стадии 1, фталимид (589 мг, ч ммоль) и трифенилфосфин (1,049 г, ч ммоль) раствор ют в безводном тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавл ют диэтилазодикарбок- силат (0,616 мл, ч ммоль), смесь перемешивают в течение 2ч ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении , остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель чО г , элюент- смесь н-гексан;этилацетат 1:1), в результате получают фталимидо-соединение (1,396 г, в зкое масло).
ТСХ (силикагель1, н-гексан:этилаце- тат 1:1), ,42.
Это фталимидо-соединение (1,396 г) раствор ют в метаноле (20 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,4 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждени  реак- , ционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ и нерастворимые вещества удал ют , затем матомную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 rj элюент - смесь хлороформ .-метанол 15:1), в результате чего получают свободный ами ( 971 мг, 97,4%, бесцветное масл нистое вещество). Этот свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом , насыщенным хлористым водородом , получа  продукт 103 (1,11 г, бесцветный порошок).
ТСХ (силикагель , СНСЦ :метанол
15:1), К$.-0,19. ,
ЯМР (90 МГц, СОСЦН: 0,90 (бН, м.); 1,07-1,63 (ЮН, м.); 2,32-2,90 (4Н, м.); З.Ю (ЧН, кв.): 3,57-4,27 (5Н, мультиплет); 4,50 (1Н, д.); 4,8 ( 2Н, шир.); 7,33 (ЮН, м.).
ИК (пленка) см4: 3310-, 2950; 2920 2850:, 1700- 1530-, 1450, 1250; 1140, 192CI 758 710.
П р и м е р 41. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил амино-2-фенилэтин (107).
1). Синтез 2-фталимидо-1-фенилэта нола (104).
2-Амино-1-фенилэтанол (5,0 г, 36,45 ммоль) и N-карбоэтоксифталимид (7,99 г 36,45 ммоль) раствор ют в метиленхлориде (40 мл). К раствору добавл ют триэтиламин (5,08 мл, 36,45 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси н-гек сан:метиленхлорид, в результате получалс  продукт 104 (8,01 г, 83,5$, бесцветные кристаллы)„
ТСХ (силикагель} СН,С1, 40:1), R{«0,50..
ЯМР (90 МГц, CHC13+CU OD)4: 3,90 (2Н, м.); 5,04 (1Н, д.д.); 7,14-7,57 (5Н, м.); 7,62-8,00 (4Н, м.).
2). Синтез 1-бром-2-фталимидо-1- фенилэтана (105).
Соединение (5,266 г, 20 ммоль), синтезированное на стадии 1, и тет- рабромид углерода (7,У59 г, 24 ммоль раствор ют в хлороформе (80 мл). К раствору при-охлаждении добавл ют трифенилфосфин (6,295 г, 24 ммоль) затем смесь нагревают в течение 3 ч при температуре дефлегмации. После
охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 150 г, элюент - хлороформ ) , в результате получают продукт 105 (6,62 г, 1001, желтые кристаллы ) .
ТСХ (силикагель, н-гексан:этил- ацетат 1:1) , R, 0,70.
ЯМР (90 МГц, CDC13) 4,32 (2Н, м.); 5,48 (1Н, т.); 7,14-8,07 (ЭН, м.) .
3) . Синтез 1-бис(н-бутилкарбамоил- оксиэтил)амино-2-фталимидо-1-фенил- этин (106).
Соединение (1,321 г, 4 ммоль), синтезированное на стадии 2, триэтил- амин (0,42 мл, 3 ммоль) и соединение (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавл ют к толуолу (10 мл). Смесь нагревают при 100-130° в течение 3 дней. После охлаждени  добавл ют воду и последнюю подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом кэли  и затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 60 г; элюент - н- гексан:этилацетат 1:3), в результате получают продукт 10б (779 мг, 47,0, бесцветное масл -истое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексзн:этилаце- тат 1:1), ,40.
ЯМР (ЭО МГц, )$: 0,90 (6Н, м.); 1,40 (8H, м.); 2,,93 (4Н, м. 3,08 (4Н, кв.); 3,70-4,58 (7Н, м.); 5,02 (2Н, шир.); 7,31 (5Н, с.); 7,57- 7,93 (4Н, м.).
ИК (пленка) см : 3320- 2550; 2915, 2855; 1765; 1705; 1520; 1464; 1400-, 1250; 1110; 1020; 760, 725, 715, 705.
4). Синтез дигидро спорида 1-емино- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами- но-2-фенилэтана (107).
Соединение (770 мг, 1,393 ммоль), синтезированное на стадии 3, раствор ют в метаноле (10 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,25 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении К остатку добавл ют хлороформ и нерастворимые вещества удал ют. Маточ ную жидкость концентрируют при пониженом давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хро
,-
20
ш
«5
С 25 Q
35 );
4с
. н50
55
мзтографией на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:концентрированна  аммиачна  вода 240 :1) дл  получени  свободного амина (461 мг, 78,4$, бесцветный масл нистый продукт). Свободный амин обрабатывают при охлаждении этиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом дл  получени  желаемого продукта 107 (541 мг, бесцветный порошок).
ТСХ (силикагель; метанол г концентрированна  аммиачна  вода 240:1), ,30.
Т ЯМР (90 МГц, CDC1.) : 0,93 (6Н, м.); 1, (8М, м.); 2,44-3,33 (ЮН, м.); 3,66 (1Н, м.); 4,11 (4Н, м.); 5,21 (2Н, шир.); 7,33 (5Н, м.).
ИК (пленка) см : 33151 2950; 2925; 2855, 1700; 1560; 1250.
Рассчитано, %: С 51,5; Н 7,85; N 10,91 .
С22НЭ8134°4 2ИС1-НгО.
Найдено, %: С 51,70; Н 7,96; N 1 1 ,0 .
Пример 42. 1-Амино-2-бис(н- бутилкарбамоилоксиэтил)амино-1-фе- нилэтан дигидрохлорид (108).
