Procédé de préparation de dicarbamates
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dicarbamates de 2, 2 dialcyl-1, 3-propane-diols N-monosubstitués de formule :
EMI1.1
dans laquelle R est un radical méthyle ou éthyle,
R'est un radical éthyle, n-butyle, sec.-butyle ou isopropyle et X est un radical méthyle, n-butyle, propyle, isopropyle, allyle ou propargyle.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un monocarbamate de formule :
EMI1.2
avec un isocyanate de formule XJS (JU, ou en ce que l'on fait réagir un monocarbamate de formule :
EMI1.3
avec de l'acide cyanique.
Le monocarbamate de départ peut être préparé par réaction d'un 2-R-2-R'-1, 3-propane-diol avec du carbonate de diéthyle, puis réaction de l'ester carbonique cyclique ainsi formé avec un composé de formule NH2Y, dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou un reste X, selon le schéma suivant :
EMI1.4
Le monocarbamate de départ peut également être préparé par réaction d'un 2-R-2-R'-1, 3-propane-diol avec du phosgène, puis réaction du monoester chloroformique ainsi obtenu avec un composé de formule
NH2Y, Y étant tel que défini ci-dessus, selon le schéma suivant :
EMI1.5
Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention sont des liquides incolores à point d'ébulli- tion élevé ou des solides à bas point de fusion. Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques mais ne sont que peu solubles dans l'eau à la température ordinaire. Ils sont facilement hydrolyses par les solutions caustiques ou d'acides forts chaudes en donnant le diol correspondant, de l'ammo- niaque, l'amine primaire correspondante et de l'anhydride carbonique.
Ces nouveaux dicarbamates possèdent un pouvoir de relaxation musculaire exceptionnel, de sorte qu'ils sont des médicaments très intéressants contre les spasmes musculaires. Ils possèdent en outre un pouvoir marqué de dépression du système nerveux central et une action hypotensive.
Les matières de départ sont de préférence choisies de manière que les dicarbamates obtenus soient ceux identifiés dans le tableau ci-après par leurs substituants X, R et R', leur formule brute, leur teneur en azote, leur indice de réfraction (nD) et leur point de fusion ou leur température d'ébulli- tion sous la pression indiquée entre parenthèses. Le tableau donne en outre pour chaque composé la dose paralysante moyenne (DP50) et la dose létale moyenne (DLÏO) chez la souris, par voie intrapérito- néale, toutes deux exprimées en mg de composé par kg de souris.
Tableau I
X R R' Formule Analyse 25 P.f., ¯C ou DP DL
N. Calc. N. TrouvÚ nD P.Úb., ¯C (mm) 50 50 propyle mÚthyle Úthyle C11H22O4N2 11,38 11,37 p. f. 71, 5-73, 5 165 580 isopropyle ClrH2204N2 11, 38 11, 08 p. f. 86-88 130 730 n-butyle 7610, 701, 4682 120-125 (0, 001) 136 570 allyle ¯ ¯ C11H20O4N2 11,45 11,74 p. f. 51-52 180 510 isopropyle isopropyle C12H2404N2 10, 76 10, 98 p. f. 57-58 130 760 n-butyle C13H2604N2 10, 21 9, 96 p. f. 63-65 160 560 allyle ¯ ¯ C12H22O4N2 10,85 11,20 1,4824 120-125 (0, 02) 197 530 méthyle n-butyle ClH2204N2 11, 38 11, 30 p. f.
75-77 160 515 propyle CI3H2604N2 10, 21 10, 49 p. f. 62-64 114 532 isopropyle sCigHONg10, 2110, 23p. f. 60-61 102 840 allyle ¯ ¯ C13H24O4N2 10,28 10,20 p. f. 62-63 136 345 propargyle 3610, 29p. f. 55-57 136 345 propyle ¯ sec.-butyle C13H26O4N2 10,21 10,20 p. f. 61-63 195 620 isopropyle C13H2604N2 10, 21 10, 47 p. f. 78-80 90 555 allyle ¯ ¯ C13H24O4N2 10,28 10,15 1, 4830 120-125 (0, 002) 102 344 propargyle ¯ ¯ C13H22O4N2 10, 36 10, 10 1, 4862 120-125 (0, 001) 171 510 propyle éthyle éthyle CI2H2404N2 10, 76 10, 96 p. f.
