CS276093B6

CS276093B6 - Process for preparing novel derivatives of imidazole

Info

Publication number: CS276093B6
Application number: CS88891A
Authority: CS
Inventors: Wilhelm Klotzer; Mare Montavon; Renate Mussner; Nicolas Singewald
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-03-20
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1992-04-15
Also published as: DK59888A; EP0283857B1; IL85725A0; FI880813A0; PT87025A; DE3869163D1; ES2032482T3; FI880813A7; CS8800891A2; PT87025B; JPS63253070A; KR880011117A; DK59888D0; NO170215B; NO881199D0; CN88101452A; AU613349B2; MC1919A1; MX10721A; ZA881810B

Description

Vynález se týká nových derivátů imidazolu, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto sloučenin, léčiv, která tyto sloučeniny obsahují jako účinnou složku a jejich použití.

Byly vynalezeny nové deriváty imidazolu obecného vzorce I

ve kterém 1 2

R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, e

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthiosku7 8 pinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR R a

8

R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku znamenaji 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou novými sloučeninami. Ukázalo se, že tyto sloučeniny mají cenné farmakodynamické vlastnosti, zejména protizánětlivé vlastnosti a vlastnosti projevující se potlačováním edémů, takže se mohou používat k léčení nebo k prevenci chorob, zejména k léčení nebo k prevenci zánětů a edémů.

Výraz alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu a podobně.

Výraz alkylthioskupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve smyslu její shora uvedené definice, která je vázána přes atom síry.

2

V obecném vzorci I mohou účelně substituenty R a R představovat methylovou skupinu, r5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze 4 a R® znamená atom vodíku, methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylmerkaptoskupinu nebo morfolinoskupinu.

Zvláště výhodnou sloučeninou je 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazol.

Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce X jsou následující sloučeniny:

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-methylimidazol, l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamin'o)-2-propylimidazol a

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-methylmerkaptoimidazol.

Dalšími vybranými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-morfolinoimidazol a 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-4-methylimidazol.

Podle tohoto vynálezu se shora definované deriváty imidazolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky snášenlivé adiční soli s kyselinami připravují tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce Ia

ve kterém 12 5 6

R , R , R a R mají shora uvedený význam, načež se popřípadě sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Výchozí látky obecného vzorce Ia se mohou připravovat tim, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II

R⁵

N- NH₂ (II),

R⁶ ve kterém 5 6

R a R mají shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce III

(III), ve kterém 1 2

R a R mají shora uvedený význam.

Jako výchozích látek obecného vzorce li se pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia používá například 1-aminoimidazolu, l-amino-2-methylimidazolu a podobně. Jako výchozích látek obecného vzorce III se používá například 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzaldehydu. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, účelně v nižším alkanolu, jako methanolu, ethanolu apod. Kondenzace sloučenin vzorců II a III se dále účelně provádí v přítomnosti kyseliny. To lze provádět tak, že se k reakční směsi přidá odpovídající množství vhodné kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny nebo tím, že se výchozí látka vzorce II použije ve formě adiční soli s kyselinou, napřiklad ve formě hydrochloridu. Kondenzace se účelně provádí při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Reakční doba činí jednu až několik hodin (nejvýše asi 12 hodin).

Redukce sloučeniny obecného vzorce Ia, tj. postup podle vynálezu, se může provádět například katalytickou hydrogenaci, přičemž se účelně pracuje v přítomnosti paladiového katalyzátoru nebo podobných katalyzátorů. Katalytická hydrogenace se provádí účelně v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, například v nižším alkanolu, jako methanolu nebo podobně, nebo ve směsi organického rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, a vody, například ve vodném methanolu apod. Přitom je účelný přídavek kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny. Katalytická hydrogenace se provádí účelně při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Hydrogenace je zpravidla ukončena po jedné nebo několika hodinách.

Redukce sloučenin obecného vzorce Ia se však může provádět také pomocí komplexních hydridů, například pomocí natriumkyanborhydridu apod. Použije-li se jako redukčního činidla natriumkyanborhydridu, pak přichází jako rozpouštědlo v úvahu především ledová kyselina octová. Při tomto způsobu provedení redukce se pracuje účelně při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Reakční doba pro redukci sloučeniny vzorce Ia pomocí komplexního hydridu kovu činí několik hodin, účelně asi 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě převádět reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami na odpovídající adiční soli, přičemž v rámci vynálezu je výhodné použití i takových kyselin, které tvoří farmaceuticky použitelné soli, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, citrónová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou známými sloučeninami nebo lze tyto sloučeniny snadno připravit o sobě známými metodami, které jsou pro každého odborníka běžné. Kromě toho obsahuji mnohé z dále uvedených příkladů podrobné údaje, které se týkají výroby určitých sloučenin vzorce II.

Jak již bylo uvedeno shora, mají deriváty imidazolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami cenné farmakodynamické vlastnosti.

Reprezentativní sloučenina vzorce I se v dále popsaném pokusu na zvířatech zkoumá na své vlastnosti projevující se potlačováním zánětlivých procesů.

