HU201312B - Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU201312B HU201312B HU881238A HU123888A HU201312B HU 201312 B HU201312 B HU 201312B HU 881238 A HU881238 A HU 881238A HU 123888 A HU123888 A HU 123888A HU 201312 B HU201312 B HU 201312B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- tert
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Találmányunk imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új imidazol-származékok (a képletben
R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport·
R jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R4 együtt további szén-nitrogén-kötést képeznek;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy morfolinocsoport) előállítására. A 2.487.830 számú francia (1982) és a 200.947 számú európai (1987) szabadalmi leírás l-metilidén-amino-imidazol-származékokat ismertet, amelyek között azonban nem található olyan vegyület, amely fenolcsoportot tartalmazna.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakodÍnamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen gyulladásgátló és ödémagátló hatást mutatnak, és betegségek - különösen gyulladások és ödémák - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek betegségek - különösen gyulladások és ödémák - gyógyítására felhasználható gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes - vagy elágazó láncú telített 1-4 - szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport). A „kis szénatomszámú alkil-tio-csoport” kifejezés kénatomon keresztül kapcsolódó, a fenti meghatározásnak megfelelő kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése metilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy a 4-helyzetben levő metilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom, metil-, η-propil-, izopropil-, metil-tio- vagy morfolinocsoport, és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport vagy R3 és R4 együtt további szén-nitrogén-kötést képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino /-imidazol;
l-/4-hidroM-3,5-dí-(tercier-butil)-benzilidénamino/-2-metil-imidazol; és l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidénamino/-imidazol.
Ugyancsak előnyös tulajdonságokkal rendelkcz2 nek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino /-2-metil-imidazol;
l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino /-2-propil-imidazol és l-/4-hidroxi-3,5-dÍ-(tercier-butil)-benzil-amino /-2-(metil-tio)-imidazol.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
l-/4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzoil-amin o/-2-metil-imidazol;
l-/4-hidroxi-3,5-dÍ-(tercier-butil)-benzÍlidénamino/-2-morfolino-imidazol;
l-/4-hidroxi3,5-di(tercier-butÍl)-benzil-amino/
-2-morfolino-imidazol;
l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidénamino/-2-Ízopropil-imidazol;
l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidénamino/-4-metil-imidazol;
l-/4-hldroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzÍl-amino /-4-metil-imidazol;
l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidénamino/-2-propil-imidazol; és l-[N-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil/-N
-metÜ-aminoj-imidazol.
A találmányunk tárgyát képezi eljárás szerint az (I) általános képletű imidazol-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) X helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 együtt további kötést képeznek, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aldehiddel kondenzálunk (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott); vagy
b) X helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott és R4’ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) valamely (V) általános képletű karbonsav (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával acilezünk;
majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) X helyén (a) általános képletű csoportot és R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (la) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1, R , R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (ii) X helyén (a) általános képletű csoportot, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása estén, valamely (Ib) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1, R2, R4’, r és R6 jelentése a fent megadott); vagy (iii) X helyén (a) általános képletű csoportot, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IC) általános képletű vegyületet N-alkilezünk (mely képlet-2HU 201312 Β ben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott);
vagy (iv) X· helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R? és R4 további kötést képeznek, valamely (Ic) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk (mely képletben R1, R , R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (ν) X helyén (a) vagy (b) csoportot, Riielyón hidrogénatomot, R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása estén, valamely (Id) általános képletű vegyületből (a képletben R1, R , R4’, RS jelentése a fent megadott; X’ jelentése metilén- vagy karbonilcsoport és R°’jelentése kis szénatomoszámú alkil-tio-csoport) az alkil-tio-csoportot eltávolítjuk.
A találmányunk szerinti a) eljárásnál (Π) általános képletű kiindulási anyagként pl. 1-amino-imidazol, l-amino-2-metil-imidazolt stb., míg (III) általános képletű kiindulási anyagként pl. 4-hidroxi3,5-di-tercier-butil-benzaldehidet alkalmazhatunk. A reakciót inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként célszerűen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt stb.) alkalmazhatunk. A (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek kondenzációját célszerűen sav jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcíóelegyhez megfelelő mennyiségű savat (pl. sósavat) adunk vagy (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sója (pl. hidrokloridja) alakjában alkalmazzuk. A kondenzációt célszerűen szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezhetjük el; a reakcióidő néhány óra (legfeljebb kb. 12 óra).
A találmányunk szerinti b) eljárásnál az (V) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként elsősorban savhalogenideket (különösen savkloridokat) alkalmazhatunk, azonban más reakcióképes savszármazékok (pl. vegyes anhidridek stb.) is tekintetbejöhetnek. Attól függően, hogy az (V) általános képletű karbonsav mely reakcióképes savszármazékát alkalmazzuk, a (IV) általános képletű kiindulási anyagot szabad bázis vagy savaddíciós só (pl. hidroklorid) alakjában használhatjuk, így pl. oly módon járhatunk el, hogy 1-amino-imidazol-hidrokloridot, l-amino-2-metil-imidazolhidrokloridot vagy más hasonló vegyületet oldószer nélkül 4-hidro»-3,5-di-tercier-butil-benzoil-kloriddal kb. 30-60 percen át, mintegy 180-250 °C-on - előnyösen 200-210 °C-on - hevítünk, miközben a reakcióelegy klór-hidrogén-gáz fejlődés^ közben megolvad. %
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá:
Az (i) eljárás szerinti az (la) általános képletű vegyületek redukcióját pl. katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. Katalizátorként előnyösen palládium-katalizátort alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt stb.) vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz elegyét (pl. vizes metanolt stb.) alkalmazhatunk. A reakcíóelegyhez célszerű4 en savat (pl. sósavat) is adhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezhetjük el. A hidrogénezés általában egy vagy néhány óra alatt befejeződik.
Az (la) általános képletű vegyületek redukcióját továbbá komplex hidridekkel (pl. nátrium-cianobór-hidrid stb.) is elvégezhetjük. Amennyiben redukálószerként jégecet jöhet tekintetbe. A redukció fenti foganatosítási módját célszerűen szobahő10 mérsékleten és normál nyomáson hajthatjuk végre.
A redukciós idő komplex fém-hidridek alkalmazása esetén több - célszerűen kb. 12 - óra.
Az (la) általános képletű vegyületek (i) eljárás szerinti redukciója a megfelelő (Ic) általános kép15 letű vegyülethez vezet.
A találmányunk szerinti (ii) eljárás során az (Ib) általános képletű vegyületek redukcióját célszerűen bór-hidrogénből leszármaztatható redukálószerekkel (pl. borán/dimetil-szulíid komplexszel) hajt20 hatjuk végre. Reakcióközegként vízmentes inért szerves oldószerek vagy oldószer-elegyek (pl. tetrahidrofurán és toluol elegye stb.) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre.
A reakcióidő néhány óra (pl. kb. 4 óra).
