CH361567A

CH361567A - Procédé de préparation de dicarbamates

Info

Publication number: CH361567A
Authority: CH
Inventors: Milan Berger Frank; John Ludwig Bernard
Original assignee: Carter Prod Inc
Priority date: 1959-06-11
Filing date: 1959-11-12
Publication date: 1962-04-30

Description


  



  Procédé de préparation de dicarbamates
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dicarbamates de 2, 2  dialcoyl-1,      3-propane-diols      N-monosubstitués    de formule :
EMI1.1     
 dans laquelle R est un radical méthyle ou éthyle, R' est un radical éthyle, n-butyle,   sec.-butyle, propyle    ou isopropyle et X est un radical méthyle, éthyle,   n-bu, tyle,    propyle, isopropyle, allyle ou propargyle.



   Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un diester carbonique et ester carbamique, de formule :
EMI1.2     
 avec une amine de formule   NH2X.   



   Le diester carbonique et monoester carbamique de formule ci-dessus peut être préparé par réaction d'un monocarbamate de formule :
EMI1.3     
 avec du   chloroformiate    de phényle   (CcHsOCOCl).   



   Le monocarbamate de formule ci-dessus peut être préparé par réaction d'un   2-R-2-R'-1,      3-propane-diol    avec du carbonate de   diéthyle,    puis réaction de l'ester carbonique cyclique ainsi formé avec de l'ammoniac, selon le schéma suivant :
EMI1.4     

 Ce monocarbamate peut également être préparé par réaction d'un 2-R-2-R'-1, 3-propane-diol avec du phosgène, puis réaction du   monoester      chloroformique    ainsi obtenu avec de l'ammoniac, selon le schéma suivant :
EMI1.5     
 
 Les composés obtenus par le'procédé selon   l'in-    vention sont des liquides incolores à point   d'ébulli-    tion élevé ou des solides à bas point de fusion.

   Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques mais ne sont que peu solubles dans   l'eau    à la température ordinaire. Ils sont facilement hydrolyses par les solutions caustiques ou d'acides fort chaudes en donnant le diol correspondant, de l'ammoniaque, l'amine primaire correspondante et de l'anhydride carbonique.



   Ces nouveaux dicarbamates possèdent un pouvoir de relaxation musculaire exceptionnel, de sorte qu'ils sont des médicaments très intéressants contre les spasmes musculaires. Ils possèdent en outre un pouvoir marqué de dépression du système nerveux central et une action hypotensive.



   Les matières de départ sont de préférence choisies de manière que les dicarbamates obtenus soient ceux identifiés dans le tableau en page 3 par leurs substituants X, R et R', leur formule brute, leur teneur en azote, leur indice de réfraction (nD) et leur point de fusion ou leur température d'ébullition sous la pression indiquée entre parenthèses. Le tableau donne en outre pour chaque composé la dose paralysante moyenne   (DP ;,)    et la dose létale moyenne   (DLÏO)    chez la souris, par voie   intrapéritonéale,    toutes deux exprimées en mg de composé par kg de souris.



   Exemple 1
 N-isopropyl-dicarbamate de    2-methyl-2-propyl-1, 3-propane-diol    a) Préparation d'une matière de départ :
 A 17, 5 g de carbamate de   2-méthyl-2-propyl-3-      hydroxy-propyle    et 9, 5 g de pyridine dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement et en agitant 17,   2 g    de   chloroformiate    de phényle dans   50ml    de   dichlorométhane.    On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite. b) Mise en oeuvre du procédé :
 On traite le résidu liquide avec 50 ml   d'isopropyl-    amine aqueuse à 50 /o et on laisse la réaction se poursuivre à la température ordinaire.

   On concentre le mélange résultant sous pression réduite, on dissout le résidu dans de   l'éther,    on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. On chasse le solvant et on recristallise le résidu dans du tri  chloréthylène.    On obtient ainsi environ 14, 3 g d'un produit cristallin blanc.



   Le carbamate de   2-móthyl-2-propyl-3-hydroxy-    propyle utilisé dans l'opération a) ci-dessus peut être préparé par la méthode décrite dans le brevet   Ne 352322.   



   Exemple 2    N-allyl-dicarbamate de   
 2,   2-diéthyl-1, 3-propane-dol    a) Préparation d'une matière de départ :
 A 17, 5 g de carbamate de 2,   2-diéthyl-3-hydroxy-    propyle et 9, 5 g de pyridine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute lentement et en agitant 17, 1 g de   chloroformiate    de phényle dans 50 cm3 de   dichlorométhane.    Après 2 heures de réaction à la température ambiante, on élimine le solvant sous pression réduite. b) Mise en oeuvre du procédé :

  
 Le résidu liquide restant après l'opération   précé-    dente est chauffé au reflux pendant 6 heures avec   50      cm      d'allylamine    aqueuse à   50 /o.    Le mélange résultant est concentré sous pression réduite, le résidu dissous dans l'éther est extrait par de l'acide   chlor-    hydrique étendu, puis par une solution aqueuse de carbonate de potassium et desséché sur du carbonate de potassium anhydre. Le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé par addition d'un mélange hexane-éther. On obtient 12 g de produit purifié ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques indiquées pour ce composé dans le tableau   I.   