Samcům krys (o hmotnosti 120 až 140 g) se injekčně do kořene ocasu aplikuje 0,1 ml 0,5 % (hmotnost/objem) suspenze mikroorganismu Mycobacterium butyricum, který byl zahřátím usmrcen a poté vysušen, v těžkém minerálním oleji, který obsahuje 0,2 % digitoninu. Zvířata se udržují jednotlivě a dostávají potravu a vodu podle libosti. Takto vyvolaný zánět se ponechá rozvinout bez ošetřeni v průběhu 21 dnů a potom se zjistí jednak tělesná hmotnost zví řat a jednak objem jejich obou zadních tlapek (a to ponořením tlapek do rtuEového plethysmo grafu až do výše zevního kotníku). Poté se zvířata rozdělí do skupin, a to vždy s přibližně stejným středním objemem zadních tlapek, přičemž každá z těchto skupin zahrnuje 6 zvířat. Potom se těmto zvířatům aplikuje testovaná látka po dobu 7 dnů denně intubací. Na konci doby ošetřování se znovu zjistí tělesná hmotnost a objem zadních tlapek a vypočte se jejich změna v průběhu doby ošetřování. Potom se zvířata usmrtí a odeberou se jim vzorky plasmy ke stanovení fibrinogenu podle Exnera a dalších, 1979 (Amer. J. Clin. Path.) po vysrážení síranem amonným.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky zjištěné při shora popsaném pokusu na zvířatech pro vybranou sloučeninu shora definovaného vzorce I.

TABULKA
sloučenina	dávka (yUmol/kg)	protizánětlivý účinek změna objemu fibrinogen tlapek (ml) v plasmě (mg/dl)	změna tělesné hmotnosti (9)
nosné prostředí (Tween 80)	-	0,46 + 0,08 1233 + 56	13,2 + 1,8
A	66	- 0,18 + 0,08 * 1040 + 75 *	30,5 + 1,2 *

Poznámka:

χ hodnota významné odlišná ve srovnání s odpovídající hodnotou pro zvířata, která byla ošetřena pouze nosným prostředím (ρ^0,05; t-test podle Studenta).

A = l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazol.

Následující tabulka obsahuje údaje týkající se akutní toxicity shora uvedené sloučeniny A (uvádi se hodnota DL^g při jednorázové perorální aplikaci myši).

TABULKA
sloučenina	A
^DL50
(mg/kg p.o.)	>1 000

V dále popsaném testu se na vlastnosti projevující se potlačením zánětu dále testuje již shora uvedená sloučenina A, jakož i obě následující sloučeniny D a E, které rovněž spadají pod obecný vzorec I.

D = l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-methylimidazol a

E = l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-propylimidazol.

U samců krys (tělesná hmotnost 230 až 250 g), kteří dostávají potravu a vodu podle libosti, se injekcí 0,2 mi 1% roztoku Carrageenu ve sterilním roztoku chloridu sodného, který je prost pyrogenních látek, do pravé části pohrudnični dutiny vyvolá zánět pohrudnice (pleuritida). Testované látky, suspendované ve vodném nosném prostředí (obsahujícím 0,5 % karboxymethylcelulózy, 0,9 % chloridu sodného, 0,37 % Tween 80 a 0,86 % benzylalhokolu), popřípadě samotné nosné prostředí se aplikuje zvířatům 1 hodinu před a 5 hodin po injekci Carrageenu intubací. 24 hodin po podání injekce Carrageenu se zvířata usmrtí dekapitací, nechají se vykrvácet a uvolní se pohrudnični dutina tím, že se oddělí žebra na obou stranách hrudní kosti. Exsudát se odstraní pomocí pipety z pohrudnični dutiny a určí se jeho objem. Poté se pohrudnični dutina promyje jedenkrát roztokem chloridu sodného, který je pufrován fosfátovým pufrem a který obsahuje sérum hovězího plodu (1 : 1) a promývací roztok se spojí s exsudátem. Za použití počítače, který je nařízen tak, aby současně nepřipočítával červené krvinky, se zjistí celkový počet buněk v pohrudnični dutině. Buněčné nátěry na skleněných destičkách se mohou připravit přímo z exsudátu, fixují se v methanolu a zbarví se za účelem diferenčního stanovení počtu polymorfonukleárních leukocytů (PMN) a makrofágů; celkem bylo možno napočítat 200 polymorfonukleárních.leukocytů a makrofágů. Výsledek se vyjadřuje jako procentuální podíl každého typu buněk, který se vyskytuje v exsudátu pohrudnični dutiny.

Výsledky shora popsaného pokusu jsou shrnuty v následující tabulce:

TABULKA

sloučenina	dávka (mg/kg) p.o.	změna v % ve srovnání s kontrolou
objem exsudátu	počet buněk
A	100	-68*	-23*
	50	’ -60*	-14*
	30	-51*	-12
D	100	-60*	-22*
	30	-29*	- 6
E	100	-73*	-21*
	30	-39*	+ 4

hodnota významně odlišná od odpovídající hodnoty dosažené u zvířat, která byla ošetřena pouze nosným prostředím (p<0,05; t-test podle Studenta).

