CH361567A

CH361567A - Process for preparing dicarbamates

Info

Publication number: CH361567A
Authority: CH
Inventors: Milan Berger Frank; John Ludwig Bernard
Original assignee: Carter Prod Inc
Priority date: 1959-06-11
Filing date: 1959-11-12
Publication date: 1962-04-30

Description

  

  



  Procédé de préparation de dicarbamates
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dicarbamates de 2, 2  dialcoyl-1,      3-propane-diols      N-monosubstitués    de formule :
EMI1.1     
 dans laquelle R est un radical méthyle ou éthyle, R' est un radical éthyle, n-butyle,   sec.-butyle, propyle    ou isopropyle et X est un radical méthyle, éthyle,   n-bu, tyle,    propyle, isopropyle, allyle ou propargyle.



   Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un diester carbonique et ester carbamique, de formule :
EMI1.2     
 avec une amine de formule   NH2X.   



   Le diester carbonique et monoester carbamique de formule ci-dessus peut être préparé par réaction d'un monocarbamate de formule :
EMI1.3     
 avec du   chloroformiate    de phényle   (CcHsOCOCl).   



   Le monocarbamate de formule ci-dessus peut être préparé par réaction d'un   2-R-2-R'-1,      3-propane-diol    avec du carbonate de   diéthyle,    puis réaction de l'ester carbonique cyclique ainsi formé avec de l'ammoniac, selon le schéma suivant :
EMI1.4     

 Ce monocarbamate peut également être préparé par réaction d'un 2-R-2-R'-1, 3-propane-diol avec du phosgène, puis réaction du   monoester      chloroformique    ainsi obtenu avec de l'ammoniac, selon le schéma suivant :
EMI1.5     
 
 Les composés obtenus par le'procédé selon   l'in-    vention sont des liquides incolores à point   d'ébulli-    tion élevé ou des solides à bas point de fusion.

   Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques mais ne sont que peu solubles dans   l'eau    à la température ordinaire. Ils sont facilement hydrolyses par les solutions caustiques ou d'acides fort chaudes en donnant le diol correspondant, de l'ammoniaque, l'amine primaire correspondante et de l'anhydride carbonique.



   Ces nouveaux dicarbamates possèdent un pouvoir de relaxation musculaire exceptionnel, de sorte qu'ils sont des médicaments très intéressants contre les spasmes musculaires. Ils possèdent en outre un pouvoir marqué de dépression du système nerveux central et une action hypotensive.



   Les matières de départ sont de préférence choisies de manière que les dicarbamates obtenus soient ceux identifiés dans le tableau en page 3 par leurs substituants X, R et R', leur formule brute, leur teneur en azote, leur indice de réfraction (nD) et leur point de fusion ou leur température d'ébullition sous la pression indiquée entre parenthèses. Le tableau donne en outre pour chaque composé la dose paralysante moyenne   (DP ;,)    et la dose létale moyenne   (DLÏO)    chez la souris, par voie   intrapéritonéale,    toutes deux exprimées en mg de composé par kg de souris.



   Exemple 1
 N-isopropyl-dicarbamate de    2-methyl-2-propyl-1, 3-propane-diol    a) Préparation d'une matière de départ :
 A 17, 5 g de carbamate de   2-méthyl-2-propyl-3-      hydroxy-propyle    et 9, 5 g de pyridine dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement et en agitant 17,   2 g    de   chloroformiate    de phényle dans   50ml    de   dichlorométhane.    On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures à la température ordinaire, puis on chasse le solvant sous pression réduite. b) Mise en oeuvre du procédé :
 On traite le résidu liquide avec 50 ml   d'isopropyl-    amine aqueuse à 50 /o et on laisse la réaction se poursuivre à la température ordinaire.

   On concentre le mélange résultant sous pression réduite, on dissout le résidu dans de   l'éther,    on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution aqueuse de carbonate de potassium, et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. On chasse le solvant et on recristallise le résidu dans du tri  chloréthylène.    On obtient ainsi environ 14, 3 g d'un produit cristallin blanc.



   Le carbamate de   2-móthyl-2-propyl-3-hydroxy-    propyle utilisé dans l'opération a) ci-dessus peut être préparé par la méthode décrite dans le brevet   Ne 352322.   



   Exemple 2    N-allyl-dicarbamate de   
 2,   2-diéthyl-1, 3-propane-dol    a) Préparation d'une matière de départ :
 A 17, 5 g de carbamate de 2,   2-diéthyl-3-hydroxy-    propyle et 9, 5 g de pyridine dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute lentement et en agitant 17, 1 g de   chloroformiate    de phényle dans 50 cm3 de   dichlorométhane.    Après 2 heures de réaction à la température ambiante, on élimine le solvant sous pression réduite. b) Mise en oeuvre du procédé :

  
 Le résidu liquide restant après l'opération   précé-    dente est chauffé au reflux pendant 6 heures avec   50      cm      d'allylamine    aqueuse à   50 /o.    Le mélange résultant est concentré sous pression réduite, le résidu dissous dans l'éther est extrait par de l'acide   chlor-    hydrique étendu, puis par une solution aqueuse de carbonate de potassium et desséché sur du carbonate de potassium anhydre. Le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé par addition d'un mélange hexane-éther. On obtient 12 g de produit purifié ayant les valeurs analytiques et les constantes physiques indiquées pour ce composé dans le tableau   I.   