A találmányunk szerinti (iii) eljárás során az (Ic) általános képletű vegyületek N-alkilezését célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy az (Ic) általános képletű kiindulási anyagot előbb N-acilezzük, majd a bevitt N-acil-csoportot a megfelelő alkilcsoporttá redukáljuk. Az (Ic) általános képletű vegyületek N-metilezése esetén az első lépésben a megfelelő N-formil-vegyületet állítjuk elő, majd a második lépésben a formilcsoportot metilcsoporttá redukáljuk. Az N-formilezést oly módon hajthatjuk végre, hogy ecetsavanhidridet hangyasawal reagáltatunk, a képződő vegyes anhidridet megfelelő inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban stb.) felvesszük, a kapott oldathoz hozzáadjuk az (Ic) általános képletű vegyületet, majd a reakcióelegyet egy vagy néhány órán át állni hagyjuk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerinti az (Ic) általános képletű vegyületet hangysavban oldjuk, majd ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyben egy éjjelen át állni hagyjuk.
Az ily módon kapott N-formil-vegyület redukcióját célszerűen bór-hidrogénből leszármaztatható redukálószerekkel (pl. bór/dimetil-szulíid komplexszel) végezhetjük el. A redukciót célszerűen víz50 mentes inért szerves oldószerben vagy oldószerelegyben (pl. tetrahidrofurán és toluol elegyében stb.) hajthatjuk végre. A redukció időtartama néhány óra (pl. 4 óra) és célszerűen magasabb hőmérsékleten - pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő al55 kalmazása mellett történő forralása közben - dolgozhatunk.
A találmányunk szerinti (iv) eljárás során az (Ic) általános képletű vegyületek dehidrogénezésével a megfelelő (la) általános képletű vegyületet nyerjük.
A reakciót az ilyen típusú dehidrogénezési reakcióknál használatos szerek segítségével hajthatjuk végre. így pl. diciano-diklór-benzokinont, klóranilt, azodikarbonsav-dietil-észtert stb. alkalmazhatunk. A reakciókörülményeket az alkalmazott dehidro65 génezószertől függően választjuk meg; ez a szakem3
-3HU 201312 Β bér kőtelező tudásához tartozik. így pl. dicianodiklór-benzokinon felhasználása esetén célszerűen inért szerves oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban, xilolban stb.), jelenlétében dolgozhatunk. A dehid- 5 rogénezés időtartalma kb. 10 perc és kb. 1 óra közötti idő. A reakciót magasabb hőmérsékleten célszerűen a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében - hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező (v) eljárás sze- 10 rint az (Id) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben (pl. kis szénatomszémú alkanolban mint pl. metanolban) oldjuk, ezután valamely nikkel(II)sót (pl. nikkel(II)-klorid-hexahidrátot), majd komplex bór-hidrogén-vegyületet (pl. nátri- 15 um-bór-hidrídet) adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten a redukció befejeződéséig (kb. 2-5 óra) állni hagyjuk. Az (la) általános képletű vegyületből a kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot továbbá Raney-nikkellel is lehasíthatjuk. Ez 20 esetben célszerűen etanolban, kb. 50-70 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk; a reakcióidő hasonlóképpen kb. 2 óra.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy a szakember által jólismert 25 eljárásokkal könnyen előállíthatók. Egyes (II) általános képletű vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. Az R4, helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyűleteket a megfelelő (II) általános 30 képletű vegyületek N-alkilezésével, az (Ic) általános képletű vegyületeknek a találmányunk tárgyát képező (ül) eljárás szerinti N-alkilezésével analóg módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű imidazol-származékok - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az alábbi teszttel igazoljuk:
Hímpatkányok (120-140 g testtömeg) faroktövébe hevítéssel elölt és szárított Mycobacterium butyricum nehéz ásványolajjal képezett szuszpenzióját (0,1 ml; 0,5 tömeg/térfogat%-os szuszpenzió, amely 0,2% digjtonint tartalmaz) fecskendezünk. Az állatokat a ketrecekben egyesével tartjuk: a patkányok táplálékot és vizet ad libitum kapnak. Az ily módon kialakított arthritist 21 napon át kezelés nélkül hagyjuk kifejlődni, majd az állatok testtömegét lemérjük és mindkét hátsó talp térfogatát meghatározzuk (a talpakat a laterális malleolus magasságáig higanypletysmográfba merítjük). A patkányokat ezután 6-6, hozzávetőlegesen azonos átlagos hátsótalptérfogatú állatból álló csoportokba osztjuk és a teszt-vegyületet 7 napon át naponta intubálással beadagoljuk. A kezelési időszak végén az állatok testtömegét és a hátsótalpak térfogatát ismét meghatározzuk és kiszámítjuk a kezelési időszakban bekövetkezett változást. Ezután az állatokat leöljük és a fibrinogén ammónium-szulfátos lecsapolással való meghatározása céljából (Exner és tsai módszerével: Amer J. Clin. Path. 1979) plazmamintákat veszünk.
Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek három képviselőjével kapott eredményeket foglaljuk össze:
I. táblázat
| Teszt- Dózis -vegyület | gjnól/kg | Gyulladásgátló hatás | Testtömeg változása (g) | |
| Talptérfogat (ml) | Plazmafibri- (mg/dl) | |||
| Hordozó | ||||
| (Tween 80) | - | 0,46 ±0,08 | 1233 ±56 | 13,2 ±1,8 |
| A | 66 | -0,18 ±0,08* | 1040 ±75x | 30,5 ±1,2* |
| B | 66 | -0,84 ±0,12* | 75 ±15* | 35,3 ±1,8X |
| 22 | -0,77 ±0,05* | 405 ±126* | 28,2±1,4X | |
| C | 66 | -0,92 ±0,08* | 544 ±97* | 31,2 ±2,0* |
* - A csak hordozóval kezelt állatokon mért értéktől szignifikánsav eltérő érték (p < 0,05; Studen-féle „t”-teszt).
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A = l-/4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzilamino/-imidazol;
B = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-metil-imidazol;
C = l-/4-hidroxi-3,5-dí-(tercier-butil)-benzilidén-ammo/-imidazol.
Az alábbi U. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek három képviselőjének akut toxicitását (DL50 egyszeri orális adagolás, egéren) ismertetjük:
| II. táblázat | |||
| Teszt-vegyület | A | B | c |
| DL50 | >1000 | >1000 | >1000 |
| (mg/kg p.o.) |
Az alábbi teszttel az A-vegyület, valamint a D60 és E-vegyület ödémagátló hatását igazoljuk:
D = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilamino/-2-metil-imidazol;
E = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilamino/-2-propil-imidazol.