I

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou aplikovat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových-kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami aplikovat spolu s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takovéto nosné látky lze používat pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle napříkladu laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli a podobně. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobně; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Za účelem výroby roztoků a sirupů se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa a podobně. Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, -polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobně. Pro čípky se jako nosné látky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a pod.

Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Jak již bylo shora uvedeno, jsou léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a terapeuticky inertní pomocnou (nosnou) látku, rovněž součástí vynálezu. Vynález se rovněž týká způsobu výroby takových léčiv, který spočívá v tom, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik jiných terapeuticky cenných látek společně s jednou nebo s několika terapeuticky inertními pomocnými látkami převede na galenickou aplikační formu.

Jak již bylo uvedeno výše, mohou se sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami vyráběné postupem podle vynálezu, používat při léčení popřípadě při prevenci chorob, a to zejména při léčení, popřípadě při prevenci zánětů a edémů. Dávka se může měnit v rozsahu širokých mezi a musí se přirozeně přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Obecně přichází při orální aplikaci v úvahu denní dávka od asi 10 mg do 2 000 mg.

Vynález se rovněž týká - jak již bylo rovněž shora uvedeno - použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami k výrobě léčiv, zejména k výrobě léčiv proti zánětům a edémům.

Následující příklady mají vynálezu blíže objasnit, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly. Veškeré teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1

a) 5 g hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 30 ml vody a k získaném roztoku se za chlazení ledem přidá za účelem neutralizace 3,7 g hydrogenuhličitanu sodného. Tento roztok se potom přikape k roztoku 3,63 g 2-methylimidazolu v 15 ml vody. Reakční směs se míchá asi 20 hodin při teplotě místnosti a potom se okyselí 13 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, až hodnota pH roztoku dosáhne 1. Potom se k reakční směsi přidá aktivní uhlí v množství odpovídajícímu množství na dvou špičkách špachtle, reakční směs se míchá 15 minut, potom se zfiltruje a k čirém filtrátu se přidá 5 ml benzaldehydu a 10 ml etheru.

Potom se reakční směs míchá 6 hodin, pak se ochlazuje po dobu 15 minut na ledové lázni a vyloučená pevná látka se odfiltruje. Filtrát se zpracuje způsobem, který je dále níže popsán.

Po překrystalování pevného produktu ze směsi methanolu a etheru se získá 1,3-bis (benzylidenamino)-2-methylimidazoliumchlorid o teplotě tání 244 až 249 C.

Shora uvedený filtrát se třikrát extrahuje vždy 15 ml etheru. Vodná fáze se zneutralizuje za chlazení 9 ml 4N roztoku hydroxidu sodného na pH 7. Sraženina se odfiltruje, překrystaluje se ze směsi methanolu a etheru a získá se l-benzylidenamino-2-methylimidazol o teplotě tání 122 až 124 ’C.

b) 3,24 g 1,3-bis(benzylidenamino)-2-methylimidazoliumchloridu se rozpustí v 50 ml methanolu. Potom se roztok ochladí na teplotu 0 ’C (vnitřní teplota) a za míchání se k němu přidá roztok 2,6 g kyanidu draselného v 8 ml vody, přičemž nesmí teplota směsi podstatně stoupnout. Po 15 minutách se methanol odpaří při pokud možno nízké teplotě ve vakuu. Zbytek se zředí 30 ml vody, načež se provede extrakce celkem třikrát chloroformem. Vysušený chloro formový extrakt se odpaří, přičemž se získá l-benzylidenamino-2-methylimidazol o teplotě 125 *C.

c) 7,4 g l-benzylidenamino-2-methylimidazolu se suspenduje v 50 ml vody. Suspenze se okyselí 25 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny na pH 1 až 2 a potom se destiluje tak dlouho s vodní parou až již nepřechází žádný benzaldehyd. Zbylý čirý roztok se odpaří k suchu a olejovitý zbytek po odpaření sé přidáním etheru při teplotě 0 “c přivede ke krystalizaci. Získané krystaly se poté překrystalují ze směsi ethanolu a etheru, přičemž se získá 1-amino-2-methylimidazol-hydrochlorid o teplotě tání 139 až 141 c.

d) 5,35 g l-amino-2-methylimidazol-hydrochloridu se rozpustí ve 300 ml ethanolu, k získanému roztoku se přidá 9,3 g 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzaldehydu, reakčni směs se míchá hodinu při teplotě místnosti a poté se směs odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se poté přidá 150 ml ledové vody a 200 ml methylenchloridu, načež se reakčni směs dále míchá a zneutralizuje se přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na pH 7. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek po odpařeni se rozmíchá s etherem, směs se zfiltruje, zbytek na filtru se vysuší při teplotě 80 c za sníženého tlaku, přičemž se získá 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-methylimidazol o teplotě tání 206 až 207 ’C.

e) 3,13 g l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-methylimidazolu se rozpustí ve 100 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,5 g paladiového katalyzátoru (5 % na uhlí) a 10 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a poté se provádí hydrogenace při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po spotřebování 240 ml vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se poté vyjme 50 ml vody a přidá se až k dosažení neutrální reakce (pH = 7) nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vyjme se 100 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se poté promyje 50 ml vody, vysuší se a odpaří se. Zbytek po odpaření se rozmíchá s etherem. Získaná suspenze se zfiltruje a získá se surový 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino) -2-methylimidazol o teplotě tání 181 až 182 ‘c. Překrystalováním z acetonitrilu se získá čistý produkt o teplotě tání 182 až 183 C.