   On prépare également par ce procédé le N-allyl  dicarbamate    de   2-méthyl-2-éthyl-1,      3-propane-diol    et le N-isopropyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-butyl1,   3-propane-diol.    Ces composés ont les constantes physiques et les valeurs analytiques données dans le tableau   I.   



   Le monocarbamate utilisé dans l'opération a) ci-dessus peut être préparé par une méthode semblable à celle décri, te dans le brevet suisse   Nu 352322    pour la préparation du carbamate de   2-méthyl-2-pro-    pyl-3-hydroxy-propyle. La 5-méthyl-5-éthyl-2-m-dioxanone intermédiaire a un point d'ébullition de   90-93O C/0, 02 mm    et un   n25 de    1, 4540. La   5-méthyl-    5-n-butyl-2-m-dioxanone intermédiaire a un point d'ébullition de   95-97  C/0,    mm et un   un n2,    de 1, 4552.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de dicarbamates de formule : EMI2.1 dans laquelle R est un radical méthyle ou éthyle, R' est un radical éthyle, n-butyle, sec.-butyle, propyle ou isopropyle et X est un radical méthyle, éthyle, n-butyle, propyle, isopropyle, allyle ou propargyle, Tableau I Analyse P.f., C ou X R R' Formule N. Calc, N.

Trouvé nD25 P.éh., C (mm) DP50 DL55 proplye méthyl éthyle C11H22O4N2 11,38 11,37 p.f. 71,5-73,5 165 580 isopropyle C11H22O4N2 11,38 11,08 p.f. 86-88 130 730 n-butyle C12H24O4N2 10,76 10,70 1,4682 120-125 (0,001) 136 570 allyle C11H20O4N2 11,45 11,74 p.f. 51-52 180 510 propargyle propyle C12H20O4N2 10,93 11,34 p.f. 94-96 172 650 isopropyle isoproyle C12h24O4N2 10,76 10,89 p.f. 57.58 130 760 n-butyle C13H20O4N2 10,21 9.96 p.f. 63-65 160 560 allyle C12H22O4N2 10,85 11,20 1,4823 120-125 (0,02) 197 530 méthyle n-butyle C11H22O4N2 11,38 11,30 p.f. 75-77 160 515 propyle C13H26O4N2 10,21 10,49 p.f. 62-64 114 532 isopropyle C13H26O4N2 10,21 10,23 p.f. 60-61 102 840 allyle C13H24O4N2 10,28 10,120 p.f. 62-63 136 345 proargyle C13H22O4N2 10,36 10,29 p.f. 55-57 136 345 propyle sec.-butyle C13H26O4N2 10,21 10,20 p.f.

61-63 195 620 isopropyle C13H26O4N2 10,21 10,47 p.f. 78-80 90 555 allyle C13H24O4N2 10,28 10,15 1,4830 120-125 (0,002) 102 344 propargyle C13H22O4N2 10,36 10,10 1,4862 120-125 (0,001) 171 510 propyle éthyle éthyle C12h24O4N2 10,76 10,96 p.f. 83-84 147 760 isopropyle C12H24O4N2 10,76 10,83 p.f. 91-93 130 1280 allyle C12H22O4N2 10,83 10,64 p.f. 84-85 205 330 isopropyl propyle C12H26O4N2 10,21 10,51 p.f. 82-84 225 880 isopropyle isopropyle C13H26O4N2 10,21 10,23 p.f. 72-74 120 730 méthyle n-butyle C12H24O4N2 10,76 10,78 p.f. 74-76 170 509 propargle C14H24O4N2 9,85 9,71 p.f. 61-64 153 510 caractérisé en ce que l'on fÅar, t} eagîr un diester carbonique et ester carbamique de formule : EMI4.1 avec une amine de formule NH2X.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical méthyle, R'est un radical éthyle et X est un radical propyle, isopropyle, n-bu- tyle ou allyle.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical méthyle, R'est un radical propyle et X est un radical propargyle.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical méthyle, R'est un radical isopropyle et X est un radical isopropyle, n-butyle ou allyle.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical méthyle, R'est un radical n-butyle et X est un radical méthyle, propyle, iso- propyle, allyle ou propargyle.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical méthyle, R'es° un radical sec.-butyle et X est un radical propyle, isopropyle, allyle ou propargyle.

6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical éthyle, R'est un radical éthyle et X est un radical propyle, isopropyle ou allyle.

7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical éthyle, R'est un radical propyle ou isopropyle et X est un radical isopropyle.

8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un radical éthyle, R'est un radical n-butyle et X est un radical méthyle ou propargyle.