Procédé de préparation de dicarbamates
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dicarbamates de 2 méthyl-2-n-propyl-1, 3-propanediol N-monosubstitués,
EMI1.1
<tb> de <SEP> formule: <SEP> O <SEP> X
<tb> <SEP> CH0 <SEP> CH2-O-C-N
<tb> <SEP> H <SEP> /
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> O <SEP> H
<tb> <SEP> / <SEP> \ <SEP> Il
<tb> <SEP> n-C0H7 <SEP> CH2-O-C-N
<tb> <SEP> H
<tb> dans laquelle X est un radical d'hydrocarbure aliphatique de 2 à 4 atomes de carbone, en particulier un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou allyle.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un monocarbamate de formule:
EMI1.2
avec un ester carbamique d'un alcool à bas point d'ébullition, tel que l'uréthane.
Le monocarbamate de départ peut être préparé par réaction de 2-méthyl-2-n-propyl- 1,3 -propanediol avec du carbonate de diéthyle, puis réaction de l'ester carbonique cyclique ainsi formé avec une amine de formule NH2X, selon le schéma suivant:
EMI1.3
EMI1.4
Le monocarbamate de départ peut également être préparé par réaction de 2-méthyl-2-n-propyl-1,3- propanediol avec du phosgène, puis réaction du monoester chioroformique ainsi formé avec une amine de formule NH2X, selon le schéma suivant:
EMI1.5
Les dicarbamates obtenus par mise en oeuvre du procédé selon l'invention ont une action exceptionnellement intense de relaxation des spasmes musculaires, et peuvent donc être utilisés pour atténuer les spasmes musculaires apparaissant dans différents états pathologiques, tels que rhumatisme, paralysie cérébrale et syndromes neurologiques divers. Ce sont des liquides incolores de point d'ébullition élevé ou des solides à bas points de fusion. Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques, mais ne sont que peu solubles dans l'eau à la température ambiante ordinaire. Ils sont facilement hydrolysés par les solutions chaudes caustiques ou d'acides forts en donnant le diol correspondant, de l'ammoniaque, une amine primaire et de l'anhydride carbonique.
Dans les exemples qui suivent, les parties sont en poids, sauf indication contraire.
Exemple 1
Préparation du N-n-propyl-dicarbamate
de 2-méthyl-2-n-propyl-1,3-propanediol
On dissout 22 parties de N-n-propyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle et 10 parties d'éthyluréthane dans 250 parties de xylène anhydre dans un récipient approprié muni d'une colonne efficace de distillation. On ajoute 2 parties d'isopropylate d'aluminium et on chauffe le mélange à l'ébullition en poursuivant la distillation jusqu'à distillation de sensiblement la quantité théorique d'éthanol sous forme d'azéotrope avec le xylène. On chasse la majeure partie du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute 100 parties d'eau et on distille sous pression réduite pour enlever les dernières traces de xylène.
On ajoute 50 parties d'isopropanol et on distille pour chasser l'eau résiduelle, puis on reprend le résidu dans 100 parties d'isopropanol. On clarifie la solution par filtration, on concentre par évaporation de l'isopropanol et on soumet le résidu à la distillation sous pression réduite.
On recueille la fraction distillant à 144-147 C sous 0,02 mm. On obtient 72 oxo du rendement théorique sous forme d'un liquide huileux limpide, légèrement visqueux, possédant les propriétés énumérées dans le tableau ci-après.
Le N-n-propyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle de départ peut être préparé comme suit:
On mélange 132 parties de 2-methyl-2-n-propyl- 1,3-propane-diol et 113 parties de carbonate de diéthyle dans un récipient approprié muni d'une colonne à distiller efficace. On débarrasse le mélange de l'humidité par distillation d'une petite partie du carbonate de diéthyle. Après refroidissement, on ajoute environ une partie d'éthylate de sodium. On poursuit la distillation jusqu'à distillation de sensiblement la quantité théorique d'éthanol à environ 780 C. On ajoute une nouvelle quantité de 10 parties de carbonate de diéthyle et on continue la distillation jusqu'à ce que l'élimination de l'éthanol soit complète. On refroidit le mélange et on l'étend d'un volume égal d'éther diéthylique.
On lave cette solu
tion au moyen d'acide chlorhydrique étendu saturé
de chlorure de sodium, puis à l'eau. On la sèche
en utilisant un agent déshydratant approprié et on
chasse le solvant. On distille le résidu sous pression
réduite. On recueille la fraction distillant à 125
1300 C sous 0,1 mm environ sous forme d'un liquide
huileux limpide et incolore n2D = 1,4506, qui est la
5-méthyl-5-n- propyl-2-m- dioxanone. Le rendement
est de 80 o/o environ du rendement théorique.