Příklad 2

a) 22,6 g hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny se rozpustí v 60 ml ledové vody a získaný roztok se zneutralizuje přidáním asi 18 g hydrogenuhličitanu sodného (pH = 6). Za míchání se během 45 minut přikape roztok 27,2 g imidazolu v 60 ml vody. Reakčni směs se potom míchá asi 20 hodin při teplotě místnosti a poté se okyselí přidáním asi 160 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny za chlazení ledem na pH 1 až 2. Potom se tmavý roztok míchá po dobu 15 minut s aktivním uhlím, suspenze se zfiltruje a k čirému filtrátu se přidá 28 ml benzaldehydu a 30 ml etheru. Poté se směs míchá 18 hodin, načež se vzniklá suspenze ochladí během minut a vyloučený 1,3-bis(benzylidenamino)imidazoliumchlorid se odfiltruje.

Filtrát se třikrát extrahuje vždy 40 ml etheru. Potom se vodná, kyselá fáze zneutralizuje za chlazení ledem přidáním 40 ml 4N roztoku hydroxidu sodného na pH 7. Vyloučená sraženina se poté jednou extrahuje 100 ml chloroformu a poté se extrahuje ještě dvakrát vždy 20 ml chloroformu. Spojené chloroformové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek po odpaření se za zahřívání rozpustí v ethanolu a k tomuto roztoku se přidá takové množství horké vody, až se již netvoří žádný zákal. Potom se roztok rychle zfiltruje a nechá se ochladit. Po jednohodinovém chlazeni ledem se vyloučený 1-benzylidenaminoimidazol odfiltruje.

b) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu lb) , se z 1,3-bis(benzylidenamino)imidazoliumchloridu získá 1-benzylidenaminoimidazol o teplotě táni 115 C.

c) 8,68 g 1-benzylidenaminoimidazolu se suspenduje v 50 ml vody, načež se získaná suspenze okyselí 28 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny (pH 1 až 2) a poté se tak dlouho destiluje s vodní párou, až již více nepřechází žádný benzaldehyd. Potom se zbylý čirý roztok od paří za sníženého tlaku při teplotě 50 až 60 'C k suchu a zbytek po odpařeni se při teplotě 0 c přivede přidáním etheru ke krystalizaci. Po překrystalováni krystalizátu ze směsi etha nolu a etheru se získá 1-aminoimidazol-hydrochlorid o teplotě tání 102 C.

d) 0,48 g 1-aminoimidazol-hydrochloridu se suspenduje ve 30 ml ethanolu a poté se k získá né suspenzi přidá 0,93 g 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzaldehydu. Získaná suspenze se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přičemž vznikne čirý roztok, který se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme 15 ml vody, získaný roztok se zneutralizuje ledem ochlazeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH = 7) a poté se rychle odextrahuje třikrát vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Sublimací zbytku (160 *C/1 600 Pa) se získá

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)imidazol o teplotě tání 171 až 174 c.

e) 0,9 g 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)imidazolu se suspenduje v 10 ml ledové kyseliny octové a k získané suspenzi se přidá 1,61 g natriumkyanborhydridu, přičemž vznikne roztok. Získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml vody, a zneutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, který byl ochlazen ledem, na pH 7 a poté se třikrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se přidáním etheru přivede ke krystalizaci. Produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a vody. Získá se 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc. butylbenzylamino)imidazol o teplotě tání 171 až 174 ’c.

Přiklad 3

28,7 g 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)imidazolu se rozpustí v 500 ml methanolu, načež se přidá 96 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 3 g paladia na uhlí a při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti se provádí hydrogenace. Po spotřebování.«2>2 1 vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá 800 ml methylenchloridu a 300 ml vody, směs se zneutralizuje (pH = 7) za protřepávání s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté se methylenchloridová fáze oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Methylenchloridové fáze se spojí, vysuší se a odpaří se a zbytek po odpaření se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 3:1. Získá se l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazol o teplotě tání 178 až 180 *C.

Příklad 4

a) Roztok 120 ml sirouhlíku a 60,6 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 300 ml tetrahydrofuranu se přidáním směsi ledu a chloridu sodného ochladí na -8 c. Potom se za míchání přikape 39,9 g diethylacetalu aminoacetaldehydu tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla -5 ‘C, což trvá přibližně 1 hodinu. Potom se směs pozvolna za míchání zahřívá na teplotu místnosti (přibližně 2 hodiny) a ponechá se přes noc v klidu. Vzniklá sraženina (dicyklohexylthiomočovina) se potom odfiltruje a důkladně se promyje n-hexanem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a vyloučená dicyklohexylthiomočovlna se znovu odfiltruje a promyje se n-hexanem. Itento pochod se opakuje tak dlouho, až při zahušíování nevzniká již žádná sraženina dicyklohexylthianočoviny. Nakonec se filtrát zcela zbaví rozpouštědel. Zbytek se po odpaření destiluje při 1466 Pa /teplota lázně 130 až 134 °C/, přičemž se 2,2-diethoxyethylisothiokyanát 2Íská ve formě bazbarvého oleje. Teplota varu ICO °C/1466 Pa.