Соединение (1,214 г, k ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавл ют к окиси стирола (481 мг, 4 ммоль). Смесь агревзст при 100 С в течение 24 ч. После охлаждени  сырой продукт очищает хроматографией на колонке (силикагель 30 г1, элюент - н-гексан:этилацетат 1:1), получа  -алкогольное соединение (1,616 г. :95,4Ј).
ТСХ (силмкагель, н-гексан:этилаце- тат 1:1) , ,22.
Алкогольное соединение (635 мг. 1, 5 ммоль) , фталимид (441 мг, 3,0 ммоль) и трифенилфосфин (787 мг, 3,0 ммоль) раствор ют в безводном тетрагидро- фуране (11 мл). К раствору добавл ют диэтилазодикарбоксилат (0,462 мл, 3,0 ммоль), смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 50 г;, элюент - н-гексан: :этилацетат 1:1), получа  неочищенное фталимидо-соединение (945 мг).
ТСХ.(силикагель; н-гексан:этил- ацетат 1:1), ,38.
Фталимидо-соединение (945 мг) раствор ют в метаноле (13 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат
67
ь
,
(11 мл). К раст этилазодикарбок 3,0 ммоль) и см чение 1,5 ч при ре. Реакционную при пониженном щают хроматогра
Ю
15
20
) - 40 цветный порошок ) ние).
) ,
ликагель 50 г; ацетат 1:1), в чают фталимидоТСХ (силикаг тат 1:1), ,
Фталимидо-со створ ют в мета вору добавл ют смесь нагревают пературе дефлег После охлаждени концентрируют п К остатку добав створимые вещес маточную жидкос пониженном давл 25 образом сырой п графией на коло элюент - метано аммиачна  вода элюата получают (112 мг, 20,7%, тое вещество) , элюата - свобод 52,7%, бесцветн во) . Эти свобод при охлаждении насыщенным хлор зультате чего п ( 135 мг, бесцве ветственно про
30
35
ТСХ (силикаг NH4OH 40:1), Rr
ЯМР (90 Mfuf 45 м.); 1,13-1,73 (ПН, м.); 4,13 шир.).
ИК (пленка) 2865; 1700; 153
Соединение 1
ТСХ (силикэг рированна  амми -0,24.
ЯМР (90 МГц, ее м.); 1,43 (8Н, 2,30-2,97 (7Н, 4,06 (4Н, м.);
ИК (пленка)
2850; 1700; 153
638668
(11 мл). К раствору добавл ют ди- этилазодикарбоксилат (0,62 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографией на колонке (си
цветный порошок ние).
ликагель 50 г; элюент - н-гексан:этил- ацетат 1:1), в результате чего получают фталимидосоединение (877 мг).
ТСХ (силикагель; н-гексен:этилаце- тат 1:1), ,30 и 0,3.
Фталимидо-соединение (877 мг) раствор ют в метаноле (13 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,3 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ и нерастворимые вещества удал ют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 г) элюент - метанол:концентрированна  аммиачна  вода 40:1). Из ранней порции элюата получают свободный амин 109 (112 мг, 20,7%, бесцветное масл нистое вещество) , а из поздней порции элюата - свободный амин 110 (285 мг, 52,7%, бесцветное масл нистое вещество ) . Эти свободные амины обрабатывают при охлаждении льдом этиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом, в результате чего получают продукт 109 (135 мг, бесцветный порошок) и соответственно продукт 110 (343 мг, бессвободное основа
цветный порошок ние).
ТСХ (силикагель, метанол:конц. NH4OH 40:1), ,39.
ЯМР (90 Mfuf CDC13)Ј: 1,00 (9Н, м.); 1,13-1,73 (ЮН, м.); 2,03-3,0 (ПН, м.); 4,13 (4Н, м.); 5,27 (2Н, шир.).
ИК (пленка) см : ЗЗЮ , 2950| 2925; 2865; 1700; ибо-, 1253.
Соединение 110.
ТСХ (силикэгель} метанол:концентрированна  аммиачна  вода 40:1), R, -0,24.
ЯМР (90 МГц, CDClj)d: 0,93 (9Н, м.); 1,43 (8Н, м.); 1,97 (2Н, шир.с.); 2,30-2,97 (7Н, м.); 3,13 (4Н, кв.); 4,06 (4Н, м.); 5,37 (2Н, шир.).
ИК (пленка) см 1: 3300, 29501 2920;
2850; 1700; 1535; Й60; .
П р и м е р ЬЦ. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(зтилкарбамоилоксиэтил) аминоэтана (113).
1). Синтез 1-(2-фталимидоэтил) ди- этаноламина (111).
N-(2-Бромэтил)фталимид (12,70 г, 50 ммоль) и триэтиламин (6,97 мл, 50 ммоль) добавл ют к толуолу (30 мл) К смеси добавл ют диэтаноламин (5,26r 50 ммоль) и всю смесь перемешивают в течение 21 ч-при 100 С. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очи щают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 30 г, элюент - этил ацетат :ацетон 3:1), получа  продукт 111 (7,9 г, 57,1%, бесцветное твердое вещество).
ТСХ (силикагель, этилацетат: ацетон 3:1), ,20.
ЯМР (90 МГц, CDClj)i: 2,78 (6Н, м.); 3,51 (, т.); 3,80 (2Н, т.); 7,61-8,00 (АН, м.).
ПК (пленка) 3220 (шир.) ; 2860; 2825, 1762-, 1706; 1395, 10351
1015; 73.
2). Синтез 1-фталимидо-2-бис(этил- карбамоилоксиэтил)аминоэтана (112).
Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное на стадии 1, и этил- изоцианат (2,0 мл нагревает с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении . Неочиценчый продукт, полуиен- ный таким образом, затем очиадют с помоцыо хроматографии на колонке (силикагель , 80 г, элюент - н-гексан: :этилацетат :2), получа  продукт 112 (932 мг, 73,9), бледно-желтое масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан:этил- ацетат 1 :2) , ,29.
ЯМР (90 МГц, CDClj): 1,11 (6Н, т.); 2, (6Н, м.); 3,16 (4Н, квинт.) 3,77 (2Н, т.); ,06 (4Н, т.): 5,15 (2Н, шир.); 7,63-7,9 (4И, м.).