On mélange dans un récipient approprié muni
d'un condenseur à reflux 55 parties de 5-méthyl-5-npropyl-2-m-dioxanone et 41 parties de n-propyl
amine. On chauffe lentement le mélange et on le
soumet au reflux pendant deux heures. On enlève
l'excès d'amine par distillation et on distille le résidu
sous pression réduite. On recueille la fraction bouil
lant à 114-117 C sous 0,02 mm avec un rendement
de 80 /o du rendement théorique. Le N-n-propyl- carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3 -hydroxy-propyle ainsi obtenu est une huile incolore visqueuse.
n2 = = 1,4579. Anal. : N calc. = 6,45 O/o, N trouvé = 6,76 O/o.
Exemple 2:
Préparation du N-isopropyl-dicarbamate
de 2- méthyl -2-n- propyl-l 3-propanediol
On fait réagir une molécule de N-isopropyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3 -hydroxy-propyle et
1,1 molécule d'éthyluréthane dans une réaction
d'échange d'ester comme il est décrit dans l'exemple
1. On récupère le produit obtenu par élimination du solvant isopropanolique sous forme d'un solide cristallisé qu'on purifie par recristallisation au sein d'une solution hydro-isopropanolique. Ses propriétés et ses valeurs analytiques sont indiquées dans le tableau ci-après.
Le N-isopropyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle de départ peut être préparé comme suit:
On ajoute en agitant une solution refroidie à
10 O/o d'une molécule de phosgène dans le toluène à une solution refroidie d'une molécule de 2-méthyl 2-n-propyl-1,3-propanediol et 2 molécules de diméthylaniline également dissoutes dans le toluène à une vitesse telle que la température du mélange soit maintenue à environ 250 C. On abandonne le mélange à cette température pendant plusieurs heures, puis on refroidit et on épuise au moyen d'une solution chlorhydrique froide à 5 o/o pour enlever la diméthylaniline. On sèche la couche toluénique sur un agent déshydratant. Cette solution contient le chloroformiate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle.
On traite une quantité de cette solution contenant 0,1 molécule du chloroformiate au moyen de 0,2 molécule de n-isopropylamine anhydre et on laisse réagir à la température ambiante. On refroidit la solution, on l'extrait au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on concentre la couche organique par évaporation du solvant. On purifie le N-isopropyl-car bamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle brut par distillation à 86-880C sous environ 0,01 mm.
C'est un liquide visqueux limpide de nD = 1,4543.
Anal. : N calc. = 6,45 O/o ; N trouvé = 6,21 /o.
Exemple 3
Préparation du N-n-butyl-dicarbamate
de 2-méthyl-2-n-propyl-1,3-propanediol
On prépare ce composé à partir du N-n-butylcarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle et de l'éthyluréthane par le procédé décrit dans l'exemple 1. Le tableau ci-après donne les valeurs analytiques et les propriétés du produit purifié.
Le N-n-butyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl3-hydroxy-propyle de départ peut être préparé à partir du chloroformiate de 2-méthyl-2-n-propyl-3hydroxy-propyle et de la n-butyl-amine en procédant de la même manière que pour le N-isopropyl-carbamate de 2 - méthyl -2- n-propyl-3-hydroxy-propyle.
P. éb. 107-1080 C/0,01 mm; n2D = 1,4579. Anal.:
N calc. = 6,06 O/o ; N trouvé= 6, 06 /o.
Exemple 4:
Préparation du N-éthyl-dicarbamate
de 2-méthyl-2-n-propyl-1, 3-pro pan ediol
On fait réagir 22 parties de N-éthyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle en réaction d'échange d'esters avec 15 parties d'éthyluréthane à l'aide d'isopropylate d'aluminium à titre de catalyseur au sein de toluène anhydre dans un récipient muni d'une colonne de distillation comme il est décrit dans l'exemple 1. Le produit obtenu possède les valeurs analytiques et les propriétés indiquées dans le tableau ci-après.
Le N-éthyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3hydroxy-propyle de départ peut être préparé comme
suit
On agite à la température ambiante 158 parties de 5-méthyl-5-n-propyl-2-m-dioxanone, préparée comme décrit ci-dessus, avec 75 parties d'une solution aqueuse à 70 /o d'éthylamine jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On enlève l'excès d'amine
en dissolvant le mélange dans l'éther et en extrayant au moyen d'acide chlorhydrique étendu. On chasse l'éther de la couche organique et on purifie le résidu par distillation sous pression réduite. La fraction distillant à 110-1120 C sous 0,02 mm est le N-éthylcarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-pro
pyle. n2 = = 1,4589. Anal. : N calc. = 6,89 O/o ; N trouvé= 6, 83 /o.