b) 2,5 g hydrazinhydrátu (98 až 100 ’C) se rozpustí v 10 ml 96% ethanolu. K tomuto roztoku se za míchání přikape 8,75 g 2,2-diethoxyethylisothiokyanátu a to tak, aby teplota nepřesáhla 40 C. Po ukončení přídavku a po ochlazení ztuhne obsah baňky úplně. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 30 až 40 'c (teplota lázně).

4-(2’,2'-diethoxyethyl)thiosemikarbazid (teplota tání 92 až 97 ‘c,, který zbude jako bezbarvý krystalický zbytek, se může dále zpracovávat bez dalšího čištění. Vzorek produktu překrystalovaný z vody má teplotu tání 95 až 97 c.

c) 2,07 g 4-(2',2¹-diethoxyethyl)thiosemikarbazidu se smísí s přídavkem 10 ml 2N roztoku kyseliny sírové a směs se zahřívá po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem na vroucí vodní lázni. K nažloutlému roztoku se potom při teplotě asi 40 *C přidá 1,06 g benzaldehydu a vše se dobře promísí. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklá žlutá sraženina odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Za účelem čištění se surový produkt suspenduje v asi 15 ml horké vody a k získané suspenzi se za horka přidá tolik ethanolu, aby došlo k úplnému rozpuštění. Získaný roztok se za horka zfiltruje a potom se ochladí. Přitom se vyloučí l-benzylidenamino-2-raerkaptoimidazol ve formě žlutých jehlic. Vzorek produktu se vysuší během 12 hodin při teplotě 40 ’C a při 1 330 Pa a potom taje při teplotě 158 až 161 stupňů Celsia.

d) 10,16 g l-benzylidenamino-2-merkaptoimidazolu se suspenduje ve 30 ml absolutního ethanolu a k získané suspenzi se přidá roztok 1,15 g-sodíku v 70 ml absolutního ethanolu. Po přidání 7,1 g methyljodidu se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.

Za účelem zpracování se vzniklý žlutý roztok zahustí na 1/4 původního objemu a k zahuštěnému zbytku se přidá 100 ml vody. Vzniklý krystalický surový produkt se odfiltruje, třikrát se promyje vodou a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody. Získá se 1-benzylidenamino2-methylmerkaptoimidazol o teplotě tání 95 až 97 c.

e) 2,17 g l-benzylidenamino-2-methylmerkaptoimidazolu se suspenduje v 50 ml vody a po přidání 6 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se provádí destilace s vodní parou. Po ukončení odštěpení benzaldehydu se vzniklý roztok zahustí na objem několika ml, ke zbytku se přidá až do alkalické reakce 5N roztok hydroxidu sodného a provede se pětkrát extrakce vždy 15 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi n-hexanu a ethylacetátu. Získá se l-amino-2-methylmerkaptoimidazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 71 až 73 C (produkt sublimuje přibližně od asi 50 *C).

f) 0,65 g l-amino-2-methylmerkaptoimidazolu se rozpustí v 50 ml methanolu a k získanému roztoku se přidají 3 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po přidání 1,05 g 4-hydroxy-3,5-di-terč.butylbenzaldehydu se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se suspenduje ve 30 ml vody a k získané suspenzi se přidá až do zásadité reakce nasycený roztok uhličitanu sodného. Reakční směs se třikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi vody a methanolu. Získá se l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-methylmerkaptoimidazol o teplotě tání 181 až 183 ‘C.

g) 1,04 g l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-methylmerkaptoimidazolu se rozpustí ve 20 ml ledové kyseliny octové a k získanému roztoku se během 30 minut po částech přidá 0,43 g 90% natriumkyanborhydridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme 20 ml vody. K získanému roztoku se až do zásadité reakce přidá nasycený roztok uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje vždy 15 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Odparek se překrystaluje^ze směsi methanolu a vody. Získá se 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butyl-benzylamino)-2-methylmerkaptoimidazol o teplotě tání 110 až 113 ’C.

Příklad 5

a) 680 mg imidazolu se suspenduje ve směsi 4 ml absolutního N-methyl-2-pyrrolidonu a 1 ml tetrahydrofuranu. Suspenze se ochladí na teplotu -40 C. Za míchání se potom během 30 minut pozvolna přikape roztok 4,8 g 0-(2,4-dinitrofenyl)hydroxylaminu v 8 ml absolutního N-methyl -2-pyrrolidonu. Reakční směs se ponechá při teplotě 20 'c v klidu po dobu 18 hodin, potom se k reakční směsi přidá 25 ml vody a 12 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a pětkrát se extrahuje vždy 20 ml etheru. Ke kyselému roztoku se přidá aktivní uhlí a směs se míchá po dobu 15 minut a potom se zfiltruje. Po přidání 3 ml benzaldehydu, 5 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml etheru se reakčni směs míchá po dobu 3 hodin za chlazeni ledem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a dvakrát se promyje vodou a jedenkrát se promyje etherem Takto získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se 1,3-bis (benzylidenamino)-imidazoliumchlorid o teplotě tání 193 až 196 ‘C.