. 230-250 g testtömegű hímpatkányok táplálékot
-4HU 201312 Β és rizet ad libitum kapnak. Az állatok jobb pleuraüregébe steril, pirogén anyagoktól mentes nátriumklorid-oldattal képezett carrageenín-oldatot fecskendezünk (0,2 ml 1%-os oldat) és ily módon pleuritist idézünk elő. A teszt-vegyület vizes hordozóanyaggal képezett szuszpenzióját (amely 0,5% karboxi-metil-cellulózt, 0,9% nátrium-kloridot, 0,37% Tween 80-t és 0,86% benzil-alkoholt tartalmaz), illetve csak hordozóanyagot az állatoknak a Carrageenin-injekció beadása előtt egy és után 5 órával intubálással beadagoljuk. Az állatokat a carrageenin-injekció beadása után 24 órával lefejezéssel leöljük, kivéreztetjük és a pleuraüreget szabaddá tesszük oly módon, hogy a bordákat a mellcsont mindkét oldalán szétválasztjuk.
Az exszudátumot a pleuraüregből pipettával eltávolítjuk és térfogatát meghatározzuk. Ezután a pleuraüreget foetális szarvasmarhaszérumot tartalmazó, foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal (1:1) egyszer mossuk és a mosófolyadékot az exszudátummal egyesítjük. A pleuraüregben levő össz-sejtszámot „Coulter számláló” segítségével meghatározzuk, a számlálót oly módon állítjuk be, hogy a vörös vértestecskéket ne számolja a többi sejthez. Az exszudátumból közvetlenül sejtlevonatokat viszünk fel üveglemezkékre, ezeket metanol10 bán fixáljuk és a polimorfonukleáris leukociták (PMN) és makrofágok differenciált számlálása céljából megfestjük; összesen 200 PMN-t és makrofágot számlálunk ki és az eredményeket minden, a pleura-exszdátumban előforduló sejttípus százalé15 kában fejezzük ki.
A kapott eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
III. táblázat
| Teszt- -vegyü let | Dózis mg/kg p.o. | Kontrolihoz viszonyított %-os változás | |
| Exszudátum-térfogat | Sejtszám | ||
| A | 100 | -68* | -23x |
| 50 | -60x | -14x | |
| 30 | -51x | -12 | |
| D | 100 | -60 | -22* |
| 30 | -29x | -6 | |
| E | 100 | -73x | -21x |
| 30 | -39x | + 4 |
x = A csak hordozóval kezelt állatokon mért értéktől szignifikánsan különböző érték (p < 0,05; Student-féle ,,t”-teszt).
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet pl. orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, ke- 40 mény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók alakjában) készíthetjük ki vagy rektális adagolásra (pl. kúpok) vagy parenterális adagolásra (pl. injekciós oldatok) alkalmas formára hozhatjuk. 45
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képlet vegyületet inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és ke- 50 ményzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszi- 55 lárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A lágyzselatinkapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - hordozó alkalmazása nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, in- 60 vertercukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, via- 65 szokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színzó- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag értékes anyagot inért excipiensekkel összekeverünk és galemkus formára hozunk.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók betegségek - különösen gyulladások és ödémák - kezelésére vagy megelőzésére. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset követelményeitől és körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10-2000 mg.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati készítmények - különösen gyulladások és ödémák gyógyítására felhasználható készítmények - előállítására.
Eljárásunk további részeltek az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy talmányunkat a példákra korlátoznánk.
-5HU 201312 Β
1. példa
a) 5 g hidroxil-amin-O-szulfonsavat 30 ml vízben okiunk, majd jéghűtés közben 3,7 g nátrium-hídrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kapott oldatot 3,63 g 2-metil-imidazol 15 ml vízzel képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet kb. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13 ml 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. Ezután két spatulahelynyi aktívszenet adunk hozzá, 15 percen át keverjük, szűrjük és az átlátszó szűrletet 5 ml benzaldehiddel és 10 ml dietiléterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd jégfürdőn 15 percen át hűtjük és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet a továbbiakban ismertetésre kerülő módon kezeljük.
A szilárd anyag metanol-dietiléter elegyből történő átcsapása után kapott l,3-bisz(benzilidénamino)-2-metil-imidazolium-klorid 244-249 °C-on olvad. Kitermelés: 1,53 g (21%).
A fenti szűrletet háromszor 15 ml dietiléterrel kirázzuk. A vizes fázist hűtés közben 9 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH 7). A csapadékot leszűrjük, metanol-dietiléter elegyből átcsapjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-metilimidazol 122-124 ’C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (12%).
b) 3,24 g l,3-bÍsz(benzilizén-amino)-2-metilimidazolium-kloridot 50 ml metanolban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra (belső hőmérséklet) hütjük, és keverés közben 2,6 g kálium-cianid 8 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, miközben a hőmérséklet lényegesen nem emelkedhet. A metanolt 15 perc múlva lehetőleg alacsony hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat bepároljuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-metil-imidazol 125 ’C-on olvad.
c) 7,4 g l-(benzilidén-ammo)-2-metil-imidazolt 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót 25 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk (pH 1-2), majd addig vetjük alá vízgőzdesztŰlációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó átlátszó oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 0 ’C-on dietiléterrel kristályosítjuk. A kapott kristályokat etanol-dietiléter elegyből átcsapjuk. A kapott l-amino-2-metil-imidazol-hidroldorid 139141 ’C-on olvad.
d) 535 g l-amÍno-2-metil-imidazol-hidrokloridot 300 ml etanolban oldunk, majd 93 g4-hidroxi33-di-(terc-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 15 ml jegesvizet és 200 ml mtilén-kloridot adunk, keverjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH 7). A metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, szűrjük, a szűrőn levő maradékot 80 ’C-on vákuumban szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-metil-imidazol 206-207 ’C-on olvad. Kitermelés: 9,7 g (77,4%).
2. példa
3,13 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-metil-imidazolt 100 ml metanolban oldunk, majd 0,5 g palládium-katalizátort (5%-os, szénre felvitt) és 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá és normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 240 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml vízben felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A kiváló anyagot szűrjük és 100 ml metilénkloridban felvesszük. A metilén-kloridos oldatot 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük, és szűrjük. A kapott nyers l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilamino/-2-metii-imidazol 181-182 ’C-on olvad. Acetonitriles átkristályosítás után 182-183 ’C-on olvadó tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 1,4 g (45%).
3. példa
1,0 g l-atnino-2-metil-imidazol-hidroklorid és 2,0 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-klorid elegyét olajfúrón 40 percen át 200-210 C-on (fürdőhőmérséklet) hevítjük, miközben a lombik tartalma hidrogén-klorid-fejlódés közben megolvad, majd újra megszilárdul. A lombik tartalmát lehűtjük, majd 30 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet 10%-os nátrium-karbonát-oldattal pH = 9 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, 25 ml forró etanolban oldjuk, majd a még forró oldatot 10 ml vízzel elegyítjük. Lehűlés után a kiváló szilárd anyagot szűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott l-(4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-amino)-2-metil-imidazol 322-324 ’Con olvad (bomlás).
4. példa
200 mg l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-amino/-2-metil-im!dazol és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját inért gáz alatt 1,2 ml 2 n toluolos borán/dimetil-szulfid komplex-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 ’C-ra hűtjük, metanolos sósavval (5 ml metanol és 0,5 ml tömény sósav elegye) elegyítjük és további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml vízben felvesszük, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá (pH = 8-9), majd háromszor 5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból átoldjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-aniino/-2-metil-imidazol 180 ’C-on olvad.