   On prépare également par ce procédé le N-allyl  dicarbamate    de   2-méthyl-2-éthyl-1,      3-propane-diol    et le N-isopropyl-dicarbamate de 2-méthyl-2-n-butyl1,   3-propane-diol.    Ces composés ont les constantes physiques et les valeurs analytiques données dans le tableau   I.   



   Le monocarbamate utilisé dans l'opération a) ci-dessus peut être préparé par une méthode semblable à celle décri, te dans le brevet suisse   Nu 352322    pour la préparation du carbamate de   2-méthyl-2-pro-    pyl-3-hydroxy-propyle. La 5-méthyl-5-éthyl-2-m-dioxanone intermédiaire a un point d'ébullition de   90-93O C/0, 02 mm    et un   n25 de    1, 4540. La   5-méthyl-    5-n-butyl-2-m-dioxanone intermédiaire a un point d'ébullition de   95-97  C/0,    mm et un   un n2,    de 1, 4552.




  



  Process for preparing dicarbamates
 The present invention relates to a process for the preparation of new dicarbamates of 2, 2 dialkyl-1, 3-propanediols N-monosubstituted of formula:
EMI1.1
 in which R is a methyl or ethyl radical, R 'is an ethyl, n-butyl, sec.-butyl, propyl or isopropyl radical and X is a methyl, ethyl, n-bu, tyl, propyl, isopropyl, allyl or propargyl.



   This process is characterized in that one reacts a carbonic diester and carbamic ester, of formula:
EMI1.2
 with an amine of the formula NH2X.



   The carbon dioxide and carbamic monoester of formula above can be prepared by reaction of a monocarbamate of formula:
EMI1.3
 with phenyl chloroformate (CcHsOCOCl).



   The monocarbamate of the above formula can be prepared by reacting a 2-R-2-R'-1, 3-propanediol with diethyl carbonate, then reacting the cyclic carbonic ester thus formed with 'ammonia, according to the following diagram:
EMI1.4

 This monocarbamate can also be prepared by reacting a 2-R-2-R'-1, 3-propanediol with phosgene, then reacting the chloroform monoester thus obtained with ammonia, according to the following scheme:
EMI1.5
 
 The compounds obtained by the process according to the invention are colorless high boiling point liquids or low melting point solids.

   They are soluble in most organic solvents but are only slightly soluble in water at room temperature. They are easily hydrolyzed by caustic solutions or very hot acids giving the corresponding diol, ammonia, the corresponding primary amine and carbon dioxide.



   These new dicarbamates have an exceptional muscle relaxation power, so they are very interesting drugs against muscle spasms. They also have a marked power of central nervous system depression and hypotensive action.



   The starting materials are preferably chosen so that the dicarbamates obtained are those identified in the table on page 3 by their substituents X, R and R ', their crude formula, their nitrogen content, their refractive index (nD) and their melting point or their boiling point under the pressure indicated in parentheses. The table further gives for each compound the mean paralyzing dose (DP;,) and the mean lethal dose (LD10) in mice, intraperitoneally, both expressed in mg of compound per kg of mouse.



   Example 1
 2-methyl-2-propyl-1, 3-propanediol N-isopropyl-dicarbamate a) Preparation of a starting material:
 To 17.5 g of 2-methyl-2-propyl-3-hydroxy-propyl carbamate and 9.5 g of pyridine in 150 ml of dichloromethane, 17.2 g of phenyl chloroformate are added slowly and with stirring in 50 ml. of dichloromethane. The reaction is allowed to continue for 2 hours at room temperature, then the solvent is removed under reduced pressure. b) Implementation of the process:
 The liquid residue is treated with 50 ml of 50% aqueous isopropylamine and the reaction is allowed to proceed at room temperature.

   The resulting mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ether, the solution is extracted with dilute hydrochloric acid, then with an aqueous solution of potassium carbonate, and dried over potassium carbonate. anhydrous. The solvent is removed and the residue is recrystallized from tri chlorethylene. In this way approximately 14.3 g of a white crystalline product are obtained.



   The 2-methyl-2-propyl-3-hydroxy-propyl carbamate used in step a) above can be prepared by the method described in Patent No. 352322.



   Example 2 N-allyl-dicarbamate
 2, 2-diethyl-1, 3-propane-dol a) Preparation of a starting material:
 To 17.5 g of 2, 2-diethyl-3-hydroxy-propyl carbamate and 9.5 g of pyridine in 150 cm3 of dichloromethane, one adds slowly and with stirring 17.1 g of phenyl chloroformate in 50 cm3 of dichloromethane. After 2 hours of reaction at ambient temperature, the solvent is removed under reduced pressure. b) Implementation of the process:

  
 The liquid residue remaining after the previous operation is heated under reflux for 6 hours with 50 cm 3 of 50% aqueous allylamine. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure, the residue dissolved in ether is extracted with extended hydrochloric acid, then with an aqueous solution of potassium carbonate and dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent is removed and the residue is crystallized by adding a hexane-ether mixture. 12 g of purified product are obtained having the analytical values and the physical constants indicated for this compound in Table I.



   2-methyl-2-ethyl-1, 3-propanediol N-allyl dicarbamate and 2-methyl-2-n-butyl1, 3-propan-diol N-isopropyl-dicarbamate are also prepared. . These compounds have the physical constants and the analytical values given in Table I.



   The monocarbamate used in operation a) above can be prepared by a method similar to that described in Swiss patent No. 352322 for the preparation of 2-methyl-2-propyl-3-hydroxy- carbamate. propyl. The intermediate 5-methyl-5-ethyl-2-m-dioxanone has a boiling point of 90-93O C / 0.02 mm and an n25 of 1.4540. 5-methyl-5-n-butyl- Intermediate 2-m-dioxanone has a boiling point of 95-97 C / 0.1 mm and an n2 of 1.4552.

Claims

CLAIM Process for preparing dicarbamates of formula: EMI2.1 in which R is a methyl or ethyl radical, R 'is an ethyl, n-butyl, sec.-butyl, propyl or isopropyl radical and X is a methyl, ethyl, n-butyl, propyl, isopropyl, allyl or propargyl radical, Table I P.f., C or X R R 'Formula N. Calc, N.

Found nD25 m.p., C (mm) DP50 DL55 proplye methyl ethyl C11H22O4N2 11.38 11.37 m.p. 71.5-73.5 165 580 isopropyl C11H22O4N2 11.38 11.08 m.p. 86-88 130 730 n-butyl C12H24O4N2 10.76 10.70 1.4682 120-125 (0.001) 136 570 allyl C11H20O4N2 11.45 11.74 m.p. 51-52 180 510 propargyl propyl C12H20O4N2 10.93 11.34 m.p. 94-96 172 650 isopropyl isoproyl C12h24O4N2 10.76 10.89 m.p. 57.58 130 760 n-butyl C13H20O4N2 10.21 9.96 m.p. 63-65 160 560 allyl C12H22O4N2 10.85 11.20 1.4823 120-125 (0.02) 197 530 methyl n-butyl C11H22O4N2 11.38 11.30 m.p. 75-77 160 515 propyl C13H26O4N2 10.21 10.49 m.p. 62-64 114 532 isopropyl C13H26O4N2 10.21 10.23 m.p. 60-61 102 840 allyl C13H24O4N2 10.28 10.120 m.p. 62-63 136 345 proargyl C13H22O4N2 10.36 10.29 m.p. 55-57 136 345 propyl sec. -butyl C13H26O4N2 10.21 10.20 m.p.

61-63 195 620 isopropyl C13H26O4N2 10.21 10.47 m.p. 78-80 90 555 allyl C13H24O4N2 10.28 10.15 1.4830 120-125 (0.002) 102 344 propargyl C13H22O4N2 10.36 10.10 1.4862 120-125 (0.001) 171 510 propyl ethyl ethyl C12h24O4N2 10.76 10.96 pf 83-84 147 760 isopropyl C12H24O4N2 10.76 10.83 m.p. 91-93 130 1280 allyl C12H22O4N2 10.83 10.64 m.p. 84-85 205 330 isopropyl propyl C12H26O4N2 10.21 10.51 m.p. 82-84 225 880 isopropyl isopropyl C13H26O4N2 10.21 10.23 m.p. 72-74 120 730 methyl n-butyl C12H24O4N2 10.76 10.78 m.p. 74-76 170 509 propargle C14H24O4N2 9.85 9.71 m.p. 61-64 153 510 characterized in that one fÅar, t} eagîr a carbonic diester and carbamic ester of formula: EMI4.1 with an amine of the formula NH2X.

SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that R is a methyl radical, R ′ is an ethyl radical and X is a propyl, isopropyl, n-butyl or allyl radical.

2. Method according to claim, characterized in that R is a methyl radical, R ′ is a propyl radical and X is a propargyl radical.

3. Method according to claim, characterized in that R is a methyl radical, R ′ is an isopropyl radical and X is an isopropyl, n-butyl or allyl radical.

4. Method according to claim, characterized in that R is a methyl radical, R ′ is an n-butyl radical and X is a methyl, propyl, isopropyl, allyl or propargyl radical.

5. Method according to claim, characterized in that R is a methyl radical, R'es ° a sec.-butyl radical and X is a propyl, isopropyl, allyl or propargyl radical.

6. Method according to claim, characterized in that R is an ethyl radical, R ′ is an ethyl radical and X is a propyl, isopropyl or allyl radical.

7. Method according to claim, characterized in that R is an ethyl radical, R ′ is a propyl or isopropyl radical and X is an isopropyl radical.

8. Method according to claim, characterized in that R is an ethyl radical, R ′ is an n-butyl radical and X is a methyl or propargyl radical.