Exemple 5:
Préparation du N-isobutyl-dicarbamate
de 2-méthyl-2-n-propyl-1 3-propanediol
On dissout 22,1 parties de N-isobutyl-carbamate
de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy-propyle et 9,8 par
ties d'uréthane dans 300 parties de xylène anhydre
dans un récipient approprié muni d'une colonne efficace de distillation. On distille du xylène pour éliminer du mélange les traces d'eau. On ajoute 2,3 parties d'isopropylate d'aluminium et on continue la distillation jusqu'à distillation de sensiblement la quantité théorique d'éthanol, à environ 780 C. On débarrasse alors le mélange réactionnel du xylène par distillation sous pression réduite. On ajoute environ 100 parties d'eau et on chasse de nouveau le solvant par distillation sous pression réduite.
On ajoute 100 parties de trichloréthylène, on filtre la solution pour enlever l'insoluble et on débarrasse la solution du solvant par évaporation. On purifie l'huile résiduelle par distillation moléculaire sous une pression d'environ 0,01 mm. On obtient 8,7 parties (35 O/o du rendement théorique) de N-isobutyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl- 1,3 -propanediol sous forme d'une huile visqueuse incolore ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques énumérées dans le tableau ci-après.
Le N-isobutyl-carbamate 2-méthyl-2-n-propyl-3hydroxy-propyle de départ peut être préparé comme suit:
On abandonne à la température ambiante pendant seize heures environ 55 parties de 5-méthyl5-n-propyl-2-m-dioxanone, préparée comme décrit plus haut, 51 parties d'isobutylamine et 75 parties d'éthanol. On chasse alors l'éthanol et l'excès d'amine par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans l'éther éthylique et on l'épuise au moyen d'acide chlorhydrique étendu pour enlever l'amine restante, puis on épuise au moyen d'eau. On sèche la solution éthérée sur un agent déshydratant approprié et on en chasse le solvant par évaporation.
On purifie le N-isobutyl-carbamate de 2-méthyl-2-npropyl-3-hydroxy-propyle par distillation sous pression réduite. On recueille la fraction bouillant à 118- 1190 C sous une pression de 0,06 mm. On obtient un rendement de 50 parties (62 /0 du rendement théorique) de composé purifié. n2D = 1, 4586. Anal.:
N calc. = 6,06 o/o ; N trouvé = 5,96 O/o.
Exemple 6:
Préparation du N - allyl - dicarbamate
de 2-méthyl-2-n-propyl-1, 3- pro panediol
On distille de manière à enlever toutes les traces d'eau résiduelle, une solution de 18,8 parties de Nallyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3-hydroxy- propyle, 8,9 parties d'uréthane et 200 parties de xylène. On laisse le mélange refroidir et on ajoute une partie d'isopropylate d'aluminium. On distille le mélange jusqu'à élimination de sensiblement la quantité théorique d'alcool sous forme de son azéotrope avec le xylène. On chasse le xylène par distillation
sous pression réduite et on ajoute 100 parties d'eau.
On chasse l'eau par distillation sous pression réduite
et on dissout le résidu dans 150 parties d'isopropanol.
On enlève l'insoluble par filtration et on chasse l'isopropanol par distillation. On purifie l'huile résiduelle par distillation moléculaire, à une température du bain d'enrivon 110-1350 C sous une pression d'en viron 0,025 mm. On obtient un rendement de 14 parties de produit purifié ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques données dans le tableau ci-après.
Le N-allyl-carbamate de 2-méthyl-2-n-propyl-3 - hydroxy-propyle de départ peut être préparé comme suit
On ajoute lentement 57 parties d'allylamine en agitant à 52 parties de 5-méthyl-2-n-propyl-2-mdioxanone, préparée comme décrit plus haut. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel pendant deux heures au bain-marie bouillant. On chasse alors l'excès d'allylamine par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par distillation sous vide. On obtient un rendement de 40 parties de produit purifié distillant à 102-1040 C sous une pres sion de 0,05mu. nom. 2D5 = 1,4683. Anal.: N. calc.
= 6,51 O/o ; N trouvé = 6, 80 /o.
Tableau
Dicarbamates N-substitués de 2-méthyl-2-n-propyl-1, ,3-prnpanediol
Groupe Azote Ind. réfraction Point ébullition
N-alcoyle Formule Calculé Trouvé n25/D ou fusion oC
Ethyle CllH2204N2 11,38 11,06 1,4677 154-156 (0,05mm)
n-propyle Cl2H2404N2 10,76 10,71 1,4694 144-147 (0,02 mm)
Isopropyle C12H2404Ne 10,76 10,76 Pt. f. 89-91
n-butyle Cs3H2604N2 10,21 10,42 Pt. f.
49-51
Isobutyle Cl3H2604N2 10,21 10,47 1,4645 *100-110 (0,01 olim)
Allyle C12H2204N2 10,85 11,03 1,4760 *110-135 (0, 25 mi)
Composé purifié par distillation à la température et la pression indiquées.