5. példa
a) 22,6 g hidroxU-amin-O-szulfonsavat 60 ml jegesvízben oldunk, majd az oldatot kb. 18 g nátrumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH = 6). Keverés közben 45 perc alatt 27,2 g imidazol 60 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, majd kb. 160 ml 2 n sósavval jéghfités közben pH = 1-2 értékre savanyítjuk. A sötét oldatot 15 percen át aktívszénnel keverjük, szűrjük és az átlátszó szűrle-6HU 201312 Β tét 28 ml benzaldehiddel és 30 ml dietiléterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, a képződő szuszpenziót 15 percen át hűtjük és a kiváló l,3-bisz(benzilidén-amino)-imidazolium-kloridot leszűrjük.
A szűrletet háromszor 40 ml dietiléterrel kirázzuk. A vizes-savas fázist jéghűtés mellett 40 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A kiváló csapadékot egyszer 100 ml kloroformmal és kétszer 20 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot melegítés közben etanolban oldjuk, majd addig adunk hozzá forró vizet, míg zavarosodás már nem lép fel. Az elegyet gyorsan leszűrjük és lehűlni hagyjuk, majd a kiváló l-(benzilidén-amino)-imidazolt egy órás jéghűtés után leszűrjük.
b) Az 1 példa b) lépésében ismertetett eljárással analóg módon az 13-bisz(benzílidén-amino)-imidazolium-kloridból 115 ’C-on olvadó l-(benzilidén-amino)-imidazolt állítunk elő.
c) 8,68 g l-(benzilidén-amino)-imidazolt 50 ml vízben szuszpendálunk, majd 28 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk (pH = 1-2) és addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó átlátszó oldatot vákuumban 50-60 ’C-on szárazza pároljuk és a bepárlási maradékot dietiléterrel 0’C-on kristályosítjuk. A kapott kristályokat etanolos-dietiléteres átcsapásnak vetjük alá. A kapott 1-amino-imidazol-hidroklorid 102 ’C-on olvad.
d) 0,48 g 1-amino-imidazol-hidrokloridot 30 ml etanolban szuszpendálunk, majd 0,93 g 4-hidroxi3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcielegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml vízben felvesszük, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7), és háromszor 30 ml metilén-kloriddal gyorsan kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék szublimálása (16 ’C/1580 Pa) után l-/4-hidroxi-3,5di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-imidazolt kapunk, op.: 171-174 ’C. Kitermelés: 86%.
6. példa
0,9 g l-/4-hidro»-3,5-di-(tercÍer-butil)-benzilidén-amino/-imidazolt 10 ml jégecetben szuszpendálunk, majd 1,61 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel elegyítjük, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7), majd háromszor 30 ml metilén-kloriddal kÍrázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel kristályosítjuk. A terméket szűrjük és etanol-víz elegyből átcsapjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil-benzil-amino/-imidazol 171-174 ’Con olvad.
7. példa
28,7 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzili12 dén-amino/-imidazolt 500 ml metanolban oldunk, majd 96 ml 1 n sósavat és 3 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezzük el. 2,2 liter hidrogén-felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 800 ml metilén-kloridot és 300 ml vizet adunk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal rázatva semlegesítjük (pH = 7), a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 3:1 arányú etanol-víz elégből átkristályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benril-amino/-imidazol 178-180 ’C-on olvad. Kitermelés: 19,4 g (67,5%).
8. példa
1,20 g 1-amino-imidazol-hidroklorid és 2,70 g
4-hidroxi-3,5-di-(tercÍer-butil)-benzoil-klorid elegyét olajfürdőn megömlesztjük (kb. 200-210 ’C-os fürdőhőmérséklet), miközben heves gázfejlődés lép fel. A szilárd maradékot 40 perc múlva forró diizopropil-éterrel elkeverjük, majd szűrjük, a szűrőn levő maradékot vízben felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és forgóbepárolón vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, melegítjük, majd az l-/4-hidroxi3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-amino/-imidazolt melegen n-hexánnal kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, és 50 ’C-on magasvákuumban szárítjuk. Op.: 245’C (bomlás).
9. példa az l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoiIamino/-imidazolból a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercierbutil)-benzil-amino/-imidazolt állítunk elő.
10. példa
a) 120 ml szén-diszulfid és 60,6 g diciklohexilkarbodiimid 300 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát NaCl-jég keverékkel -8 ’C-ra hűtjük. Ezután 39,9 g amíno-acetaldehid-dietilacetált keverés közben olyan ütemben csepegtetünk hozzá, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -5 ’C fölé ne emelkedjék (kb. 1 óra). Ezután az elegyet keverés közben lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (kb. 2 óra) és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot (diciklohexil-tiokarbamid) leszűrjük, és n-hexánnal alaposan mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kiváló diciklohexil-tiokarbamidot ismét leszűrjük, és n-hexánnal mossuk. Ezt a műveletet addig ismételjük, míg bepárláskor diciklohexil-tiokarbamid már nem válik ki. A szűrletet végül teljesen oldószermentesítjük. A maradékot 1420 Pa nyomáson ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet 130-134 ’C). Színtelen olaj alakjában 2,2-dietoxi-etil-izotiocianátot kapunk, fp.: 100 °C/1420 Pa.
b) 2,5 g hidrazin-hidrátot (98-100%-os) 10 ml 96%-os etanolban oldunk. Az oldatot keverés közben 8,75 g 2,2-dietoxi-etil-izotiocianáttal cseppen7
-7HU 201312 Β ként elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 ’C fölé ne emelkedjék. A hűtés közben végzett adagolás befejeződése után az elegyet lehűtjük; a lombik tartalma teljesen megdermed. Az etanolt vákuumban 30-40 ’C-on (fürdőhőmérséklet) ledesztilláljuk. A színtelen kristályos anyag alakjában visszamaradó 4-(2’,2’-dietoxi-etil)-tioszemikarbazidot (op.: 92-97 ’C) további tisztítás nélkül alakíthatjuk tovább. A termék vízből átkristályosított mintája 95-97 °C-on olvad.
c) 2,07 g 4-(2’,2’-dietoxi-etil)-tÍoszemikarbazidot 10 ml 2 n kénsavval elegyítünk, majd 15 percen át forrásban levő vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sárgás oldathoz kb. 40 °C-on 1,06 g benzaldehidet adunk és alaposan keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló sárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket tisztítás céljából kb. 15 ml forró vízben szuszpendáljuk, és melegítés közben annyi etanollal elegyítjük, hogy az anyag teljesen oldatba menjen. A kapott oldatot forrón szűrjük, majd lehűtjük. Sárga tűk alakjában l-(benzilidén-amino)-2-merkapto-imidazol válik ki. A termék mintáját 12 órán át 40 ’C-on szárítjuk, op.: 158-161’C.