ПК (пленка) 3330; 2970; 2820- 1768; 1700; 1520; 1400; 1250; 1020; 728.
3). Синтез дигидрохлорида 1-амино- 2-бис(этилкэрбамоилоксиэтил)аминоэта- на (113).
Соединение (900 мг, 2,14 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в метаноле (30 мл). К раствору
добавл ют гидразингидрат (0,2 мл, 8,56 ммоль), затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, нерастворимые вещества удал ют, е затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полу- ченный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачна  вода 40:1), получа  свободный амин (7 мг, 76,3%, бесцветное масл нистое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористы водородом, получа  продукт 113 (570 мг, бесцветный порошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачна  вода 0:1), ,22.
ЯМР (90 МГц, CDC1})Ј: 1,12 (6Н, т.); 2,26 (2Н, шир. с.); 2,7-2,9 (8Н, м.); 3,17 , квинт.); 1,08 С«Н, т.); 5,3 (2Н, шир.).
ПК (пленка) см 1: 3330J 2970; 2870 2815, 1700; 1530, 12601, 1030.
П р и м е р 5. Дигидрхлорид 1- амино-2-бис(н-пропилкарСамоилокеи- этил) аминоэтана (115).
)). Синтез 1-фталимидо-2-бис(н- пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтзна
(11М.
Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере -1, и н-про- пилизоцианат (2,0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помснцью хроматогрэфии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексаи:этил ацетат 1:2), получа  продукт 11 (1,302 г, 96,8%, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан:этилаце- тат 1:2), ,39.
ЯМР (90 МГц, CDC1})Ј: 0,90 (6Н, т.); Мб (, м.), 2,8 (6Н, м.); 3,03 (Н, кв.); 3,77 (2Н, т.); 4,07 (4Н, т.); 5,23 (2Н, шир.); 7,58-7,97
, м;).
ИК (пленка) 3320; 2950 ; l770i 1700; 1530; 1465; 1400, 1260; 728.
71
2). Синтез дигидрохлорида 1-амино 2-бис(н-пропилкарбамоилоксиэтил)ами- ноэтана (115) .
Соединение (1,25 г, 2,79 ммоль), синтезированное на стадии 1, раствор ют в метаноле (30 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,5 мл, 11,8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 м в атмосфере азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, нерастворимые вещества удал ют. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачна  вода 0:1), получа  свободный амин (707 мг, 79,6$, бесцветное масл нистое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получа  продукт 115 ( мг, бесцветный порошок, свободное основание).
ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачна  вода 40:1), к.(0,2б„
ЯМР (90 МГц, CDC13)Ј: 0,90 (6Н, т.); 1,46 (Н, м.); 1,87 (2Н, шир.с 2,48-2,93 (8И, м.); 3,09 (4Н, кв.); 4,09 (н т-); 5,28 (2Н, шир.).
ИК (пленка) см 1: 3320, 2960, 2870 1700; 1530, 1460,- 1264; 1140-, 1050.
П р и м е р 46. Дигидрохлорид 1- амино-2-бис(изо-пропилкарбамоилокси- этил)аминоэтана (117).
1). Синтез 1-фталимидо-2-бис(изо- пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (116).
Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 44-1, и иэо- пропилизоцианат (0,88 мл) добавл ют к пиридину (3 мл), смесь нагревают при в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получа  продукт 116 (1,01 г, 75,1%, бесцветное твердое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан:этилаце тат 2:1), ,35. .
ЯМР (90 МГц, СПСЦ): 1,1 (12Н, д.); 2,71-3,02 (6Н, м.); 3,53-3,95 (4Н, м.); 4,05 (4Н, м.); 5,02 (2Н, шиР.); 7,58-7,95 (4Н, м.).
17
10
15
20
638672
ИК (КВг) см4: 3305} 2955, 1763; 1700,- 1680; 1538) 1260 1110; 720.
2). Синтез дигидрохлорида 1-ами- но-2-бис(изо-пропилкарбамоилоксиэтил)- аминоэтана (117).
Соединение (980 мг, 2,18 ммоль), синтезированное на стадии 2, раство- о ют в метаноле (30 мл). К раствору добавл ют гидразингидрат (0,43 мл, 8,74 ммоль). Смесь затем нагревают с обратные холодильником в течение 1 ч в потоке азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют хлороформ, нерастворимые вещества удал ют. Маточную жидкость затем концентрируют. Неочищенный продукт , полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол: :конц. аммиачна  вода 40:1), получа  свободный амин (523 мг, 73,5%, бесцветное в зкое вещество). Данный сво- 25 боднуи амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, и получают продукт 117 (581 мг, бесцветный порошок, сзо- бодное основание).
ТСХ (силикагель , метанол: конц. аммиачна  вода 40:1), ,29.
ЯМР (90 МГц, CDCl5f(f: д.); 1,80 (2Н, шир. с.); 2,47-2,90 (8Н, м.); 3,79 (2Н, м.); ,07 , т.); 5,10 (2Н, шир.).
ИК (пленка) смт|; 3300; 2970; 28255 1690; 1528; й бО; 1095.
Пример 7. Дигидрохлорид 1-дми- но-2-бис(трет-бутилкарбамоилоксиэтил)- аминоэтана (119).
О. Синтез I-фталимидо-2-бис(трет- бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (118).
;зо
1,Й (12Н,
35
40
Сбединение (835 мг. 3 ммоль), синтезированное в примере М-1, и трет- бутилизоцианат (1,028 мл) добавл ют к пиридину (3 мл, смесь нагревают при 85 С в течение 18 ч в потоке азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт , полученный таким образом,очи- щают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г| элюент - н-гек- сан;этилацетат 1,5:1), получа  продукт 118 (1,22 г, 85,6S, бесцветное масл нистое вещество).
ТСХ (силикагель, н-гексан;этилаце- тат 1,5:1) , Rj 0,32.
ПМР (90 МГц, ГЬП, : 1 ,32 (I8H, с..); 2,71-3,02 (6Н, м.); 3,79 , т.) ; 5,11 (2Н, шир.); 7,62-7,93 С«Н,
М . ) .