83-84 147 760 isopropyle C12H2404N2 10, 76 10, 83 p. f. 91-93 130 1280 allyle ¯ ¯ C12H22O4N2 10,83 10,64 p. f. 84-85 205 330 isopropyle ¯ isopropyle C13H26O4N2 10,21 10,23 p. f. 72-74 120 730 mÚthyle ¯ n-butyle C12H24O4N2 10,76 10,78 p. f. 74-76 170 509 propargyle ¯ ¯ C14H24O4N2 9,85 9,71 p. f. 61-64 153 510
Dans les exemples qui suivent, les parties sont exprimées en poids, sauf indication contraire.
Exemple 1
Prgparation du N-propyl-dicarbamate de 2-methyl-
2-n-butyl-1, 3-propane-diol
On ajoute 189 parties de carbamate de 2-méthyl- 2-n-butyl-3-hydroxy-propyle et 100 parties d'iso- cyanate de propyle à 1250 parties de benzol anhydre et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 8 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans environ 1800 parties de solvant chaud trichloréthylène- hexane. Au refroidissement, le produit se sépare sous la forme de cristaux incolores qui, après séparation et dessiccation, fondent à 62-640 C. Le rendement en produit purifié est d'environ 75 % du rendement théorique.
Le composé purifié a les valeurs analytiques et les constantes physiques indiquées dans le tableau I.
Le carbamate de 2-méthyl-2-n-butyl-3-hydroxypropyle de départ peut être obtenu par une méthode semblable à celle décrite dans le brevet principal pour la préparation du carbamate de 2-méthyl-2- propyl-3-hydroxy-propyle. La 5-méthyl-5-n-butyl-2m-dioxanone intermédiaire a un p. éb. de 95-97O C/ 0, 07 mm et un nD de 1, 4552.
Exemple 2
Préparation du N-allyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-
sec.-butyl-1, 3-propane-diol
On agite dans 200 cm3 de chloroforme anhydre dans un récipient équipé d'un tube d'arrivée de gaz, d'un agitateur et d'un thermomètre, 0, 1 mole de
N-allyl-carbamate de 2-méthyl-2-sec.-butyl-3-hy- droxy-propyle et 0, 11 mole de cyanate de sodium anhydre. En refroidissant, on fait passer pendant 5 heures de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange agité, en maintenant la température du mélange à environ 0-5p C.
On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante ordinaire, la matière solide est séparée par filtration et la solution chloroformique est concentrée par évapo- ration du solvant sous pression réduite. Le produit est purifié par distillation moléculaire, la fraction distillant à 120-125 C sous 0, 002 mm étant recueillie. Ce produit purifié a les propriétés physiques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau I.
Rendement 14, 5 g.
Le N-allyl-carbamate de 2-méthyl-2-sec.-butyl- 3-hydroxy-propyle de départ peut être préparé comme suit :
On mélange 172 parties de 5-méthyl-5-sec.- butyl-2-m-dioxanone et 87 parties d'allylamine et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 2 heures. On élimine par distillation l'excès d'allylamine et on distille le résidu sous pression réduite. On recueille la fraction distillant à 147-148 C sous 0, 07 mm avec un rendement d'environ 70 % du rendement théorique. nD = 1, 4639.
La 5-méthyl-5-sec.-butyl-2-m-dioxanone peut être préparée par une méthode semblable à celle décrite dans le brevet principal pour la 5-méthyl-5- propyl-2-m-dioxanone. Elle bout à 127-128 C/ 0, 08 mm et à un n2D5 égal à 1, 4639.
Exemple 3
Préparation du N-propargyl-dicarbamate de 2-mg
thyl-2-sec.-butyl-1, 3-propane-diol
On agite dans 200 cm3 de chloroforme anhydre dans un récipient équipé d'un tube d'arrivée de gaz, d'un agitateur et d'un thermomètre, 0, 1 mole de
N-propargyl-carbamate de 2-méthyl-2-sec.-butyl-3- hydroxy-propyle et 0, 11 mole de cyanate de sodium anhydre. On fait passer pendant 5 heures, en refroidissant, de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange agité, en maintenant la température du mélange à environ 0-50 C. On laisse reposer le mélange à la température ambiante ordinaire jusqu'au lendemain, on sépare par filtration la matière solide et on concentre la solution chloroformique par évaporation du solvant sous pression réduite.
Le produit est purifié par distillation moléculaire, la fraction distillant à 120-125 C sous 0, 001 mm étant recueillie.
Le produit purifié a les propriétés physiques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau I. Rendement 16g.
Le N-propargyl-carbamate de 2-méthyl-2-sec.- butyl-3-hydroxy-propyle de départ peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans l'exemple 2 pour le N-allyl-carbamate de 2-méthyl-2- sec.-butyl-3-hydroxy-propyle. Il a un p. éb. de 123 126 C/0, 04 mm et un nD5 de 1, 4790.