d) 10,16 g l-(benzilidén-amino)-2-merkaptoimidazolt 30 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd 1,15 g nátrium és 70 ml vízmentes etanol oldatával elegyítjük. Ezután 7,1 g metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a képződő sárga oldatot térfogatának egynegyedére bepároljuk és 10 ml vizet adunk hozzá. A kiváló kristályos nyersterméket szűrjük, vízzel háromszor mossuk és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-(metil-tio)-imidazol 95-97 ’C-on olvad.
e) 2,17 g l-(benzilidén-amino)-2-(metil-tio)imidazolt 50 ml vízben szuszpendálunk, majd 6 ml 2 n sósav hozzáadása után vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A benzaldehid lehasadásának befejeződése után a képződő oldatot néhány ml-re bepároljuk, majd 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és ötször 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kristályos maradékot n-hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában l-amino-2-(metil-tio)-imidazolt kapunk, op.: 7173 ’C (kb 50 ’C-tól szublimál).
f) 0,65 g l-amino-2-(metil-tio)-imidazolt 50 ml metanolban oldunk és 3 ml 2 n sósavval elegyítünk. Ezután 1,05 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott kristályos maradékot víz-metanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-33-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-(metil-tio)-imidazol 181-183 ’C-on olvad.
11. példa
1,05 g l-/4-hidroxi-3,5-dÍ-(tercier-butil)-benziiidén-amino/-2-(metil-tio)-imidazolt 20 ml jégecetben oldunk, majd 30 perc alatt részletekben 0,43 g 90%-os nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben felvesszük, telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott 1-/4hidroxi-3,5-dÍ-(tercier-butiÍ)-benzil-amino/-2-(m etil-tio)-imidazol 110-113 ’C-on olvad.
12. példa a-változat
200 mg l-/-4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-(metil-tio)-imidazolt és 0,41 g nikkel(II)klorid-hexahidrátot 8 ml metanolban oldunk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, és egy óra alatt részletekben 0,7 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az adagolás befejeződése után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a fekete reakcióelegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából ismét lehűtjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, néhány percen át keverjük, majd tömény ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyet kovasavgélágyon átszűrjük, a szúrőlepényt metilén-kloriddal ötször mossuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kristályos maradékot metanol-víz elegyből átcsapjuk. Színtelen kristályok alakjában l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benzil-amino/-imidazolt kapunk, op.: 171-174 ’C.
b-változat
600 mg l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-(metil-tio)-imidazolt 20 ml etanolban oldunk, majd keverés közben ötszörös tömegű etanol nedves Raney-nikkel W2 jelenlétében 2 órán át 60-70 ’C-on melegítjük. A nikkelt szűréssel eltávolítjuk és kétszer 10-10 ml etanollal kifőzzük. Az egyesített alkoholos szűrleteket bepároljuk. Színtelen, 171-174 ’C-on olvadó kristályok alakjában 1/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imi dazol marad vissza.
13. példa
300 mg l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amíno/-imidazolt 10 csepp jégecet jelenlétében 25 ml benzolban vízfürdőn kb. 60-70 ’C-ra melegítünk. Ezután 250 mg diciano-diklór-benzokinon 10 ml benzollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, és további 15 percen át melegítjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet 10%-os nátrium-karbonátoldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist benzollal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A kristályos maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-imidazól
-8HU 201312 Β
173’C-on olvad.
14. példa
a) 15 ml ecetsavanhidridet és 7,5 ml hangyasavat (98-100%-os) 0 ’C-on óvatosan összekeverünk és egy órán át vízfürdőn 50 ’C-on melegítünk. A képződő vegyes anhidridet 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, és a kapott oldathoz kis részletekben 4,52 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazolt adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot kevés jéghideg vízzel elegyítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal enyhén meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízzel egyszer és telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-[N-formil-N-(4-hidroxi-3,5di-tercier-butil-benzil)-amino]-imidazol 167 ’C-on olvad.
b) 3,30 g l-[N-formil-N-(4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benil)-amino]-imidazolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk; az oldathoz szobahőmérsékleten 20 ml 2 mólos toluolos borán/dimetilszulíid komplex-oldatot (BH3.S(CH3)2) fecskendezünk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, 20 ml vízmentes metanollal elegyítjük és további 30 percen át forraljuk. Az oldószert vákuumban forgóbepárlón teljesen eltávolítjuk; a visszamaradó kristályos szilárd anyagot n-hexánnal elkeverjük, leszűrjük, és rövid ideig szárazra szívatjuk. A kapott szilárd anyagot 50 ml vízmentes metanolban szuszpendáljuk és keverés közben óvatosan klór-hidrogén gázzal telítjük; erős felmelegedés közben átlátszó oldat képződik. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd vákuumban forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot 25 ml jéghideg vízzel elegyítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal enyhén meglúgosítjuk és háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízzel egyszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-[N-(4-hidroxi-3,5di-(tercier-butil)-benzil)-N-metil-amino]-imidazjl 139 ’C-on olvad.
15. példa
a) 0,6 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butÍl)-bcnzil-amino/-imidazolt 53 ml hangyasavban oldunk, majd jéghűtés közben 1,9 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és újra bepároljuk. A kristályos maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesíti ük (pH = 7). A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük és színjük. A szűrőn levő l-[N-formil-N-(416 hidroxi-3,5-di-(tercÍer-butil)-benzil)-amino]-imid azol 169-170 ’C-on olvad. Kitermelés: 0,51 g (77%).
b) A kapott l-[N-formil-N-(4-hidroxi-33-di(tercíer-butil)-benal)-amino]-ímídazolt a 14 példa b) lépésében leírt módon l-[N-(4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzil)-N-metil-amino]-Ímidazollá alakítjuk.
16. példa
a) 680 mg imidazolt 4 ml vízmentes N-metil-2pirrolidin és 1 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót -40 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben 30 perc alatt 4,8 g 0-(2,4dinitro-fenil)-hidroxil-amin 8 ml vízmentes N-metil-2-pirrolidonnal képzett oldatát csepegetetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C-on 18 órán át állni hagyjuk, majd 25 ml víz és 12 ml 2 n sósav keverékével elegyítjük, ötször 20 ml dietiléterrel kirázzuk. A savas oldatot aktívszénnel 15 percen át keverjük, majd szűrjük. Ezután 3 ml benzaldehidet, 5 ml 2 n sósavat és 30 ml dietiléterrel adunk hozzá, három órán át jéghűtés közben keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel kétszer, majd éterrel egyszer mossuk. Az ily módon kapott nyersterméket metanol-dietiléter elegyből átcsapjuk. A kapott 1,3-bisz(benzilldén-amino)-imidazolium-klorid 193196 ’C-on olvad.
b) 3,11 g l,3-bisz(benzilidén-amíno)-imidazolium-ldoridot, 0,32 g ként és 1,01 g trietil-amint 20 ml vízmentes piridinben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és utána 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel háromszor és etanollal háromszor mossuk. Halványsárga, 215218 ’C-on olvadó l,3-bisz(benzilidén-amino)-l,3dihidro-2H-imidazol-2-tiont kapunk. Kitermelés:
2,6 g (85%).