ИК (пленка) см : 3350, 29&0; 1770 1710, 1520, , 1398; 1365; 1270; 1210, 1093, 725.
2). Синтез дигидрохлорида 1-амино 2-бис(трет-бутилкарбамоилоксиэтил)ами ноэтана (119).
Соединение (1,20 г, 2,32 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в метаноле (30 мл). К раствору добавл ют гидразингидрэт (0,5 мл, 9,29 ммоль). Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в струе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавл ют хлороформ, нерастворимые вещества удал ют. Паточную жидкость концентрируют при пониженном давлении . Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромзтографии на колонке (силикагель 25 г; элюент - метанол:конц. аммиачна  вода 0:1), получа  свободный амин (753 мг, 93,7, бесцветный порошок ) . Данный свободный амин обрабаты- вают метанолом, насыщенным хлористым ВОДОРОДОМ, при, с, льдом, по- луиа  продукт 11J (OG5 мг, бесцветный порешок, свободное основание).
ТСХ (силикагель, метанол: конц„ аммиачна  вода 0:1), 1Ь 0,31.
ЯМР (90 МГц, CDC1})6: 1,33 08Н, с.); 1,87 (2Н, шир. с.); 2,53-2,93 (SH, м.); 1,13 (Н, т.); 5,06 (2Н, шир.).
ИК (КВг) см : 3330; 2960, 1700, 1570| 1535; 1278; 1115,1ИО.
Примеров. Дигидрохлорид-Н,К- бис(2-н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1tk- фенилендиамина (122).
1). Синтез N-фталои л-Н ,Н -бис(2- гидроксиэтил)-1 ,-фенллендиамин (120).
И,Х-бис(2-Гидроксиэтил)-1,-фени- лендиамин сульфат моногидрат (Юг, 31,1 ммоль) и триэтиламин (17,31 мл, 31,1 ммоль) раствор ют в метиленхло- ридз (80 мл). К раствору добавл ют N-карбоэтоксифталимид (6,81 г, 3,1 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавл ют 5%-ный водный раствор бикарбоната натри , смесь
подвергают экстракции лорофс г м . Органический слой суща- ад безводным карбонатом кали  и затем растворитель отгон ют при пониженном давлении . Полученный таким образом не- очишенный продукт очищают хроматогра- фией на колонке (силикагель 300 rj элюент - хлороформ:метанол 10:1), в результате получают продукт 120 (6,5 г, 63,6%, желтые пластинки).
ТСХ (силикагель; СНС1 :метанол 10:1) , ,21.
ЯМР (90 МГц, CDCl5+CD5OI))d: 3,23 3,95-(8Н, м.); 6,82 (2H, d); 7,23 (2Н, d); 7,69-8,08 (ЦН, м.).
ИК (КВг) 3500 (шир.), 1770;
1758; woo; 1608; 1520,- 1385.
2). Синтез К-фталоил-N ,N -бис- (2-н-бутилкарбамоилоксиэтил) -1 . «-фени лендиамина (121).
Соединение (979 мг, 3 ммоль), синтзированное на стадии 1 , и бутилизо- цианат (1,02 мл, 9 ммоль) раствор ют в пиридине (3 мл). Смесь нагревают при 110°С в течение 2 ч в струе азота . Реакционную смесь концентрируют при понижении давлени .Полученный таким образом неочищенный продукт пере- кристаллизовывают из смеси -гексан; :этилацетат, при этом получают продук 121 (1,93 г, 9,9, светло-желтые кристаллы).
ТСХ (силикагель; СНС1;:метанол 0: :1) , Rj-0,27.
ЯМР (90 МГц, CDClj O: 0,9G (6H, м.); 1,3 (8Н, м.); 3,16 (АН, кв.); 3,63 (Н, т.); 4,26 (, т.): 5,06 (2Н, шир.); 6,83 (2Н, d); 7,26 (2Н, d); 7,63-8,06 UH, м.).
ИК (КВг) см : 3300, 2950, 17Ю| 1682, 1605, 1515i 1260. .
3). Синтез дигидрохлорида N,N- бис- (2-н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,- Оенилендиамина (122).
Соединение (1, г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствор ют в метаноле (35 мл). Гидразингидрат (0,388 мл, 8 ммоль) добавл ют к раствору, смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч в струе азота. После охлаждени  реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Хлороформ добавл ют к остатку, нерастворимые вещества удал ют, затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении . Полученный таким образом сырой .продукт очищают хроматографией на ко
751706386
лонке (силикагель 30 г| элюент - хлороформ: метанол 20:1), при этом получают свободный амин (789 мг) . Этот свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, при этом получалс  продукт 122 (935 мг, 100%, свет
ло-фиолетооый порошок, свободное основание ) „
ТСХ (силикагель; СНСЦ .-метанол Ю:1), ,46.
ЛНР (90 МГц, CDC13)6: 0,90 (6Н, м.); 1,42 (8Н, м.); 2,93 (2Н, шир.); 3,15 (4Н, кв.); 3,47 (4Н, т.); 4,17 (т.); 5,00 (2Н, шир.); 6,63 (4Н, с.)
ИК (пленка) см 1: 3320, 2952, 29254, 2855, 1700; 1620; 1510- 1460-, 1250; 1060; 1020; 820; 780.
Лример49. Лигидрохлорид N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N ,N - диэтилэтилендиамина (123).
Смесь бромгидрата 2-(диэтиламино)- этилбромида (1,52 г, 5,00 ммоль), соединени  (1,52 г, 5,00 ммоль), син- тезированного в примере 8-3, и триэти амина (1,40 мл, 10,0 ммоль) суспенди- руют в этаноле (2 мл) и Н.И-диметил- сульфоксиде, смесь нагревают при 11СГС в течение 8 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После сушки растворитель отгон ют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью концентрированна  аммиачна  вода:этанол 1:80. Соединение (370 мг, 24,3%), синтезированное в примере 8-3, выдел ют из первой фракции, продукт 123 (свободное состо ние , (416 мг, 20,7%), получают из
f
3300 (шир.)1, 1700
.).