b) 3,11 g 1,3-bis(benzylidenamino)imidazoliumchloridu, 0,32 g síry a 1,01 g triethylaminu se suspenduje ve 20 ml absolutního pyridinu, načež se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k ni přidá 100 ml vody, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se třikrát vodou a třikrát ethanolem. Získá se světle žlutý 1,3-bis(benzylidenamino)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-thion o teplotě tání 215 až 218 C.

c) K 3,06 g 1,3-bis(benzylidenamino)-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-thionu ve 100 ml absolutního methylenchloridu se přidá 1,47 g trimethyloxoniumtetrafluoroborátu, směs se míchá hodiny při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje. Z filtrátu se přidáním diethyletheru vysráží další podíl žádaného produktu, který se společně s prvním podílem promyje jedenkrát vodou, jedenkrát studeným methanolem a třikrát diethyletherem a poté se produkt překrystaluje ze směsi acetonitrilu a diethyletheru. Získá se bezbarvý 1,3-bis(benzylidenamino)-2-(methylthio)imidazoliumtetrafluoroborát o teplotě tání 215 až 220 c (rozklad).

d) 4,1 g 1,3-bis(benzylidenamino)-2-(methylthio)imidazolium-tetrafluoroborátu ve 25 ml absolutního acetonitrilu se pod atmosférou argonu smísí s přídavkem 1,45 g absolutního morfolinu, přičemž začne ihned vývin methylmerkaptanu a dochází ke vzniku roztoku. Reakční směs se ponechá přes noc míchat až do ukončeni odštěpení methylmerkaptanu při teplotě místnosti, poté se zfiltruje za účelem odstraněni vzniklé bezbarvé sraženiny, k filtrátu se přidá 30 ml diethyletheru a znovu se zfiltruje. Oba zbytky na filtru se spojí a překrystalují se ze směsi acetonitrilu a etheru, přičemž se získá 1,3-bis(benzylidenamino)-2-morfolinoimidazolium-tetrafluoroborát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 244 až 247 stupňů Celsia (rozklad).

e) 4,47 g 1,3-bis(benzylidenamino)-2-morfolinoimidazolium-tetrafluoroborátu se suspenduje v 50 ml methanolu. K získané suspenzi se za chlazení na ledové lázni přikape v průběhu t

minut roztok 1,3 g kyanidu draselného ve 20 ml vody, přičemž vznikne žlutý roztok.

Vzniklý roztok se míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti, poté se k němu přidá 150 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Žlutý olej, který zbude ve formě zbytku, se smísí s přídavkem 70 ml vody, která byla ochlazena ledem, načež se směs okyselí 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny (pH asi 1) a poté se třikrát extrahuje diethyletherem. Bezbarvá, kyselá vodná fáze se zalkalizuje přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného ve vodě na pH asi 8 _faž 9. Vzniklá světle žlutá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody. Získá se l-benzylidenamino-2-morfolinoimidazol o teplotě tání 59 až 61 *C.

f) 3,85 g l-benzylidenamino-2-morfolinoimidazolu se rozpustí ve 20 ml IN chlorovodíkové kyseliny a získaný roztok se tak dlouho destiluje s vodní parou, až již nepřechází žádný benzaldehyd. Zbylý bezbarvý kyselý roztok se zahusti na objem asi 10 ml, za chlazeni se k němu .přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného až k zásadité reakci a potom se nasytí chloridem sodným. Poté se směs extrahuje pětkrát vždy 25 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Bezbarvý, krystalický 1-amino-l-morfolinoimidazol, který se získá ve formě zbytku, je dostatečně čistý pro další zpracování. Překrystalováním ze směsi N-hexanu a ethylacetátu nebo sublimací vyčištěný vzorek vykazuje pak teplotu tání 150 až 151 C (od 120 'C sublimace).

g) 1,18 g l-amino-2-morfolinoimidazolu se rozpustí v 50 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 3,5 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po přidání 1,65 g 4-hydroxy-3,5-di-terc. butylbenzaldehydu se reakčni směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 20 ml vody a poté se až k alkalické reakci přidá nasycený roztok uhličitanu sodného. Vyloučený, bezbarvý produkt se odfiltruje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu (obsah metanolu činí 10 %) jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi vody a methanolu se získá čistý 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-morfolinoimidazol o teplotě tání 185 až 187 ‘c.

h) 1,92 g 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-morfolinoimidazolu se rozpustí ve 30 ml ledové kyseliny octové a k získanému roztoku se během 30 minut po částech přidá 0,7 g 90% natriumkyanborhydridu. Reakčni směs se míchá přes noc, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 20 ml vody. Poté se až do alkalické reakce přidá nasycený roztok uhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Zbytek se krátce povaří s 20 ml n-hexanu. Po ochlazení se krystalický bezbarvý produkt odfiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody. Získá se 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-morfolinoimidazol o teplotě tání 161 až 163 c.