c) 3,06 g 13-bisz(benzilidén-amino)-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-tiont 100 ml vízmentes metilénkloridban 1,47 g trimetil-oxonium-tetrafluoroboráttal elegyítünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a képződd csapadékot szűrjük. A szűrletből dietil-éter hozzáadásával további mennyiségű kívánt termék válik ki. Ezt az anyagot az első részlettel együtt vízzel egyszer, hideg metanollal egyszer és dietil-éterrel háromszor mossuk, majd acetonitrilből dietil-éterrel átcsapjuk. Színtelen, 215-220 ’C-on olvadó (bomlás) 1,3bisz(benzilidén-amino)-2-(metil-tio)-imidazoliu m-tetrafluoroborátot kapunk. Kitermelés: 3,9 g (95%).
d) 4,1 g l,3-bisz(benzilidén-amino)-2-(metiltio)-imidazolium-tetrafluoroborát 25 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát argon-atmoszférában 1,45 g vízmentes morfolinnal elegyítjük, ekkor azonnal metil-markaptán-fejlődés indul meg és az anyag oldatba megy. Az elegyet egy éjjelen át a metil-merkaptán-fejlődés befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, a képződő színtelen csapadékot leszűrjük, a szűr letet 30 ml dietil-éterrel elegyítjük, és újra leszűrjük. A szűrőn levő két maradékot egyesítjük és acetonitrilből éterrel átcsapjuk. Színtelen, 244-247 ’C-on olvadó kristályok alakjá9
-9HU 201312 Β bán l,3-bisz(benzilidén-amino)-2-inorfolino-imidazolium-tetrafluoroborátot kapunk.
• e) 4,47 g 13-bisz(benzilidén-anüno)-2-morfolino-imidazolium-tetraíluoroborátot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd jégfürdőn való hűtés közben 15 perc alatt 1,3 g kákium-cianid 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, ekkor sárga oldat keletkezik. Az oldatot szobahőmérsékleten további 15 percen át keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá és háromszor 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 10 ml jéggel hűtött vízzel elegyítjük, majd 2 π sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), végül dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A színtelen vizes savas fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH mintegy S-9). A képződő világossárga csapadékot szűrjük, és metanol-víz elegybői átcsapjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2morfolino-imidazol 59-61 ’C-on olvad.
f) 3,85 g l-(benzilidén-amino)-2-morfolino-imidazolt 20 ml 1 n sósavban oldunk és addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó színtelen savas oldatot kb. 10 ml-re bepároljuk, hűtés közben 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és nátriumklorid-oldattal telítjük. Ezután ötször 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó színtelen kristályos l-amino-2-morfolino-imidazol a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú. A termék n-hexán/etil-acetát elegybői végzett átkristályosítással vagy szublimálással tisztított mintája 150-151 ’C-on olvad (120 °C-tól szublimál).
g) 1,18 g l-amio-2-morfolino-imidazolt 50 ml etanolban oldunk és 3,5 ml 2 n sósavval elegyítjük.
1,65 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehid hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel elegyítjük, és telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló színtelen terméket szűrjük, és oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (futtatószer: 10% metanolt tartalmazó metilén-klorid). Víz és metanol elegyéből történő átkristályosítás után l-/4-hidroxi-3,5-dÍ-(tercier-butil)-benzilÍdénamino/-2-morfolino-imidazolt kapunk, op.: 185187’C.
17. példa
1,92 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benizlidén-amino/-2-morfolino-imidazolt 30 ml jégecetben oldunk és 30 perc alatt részletekben 0,7 g 90%os nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml vízzel elegyítjük. Ezután telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 20 ml n-hexánban rövid ideig főzzük, majd lehűtjük, a kristályos színtelen terméket szűrjük és metanol-víz elegybői átkris10 tályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercierbutil)-benzil-amoni/-2-morfolino-imidazol 161163 ’C-on olvad.
18. példa
a) 12,5 g 2-izopropil-Ímidazolt 35 ml vízben szuszpendálunk, és 30 perc alatt keverés közben 12,5 g hidroxil-amino-O-szulfonsav és 9,24 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml jegesvízben 0 ’C-on történő reagáltatásával előállított oldattal elegyítjük, majd 32,5 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, 7,75 g benzaldehid és 25 ml dietiléter oldatát adjuk hozzá, és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dietiléter ledesztillálása után metilén-kloriddal alaposan extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-izopropil-imidazolium-benzaldoxim-O-szulfonát metilén-kloridos átkristályosítás után 147-148 ’C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g (34%).
5,3 g fenti sót 100 ml metilén-kloridban oldunk, majd 70 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk és dietiléter-petroléter elegybői kristályosítjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-izopropil-imidazol 65-66 ’C-on olvad.
b) 1 g l-(benzilidén-amino)-2-izopropil-imidazol és 50 ml 1 n sósav elegyét addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metanol és benzol adunk, majd bepároljuk, ismét metanolt és benzolt adunk hozzá és újra bepároljuk. Ily módon nyers l-amino-2-izopropil-imidazol-hidrokloridot nyerünk.
c) 0,65 g nyers l-amino-2-izopropil-imidazolhidrokloridot 30 ml etanolban oldunk és 0,94 g
4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7), majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benzilidén-amino/-2-izopropil-imidazol 159160 ’C-on olvad. Kitermelés: 0,55 g (40,3%).
19. példa
a) 71 g hidroxil-amin-O-szulfonsav 420 ml jegesvízzel képezett oldatát 54 g nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. A kapott oldatot 30 perc alatt 25,8 g 4(5)-metil-imidazol 320 ml vízzel képezett oldatához csepegtetjük, miközben a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat állandó hozzáadásával (öintitrátor) állandóan 9,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1,5), utána 64 ml benzaldehid 200 ml dietiléterrel képezett oldatával elegyítjük, és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük; a ítfistályosodás már kb. 30 perc múlva megkezdődik.
-10HU 201312 Β
A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk és 60 ’C-on szárítjuk; a kapott
14,6 g (14,3%) 13-bisz-(benzilidén-anuno)-4(5)metil-imidazolium-klorid 137-139 ’C-on olvad (bomlás). A szűrletet 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH 6 értékre állítjuk be, a kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml forró izopropil-éterben oldjuk. A lehűléskor kiváló kristályokat szüljük, és előbb izopropil-éterrel, majd petroléterrel mossuk. A kapott l-(benzilidénamino)-4-metil-imidazol 91-93 ’C-on olvad. Kitermelés: 5,7 g (10%).
b) 5,7 g l-(benzilidén-amino)-4-metil-imidazol, 50mlvízés30ml2n sósav oldatát addig vetjük alá vízgőzdesztillácíónak, amíg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó oldatot szénen átszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal és toluollal elegyítjük, és újrabepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és dietiléter hozzáadásával megindítjuk a kristályosodást. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel és hexánnal mossuk, és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. A kapott l-amino-4-metil-imidazol-hidroklorid 114115 ’C-on olvad. Kitermelés: 35 g (845%).
c) 3,5 g l-amino-4-metil-imidazol-hidrokloridot 200 ml etanolban oldunk, 6,2 g 4-hidroxi-35-dí(tercier-butil)-benzialdehidet adunk hozzá és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot
150 ml metilén-kloriddal és 150 ml vízzel elegyítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük. 10%-os nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hideg dietiléterrel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel és n-hexánnal mossuk és 70 ’C-on szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-35-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-4-metil-imidazol 150151 ’C-on olvad. Kitermelés: 6,1 g (743%).