второй фракции.
ИК (четкий) см (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDC13)6 : 0,70-1,13 (6Н, м.); 1,02 (6Н, т., Гц); 1,13 1,68 (8Н, м.); 2,30-2,9 (12Н, м.); 3,15 (4Н, кв., Гц)-; 4,12 (4Н, т., J-6 Гц); 5,03 (2Н, м.).
Вышеуказанное свободное основание 123 (416 мг, 1,03 ммоль) раствор ют растворе смеси М хлористый водород/метанол . Растворитель отгон ют , получа  соединение 123 (491 мг, 20,71 в расчете на соединение, синтезированное в примере 8-3, в виде коричневатого масл нистого вещества.
П р и м е р 50. Моноацетат 11, N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N 76
0
5 0
0
5
5
0
5
трет-бутоксикарбонилэтилендиамина (124).
К раствору свободного основани  - соединени  26, синтезированного в примере 10-2. (1,73 г, 5,00 ммоль), в хлороформе (10 мл) добавл ют ди-трет- бутилкарбонат (1,09 г, 5,00 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный растгор бикарбоната натри , хлороформный слой отдел ют и сушат. Растворитель отгон ют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:3, в результате чего получают свободное аминовое соединение (1,93 г, 86,6%) в виде светло-желтого масл нистого вещества.
ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDC13 )$: 0,75-1,10 (6Н, м.); 1,10-1,70 (8Н, м.); 1,43 (9Н, с.); 2,57-2,90 (2ft, п.); 2,76 (4Н, м., Гц); 3,15 (6Н, кв., Гц); 4,03 (4Н, т., Гц); 4,83- 5,58 (ЗН, м.).
Вышеупом нутое свободное аминовое соединение (1,49 г, 3,34 ммоль) раствор ют в растворе уксусной кислоты (220 мг, 3,67 ммоль) в хлороформе (5 мл). Растворитель затем отгон ют, при этом получают продукт 124 (1,58 г, 81,0% в расчете на 26) в виде желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 51. Моногидрохлорид NjN-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N - трет-бутилкарбонилэтилендиамина (125).
К раствору свободного основани  соединени  26, синтезированного в примере 10-2 (1,73 г, 5,00 ммоль), в хлороформе (5 мл) добавл ют раствор хлор- метилпивалата (760 мг, 5,00 ммоль) в хлороформе (5 мл), смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри , затем хлороформный слой отдел ют и сушат. Растворитель отгон ют , остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью метанол:концентрированна  аммиачна  вода 80:1, в результате чего получают свободное аминовое соединение (896 мг, 41,7%) в виде желтого масл нистого вещества.
3300 (шир.);
ИК (меткий) см 1700 Ьир.); 1640.
ЯМР (У О МГц, CDC1)J: 0,70-1 ,17 (611, М.); 1,17 (ЗН, с.) ; 1 ,17-1 ,68 5 (8Н, м.); 2,52-2,96 (2Н, м.); 2,77 (4Н, т., Гц); 3,14 (4Н, кв., J- 6 Гц); 3.39 (2Н, кв., J 6 Гц); 4,10 (4Н, т., Гц); 5,18 (2Н, м.); 6,39 (1Н, м.).10
Вышеупом нутый свободный амин (450 мг, 1,04 ммоль) раствор ют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/ /метанол. Растворитель затем отгон ют , при этом получают вышеназванное 15 (соединение 125 (449 мг, 38,4% в расчете на 26) в виде желтого масл нистого вещества.
П р и м е р 52. Моногидрохлорид
т f
го ОГНСБЗ-МР. примере 10-2 дихлорметане
26 , си -тезигованно о (690 мг, 1 ,99 ммоль),
10 мл, смесь перемеш вают в темение 15 мин. Смесь далее перемешивают при комнатной темпера ре в течение 1 м. Реакционную смесь ливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри , дихлорметановы слой отдел ют и сушат. Растворител отгон ют и остаток подвергают хром тографии на колонке с использовани силикагел  и элюируют этилацетатом при этом полумают свободный амин (842.,мг, 93,81) в виде светло-желт масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1640; 1600.
ЯМР (90 МГц, (CDC1): 0,66-1,0
N.N-биг. (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-К - ро (6Н, м.); 1,02-1,72 (8Н, м.); 2,78
ацетилэтилендиамина (126).
Уксусный ангидрид (0,30 мл, 3,1 С ммоль) добавл ют при О С к раствору свободного основани  соединени  26, синтезированного в примере 10-2 25 (1,00 г, 2,89 ммоль, смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь далее пе- ремеииЕззют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в насы (6Н, т., J 6 Гц) ; 3,02 (4Н, кв. , J« 6 Гц); 3,50 (2, кв., Гц); 4,1 ( 4Н, т., J 6 Гц); 4,8 (2Н, м.); 7 7,65 (4Н, м.); 7,65-,02 (, м.). Свободный амин, упом нутый выше (842 мг, 1,87 ммоль), раствор ют в растворе смеси 3,5 М хлористый водо род/метанол. Растворитель отгон ют пслуиа  продукт 127 (Ј0t мг, С3,1
35
щенный водный раствор бикарбоната нат-зо расчете на соединение 26) в виде желтого масл нистого вещества.
ПримерЬ. Лигидрг ;горид N,N- бис (н-бутигкгрбомои „-ксиэтил -(ме- тилкарбамоил)этилечдиамина 12Sj .