Příklad 6

a) 71 g hydroxýlamin-O-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 420 ml ledové vody a získaný roztok se zneutralizuje 54 g hydrogenuhličitanu sodného. Získaný roztok se během 30 minut přikape k roztoku 25,8 g 4(5)-methylimidazolu ve 320 ml vody, přičemž se hodnota pH udržuje neustálým přidáváním IN vodného roztoku hydroxidu sodného na konstatní hodnotě pH 9,5 (pomocí autotitrátoru). Reakčni směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se k ni přidá až do kyselé reakce (pH = 1,5) koncentrovaná chlorovodíková kyselina, poté se přidá roztok 64 ml benzaldehydu ve 200 ml etheru a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, přičemž již po asi 30 minutách dochází ke krystalizací.

Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje se voud a etherem a vysuší se při teplotě 60 C. Získá se 1,3-bis(benzylidenamino)-4(5)-methylimidazoliumchlorid o teplotě tání

137 až 139 *C (rozklad). Filtrát se upraví přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného ve vodě na pH 6, načež se vyloučený olej extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml horkého isopropyletheru. Krystaly, které se vyloučí při ochlazení, se odfiltrují a promyjl se nejprve isopropyletherem a potom petroletherem. Získá se l-benzylidenamino-4-methylimidazol o teplotě tání 91 až 93 C.

b) 5,7 g l-benzylidenamino-4-methylimidazolu v 50 ml vody a 30 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se podrobí destilaci s vodní parou, až již nepřechází žádný benzaldehyd. Zbylý roztok se filtruje přes aktivní uhlí a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá methanol a toluen, směs se odpaří, znovu se přidá methanol a toluen a směs.se znovu odpaří. Zbytek po odpaření se vyjme ethanolem a přidáním etheru se přivede ke krystalizaci. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje se etherem a hexanem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 60 C. Získá se l-amino-4-methylimidazol-hydrochlorid o teplotě tání 154 až 155 'C.

c) 3,5 g l-amino-4-methylimidazol-hydrochloridu se rozpustí ve 200 ml ethanolu, k získanému roztoku se přidá 6,2 g 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzaldehydu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se získaný roztok odpaří za sníženého tlaku, ke zbytu se přidá 150 ml methylenchloridu a 150 ml vody, směs se míchá a za míchání se k ní přidá až do neutrální reakce (pH = 7) nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridové fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 50 ml methylenchloridu, načež se methylenchloridové fáze spojí, jedenkrát se promyjí 10% roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Zbytek se rozmíchá se studeným etherem, načež se pevný podíl odfiltruje, promyje se etherem a n-hexanem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 70 c. Získá se l-(4-hydroxy-3,5-di-terc. butylbenzylidenamino)-4-methylimidazol o teplotě tání 150 až 151 *C.

d) 6,1 g 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-4-methylimidazolu se hydrogenuje ve 100 ml methanolu, 21 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml vody v přítomnosti paladia na uhli při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po spotřebování 500 ml vodíku se reakční směs zfiltruje, filtrát se odpaří na objem 50 ml, přidá se 50 ml vody a směs se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje až do neutrální reakce (pH = 7). Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se methylenchloridem, načež se methylenchloridový roztok jedenkrát promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se rozmíchá ve studeném etheru, načež se pevný podíl odfiltruje, promyje se etherem a n-hexanem a vysuší se při teplotě 60 ‘c za sníženého tlaku. Získá se 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-4-methylimidazol o teplotě tání 150 až 151 c.

Přiklad 7

a) 25 g 2-propylimidazolu se suspenduje v 70 ml vody a k získané suspenzi se během 20 minut za míchání přidá roztok 25 g hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny a 18,5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 150 ml vody, který byl připraven při teplotě 0 C. Po dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs okyselí 65 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, přidá se roztok 15,5 g benzaldehydu v 50 ml etheru a poté se reakční směs míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrují. Filtrát se zpracuje za dále popsaných podmínek.

Krystaly se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek po zahuštění krystaluje po přídavku etheru. Po překrystalováni z ethanolu se získá l,3-bis(benzylidenamino)-2-propylimidazoliumbenzaldoxim-0-sulfonát o teplotě tání 143 až 145 ‘c.

Shora uvedený filtrát se promyje etherem, přidá se k němu 60 ml 3N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a provede se extrakce methylenchloridem. Po vysušení extraktu síranem sod13 ným, filtraci a odpaření methylenchloridu se získá načervenalý olej, ze kterého se chromatograf ií na silikagelu (velikost částic 0,063 až 0,2 mm) za použití směsi methylenchloridu a methanolu (99 : 1 %) jako elučniho činidla získá l-benzylidenamino-2-propylimidazol o teplotě tání 61 až 62 *C.