20. példa
6,1 g l-/-4-hidroxi-35-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-4-metil-ímidazolt 100 ml metanolban, 21 ml 1 n sósavban és 30 ml vízben palládium-szén jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 500 ml hidrogén felvétele után az elegyet szűrjük, a szfirletet 50 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH = 7) semlegesítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, és metilén-kloridban felvesszük, majd a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hideg vízzel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel és n-hexánnal mossuk, és 60 ’C-on vákuumban szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-armno/-4-metilimidazol 150-151 ’C-on olvad. Kitermelés; 4,5 g (73,3%).
21. példa
a) 25 g 2-propil-imidazolt 70 ml vízben szuszpen20 dálunk, majd 20 perc alatt keverés közben 25 g hidroxil-amin-O-szulfonsav, 18,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 150 ml víz, 0 ’C-on előállított oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 65 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután 155 g benzaldehid 50 ml dietiléterrel képezett oldatát adjuk hozzá és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő fehér kristályokat szűrjük. A szűrletet a továbbiakban ismertetésre kerülő módon kezeljük.
A kristályokat metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietiléter hozzáadásával kristályosítjuk. Etanolos átkristályosítás után 143145 ’C-on olvadó 13-bisz(benzilidén-amino)-2propil-imidazolium-benzaldoxin-O-szulfonátot kapunk. Kitermelés: 5,0 g (19%).
A fenti szűrletet dietiléterrel mossuk, 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a metilén-kloridot eltávolítjuk. A visszamaradó vörös olajat kovasavgélen (szemcsenagyság 0,063-0,2 mm) kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid metanol eleggyel eluáljuk. A kapott l-(benzilidén-amino)2-propil-imidazol 61-62 ’C-on olvad. Kitermelés:
7,2 g (23%).
b) 14 g l-(benzilidén-amino)-2-propil-imidazol, 113 ml víz és 79 ml 2 n sósav szuszpenzióját addig vetjük alá vízgőzdesztillácíónak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó, enyhén zavaros oldatot lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz metanolt és benzolt adunk, majd bepároljuk. Az olajos maradékhoz metanolt és benzolt adunk, majd bepároljuk, 30 ml etanolt adunk hozzá és a kapott oldathoz kezdődő zavarosodásig dietilétert adunk. A lehűlés után kiváló kristályokat szűrjük, dietiléterrel és n-hexánnal mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. A kapott l-amino-2-propil-imidazol-hidroklorid 108-109 ’C-on olvad. Kitermelés: 6,7 g (63,3%).
c) 6,47 g l-amino-2-propil-imidazol-hidrokloridot 300 ml etanolban oldunk, majd 3,5 g 4-hidroxi3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel és 150 ml metilén-kloriddal elegyítjük, majd keverés közben telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes réteget egyszer 50 ml metilén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes réteget egyszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzilidén-amíno/-2-propil-imida zol 160-161 ’C-on olvad. Kitermelés: 10,0 g (73,3%).
22. példa
9,9 g l-/4-hidroxÍ-3,5-di-(tercíer-butil)-benzÍlidén-amino/-2-propil-imidazolt 200 ml metanolban és 29 ml 1 π sósavban 1 g 5%-os szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmér11
-11HU 201312 Β sékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. 700 ml hidrogén-felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A kiváló kristályoskat szűrjük, 300 ml metilén-kloridban felvesszük, a metilén-kloridos oldatot vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró diizopropil-dizopropil-éterrel és n-hexánnal mossuk és 60 ’C-on vákuumban szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benál-amino/-2-propil-imidazol 122-123 ’C-on olvad. Kitermelés: 8,1 g (81,4%).
23. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, g/kúp l-(4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazol 0,025 g
Hidrogénezett kókuszdióolaj 1,230 g
Karnaubaviasz _ 0,045 g
Össztőmeg: 1,300 g
24. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazol 25,00 mg
Laktóz 64,50 mg
Kukoricakeményítő 10,00 mg
Magnézium-sztearát _ 0,50 mg
Össztőmeg: 100,00 mg
25. példa
A gyógyászergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség mg/kapszula l-/4-hidroxi-3^-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazol 50 mg
Laktóz 125 mg
Kukoricakeményítő 30 mg
Talkum 5 mg
Kapszula töltőtömege 210 mg
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű imidazol-származékok (méh, képletben
R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; X jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport·
RJ jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R4 együtt további szén-nitrogén-kötést képeznek;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R° jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos al50 kil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy morfolinocsoport) előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) X helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 együtt további kötést képeznek, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aldehiddel kondenzálunk (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott); vagy
b) X helyén (b) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott és R4’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport) valamely (V) általános képletű karbonsav (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával acilezünk;
majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) X helyén (a) általános képletű csoportot és helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (la) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1, R , R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (ii) X helyén (a) általános képletű csoportot, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Ib) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1, R2, R4’, íc és R6jelentése a fent megadott); vagy (iii) X helyén (a) általános képletű csoportot, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületet N-alkilezünk (mely képletben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (iv) X helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 további kötést képeznek, valamely (Ic) általános képletű vegyületet dehídrogénezünk (mely képletben R1, R , R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (v) X helyén (a) vagy (b) csoportot, R^helyén hidrogénatomot, R4 helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Id) általános képletű vegyületből (a képletben R1, R , R4, és R5 jelentése a fent megadott; X’ jelentése metilénvagy karbonilcsoport és R6’ jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport) az alkil-tio-csoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot vagy a 4-helyzetben levő metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
R3'és R4
-12HU 201312 Β
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szer rás R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyé génatomot vagy metílcsoportot vagy R3 és
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R6 helyén hidrogénatomot, metil-, n-propil-, izopropil*, metil-tio- vagy morfolinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
inti elján hidroR4 által közösen képezett további szén-nitrogén-kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-hidroxi3.5- di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-hidroxi33-di-(tercier-butil-benzilidén-amino/-2-metil-i midazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-hidroxi3.5- di-(tercier-butil-benzilidén-amino/-imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-hidroxi3.5- di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-metil-imida