К раствору свободного основани  соединени  26, синтезированно| о в примере 10-2 (692 мг, 1,99 ммоль), в дихлорметане (8 мл) добавл ет метили- зоцианат (0,12 мл, 1,99 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют и остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью метанол:
ри . /1ихлорметановый слои отдел ют и сушат. Растворитель затем отгон ют и подвергают хроматогрзфии на колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью метанол:этилацетат 1 : 10 , в результате чего получают свободный амин (1,0 г 89, в виде желтого масл нистого вещества. ,
3300 (шир.); 1700
ИК (четкий) см
(иир.); 1650.40 ЯМР (90 МГц, CDCljW: 0,70-1,08 (ЬН, м.); 1,08-1,72 (6Н, м.); 1,98 (ЗН, с.); 2,27-2,90 (2Н, м.); 2,72 (Н,т., Гц); 3,13 , кв., Гц); 3,2А (2Н, кв., Гц); А,08 (Н, т. , д5 :этилэцетат 1:20, при этом получают Гц); 5,20 (2Н, м.); 6,80 (1Н,м.). свободный амин (460 мг, 57,3-0, в
Вышеуказанный свободный амин (1,04 г, 2,57 ммоль) раствор ют в растворе смеси 3,5 П хлористого водорода/метанола и затем растворитель JQ отгон ют, в результате чего получают продукт 126 (1,14 г, 89,6% в расчете на 26) в виде желтого масл нистого вещества .
Пример53. Моногидрохлорид ,, М,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-Ь - бензоилэтилендиамина (127).
Бензоилхлорид (0,24 мл, 2,09 ммоль) добавл ют при 0°С к раствору свободного ОГНСБЗ-МР. примере 10-2 дихлорметане
26 , си -тезигованно о в (690 мг, 1 ,99 ммоль), в
10 мл, смесь перемешивают в темение 15 мин. Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 м. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри , дихлорметановый слой отдел ют и сушат. Растворитель отгон ют и остаток подвергают хрома- тографии на колонке с использованием силикагел  и элюируют этилацетатом, при этом полумают свободный амин (842.,мг, 93,81) в виде светло-желтог масл нистого вещества.
ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1640; 1600.
ЯМР (90 МГц, (CDC1): 0,66-1,02
(6Н, м.); 1,02-1,72 (8Н, м.); 2,78
(6Н, м.); 1,02-1,72 (8Н, м.); 2,78
(6Н, т., J 6 Гц) ; 3,02 (4Н, кв. , J« 6 Гц); 3,50 (2, кв., Гц); 4,13 (4Н, т., J 6 Гц); 4,8 (2Н, м.); 7,0 7,65 (4Н, м.); 7,65-,02 (, м.). Свободный амин, упом нутый выше (842 мг, 1,87 ммоль), раствор ют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол . Растворитель отгон ют, пслуиа  продукт 127 (Ј0t мг, С3,1 в
35
1700
виде бесцветного масл нистого вещества .(
ИК (четкий) см : 3300 (шир. (шир.); 1680 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDClj): 0,73-1,10 (6Н, м.);- 1,10-1 ,77 (8Н, м.); 2,52- 2,95 (9Н, м.); 2,95-3,50 (6Н, м.); 4,06 (4Н, т., Гц); 5,08 (1Н, шир. кв., Гц);.5,32 (2Н, м.); 5,6 (1Н, шир. т., Гц).
Вышеуказанный свободный амин (380 мг, 0,94 ммоль) раствор ют а растворе 3,5 М хлористого водорода в
79
метаноле. Растворитель отгон ют, получа  продукт 128 ( мг, 57,3% в расчете на соединение 26) в виде желтого масл нистого вещества.
Пример55. Дигидрохлорид N,N- бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) (фе- нилкзрбамоил)этилекдиамина (129) .
К раствору свободного основани  соединени  26, синтезированного в при мере 10-2 (786 мг, 2,27 ммоль), в дихлорметане (10 мл) добавл ет фенил- изоцианат (0,25 мл, 2,27 ммоль), смес перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют и остаток подвергают хромато- графии на колонке с использованием си ликагел  и элюируют смесью метанол: гэтилацетат 1:30, при этом получают свободный амин (733 мг, 69,%) в виде
светло-желтого масл нистого вещества.
ПК (четкий) 3300 (шир.); 1690 (шир.); 1590.
ЯМР (90 МГц, CDC13): 0,70-1,13 (6Н, м.); 1,13-1,70 (8Н, м.); 2,61 (2Н, т., Гц); 2,70 , т., J 6 Гц); З.Ю ЙН, кв., J 6 Гц); 3,23 (2Н, KB,, Гц); 1,07 , т., J 6 Гц); 5,22 (2Н, шир. т., Гц); 6,17 (1Н, шир. т., Гц); 6,92 (1Н, т., Гц); 7,18 (1Н, d, Гц); 7,37 (2Н, т., Гц); 7,0 (1Н, d, Гц); 7,77 (1Н, шир. с.).
Вышеупом нутый свободный амин . (653 мг, 1, ммоль) раствор ют в растворе 3,5 М хлористого водорода в метаноле и растворитель отгон ют, получа  продукт 129 (695 мг, 63,8% в расчете на соединение 26) в виде оранжевого масл нистого вещества.
П р и м е р 56. Моногидрохлорид N.N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)--К 20
Пример 57. Дигидрохлорил. N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N -(N , N -диэтиламиноэтилоксикарбонил)эти- лендиамина (131).
ФанилхлорФормат (0,37 мл.2,99 ммсль) добавл ют к раствору N.N-диэтилэтанол амина (0, мл, 2,99 ммоль) и триэтил амина (0, мл, 2,99 ммоль) в дихлоо- метане (10 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре Реакционную смесь выливают в 1%-ный водный раствор карбоната кали , потом экстрагируют хлороформом. После сушки растворитель отгон ют. Остаток полученный таким образом - свободное основание соединени  26, синтезирован ного в примере 10-2 (689мг, 1,99 ммоль перемешивают в течение 1,5 м при 90°С. Смесь раствор ют в хлороформе и промывают охлажденным льдом 1 н. водным раствором гидроокиси натри . После сушки растворитель отгон ют и остаток подвергают хроматографии на
25
30
35
40
метоксикарбонилэтилендиамина (130).
Метилхлорформат (0,17 мл, 2,20 ммоль) колонке с использованием силикагел  добавл ют к раствору свободного ос- и элюируют смесью метанол:конц. амми- новани  соединен  26, синтезированно- ачна  вода 1:100 и получают свободный го в примере 10-2 (693 мг, 2,00 ммоль). и триэтиламина (0,56 мл, 4,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл), смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавл ют метилхлорфор- мат (0,15 мл, 2,00 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем реакционную смесь выливают в воду, смесь
подвергают экстрагированию хлорофор- , , „.-..,..,..,, мом. Экстракт сушат, растворитель от- 1,1б (2Н, т., Гц); 5,1 (2Н, м.): гон ют. Остаток подвергают хромато- 5,60 (1Н, м.). графин на колонке с использованием силикагелр. и элюируют смесью мета50
амин (365 мг, 37,5%), желтое масл нистое вещество).
ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDCl,)ff: 0,55-1,13 (6Н, м.); 1,06 (6Н, т., Гц); 1J3 1,70 (8Н, м.); 2,30-2,90 (12Н, м.); 3,15 , кв., Гц); 3,18 (2Н, кв., Гц); 1|,Ю , т., J 6 Гц);
Указанный выше своболный амин (365 мг, 0,75 ммоль) растзор ют в
- -
и-... - сь и- е
1700
,09 ,69
15
.
,
н20
70638680
нол:этилацетат 2:5, получа  свободный амин (790 мг, 97,6%) в виде бесцветного масл нистого вещества,
ИК (четкий) 3300 (шир,) (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDC1})6: 0,71-1 (6Н, м.); 1,09-1,76 (8Н, м.); 2, (2Н, т., Гц); 2,79 (И, т., J 6 Гц); 3, (, кв., Гц); 3,27 (2Н, кв., Гц); 3,72 (ЗН, с.); М9 (, т., Гц); 5,И (2 Н, м.); 5,68 (1Н, м.).
Вышеуказанный свободный амин (790 мг, 1,Ч5 ммоль) раствор ют в 3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгон ют и получают продукт 130 (752 мг, 85,2% в расчете на соединение 26) в виде блед- но-желтрго масл нистого вещества.
Пример 57. Дигидрохлорил. N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N -(N , N -диэтиламиноэтилоксикарбонил)эти- лендиамина (131).
ФанилхлорФормат (0,37 мл.2,99 ммсль) добавл ют к раствору N.N-диэтилэтанол- амина (0, мл, 2,99 ммоль) и триэтил- амина (0, мл, 2,99 ммоль) в дихлоо- метане (10 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1%-ный водный раствор карбоната кали , потом экстрагируют хлороформом. После сушки растворитель отгон ют. Остаток полученный таким образом - свободное основание соединени  26, синтезированного в примере 10-2 (689мг, 1,99 ммоль) перемешивают в течение 1,5 м при 90°С. Смесь раствор ют в хлороформе и промывают охлажденным льдом 1 н. водным раствором гидроокиси натри . После сушки растворитель отгон ют и остаток подвергают хроматографии на
25
30
35
40
ль) колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью метанол:конц. амми- - ачна  вода 1:100 и получают свободный ь). сь
колонке с использованием силикагел  и элюируют смесью метанол:конц. амми- ачна  вода 1:100 и получают свободный
, , „.-..,..,..,, 1,1б (2Н, т., Гц); 5,1 (2Н, м.): 5,60 (1Н, м.).
амин (365 мг, 37,5%), желтое масл нистое вещество).
ИК (четкий) 3300 (шир.); 1700 (шир.).
ЯМР (90 МГц, CDCl,)ff: 0,55-1,13 (6Н, м.); 1,06 (6Н, т., Гц); 1J3 1,70 (8Н, м.); 2,30-2,90 (12Н, м.); 3,15 , кв., Гц); 3,18 (2Н, кв., Гц); 1|,Ю , т., J 6 Гц);
, , „.-..,..,.. 1,1б (2Н, т., Гц); 5,1 (2Н, м 5,60 (1Н, м.).
Указанный выше своболный амин (365 мг, 0,75 ммоль) растзор ют в
3,5 М растворе хлористого водорода о метеиоле, растворитель отгон ют и получают продукт 131 С 11 мг, 36,8% в расчете на соединение 26).
Пример 58. Синтез 5-т-буток- сикарбониламино-1-метансульфонилокси пентанд.
При охлаждении льдом к раствору 5 т-бутоксикарбониламино-1-пентанола (3, г, 15,0 ммоль) и триэтиламина (3,036 г, 30,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) прибавл ют метансульфонил- хлорид (k, г, 36,0 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре . После завершени  реакции к реакционной смеси прибавл ют воду. Всю смесь экстрагируют дихлорметаном Органический слой сушат над безводным сульфатом натри  и затем растворитель удал ют при пониженном давлении . Полученный таким образом сырой продукт очищают колоночной хромато- графией (силикагель г, элюент - н-гексан:этилзцетат 2:1) и получают целевой продукт (3,18 г, 81%, бесцветное масло) .
ТСХ (силикагель , н-гексан:этилаце тат 2:1, ,}4.
ЯМР (90 МГц, CDC13): 1,23-1,8 (6Н, м., СН2 х 3); 1 ,M (9Н, с., СНд у. 3 ; з,02 (ЗН, с.); 3,08 (2Н, к, CHZN-CO ; i4,33 (2H, т., СНЈ0) ; 4,30 (1Н, широки,-, NH).
ПК (,-ленка) 3370; 2972, 2020 , 1705.
Эксперимент 1. Эксперимент по внутривенному введение препарату (метод испытани ).
С использованием самцов морских свинок массой г провер лась активность ин -и6ировани  аритмии (про тивоаритмии), спровоцированный аконитином . Подопытных животных анестезировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшин но в.6.), с помощью нитевидных кристаллов , внедренных в конечности получали электрокардиограмму. В  ремную вену каждого животного предварительно вставл ли полиэтиленовый катетер дл  введени  испытываемых лекарств. Аритми  вызывалась с помощью внутривенного введени  аконитина (30 мкг/кг растворенного в физиологическом солевом растворе. Испытываемые лекарст- венные препараты вводились внутривенно за 5 мин до введени  аконитина. Оценка противоаритмической активности проводилась с помощью измерени 
0
5
0
5
времени, прошед.-ет, от введени  аконитина /г,о по влени  экстрасистоле (ЕС) и времени, прошедшего от введение аконитина до по влени  желудочковой тахикардии (УТ). Испытываемые лекарства раствор лись в физиологическом солевом растворе и вводились внутривенно в дозе 1 мг/кг. Контрольной группе вводили внутривенно физиологический солевой раствор в том же объеме,
Результаты показаны в табл. 1.
Показаны периоды времени, которые зан ло по вление ЕС и УТ, при этом eperfR в контрольной группе принималось за 100% (в расчете на наблюдаемых индивидуальных животных, у которых была аритми ). При этом числовые величины, данные со скобками,  вл ютс  величинами, полученными делением числа наблюдаемых опытных животных , имеющих аритмию на число опытных животных.
Таблица 1
30
45 5
40
45 5
50
Эксперимент 2. Эксперимент при оральном введении.
Испытание проводилось с той же моделью аритмии, и в случае внутривенного введени , с использованием морских свинок, которых держа
3-1 ли в голоде в течение 2Ц ч. Испытываемое соединение вводилось через рот за 1 ч до введени  аконитина через полиэтиленовый зонд без анестезии. Через 30 мин после орального введени  испытываемого лекарства подопытных животных обрабатывали таким же образом при анестезии уретаном, как и в экспериментах по внутривенному введению. Испытываемое лекарство раствор лось в чистой воде. Животным в контрольной группе вводили чистую воду через зонд в том же объеме, что и испытываемое лекарство.
Результаты показаны а табл. 2 (показаны периоды времени до по влени  ЕС и УТ, при этом врем  в контрольной группе принималось за 100%).
Таблица 2
Эксперимент 3. Остра  токсичность. , Использовали самцы мышей С1-1СР (6 шт.) и самцы крыс (8 шт.), кажда  в еозрасте 5 недель. Соединение 26, полученное в примере 10, вводили орально каждому животному в дозе 1000 мг/кг, 4Q но даже через ч ни одно животное не погибло.
и выдел ют.целевой продукт в виде
Изобретение позвол ет получать соединени , обладающие высоким проти- 45 свободного основани  или, в случае воаритмическим действием с низкой ток- необходимости, соединение формулы I, сичностью.
содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удалени  защитной группы,с последующим переводом, в случае необходимости, полученного со динени  формулы I в его кислотно- аддитивную соль.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    .
    Способ получени  замещенных производных амина общей формулы I
    8 «4
    О
    Rl-NllCOCM2Cll2
    ;N-A--Y
    R2-NHC.OCIi2CH2
    о
    86
    где R, и R,
    4 Л2 означают линейный или
    разветвленный С4 злкил; А - алкиленова  группа, содержаща  от 2 до 5 атомов углерода , или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем указанна  фенильна  группа  вл етс  незамещенной или замещена галогеном или алкилом;
    Y - аминогруппа, бензиламиногруп- па или морфолиногруппа, или AnY вместе образуют пири- дилметильную группу,
    или их кислотно-аддитивных солей, о т- личающийс  тем, ито соединение общей формулы II О
    Rt-NHCOCH2CH2
    Н
    R2-NHCOCH CH, ii
    О
    где Rj и Rg имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соедине и- ем формулы ИГ
    , W4-A-Y,
    где AnY имеют указанные значени ; W4 - галоген или группа R -SOZ-0- где Rf - низший алкил или фенил , который может быть замещен низшим алкилом,
    и выдел ют.целевой продукт в виде
    свободного основани  или, в случае необходимости, соединение формулы I,
    свободного основани  или, в случае необходимости, соединение формулы I,
    содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удалени  защитной группы,с последующим переводом, в случае необходимости, полученного соединени  формулы I в его кислотно- аддитивную соль.
SU884355173A 1987-02-06 1988-02-05 Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей SU1706386A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2681687 1987-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1706386A3 true SU1706386A3 (ru) 1992-01-15

Family

ID=12203805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355173A SU1706386A3 (ru) 1987-02-06 1988-02-05 Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR890012944A (ru)
RU (1) RU1814644C (ru)
SU (1) SU1706386A3 (ru)
ZA (1) ZA88827B (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Pharmacol Exp. Ther. 1962, 136, p.p. I 1 4-12i«. ($М СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ЭЛЕЙ *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA88827B (en) 1989-10-25
RU1814644C (ru) 1993-05-07
KR890012944A (ko) 1989-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
RU2070196C1 (ru) Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU618726B2 (en) Improvements in or relating to heterocyclic compounds
CA1339645C (en) Pyridinium derivatives, their production and use
FI58494B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l'=bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl) bensamider
BG62138B1 (bg) Арилглицинамидни производни, метод за получаването им ифармацевтични състави, които ги съдържат
EP0278621B1 (en) Substituted amine derivatives, their production and use
EP0233762B1 (en) Use of aromatic diamines for the treatment of angina pectoris, and diamines therefor
US6448242B1 (en) Cyclic amide compounds
EP0221511B1 (en) 2-aminosulfonyl-6-nitrobenzoic esters or amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DD287496A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-3-butensaeurederivaten
SU1706386A3 (ru) Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей
CA1314881C (en) Anti-anxiety agents
Loew et al. Structure activity studies of two classes of beta-amino-amides: the search for kappa-selective opioids
CS270556B2 (en) Method of alkylendiamine derivative preparation
CA2038962A1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
US3290317A (en) 1-(nu-aryl-nu-alkanoylaminoalkyl)-4-aryl-4-piperidinols and their esters
EP0356152B1 (en) Quaternary ammonium salts
US4731369A (en) Amides and esters of 2-(N-(hydroxypiperidinoalkyl) and (hydroxypyrrolidinoalkyl)-aminosulfonyl)-6-nitrobenzoic acids useful as adjuncts to radiation therapy
EP0234098B1 (en) N-[piperidylaminocarbonyl]quinolinecarboxamide derivatives having psychotropic activity
US4452814A (en) Nitrosourea derivatives
US2776991A (en) Nu-aralkyl-nu-(2-carbamylalkyl)-halogenated-alkanamides and their preparation
US2553994A (en) Pyridine therapeutic compounds
US3106553A (en) Nu-2-propynyl alkylenediamines