b) Suspenze 14 g l-benzylidenamino-2-propylimidazolu ve 113 ml vody a 79 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se tak dlouho destiluje s vodní parou, až již nepřechází žádný benzaldehyd. Zbylý, mírně zakalený roztok se ochladi a odpaří se za sníženého tlaku. K olejovatému zbytku se přidá methanol a benzen, směs se odpaří, ke zbytku se přidá 30 ml ethanolu a poté se k získanému roztoku přidá až do počínajícího zákalu ether. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyji se etherem a n-hexanem a vysuší se při teplotě 60 *C za sníženého tlaku. Získá se l-amino-2-propylimidazol-hydrochlorid o teplotě tání 108 až 109 stupňů Celsia.

c) 6,47 g l-amino-2-propylimidazol-hydrochloridu se rozpustí ve 300 ml ethanolu, načež se k získaném roztoku přidá 3,5 g 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzaldehydu, reakčni směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a získaný roztok se odpaří. Ke zbytku se přidá 150 ml vody a 150 ml methylenchloridu, načež se za míchání přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce (pH = 7,. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se jedenkrát extrahuje 50 ml methylenchloridu, načež se methylenchloridové roztoky spojí, vysuší se a odpaří se. Zbytek po odpaření se rozmíchá s etherem, načež se pevný podíl odfiltruje a vysuší se při teplotě 60 'C za sníženého tlaku. Získá se l-(4-hydorxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-propylimidazol o teplotě tání 160 až 161 ’c.

d) 9,9 g l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylidenamino)-2-propylimidazolu se hydrogenuje ve 200 ml methanolu a 29 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny v přítomnosti 1 g paladiového katalyzátoru (5 % na uhlí uhlí) při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po spotřebování 700 ml vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme 100 ml vody, načež se až do neutrální reakce (pH = 7) přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí se ve 300 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se potom jedenkrát promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 50 ml horkého isopropyletheru. Krystaly, které se vyloučí při ochlazení, se odfiltrují, promyji se isopropyletherem a n-hexanem a vysuší se při teplotě 60 ‘c za sníženého tlaku. Získá se l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-propylimidazol o teplotě tání 122 až 123 ’C.

Příklad A

Obvyklým způsobem se připraví čípky následujícího složení:

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazol hydrogenovaný kokosový olej karnaubský vosk celková hmotnost

0,025 g 1,230 g 0,045 g

1,300 g

Přiklad B

Obvyklým způsobem se připraví tablety následujícího složení:

na 1 tabletu

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazol laktóza kukuřičný škrob horečnatá sůl kyseliny stearové

25,00 mg 64,50 mg 10,00 mg

0,50 mg celková hmotnost

100,00 mg

Příklad C

Obvyklým způsobem se připraví kapsle následujícího složení:

na 1 kapsli

1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazol	50	mg
laktóza	125	mg
kukuřičný škrob	30	mg
mastek	5	mg
celková hmotnost náplně kapsle	210	mg

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty imidazolu obecného vzorce I ve kterém 1 2

R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, r5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthiosku7 8 pinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR R a

7 8

R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo spo léčně s atomem dusíku představují 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

1 2
2. Sloučeniny podle bodu 1 obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.
3. Sloučeniny podle bodu 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R$ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze 4 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1 nebo 2.
4. Sloučeniny podle jednoho z bodů 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodí ku, methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylmerkaptoskupinu nebo morfolinoskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 3.

/ l·
5. Sloučenina podle bodu 1 představovaná l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazolem.
6. Sloučenina podle bodu 1, představovaná l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-methylimidazolem.
7. Sloučenina podle bodu 1 představovaná 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-propylimidazolem.
8. Sloučenina podle bodu 1 představovaná l-(4-hydroxy-3,5~di-terc.butylbenzylamino)-2-methylmerkaptoimidazolem.
9. Způsob výroby derivátů imidazolu podle bodu 1 obecného vzorce I ve kterém 1 2

R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, r5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhliku, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthiosku7 8 pinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR R a

7 8

R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku představují 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce la (la) ₍ /

ve kterém 12 5 6

R , R , R a R mají shora uvedený význam, načež se popřípadě sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající

1 2 sloučeniny obecného vzorce Iá za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 9.
11. Způsob podle bodu 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém r5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze 4 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 9 nebo 10.
12. Způsob podle jednoho z bodů 9 až 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku sloučenin obecného vzorce I, * fi ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylmerkaptoskupinu nebo morfolinoskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 9 až 11.
13. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)imidazolu.
14. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-methylimidazolu.
15. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku l-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-propylimidazolu.
16. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku 1-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylamino)-2-methylmerkaptoimidazolu.
17. Léčivo k léčbě nebo prevenci chorob, zejména k léčbě nebo prevenci zánětlivých onemocnění a edémů obsahující sloučeninu podle jednoho z bodů 1 až 8 a terapeuticky inertní pomocnou látku.
18. Protizánětlivý prostředek a prostředek k potlačování edémů obsahující sloučeninu podle jednoho z bodů 1 až 8 a terapeuticky inertní pomocnou látku.
19. Použití sloučenin podle jednoho z bodů 1 až 8 při léčbě nebo prevenci zánětlivých onemocnění a edémů.
20. Použití sloučenin podle jednoho z bodů 1 až 8 k výrobě léčiv účinných proti zánětlivým onemocněním a edémům.