5 zol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-hidroxi33-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-propil-Ími dazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfe10 lelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-/4-hidroxi3.5- di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-(metil-(tio) -imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15 12. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen gyulladás- és ödémagátló hatású készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy
20 több további, az (I) általános képletű vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő, gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati excipliensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH107387 | 1987-03-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49581A HUT49581A (en) | 1989-10-30 |
| HU201312B true HU201312B (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=4201822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881238A HU201312B (en) | 1987-03-20 | 1988-03-16 | Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908363A (hu) |
| EP (1) | EP0283857B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63253070A (hu) |
| KR (1) | KR880011117A (hu) |
| CN (1) | CN1016169B (hu) |
| AT (1) | ATE73777T1 (hu) |
| AU (1) | AU613349B2 (hu) |
| CS (1) | CS276093B6 (hu) |
| DE (1) | DE3869163D1 (hu) |
| DK (1) | DK59888A (hu) |
| ES (1) | ES2032482T3 (hu) |
| FI (1) | FI880813A (hu) |
| GR (1) | GR3004729T3 (hu) |
| HU (1) | HU201312B (hu) |
| IL (1) | IL85725A (hu) |
| MC (1) | MC1919A1 (hu) |
| MX (1) | MX10721A (hu) |
| NO (1) | NO170215C (hu) |
| NZ (1) | NZ223862A (hu) |
| PT (1) | PT87025B (hu) |
| SU (1) | SU1657057A3 (hu) |
| YU (1) | YU46444B (hu) |
| ZA (1) | ZA881810B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5574057A (en) * | 1993-02-03 | 1996-11-12 | University Of Utah Research Foundation | Naamidine A extracted from sea sponges and methods for its use as an anti-tumor agent |
| US5523310A (en) * | 1994-12-05 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,2,3-triazole derivatives |
| AU1383200A (en) | 1998-11-23 | 2000-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of anti-inflammatory (1,2,3)triazoles |
| DE10132896A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische Amidderivate |
| WO2003010143A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| US6737433B1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-05-18 | Laboratoire Theramex | 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4457859A (en) * | 1980-07-31 | 1984-07-03 | Ivaschenko Alexandr V | Mesomorphic material containing 2,2'-azoimidazole compounds containing 1,1'-benzylideneamino substituents |
| EP0200947B1 (de) * | 1985-04-26 | 1990-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze |
| ZW6687A1 (en) * | 1986-05-13 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | 1,3-disubstituted imidazolium salts |
| MW7087A1 (en) * | 1986-10-03 | 1988-05-11 | Hoffmann La Roche | 1,3-disubstituted imidazolium salts |
| KR890700582A (ko) * | 1987-03-20 | 1989-04-25 | 사무엘 에스. 블라이트 | 살진균성 아미노트리아졸 및 아미노이미다졸 |
-
1988
- 1988-02-05 DK DK059888A patent/DK59888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-12 CS CS88891A patent/CS276093B6/cs unknown
- 1988-02-22 FI FI880813A patent/FI880813A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-01 YU YU40388A patent/YU46444B/sh unknown
- 1988-03-09 ES ES198888103746T patent/ES2032482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 DE DE8888103746T patent/DE3869163D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-09 AT AT88103746T patent/ATE73777T1/de active
- 1988-03-09 EP EP88103746A patent/EP0283857B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 MX MX1072188A patent/MX10721A/es unknown
- 1988-03-11 NZ NZ223862A patent/NZ223862A/xx unknown
- 1988-03-14 IL IL85725A patent/IL85725A/xx unknown
- 1988-03-14 ZA ZA881810A patent/ZA881810B/xx unknown
- 1988-03-15 US US07/169,207 patent/US4908363A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 HU HU881238A patent/HU201312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 MC MC881959A patent/MC1919A1/xx unknown
- 1988-03-18 PT PT87025A patent/PT87025B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 JP JP63063734A patent/JPS63253070A/ja active Pending
- 1988-03-18 SU SU884355836A patent/SU1657057A3/ru active
- 1988-03-18 NO NO881199A patent/NO170215C/no unknown
- 1988-03-19 KR KR1019880002924A patent/KR880011117A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-19 CN CN88101452A patent/CN1016169B/zh not_active Expired
- 1988-03-21 AU AU13532/88A patent/AU613349B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-27 GR GR920401077T patent/GR3004729T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT87025A (pt) | 1988-04-01 |
| AU1353288A (en) | 1988-09-22 |
| NO881199D0 (no) | 1988-03-18 |
| ZA881810B (en) | 1988-09-20 |
| NO170215C (no) | 1992-09-23 |
| DE3869163D1 (de) | 1992-04-23 |
| CN1016169B (zh) | 1992-04-08 |
| AU613349B2 (en) | 1991-08-01 |
| NO881199L (no) | 1988-09-21 |
| FI880813A0 (fi) | 1988-02-22 |
| FI880813A (fi) | 1988-09-21 |
| NZ223862A (en) | 1990-08-28 |
| SU1657057A3 (ru) | 1991-06-15 |
| NO170215B (no) | 1992-06-15 |
| IL85725A (en) | 1991-12-12 |
| EP0283857A1 (de) | 1988-09-28 |
| DK59888A (da) | 1988-09-21 |
| ES2032482T3 (es) | 1993-02-16 |
| JPS63253070A (ja) | 1988-10-20 |
| MC1919A1 (fr) | 1989-04-06 |
| ATE73777T1 (de) | 1992-04-15 |
| US4908363A (en) | 1990-03-13 |
| CS276093B6 (en) | 1992-04-15 |
| KR880011117A (ko) | 1988-10-26 |
| CS8800891A2 (en) | 1990-09-12 |
| CN88101452A (zh) | 1988-10-05 |
| MX10721A (es) | 1993-09-01 |
| YU40388A (en) | 1990-02-28 |
| PT87025B (pt) | 1992-06-30 |
| GR3004729T3 (hu) | 1993-04-28 |
| IL85725A0 (en) | 1988-08-31 |
| HUT49581A (en) | 1989-10-30 |
| YU46444B (sh) | 1993-10-20 |
| EP0283857B1 (de) | 1992-03-18 |
| DK59888D0 (da) | 1988-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4816470A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
| EP0020173B1 (en) | Imidazole guanidines, their preparation and compositions containing them | |
| HU184727B (en) | Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives | |
| HU201312B (en) | Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| JP2633087B2 (ja) | 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物 | |
| CH671017A5 (hu) | ||
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| HU184988B (en) | Process for producing pyrrolidine derivatives | |
| US4814332A (en) | Antimicrobial 1,3-disubstituted/imidazolium salts | |
| HU185647B (en) | Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
| EP0165782B1 (en) | Pyrazole compounds | |
| JPH02300184A (ja) | インドール誘導体 | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
| SE444316B (sv) | 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler till anvendning som antifertilitetsmedel | |
| HUT73969A (en) | New imidazolo-quinoxalinone derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3864359A (en) | 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| US4154843A (en) | Method of treating psychotic states with 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles | |
| US4816475A (en) | 1,3,5-trithian derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5057534A (en) | 3-amino-5-arylpyrazole-4-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| HU198694B (en) | Process for producing azol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |